ES2649890T3 - Enervación corneal para el tratamiento de dolor ocular - Google Patents

Abstract

Un aparato para tratar una córnea (20) de un ojo, teniendo la córnea un epitelio, una parte interna (42) y una parte externa (44) dispuesta radialmente hacia fuera de la parte interna (42), comprendiendo el aparato un aplicador (110), en el que: el aplicador (110) está conformado para contactar al menos con la parte externa (44) de la córnea (20); el aplicador (110) está configurado para insensibilizar o cortar los nervios (30) de la parte externa (44) de la córnea (20) para enervar los nervios (30) de la parte externa (44) de la córnea (20) que se extienden al interior de la parte interna (42) de la córnea (20) e inhibir el dolor de la parte interna (42) de la córnea (20), en el que el aplicador tiene forma de un anillo anular que comprende un aislante y al menos dos electrodos bipolares anulares, separados y arqueados dentro del anillo anular; y circuitos acoplados a los al menos dos electrodos bipolares para definir un perfil de tratamiento con un campo eléctrico dispuesto entre los al menos dos electrodos bipolares, en el que los circuitos están configurados para suministrar pulsos de energía de RF para enervar la parte externa (44) de la córnea (20) con el campo eléctrico aplicado a los nervios (30), caracterizado porque los circuitos están configurados, además, para suministrar pulsos de energía de RF a una frecuencia dentro de un intervalo de 1 kHz a 1 GHz, una duración del pulso dentro de un intervalo de 0,2 ms a 200 ms, y un ciclo de servicio de no más del 10%.

Description

DESCRIPCIÓN

Enervación corneal para el tratamiento de dolor ocular 5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0001] A la gente le gusta ver. El ojo comprende varios tejidos que permiten ver a una persona, y estos

tejidos incluyen la córnea, el cristalino y la retina. La córnea y el cristalino enfocan los rayos de luz sobre la retina para formar una imagen en la retina. La córnea comprende un tejido externo del ojo que está acoplado al aire con 10 una película lacrimal, de modo que la mayoría del poder de enfoque del ojo se consigue basándose en la forma de la córnea. La retina comprende fotorreceptores que generan señales neurales en respuesta a la imagen lumínica formada en la retina, y estas señales neurales son procesadas y transmitidas a la corteza occipital del cerebro, de modo que la persona perciba la imagen.

15 [0002] La córnea es un tejido altamente invervado que comprende varias capas que incluyen un epitelio

dispuesto debajo de la película lacrimal y una capa estromal dispuesta bajo el epitelio. En seres humanos y al menos algunos animales, una membrana de Bowman está dispuesta entre el epitelio y el estroma corneal. La inervación de la córnea puede ser útil y ayudar a la persona a parpadear para renovar la película lacrimal para la visión y para mantener un epitelio corneal sano. La inervación de la córnea también puede ayudar a proteger la 20 córnea y la vista de las personas con la sensación de dolor, de modo que, en al menos algunos casos, la persona puede verse forzada a proteger la córnea y el ojo de lesiones adicionales en respuesta a un estímulo doloroso. Sin embargo, esta inervación de la córnea, puede dar como resultado un dolor sustancial después de la cirugía en al menos algunos casos.

25 [0003] Muchas cirugías y terapias del ojo están dirigidas al tratamiento de la córnea y, en al menos algunos

casos, puede producirse un dolor significativo. Dispositivos para cirugía corneal se describen, por ejemplo, en el documento US 4.381.007. Por ejemplo, queractectomía fotorrefractiva (en lo sucesivo "PRK"), queratomileusis in situ asistida por láser (en lo sucesivo "LASIK"), y queratomileusis epitelial asistida por láser (en lo sucesivo "LASEK"), cada una reconforman la córnea del ojo para mejorar el enfoque de imágenes en la retina de modo que el paciente 30 pueda ver mejor. Desafortunadamente, muchas de las cirugías corneales dan como resultado dolor en al menos algunos casos. Por ejemplo, con PRK y LASEK, la capa epitelial de la córnea es retirada para dejar expuesto el tejido subyacente que es extirpado y, en al menos algunos casos, los pacientes experimentan dolor cuando el epitelio se regenera sobre la ablación. Con LASIK, un colgajo de tejido que comprende el epitelio y el estroma es cortado con un láser o cuchilla y se abre con una bisagra para dejar expuesto el lecho estromal subyacente donde 35 se realiza la ablación. Dado que el colgajo de LASIK puede posicionarse sobre el lecho estromal extirpado con contacto de estroma a estroma, LASIK puede dar como resultado menos dolor para los pacientes. Sin embargo, en al menos algunos casos, LASIK puede dar como resultado complicaciones relacionadas con el corte del colgajo de LASIK y la ablación por LASIK del lecho estromal expuesto que se extiende a mayor profundidad en la córnea que las ablaciones por PRK y LASEK. Además, el trabajo en relación con realizaciones de la presente invención sugiere 40 que el corte de fibras nerviosas corneales con el colgajo de LASIK puede dar como resultado una menor sensibilidad corneal durante un periodo prolongado en al menos algunos casos. Aunque LASIK puede dar como resultado complicaciones en al menos algunos casos, muchos pacientes prefieren los riesgos de LASIK al dolor de PRK.

[0004] Aunque el control del dolor con PRK y LASEK se ha propuesto e implementado, muchos pacientes 45 que se someten a PRK notifican dolor y fotofobia en al menos algunos casos durante el periodo de dos a cuatro días

cuando el epitelio se regenera sobre la ablación. Por ejemplo, aunque se ha propuesto el uso de anestésicos tales como lidocaína y proparacaína, el uso de estos anestésicos en cantidades que reducen significativamente el dolor puede retardar la reepitelialización, de modo que la posología prescrita de forma segura no reduce suficientemente el dolor en al menos algunos casos. Incluso con el uso de cantidades seguras de analgésicos con PRK y LASEK, los 50 pacientes pueden seguir notificando dolor indeseable en al menos algunos casos. Aunque el uso sistémico de opioides, tales como morfina, puede reducir el dolor, el paciente puede estar sometido a efectos secundarios del medicamento opioide sistémico. Por lo tanto, existe una necesidad clínica insatisfecha significativa de reducir el dolor asociado con la extirpación del epitelio corneal, por ejemplo, después de PRK, de modo que el paciente no esté sometido a efectos secundarios significativos.

