ES2911186T3 - Formas cristalinas de aminolípidos - Google Patents
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Abstract
Una sal o cocristal que es 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1"), y que tiene un punto de fusión de 50 °C o mayor, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Kα, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7.
Description
DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de aminolípidos
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad, y los beneficios de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 62/471.908, presentada el miércoles, 15 de marzo de 2017.
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación se refiere a formas cristalinas sólidas de cada uno de tres compuestos: (1) 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1"), (2) 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2"), y (3) 8-((2-hidroxietil)(8-( noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 3"), y composiciones y procedimientos relacionados. Esta divulgación también se refiere a formas cristalinas sólidas de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3"), y composiciones y procedimientos relacionados.
ANTECEDENTES
La administración dirigida eficaz de sustancias biológicamente activas, tales como fármacos de molécula pequeña, proteínas y ácidos nucleicos, representa un desafío médico continuo. En particular, la administración de ácidos nucleicos a las células se ve dificultada por la relativa inestabilidad y la baja permeabilidad celular de dichas especies. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar procedimientos y composiciones para facilitar la administración de terapéuticos y/o profilácticos tales como ácidos nucleicos a las células.
Las composiciones de nanopartículas que contienen lípidos, los liposomas y los lipoplejos han demostrado su eficacia como vehículos de transporte al interior de células y/o compartimentos intracelulares para sustancias biológicamente activas, tales como fármacos de molécula pequeña, proteínas y ácidos nucleicos. Dichas composiciones generalmente incluyen uno o más lípidos "catiónicos" y/o aminolípidos (ionizables), fosfolípidos que incluyen lípidos poliinsaturados, lípidos estructurales (por ejemplo, esteroles), y/o lípidos que contienen polietilenglicol (lípidos PEG). Los lípidos catiónicos y/o ionizables incluyen, por ejemplo, lípidos que contienen amina que pueden protonarse fácilmente. Aunque se ha demostrado una variedad de dichas composiciones de nanopartículas que contienen lípidos, todavía faltan mejoras en la seguridad, la eficacia y la especificidad. Además, las propiedades físicas y químicas de los materiales lipídicos a menudo presentan desafíos relacionados con la práctica de fabricar y usar nanopartículas que contienen lípidos para la administración de fármacos.
El documento WO2016/176330A1 divulga ARN modificado con nucleósidos para inducir una respuesta inmunitaria adaptativa. El documento WO2012/000104A1 divulga sistemas no liposómicos para la administración de ácidos nucleicos. El documento WO2012/054365A2 divulga nuevos lípidos catiónicos de bajo peso molecular para la administración de oligonucleótidos. Muthusamy Jayaraman et al divulgan, en ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, (2012), vol. 51, núm. 34, páginas 8529 - 8533, "Maximizing the Potency of siRNA Lipid Nanoparticles for Hepatic Gene Silencing In Vivo". El documento WO2015/011633A1 divulga composiciones y procedimientos para administrar ARN mensajero.
RESUMEN
La descripción y las figuras siguientes pueden abarcar el objeto y las realizaciones que no se pretende que se incluyan dentro del alcance de la invención. El alcance de la invención y, por lo tanto, el alcance de la protección prevista, está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas y no se extiende más allá del alcance definido por ellas.
Los aminolípidos de cadena larga suelen ser aceites viscosos a temperatura ambiente. Las formas sólidas de estos lípidos son deseables, por ejemplo, para mejorar la manipulación, mejorar la estabilidad (tal como la estabilidad durante el almacenamiento) y/o el control de propiedades físicas/químicas, simplificar el procedimiento de purificación, simplificar el procedimiento de producción a gran escala y/o aumentar la precisión en las mediciones y la caracterización de los lípidos.
En consecuencia, en esta invención se proporcionan nuevas formas sólidas (por ejemplo, formas cristalinas) de cada uno de los tres compuestos (1) 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1"), (2) 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2"), y (3) 8-((2-hidroxietil)(8-( noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 3"), cuya estructura se proporciona a continuación:
En otro aspecto, en esta invención se proporcionan nuevas formas sólidas (por ejemplo, formas cristalinas) de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo (" MC3"), cuya estructura se proporciona a continuación:
En un aspecto, en esta invención se proporciona una sal o cocristal que es 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1"), y que tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C o mayor), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7.
En algunas realizaciones, la estequiometría del Compuesto 1 y ácido 4-hidroxibenzoico está dentro del intervalo de 1:0,2 a 1:5; de 1:0,5 a 1:2; o es 1:1.
En algunas realizaciones, la sal o cocristal que es 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene:
(a) picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 18,3, 20,1 y 20,6; o (b) al menos ocho picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0.2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 18,3, 20,1 y 20,6; o
(c) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16,6, 18,3, 20,1 y 20,6; o
(d) al menos diez picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16,6, 18,3, 20,1, 20,6 y 21,5; o
(e) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación:
En algunas realizaciones, la sal o cocristal que es 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 103 /- 2 °C. En algunas realizaciones, la sal o cocristal muestra una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 68 /- 2 °C.
En un aspecto, en esta invención se proporciona una sal o cocristal que es trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3" ), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 5,2, 7,8, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2. En algunas realizaciones, la estequiometría de MC3 y ácido trimésico está dentro del intervalo de 1:0,5 mol/mol a 1:2 mol/mol. En algunas realizaciones, la estequiometría de MC3 y ácido trimésico es 1:1,2 mol/mol, 1:1,1 mol/mol o 1:1,5 mol/mol. En algunas realizaciones, la sal o cocristal exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra: (a) una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 184 /- 2 °C; o (b) una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 186 /- 2 °C; y, opcionalmente, una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 90 /- 2 °C. En algunas realizaciones, la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene
(a) al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2;
(b) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 11,5, 13,0, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2; o
(c) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación:
En otro aspecto, en esta invención se proporciona una sal o cocristal que es trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3" ), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 19,4, 24,3, 26,8 y 29,3. En algunas realizaciones, la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene:
(a) al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8 y 29,3;
(b) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 14,5, 17,0, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8, 29,3 y 31,8; o
(c) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación.
En otro aspecto, en esta invención se proporciona una sal o cocristal que es:
(a) dibenzoil-L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 6,1 y 9,1;
(b) trimesato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 3,4, 6,8, 10,2, 20,5 y 23,8;
(c) L-tartrato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 5,4 y 8,1; o (d) mesilato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,0, 11,4, 11,8 y 19,8.
En otro aspecto más, en esta invención se proporciona una sal o cocristal que es trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 3"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos cinco picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7. En algunas realizaciones, la estequiometría del Compuesto 3 y ácido trimésico está dentro del intervalo de 1:0,2 mol/mol a 1:5 mol/mol; de 1:0,5 mol/mol a 1:2 mol/mol; o es 1:1 mol/mol.
En algunas realizaciones, la sal o cocristal que es trimesato del Compuesto 3 exhibe:
(a) un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos seis picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7; o
(b) un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación:
En algunas realizaciones, la sal o cocristal que es trimesato del Compuesto 3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 305 /- 2 °C; y, opcionalmente, una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 240 /- 2 °C.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden estar en forma anhidra y/o esencialmente libre de
disolvente, o estar en forma de hidrato y/o solvato. Por ejemplo, el 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 es anhidro. Por ejemplo, el trimesato de MC3 puede ser anhidro o estar en forma de hidrato o solvato.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden estar libres de impurezas.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden ser un sólido cristalino libre de otras formas cristalinas de la sal o cocristal.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden no ser higroscópicos. Por ejemplo, el 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 no es higroscópico. Por ejemplo, el trimesato de MC3 no es higroscópico.
Se ha descubierto que, en condiciones adecuadas, algunas de las sales o cocristales de los Compuestos 1-3 y algunas de las sales o cocristales de MC3 pueden obtenerse en forma de diferentes polimorfos. Por ejemplo, el 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 tiene al menos dos polimorfos, Polimorfos A y B. Por ejemplo, el trimesato del Compuesto 3 tiene al menos dos polimorfos, Polimorfos A y B. Por ejemplo, el trimesato de MC3 tiene al menos dos polimorfos, Polimorfos A y B.
Los polimorfos divulgados en esta invención pueden ser sustancialmente puros, es decir, sustancialmente libres de impurezas. Los ejemplos no limitativos de impurezas incluyen otras formas de polimorfo, o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar los compuestos), disolventes, agua o sales. Como se usa en esta invención, "sustancialmente puro" o "sustancialmente libre de impurezas" significa que no hay una cantidad significativa de impurezas (por ejemplo, otras formas de polimorfo o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas, disolventes, agua o sales) presentes en una muestra de la sal, cocristal o polimorfo. Por ejemplo, una sal, cocristal o polimorfo divulgado en esta invención contiene menos del 10 % en peso por peso (p/p) de impurezas totales, menos del 5 % p/p de impurezas totales, menos del 2 % p/p de impurezas totales, menos del 1% p/p de impurezas totales, menos del 0,5% p/p de impurezas totales, o una cantidad no detectable de impurezas.
La presente invención proporciona el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1. En una realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo A. En otra realización, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 1 (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo B de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo A también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B), y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 se puede definir según su patrón de difracción de rayos X en polvo. El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7. En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 1. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla I.
El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 también se puede definir según su termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 103 /- 2 °C y una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 68 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo A exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la curva inferior que se muestra en la figura 3.
También se describen en esta invención una sal o cocristal de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1") y un compuesto (por ejemplo, un compuesto coformador) seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido oxálico, ácido trimelítico, ácido orótico, ácido trimésico y ácido sulfúrico. Estas sales o cocristales también se pueden obtener en forma de diferentes polimorfos. Por ejemplo, el orotato del Compuesto 1 tiene al menos dos polimorfos, los Polimorfos A y B. El polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede estar sustancialmente libre de impurezas (por ejemplo, impurezas de fase o forma), lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo B. El Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de orotato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo A de
orotato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo B del Compuesto 1 también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A), y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
El Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 se puede definir según su patrón de difracción de rayos X en polvo. En consecuencia, el Polimorfo A de orotato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,1, 7,5, 10,1, 12,7, 15,2 y 17,8. El Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 18, perfil superior. El polimorfo B de orotato del Compuesto 1 puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla III.
