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ES2684325T5 - Formulación y proceso de compresión directa - Google Patents

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ES2684325T5
ES2684325T5 ES15199440T ES15199440T ES2684325T5 ES 2684325 T5 ES2684325 T5 ES 2684325T5 ES 15199440 T ES15199440 T ES 15199440T ES 15199440 T ES15199440 T ES 15199440T ES 2684325 T5 ES2684325 T5 ES 2684325T5
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ES
Spain
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tablet
dpp
weight
direct compression
tablets
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES15199440T
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English (en)
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ES2684325T3 (es
Inventor
James Kowalski
Jay Parthiban Lakshman
Arun P Patel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34798877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2684325(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of ES2684325T3 publication Critical patent/ES2684325T3/es
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Description

DESCRIPCIÓN
Formulación y proceso de compresión directa
La presente invención se refiere a comprimidos especialmente comprimidos formados por compresión directa del compuesto inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV), a un proceso para la preparación de los mismos, a nuevas formulaciones farmacéuticas y a nuevos polvos para formación de comprimidos que comprenden formulaciones inhibidoras de DPP-IV capaces de comprimirse directamente en comprimidos, el inhibidor de DPP-IV de acuerdo con la invención es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de los comprimidos combinando el principio activo y excipientes específicos en las nuevas formulaciones y después comprimir directamente las formulaciones en los comprimidos de compresión directa.
Los inhibidores de la DPP-IV son conocidos en la técnica. Por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, DE19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 y WO 9967279 se divulgan genérica y específicamente en cada caso inhibidores de la DPP-IV.
Los inhibidores de DPP-IV se describen en las siguientes solicitudes de patente: el documento WO 02053548 especialmente los compuestos 1001 a 1293 y los ejemplos 1 a 124, WO 02067918 especialmente los compuestos 1000 a 1278 y 2001 a 2159, WO 02066627 especialmente los ejemplos descritos, WO 02/068420 especialmente todos los compuestos específicamente enumerados en los ejemplos I a LXIII y los análogos correspondientes descritos, los compuestos aún más preferidos son 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos en la tabla que informa CI50, el documento WO 02083128 especialmente los ejemplos 1 a 13, el documento US 2003096846 especialmente los compuestos descritos específicamente, el documento W<o>2004/037181 especialmente los ejemplos 1 a 33 y los compuestos de las reivindicaciones 3 a 5, el documento WO 0168603 especialmente los compuestos de los ejemplos 1 a 109, el documento EP1258480 especialmente los compuestos de los ejemplos 1 a 60, el documento WO 0181337 especialmente los ejemplos 1 a 118, el documento WO 02083109 especialmente los ejemplos 1A a 1D, el documento WO 030003250 especialmente los compuestos de los ejemplos 1 a 166, lo más preferentemente 1 a 8, el documento WO 03035067 especialmente los compuestos descritos en los ejemplos, el documento WO 03/035057 especialmente los compuestos descritos en los ejemplos, el documento US2003216450 especialmente los ejemplos 1 a 450, el documento WO 99/46272 especialmente los compuestos de las reivindicaciones 12, 14, 15 y 17, el documento WO 0197808 especialmente los compuestos de la reivindicación 2, el documento WO 03002553 especialmente los compuestos de los ejemplos 1 a 33, el documento WO 01/34594 especialmente los compuestos descritos en los ejemplos 1 a 4, el documento W o 02051836 especialmente los ejemplos 1 a 712, el documento EP1245568 especialmente los ejemplos 1 a 7, el documento EP1258476 especialmente los ejemplos 1 a 32, el documento US 2003087950 especialmente los ejemplos descritos, el documento WO 02/076450 especialmente los ejemplos 1 a 128, el documento WO 03000180 especialmente los ejemplos 1 a 162, el documento WO 03000181 especialmente los ejemplos 1 a 66, el documento WO 03004498 especialmente los ejemplos 1 a 33, el documento WO 0302942 especialmente los ejemplos 1 a 68, el documento US 6482844 especialmente los ejemplos descritos, el documento WO 0155105 especialmente los compuestos enumerados en los ejemplos 1 y 2, el documento WO 0202560 especialmente los ejemplos 1 a 166, el documento WO 03004496 especialmente los ejemplos 1 a 103, el documento WO 03/024965 especialmente los ejemplos 1 a 54, el documento WO 0303727 especialmente los ejemplos 1 a 209, el documento WO 0368757 especialmente los ejemplos 1 a 88, el documento WO 03074500 especialmente los ejemplos 1 a 72, los ejemplos 4.1 a 4.23, los ejemplos 5.1 a 5.10, los ejemplos 6.1 a 6.30, los ejemplos 7.1 a 7.23, los ejemplos 8.1 a 8.10, los ejemplos 9.1 a 9.30, el documento WO 02038541 especialmente los ejemplos 1 a 53, el documento W o 02062764 especialmente los ejemplos 1 a 293, preferentemente el compuesto del ejemplo 95 (Clorhidrato de 2-{{3-(aminometil)-4-butoxi-2-neopentil-1-oxo-1,2 dihidro-6-isoquinolinil}oxi}acetamida), el documento WO 02308090 especialmente los ejemplos 1-1 a 1-109, los ejemplos 2-1 a 2-9, el ejemplo 3, los ejemplos 4-1 a 4-19, los ejemplos 5-1 a 5-39, los ejemplos 6-1 a 6-4, los ejemplos 7-1 a 7-10, los ejemplos 8-1 a 8-8, los ejemplos 7-1 a 7-7 de la página 90, los ejemplos 8-1 a 8-59 de las páginas 91 a 95, los ejemplos 9-1 a 9-33, los ejemplos 10-1 a 10-20, el documento US 2003225102 especialmente los compuestos 1 a 115, los compuestos de los ejemplos 1 a 121, preferentemente los compuestos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) y da) a dk), el documento WO 0214271 especialmente los ejemplos 1 a 320 y el documento US 2003096857, el documento WO 2004/052850 especialmente los compuestos descritos específicamente tales como los ejemplos 1 a 42 y los compuestos de la reivindicación 1, el documento DE 10256264 A1 especialmente los compuestos descritos tales como los ejemplos 1 a 181 y los compuestos de la reivindicación 5, el documento WO 04/076433 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los enumerados en la tabla A, preferentemente los compuestos enumerados en la tabla B, preferentemente los compuestos I a XXXXVII o los compuestos de las reivindicaciones 6 a 49, el documento WO 04/071454 especialmente los compuestos descritos específicamente, por ejemplo, los compuestos 1 a 53 o los compuestos de las tablas la a If, o los compuestos de las reivindicaciones 2 a 55, el documento WO 02/068420 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos I a LXIII o Beispiele I y los análogos 1 a 140 o Beispiele 2 y los análogos 1 a 174 o Beispiele 3 y los análogos 1, o Beispiele 4 a 5, o Beispiele 6 y los análogos 1 a 5, o Beispiele 7 y los análogos 1 3, o Beispiele 8 y el análogo 1, o Beispiele 9, o Beispiele 10 y los análogos 1 a 531 aún más preferidos son los compuestos de la reivindicación 13, el documento WO 03/000250 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 166, preferentemente los compuestos de los ejemplos 1 a 9, el documento WO 03/024942 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, el documento WO 03024965 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 54, el documento WO 03002593 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos de la tabla 1 o de las reivindicaciones 2 a 15, el documento WO 03037327 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 209 el documento WO 03/000250 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 166, preferentemente los compuestos de los ejemplos 1 a 9, el documento WO 03/024942 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 59, los compuestos de la tabla 1 (1 a 68), los compuestos de las reivindicaciones 6, 7, 8, 9, el documento W o 03024965 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos 1 a 54, el documento WO 03002593 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos de la tabla1 o de las reivindicaciones 2 a 15, el documento WO03037327 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 209, el documento WO 0238541, el documento WO 0230890, la Solicitud de EE.UU. N.° de Serie 09/788.173 presentada el 16 de febrero de 2001 (expediente del abogado LA50) especialmente los ejemplos descritos, el documento WO99/38501 especialmente los ejemplos descritos, el documento WO99/46272 especialmente los ejemplos descritos y el documento DE19616 486 A1 especialmente val-pyr, val-tiazolidida, isoleucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida, y sales de fumar de isoleucil-tiazolidida e isoleucil-pirrolidida, el documento WO 0238541 especialmente los compuestos descritos específicamente, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 53, el documento WO 03/002531 especialmente los compuestos descritos específicamente, preferentemente los compuestos enumerados en la página 9 a 13, lo más preferentemente los compuestos de los ejemplos 1 a 46 y aún más preferido el compuesto del ejemplo 9, la Patente de EE.UU. N.° 6.395.767 preferentemente el compuesto de los ejemplos 1 a 109 lo más preferentemente el compuesto del ejemplo 60.