55

[0005] A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar procedimientos y un aparato mejorados para control del color del ojo. Idealmente dichos procedimientos y aparato serán compatibles con cirugía refractiva, de modo que los pacientes puedan recibir un tratamiento seguro para corregir la visión con recuperación completa del tejido corneal y la función neural, y dolor reducido. El documento WO 92/07617 describe un procedimiento de

tratamiento de un paciente proporcionando una señal que es de carácter exponencial al paciente. La señal incluye una frecuencia relativamente baja, amplitud constante, primer componente periódico-exponencial y una frecuencia relativamente alta, segundo componente periódico-exponencial. La señal se proporciona a una estructura asociada con el ojo posicionando un dispositivo para conducir la señal eléctrica a un punto en el exterior del paciente que es 5 sustancialmente interior a la estructura ósea que define la cuenca ocular.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0006] Aunque se hace referencia específica al tratamiento del ojo con PRK, realizaciones de la presente 10 invención tendrán aplicación para muchos tratamientos de pacientes donde el tejido, tal como el epitelio, se

regenera, por ejemplo, se regenera posteriormente a la extirpación después de lesión o tratamiento de un tejido subyacente.

[0007] Realizaciones de la presente invención proporcionan un aparato para el tratamiento del ojo para 15 reducir el dolor. El dolor puede originarse a partir de una región interna de un tejido tal como la córnea, y el

tratamiento puede aplicarse a una región externa del tejido para enervar nervios que se extienden en el interior de la región interna para reducir el dolor. Por ejemplo, la córnea del ojo puede comprender una región interna que tiene un defecto epitelial, por ejemplo, una región central de la córnea que tiene el defecto epitelial. Una parte externa de la córnea puede ser tratada para reducir el dolor del defecto epitelial, por ejemplo, con el tratamiento de una región 20 externa de la córnea periférica a la región central que comprende el defecto. La parte externa de la córnea puede ser tratada para enervar nervios que se extienden desde la parte externa hasta la parte interna, y la enervación de la córnea puede inhibir el dolor durante una pluralidad de días, de modo que la cicatrización epitelial sea sustancial y no resulte inhibida. Por ejemplo, puede inhibirse el dolor durante una pluralidad de días cuando el epitelio se regenera sobre un desbridamiento, de modo que la regeneración del epitelio sobre el desbridamiento está 25 sustancialmente no inhibida. El desbridamiento puede comprender un desbridamiento de una PRK y la regeneración del epitelio puede producirse sobre la ablación de PRK sin inhibición sustancial cuando la córnea está enervada durante una pluralidad de días. La enervación del nervio puede ser reversible, de modo que la inervación corneal pueda volver después del tratamiento. Por ejemplo, las neuronas de los nervios pueden insensibilizarse o desensibilizarse para inhibir el dolor, o axones de las neuronas de los nervios pueden escindirse para inhibir el dolor,

30 de modo que las neuronas puedan regenerarse a lo largo de las vainas nerviosas al interior de la parte interna. La

parte externa puede extenderse alrededor de un perímetro de la parte interna, por ejemplo, para encerrar la parte interna con la parte externa, y la parte externa puede comprender muchas formas tales como forma anular, una forma oval o un disco.

35 [0008] La invención se define en las reivindicaciones, siendo otras realizaciones meramente ejemplares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0009]

40

La figura 1A muestra un ojo y capas de la córnea;

La figura 1B muestra una vista lateral de nervios de la córnea como en la figura 1A;

45 La figura 1C muestra una vista superior de nervios de la vista de la córnea como en la figura 1B;

La figura 1D muestra una ilustración esquemática de nervios de la córnea como en la figura 1C que se extienden desde el estroma a través de la capa de Bowman al interior del epitelio;

50 Las figuras 2A y 2B muestran el tratamiento de una parte de una región de la córnea para enervar la córnea;

Las figuras 2A1 y 3B muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, con el un perfil de tratamiento sustancialmente aplicado y localizado en la capa epitelial de tejido;

55 Las figuras 2A2 y 2B2 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, con el un perfil de tratamiento comprendiendo sustancialmente la capa epitelial y extendiéndose sustancialmente en el interior del estroma para abarcar haces nerviosos;

Las figuras 2A3 y 2B3 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, con el un perfil de tratamiento ubicado

sustancialmente en el estroma para abarcar haces nerviosos;

Las figuras 2A4 y 2B4 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, en la que la una región interna es enervada con la región externa;

5

Las figuras 2A5 y 2B5 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, en la que la una región interna es enervada con la región externa que comprende una primera región externa y una segunda región externa;

La figura 2C muestra una córnea extirpada que tiene un defecto epitelial, en la que la córnea ha sido enervada;

10

La figura 2C1 muestra enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación comprendiendo el epitelio que se extiende hasta el desbridamiento.

La figura 2C2 muestra enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación extendiéndose 15 hasta haces nerviosos dispuestos dentro del estroma y periféricos a la ablación.

La figura 2C3 muestra enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación extendiéndose a través de la ablación.