La presente invención proporciona el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3. En una realización, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo B. En otra realización, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 3 (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de trimesato del Compuesto 3 y sustancialmente libre de trimesato amorfo del Compuesto 3 (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 y sustancialmente libre de trimesato amorfo del Compuesto 3 (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo B también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A), y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
El Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 se puede definir según su patrón de difracción de rayos X en polvo. En consecuencia, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos cinco picos característicos expresados en grados 2-theta (+/-0,4) en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7. En una realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 48. En otra realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XII.
En otras realizaciones, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia de fusión característico expresado en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 305 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 240 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 49.
La presente invención proporciona el Polimorfo A de trimesato de MC3, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,4) en 5,2, 7,8, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2. En una realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo A. En otra realización, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de MC3 (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo B de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo A también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B), y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 52. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XIII.
El Polimorfo A de trimesato de MC3 también se puede definir según su termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 184 /- 2 °C. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 186 /- 2 °C y una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 90 /- 2 °C. En otra realización más, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 53 o la figura 54.
La presente invención también proporciona el Polimorfo B de trimesato de MC3, que exhibe un patrón de difracción
de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 19,4, 24,3, 26,8 y 29,3. En algunas realizaciones, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka que tiene al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8 y 29,3. En algunas realizaciones, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka que tiene al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,4) en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 14,5, 17,0, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8, 29,3 o 31,8. En una realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 59. En otra realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XIV.
El Polimorfo B de trimesato de MC3 también se puede definir según su termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 187 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 60.
También se describe en esta invención la preparación de la sal o cocristal de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1") y un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico, ácido oxálico , ácido trimelítico, ácido orótico, ácido trimésico y ácido sulfúrico.
También se describe en esta invención un procedimiento para preparar la sal o cocristal de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2") y un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido trimésico, ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido 4-acetamido benzoico, ácido (+)-L-tartárico y ácido metanosulfónico.
Esta divulgación también proporciona un procedimiento de preparación de la sal o cocristal de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 3") y ácido trimésico.
Esta divulgación también proporciona un procedimiento de preparación de la sal o cocristal de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3") ("MC3") y ácido trimésico.
También se divulga en esta invención un procedimiento de síntesis del Compuesto 2, el Compuesto 3 o un análogo del mismo haciendo reaccionar una sal o un cocristal del Compuesto 1 divulgado en esta invención con un electrófilo adecuado, tal como un éster sustituido con un halógeno (por ejemplo, Br o I).
También se divulga en esta invención un procedimiento de purificación del Compuesto 1, 2 o 3 formando una sal o cocristal del mismo divulgado en esta invención para separar la sal o cocristal del mismo de las impurezas. El procedimiento puede comprender además neutralizar la sal o cocristal para convertirlo en el Compuesto 1, 2 o 3 (es decir, una base libre).
El procedimiento de la presente divulgación es ventajoso en comparación con otros procedimientos porque el procedimiento de la divulgación produce el Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo a gran escala y/o con una pureza elevada, por ejemplo, de modo que no sea necesaria una purificación engorrosa (por ejemplo, cromatografía en columna, extracción, separación de fases, destilación y evaporación del disolvente). El procedimiento de la presente divulgación es capaz de procesar al menos 100 g, 200 g, 500 g o más (por ejemplo, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 50 kg, 100 kg, 200 kg, 500 kg o 1000 kg o más) de Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo. El procedimiento de la presente divulgación es capaz de producir el Compuesto 1,2 o 3 o una sal o cocristal del mismo al menos con una pureza de al menos el 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 %, o mayor. El procedimiento de la presente divulgación es capaz de producir el Compuesto 1,2 o 3 o una sal o cocristal del mismo con poca o ninguna impureza. La impureza producida en el procedimiento de la presente divulgación, incluso si se produce, puede separarse fácilmente del Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo, sin una purificación engorrosa (por ejemplo, cromatografía en columna, extracción, separación de fases, destilación y evaporación del disolvente).
A menos que se indique de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta invención tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta invención en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados. En el caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de los siguientes dibujos, la descripción detallada y las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 representa una superposición de patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD) representativos de lotes del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, es decir, lotes de 100 mg y 10 mg o lotes N.° 1 y 2.
La figura 2 representa un espectro de RMN de 1H del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 2.
La figura 3 representa datos de análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) para el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 2.
La figura 4 representa datos de DSC cíclica para el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 2.
La figura 5 representa una superposición de patrones de XRPD representativos del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo (es decir, tipo A en la figura), lote N.° 2, antes y después del calentamiento.
La figura 6 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La Figura 7 representa la superposición de patrones de difracción de rayos X en polvo a temperatura variable (VT-XRPD) del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1, antes y después del calentamiento. La ref. tipo A en esta figura es Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote No. 2.
La figura 8 representa datos de sorción dinámica de vapor (DVS) a 25 °C para el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La figura 9 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1, antes y después de la DVS.
La figura 10 representa una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) para el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La figural 1 representa una superposición de patrones de XRPD representativos de lotes del Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, es decir, lotes de 100 mg y 10 mg o lotes N.° 1 y 2.
La figura 12 representa un espectro de RMN de 1H del Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 2.
La figura 13 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La figura 14 representa una superposición de patrones de VT-XRPD del Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1, antes y después del calentamiento.
La figura 15 representa datos de DVS a 25 °C para el Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La figura 16 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1, antes y después de la DVS.
La figura 17 representa una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) para el Polimorfo A de trimelitato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, lote N.° 1.
La figura 18 representa una superposición de patrones de XRPD representativos de Polimorfos A y B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 19 representa un espectro de RMN de 1H del Polimorfo A de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 20 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 21 representa una superposición de patrones de VT-XRPD del Polimorfo A de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, antes y después del calentamiento.
La figura 22 representa la curva de DSC de calentamiento-enfriamiento para el Polimorfo A de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 23 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 24 representa datos de DSC cíclica para el Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 25 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, antes y después de la DSC cíclica.
La figura 26 representa datos de DVS a 25 °C para el Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 27 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo, antes y después de la DVS.
La figura 28 representa una imagen de PLM del Polimorfo B de orotato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 29 representa una imagen de PLM del Polimorfo A de sulfato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 30 representa un patrón de XRPD del Polimorfo A de sulfato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 31 representa datos de TGA y DSC del Polimorfo A de sulfato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 32 representa un patrón de XRPD del Polimorfo A de trimesato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 33 representa una superposición de RMN de 1H de trimesato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y base libre.
La figura 34 representa datos de TGA de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 35 representa datos de DSC cíclica de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo (velocidad de calentamiento/enfriamiento: 10 °C/min).
La figura 36 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de dibenzoil-L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y el ácido correspondiente, ácido dibenzoil-L-tartárico.
La figura 37 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de dibenzoil-L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 38 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y el ácido correspondiente, ácido trimésico.
La figura 39 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 40 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y el ácido correspondiente, ácido L-tartárico.
La figura 41 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 42 representa un patrón de XRPD del Polimorfo A de mesilato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 43 representa datos de t Ga y DSC para el Polimorfo A de mesilato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 44 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de 4-acetamido benzoato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y el ácido correspondiente, ácido 4-acetamido benzoico.
La figura 45 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de 4-acetamido benzoato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 46 representa una superposición de patrones de XRPD del Polimorfo A de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y el ácido correspondiente, ácido trimésico.
La figura 47 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo A de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 48 representa un patrón de XRPD del Polimorfo B de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 49 representa datos de TGA y DSC para el Polimorfo B de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 50 representa una superposición de RMN de 1H del Polimorfo B de trimesato de 8-((2-h i d roxieti l )(8-(noniloxi )-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo y base libre.
La figura 51 es una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) del Polimorfo B de trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo.
La figura 52 es un patrón de XRPD del polimorfo Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo.
La Figura 53 representa datos de TGA y DSC para el polimorfo Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo preparado con ciclohexano.
La figura 54 representa datos de TGA y DSC del polimorfo Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo preparado con EtOAc.
La figura 55 es una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) del polimorfo Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo preparado con ciclohexano. La Figura 56 es una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) del polimorfo Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo preparado con EtOAc.
La figura 57 representa datos de DVS a 25 °C para polimorfos Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo antes y después de la DVS.
La figura 58 es una superposición de patrones de XRPD de polimorfos Tipo A de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo antes y después de la DVS. La figura 59 es un patrón de XRPD del polimorfo Tipo B de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo.
La figura 60 representa datos de TGA y DSC del polimorfo Tipo B de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo.
La Figura 61 es una imagen de microscopía de luz polarizada (PLM) del polimorfo Tipo B de trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La forma sólida (por ejemplo, estado cristalino) de un compuesto puede ser importante cuando el compuesto se usa con fines farmacéuticos. En comparación con un sólido amorfo o un aceite viscoso, las propiedades físicas de un compuesto cristalino generalmente mejoran. Estas propiedades cambian de una forma sólida a otra, lo que puede afectar a su idoneidad para uso farmacéutico. Además, diferentes formas sólidas de un compuesto cristalino pueden incorporar diferentes tipos y/o diferentes cantidades de impurezas. Las diferentes formas sólidas de un compuesto también pueden tener diferente estabilidad química al exponerse al calor, la luz y/o la humedad (por ejemplo, humedad atmosférica) durante un período de tiempo, o diferentes velocidades de disolución. Los aminolípidos de cadena larga suelen ser aceites a temperatura ambiente. Las formas sólidas de estos lípidos son deseables, por ejemplo, para mejorar la manipulación, mejorar la estabilidad (tal como la estabilidad durante el almacenamiento) y simplificar el procedimiento de de purificación, simplificar el procedimiento de producción a gran escala y/o aumentar la precisión en las mediciones y la caracterización de los lípidos.