Los inhibidores de DPP-IV adicionales preferidos incluyen los ejemplos específicos desvelados en las Patentes de Estados Unidos Números 6124305 y US 6107317, Solicitudes de Patente Internacional, Números de Publicación WO 9819998, WO 95153 09 y WO 9818763; tales como 1[2-[(5 eyanopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y (2S)-I-[(2S)-2arnino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrilo.
El documento WO 9819998 desvela N-(N'-glicil sustituido)-2-ciano pirrolidinas, en particular 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il]amino]-etilamino] acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina. Los compuestos preferidos descritos en el documento WO03/002553 se enumeran en las páginas 9 a 11 y se incorporan en la presente solicitud por referencia. La solicitud de patente publicada WO 0034241 y la patente publicada US 6110949 desvelan N-adamantil sustituido-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas y N-(glicil sustituido)-4-ciano pirrolidinas respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen el compuesto 1-[[(3-Hidroxi-1-adamantil) amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (también conocido como as LAF237).
La solicitud de patente publicada WO 0034241 y la patente publicada US 6110949 divulgan adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas W-sustituidas y W-(glicil sustituido)-4-ciano pirrolidinas, respectivamente. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 4. En particular, estas solicitudes describen el compuesto 1-[[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (que también se conoce como LAF237).
El documento WO 9515309 desvela aminoácido 2-cianopirrolidin amidas como inhibidores de DPP-IV y el documento WO 9529691 desvela derivados de peptidilo de diésteres de ácidos alfa-aminoalquilfosfónicos, particularmente aquellos con prolina o estructuras relacionadas. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en la Tabla 1 a 8. En el documento WO 01/72290 los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en el ejemplo 1 y las reivindicaciones 1, 4 y 6. El documento WO 9310127 desvela ésteres borónicos de prolina útiles como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en los ejemplos 1 a 19. La solicitud de patente publicada WO 9925719 desvela sulfostina, un inhibidor de DPP-IV preparado cultivando un microorganismoStreptomyces.El documento WO 9938501 desvela anillos heterocíclicos N-sustituidos de 4 a 8 miembros. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 15 a 20.
El documento WO 9946272 desvela compuestos fosfóricos como inhibidores de DPP-IV. Los inhibidores de DPP-IV de interés son especialmente aquellos citados en las reivindicaciones 1 a 23.
Otros inhibidores de DPP-IV son los compuestos de fórmula I, II o III desvelados en la solicitud de patente WO 03/057200 en la página 14 a 27. Los inhibidores de DPP-IV son los compuestos descritos específicamente en las páginas 28 y 29.
Las solicitudes de patente publicadas WO 9967278 y WO 9967279 desvelan profármacos de DPP-IV e inhibidores de forma A-B-C donde C es un inhibidor de DPP-IV estable o bien inestable.
Los inhibidores de DPP-IV conocidos son compuestos de fórmula (IA) o (IB)
en donde
R’ representa hidroxi, alcoxi C<1>-C<7>, alcanoiloxi Ci-Cs o R<5>R<4>N-CO-O-, donde R<4>y R<5>son independientemente alquilo Ci-C<7>o fenilo que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C<1>-C<7>, alcoxi C<1>-C<7>, halógeno y trifluorometilo y donde R<4>adicionalmente es hidrógeno; o R<4>y R<5>juntos representan alquileno C<3>-C<6>; y
R" representa hidrógeno; o
R1 y R" representan independientemente alquilo C<1>-C<7>;
En forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos compuestos inhibidores de la DPP-IV de fórmula (I), (IA) o (IB) son conocidos y se describen en la Patente de EE. UU. n.° 6.166.063, presentada el 26 de diciembre de 2000, y en el documento WO 01/52825. Se divulga especialmente (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina o (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina (LAF237). Pueden existir en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. Las sales farmacéuticamente aceptables, es decir, atóxicas y fisiológicamente aceptables, son útiles, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos Aunque las sales de adición de ácido preferidas son los clorhidratos, también se pueden utilizar sales del ácido metanosulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico y acético.
Los inhibidores de DPP-IV son aquellos descritos por Mona Patel y col. (Expert Opinion Investig Drugs. Abr. de 2003;12(4):623-33) en el párrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 y otros.
FE-999011 se describe en la solicitud de patente WO 95/15309 página 14, como el compuesto N.° 18.
Otro inhibidor es el compuesto BMS-477118 desvelado en la Patente de EE.UU. N.° 6.395.767 (compuesto del ejemplo 60) también es conocido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como se representa en la Fórmula M de la solicitud de patente Wo 2004/052850 en la página 2, y la base libre correspondiente, (IS,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (M1) y su monohidrato (M") como se representa en la Fórmula M de la solicitud de patente WO 2004/052850 en la página 3.
Otro inhibidor es el compuesto GSK23A desvelado en el documento WO 03/002531 (ejemplo 9) también conocido como clorhidrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-amino-3-[(4-metoxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo.
Otros inhibidores de DPP-IV se describen en la Solicitud de patente internacional WO 02/076450 (especialmente los ejemplos 1 a 128) y por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863) especialmente el compuesto 1 y los compuestos enumerados en las tablas 1 y 2. P32/98 o P3298 (Número CAS: 251572-86-8) también conocido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pueden usarse como mezcla de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina y (2E)-2-butenedioato (2:1) tal como se muestra a continuación
y se describe en el documento WO 99/61431 con el nombre de Probiodrug y también el compuesto P 93/01.
Otros inhibidores de DPP-IV son los compuestos desvelados en la solicitud de patente WO 02/083128 tales como en las reivindicaciones 1 a 5. Los inhibidores de DPP-IV son los compuestos descritos específicamente por los ejemplos 1 a 13 y las reivindicaciones 6 a 10.