20 Las figuras 3A y 3B muestran el corte de axones dispuestos dentro de un nervio, de modo que la vaina permanezca intacta;

Las figuras 3C y 3D muestran regeneración de los axones a lo largo de las vainas posterior a la escisión de los axones como en las figuras 3A y 3B;

25

Las figuras 4A y 4B muestran el corte del nervio en una parte interna del nervio y una parte externa del nervio, de modo que la vaina de la parte interna permanezca sustancialmente alineada con la parte externa y los axones se regeneren a partir de la parte externa a lo largo de la vaina de la parte interna;

30 Las figuras 4C y 4D muestran regeneración de los axones a lo largo de las vainas internas posterior a la escisión de los nervios como en la figura 4A y 4B;

La figura 5A muestra un aplicador acoplado a la córnea para enervar los nervios;

35 La figura 5B muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende un canal para recibir un líquido para enervar los nervios;

La figura 5C muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende un trépano configurado con el reborde para enervar los nervios;

40

La figura 5D muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende un componente óptico para suministrar luz a la córnea;

La figura 5E muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos un electrodo para suministrar 45 energía eléctrica a la córnea;

La figura 5E1 muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos dos electrodos para suministrar energía eléctrica a la córnea;

50 La figura 5E2 muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos dos electrodos para suministrar energía eléctrica a la córnea con una primera parte nasal del aplicador y una segunda parte temporal del aplicador.

Las figuras 5E3A y 5E3B muestran un aplicador como en la figura 5E2 posicionado sobre una cornea para definir el perfil de tratamiento 120 con los campos de electrodo a partir de la separación de los electrodos y el perfil de pulsos 55 de RF.

La figura 5E4 muestra circuitos acoplados al aplicador para generar los pulsos de RF perfilados y el perfil de tratamiento.

La figura 5E5 muestra pulsos de RF de los circuitos;

La figura 5F muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos un transductor para suministrar energía a la córnea;

5

Las figuras 6A a 6C muestran un aplicador como en la figura 5A que comprende un metal para conducir calor desde la córnea;

La figura 6D muestra un aislante dispuesto alrededor de un aplicador como en las figuras 6A a 6C;

10

La figura 7A muestra un aplicador como en la figura 5A para suministrar una sustancia a una parte externa de la córnea;

Las figuras 7A1 y 7A2 muestran un aplicador como en la figura 5A que comprende un anillo anular con la sustancia 15 dispuesta sobre él para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea;

La figura 7A3 muestra una sustancia extendida sobre un soporte a lo largo de una parte externa del soporte para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea;

20 La figura 7A4 muestra un aplicador con un canal para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea y una estructura de pared para inhibir la liberación de la sustancia;

Las figuras 7A5 y 7A6 muestran vistas superior y lateral, respectivamente, de un aplicador como en la figura 7A en el que el aplicador comprende micro-agujas para suministrar la sustancia a una parte externa de la córnea;

25

La figura 7A7 muestra un aplicador como en la figura 7A que comprende un compartimento con la sustancia dispuesta en su interior para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea;

La figura 7B muestra un aplicador como en la figura 5A para suministrar una sustancia a una parte interna de la 30 córnea;

La figura 7C muestra un aparato que comprende aplicadores como en las figuras 7A y 7B para suministrar una primera sustancia a la parte interna y una segunda sustancia a la parte externa de la región de la córnea para enervar la córnea;

35

La figura 7D muestra un aparato para suministrar una primera sustancia a la parte interna y la parte externa de la región de la córnea para enervar la córnea;

La figura 7E muestra una vista lateral de un aplicador como en la figura 7A;

40

La figura 8A muestra la estructura química de la capsaicina;

La figura 8B muestra el Receptor Vaniloide 1 (VR1), que comprende un receptor de capsaicina adecuado para uso con una sustancia enervante;

45

La figura 8C desensibilización con capsaicina;

La figura 8D muestra canales neurales sensibles a capsaicina y la transmisión aferente de dolor agudo al sistema nervioso central y la transmisión eferente de inflamación neurógena a la córnea;

50

La figura 9 muestra una cubierta posicionada sobre el ojo sobre un defecto epitelial para inhibir el suministro de un anestésico al defecto epitelial cuando la cubierta se adapta a un límite del epitelio y el defecto, y sella la córnea;

La figura 10 muestra un procedimiento de tratamiento de un ojo de un paciente; y 55

La figura 11 muestra datos de refrigeración experimentales y perfiles de temperatura corneal a profundidades, de acuerdo con realizaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0010] Realizaciones de la presente invención pueden tratar muchos tipos de dolor del ojo, por ejemplo, dolor

de la córnea, y pueden usarse para el tratamiento del dolor correspondiente a cirugía refractiva de la córnea. Las realizaciones descritas en el presente documento pueden usarse para tratar el ojo después de un traumatismo del 5 ojo, tal como abrasiones corneales, y también pueden usarse para tratar el dolor que se origina a partir de una patología del ojo tal como queratopatía bullosa pseudofáquica (en lo sucesivo "PBK") o queratopatía bullosa afáquica (en lo sucesivo "ABK"). En muchas realizaciones, el dolor de la córnea corresponde a un dolor asociado con un desbridamiento epitelial de la córnea usado junto con cirugía refractiva. Por ejemplo, con PRK, una parte interna de la córnea está definida para tratamiento sobre la pupila, y el epitelio es retirado de la región y la córnea es

10 extirpada con un láser pulsado tal como un láser de excímeros. El epitelio puede tardar al menos un día en cicatrizar, por ejemplo, tres días, y las realizaciones descritas en el presente documento pueden usarse para tratar nervios de la córnea para inhibir el dolor experimentado por el paciente cuando el epitelio se regenera sobre la ablación.

15 [0011] Muchas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan enervación que inhibe el

dolor, pero no afecta o inhibe significativamente la cicatrización epitelial.

[0012] Aunque estudios previos en mamíferos y seres humanos han indicado que los nervios corneales que

están dañados o destruidos pueden regenerarse, la destrucción de nervios corneales tales como nervios estromales

20 puede estar vinculada a opacidad post-PRK, de modo que puede haber una correlación entre el desarrollo de opacidad post-PRK y la falta de regeneración de nervios estromales. El tratamiento de control del color tal como se describe en el presente documento puede usarse para tratar nervios de modo que los nervios puedan regenerarse para restaurar sustancialmente la función neural y reducir la opacidad después de PRK.