En esta invención se proporcionan formas sólidas novedosas (por ejemplo, formas cristalinas) de cada uno del Compuesto 1, Compuesto el 2 y el Compuesto 3, cuyas estructuras se proporcionan a continuación:
En otro aspecto, en esta invención se proporcionan nuevas formas sólidas (por ejemplo, formas cristalinas) de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo (" MC3"), cuya estructura se proporciona a continuación:
En esta invención se divulga una sal o cocristal del Compuesto 1, 2 o 3, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C o mayor). Por ejemplo, la sal o cocristal del Compuesto 1, 2 o 3 se forma entre el Compuesto 1, 2 o 3 y un compuesto coformador (por ejemplo, un ácido). En otro aspecto, la sal o cocristal del Compuesto 3 tiene un punto de fusión de aproximadamente 270 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 280 °C, aproximadamente 290 °C o mayor).
Como se usa en esta invención, "Compuesto 1" se refiere a 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo; "Compuesto 2" se refiere a 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo; y "Compuesto 3" se refiere a 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo. El Compuesto 1 se puede usar como material de partida para la síntesis del Compuesto 2 o 3.
Como se usa en esta invención, "MC 3" se refiere a 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo.
En esta invención se describe una sal o cocristal del Compuesto 1 y un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico, ácido oxálico, ácido trimelítico, ácido orótico, ácido trimésico y ácido sulfúrico. Por ejemplo, el compuesto es ácido 4-hidroxibenzoico. Por ejemplo, el compuesto es ácido oxálico.
En un aspecto, la presente invención se refiere al Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1. También se describen en esta invención el Polimorfo B de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 y los Polimorfos A y B de orotato del Compuesto 1.
En un aspecto, esta divulgación está dirigida a una sal o cocristal de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3"). En otro aspecto, la sal o cocristal de MC3 tiene un punto de fusión de aproximadamente 150 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 160 °C, aproximadamente 170 °C, aproximadamente 180 °C o mayor, aproximadamente 190 °C o mayor). En otro aspecto, la sal o cocristal de MC3 tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 80 °C o mayor). Por ejemplo, la sal o cocristal de MC3 se forma entre MC3 y un compuesto coformador (por ejemplo, un ácido).
La capacidad de una sustancia de existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas cristalinas de una sustancia en particular se denominan "polimorfos" entre sí. En general, el polimorfismo se ve afectado por la capacidad de una molécula de una sustancia (o su sal, cocristal o hidrato) para cambiar su conformación o para formar diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares (por ejemplo, diferentes configuraciones de enlaces de hidrógeno), que se refleja en diferentes disposiciones atómicas en las redes cristalinas de diferentes polimorfos. Por el contrario, la forma externa general de una sustancia se conoce como "morfología", que se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin referencia a la estructura interna. Un polimorfo cristalino particular puede mostrar una morfología diferente basándose en diferentes condiciones, tales como, por ejemplo, la velocidad de crecimiento, la agitación y la presencia de impurezas.
Los diferentes polimorfos de una sustancia pueden poseer diferentes energías de la red cristalina y, por tanto, en estado sólido pueden presentar diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, etc., que pueden, a su vez, afectar a la estabilidad, la velocidad de disolución y/o biodisponibilidad de un polimorfo dado y su idoneidad para su uso como producto farmacéutico y en composiciones farmacéuticas.
El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 tiene una serie de propiedades físicas ventajosas sobre su forma de base libre, así como sobre otras sales de la base libre. En particular, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 tiene baja higroscopicidad en comparación con otras formas de sal del Compuesto 1. Más particularmente, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 tiene baja higroscopicidad en comparación con el Polimorfo A de trimelitato del Compuesto 1 y el Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 (véase, por ejemplo, la tabla 1-2). Las formas cristalinas que son altamente higroscópicas también pueden ser inestables, ya que la velocidad de disolución del compuesto (y otras propiedades fisicoquímicas) pueden cambiar a medida que se almacena en ambientes con humedad variable. Además, la higroscopicidad puede afectar a la manipulación y fabricación a gran escala de un compuesto, ya que puede ser difícil determinar el peso real de un agente higroscópico cuando se usa para reacciones o cuando se prepara una composición farmacéutica que comprende ese agente. Por ejemplo, en preparaciones de formulaciones medicinales a gran escala, los compuestos altamente higroscópicos pueden dar como resultado inconsistencias en la fabricación de lotes que crean dificultades clínicas y/o de prescripción. Por ejemplo, cuando el Compuesto 1 se usa como material de partida para la síntesis del Compuesto 2 o 3, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 tiene una baja higroscopicidad en comparación con otras formas de sal del Compuesto 1 y, como tal, puede ser almacenado durante períodos o en condiciones apreciables (por ejemplo, condiciones de humedad relativa), y no sufrir cambios de peso que serían perjudiciales para la producción consistente del Compuesto 2 o 3.
El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 es identificable sobre la base de picos característicos en un análisis de difracción de rayos X en polvo. El patrón de difracción de rayos X en polvo, también conocido como patrón de XRPD, es una técnica científica que implica la dispersión de rayos X por átomos de cristal, lo que produce un patrón de difracción que proporciona información sobre la estructura del cristal. El Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7. En ciertas realizaciones, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene de dos (2) a siete (7) picos característicos expresados en grados 2-theta en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 18,3, 20,1 y 20,6.
El experto en la materia reconoce que alguna variación está asociada con mediciones de 2-theta en XRPD. Típicamente, los valores de 2-theta pueden variar de ±0,1 a ±0,2. Dicha ligera variación puede deberse, por ejemplo, a la preparación de muestras, configuraciones de instrumentos y otros factores experimentales. El experto en la materia apreciará que dicha variación en los valores es mayor con valores bajos de 2-theta y menor con valores altos de 2-theta. El experto en la materia reconoce que diferentes instrumentos pueden proporcionar sustancialmente el mismo patrón de XRPD, aunque los valores de 2-theta varíen ligeramente. Además, el experto en la materia aprecia que el mismo instrumento puede proporcionar sustancialmente el mismo patrón de XRPD para las mismas o diferentes muestras incluso aunque la XRPD de los patrones de XRPD recopilados respectivamente varíe ligeramente en los valores de 2-theta.
El experto en la materia también aprecia que los patrones de XRPD de la misma muestra (tomados con el mismo o con diferentes instrumentos) pueden exhibir variaciones en la intensidad máxima en los diferentes valores de 2-theta. El experto en la materia también aprecia que los patrones de XRPD de diferentes muestras del mismo polimorfo (tomados con el mismo o con diferentes instrumentos) también pueden exhibir variaciones en la intensidad máxima en los diferentes valores de 2-theta. Los patrones de XRPD pueden ser sustancialmente el mismo patrón aunque tengan señales 2-theta correspondientes que varían en sus intensidades máximas.
En una realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene tres o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7. En otra realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7. En otra realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 18,3, 20,1 y 20,6. En una realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7.
En una realización particular, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos ocho picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 18,3, 20,1 y 20.6. En otra realización particular, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16.6, 18,3, 20,1 y 20,6. En una realización adicional, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos diez picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16,6, 18,3, 20,1, 20,6 y 21,5. En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 1. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla I a continuación.
Tabla I
En otras realizaciones, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. La calorimetría diferencial de barrido, o DSC, es una técnica termoanalítica en la que la diferencia en la cantidad de calor necesaria para aumentar la temperatura de una muestra y la referencia se mide en función de la temperatura. En una realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia primaria característica expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 103 /- 2 °C. En otra realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una segunda endotermia primaria característica
expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 68 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la curva inferior que se muestra en la figura 3.
En otra realización, en esta invención se proporciona el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1, donde la forma sólida experimenta un aumento de peso de menos del 1,5 % (por ejemplo, menos del 1 %, o menos del 0,6 %) al aumentar la humedad relativa del 5,0 % al 95,0 % a, por ejemplo, 25 °C. En otra realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 se caracteriza por tener un perfil de sorción dinámica de vapor que está sustancialmente de acuerdo con la figura 8.
En una realización, el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo A. En otra realización, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo B de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 y sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo A también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A), y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa)
Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de Compuesto 1 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización, una muestra de una sal o cocristal del Compuesto 1 comprende el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 sustancialmente libre de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1). Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de otros polimorfos" significa que una muestra de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 cristalino no contiene una cantidad significativa de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 10 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 5 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 98 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 2 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 0,5 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 0,1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 1 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En ciertas realizaciones, una muestra de una sal o cocristal del Compuesto 1 (por ejemplo, 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1) puede contener impurezas. Los ejemplos no limitativos de impurezas incluyen otras formas polimórficas o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar el Compuesto 1 o subproductos, por ejemplo, 8-bromooctanoato de heptadecan-9-ilo y 8,8'-((2-hidroxietil)azanodiil)dioctanoato) de di(heptadecan- 9-ilo), disolventes, agua o sales. En una realización, una muestra de una sal o cocristal del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay presente una cantidad significativa de impurezas. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 contiene menos del 10 % en peso por peso (p/p) de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 contiene menos del 5 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 contiene menos del 2 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 contiene menos del 1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 contiene menos del 0,1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 1 no contiene una cantidad detectable de impurezas.
También se divulgan en esta invención los Polimorfos A y B de orotato del Compuesto 1. El Polimorfo A de orotato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/-0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,3, 10,7, 13,3, 16,1 y 18,7. El Polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con el perfil inferior de la figura 18. El polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla II a continuación.
Tabla II
El Polimorfo B de orotato del Compuesto 1 se puede definir según su patrón de difracción de rayos X en polvo. En consecuencia, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,1,7,5, 10,1, 12,7, 15,2 y 17,8. El Polimorfo B puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con el perfil superior de la figura 18. El polimorfo B puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla III.
Tabla III
También se divulga en esta invención el Polimorfo A de trimesato del Compuesto 1. El Polimorfo A de trimesato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/-0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 3,3, 5,3, 6,7, 7,9, 10,5, 18,5, 21,3, 23,9 y 26,5. El Polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 32. El polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla IV a continuación.
Tabla IV
También se divulga el Polimorfo A de trimelitato del Compuesto 1. El Polimorfo A de trimelitato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,6, 6,8, 9,2, 11,5, 23,1 y 25,4. El Polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 11. El polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla V a continuación.
