JP3784084B2 - 医薬用錠剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬用錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤は薬物の投与形態として一般的であるが、錠剤化の過程において重要なことは薬物の安定性をいかに保持するかである。しかし、固体状態では温度、湿度などに対して安定である結晶性薬物であっても、他成分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造過程における造粒あるいは加圧成形の際に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがある。例えば、高血圧症などの治療薬として有望視されている抗ＡII作用を有するベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその誘導体（例えば、ＥＰ公開第５２０４２３号公報など）は、単独で固体状態では、温度、湿度に対して安定であるが、他成分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造過程における造粒あるいは加圧成形の際に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがあり、経日的な含量低下が加速されることが見いだされている。従来、有効成分を製剤中で安定化させる方法としては、増仕込みや極端な低水分化等が採用されてきたが、とかくコストアップにつながっており、コスト面でも十分実用性のある安定化方法が待望されていた。製剤の安定化により製品の品質保証期間をより長くすることができ、製品価値を高めることが要望されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1は水素またはヘテロ原子を介して結合していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）で表される化合物またはその塩を含有し、素錠の密度を１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ3に調整してなる、安定性を高く維持しかつ保存性に優れた医薬用錠剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような事情を考慮し、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する錠剤の安定化を図るべく汎用的な安定化手段を種々試みたが、十分実用性のある安定化効果は見いだせなかった。さらに種々検討を加えたところ、意外にも錠剤の密度あるいは破断面積に対する硬度を特定すると式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定性がよくなること、さらに金属セッケンを配合すると顕著に有効成分の分解が抑えられ安定な錠剤が製造面の問題もなく得られることを見いだし、さらに検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化３】
（式中、Ｒ1は水素またはヘテロ原子を介して結合していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ2は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１または２を示し、環ＡはＣＯＯＲ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）で表される化合物またはその塩（以下、有効成分Ａと称することがある）を含有し、素錠の密度を１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ3に調整してなる医薬用錠剤、
（２）素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度が０．１ないし０．４ｋｇ/ｍｍ2である上記（１）記載の医薬用錠剤、および
（３）炭素数１２ないし２２の金属セッケンを含有してなる上記（１）記載の医薬用錠剤に関するものである。
【０００５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ3としての陰イオンを形成しうる基（プロトン として遊離しうる水素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素複素環残基）または生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、
【化４】
【０００６】
などが挙げられ、また、式Ｒ3で表される基と該基が結合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時などは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合していてもよい。例えば、
【化５】
【化６】
＞＝Ｚ，＞＝Ｚ' および＞＝Ｚ'' はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)2など）（好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくはカルボニル基）を示し、ｍは０，１または２の整数を示し、Ｒ5は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，sec-ブチル，t-ブチルなどの低級（Ｃ1-4）アルキルなど）を示す。〕
【０００７】
上記複素環残基としては、例えば、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール環残基、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール環残基または２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとしての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有する基などが好ましい。また、Ｒ3で示される複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員環残基が好ましい。また、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。
【０００８】
Ｒ3としては、式
【化７】
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは０，１または２を示す〕で示される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ3の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。
【０００９】
また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示すように互変異性体が存在する。例えば、
【化８】
のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在するが式
【化９】
で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃのすべてを含むものである。
【００１０】
Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ1-4）アル キレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2 −，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。
ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。
上記したＲ3，Ｘおよびｎで示される式
【化１０】
としては
【化１１】
で表されるものが好ましい。
【００１１】
式（Ｉ）に関して、Ｒ1としての炭化水素残基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基，アラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基，アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を介してベンズイミダゾール環に結合していてもよい。
Ｒ1としてのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニル，２−オクテニルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのシクロアルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１２】
上記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基またはシクロアルキル基は、水酸基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ1-4）アルキルチオなどで置換されていてもよい。
Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルが挙げられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例えばフェニルが挙げられる。
上記したアラルキル基またはアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチルなど）などを有していてもよい。
上記した中でもＲ1としては、置換されていてもよいアルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アルキル、低級（Ｃ2-5）アルケニルまたは低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。
また、上記したＲ1はヘテロ原子｛例えば、酸素、硫黄（−Ｓ（Ｏ）m−（ｍは０，１または２を示す））または窒素（−Ｎ（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す）など｝を介して結合していてもよく、その中でも、ヘテロ原子を介して結合するアルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましく、さらに好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシなど）が挙げられる。
【００１３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2としての炭化水素残基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基およびアルケニル基が好ましい。
Ｒ2としてのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニル，２−オクテニルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのシクロアルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。
上記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基またはシクロアルキル基は、置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ基，低級（Ｃ3-6）シクロアルキル，低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいはジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）などで置換されていてもよい。
【００１４】
上記した中でも、Ｒ2としての置換基を有していてもよい炭化水素残基としては、例えば、水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ，低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシ，低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基、または式−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ6は水素、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ5 は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もし くは分枝状の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリル、ナフチルなど）、炭素数 １−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n −プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよいフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕で表される基などが挙げられる。
【００１５】
置換基Ｒ2の例としては、水素、メチル、エチル、t−ブチル、プロピル、ピバロイルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、アセトキシメチル、プロピオニロキシメチル、n−ブチリロキシメチル、イソブチリロキシメチル、１−（エトキシカルボニロキシ）エチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（イソブチリロキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シンナミル、シクロペンチルカルボニロキシメチルなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）中のＲ2としては、水素、または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ，（低級（Ｃ1-6）アルコキシ）カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど），（低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシ）カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど），低級（Ｃ1-6）アルコキシあるいは低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルが好ましく、さらに好ましくは、水素またはシクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置換された低級（Ｃ1-4）アルキルが挙げられる。
【００１６】
一般式（Ｉ）中、環ＡはＣＯＯＲ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど），低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシカルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどである。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されていてもよい。
【００１７】
上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化１２】
〔式中、環ＡはＣＯＯＲ2で表わされる基以外にさらに１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素または低級（Ｃ1-6）アルコキシ（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルコキシ）を示し、Ｒ2は水素または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ, (低級（Ｃ1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど），(低級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルを示し、Ｒ3は、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，アセチルオキシメチル，メトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル，ピバロイルオキシメチルなど）あるいはアシル基（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）で保護されていてもよい、式
【化１３】
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０，１または２を示す〕で表される基を示し、ｎは１または２（好ましくは１）を示す〕で表わされる化合物（Ｉ'）またはその塩が好ましい。
【００１８】
式（Ｉ'）において、環ＡのＣＯＯＲ2で表わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されていてもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、式ＣＯＯＲ2で表わされる基以外に置換基を有していないベンゼン環がより好ましい。