25 [0013] Tal como se usa en el presente documento, la enervación de tejido abarca privación de actividad

nerviosa del tejido, por ejemplo, con corte del nervio o bloqueo de señales del nervio.

[0014] La figura 1A muestra un ojo, la córnea 20 y capas de la córnea adecuados para el tratamiento de acuerdo con realizaciones. El ojo comprende una córnea 22, un iris, un cristalino y una retina. La córnea y el

30 cristalino enfocan la luz sobre la retina. El iris define una pupila que deja pasar rayos de luz, y el iris puede abrirse y cerrarse para ajustar el tamaño de la pupila en respuesta a la luz para iluminar, para mantener la cantidad de luz que impacta en el ojo dentro de cantidades tolerables. La córnea comprende una estructura transparente en forma de cúpula que cubre el iris y la pupila. La córnea refracta la luz que entra en el ojo y puede proporcionar aproximadamente dos tercios del poder refractivo del ojo.

35

[0015] La córnea 20 puede comprender hasta cinco capas, dependiendo de la especie. Comenzando en la primera superficie tisular de la córnea, el epitelio 22 comprende la capa superficial de células que proporcionan una función barrera y una superficie lisa para la película lacrimal. El epitelio 22 comprende células columnares basales 22B, células aladas 22W dispuestas sobre las células basales y una capa protectora escamosa externa 22S.

40 Dispuesta bajo el epitelio, la segunda capa que comprende la membrana de Bowman 24 comprende una capa colagenosa sustancialmente dura dispuesta bajo el epitelio. La membrana de Bowman 24 está presente en muchas especies de primates, seres humanos y al menos algunas aves. La membrana de Bowman puede empujar la hinchazón de la córnea posteriormente hacia la retina. La tercera capa que comprende el estroma 26 comprende una capa de tejido sustancialmente colagenoso compuesta por fibras de colágeno dispuestas a más altura. El

45 estroma soporta queratocitos y forma la mayoría de la córnea. La cuarta capa que comprende la membrana de Descemet 29 es una capa interna de la membrana basal y juega un papel importante en la salud de las células endoteliales. La quinta capa comprende el endotelio 28, y el endotelio actúa como una bomba para regular el contenido de líquido de la córnea. El secado de la córnea proporcionado por el epitelio puede preservar la claridad de la córnea, por ejemplo, la claridad del estroma. El bombeo endotelial de agua desde la córnea para mantener la

50 hidratación y el grosor apropiados del ojo se denomina a menudo deturgescencia. Una figura similar a la figura 1A está disponible en internet en (
http://www.aafp.org) Estructura de la córnea

Inervación corneal

55 [0016] La figura 1B muestra una vista lateral de nervios 30 de la córnea como en la figura 1A, y la figura 1C

muestra una vista superior de nervios de la vista de la córnea como en la figura 1B. La córnea comprende una anchura transversal W de aproximadamente 12 mm en el ser humano, y un grosor T de aproximadamente 550 pm. La córnea está densamente inervada, aunque la córnea en general no está vascularizada. Los nervios de la córnea pueden estar ubicados a una profundidad D dentro de la córnea, por ejemplo, una profundidad de aproximadamente

265 mm, aunque la profundidad puede variar. Los nervios 30 de la córnea se bifurcan en bifurcaciones 32. Los nervios del estroma y la membrana de Bowman comprenden una vaina 32S a cada lado de la bifurcación, y cada uno de los nervios 30 comprende una vaina 32S que se extiende a lo largo del nervio a cada lado de la bifurcación. La vaina 32S de cada nervio puede extenderse a lo largo de los nervios por todo el estroma y la membrana de 5 Bowman, de modo que la vaina 32S pueda extenderse hacia arriba al interior del epitelio. Haces de nervios orientados radialmente que se originan a partir del nervio trigémino entran en la córnea a través de la esclerótica. La córnea comprende haces nerviosos. Los haces nerviosos esta ubicados sustancialmente en el estroma y discurren paralelos a los haces de colágeno; los haces nerviosos incluyen núcleos de células de Schwann. Los haces nerviosos pueden ser adecuados para el tratamiento para enervar la córnea e inhibir el dolor. Tal como puede verse 10 con referencia a la figura 1C, las grandes fibras nerviosas que entran en la córnea discurren substancialmente en la dirección de las 9-3 horas. Después de la primera bifurcación, las fibras nerviosas discurren en la dirección de las 12-6 horas, y después de la segunda bifurcación, los nervios pueden discurrir en la dirección de las 9-3 horas de nuevo. Una figura similar a la figura 1C puede encontrarse en Muller-Architecture of Human Cornea pág. 991 (Müller LJ, Vrensen GFJM, y col. Architecture of human corneal nerves. (1997). Invest Ophthalmol Vis Sci. 38: 985-994, 15 991).

[0017] La córnea comprende regiones que pueden ser útiles para el tratamiento de acuerdo con realizaciones tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, la córnea puede comprender una región 40 adecuada para el tratamiento, y la región 40 puede comprender una parte interna 42 y una parte externa 44. Una región fuera

20 de la región 40 puede comprender una región externa 46 de la córnea que puede extenderse hasta el limbo. El tratamiento de una región o parte externa puede dar como resultado enervación de la región o parte interna correspondiente de la córnea.