Tabla V
También se divulga el Polimorfo A de sulfato del Compuesto 1. El Polimorfo A de sulfato del Compuesto 1 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,0, 11,8, 21,4, 21,8 y 22,8. El Polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 30. El polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla VI a continuación.
Tabla VI
En otro aspecto, esta divulgación está dirigida a una sal o cocristal de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2") y un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido trimésico, ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido 4-acetamido benzoico, ácido (+)-L-tartárico y ácido metanosulfónico.
La presente invención proporciona el Polimorfo A de trimesato del Compuesto 2, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 3,4, 6,8, 10,2, 20,5 y 23,8. En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 38. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla VII a continuación.
Tabla VII
La presente invención también proporciona el Polimorfo A de dibenzoil-L-tartrato del Compuesto 2, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 6,1 y 9,1 (de acuerdo con la tabla VIII a continuación). En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con el perfil superior de la figura 36.
Tabla VIII
En otra realización más, la presente invención también proporciona el Polimorfo A de L-tartrato del Compuesto 2, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 5,4 y 8,1 (de acuerdo con la tabla IX a continuación). En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con el perfil superior de la figura 40.
Tabla IX
En otra realización más, la presente invención proporciona el Polimorfo A de mesilato del Compuesto 2, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,0, 11,4, 11,8 y 19,8. En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 42. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla X a continuación.
Tabla X
También se divulga en esta invención el Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3. El Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- -0,4), seleccionados de entre el grupo que consiste en 3,5, 6,8, 10,4, 18,9 y 20,9. El Polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 46. El polimorfo A puede exhibir un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XI a continuación.
Tabla XI
En una realización, la presente invención también proporciona el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos cinco picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7. En una realización, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos seis picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7.
En una realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 48. En otra realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XII a continuación.
Tabla XII
En otras realizaciones, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia de fusión característica expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 305 /- 2 °C. En otra realización, el Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 240 /- 2 °C. En otra realización, el Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 49.
El Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 puede estar sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo A. El Polimorfo A puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El Polimorfo A puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de 4-hidroxibenzoato del Compuesto 3 y sustancialmente libre de Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo A puede ser un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3 y sustancialmente libre de Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo B también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A), y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
Una muestra de una sal o cocristal del Compuesto 3 puede comprender el Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 sustancialmente libre de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B de trimesato del Compuesto 3). Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de otros polimorfos" significa que una muestra de trimesato del Compuesto 3 cristalino no contiene una cantidad significativa de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B). En ciertos ejemplos, al menos aproximadamente el 90 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 10 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En ciertos ejemplos, al menos aproximadamente el 95 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 5 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otros ejemplos, al menos aproximadamente el 98 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 2 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otros ejemplos, al menos aproximadamente el 99 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el
1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otros ejemplos, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo
solo el 0,5 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otros ejemplos, al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 0,1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o Compuesto 3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En ciertas realizaciones, una muestra de una sal o cocristal del Compuesto 3 (por ejemplo, trimesato del Compuesto
3) puede contener impurezas. Los ejemplos no limitativos de impurezas incluyen otras formas de polimorfo, o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar el Compuesto 3 o subproductos), disolventes, agua o sales. En una realización, una muestra de una sal o cocristal del Polimorfo A de trimesato, por ejemplo, del Compuesto 3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay presente una cantidad significativa de impurezas. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 3 contiene menos del 10 % en peso por peso (p/p) de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 3 contiene menos del 5 % p/p de impurezas totales. En otra r una muestra de la sal 
cocristal del Compuesto 3 contiene menos del 2 % p/p de impurezas totales. En otra r una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 3 contiene menos del 1 % p/p de impurezas totales. En otra r más, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 3 contiene menos del 0,1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra de la sal o cocristal del Compuesto 3 no contiene una cantidad detectable de impurezas.
En una realización, la presente invención también proporciona el Polimorfo A de trimesato de MC3, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 5,2, 7,8, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2.
En una realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido
usando radiación Cu Ka, que tiene al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2. En otra realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu
Ka, que tiene al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 11,5, 13,0, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2.
En una realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu
Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 52. En otra realización, el Polimorfo A exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XIII a continuación.
Tabla XIII
En otras realizaciones, el Polimorfo A de trimesato de MC3 es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el Polimorfo A de trimesato de
MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia de fusión característica expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 184 /- 2 °C. En otra realización, el polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la curva inferior que se muestra en la figura 53. En otra realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia de fusión característica expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 186 /- 2 °C.
En otra realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido
que muestra una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 90 /- 2 °C. En otra realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido
sustancialmente de acuerdo con la figura 54.
En otra realización, en esta invención se proporciona el Polimorfo A de trimesato de MC3, donde la forma sólida experimenta un aumento de peso de menos del 1,0% (por ejemplo, menos del 0,5 %, o menos del 0,3 %) al aumentar la humedad relativa del 5,0 % al 95,0 % a, por ejemplo, 25 °C. En otra realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 se caracteriza por tener un perfil de sorción dinámica de vapor que está sustancialmente de acuerdo con la figura 57.
En una realización, el Polimorfo A de trimesato de MC3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo A. En otra realización, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo A es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo B de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo A también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B), y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de MC3 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización, una muestra de una sal o cocristal de MC3 comprende el Polimorfo A de trimesato de MC3 sustancialmente libre de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B de trimesato de MC3). Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de otros polimorfos" significa que una muestra de trimesato de MC3 cristalino no contiene una cantidad significativa de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 10 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 5 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 98 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 2 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 0,5 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de una muestra es Polimorfo A, siendo solo el 0,1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo B) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En ciertas realizaciones, una muestra de una sal o cocristal de MC3 (por ejemplo, trimesato de MC3) puede contener impurezas. Los ejemplos no limitativos de impurezas incluyen otras formas de polimorfo, o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar MC3 o subproductos), disolventes, agua o sales. En una realización, una muestra de una sal o cocristal del Polimorfo A de trimesato, por ejemplo, de MC3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay presente una cantidad significativa de impurezas. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal de MC3 contiene menos del 10 % en peso por peso (p/p) de impurezas totales. En otra realización, una mu l de MC3 contiene menos del 5 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una mu l de MC3 contiene menos del 2 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una mu l de MC3 contiene menos del 1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra
contiene menos del 0,1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra no contiene una cantidad detectable de impurezas.
En una realización, la presente invención también proporciona el Polimorfo B de trimesato de MC3, que exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 19,4, 24,3, 26,8 y 29,3.
En una realización, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8, 29,3 y 31,8. En otra realización, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 14,5, 17,0, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8 y 29,3.
En una realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la figura 59. En otra realización, el Polimorfo B exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores de 2-theta sustancialmente de acuerdo con la tabla XIV a continuación.
Tabla XIV
En otras realizaciones, el Polimorfo B de trimesato de MC3 es identificable sobre la base de un pico característico observado en un termograma de calorimetría diferencial de barrido. En una realización, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra un pico de endotermia de fusión característica expresada en unidades de °C con una temperatura de inicio de aproximadamente 187 /- 2 °C. En otra realización, el Polimorfo B de trimesato de MC3 exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente de acuerdo con la figura 60.
En una realización, el Polimorfo B de trimesato de MC3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay una cantidad significativa de impurezas presentes en la muestra de Polimorfo B. En otra realización, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En otra realización más, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de otros polimorfos de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de trimesato de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Por ejemplo, el Polimorfo B es un sólido cristalino sustancialmente libre de Polimorfo A de trimesato de MC3 y sustancialmente libre de trimesato de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). El experto en la materia entiende que una muestra sólida de Polimorfo B también puede incluir otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A), y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de MC3 amorfo" significa que el compuesto no contiene una cantidad significativa de MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En otra realización, una muestra de una sal o cocristal de MC3 comprende el Polimorfo B de trimesato de MC3 sustancialmente libre de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A de trimesato de MC3).
Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente libre de otros polimorfos" significa que una muestra de trimesato de MC3 cristalino no contiene una cantidad significativa de otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 10 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 5 % otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 98 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 2 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,5 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 0,5 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa). En aún otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de una muestra es Polimorfo B, siendo solo el 0,1 % en peso otros polimorfos (por ejemplo, Polimorfo A) y/o MC3 amorfo (o cualquiera de sus formas de sal amorfa).
En ciertas realizaciones, una muestra de una sal o cocristal de MC3 (por ejemplo, trimesato de MC3) puede contener impurezas. Los ejemplos no limitativos de impurezas incluyen otras formas de polimorfo, o moléculas orgánicas e inorgánicas residuales tales como impurezas relacionadas (por ejemplo, intermedios usados para fabricar MC3 o subproductos), disolventes, agua o sales. En una realización, una muestra de una sal o cocristal del Polimorfo B de trimesato, por ejemplo, de MC3 está sustancialmente libre de impurezas, lo que significa que no hay presente una cantidad significativa de impurezas. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal de MC3 contiene menos del 10 % en peso por peso (p/p) de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal de MC3
contiene menos del 5 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal de MC3 contiene menos del 2 % p/p de impurezas totales. En otra realización, una muestra de la sal o cocristal de MC3 contiene menos del 1 % p/p de impurezas totales. En otra realización más, una muestra de la sal o cocristal de MC3 contiene menos del 0,1 % p/p de impurezas totales.
También se divulga en esta invención una sal o cocristal de un Compuesto 1 alquilado (cuya estructura se muestra a continuación, donde R es un alquilo que tiene, por ejemplo, 1-20 átomos de carbono) y un compuesto coformador tal como los divulgados en esta invención, por ejemplo, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido oxálico, ácido trimelítico, ácido orótico, ácido trimésico, ácido sulfúrico, ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido 4-acetamido benzoico, ácido (+)-L-tartárico y ácido metanosulfónico. Por ejemplo, la sal o cocristal de un Compuesto 1 alquilado tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C o mayor (por ejemplo, aproximadamente 60 °C, 70 °C o mayor).