とりわけ上記式（Ｉ）中、Ｒ1はエトキシを示し、Ｒ2は水素を示し、環Ａは式ＣＯＯＲ2で表される基以外は置換基を有していないベンゼン環を示し、Ｒ3は２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを示し、ｎは１を示し、Ｘは結合手を示す化合物、すなわち２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（以下、化合物Ｔと称することがある）が好ましく用いられる。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物としては、ＥＰ５２０４２３の実施例に挙げられたものが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えばＥＰ５２０４２３などで開示されているか、またはこれら公報の開示にしたがって製造することができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、好ましくは融点が１２０〜２５０℃、さらに好ましくは１５０〜２５０℃、特に好ましくは１８０〜２２０℃であるものが挙げられる。
【００２０】
例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記のようなものが挙げられる。
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
アセトキシメチル １−［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
アセトキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
【００２１】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
【００２２】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジカリウム塩、
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナトリウム塩、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
【００２３】
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
【００２４】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸。
【００２５】
上記塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２６】
また本発明における医薬用錠剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩以外の薬物（以下、有効成分Ｂと称することがある）が添加されていてもよく、該薬物としては、特に限定されないが、例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が、循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビド等が、呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェニシン等が、消化器系薬物としては、ランソプラゾール、オメプラゾール等のベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が、抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリペンクラミド、塩化カリウム等が、ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＣ、フルスルチアミン等が、また制酸剤等が挙げられる。
【００２７】
本発明における素錠とは、ｉ）医薬品をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、滑沢剤などを加え圧縮成型する、ii）医薬品をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製造するか、またはあらかじめ製造した顆粒に医薬品をそのままもしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造した状態のものをいう。
本発明でいう素錠の密度とは、素錠の重量を体積で除したものであり、本発明における素錠の密度は、１．２〜１．４ｍｇ/ｍｍ3、好ましくは１.２０〜１.４０ｍｇ/ｍｍ3である。この密度は有効成分の含有率や処方化する際の添加剤の種類と量によっても異なるが打錠時の圧力により規制され、本発明においては、１．０〜６．５トン/cm2、好ましくは１．０〜４．０トン/cm2で打錠することが好ましい。密度が１．１４ｍｇ/ｍｍ3以下の場合、素錠の空隙が大きくなり素錠としての姿を成さないか成形されても次工程等で素錠が破損する。一方、１．４５ｍｇ/ｍｍ3以上の場合、素錠が硬くなりすぎ崩壊時間が遅くなり、また有効成分の溶出性が劣る。
本発明の医薬用錠剤は上記のようにその密度で特定することを特徴とするが、さらに特定の範囲の硬度を有するように調製することが望ましい。ここでいう硬度とは、素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度をいい、〔図１〕のように素錠の直径方向に圧を加えたときに得られた硬度を破断する面の面積で除したものであり、本発明における素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度は、０．１〜０．４ｋｇ/ｍｍ2で、好ましくは０．１０〜０．４０ｋｇ/ｍｍ2である。このような硬度範囲に調製することによって素錠の破損性が少なく、服用後の崩壊時間が適度であって有効成分の溶出性に優れた錠剤が得られる。一般的に破断面積に対する硬度は素錠密度と連動するが、絶対値は錠剤組成により異なる。
【００２８】
次に本発明における金属セッケンは、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸（例、ラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸など）の金属塩が好ましく、例えばアルミニウムセッケン、カルシウムセッケン、マグネシウムセッッケン、亜鉛セッケンなどが挙げられ、単体あるいは混合物として使用できる。
本発明の医薬用錠剤において、金属セッケンは素錠あたり０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％含有される。また、金属セッケンの添加率が１０重量％以上の場合、打錠時にキャッピング等の打錠障害が発生するので好ましくないことが多い。
一方、有効成分の添加率は有効成分の薬効、打錠性および要求される錠剤の大きさによるが、本発明の医薬用錠剤において、有効成分は、有効成分Ａのみからなる場合、素錠あたり０．０１〜９９．９９重量％、好ましくは０．０５〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜３０重量％含有され、有効成分ＡおよびＢからなる場合、素錠あたり０．０１〜９９．９８重量％、好ましくは０．５〜５０重量％含有される。
【００２９】
また、有効成分以外の添加物としては、組成物を製造する際に一般に配合される添加剤が挙げられ、例として賦形剤（例、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システィン、多孔性物質等）、結合剤［例、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（以後ＨＰＣと記載することもある）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以後ＨＰＭＣと記載することもある）等］、崩壊剤［カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以後Ｌ−ＨＰＣと記載することもある）等］、さらには、コーティング剤（例、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コーポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類等）、着色剤（酸化チタン、ベンガラ、タール色素等）、マクロゴール類などが挙げられ、これらの２種以上を用いてもよい。
【００３０】
本発明の医薬用錠剤の製造において、金属セッケンを素錠に添加する方法は、特に定まった方法はなく通常の方法でよく、例えば有効成分とともに金属セッケンを直接混合後打錠する乾式法、有効成分等を水等の溶媒で造粒後に他の成分と金属セッケンを混合後打錠する湿式法、さらには造粒時に金属セッケンを添加してもよい。造粒に用いる機械は一般的な転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機及び転動流動造粒機、さらにはローラーコンパクターのような加圧造粒機や機械的な衝撃によるオーダードミクスチャーのようなボールミル、ハンマーミル及び転動圧密タイプの機械が用いられる。混合に用いる機械には前述の造粒機を用いてもよく、特にタンブル型またはダブルコーン型の転動タイプが望ましい。打錠に用いる機械は静圧タイプ及び動圧タイプのいずれでもよく動圧タイプにはストローク式及びロータリィ式の打錠機がある。さらに、本発明の医薬用錠剤は、その素錠において、水溶性、ｐＨ依存性及びｐＨ非依存性の被覆剤で被覆することが可能で、一般的な糖衣機、通気型のコーティング機及び流動造粒機等が使用される。
本発明の医薬用錠剤は、哺乳動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラット，マウスなど）の医薬として安全に利用することができる。