Otros inhibidores de DPP-IV se describen en las solicitudes de patente WO 2004/037169 especialmente aquellas descritas en los ejemplos 1 a 48 y WO 02/062764 especialmente los ejemplos 1 a 293 descritos, los compuestos 3-(aminometill)2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolincarboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida descritos en la página 7 y también en la solicitud de patente WO2004/024184 especialmente en los ejemplos de referencia 1 a 4.
Otros inhibidores de DPP-IV se describen en la solicitud de patente WO 03/004498 especialmente los ejemplos 1 a 33 y el compuesto de fórmula
Descrito por el ejemplo 7 y también conocido como MK-0431.
Los inhibidores de DPP-IV también se describen en la solicitud de patente WO 2004/037181 especialmente los ejemplos 1 a 33, los compuestos descritos en las reivindicaciones 3 a 5. Los inhibidores de DPP-IV son N-sustituido adamantilamino-acetil-2-ciano pirrolidinas, N (glicil sustituido)-4-ciano pirrolidinas, N-(N'-glicil sustituido)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-allo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina y L-allo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y sales farmacéuticas de los mismos. Otros inhibidores conocidos son diclorhidrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2(S)-cianopirrolidina (DPP728), de fórmula
especialmente la forma diclorhidrato del mismo,
y (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237) de fórmula
y L-treo-isoleucil tiazolidina (código de compuesto de acuerdo con Probiodrug: P32/98 como se describe anteriormente), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolincarboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida y opcionalmente en cualquier caso sales farmacéuticas de los mismos.
DPP728 y LAF237 se divulgan específicamente en el Ejemplo 3 del documento WO 98/19998 y el Ejemplo 1 del documento WO 00/34241, respectivamente. El inhibidor de DPP-IV P32/98 (véase anteriormente) se describe específicamente en Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 y LAF237 se pueden formular como se describe en la página 20 del documento WO 98/19998 o en el documento WO 00/34241. Las formulaciones para la administración de la LAF237 se describen en la solicitud provisional de EE. UU. n.° 60/604274.
El inhibidor de la DPP-IV LAF237 se puede administrar en forma enantioméricamente pura, por ejemplo, >98 %, preferentemente >99 %; o junto con el enantiómero R, por ejemplo, en forma racémica. Los intervalos de dosificaciones anteriores se basan en los compuestos de fórmula (I), excluyendo la cantidad del enantiómero R.
Teniendo en cuenta su capacidad para inhibir la DPP-IV, el inhibidor de DPP-IV LAF237 y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por la inhibición de la DPP-IV. Basándose en lo anterior y los descubrimientos de la bibliografía, cabe esperar que LAF237 sea útil en el tratamiento de afecciones, tales como la diabetesmellitusde tipo 2, la artritis, la obesidad, el trasplante de aloinjerto y la osteoporosis por calcitonina. Además, basándose en las funciones de los péptidos similares al glucagón, tales como GLP-1 y GLP-2, y su asociación a la inhibición de la DPP-IV, cabe esperar que LAF237 sea útil, por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos y las respuestas hormonales al estrés, o para reducir la morbimortalidad después de un infarto de miocardio o en el tratamiento de afecciones relacionadas con los efectos anteriores que pueden estar mediadas por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.
Más específicamente, por ejemplo, el inhibidor de DPP-IV LAF237 y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes mejoran la respuesta temprana a la insulina frente a una estimulación oral con glucosa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de la diabetesmellitusde tipo 2.
Los compuestos inhibidores de la DPP-IV, especialmente los compuestos de fórmula IA o IB, son higroscópicos, presentan problemas de estabilidad y no son intrínsecamente comprimibles. Como consecuencia, existe la necesidad de proporcionar una composición fluida y cohesiva que se pueda someter a compresión directa para obtener comprimidos resistentes con un perfil de disoluciónin vitroaceptable. Los comprimidos se pueden definir como formas farmacéuticas sólidas que contienen sustancias farmacéuticas con o sin cargas adecuadas. Estos se producen mediante la compresión o compactación de una formulación que contiene el principio activo y determinados excipientes seleccionados para facilitar el procesamiento y mejorar las propiedades del producto. Los comprimidos pueden estar recubiertos o sin recubrir y se preparan a partir de materiales cristalinos en polvo. Estos pueden incluir diversos diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y, en muchos casos, colorantes. Los excipientes usados se clasifican según la función que estos desempeñan. Por ejemplo, un deslizante se puede usar para mejorar el flujo de la mezcla en polvo en la tolva y hacia la matriz del comprimido.
Se ha producido un uso generalizado de los comprimidos desde la última parte del siglo XIX y la mayoría de las formas farmacéuticas se comercializan como comprimidos. Las principales razones de la popularidad de los comprimidos como forma farmacéutica son su simplicidad, bajo coste y velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto farmacéutico, la comodidad de su envasado, envío y dispensación. Para el paciente o consumidor, los comprimidos ofrecen comodidad de administración, facilidad de obtener una dosificación precisa, compacidad, portabilidad, insipidez, facilidad de administración y aspecto elegante y distintivo.
Los comprimidos pueden ser lisos, pueden estar recubiertos con una película o azúcar, pueden estar ranurados, pueden tener relieve, pueden estar en capas o pueden ser de liberación sostenida. Estos se pueden preparar en una diversidad de tamaños, formas y colores. Los comprimidos se pueden tragar, masticar o disolver en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Estos se pueden disolver en agua para una aplicación local o tópica. Los comprimidos estériles se usan normalmente para soluciones parenterales y para la implantación debajo de la piel.
Además de los principios activos o terapéuticos, los comprimidos pueden contener una serie de materiales inertes conocidos como excipientes. Estos se pueden clasificar según el papel que estos desempeñan en el comprimido final. La composición principal incluye una carga, un aglutinante, un lubricante y un deslizante. Otros excipientes que confieren características físicas al comprimido acabado son los agentes colorantes y saborizantes en el caso de los comprimidos masticables. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos y principios farmacéuticos no se pueden someter a compresión directa para obtener comprimidos. Esto se debe principalmente a las propiedades de fluidez y cohesión deficientes de la mayoría de los fármacos. Normalmente, los excipientes se añaden a una formulación para conferir unas características de fluidez y compresión buenas al material que se somete a compresión. Tales propiedades se confieren a estos excipientes a través de etapas de pretratamiento, tales como granulación en húmedo, prensado, secado por pulverización, esferonización o cristalización.
Los lubricantes se añaden normalmente para evitar que los materiales con los que se han de formar los comprimidos se adhieran a los punzones, minimizar la fricción durante la compresión de los comprimidos y permitir la retirada del comprimido sometido a compresión de la matriz. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla del comprimido final en cantidades que son, por lo general, inferiores al 1 % en peso.
Además, los comprimidos contienen a menudo diluyentes que se añaden para incrementar el peso aparente de la mezcla, dando como resultado un tamaño conveniente para la compresión. Esto a menudo es necesario cuando la dosis del fármaco es relativamente pequeña.
Otra clase de excipientes de uso común en los comprimidos son los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes que confieren cualidades cohesivas al material en polvo. Los aglutinantes de uso común incluyen almidón y azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa.
Se incluyen a menudo disgregantes para garantizar que el comprimido tenga una tasa de disgregación aceptable. Los disgregantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa.