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden comprender el Compuesto 1 (o el Compuesto 2 o 3) y el compuesto coformador (por ejemplo, un ácido), en una relación de 1:0,2 mol/mol a 1:5 mol/mol o de aproximadamente 1:0,5 mol/mol a 1:2 mol/mol, o de 1:0,4 mol/mol a 1:1,1 mol/mol. Por ejemplo, la relación molar es aproximadamente 1:1 mol/mol.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden comprender 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3") y el compuesto coformador (por ejemplo , un ácido), en una relación de 1:0,5 mol/mol (es decir, 2:1 mol/mol) a 1:2 mol/mol.
Las sales o cocristales divulgados en esta invención pueden estar en forma anhidra y/o esencialmente libre de disolvente, o estar en forma de hidrato y/o solvato. Por ejemplo, el 4-hidroxibenzoato del Compuesto 1 es anhidro. Por ejemplo, el orotato del Compuesto 1 puede ser anhidro o estar en forma de hidrato o solvato.
Preparación de sales o cocristales y polimorfos de los mismos
El experto en la materia entiende las técnicas generales para fabricar polimorfos. Convencionalmente, una forma de sal o cocristal se prepara combinando en solución el compuesto de base libre y un coformador (por ejemplo, un coformador ácido) que contiene el anión de la forma de sal deseada, y aislando a continuación la sal sólida o el producto cocristalino a partir de la solución de reacción (por ejemplo, por cristalización, precipitación, evaporación, etc.). Pueden emplearse otras técnicas de formación de sales o de cocristalización.
En un aspecto, en esta invención se proporciona un procedimiento de preparación de una sal o cocristal del Compuesto 1 combinando el Compuesto 1 con un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido 4-hidroxibenzoico, ácido oxálico, ácido trimelítico, ácido orótico, ácido trimésico y ácido sulfúrico. El procedimiento puede comprender las etapas: a) disolver el Compuesto 1 en un disolvente para obtener una solución; b) combinar el compuesto coformador con la solución; c) precipitar o cristalizar la sal o cocristal a partir de la solución; y d) recoger la sal o cocristal. En una realización, el disolvente usado en la etapa a) es n-heptano, acetato de etilo o ciclohexano. La etapa c) puede llevarse a cabo sustancialmente libre de evaporación para obtener 4-hidroxibenzoato, trimelitato, orotato y trimesato del Compuesto 1. En otro ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo por evaporación lenta, a, por ejemplo, 5 °C, para obtener, por ejemplo, sulfato del Compuesto 1. En algunos ejemplos, la relación molar del Compuesto 1 y el compuesto es de aproximadamente 1:1.
También se proporciona en esta invención un procedimiento para preparar una sal o cocristal del Compuesto 2 combinando el Compuesto 2 con un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido trimésico, ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido 4-acetamido benzoico, ácido (+)-L-tartárico y ácido metanosulfónico. El procedimiento puede comprender las etapas: a) disolver el Compuesto 2 en un disolvente para obtener una solución; b) combinar el compuesto coformador con la solución; c) precipitar o cristalizar la sal o cocristal a partir de la solución; y d) recoger la sal o cocristal. En un ejemplo, el disolvente usado en la etapa a) es n-heptano, acetato de etilo o ciclohexano. En un ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo sustancialmente libre de evaporación para obtener trimesato, dibenzoil-L-tartrato o 4-acetamido benzoato del Compuesto 2. En otro ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo por evaporación lenta a, por ejemplo, 5 °C, para obtener, por ejemplo, dibenzoil-L-tartrato, L-tartrato o mesilato del Compuesto 2. En algunas realizaciones, la relación molar del Compuesto 2 y el compuesto es de aproximadamente 1:1.
Esta divulgación también proporciona un procedimiento de preparación de la sal o cocristal del Compuesto 3 combinando el Compuesto 3 y ácido trimésico. El procedimiento puede comprender las etapas: a) disolver el
Compuesto 3 en un disolvente para obtener una solución; b) combinar ácido trimésico con la solución; c) precipitar o cristalizar la sal o cocristal a partir de la solución; y d) recoger la sal o cocristal. En un ejemplo, el disolvente usado es la etapa a) es n-heptano o tolueno. En una realización, la etapa c) se lleva a cabo sustancialmente libre de evaporación. En otro ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo por evaporación lenta. En algunas realizaciones, la relación molar del Compuesto 3 y el compuesto es de aproximadamente 1:1.
Esta divulgación también proporciona un procedimiento de preparación de la sal o cocristal de MC3 combinando MC3 y un compuesto seleccionado de entre ácido (+)-O,O-di-pivaloil-D-tartárico (DPDT), ácido (-)-O,O-di-pivaloil-L-tartárico (DPLT), ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (DBDT) y ácido trimésico. El procedimiento puede comprender las etapas: a) disolver MC3 en un disolvente para obtener una solución; b) combinar el compuesto con la solución; c) precipitar o cristalizar la sal o cocristal a partir de la solución; y d) recoger la sal o cocristal. En un ejemplo, el disolvente usado es la etapa a) es, acetato de etilo, tolueno o ciclohexano. En un ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo sustancialmente libre de evaporación. En otro ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo por evaporación lenta. En algunas realizaciones, la relación molar de MC3 y el compuesto es de aproximadamente 1:1.
Esta divulgación también proporciona un procedimiento de preparación de la sal o cocristal de MC3 combinando MC3 y un compuesto seleccionado de entre ácido (+)-O,O-di-pivaloil-D-tartárico (DPDT), ácido (-)-O,O-di-pivaloil-L-tartárico (DPLT), ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (DBDT) y ácido trimésico. El procedimiento puede comprender las etapas: a) combinar MC3 y ácido trimésico; b) disolver la combinación de MC3 y el compuesto para obtener una solución; c) precipitar o cristalizar la sal o cocristal a partir de la solución; y d) recoger la sal o cocristal. En un ejemplo, el disolvente usado es la etapa a) es, acetato de etilo, tolueno o ciclohexano. En un ejemplo, la etapa c) se lleva a cabo sustancialmente libre de evaporación. En otra realización, la etapa c) se lleva a cabo por evaporación lenta. En algunos ejemplos, la relación molar de MC3 y el compuesto es de aproximadamente 1:1.
En un ejemplo del procedimiento, el disolvente comprende un disolvente aprótico. En un ejemplo del procedimiento, el disolvente comprende un disolvente aprótico no polar. En ciertos ejemplos, se calienta una o más de las soluciones de las etapas a) o b). Por ejemplo, la solución de la etapa b) se somete a ciclos de temperatura, por ejemplo, desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 5 °C (por ejemplo, dos, tres o cuatro veces) antes de la etapa c).
También se proporciona en esta invención un procedimiento de purificación del Compuesto 1, 2 o 3 formando una sal o cocristal del mismo divulgado en esta invención para separar la sal o cocristal del mismo de las impurezas. El procedimiento puede comprender además neutralizar la sal o cocristal para convertirlo en el Compuesto 1, 2 o 3 (es decir, una base libre).
También se proporciona en esta invención un procedimiento de purificación de MC3 formando una sal o cocristal del mismo divulgado en esta invención para separar la sal o cocristal del mismo de las impurezas. El procedimiento puede comprender además neutralizar la sal o cocristal para convertirlo en MC3 (es decir, una base libre).
En aún otro aspecto, se proporciona en esta invención un procedimiento de síntesis del Compuesto 2, el Compuesto 3 o un análogo del mismo haciendo reaccionar una sal o un cocristal del Compuesto 1 divulgado en esta invención con un electrófilo adecuado, tal como un éster sustituido con un halógeno (por ejemplo, Br o I). El esquema a continuación ilustra una realización del procedimiento.
En el esquema anterior, el Compuesto 1 es aceite y es difícil purificarlo, por ejemplo, separándolo de a y b, y otros subproductos. El oxalato del compuesto 1 es un cristal, por lo que es fácil de separar de a, b, y/u otros subproductos. La formación de una sal o cocristal del Compuesto 1, por ejemplo, oxalato, mejora la purificación. Además, el oxalato
del Compuesto 1 se puede usar para sintetizar el Compuesto 2 o 3 sin volver a convertirlo en el Compuesto 1 (es decir, neutralización).
Un procedimiento para sintetizar MC3 se describe en Jayaraman, M.; Maximizing the Potency of siRNA Lipid Nanoparticles for Hepatic Gene Silencing In Vivo, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8529 -8533. MC3 corresponde al compuesto 16 en este artículo.
El procedimiento de la presente divulgación es ventajoso en comparación con otros procedimientos porque el procedimiento de la divulgación produce el Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo a gran escala y/o con una pureza elevada, por ejemplo, de modo que no sea necesaria una purificación engorrosa (por ejemplo, cromatografía en columna, extracción, separación de fases, destilación y evaporación del disolvente). En un ejemplo, el procedimiento de la presente divulgación es capaz de procesar al menos 100 g, 200 g, 500 g o más (por ejemplo, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 50 kg, 100 kg, 200 kg, 500 kg o 1000 kg o más) de Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo sin necesidad de aumento. En un ejemplo, el procedimiento de la presente divulgación es capaz de producir el Compuesto 1,2 o 3 o una sal o cocristal del mismo al menos con una pureza de al menos el 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 %, o mayor. En un ejemplo, el procedimiento de la presente divulgación es capaz de producir el Compuesto 1,2 o 3 o una sal o cocristal del mismo con poca o ninguna impureza. En un ejemplo, la impureza producida en el procedimiento de la presente descripción, incluso si se produce, es fácil de separar del Compuesto 1, 2 o 3 o una sal o cocristal del mismo, sin una purificación engorrosa (por ejemplo, cromatografía en columna, extracción, separación de fases, destilación y evaporación del disolvente).
Todos los porcentajes y relaciones usados en esta invención, a menos que se indique lo contrario, son en peso (es decir, peso por peso o p/p). Otras características y ventajas de la invención son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la puesta en práctica de la presente invención. Los ejemplos no limitan la invención reivindicada. Basándose en la presente divulgación, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodologías útiles para poner en práctica la presente invención.
EJEMPLOS
Difracción de rayos X en polvo
La XRPD se realizó con difractómetros de rayos X en polvo PANalytical Empyrean, X' Pert3 y Bruker D2. Los parámetros usados se enumeran en la tabla a continuación.