ある特定の患者の投与量は、年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与時間，排泄速度，薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、有効成分Ａとして、一日投与量約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。また、有効成分Ｂについては、薬物の種類に応じた公知の使用法に準じて決めればよい。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の医薬用錠剤は安価に製造することができ、有効成分の分解などが抑えられ、日を経てもなお有効成分の高い含量を維持できる。したがって、製剤を安定化して製品の価値を高めることができる。
【００３２】
【実施例】
次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
化合物Ｔ〔２−エトキシ−１−（（２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸〕を１０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．１ｇとり軽く混合後、混合末の２５０ｍｇを杵径９．０ｍｍφ平面でオートグラフ（島津製作所製：ＡＧ−５０００Ｂ）により３トン／cm2の打錠圧で錠剤を製造した。錠剤は、厚み３．２ｍｍ、硬度８ｋｇで、密度は１．２３mg/mm3、断面積当りの硬度は０．２８kg/mm2あった。
【００３３】
実施例２
高速撹拌造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、ＦＭ−Ｇ２５）に化合物Ｔを１００ｇ、乳糖を５４０ｇ、コーンスターチを２３０ｇ、ＨＰＣを３０ｇ入れ、精製水を２００ｇ添加して５分間練合し、その練合物を４０℃真空にて１０時間乾燥して取り出した後、整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）にて粉砕し整粒末（化合物Ｔ末１）８４５ｇを得た。化合物Ｔ末１を８１０ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８５．５ｇ、ステアリン酸マグネシウムを４．５ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・９．０Ｒ、打錠圧２．９トン／cm2）を用いて打錠し、７８００錠の重量１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇ、崩壊時間４分のレンズ型の素錠を得た（崩壊時間の測定は日本薬局方(XII)一般試験法(43)崩壊試験法に基づいて行った。以下の場合も同様である）。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積当りの硬度は０．３２kg/mm2であった。さらに、素錠４０００錠をとり、あらかじめ調製しておいた下記の組成の水性フィルム液を用い、通気型コーティング機（フロイント社製：ミニハイコータ）を用いてドラム回転数を約２０ｒｐｍ、給気温度約７０℃、注液速度１．７ｇ／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティングした。得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径６．７ｍｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間４分のピンクのレンズ型の錠剤であった。
［水性フィルム液］
ＨＰＭＣ ２９．９４ｇ
マクロゴール６０００ ６．０ ｇ
酸化チタン ４．０ ｇ
ベンガラＭ ０．０６ｇ
精製水 ３８０ｍｌ
【００３４】
実施例３
化合物Ｔを５ｇ及び乳糖１００ｇをポリ袋に入れ振り混ぜて混合後４８メッシュ丸篩で篩過、さらに篩過品をポリ袋に入れ乳糖２００ｇ追加し振り混ぜて混合後４８メッシュで再篩過した。再篩過品３０５ｇ、乳糖２７４５ｇ、コーンスターチ１３００ｇ、ＨＰＣを１５０ｇとり、実施例２に準じて整粒末４３８０ｇを得た。得られた整粒末３６００ｇ、Ｌ−ＨＰＣを３８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２０ｇとり、実施例２に準じて混合した混合末を打錠して３６０００錠の錠剤を得た。得られた錠剤の重量は１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度４ｋｇ、崩壊は２分であった。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積に対する硬度は０．２６kg/mm2であった。さらに錠剤を３５０００錠とり、あらかじめ調製しておいた下記の組成の水性フィルム液を用い、通気型コーティング機（パウレック社製：ドリアコータ−５００）にてドラム回転数を約８ｒｐｍ、給気温度約７５℃、注液速度１５ｇ／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティングした。得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径６．７ｍｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間３分のピンクのレンズ型の錠剤であった。
［水性フィルム液］
ＨＰＭＣ １４９．７ ｇ
マクロゴール６０００ ３０．０ ｇ
酸化チタン ２０．０ ｇ
ベンガラＭ ０．３ ｇ
精製水 １９００ ｍｌ
【００３５】
実施例４
流動造粒機（パウレック社製：ニュウスピードドライヤー、ＦＤ−３Ｓ）に化合物Ｔを１０ｇ、乳糖を５９０ｇ、コーンスターチを２６０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇ入れ、給気温度約７０℃、品温約４０℃にコントロールしながら、予め調製しておいたＨＰＣを３０ｇ溶解した水溶液を６００ｇ噴霧し造粒した、規定量の噴霧が終了した時点で噴霧をやめそのまま乾燥を３分間行なった。その後、整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）を用いて粉砕し整粒末（化合物Ｔ末１）８６０ｇを得た。化合物Ｔ末１を８１０ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・平面、打錠圧２．４トン／cm2）を用いて打錠し、７５００錠の重量１００ｍｇ、厚み２．５ｍｍ、硬度３ｋｇ、崩壊時間２分の錠剤を得た。錠剤の密度は１．２１mg/mm3、断面積当りの硬度は０．１８kg/mm2であった。
【００３６】
参考例１
実施例１の錠剤を打錠圧７トン／cm2で成形し錠剤を製造した。錠剤は厚み２．７ｍｍ、硬度は１２ｋｇであった。錠剤の密度は１．４６mg/mm3、断面積に対する硬度は０．４９kg/mm2であった。
参考例２
実施例３で得た混合末を打錠圧１トン／cm2で実施例３と同じ装置で成形したが錠剤の形にはならなかった。
参考例３
実施例３で得た混合末を打錠圧８トン／cm2で実施例３と同じ装置で成形し、得られた錠剤の重量は１００ｍｇ、厚み２．６ｍｍ、硬度７ｋｇ、崩壊は１０分であった。錠剤の密度は１．５１mg/mm3、断面積に対する硬度は０．４９kg/mm2であった。
参考例４
実施例２の方法において、ステアリン酸マグネシウムのかわりにタルク４.５ｇを用いて錠剤を製した。錠剤は、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇであった。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積に対する硬度は０．３２kg/mm2であった。
【００３７】
実験例１
金属セッケンとしてステアリン酸マグネシウムを使用した、実施例１、実施例３、参考例１、参考例３、及びこれらの打錠前の検体をそれぞれガラス瓶にいれ、６０℃の条件で２週間保存後、化合物Ｔの含量を高速クロマトグラフで定量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求め、結果を〔表１〕に示す。
残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の含量
【表１】
この〔表１〕により、本発明の医薬用錠剤は、化合物Ｔが安定であるのに比べ、錠剤密度の高い参考例１及び参考例３は含量が著しく低下していることが分かる。さらに打錠前の検体がいずれも安定であることから化合物Ｔは打錠により安定性が劣化することも分かる。このことから本発明の製剤は打錠による結晶の歪みを生じ経日的な安定性の劣化の加速を防止するというすぐれた性質を有していることが分かる。
【００３８】
実験例２
錠剤密度１．３６mg/mm3、単位面積当りの硬度０．３８kg/mm2の同じ特性である実施例２及び参考例４の検体をそれぞれガラス瓶にいれ、６０℃の条件で２及び４週間保存後、実験例１と同じ評価を行い、結果を〔表２〕に示す。
【表２】
この〔表２〕により本発明の医薬用錠剤は化合物Ｔが安定であるのに比べ、金属セッケンの代わりにタルクを添加した参考例４の検体は含量が著しく低下している。これから金属セッケンの添加による効果が分かる。