[0018] La figura 1D muestra una ilustración esquemática de los nervios 30 de la córnea como en la figura 1C 25 que se extienden desde el estroma a través de la capa de Bowman al interior del epitelio. Esta ilustración en 3D

muestra la penetración y la distribución de haces estromales en el interior del plexo basal. Los nervios 30 comprenden fibras nerviosas desmielinizadas 32UM, que pueden tener bifurcaciones sustancialmente en ángulos rectos. Las fibras nerviosas desmielinizadas pueden comprender varias fibras rectas 32UMS y fibras granulares 32UMB. Las fibras granulares pueden bifurcarse de forma oblicua y girar hacia arriba entre células basales 22B 30 hasta alcanzar las células aladas 22W del epitelio 22. Al pasar a través de la capa de Bowman y al interior de la lámina basal, los haces nerviosos hacen un giro de 90° y se separan en haces independientes más pequeños y fibras nerviosas individuales con terminaciones nerviosas en el epitelio. Las terminaciones nerviosas se originan a partir de fibras nerviosas A-8 mielinizadas y fibras nerviosas C desmielinizadas. Las fibras nerviosas A-8 que alcanzan la capa de Bowman se extienden hacia fuera por debajo de las células basales epiteliales. Las fibras 35 nerviosas C penetran realmente en la capa de epitelio. Debido a su tamaño, la mayoría de las fibras nerviosas en la córnea se clasifican como fibras nerviosas C. Además, algunas de las fibras nerviosas son granulares, mientras que otras no lo son. Las fibras nerviosas granulares pueden girar hacia arriba, por ejemplo, realizar el giro de 90°, para penetrar hasta el nivel de las células aladas. Una figura similar a la figura 1 D se muestra en Müller LJ, Vrensen GFJM, y col. Architecture of human corneal nerves. (1997). Invest Ophthalmol Vis Sci. 38: 985-994, 992.

40

Tratamiento de dolor corneal

[0019] La figura 2A y 2B muestran el tratamiento 100 de al menos una parte externa 44 de una región 40 de la córnea para enervar la córnea. Un aplicador 110 puede estar acoplado a la córnea, por ejemplo, colocado contra

45 la córnea o posicionado para transmitir a o recibir energía desde la córnea. El aplicador 110 está configurado para tratar la córnea para enervar así la córnea de acuerdo con un perfil de tratamiento de enervación 120. El perfil de tratamiento de enervación 120 puede comprender una parte anular del epitelio, la membrana de Bowman y el estroma subyacente a una profundidad de aproximadamente 100 mm. El perfil 120 de tejido enervado puede determinarse de muchas maneras, por ejemplo, con al menos una de una cantidad de tratamiento, una intensidad de 50 tratamiento o una duración de tratamiento. El perfil de tratamiento de enervación 120 puede reducir la sensibilidad de un campo receptor de los nervios. El campo receptor con sensibilidad reducida comprende nervios del perfil de tratamiento puede extenderse hacia dentro desde el perfil de tratamiento, por ejemplo, extenderse centralmente respecto al perfil de tratamiento 120.

55 [0020] La capacidad de un paciente para determinar la fuente de dolor dentro de un campo receptor, por

ejemplo, dolor procedente de nocirreceptores, puede no ser suficientemente resuelta para localizar el dolor espacialmente en la córnea, y la enervación del campo receptor del dolor detectado por el paciente puede extenderse más allá de las partes de los nervios tratados con el perfil de tratamiento 120. Por ejemplo, el perfil de tratamiento 120 también puede enervar el campo receptor del dolor detectado por el paciente fuera del perfil de

tratamiento, por ejemplo, periférico al perfil de tratamiento 120.

[0021] Las figuras 2A1 y 2B1 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, con tratamiento 100 tal como sustancialmente aplicado y localizado en la capa epitelial de tejido, de modo que el perfil de tratamiento de

5 enervación 120 está localizado sustancialmente en la capa epitelial 22. Dado que los nervios del epitelio, tal como se ha mostrado anteriormente, pueden extenderse hacia el interior, el tratamiento de la parte externa 44 de la región 40 puede enervar en la parte interna 42 de la región 40.

[0022] Las figuras 2A2 y 2B2 muestran un tratamiento 100 como en las figuras 2A y 2B, con el perfil de

10 tratamiento de enervación 120 comprendiendo sustancialmente la capa epitelial y extendiéndose sustancialmente al

interior del estroma para abarcar haces nerviosos que se extienden a lo largo de las capas del estroma. Los haces nerviosos pueden comprender haces nerviosos profundos de modo que el tratamiento de la parte externa 42 enerve la parte interna 44 de la región.

15 [0023] Las figuras 2A3 y 2B3 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, con el perfil de tratamiento

de enervación 120 localizado sustancialmente en el estroma para abarcar haces nerviosos. El perfil de enervación 120 puede obtenerse de muchas maneras, por ejemplo, con energía enfocada, de modo que la parte interna 42 de la región 40 pueda enervarse con el tratamiento a la parte externa 44 de la región 40.

20 [0024] Las figuras 2A4 y 2B4 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, en la que la una región

interna es enervada con la región externa. El tratamiento 100 puede comprender un aplicador en forma de disco 110, de modo que el perfil de tratamiento de enervación 120 comprenda una parte de tejido sustancialmente circular que se extienden a lo largo de un eje cilíndrico hasta una profundidad máxima del tejido cerca del centro del tratamiento;

25

[0025] Las figuras 2A5 y 2B5 muestran enervación como en las figuras 2A y 2B, en la que la una región

interna es enervada con la región externa que comprende una primera región externa y una segunda región externa. El tratamiento 100 puede comprender un aplicador 110 una primera parte 110A y una segunda parte 110B, de modo que el perfil de tratamiento de enervación 120 comprenda una primera parte externa de tejido y una segunda parte

30 externa de tejido. Muchos de los nervios que se extienden en el interior de la córnea se extienden sustancialmente de nasal a temporal y de temporal a nasal, de modo que una primera parte externa 110A ubicada sobre una primera parte dispuesta nasalmente de la córnea y una segunda parte externa 110B dispuesta sobre una parte dispuesta temporalmente de la córnea puede tratar la parte interna, por ejemplo, la parte central.