TGA/DSC
Se recopilaron datos de TGA usando un TA Q500/Q5000 TGA de TA Instruments. La DSC se realizó usando un TA Q200/Q2000 DSC de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en la tabla a continuación.
HPLC
Se utilizó HPLC Agilent 1100 o Agilent 1100/1260 para analizar la pureza, con el procedimiento detallado enumerado en la siguiente tabla.
Se utilizó HPLC Agilent 1100/1260 con columna Halo C18 para mediciones de pureza y concentración de la base libre MC3, con el procedimiento detallado enumerado en la tabla a continuación.
Sorción dinámica de vapor
La DVS se midió a través de un DVS Intrinsic de SMS (Surface Measurement Systems). La humedad relativa a 25 °C se calibró contra el punto de delicuescencia de LiCl, Mg(NO3)2 y KCl. Los parámetros reales para la prueba de DVS se enumeran en la tabla a continuación.
El espectro de RMN de 1H se recogió en un espectrómetro de RMN Bruker 400M usando DMSO-d6 como disolvente.
Las imágenes de microscopía de luz polarizada (PLM) se capturaron en el microscopio vertical Axio Lab A1 a temperatura ambiente.
Ejemplo 1: Sales o cocristales del Compuesto 1
Preparación
La base libre del compuesto 1 es un aceite en condiciones ambientales. De acuerdo con los resultados en las figuras 34 y 35, la base libre mostró una pérdida de peso pequeña del 1,1 % antes de los 200 °C en TGA, y posibles señales de cristalización y fusión en DSC cíclica, lo que sugiere la existencia de una forma cristalina que se funde a aproximadamente 17 °C (pico). Se determinó que la pureza del material era del 99,95 % del área mediante HPLC con detector ELSD.
Para identificar una forma de sal cristalina o cocristal del Compuesto 1, se realizó un cribado en 96 condiciones usando 32 ácidos y tres sistemas de disolvente. La base libre del Compuesto 1 se dispersó en un disolvente seleccionado con un vial de vidrio de 1,5 ml y se añadió el formador de sal correspondiente con una relación de carga molar de 1:1. Las mezclas de base libre y el compuesto coformador (por ejemplo, un ácido) se transfirieron primero a ciclos de temperatura de 50 °C a 5 °C durante dos ciclos (velocidad de calentamiento de 4,5 °C/min, velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min) y a continuación se agitó a 5 °C para inducir la precipitación. Si las muestras aún fueran claras, se someterían a evaporación a diferentes temperaturas (5 °C o TA) hasta sequedad. Los sólidos resultantes se aislaron y se analizaron.
Los sólidos cristalinos aislados se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (XRPD), análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), con resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) para confirmar la estructura química de base libre y también la posible coexistencia con algunos ácidos orgánicos. Los datos ejemplares de los hallazgos iniciales se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
Entre ellos, se descubrieron cinco respuestas positivas cristalinas, incluidas 4-hidroxibenzoato, trimelitato, orotato, trimesato y sulfato. La tabla 2 resume las propiedades de ciertos polimorfos de las sales o cocristales.
Tabla 2
Se prepararon tres polimorfos cristalinos del Compuesto 1 (Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato, Polimorfo A de trimelitato y Polimorfo B de orotato) a mayor escala para investigación adicional, con el procedimiento detallado que se muestra a continuación:
1. Se añadieron aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 de base libre a un vial de vidrio de 3 ml;
2. Añadir los ácidos correspondientes (la relación de carga molar es 1:1) al vial;
3. Añadir 0,5 ml de disolvente y transferir la suspensión a ciclado de temperatura de 50 °C a 5 °C (velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min, dos ciclos) con agitación magnética.
4. Centrifugar para aislar los sólidos y secar al vacío a TA.
Caracterización de 4-hidroxibenzoato
Se prepararon dos lotes de Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato (o tipo A) (lotes N.° 1 y 2) mediante suspensión en nheptano y mostraron una alta cristalinidad según se caracteriza por XRPD en la figura 1. La RMN de 1H de la muestra (lote N.° 2) se recogió con el espectro que se muestra en la figura 2. Además de la base libre, se detectó cierta cantidad de ácido 4-hidroxibenzoico en la RMN de 1H (señales a aproximadamente 6,7 y 7,7 ppm), lo que indica la posibilidad de formación de sal.
Según lo indicado por los datos de TGA y DSC en la figura 3, la muestra (lote No. 2) mostró una pérdida de peso del 0,7 % hasta 140 °C y dos picos endotérmicos agudos a 68,2 °C y 103,5 °C (temperatura de inicio) antes de la descomposición. Basándose en la pérdida de peso insignificante en TGA, se consideró que el Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato era una forma anhidra. Además, las dos señales endotérmicas agudas en la curva de DSC implicaban la posible existencia de otra forma anhidra a mayor temperatura.
Como lo demuestran los experimentos de calentamiento en la figura 5 y los resultados de VT-XRPD en las figuras 6 y 7, se observó un cambio de forma (nueva forma asignada como Polimorfo B de 4-hidroxibenzoato) después de calentar la muestra (lote N.° 1) a 83 °C (sobre la primera endotermia en DSC) en la prueba de VT-XRPD y no se observó ningún cambio de forma después de calentar la muestra (lote N.° 2) sobre la primera endotermia y enfriarla nuevamente a TA. Teniendo en cuenta los resultados de los experimentos de calentamiento y las señales térmicas en DSC cíclica (figura 4), los Polimorfos A y B de 4-hidroxibenzoato posiblemente estén relacionados enantiotrópicamente y el Polimorfo A es más estable a temperatura más baja (TA).
Se realizó una evaluación adicional de la higroscopicidad del Polimorfo A de 4-hidroxibenzoato a través de la recogida de isotermia de DVS a 25 °C. Los resultados en las figuras 8 y 9 mostraron que la muestra (lote N.° 1) no es higroscópica sin cambio de forma antes y después de la prueba de DVS. Además, la muestra (lote N.° 1) mostró agregación de pequeñas partículas ( < 10 pm) en imagen de PLM (figura 10) y una pureza del 99,96 % del área, determinada por HPLC (tabla 3).
Tabla 3
Caracterización de trimelitato
Las muestras de Polimorfo A de trimelitato (lotes N.° 1 y 2) se prepararon mediante cristalización reactiva en EtOAc con los patrones de XRPD que se muestran en la figura 11. El espectro de RMN de 1H se recogió para la muestra (lote N.° 2) y se muestra en la figura 12. En comparación con la base libre, se detectó una cierta cantidad de ácido trimelítico (señales entre 8,0 y 9,0 ppm), lo que indica la formación de sal.
Según los datos de TGA y DSC en la figura 13, la muestra (lote No. 1) mostró una pérdida de peso del 3,4% hasta 110 °C y dos picos endotérmicos a 78,3 °C y 137,1 °C (temperatura de inicio) antes de la descomposición. Como lo demuestran los resultados de VT-XRPD en la figura 14, aparecieron picos de difracción adicionales después de 20 minutos de flujo de N2 y se observó una nueva forma a 90 °C, que se convirtió nuevamente en Polimorfo A de trimelitato después de calentarse y exponerse a las condiciones ambientales, lo que sugiere que el Polimorfo A es una forma hidratada.
Se realizó una evaluación adicional de la higroscopicidad del Polimorfo A de trimelitato a través de la recogida de isotermia de DVS a 25 °C. Los resultados en las figuras 15 y 16 mostraron que la muestra (lote N.° 1) es ligeramente higroscópica sin cambio de forma antes y después de la prueba de DVS. La plataforma observada en el gráfico de DVS (figura 15) también indicó que el Polimorfo A es una forma hidratada. Además, la muestra (lote N.° 1) mostró partículas irregulares ( < 10 pm) en imagen de PLM (figura 17) y una pureza del 99,97 % del área, determinada por HPLC (tabla 4).
Tabla 4
Caracterización de orotato
El Polimorfo A y el Polimorfo B de orotato se generaron mediante cristalización reactiva en EtOAc con los patrones de XRPD que se muestran en la figura 18. El espectro de RMN de 1H del Polimorfo A se recogió y se muestra en la figura 19. Además de la base libre, se detectó una cierta cantidad de ácido orótico (señal a 5,7 ppm).
Según los datos de TGA y DSC en la figura 20, la muestra de Polimorfo A mostró una pérdida de peso del 4,0% hasta 110 °C y picos endotérmicos a 78,8, 85,1 y 176,3 °C (temperatura máxima) antes de la descomposición. Los resultados de los experimentos de calentamiento en la figura 21 mostraron que no se observó ningún cambio de forma después de calentar la muestra de Polimorfo A sobre las dos primeras señales endotérmicas y enfriarla nuevamente a TA, lo que sugiere que el Polimorfo A es una forma anhidra o hidratada que puede absorber agua rápidamente en condiciones ambientales después de la deshidratación. Además, como lo demuestra la curva de DSC de calentamiento-enfriamiento del Polimorfo A en la figura 22, se observaron señales endotérmicas y exotérmicas con entalpia similar en 170~175 °C y 80~90 °C, lo que sugiere la posible transición de forma y la existencia de forma de anhidrato a mayor temperatura.
Los datos de TGA y DSC del Polimorfo B en la figura 23 mostraron una pérdida de peso del 4,0 % hasta 110 °C y un pico endotérmico a 78,1 °C (inicio) antes de la descomposición. Después de DSC cíclica entre 25 °C y 130 °C, el Polimorfo B se convirtió en Polimorfo A con los datos ilustrados en la figura 24 y la figura 25, lo que indica que el Polimorfo B es una forma hidratada o solvatada. La prueba de DVS de la muestra de Polimorfo B mostró que es ligeramente higroscópica y se convirtió en Polimorfo A después de la prueba de DVS, con los datos que se muestran en la figura 26 y la figura 27. Además, la muestra de Polimorfo B mostró partículas irregulares en la imagen de PLM (figura 28) y una pureza del 99,97% del área, detectada por HPLC (tabla 5).