【図面の簡単な説明】
【図１】は硬度を求めるための概略図を示す。
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬用錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤は薬物の投与形態として一般的であるが、錠剤化の過程において重要なことは薬物の安定性をいかに保持するかである。しかし、固体状態では温度、湿度などに対して安定である結晶性薬物であっても、他成分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造過程における造粒あるいは加圧成形の際に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがある。例えば、高血圧症などの治療薬として有望視されている抗ＡII作用を有するベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその誘導体（例えば、ＥＰ公開第５２０４２３号公報など）は、単独で固体状態では、温度、湿度に対して安定であるが、他成分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造過程における造粒あるいは加圧成形の際に加えられる圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じることがあり、経日的な含量低下が加速されることが見いだされている。従来、有効成分を製剤中で安定化させる方法としては、増仕込みや極端な低水分化等が採用されてきたが、とかくコストアップにつながっており、コスト面でも十分実用性のある安定化方法が待望されていた。製剤の安定化により製品の品質保証期間をより長くすることができ、製品価値を高めることが要望されていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような事情を考慮し、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を含有する錠剤の安定化を図るべく汎用的な安定化手段を種々試みたが、十分実用性のある安定化効果は見いだせなかった。さらに種々検討を加えたところ、意外にも錠剤の密度あるいは破断面積に対する硬度を特定すると式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の安定性がよくなること、さらに金属セッケンを配合すると顕著に有効成分の分解が抑えられ安定な錠剤が製造面の問題もなく得られることを見いだし、さらに検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化３】
（２）素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度が０．１ないし０．４ｋｇ/ｍｍ2である上記（１）記載の医薬用錠剤、および
（３）炭素数１２ないし２２の金属セッケンを含有してなる上記（１）記載の医薬用錠剤に関するものである。
【０００５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ3としての陰イオンを形成しうる基（プロトン として遊離しうる水素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素複素環残基）または生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、
【化４】
などが挙げられ、また、式Ｒ3で表される基と該基が結合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時などは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合していてもよい。例えば、
【化５】
【０００７】
上記複素環残基としては、例えば、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール環残基、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール環残基または２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとしての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有する基などが好ましい。また、Ｒ3で示される複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、Ｒ3としては、５−６員環さらに５員環残基が好ましい。また、これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。
【０００８】
Ｒ3としては、式
【化７】
【０００９】
また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示すように互変異性体が存在する。例えば、
【化８】
【化９】
【００１０】
Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には低級（Ｃ1-4）アル キレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2 −，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。
ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。
上記したＲ3，Ｘおよびｎで示される式
【化１０】
【化１１】
【００１１】
式（Ｉ）に関して、Ｒ1としての炭化水素残基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基，アラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基，アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。該炭化水素残基は、ヘテロ原子を介してベンズイミダゾール環に結合していてもよい。
Ｒ1としてのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニル，２−オクテニルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなどが挙げられる。
Ｒ1としてのシクロアルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１２】
上記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基またはシクロアルキル基は、水酸基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ1-4）アルキルチオなどで置換されていてもよい。
Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルが挙げられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例えばフェニルが挙げられる。
上記したアラルキル基またはアリール基はそのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，エチルなど）などを有していてもよい。
上記した中でもＲ1としては、置換されていてもよいアルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基（例、水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アルキル、低級（Ｃ2-5）アルケニルまたは低級（Ｃ3-6）シクロアルキル基など）が好ましい。
また、上記したＲ1はヘテロ原子｛例えば、酸素、硫黄（−Ｓ（Ｏ）m−（ｍは０，１または２を示す））または窒素（−Ｎ（Ｒ4）−（式中、Ｒ4は水素または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す）など｝を介して結合していてもよく、その中でも、ヘテロ原子を介して結合するアルキル，アルケニルまたはシクロアルキル基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、アリルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオなど）が好ましく、さらに好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシなど）が挙げられる。
【００１３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ2としての炭化水素残基としては、例えばアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基およびアルケニル基が好ましい。