35 [0026] La figura 2C muestra una ablación 200 de la córnea 20 que tiene un defecto epitelial 220. La ablación

200 comprende un perfil de ablación 210 que está conformado para corrección de la visión del paciente. La córnea es enervada de acuerdo con un perfil de tratamiento de enervación 120. El perfil de tratamiento de enervación 120 puede comprender un perfil de tratamiento de enervación anular. El trabajo en relación con realizaciones tal como se describen en el presente documento relacionadas con PRK sugiere que la periferia de la zona desbridada

40 corresponde al dolor de los pacientes de PRK, y el tratamiento del epitelio y la córnea cerca del borde de la zona desbridada puede atenuar el dolor en pacientes de PRK. Esto sugiere que quizás poco o ningún dolor puede emanar desde el centro del perfil de ablación 210 de la zona desbridada, de modo que el tratamiento de la parte externa 44 de la región 40 pueda ser suficiente para inhibir el dolor procedente de la parte interna 42.

45 [0027] La privación temporal de inervación de acuerdo con el perfil de enervación 120 puede usarse para

mitigar dolor post-PRK y corneal, y puede comprender la privación temporal de una inervación. La enervación corneal puede durar unos pocos días, y puede incluir uno o más de insensibilizar los nervios corneales, aumentar el umbral de los nervios corneales, inhibir las señales del nervio corneal o bloquear completamente las señales del nervio corneal, para permitir dolor reducido cuando el epitelio se regenera y hasta que el epitelio cicatrice.

50

[0028] El trabajo en relación con realizaciones relacionadas con el dolor corneal sugiere que puede ser ventajoso causar una enervación temporal de nervios en el borde y/o toda la parte de la zona desbridada para reducir el dolor post-PRK. Puede usarse enervación similar con dolor que se origina a partir de otras causas traumáticas, quirúrgicas u otras de alteración de la superficie corneal. El dolor puede originarse a partir de

55 terminaciones nerviosas en el borde de una herida o a partir de la zona a lo largo de la periferia de la zona desbridada.

[0029] En muchas realizaciones, tal como se describe en el presente documento, al menos la vaina 32S de cada nervio permanece sustancialmente intacta a lo largo de las partes del nervio que se extienden a través del

estroma y la membrana de Bowman, de modo que los nervios pueden regenerarse a lo largo de la vaina para restaurar la inervación.

[0030] Las figuras 2C1 muestran enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación 5 120 que comprende el epitelio que se extiende hasta el desbridamiento y en el que el perfil de tratamiento de

enervación se localiza sustancialmente en el epitelio 22. Tal como se ha indicado anteriormente, el tratamiento de la parte externa 44 puede inhibir el dolor de la parte interna 42.

[0031] La figura 2C2 muestra enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación 120 10 que se extiende hasta haces nerviosos dispuestos dentro del estroma y periféricos a la ablación. El perfil de

tratamiento de enervación 120 puede estar localizado en el estroma 26 de muchas maneras, por ejemplo, con energía enfocada, de modo que la parte interna 42 se enerve con el tratamiento de la parte externa 44.

[0032] La figura 2C3 muestra enervación como en la figura 2C con el perfil de tratamiento de enervación 120 15 que se extiende a través de la ablación 200.

[0033] El perfil de tratamiento de enervación 120 puede usarse para enervación para mitigar el dolor después de PRK, y el perfil de enervación 120 puede comprender uno o más de aumentar el umbral de estímulos nerviosos, desensibilizar el nervio con un agente desensibilizante, insensibilizar el nervio, inhibir sustancialmente las señales

20 del nervio corneal, bloquear completamente las señales del nervio corneal, recortar el nervio o recortar los axones del nervio sin recortar sustancialmente la vaina de los nervios.

[0034] Las figuras 3A y 3B muestran el corte 300 de axones 32A dispuestos dentro de un nervio, de modo que la vaina 32S permanezca intacta. El perfil de tratamiento de enervación 120 puede configurarse de modo que la

25 vaina nerviosa permanezca intacta cuando los axones son cortados, dado que el umbral para cortar los axones del nervio puede ser menor que el umbral para cortar la vaina. El corte 300 de axones 32A da como resultado partes muertas 32D de los axones que son reemplazadas con regeneración de los axones 32A. La regeneración se produce a lo largo de una trayectoria 310 definida por la vaina nerviosa. El corte de axones 32A puede producirse en cualesquiera ubicaciones de la córnea, por ejemplo, la ubicación 350.

30

[0035] Las figuras 3C y 3D muestran regeneración de los axones a lo largo de las vainas, posterior a la escisión de los axones como en las figuras 3A y 3B. La regeneración puede producirse a lo largo de la vaina nerviosa hacia arriba a través del estroma hasta una o más de la membrana de Bowman, la superficie extirpada o el epitelio. Dado que la regeneración puede producirse a lo largo de la trayectoria de la vaina nerviosa, el nervio

35 regenerado puede corresponder sustancialmente a la trayectoria de conducción del nervio antes del corte de los axones.

[0036] Las figuras 4A y 4B muestran el corte 400 del nervio en una parte interna del nervio 32I y una parte externa del nervio 32O, de modo que la vaina de la parte interna 32I permanezca sustancialmente alineada con la

40 parte externa 32O de modo que los axones se regeneren desde la parte externa a lo largo de la vaina de la parte interna. Cuando el nervio 30 es cortado con la vaina 32S, los axones 32A crecen hacia la parte externa de la vaina 32O. Las partes muertas 32D de los axones cortados son reemplazadas con regeneración de los axones 32A a lo largo de la vaina 32S de la parte externa 32O.

45 [0037] Las figuras 4C y 4D muestran regeneración de los axones a lo largo de las vainas internas, posterior a

la escisión de los nervios como en las figuras 4A y 4B. Los axones 32A comprenden una parte regenerada 32R que se extiende a lo largo de la vaina. El trabajo en relación con realizaciones sugiere que la vaina 32S también puede regenerarse.