Tabla 5
Caracterización de sulfato
El Polimorfo A de sulfato se generó por evaporación lenta a 5 °C en n-heptano. Se observaron cristales similares a
agujas durante la evaporación (figura 29), que se aislaron aún más para las pruebas de XRPD, TGA y DSC. Los resultados en las figuras 30 y 31 mostraron que la muestra es cristalina con pérdida de peso continua y múltiples endotermias.
Caracterización de trimesato
El Polimorfo A de trimesato se generó a partir de la cristalización reactiva en el sistema de EtOAc y el patrón de XRPD se muestra en la figura 32. Los resultados de RMN de 1H en la figura 33 mostraron una señal obvia de ácido trimésico además de los desplazamientos químicos de la base libre.
Caracterización de oxalato
El oxalato del Compuesto 1 se generó a partir de recristalización. Una pureza de >97,5 % del área, detectada por UPLC-CAD.
Ejemplo 2: Sales o cocristales del Compuesto 2
Preparación
La base libre del Compuesto 2 mostró una pérdida de peso menor del 1,6 % antes de alcanzar los 200 °C en TGA. No se observó ninguna señal de transición vítrea obvia y se observaron múltiples picos endotérmicos con temperatura elevada de -60 a 35 °C. Se observaron dos señales endotérmicas a -47,7 y -34,0 °C (inicio) durante la elevación de la temperatura de -60 a 35 °C.
De manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, para identificar una forma de sal cristalina o cocristal del Compuesto 2, se realizó un cribado en 93 condiciones usando 31 ácidos y tres sistemas de disolvente. Se dispersaron 0,3 ml de soluciones madre de base libre del Compuesto 2 (~50 mg/ml) en el disolvente seleccionado y se añadió el formador de sal correspondiente con una relación de carga molar de 1:1. Las mezclas de base libre y el compuesto coformador (por ejemplo, un ácido) se transfirieron primero a ciclado de temperatura de 50 °C a 5 °C durante tres ciclos (velocidad de calentamiento de 4,5 °C/min, velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min) y a continuación se almacenaron a 5 °C antes del análisis. Si las muestras aún fueran claras, se someterían a evaporación lenta a 5 °C hasta sequedad. Los sólidos resultantes se aislaron y se analizaron.
Los sólidos cristalinos aislados se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (XRPD), análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), con resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) para confirmar la estructura química de base libre y también la posible coexistencia con algunos ácidos orgánicos. Los datos ejemplares de los hallazgos iniciales se resumen en la tabla 6.
Tabla 6
Caracterización de dibenzoil-L-tartrato
El Polimorfo A de dibenzoil-L-tartrato del Compuesto 2 se preparó combinando la base libre del Compuesto 2 con ácido (-)-2,3-dibenzoil-L-tartárico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 36. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 37 indican una pérdida de peso del 30,5 % hasta 100 °C y señales endotérmicas amplias antes de la descomposición.
Caracterización de trimesato
El Polimorfo A de trimesato del Compuesto 2 se preparó combinando la base libre del Compuesto 2 con ácido trimésico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 38. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 39 indican una pérdida de peso del 0,8% hasta 150 °C y múltiples señales endotérmicas antes de la descomposición.
Caracterización de L-tartrato
El Polimorfo A de L-tartrato del Compuesto 2 se preparó combinando la base libre del Compuesto 2 con ácido L-tartárico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 40. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 41 indican una pérdida de peso del 4,0% hasta 100 °C y múltiples señales endotérmicas antes de la descomposición.
Caracterización de mesilato
El Polimorfo A de mesilato del Compuesto 2 se preparó combinando la base libre del Compuesto 2 con ácido metanosulfónico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 42. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 43 indican una pérdida de peso del 5,9 % hasta 100 °C y señales irregulares en la curva de DSC.
Caracterización de 4-acetamido benzoato
El Polimorfo A de 4-acetamido benzoato del Compuesto 2 se preparó combinando la base libre del Compuesto 2 con
ácido 4-acetamido benzoico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 44. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 45 indican una pérdida de peso del 0,02% hasta 150 °C y múltiples señales endotérmicas antes de la descomposición.
Ejemplo 3: Sales o cocristales del Compuesto 3
Preparación
La base libre del Compuesto 3, caracterizada mediante DSC modulada (mDSC), no exhibe ninguna señal de transición vítrea. Se observó una pérdida de peso del 1,2 % hasta los 200 °C, y se observaron endotermias a -44,1 °C y -29,9 °C (pico).
Similar procedimiento descrito en el ejemplo 1 o 2, para identificar una forma de sal cristalina o cocristal del Compuesto 3, se realizó un cribado en 93 condiciones usando 31 ácidos y tres sistemas de disolvente. Se dispersaron 0,5 ml de soluciones madre de base libre del Compuesto 3 (~40 mg/ml) en el disolvente seleccionado y se añadió el formador de sal correspondiente con una relación de carga molar de 1:1. Las mezclas de base libre y el compuesto coformador (por ejemplo, un ácido) se transfirieron primero a ciclado de temperatura de 50 °C a 5 °C durante tres ciclos (velocidad de calentamiento de 4,5 °C/min, velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min) y a continuación se almacenaron a 5 °C antes del análisis. Si las muestras aún fueran claras, se someterían a evaporación lenta a 5 °C hasta obtener geles. Los sólidos resultantes se aislaron y se analizaron.
Los sólidos cristalinos aislados se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (XRPD), análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), con resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) para confirmar la estructura química de base libre y también la posible coexistencia con algunos ácidos orgánicos. Los datos ejemplares de los hallazgos iniciales se resumen en la tabla 7.
Tabla 7
Caracterización de trimesato
El Polimorfo A de trimesato del Compuesto 3 se preparó combinando la base libre del Compuesto 3 con ácido trimésico en n-heptano y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 46. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 47 indican una pérdida de peso del 0,9 % hasta 200 °C y tres picos endotérmicos a 49,4 °C, 100,2 °C y 129,2 °C (temperatura máxima) antes de la descomposición. El Polimorfo B se obtuvo mediante ciclado de temperatura en EtOH/n-heptano (1:19, v/v) de 50 °C a 5 °C con relación de carga molar (compuesto 3: ácido trimésico) en 1:1, y mostró cristalinidad tal como se caracteriza por XRPD en la figura 48. Los datos de TGA/DSC que se muestran en la figura 49 indican una pérdida de peso del 5,4 % hasta 200 °C y dos picos endotérmicos a 239,9 °C y 257,5 °C antes de la descomposición a 304,6 °C. Se recogió un espectro de RMN de 1H usando (CD3)2SO como disolvente de ensayo, y se observaron señales de ácido trimésico y compuesto 3. Véase la figura 50,
Ejemplo 4: Sales o cocristales de MC3
Solo se identificó previamente una sal cristalina de MC3 (O,O-dibenzoil-L-tartrato, abreviado como "DBLT" en adelante) y solo se descubrió un polimorfo, Tipo A, para la sal DBLT. Una temperatura de inicio de 69,8 °C en el análisis por DSC indicó un punto de fusión bajo, sin embargo, no tan bajo como la base libre que es similar al aceite a temperatura ambiente. La base libre en bruto tiene una pureza por HPLC del 88,6% del área y se usó en la síntesis de la sal DBLT. Las impurezas no son rechazadas por la formación de sal y se descubrió que la pureza de la sal cristalizada era la misma que la de la base libre en bruto. Se realizaron experimentos adicionales de cribado de sales para identificar nuevas sales cristalinas.
Se usó una base libre de MC3 similar al aceite con una pureza HPLC del 97,6 % del área ("base libre purificada") en el cribado de sales. Se examinaron un total de 24 ácidos y tres sistemas de disolvente. Las respuestas positivas de sal cristalina se obtuvieron con ácido (+)-O,O-di-pivaloil-D-tartárico (DPDT), ácido (-)-O,O-dipivaloil-L-tartárico (DPLT) y ácido trimésico.
Cribado de disolventes
Se realizó un cribado de disolventes por reacción de base libre y DPDT, DPLT y ácido trimésico en 17 disolventes seleccionados para mejorar la cristalinidad y facilitar el aislamiento y la preparación de nuevo de la sal. Los resultados de la difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostraron que se obtuvieron Tipo A y B de trimesato cristalino en cetonas, ésteres y algunos otros disolventes seleccionados a partir de suspensión a temperatura ambiente. Para las sales de DPDT y DPLT, no se descubrió un antidisolvente adecuado, solo se obtuvieron soluciones claras durante el cribado de disolventes.
Sobre la base de los resultados de cribado, se intentó volver a preparar Tipo A y B de trimesato, pero solo se preparó con éxito Tipo A de trimesato en una escala de 100 mg. Ambos polimorfos se caracterizaron aún más mediante análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), microscopía de polarización (PLM), sorción dinámica de vapor (DVS) y HPLC. Los resultados de la caracterización de las muestras de trimesato se resumen en la tabla 8. Como muestran los resultados, el Tipo A de trimesato es anhidro y no higroscópico.
Tabla 8
Cribado de sales
Se diseñaron un total de 41 experimentos de cribado basándose en el pKa de base libre >8 y la solubilidad de MC3. Se obtuvieron respuestas positivas cristalinas de trimesato (Tipo A), sales de DPDT y DPLT.
En los experimentos del 1° nivel, se mezclaron aproximadamente 10 mg de base libre de MC3 y el ácido correspondiente, a una relación molar 1:1, en un vial de vidrio de 1,5 ml y a continuación se añadieron 0,5 ml de nheptano. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente dos días. Si se obtuvieron soluciones claras, las muestras se enfriaron a 5°C o se dejaron evaporar para inducir la formación de sólidos. Todos los sólidos obtenidos se aislaron por centrifugación y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas antes de ser analizados por difracción de rayos X en polvo (XRPD). Como se resume en la tabla 9, se descubrieron sales o ácidos amorfos en la mayoría de las condiciones, mientras que se obtuvieron formas cristalinas potenciales con DPDT, DPLT y ácido trimésico.