Ｒ2としてのアルキル基は、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのアルケニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニル，２−オクテニルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのアルキニル基は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニル，２−オクチニルなどが挙げられる。
Ｒ2としてのシクロアルキル基は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキル基が挙げられ、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなどが挙げられる。
上記したアルキル基，アルケニル基，アルキニル基またはシクロアルキル基は、置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ピペリジノ，モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ基，低級（Ｃ3-6）シクロアルキル，低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいはジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）などで置換されていてもよい。
【００１４】
上記した中でも、Ｒ2としての置換基を有していてもよい炭化水素残基としては、例えば、水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ，低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシ，低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル基、または式−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ6は水素、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ5 は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もし くは分枝状の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよい炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよいフェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリル、ナフチルなど）、炭素数 １−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n −プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよいフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕で表される基などが挙げられる。
【００１５】
置換基Ｒ2の例としては、水素、メチル、エチル、t−ブチル、プロピル、ピバロイルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、アセトキシメチル、プロピオニロキシメチル、n−ブチリロキシメチル、イソブチリロキシメチル、１−（エトキシカルボニロキシ）エチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（イソブチリロキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シンナミル、シクロペンチルカルボニロキシメチルなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）中のＲ2としては、水素、または水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど），低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ，（低級（Ｃ1-6）アルコキシ）カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど），（低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシ）カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど），低級（Ｃ1-6）アルコキシあるいは低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルが好ましく、さらに好ましくは、水素またはシクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置換された低級（Ｃ1-4）アルキルが挙げられる。
【００１６】
一般式（Ｉ）中、環ＡはＣＯＯＲ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例， ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど），低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシカルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル など）で保護されていてもよいテトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、低級（Ｃ1-4） アルキル，ハロゲンなどである。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されていてもよい。
【００１７】
上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、
【化１２】
【化１３】
【００１８】
式（Ｉ'）において、環ＡのＣＯＯＲ2で表わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ1-4）アルキル，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わされる基，または低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されていてもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、式ＣＯＯＲ2で表わされる基以外に置換基を有していないベンゼン環がより好ましい。
とりわけ上記式（Ｉ）中、Ｒ1はエトキシを示し、Ｒ2は水素を示し、環Ａは式ＣＯＯＲ2で表される基以外は置換基を有していないベンゼン環を示し、Ｒ3は２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルを示し、ｎは１を示し、Ｘは結合手を示す化合物、すなわち２−エトキシ−１−〔〔２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（以下、化合物Ｔと称することがある）が好ましく用いられる。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物としては、ＥＰ５２０４２３の実施例に挙げられたものが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えばＥＰ５２０４２３などで開示されているか、またはこれら公報の開示にしたがって製造することができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、好ましくは融点が１２０〜２５０℃、さらに好ましくは１５０〜２５０℃、特に好ましくは１８０〜２２０℃であるものが挙げられる。
【００２０】
例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記のようなものが挙げられる。
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２−オキソ−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
アセトキシメチル １−［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
アセトキシメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（４−アセトキシメチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
【００２１】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−２−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