50 [0038] La figura 5A muestra un aplicador 110 acoplado a la córnea para tratar la córnea con un perfil de

tratamiento de enervación 110. El aplicador 110 puede usarse para tratar la córnea antes, durante o después de PRK, o combinaciones de los mismos. La enervación para mitigar el dolor después de PRK puede conseguirse de muchas maneras, y el perfil de tratamiento de enervación 120, tal como se describe en el presente documento, puede abarcar uno o más de aumentar el umbral de estímulos nerviosos, desensibilizar el nervio con un agente 55 desensibilizante, insensibilizar el nervio, destruir el nervio, recortar el nervio o recortar los axones del nervio sin recortar sustancialmente la vaina de los nervios. El aplicador 110 puede configurarse para interacción 500 con la córnea, para transmitir energía a la córnea, recibir energía de la córnea, o suministrar al menos una sustancia a la córnea, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el aplicador 110 puede configurarse para recibir energía térmica de la córnea para refrigerar la córnea para conseguir el perfil de tratamiento de enervación 120. El aplicador

110 puede configurarse para calentar la córnea, por ejemplo, con luz o corriente eléctrica o conducción de calor, para conseguir el perfil de tratamiento por derivación 120. El aplicador 110 puede configurarse para aplicar una sustancia a la córnea, por ejemplo, una sustancia nociva tal como capsaicina.

5 Insensibilización de los nervios:

[0039] El aplicador 110 puede configurarse para insensibilizar los nervios de muchas maneras. Por ejemplo, el aplicador 110 puede configurarse para insensibilizar la córnea con refrigeración. El aplicador 110 puede comprender una configuración en anillo anular que contacta con la córnea en la parte externa 44 para refrigerar la

10 córnea a un perfil de temperatura deseado. Por ejemplo, una aplicación durante un tiempo dado puede conseguir un efecto deseado a una profundidad deseada dentro de la córnea, de modo que los nervios a profundidades diferentes puedan entumecerse selectivamente (por profundidad). Como alternativa, el aplicador puede comprender una superficie plana en forma de disco tal como el extremo de una barra cilindrica o una lente de contacto refrigerada, de modo que una parte en forma de disco de la córnea que comprende la parte externa 44 y la parte interna 42 de la 15 región 40 es tratada.

[0040] El aplicador 110 puede configurarse para tratar la córnea con tratamiento fotodinámico. Por ejemplo, los nervios pueden teñirse con tintes o colorantes específicos para nervios tales como peroxidasa de rábano picante. Dichas moléculas pueden unirse a una molécula del nervio para activación fotodinámica. El nervio y el colorante

20 pueden exponerse a la luz para insensibilizar el nervio. La irradiación puede comprender fototerapia local selectiva, por ejemplo, en forma de anillo, que estimulará la molécula para causar daños locales a nervios con un efecto mínimo sobre el tejido circundante. Por ejemplo, el anillo puede comprender una región externa 44 teñida y tratada con luz para enervar una región interna 42 con un efecto mínimo sobre la región interna 42. El aplicador 110 puede comprender uno o más elementos ópticos, tales como lentes, prismas o espejos para formar un anillo de luz sobre la 25 córnea.

[0041] Los nervios pueden insensibilizarse con refrigeración, y el aplicador 110 puede configurarse para refrigerar la córnea. Por ejemplo, al menos la parte periférica de la región puede tratarse con un refrigerante, por ejemplo, BSS enfriado a 8°C usado durante 3 minutos antes de la ablación, y la córnea puede refrigerarse en anillo

30 durante la ablación. La córnea también se refrigeró post-PRK, para rebajar el dolor. El trabajo en relación con realizaciones sugiere que -4°C es la temperatura umbral donde se produce el daño a las células de mamífero, y la refrigeración dentro de un intervalo de aproximadamente -8 a aproximadamente 5-6°C durante un periodo puede proporcionar una interrupción transitoria de la conducción nerviosa, con retorno completo de la función en el plazo de aproximadamente 12 días. La refrigeración con el perfil de tratamiento 120 puede enervar los nervios sin daños 35 sustanciales a la capa de células endoteliales.

[0042] Los nervios pueden insensibilizarse para proporcionar desensibilización local transitoria. La insensibilización puede comprender daños nerviosos en los que no hay alteración del nervio o su vaina. En este caso, existe una interrupción de la conducción del impulso hacia abajo en la fibra nerviosa, y la recuperación tiene

40 lugar sin verdadera regeneración de la fibra nerviosa. Esta neuropraxia modificada puede comprender una forma leve de lesión nerviosa, por ejemplo, una lesión bioquímica causada por conmoción o lesiones de tipo shock a la fibra. El aplicador 110 puede configurarse para proporcionar compresión o golpes contundentes relativamente leves, incluyendo algunas lesiones balísticas a baja velocidad cerca del nervio. La insensibilización por neuropraxia modificada puede proporcionar una pérdida de función temporal que es reversible en el plazo de horas a meses de 45 la lesión (el promedio es de 6-8 semanas).

Destrucción de partes de nervios

[0043] Los nervios pueden recortarse, de modo que las partes terminales de los nervios son destruidas, por 50 ejemplo, por recorte del nervio en una ubicación intermedia de modo que la parte distal del nervio es destruida. La

destrucción de la parte distal del nervio puede comprender cortar axones del nervio, y la vaina puede permanecer intacta donde los axones son cortados o también puede ser cortada, con ambas situaciones mostradas anteriormente.