Otras características deseables de los excipientes incluyen las siguientes:
• compresibilidad elevada para permitir la preparación de comprimidos resistentes con fuerzas de compresión bajas;
• buenas propiedades de fluidez que puedan mejorar el flujo de otros excipientes en la fórmula; y
• cohesividad (para evitar que el comprimido se deshaga durante su procesamiento, envío y manipulación).
Existen tres procesos importantes desde el punto de vista comercial para preparar comprimidos sometidos a compresión: granulación en húmedo, compresión directa y granulación en seco (prensado o compactación con rodillos). El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para conferir a la formulación del comprimido las características físicas deseadas que permitan una compresión rápida de los comprimidos. Después de la compresión, los comprimidos deben tener una serie de atributos adicionales, tales como aspecto, dureza, capacidad de disgregación y un perfil de disolución aceptable. La elección de las cargas y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de los comprimidos finales. Se realizan estudios de preformulación para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos.
Las propiedades del fármaco, sus formas farmacéuticas y los parámetros económicos de la operación determinarán la selección del mejor proceso para la formación de comprimidos. Por lo general, se usan tanto la granulación en húmedo como la compresión directa para desarrollar un comprimido.
El método de granulación en seco se puede usar cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, posee unas propiedades de cohesión suficientes para formar un comprimido. El método consiste en mezclar, prensar los ingredientes, tamizar en seco, lubricar y comprimir.
El método de granulación en húmedo se usa para convertir una mezcla en polvo en gránulos que tengan unas propiedades de fluidez y cohesión adecuadas para la formación de comprimidos. El procedimiento consiste en mezclar los polvos en una mezcladora adecuada y, a continuación, añadir la solución de granulación con cizallamiento a los polvos mezclados para obtener una granulación. A continuación, la masa húmeda se tamiza a través de un tamiz adecuado y se seca mediante un secado en bandeja o un secado en lecho fluidizado. Como alternativa, la masa húmeda se puede secar y hacer pasar a través de un molino. El proceso global incluye pesar, mezclar el polvo en seco, granular en húmedo, secar, moler, lubricar la mezcla y comprimir.
En general, los polvos no tienen suficientes propiedades adhesivas o cohesivas para formar gránulos duros y resistentes. Por lo general, se requiere un aglutinante para unir las partículas de polvo entre sí debido a las propiedades cohesivas deficientes de la mayoría de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y la humedad no se pueden fabricar, por lo general, usando la granulación en húmedo. La gran cantidad de etapas de procesamiento y el tiempo de procesamiento suponen problemas debido a que implican un nivel elevado de costes de fabricación. Además, existe constancia de que la granulación en húmedo reduce la compresibilidad de algunos excipientes farmacéuticos, tales como la celulosa microcristalina.
Se considera que la compresión directa un proceso relativamente rápido donde los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. El (los) principio(s) activo(s), los excipientes de la compresión directa y otras sustancias adyuvantes, tales como un deslizante y lubricante, se mezclan en una mezcladora de doble capa o en un aparato similar de bajo cizallamiento antes de someterse a compresión para formar los comprimidos. Se creía que este tipo de mezclado era esencial con el fin de preparar formas farmacéuticas "farmacéuticamente aceptables". Algunos científicos farmacéuticos creen que la forma en que se añade un lubricante a una formulación se debe controlar cuidadosamente. Por consiguiente, los lubricantes se añaden, por lo general, a una granulación mediante un mezclado suave. También se cree que un mezclado prolongado de un lubricante con una granulación puede afectar materialmente a la dureza y al tiempo de disgregación de los comprimidos resultantes. El mezclado excesivo de los lubricantes con los ingredientes del granulado puede provocar la impermeabilización del gránulo y reduce la dureza del comprimido o la resistencia del comprimido sometido a compresión. Por estas razones, no se han usado condiciones de mezclado de alto cizallamiento para preparar formas farmacéuticas por compresión directa.
Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la mezcla, pocas etapas de fabricación involucradas, es decir, el proceso global implica pesar los polvos, mezclar y comprimir, por lo tanto, menor coste; eliminación del calor y la humedad, disociación de partículas primarias y estabilidad física.
Los fabricantes de productos farmacéuticos prefieren usar las técnicas de compresión directa en lugar de los métodos de granulación en húmedo o en seco, debido al rápido tiempo de procesamiento y a las ventajas de coste. Sin embargo, la compresión directa se limita, por lo general, a aquellas situaciones donde el fármaco o el principio activo tiene las características físicas necesarias para formar comprimidos farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, a menudo se debe combinar uno o más excipientes con el principio activo antes de poder usar el método de compresión directa, dado que muchos ingredientes no tienen las propiedades necesarias. Dado que cada excipiente que se añade a la formulación aumenta el tamaño del comprimido del producto final, los fabricantes se ven a menudo limitados a usar el método de compresión directa en formulaciones que contienen una dosis baja del principio activo por comprimido sometido a compresión.
Una forma farmacéutica sólida que contenga un fármaco de alta dosis, es decir, que el propio fármaco comprenda una parte sustancial del peso total del comprimido sometido a compresión, solo podría comprimirse directamente si el propio fármaco tiene suficientes características físicas, por ejemplo, cohesividad, para que los ingredientes se compriman directamente.
Para un ejemplo, el inhibidor de la DPP-IV, por ejemplo, aquellos de fórmula (I), se considera un fármaco de alta dosis. La mayoría de las formulaciones de comprimidos incluyen un intervalo del 70-85 % en peso de inhibidor de la DPP-IV por comprimido. Este fármaco de alta dosis, combinado con sus características físicas bastante deficientes para la compresión directa, no ha permitido la compresión directa como método para preparar el comprimido final. Además, los principios activos tienen una estabilidad deficiente en presencia de agua, otro factor que desaconseja el uso del método de granulación en húmedo.
Otra limitación de la compresión directa como método de fabricación de comprimidos es el posible tamaño de los comprimidos sometidos a compresión. Si la cantidad de principio activo es elevada, un formulador farmacéutico puede optar por granular en húmedo el principio activo con otros excipientes para obtener un comprimido de tamaño aceptable con la cantidad deseada de principio activo. La cantidad de carga, aglutinante u otros excipientes necesarios en la granulación en húmedo es menor que la requerida para la compresión directa, dado que el proceso de granulación en húmedo contribuye a las propiedades físicas deseadas del comprimido.
La hidroxipropilmetilcelulosa se ha usado en la industria farmacéutica como excipiente de compresión directa para formas farmacéuticas sólidas. La hidroxipropilmetilcelulosa es una celulosa procesada y controla la liberación de fármacos de las formas farmacéuticas sólidas.
A pesar de las ventajas de la compresión directa, tales como la reducción del tiempo y el coste de procesamiento, la granulación en húmedo se usa ampliamente en la industria para preparar formas farmacéuticas sólidas. A menudo se prefiere la granulación en húmedo a la compresión directa porque la granulación en húmedo tiene más posibilidades de superar cualquier problema asociado a las características físicas de los diversos ingredientes de la formulación. Esto proporciona un material que tiene las propiedades de fluidez y cohesión necesarias para obtener una forma farmacéutica sólida aceptable.
La popularidad de la granulación en húmedo en comparación con la compresión directa se basa en al menos tres ventajas. En primer lugar, la granulación en húmedo proporciona al material a someter a compresión mejores propiedades de humectación, especialmente en el caso de sustancias farmacéuticas hidrófobas. La adición de excipientes hidrófilos hace que la superficie del fármaco hidrófobo sea más hidrófila, reduciendo los problemas de disgregación y disolución. En segundo lugar, la uniformidad del contenido de la forma farmacéutica sólida se mejora, generalmente, con la granulación en húmedo porque todos los gránulos contienen, por lo general, la misma cantidad de fármaco. Por último, se evita la segregación del(los) fármaco(s) de los excipientes.