【００２２】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチルチオ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルチオベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジカリウム塩、
２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキシド−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 ジナトリウム塩、
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
【００２３】
メチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−ブチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
メチル ２−エチル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
メチル １−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピルベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、
【００２４】
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メトキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロポキシベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−メチルベンズイミダゾール−７−カルボン酸、
２−シクロプロピル−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸。
【００２５】
上記塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２６】
また本発明における医薬用錠剤としては、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩以外の薬物（以下、有効成分Ｂと称することがある）が添加されていてもよく、該薬物としては、特に限定されないが、例えば中枢神経系薬物として、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が、循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビド等が、呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェニシン等が、消化器系薬物としては、ランソプラゾール、オメプラゾール等のベンツイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が、抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリペンクラミド、塩化カリウム等が、ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＣ、フルスルチアミン等が、また制酸剤等が挙げられる。
【００２７】
本発明における素錠とは、ｉ）医薬品をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、滑沢剤などを加え圧縮成型する、ii）医薬品をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製造するか、またはあらかじめ製造した顆粒に医薬品をそのままもしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造した状態のものをいう。
本発明でいう素錠の密度とは、素錠の重量を体積で除したものであり、本発明における素錠の密度は、１．２〜１．４ｍｇ/ｍｍ3、好ましくは１.２０〜１.４０ｍｇ/ｍｍ3である。この密度は有効成分の含有率や処方化する際の添加剤の種類と量によっても異なるが打錠時の圧力により規制され、本発明においては、１．０〜６．５トン/cm2、好ましくは１．０〜４．０トン/cm2で打錠することが好ましい。密度が１．１４ｍｇ/ｍｍ3以下の場合、素錠の空隙が大きくなり素錠としての姿を成さないか成形されても次工程等で素錠が破損する。一方、１．４５ｍｇ/ｍｍ3以上の場合、素錠が硬くなりすぎ崩壊時間が遅くなり、また有効成分の溶出性が劣る。
本発明の医薬用錠剤は上記のようにその密度で特定することを特徴とするが、さらに特定の範囲の硬度を有するように調製することが望ましい。ここでいう硬度とは、素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度をいい、〔図１〕のように素錠の直径方向に圧を加えたときに得られた硬度を破断する面の面積で除したものであり、本発明における素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度は、０．１〜０．４ｋｇ/ｍｍ2で、好ましくは０．１０〜０．４０ｋｇ/ｍｍ2である。このような硬度範囲に調製することによって素錠の破損性が少なく、服用後の崩壊時間が適度であって有効成分の溶出性に優れた錠剤が得られる。一般的に破断面積に対する硬度は素錠密度と連動するが、絶対値は錠剤組成により異なる。
【００２８】
次に本発明における金属セッケンは、炭素数１２〜２２の脂肪族モノカルボン酸（例、ラウリン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸，ステアリン酸など）の金属塩が好ましく、例えばアルミニウムセッケン、カルシウムセッケン、マグネシウムセッッケン、亜鉛セッケンなどが挙げられ、単体あるいは混合物として使用できる。
本発明の医薬用錠剤において、金属セッケンは素錠あたり０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、さらに好ましくは０．１〜２重量％含有される。また、金属セッケンの添加率が１０重量％以上の場合、打錠時にキャッピング等の打錠障害が発生するので好ましくないことが多い。
一方、有効成分の添加率は有効成分の薬効、打錠性および要求される錠剤の大きさによるが、本発明の医薬用錠剤において、有効成分は、有効成分Ａのみからなる場合、素錠あたり０．０１〜９９．９９重量％、好ましくは０．０５〜５０重量％、さらに好ましくは０．１〜３０重量％含有され、有効成分ＡおよびＢからなる場合、素錠あたり０．０１〜９９．９８重量％、好ましくは０．５〜５０重量％含有される。
【００２９】
また、有効成分以外の添加物としては、組成物を製造する際に一般に配合される添加剤が挙げられ、例として賦形剤（例、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システィン、多孔性物質等）、結合剤［例、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（以後ＨＰＣと記載することもある）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以後ＨＰＭＣと記載することもある）等］、崩壊剤［カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、クロスカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以後Ｌ−ＨＰＣと記載することもある）等］、さらには、コーティング剤（例、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コーポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、セラック、ワックス類等）、着色剤（酸化チタン、ベンガラ、タール色素等）、マクロゴール類などが挙げられ、これらの２種以上を用いてもよい。
【００３０】
本発明の医薬用錠剤の製造において、金属セッケンを素錠に添加する方法は、特に定まった方法はなく通常の方法でよく、例えば有効成分とともに金属セッケンを直接混合後打錠する乾式法、有効成分等を水等の溶媒で造粒後に他の成分と金属セッケンを混合後打錠する湿式法、さらには造粒時に金属セッケンを添加してもよい。造粒に用いる機械は一般的な転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機及び転動流動造粒機、さらにはローラーコンパクターのような加圧造粒機や機械的な衝撃によるオーダードミクスチャーのようなボールミル、ハンマーミル及び転動圧密タイプの機械が用いられる。混合に用いる機械には前述の造粒機を用いてもよく、特にタンブル型またはダブルコーン型の転動タイプが望ましい。打錠に用いる機械は静圧タイプ及び動圧タイプのいずれでもよく動圧タイプにはストローク式及びロータリィ式の打錠機がある。さらに、本発明の医薬用錠剤は、その素錠において、水溶性、ｐＨ依存性及びｐＨ非依存性の被覆剤で被覆することが可能で、一般的な糖衣機、通気型のコーティング機及び流動造粒機等が使用される。
本発明の医薬用錠剤は、哺乳動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラット，マウスなど）の医薬として安全に利用することができる。