Para mejorar la posibilidad de cristalización durante el cribado de 2° nivel, la concentración de base libre se incrementó de 20 a 5o mg/ml cuando se usaron los ácidos que dieron soluciones en el cribado de 1° nivel. Además, se usó alcohol isopropílico/n-heptano (3:97, v/v) con aquellos ácidos que produjeron ácido cristalino en el cribado de 1° nivel. Como se resume en la tabla 10, no se obtuvo ninguna nueva respuesta positiva cristalina.
Se cribaron seis ácidos más con estructuras estrechamente relacionadas con el ácido trimésico. Se mezclaron la base libre y los ácidos, a una relación molar 1:1, en EtOAc (carga de base libre 50 mg/ml) y a continuación las suspensiones se agitaron a temperatura ambiente durante aproximadamente tres días. Los resultados se resumen en la tabla 11.
Tabla 9
Tabla 10
Tabla 11
Optimización de sistemas de disolvente
Se realizó un cribado de disolventes para seleccionar un sistema de disolvente óptimo para preparación de nuevo de las respuestas positivas de sal y mejorar la cristalinidad. La base libre se mezcló en una relación molar 1:1, con DPDT, DPLT y ácido trimésico en 17 disolventes seleccionados. Los polimorfos de tipo A y B de trimesato se aislaron de suspensiones en varios disolventes (véase la tabla 12). Las sales de DPDT y DPLT no se obtuvieron como sólidos a partir de ningún disolvente. Además, las muestras que contienen tetrahidrofurano (THF)/H2O, THF, ciclohexano y 1,4-dioxano se liofilizaron, pero no se obtuvo ningún sólido cristalino.
Tabla 12
Preparación de polimorfos de trimesato (escala de 100 mg)
Se llevaron a cabo experimentos de calentamiento y enfriamiento a una escala de 100 mg para mejorar la morfología y la pureza química de los cristales. El Polimorfo de Tipo A de trimesato se volvió a preparar con éxito en ciclohexano y EtOAc siguiendo el procedimiento que se detalla a continuación.
P re p a ra c ió n d e l p o lim o rfo de Tipo A de tr im esa to :
Se cargó un vial de 5 ml con 100,0 mg de la base libre (97,6 % de área) y se añadieron 30 mg de ácido trimésico y 2 ml de ciclohexano o EtOAc. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 0,5 h. Se continuó agitando la solución mientras se calentaba y enfriaba entre 5 °C y 50 °C durante dos ciclos con una velocidad de calentamiento de 4,5 °C/min y una velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min. El sólido resultante se aisló por centrifugación y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la caracterización.
P re p a ra c ió n d e l p o lim o rfo de Tipo B de tr im esa to :
Se mezclaron aproximadamente 10 mg de base libre y ácido trimésico, a una relación molar 1:1, en un vial de vidrio de 1,5 ml. Se añadió n-heptano (0,5 ml). Las mezclas se agitaron magnéticamente a TA durante aproximadamente dos días. Si se obtuvieron soluciones claras, las muestras se enfriaron a 5°C o se dejaron evaporar para inducir la formación de sólidos. Todos los sólidos obtenidos se aislaron por centrifugación y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas antes de ser analizados por XRPD.
Caracterización de polimorfos de trimesato
Se caracterizaron tanto el Tipo A de trimesato (escala de 100 mg) como el Tipo B (escala de 10 mg), y los resultados se resumen en la tabla 8.
El patrón XRPD del polimorfo A se muestra en la figura 52. Las curvas de TGA/DSC del polimorfo de Tipo A de trimesato preparado con ciclohexano, que se exponen en la figura 53, muestran una pérdida de peso del 0,3 % antes de los 120 °C y una endotermia de fusión pronunciada a 183,8 °C (temperatura de inicio). Las curvas de TGA/DSC del polimorfo de Tipo A de trimesato preparado con EtOAc que se exponen en la figura 54, muestran una pérdida de peso del 1,9% antes de los 120 °C y una endotermia de fusión pronunciada a 186,4 °C (temperatura de inicio). Se observaron partículas de aglomerado y pequeñas (<20 pm) en los polimorfos de Tipo A de trimesato. Véanse las figuras 55 y 56. El patrón de XRPD del polimorfo de Tipo B de trimesato se muestra en la figura 59. Las curvas de TGA/DSC que se exponen en la figura 60 muestran una pérdida de peso del 8,0% antes de los 150 °C y una endotermia de fusión pronunciada a 186,8 °C (temperatura de inicio). Como se muestra en la figura 61, se observan partículas de aglomerado con tamaño pequeño (<20 pm) en la muestra de Tipo B de trimesato.
Como muestra el resultado de DVS, el polimorfo de Tipo A de trimesato no es higroscópico. Véase la figura 57, También se determinó la higroscopicidad de la base libre (en bruto y pura). La base libre en bruto era ligeramente higroscópica (0,27 y 0,24 % de absorción de agua al 80% de humedad relativa para las isotermas de desorción y adsorción, respectivamente), pero la base libre pura no era higroscópica (0,17 y 0,14 % de absorción de agua al 80% de humedad relativa para las isotermas de desorción y adsorción, respectivamente).
Pureza por HPLC de Tipo A de trimesato
Las muestras de Tipo A de trimesato se prepararon según el procedimiento descrito anteriormente, usando la base
libre en bruto (pureza por HPLC del 88,5 % de área) o base libre purificada (pureza por HPLC del 97,6 % de área) como material de partida, y se analizaron por HPLC. Los resultados del análisis de pureza por HPLC para las muestras preparadas con base libre en bruto y purificada se resumen en las tablas 13 y 14, respectivamente. No se observó ningún cambio de pureza por HPLC significativo para ambas muestras después del experimento de DVS.
Tabla 13
Tabla 14
La invención se puede presentar en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o las características esenciales de la misma. Por lo tanto, se considerará que las realizaciones precedentes son ilustrativas en todos los sentidos y no limitan la invención descrita en esta solicitud. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
1. Una sal o cocristal que es 4-hidroxibenzoato de 8-((2-hidroxietil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 1"), y que tiene un punto de fusión de 50 °C o mayor, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos, tres, cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4 y 13,7.
2. La sal o cocristal de la reivindicación 1, donde la estequiometría del Compuesto 1 y ácido 4-hidroxibenzoico está dentro del intervalo de 1:0,2 a 1:5; de 1:0,5 a 1:2; o es 1:1.
3. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene:
(a) picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 18,3, 20,1 y 20,6; o (b) al menos ocho picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 18,3, 20,1 y 20,6; o
(c) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16,6, 18,3, 20,1 y 20,6; o
(d) al menos diez picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,5, 6,8, 9,1, 11,4, 13,7, 16,0, 16,6, 18,3, 20,1, 20,6 y 21,5; o
(e) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación.
4. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal o cocristal exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 103 /- 2 °C;
y que muestra, opcionalmente, una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 68 /- 2 °C.
5. Una sal o cocristal que es trimesato de 8-((2-hidroxietil)(8-(noniloxi)-8-oxooctil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 3"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos cinco picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7.
6. La sal o cocristal de la reivindicación 5, donde la estequiometría del Compuesto 3 y ácido trimésico está dentro del intervalo de 1:0,2 mol/mol a 1:5 mol/mol; de 1:0,5 mol/mol a 1:2 mol/mol; o es 1:1 mol/mol
7. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde la sal o cocristal exhibe:
(a) un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene al menos seis picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 6,2, 10,8, 12,4, 16,5, 18,7, 22,5 y 26,7;
(b) un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene picos con valores 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación
y/o
(c) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 305 /- 2 °C; y opcionalmente una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 240 /- 2 °C.
8. Una sal o cocristal que es trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 5,2, 7,8, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2.
9. La sal o cocristal de la reivindicación 8, donde la estequiometría de MC3 y ácido trimésico está dentro del intervalo de 1:0,5 mol/mol a 1:2 mol/mol, o
donde la estequiometría de MC3 y ácido trimésico es 1:1,2 mol/mol, 1:1,1 mol/mol o 1:1,5 mol/mol.
10. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 8-9, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene
(a) al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2 ), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2;
(b) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2 ), seleccionados de entre el grupo que consiste en 5,2, 7,8, 9,7, 10,4, 11,5, 13,0, 18,3, 20,9, 23,6 y 26,2; o
(c) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación.
11. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, donde la sal o cocristal exhibe un termograma de calorimetría diferencial de barrido que muestra:
(a) una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 184 /- 2 °C; o
(b) una endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 186 /- 2 °C; y opcionalmente una segunda endotermia primaria expresada en unidades de °C a una temperatura de 90 /- 2 °C.
12. Una sal o cocristal que es trimesato de 4-(dimetilamino)butanoato de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ilo ("MC3"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 4,8 5,4, 7,2, 9,7, 19,4, 24,3, 26,8 y 29,3.
13. La sal o cocristal de la reivindicación 12, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene:
(a) al menos siete picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2 ), seleccionados de entre el grupo que
consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8 y 29,3;
(b) al menos nueve picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2 ), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,8, 5,4, 7,2, 9,7, 12,1, 14,5, 17,0, 19,4, 21,9, 24,3, 26,8, 29,3 y 31,8; o
(c) picos con valores de 2-theta de acuerdo con la tabla a continuación.
14. La sal o cocristal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde:
(a) dicha sal o cocristal es un anhidrato, un solvato o un hidrato; (b) dicha sal o cocristal está libre de impurezas; y/o (c) dicha sal o cocristal es un sólido cristalino libre de otras formas cristalinas de la sal o cocristal.
15. Una sal o cocristal que es
(a) dibenzoil-L-tartrato de 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato de heptadecan-9-ilo ("Compuesto 2"), donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2) en 6,1 y 9,1;
(b) trimesato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro o más picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 3,4, 6,8, 10,2, 20,5 y 23,8;
(c) L-tartrato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene dos picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2 ) en 5,4 y 8,1 ; o (d) mesilato del Compuesto 2, donde la sal o cocristal exhibe un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Cu Ka, que tiene cuatro picos característicos expresados en grados 2-theta (+/- 0,2), seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,0, 11,4, 11,8 y 19,8.
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