La segregación podría ser un problema potencial con la compresión directa. El tamaño y la forma de las partículas que componen el granulado a someter a compresión se optimizan mediante el proceso de granulación en húmedo. Esto se debe a que, cuando un sólido seco se granula en húmedo, el aglutinante "pega" las partículas entre sí, de modo que estas se aglomeran en gránulos esféricos.
A pesar de las ventajas que ofrece la granulación en húmedo en general, debido a la inestabilidad de los compuestos en presencia de agua, resulta deseable comprimir directamente los comprimidos que contienen un inhibidor de la DPP-IV de alta dosis, por ejemplo, como el definido en la fórmula (I). En la industria, existe la necesidad de técnicas y excipientes farmacéuticos que permitan a los fabricantes preparar comprimidos de inhibidores de la DPP-IV de alta dosis mediante compresión directa.
Un objeto de la invención es proporcionar un comprimido del inhibidor de DPP-IV LAF237 sometido a compresión directa en forma farmacéutica unitaria que tenga un perfil de disolución aceptable, así como grados aceptables de dureza y resistencia a la fragmentación, así como un tiempo de disgregación corto.
Es un objeto adicional de la invención proporcionar un proceso para preparar un comprimido de inhibidor de DPP-IV LAF237 comprimido por compresión directa en forma de dosificación unitaria.
Además del principio activo, el polvo para formar comprimidos contiene una serie de materiales inertes conocidos como excipientes. Estos se pueden clasificar según el papel que estos desempeñan en el comprimido final. La composición primaria incluye cargas, aglutinantes o diluyentes, lubricantes, disgregantes y deslizantes. Otros excipientes que confieren características físicas al comprimido acabado son los agentes colorantes y saborizantes en el caso de los comprimidos masticables. Normalmente, los excipientes se añaden a una formulación para conferir unas características de fluidez y compresión buenas al material que se somete a compresión.
La formulación de esta invención se define en la reivindicación 1 independiente y comprende lo siguiente: el principio activo que es el inhibidor de la DPP-IV, la LAF237, los aglutinantes o diluyentes que son celulosa microcristalina y lactosa, el disgregante que es glicolato sódico de almidón y el lubricante que es estearato de magnesio.
El diluyente celulosa microcristalina se fabrica mediante la hidrólisis controlada de la alfa-celulosa, obtenida como pulpa de materiales vegetales fibrosos, con soluciones de ácidos minerales diluidos. T ras la hidrólisis, la hidrocelulosa se purifica mediante filtración y la suspensión acuosa se seca por pulverización para formar partículas secas y porosas con una amplia distribución del tamaño. La celulosa microcristalina adecuada tendrá un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 200 nm. La celulosa microcristalina está disponible a partir de varios proveedores. La celulosa microcristalina adecuada incluye Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 y Avicel PH 200, fabricados por FMC Corporation. En la práctica de la presente invención, se prefiere particularmente Avicel PH 102, que tiene la menor área superficial y estructura de poros. Preferentemente, la celulosa microcristalina está presente en una formulación de comprimido en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 35 % en peso; otro intervalo preferido más es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 32 % en peso.
Otro diluyente es la lactosa. Preferentemente, la lactosa se tritura para tener un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 500 pm antes de la formulación. La lactosa está presente en la formulación de comprimido en una cantidad del 20 % al 25 % en peso.
El estearato de magnesio reduce la fricción entre la pared de la matriz y la mezcla de comprimido durante la compresión y la expulsión de los comprimidos. Este ayuda a evitar la adhesión de los comprimidos a los punzones y las matrices. El estearato de magnesio también ayuda a que el polvo fluya en la tolva y hacia la matriz. Este tiene un intervalo de tamaño de partícula de 450-550 micrómetros y un intervalo de densidad de 1,00-1,80 g/ml. Este es estable y no se polimeriza dentro de la mezcla para la formación de comprimidos. El estearato de magnesio también se emplea en la formulación, en una cantidad del 0,1 % al 2 % en peso.
Composición, como se ha descrito anteriormente, que comprende entre 20 y 120 mg de LAF237, preferentemente entre 25 y 100 mg de LAF237 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma.
Lo más preferentemente las composiciones descritas anteriormente comprenden dos diluyentes seleccionados de celulosa microcristalina (tal como Avicel PH 102) y lactosa.
Otra composición preferida más es la siguiente:
(a) del 22 % al 28 %, preferentemente el 24-26 % en peso, sobre una base de peso en seco, del inhibidor de la DPP-IV LAF237;
(b) del 45 % al 50 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;
(c) del 20 % al 25 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable;
(d) del 1,5 % al 2,5 % en peso, sobre una base de peso en seco, de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y
(e) del 0,1 % al 2 % en peso, sobre una base de peso en seco, de estearato de magnesio.
Otra composición preferida más es la siguiente:
(a) el 24-26 % en peso, sobre una base de peso en seco, del inhibidor de la DPP-IV LAF237;
(b) de aproximadamente el 46 % a aproximadamente el 48 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;
(c) de aproximadamente el 23 % a aproximadamente el 24,5 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable;
(d) del 1,5 % al 2,5 % en peso, sobre una base de peso en seco, de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y
(e) del 0,1 % al 2 % en peso, sobre una base de peso en seco, de estearato de magnesio.
Opcionalmente, se pueden añadir excipientes convencionales adicionales a las formulaciones descritas en el presente documento, tales como las cargas o los vehículos sólidos convencionales descritos anteriormente en el presente documento. Las formulaciones descritas anteriormente están particularmente adaptadas para la producción de comprimidos farmacéuticos que son comprimidos sometidos a compresión directa y proporciona las características físicas necesarias, la disolución y los perfiles de liberación del fármaco, tal como lo requiere una persona con la experiencia física necesaria habitual en la materia. Por lo tanto, en una realización adicional, la presente invención se refiere al uso de cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, para la fabricación de comprimidos farmacéuticos, mediante compresión directa. En particular los comprimidos obtenidos con las formulaciones descritas anteriormente en especial cuando se procesan en forma de comprimidos sometidos a compresión directa o los comprimidos sometidos a compresión directa descritos a continuación, tienen muy pocos problemas de friabilidad, muy buena resistencia a la rotura, mayor robustez de fabricación, relaciones óptimas entre el espesor y el peso del comprimido (comprimidos sometidos a compresión directa), menos agua en la formulación, especialmente en los comprimidos sometidos a compresión directa, buen tiempo de disgregación DT de la dispersión según la Farmacopea Británica de 1988, buena calidad de dispersión.
Esta presente invención de la compresión directa del inhibidor de la DPP-IV conlleva la mezcla y compresión. La elección de las calidades de los excipientes tuvo en cuenta el tamaño de partícula mantenido dentro de un intervalo que permite la homogeneidad de la mezcla de polvo y la uniformidad de contenido del inhibidor de la DPP-IV. Esto evita la segregación de los polvos en la tolva durante la compresión directa. Las ventajas de usar estos excipientes son que estos confieren compresibilidad, cohesividad y fluidez a la mezcla de polvo. Además, el uso de la compresión directa proporciona un coste de producción unitario competitivo, un periodo de validez, elimina el calor y la humedad, permite una disociación primaria de las partículas, una estabilidad física y garantiza la uniformidad del tamaño de partícula.