ある特定の患者の投与量は、年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与時間，排泄速度，薬物の組み合わせなどを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、有効成分Ａとして、一日投与量約０．０５〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇである。また、有効成分Ｂについては、薬物の種類に応じた公知の使用法に準じて決めればよい。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の医薬用錠剤は安価に製造することができ、有効成分の分解などが抑えられ、日を経てもなお有効成分の高い含量を維持できる。したがって、製剤を安定化して製品の価値を高めることができる。
【００３２】
【実施例】
次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
化合物Ｔ〔２−エトキシ−１−（（２'−(２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸〕を１０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを０．１ｇとり軽く混合後、混合末の２５０ｍｇを杵径９．０ｍｍφ平面でオートグラフ（島津製作所製：ＡＧ−５０００Ｂ）により３トン／cm2の打錠圧で錠剤を製造した。錠剤は、厚み３．２ｍｍ、硬度８ｋｇで、密度は１．２３mg/mm3、断面積当りの硬度は０．２８kg/mm2あった。
【００３３】
実施例２
高速撹拌造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、ＦＭ−Ｇ２５）に化合物Ｔを１００ｇ、乳糖を５４０ｇ、コーンスターチを２３０ｇ、ＨＰＣを３０ｇ入れ、精製水を２００ｇ添加して５分間練合し、その練合物を４０℃真空にて１０時間乾燥して取り出した後、整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）にて粉砕し整粒末（化合物Ｔ末１）８４５ｇを得た。化合物Ｔ末１を８１０ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８５．５ｇ、ステアリン酸マグネシウムを４．５ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・９．０Ｒ、打錠圧２．９トン／cm2）を用いて打錠し、７８００錠の重量１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇ、崩壊時間４分のレンズ型の素錠を得た（崩壊時間の測定は日本薬局方(XII)一般試験法(43)崩壊試験法に基づいて行った。以下の場合も同様である）。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積当りの硬度は０．３２kg/mm2であった。さらに、素錠４０００錠をとり、あらかじめ調製しておいた下記の組成の水性フィルム液を用い、通気型コーティング機（フロイント社製：ミニハイコータ）を用いてドラム回転数を約２０ｒｐｍ、給気温度約７０℃、注液速度１．７ｇ／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティングした。得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径６．７ｍｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間４分のピンクのレンズ型の錠剤であった。
［水性フィルム液］
ＨＰＭＣ ２９．９４ｇ
マクロゴール６０００ ６．０ ｇ
酸化チタン ４．０ ｇ
ベンガラＭ ０．０６ｇ
精製水 ３８０ｍｌ
【００３４】
実施例３
化合物Ｔを５ｇ及び乳糖１００ｇをポリ袋に入れ振り混ぜて混合後４８メッシュ丸篩で篩過、さらに篩過品をポリ袋に入れ乳糖２００ｇ追加し振り混ぜて混合後４８メッシュで再篩過した。再篩過品３０５ｇ、乳糖２７４５ｇ、コーンスターチ１３００ｇ、ＨＰＣを１５０ｇとり、実施例２に準じて整粒末４３８０ｇを得た。得られた整粒末３６００ｇ、Ｌ−ＨＰＣを３８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２０ｇとり、実施例２に準じて混合した混合末を打錠して３６０００錠の錠剤を得た。得られた錠剤の重量は１００ｍｇ、厚み２．８ｍｍ、硬度４ｋｇ、崩壊は２分であった。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積に対する硬度は０．２６kg/mm2であった。さらに錠剤を３５０００錠とり、あらかじめ調製しておいた下記の組成の水性フィルム液を用い、通気型コーティング機（パウレック社製：ドリアコータ−５００）にてドラム回転数を約８ｒｐｍ、給気温度約７５℃、注液速度１５ｇ／分で錠剤が４ｍｇ被覆されるまでコーティングした。得られたフィルム錠は、重量１０４ｍｇ、直径６．７ｍｍφ、厚み２．９ｍｍ、崩壊時間３分のピンクのレンズ型の錠剤であった。
［水性フィルム液］
ＨＰＭＣ １４９．７ ｇ
マクロゴール６０００ ３０．０ ｇ
酸化チタン ２０．０ ｇ
ベンガラＭ ０．３ ｇ
精製水 １９００ ｍｌ
【００３５】
実施例４
流動造粒機（パウレック社製：ニュウスピードドライヤー、ＦＤ−３Ｓ）に化合物Ｔを１０ｇ、乳糖を５９０ｇ、コーンスターチを２６０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇ入れ、給気温度約７０℃、品温約４０℃にコントロールしながら、予め調製しておいたＨＰＣを３０ｇ溶解した水溶液を６００ｇ噴霧し造粒した、規定量の噴霧が終了した時点で噴霧をやめそのまま乾燥を３分間行なった。その後、整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）を用いて粉砕し整粒末（化合物Ｔ末１）８６０ｇを得た。化合物Ｔ末１を８１０ｇ、Ｌ−ＨＰＣを８０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１０ｇとりタンブル型混合機（昭和化学機械製：タンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵６．５ｍｍφ・平面、打錠圧２．４トン／cm2）を用いて打錠し、７５００錠の重量１００ｍｇ、厚み２．５ｍｍ、硬度３ｋｇ、崩壊時間２分の錠剤を得た。錠剤の密度は１．２１mg/mm3、断面積当りの硬度は０．１８kg/mm2であった。
【００３６】
参考例１
実施例１の錠剤を打錠圧７トン／cm2で成形し錠剤を製造した。錠剤は厚み２．７ｍｍ、硬度は１２ｋｇであった。錠剤の密度は１．４６mg/mm3、断面積に対する硬度は０．４９kg/mm2であった。
参考例２
実施例３で得た混合末を打錠圧１トン／cm2で実施例３と同じ装置で成形したが錠剤の形にはならなかった。
参考例３
実施例３で得た混合末を打錠圧８トン／cm2で実施例３と同じ装置で成形し、得られた錠剤の重量は１００ｍｇ、厚み２．６ｍｍ、硬度７ｋｇ、崩壊は１０分であった。錠剤の密度は１．５１mg/mm3、断面積に対する硬度は０．４９kg/mm2であった。
参考例４
実施例２の方法において、ステアリン酸マグネシウムのかわりにタルク４.５ｇを用いて錠剤を製した。錠剤は、厚み２．８ｍｍ、硬度５ｋｇであった。錠剤の密度は１．３７mg/mm3、断面積に対する硬度は０．３２kg/mm2であった。
【００３７】
実験例１
金属セッケンとしてステアリン酸マグネシウムを使用した、実施例１、実施例３、参考例１、参考例３、及びこれらの打錠前の検体をそれぞれガラス瓶にいれ、６０℃の条件で２週間保存後、化合物Ｔの含量を高速クロマトグラフで定量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求め、結果を〔表１〕に示す。
残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の含量
【表１】
【００３８】
実験例２
錠剤密度１．３６mg/mm3、単位面積当りの硬度０．３８kg/mm2の同じ特性である実施例２及び参考例４の検体をそれぞれガラス瓶にいれ、６０℃の条件で２及び４週間保存後、実験例１と同じ評価を行い、結果を〔表２〕に示す。
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】は硬度を求めるための概略図を示す。
Claims (1)
- ２−エトキシ−１−〔〔２ ' − ( ２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ) ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、および炭素数１２ないし２２の金属セッケンを含有し、素錠の密度が１．２ないし１．４ｍｇ/ｍｍ３ 、素錠の直径方向における破断面積あたりの硬度が０．１ないし０．４ｋｇ / ｍｍ ２ である医薬用錠剤。
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