Las ventajas descritas anteriormente de las composiciones reivindicadas también son muy útiles, por ejemplo, para compactación con rodillos o granulación en húmedo o para rellenar cápsulas.
En el desarrollo de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, el solicitante ha descubierto que el comprimido sometido a compresión directa resulta particularmente ventajoso si:
i) las partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV tienen una distribución del tamaño de partícula entre 10 y 250 pm, y/o
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 10 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de humedad ambiental (HR), y/o
iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg.
Por tanto, la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa, que comprende un inhibidor de la DPP-IV, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, que tiene propiedades físicas que hacen que la formación de comprimidos hasta obtener comprimidos farmacéuticos sometidos a compresión directa sea improbable o muy difícil. El inhibidor de DPP-IV es LAF237.
Por tanto, en una primera realización (a), la presente invención se refiere a comprimidos farmacéuticos sometidos a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde al menos el 80 % y lo más preferentemente el 90 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 10 y 250 pm y en donde al menos el 35 % y lo más preferentemente el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm.
En una segunda realización (b), esta invención se refiere a un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido y en donde las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg, preferentemente de 0,01 a 0,03 mm/mg.
La combinación de la primera y segunda realizaciones (a) y (b) anteriores proporciona comprimidos sometidos a compresión directa con buenas características de compactación.
Por tanto, esta invención también se refiere a un comprimido sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde:
i) al menos el 80 % y lo más preferentemente el 90 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 10 y 250 pm y en donde al menos el 35 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm, y
ii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg o de 0,01 a 0,03 mm/mg
preferentemente en donde;
i) al menos el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido es entre 50 y 150 pm, y
ii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg o de 0,01 a 0,03 mm/mg.
En una tercera realización, esta invención se refiere a un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde:
i) al menos el 80 % y lo más preferentemente el 90 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 10 y 250 pm y en donde al menos el 35 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm,
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 10 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR, y iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg.
Preferentemente, esta invención se refiere a un comprimido sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde:
i) al menos el 35 % y lo más preferentemente el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido es entre 50 y 150 pm,
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 10 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR, y iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg.
Preferentemente, esta invención se refiere a un comprimido sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde:
i) al menos el 35 % y lo más preferentemente el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm,
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 5 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR, y iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm/mg.
Preferentemente, esta invención se refiere a un comprimido sometido a compresión directa, en donde la dispersión contiene partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, y en donde:
i) al menos el 35 % y lo más preferentemente el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm,
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 5 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR, y iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,01 a 0,03 mm/mg.
Preferentemente, las partículas de LAF237, comprenden más del 70 % del inhibidor de la DPPIV, lo más preferentemente más del 90 % o del 95 % e incluso más preferentemente más del 98 % del inhibidor de la DPPIV.
Preferentemente, las partículas de LAF237 comprenden más del 70 % de LAF237, lo más preferentemente más del 90 % o del 95 % e incluso más preferentemente más del 98 % de LAF237.
Se ha descubierto que la distribución del tamaño de partícula seleccionada del inhibidor de la DPPIV LAF237 era especialmente importante para proporcionar la mejor compactación de los comprimidos.
En una realización adicional preferida, la distribución del tamaño de partícula de los excipientes seleccionados (b), (c) y/o (d) es similar a la distribución del tamaño de partícula de las partículas del inhibidor de la DPP-IV LAF237.
El término "similar" significa que la distribución del tamaño de partícula del excipiente en el comprimido es entre 5 y 400 pm o entre 10 y 300 pm, preferentemente entre 10 y 250 pm.
Los excipientes preferidos con una distribución del tamaño de partícula adaptada se pueden recoger en, por ejemplo, el Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edición), editado por Raymond C Rowe, editorial: Science and Practice.
El tamaño de partícula del fármaco el tamaño de partículas de LAF237 se controla mediante cristalización, secado y/o molienda/tamizado (a continuación, se describen ejemplos no limitantes). El tamaño de partícula también se puede dividir usando compactación con rodillos y molienda/tamizado. La producción del tamaño de partícula adecuado es bien conocida y se describe en la técnica, tal como en "Pharmaceutical dosage forms: volumen 2, 2a edición, ed.: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (Capítulo 3: SIZE REDUCTION)".
Se han estudiado múltiples tamaños de partícula y se ha descubierto que el intervalo de tamaño específico descrito en el presente documento proporciona buenos resultados inesperados para la compactación directa.
La DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA se mide mediante difracción láser (norma internacional ISO 13320 1).
El contenido de agua del comprimido se puede medir usando el método de pérdida por secado o el método de Karl-Fischer, que son métodos bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, el contenido de agua se puede medir mediante la pérdida por secado mediante termogravimetría). Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tales como en cualquier libro de texto de química analítica (J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Sección 19, McGraw-Hill, Nueva York, 1995) o en la publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (U<s>P) USP-NF (2004) que describe las normas aplicables de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos ((2004 - USP - Capítulo 921).
El espesor del comprimido se puede medir usando una regla, un calibre de vernier, un calibrador de tornillos o cualquier método electrónico para medir las dimensiones. Se mide el espesor del comprimido en mm y este valor se divide entre el peso del comprimido en mg para obtener la relación. Tales métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica o en la publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) USP-NF (2004) que describe las normas aplicables de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos.
Esta invención proporciona en particular un comprimido sometido a compresión directa que se puede dispersar en agua en un período de 5 a 15 minutos para proporcionar una dispersión que se puede hacer pasar a través de una pantalla de tamiz con una abertura de malla de 710 pm de acuerdo con el ensayo de la Farmacopea Británica definido en el presente documento para los comprimidos dispersables.
Un comprimido según la invención, además de ser rápidamente dispersable en agua, tiene la ventaja añadida de que cumple el ensayo de la Farmacopea Británica (B.P.) para comprimidos dispersables en lo que respecta a los tiempos de dispersión y la calidad de dispersión (es decir, el paso por un tamiz de 710 pm). Preferentemente, el tiempo de dispersión de un comprimido según la invención es inferior a 15 minutos, más preferentemente inferior a 12 minutos y lo más preferentemente inferior a 10 minutos.
Una ventaja adicional de los comprimidos según la invención es que, debido a que se forma una dispersión relativamente fina, el comprimido tendrá un tiempo de disolución menor y, por tanto, el fármaco se podrá absorber en el torrente sanguíneo mucho más rápido. Además, los tiempos de dispersión rápidos y las dispersiones relativamente finas que se obtienen con los comprimidos según la invención son también ventajosos para los comprimidos tragables. Por tanto, los comprimidos según la invención se pueden presentar tanto para su dispersión en agua como para su ingestión directa. Los comprimidos según la invención que estén destinados a hincharse están preferentemente recubiertos con una película para facilitar la ingestión.
En otra realización la presente invención se refiere a un comprimido sometido a compresión directa, con tasas de disolución mejoradas (disolución del fármaco), en donde la dispersión contiene partículas, es decir, partículas de LAF237 que comprenden LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en donde al menos el 80 % y lo más preferentemente el 90 % de la distribución del tamaño de partícula en el comprimido es entre 10 y 250 mm, y en donde
i) entre 0 y 10 minutos, se libera entre el 85 y el 99,5 % del principio activo, y
ii) entre 10 y 15 minutos, se libera entre el 90 y el 99,5 % del principio activo,
preferentemente, en donde,
i) entre 0 y 10 minutos, se libera entre el 88 y el 99,5 % del principio activo, y
ii) entre 10 y 15 minutos, se libera entre el 95 y el 99,5 % del principio activo,
o preferentemente
i) entre 0 y 10 minutos, se libera entre el 89 y el 94 % del principio activo, y
ii) entre 10 y 15 minutos, se libera entre el 96 y el 99 % del principio activo.
El método de paletas para medir la tasa de disolución del fármaco (% de liberación) se usa con 1.000 ml de HCl 0,01 N. Estos métodos son bien conocidos y se describen en la técnica, tal como en cualquier libro de texto de química analítica o en la publicación de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) USP-NF (2004 - Capítulo 711) que describe las normas aplicables de la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos.
La invención también proporciona un proceso para preparar un comprimido de inhibidor de la DPP-IV sometido a compresión en forma farmacéutica unitaria, en donde:
i) al menos el 80 % y lo más preferentemente el 90 % de las partículas que comprenden el inhibidor de la DPP-IV LAF237, en forma libre o en forma de sal de adición de ácido, en el comprimido tiene una distribución del tamaño de partícula de entre 10 y 250 pm y en donde al menos el 35 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en una forma de sal de adición de ácido está entre 50 y 150 pm,
ii) el contenido de agua del comprimido es inferior al 10 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR, y iii) las relaciones entre el espesor del comprimido y el peso del comprimido son de 0,002 a 0,06 mm
que comprende:
(a) mezclar en % en peso, sobre una base de peso en seco los componentes como se definen en las reivindicaciones para formar una formulación de inhibidor de la DPP-IV en forma de un polvo para formación de comprimidos, que se puede someter a compresión directa hasta obtener un comprimido; y
(b) comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido de inhibidor de la DPP-IV en forma farmacéutica unitaria.
La invención también proporciona un proceso para preparar un comprimido de inhibidor de la DPP-IV sometido a compresión en forma farmacéutica unitaria que comprende:
(a) mezclar en % en peso, sobre una base de peso en seco los componentes como se definen en las reivindicaciones para formar una formulación de inhibidor de la DPP-IV en forma de un polvo para formación de comprimidos, que se puede someter a compresión directa hasta obtener un comprimido; y
(b) comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido de inhibidor de la DPP-IV en forma farmacéutica unitaria.
Antes de la etapa de compresión (b), se aplica preferentemente una etapa de tamizado a la formulación para la eliminación básica de la formación de grumos, es decir, para eliminar los aglomerados/las tortas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de los comprimidos sometidos a compresión directa descritos en el presente documento en el tratamiento de afecciones, tales como diabetesmellitusde tipo 2, artritis, obesidad, trasplante de aloinjertos, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo alterado de la glucosa, IGT (intolerancia a la glucosa), enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y Parkinson, para modular hiperlipidemia, para modular afecciones asociadas a la hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL y Lp(a), enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo, miocardiopatía diabética, hipertrofia ventricular izquierda o derecha, engrosamiento hipertrófico medial en las arterias o los grandes vasos, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesangial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognitivos, para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos posquirúrgicos y las respuestas hormonales al estrés, para reducir la morbimortalidad tras un infarto de miocardio, el tratamiento de las afecciones relacionadas con los efectos anteriores que pueden estar mediadas por los niveles de GLP-1 o GLP-2.
La invención se ilustra además con el siguiente ejemplo:
Ejemplo 1(no de acuerdo con la invención)
A fin de preparar el tamaño del comprimido de 25 mg (comprimido sometido a compresión directa), se prepara un tamaño de lote de 7 kg usando las cantidades correspondientes a lo siguiente por unidad: se mezclan 25 mg por unidad del compuesto 1-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)-acetil]-pirrolidina-2(S)-carbonitrilo con 35,1 mg de celulosa microcristalina, 17,5 mg de lactosa anhidra y 1,6 mg de glicolato sódico de almidón. Los ingredientes se mezclan previamente entre sí en una mezcladora de cubo comercial y, a continuación, se tamizan a través de una pantalla de 500 pm u 850 pm. La mezcla se vuelve a mezclar en la mezcladora de cubo y, a continuación, se añade la cantidad necesaria del estearato de magnesio para obtener los 0,8 mg de estearato de magnesio por tamaño de comprimido de 25 mg. El mezclado en cada etapa se realiza a aproximadamente 150-450 rotaciones, para garantizar la homogeneidad de la mezcla. Después de volver a mezclar en la mezcladora de cubo, la mezcla se puede someter a formación de comprimidos en una máquina de formación de comprimidos convencional. El peso individual de comprimido en el comprimido de 25 mg es de 80 mg. Los comprimidos que tienen 50 mg de principio activo pesan 160 mg y los comprimidos de 100 mg de principio activo pesan 320 mg, respectivamente. La mezcla es un polvo que tiene una excelente compresibilidad en el tamaño deseado del comprimido.
Ejemplo 2
Se puede aplicar el mismo proceso que el descrito anteriormente en el Ejemplo 1 para producir el comprimido de 50 mg preferido descrito a continuación (sometido a compresión directa).
Componentes Composición por unidad (mg) Cantidad por lote (kg)Sustancia farmacéutica de LAF 237 50,00 65,0
Celulosa microcristalina, PH102 (Ph. Eur., NF) 95,68 124,38
Lactosa anhidra DT (USP, Ph. Eur.) 47,82 62,17
Glicolato sodio de almidón (USP, Ph. Eur.) 4,00 5,2
Estearato de magnesio (Ph. Eur, NF) 2,50 3,25
Peso total, por comprimido o por lote 200,0 260,0
Ejemplo 3:
Los comprimidos preparados de acuerdo con la Descripción y los Ejemplos anteriores se pueden someter a ensayo de la siguiente manera.
Métodos de evaluación de los comprimidos
1. Peso promedio de los comprimidos. Se pesan veinte comprimidos en una balanza analítica y se calcula el peso promedio de los comprimidos.
2. Resistencia a la rotura de los comprimidos (kilopondio-kp). Se someten a ensayo 5 comprimidos individualmente usando un dispositivo de ensayo de resistencia a la trituración Schleuniger y se calcula la resistencia a la rotura promedio.
3. Friabilidad (% de pérdida). Se someten 10 comprimidos, pesados con precisión, a un ensayo de friabilidad de 10 minutos usando un friabilador Roche. Los comprimidos se desempolvan, se vuelven a pesar y se calcula la pérdida de peso debida a la friabilidad como porcentaje del peso inicial.
4. Tiempo de disgregación DT de la dispersión (el ensayo para comprimidos dispersables definido en la Farmacopea Británica, 1988, Volumen II, página 895 - BP 1988). Se someten a ensayo 6 comprimidos de acuerdo con el ensayo de la BP definido anteriormente (sin discos) para los comprimidos dispersables. Para ello, se utiliza agua a una temperatura de entre 19 y 21 °C.
5. Calidad de dispersión. De acuerdo con el ensayo de uniformidad de dispersión de la BP para comprimidos dispersables (BP 1988, Volumen II, página 895), se colocan dos comprimidos en 100 ml de agua a entre 19 y 21 °C y se dejan dispersar.
Métodos de evaluación de gránulos
1. Pérdida por secado (LOD en inglés). El contenido de humedad residual del gránulo (LOD) se puede determinar en una muestra de 3-4 g usando un analizador de humedad Computrac ajustado a 90 °C operado de acuerdo con el procedimiento del fabricante.
2. Diámetro medio en peso (WMD en inglés). Se tamiza una muestra de 10 g de gránulos durante 2 minutos con las amplitudes de pulso y tamizado adecuadas en un tamizador sónico Allen Bradley de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usan tamices de 300 pm, 250 pm, 200 pm, 150 pm, 100 pm, 53 pm y 40 pm. El WMD se calcula a partir del porcentaje acumulativo de distribución del tamaño inferior usando un programa informático.
Ejemplo 4:
Robustez de fabricación mejorada
Se lleva a cabo una evaluación preliminar de la compactibilidad en una prensa Carver usando diferentes formulaciones, así como mezclas binarias de<l>A<f>237 con diferentes excipientes, por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel PH102).
Los datos demuestran que las presentes composiciones reivindicadas, al ser comprimidas con niveles crecientes de presión (fuerza de compresión), muestran un aumento sustancialmente útil en la resistencia de los comprimidos. En particular, por ejemplo, la mezcla de LAF237 y Avicel muestra un aumento sustancialmente útil de la resistencia de los comprimidos. Estos resultados indicaron que, desde el punto de vista de la compactibilidad, la celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel, sería un excipiente preferido para combinarse con LAF237. Con el aumento de la presión (fuerza de compresión), las presentes formulaciones reivindicadas y los intervalos seleccionados muestran un aumento sustancialmente útil de la resistencia de los comprimidos.
Se lleva a cabo un estudio de compactibilidad (D. Becker, comunicación personal) en una prensa instrumentada Korsch de estación individual con sensores de fuerza y desplazamiento en los punzones superior e inferior.
A partir de estos datos, se desprende claramente que es muy probable que los comprimidos de LAF237 tengan una dureza/resistencia a la trituración deficiente, a menos que se diluyan usando una carga suficiente con una excelente compactibilidad. Las presentes formulaciones reivindicadas y los intervalos seleccionados están especialmente adaptados para proporcionar la compactibilidad requerida. La celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel, es una buena opción como carga en este sentido.
Ejemplo 5: Friabilidad
La evaluación se lleva a cabo usando un instrumento Manesty Betapress con 6 ajustes diferentes: ajustes de velocidad de deformación de 66-90 rpm (63.000-86.000 TPH) y fuerza de 7,5-15 kN. Las pruebas usan un utillaje de borde biselado
De cara plana (FFBE en inglés) de 9 mm de diámetro para los comprimidos de 250 mg y de 10 mm de diámetro para los comprimidos de 310 mg (se usan otros diámetros en función del peso del comprimido sometido a ensayo). El peso total de los comprimidos se seleccionó de modo que tanto los comprimidos de 9 como los de 10 mm de FFBE tuvieran 100 mg de LAF237 y un espesor de comprimido idéntico. Los resultados medidos son la friabilidad, el perfil de compresión, el perfil de velocidad de deformación y la variación de peso. El diseño del estudio y los resultados de friabilidad obtenidos a partir del estudio se usan para determinar las variables (distribución del tamaño de partícula en la formulación, peso del comprimido, espesor y peso del comprimido, contenido de agua en el comprimido, etc.) que influyen en el resultado de la dureza.
Ejemplo 6:Tensión mecánica (distribución del tamaño de partícula)
El material en el intervalo de tamaño de partícula deseado se puede producir a partir de cualquier forma de vildagliptina, por ejemplo, vildagliptina amorfa, mediante tensión mecánica. Esta tensión puede estar mediada por el impacto, el cizallamiento o la compresión. En la mayoría de los equipos de trituración disponibles en el mercado se produce una combinación de estos principios. Para la vildagliptina, se usa preferentemente un molino mecánico de impacto o de chorro. El molino de impacto mecánico más preferible puede estar equipado con diferentes tipos de batidores, pantallas, revestimientos o con placas de pasadores. Para el presente proceso se usa preferentemente un molino de impacto con batidor de placas y una pantalla de hendidura de 5 * 2,5 cm. La velocidad de impacto debe ser variable entre 20 y 100 m/s (como velocidad periférica) para adaptarse a cualquier variación entre lotes. En el presente caso, se usa una velocidad periférica del batidor de aproximadamente 40 - 50 m/s.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa, en donde el comprimido comprende:
(a) del 22 % al 28 % en peso sobre una base de peso en seco de un inhibidor de DPP-IV que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido;
(b) del 45 % al 50 % en peso sobre una base de peso en seco de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;
(c) del 20 % al 25 % en peso sobre una base de peso en seco de una lactosa farmacéuticamente aceptable;
(d) del 1,5 % al 2,5 % en peso, sobre una base de peso en seco de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y
(e) del 0,1 % al 2 % en peso sobre una base de peso en seco de estearato de magnesio;
en donde la dispersión comprende partículas que comprenden dicho inhibidor de la DPP-IV que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido y en donde al menos el 80 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido está entre 10 pm y 250 pm y al menos el 35 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido está entre 50 pm y 150 pm, según se determina por difracción láser.
2. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en peso entre el espesor del comprimido y el comprimido es de 0,002 a 0,06 mm/mg.
3. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la relación en peso entre el espesor del comprimido y el comprimido es de 0,01 a 0,03 mm/mg.
4. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 45 % de la distribución del tamaño de partícula de las partículas que comprenden (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido está entre 50 pm y 150 pm, según se determina por difracción láser.
5. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en donde el contenido de agua del comprimido es inferior al 5 % después de 1 semana a 25 °C y al 60 % de HR.
6. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
i) entre 0 y 10 minutos se libera entre el 85 % y el 99,5 % del principio activo, y
ii) entre 10 y 15 minutos se libera entre el 90 % y el 99,5 % del principio activo,
7. Un comprimido farmacéutico sometido a compresión directa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la distribución del tamaño de partícula de los excipientes farmacéuticos en el comprimido está entre 5 y 400 pm, preferentemente entre 10 y 250 pm, según se determina por difracción láser
8. Proceso para preparar un comprimido sometido a compresión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de dosificación unitaria, que comprende:
a) combinar como un % en peso sobre una base de peso en seco:
i) del 22 % al 28 % en peso, sobre una base de peso en seco de un inhibidor de DPP-IV que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina en forma libre o en forma de sal de adición de ácido;
ii) del 45 % al 50 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una celulosa microcristalina farmacéuticamente aceptable;
iii) del 20 % al 25 % en peso, sobre una base de peso en seco, de una lactosa farmacéuticamente aceptable;
iv) del 1,5 % al 2,5 % en peso, sobre una base de peso en seco, de un glicolato sódico de almidón farmacéuticamente aceptable; y
v) del 0,1 % al 2 % en peso, sobre una base de peso en seco, de estearato de magnesio;
para formar una formulación en forma de un polvo para formulación de comprimidos, capaz de someterse a compresión para formar un comprimido; y
b) comprimir la formulación preparada durante la etapa a) para formar el comprimido de inhibidor de DPP-IV sometido a compresión en forma de dosificación unitaria.
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