55 [0044] Los nervios pueden recortarse mecánicamente. Por ejemplo, el nervio puede ser cortado. El nervio

puede ser cortado de muchas maneras. Por ejemplo, el aplicador 110 puede comprender un trépano para cortar la córnea en la parte externa 44 a la profundidad deseada. La trepanación puede comprender un corte periférico a profundidad específica. El corte puede realizarse tan superficial como para alcanzar la capa de Bowman, o puede adentrarse más en la córnea. El recorte mecánico puede comprender corte por láser de la córnea, por ejemplo, con

corte por láser pulsado tal como un láser pulsado por femtosegundos disponible en el mercado conocido. El perfil de tratamiento de enervación 120 puede comprender corte por láser con un corte interior a una profundidad específica, por ejemplo, en el epitelio o el estroma o ambos, tal como se ha descrito anteriormente.

5 [0045] Los nervios pueden recortarse térmicamente, por ejemplo, con tratamiento de calentamiento térmico.

El aplicador 110 puede configurarse para recortar los nervios térmicamente. El tratamiento térmico puede comprender calentar la córnea para obtener el perfil de tratamiento de enervación 120. El calentamiento puede comprender calentamiento por radiofrecuencia (en lo sucesivo "RF"). El calentamiento por radiofrecuencia puede comprender uno o más de desecación del tejido nervioso corneal con alto voltaje y corriente elevada,

10 desnaturalización del tejido nervioso corneal o destrucción del tejido nervioso corneal. El calentamiento por RF puede comprender una o más frecuencias dentro de un intervalo de aproximadamente 1 kHz a aproximadamente 1 GHz, por ejemplo, dentro de un intervalo de aproximadamente 10 kHz a aproximadamente 100 MHz. El calentamiento puede comprender alto voltaje con baja corriente, por ejemplo, para producir chispas. Los nervios también pueden recortarse con plasma, por ejemplo, plasma procedente de chispas.

15

[0046] Los nervios pueden recortarse con refrigeración. Por ejemplo, el aplicador 110 puede comprender una

configuración en anillo que está refrigerado a una temperatura deseada. El anillo a una temperatura pretendida puede aplicarse durante una cantidad predeterminada de tiempo para conseguir un efecto a una profundidad específica con el perfil de tratamiento de enervación 120, de modo que nervios a diferentes profundidades pueden

20 entumecerse selectivamente (por profundidad). El aplicador 110 puede comprender una placa completa o una configuración de lente de contacto.

[0047] El aplicador 110 puede configurarse con procesamiento criogénico, por ejemplo -10°C o por debajo. La degeneración inducida por refrigeración puede preservar la vaina nerviosa cuando los axones son cortados, tal

25 como se ha descrito anteriormente y, de este modo, permitir la restauración de la actividad nerviosa en el plazo de días para permitir un periodo indoloro durante el periodo de cicatrización de epitelio. Por ejemplo, el nervio puede congelarse a una temperatura que causa daños internos al nervio al tiempo que se preserva la vaina nerviosa. Esta congelación puede realizarse localmente, por ejemplo, en forma de anillo a la parte externa de la región 44, y la duración y la temperatura del aplicador pueden determinarse antes del tratamiento con el aplicador 110 para obtener

30 el efecto deseado en zonas y a profundidades específicas y a capas nerviosas específicas con el perfil de tratamiento de enervación 110.

[0048] Los nervios pueden recortarse con tratamiento fotodinámico, y el aplicador 110 puede configurarse para suministrar una combinación de colorante fotosensibilizante y energía lumínica para generar el perfil de

35 tratamiento de enervación 110, y el perfil puede ser selectivo para los nervios cuando el colorante se une selectivamente a los axones, por ejemplo, receptores de canales. La lesión fotodinámica selectiva, por ejemplo, la captación de colorante específico por los nervios y la excitación a una longitud de onda específica puede cortar al menos los axones, y puede cortar la vaina, dependiendo de la cantidad de colorante y la intensidad del tratamiento lumínico.

40

[0049] Los nervios pueden recortarse con ultrasonido, y el aplicador 110 puede configurarse para suministrar la energía ultrasónica para generar el perfil de tratamiento de enervación 120. El ultrasonido puede comprender ondas de choque para el tejido diana y el aplicador 110 puede comprender circuitos de litotripsia y transductores modificados para el tratamiento de la córnea.

45

[0050] Basándose en las enseñanzas descritas en el presente documento, un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos para determinar empíricamente parámetros del aplicador 110, para enervar la córnea con el perfil de tratamiento 120. Dicho especialista también reconocerá que el aplicador 110 y el uso del mismo pueden ajustarse para insensibilizar los nervios de forma similar a las configuraciones anteriores que pueden usarse para

50 recortar los nervios. De forma similar, el aplicador 110 puede configurarse de modo que el perfil de tratamiento de enervación 120 comprenda regiones de nervios insensibilizados y regiones de nervios recortados, y un experto en la materia reconocerá dichas variaciones y combinaciones basándose en las enseñanzas descritas en el presente documento.

55 [0051] La figura 5B muestra un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un canal 520 para recibir

un líquido para enervar los nervios. El líquido puede comprender un líquido caliente para calentar la córnea o un líquido frío para refrigerar la córnea.

[0052] La figura 5C muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende un trépano 530 configurado

con el reborde 532 para enervar los nervios dentro de una profundidad predeterminada 534. Los nervios pueden estar insensibilizados, los axones cortados y la vaina intacta, o los axones y la vaina cortados, tal como se ha descrito anteriormente basándose en los nervios diana y la profundidad 534.

5 [0053] La figura 5D muestra un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un componente óptico

540 para suministrar luz 542 a la córnea. La luz 542 puede enfocarse en una ubicación de tratamiento deseada y puede realizar un barrido para producir el perfil de tratamiento de enervación 120.

[0054] La figura 5E muestra un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un aislante 552 y al 10 menos un electrodo 550 para suministrar energía eléctrica a la parte externa de la córnea dispuesta periférica a la

parte interna, por ejemplo, la parte central.

[0055] La figura 5E1 muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos dos electrodos 556

para suministrar energía eléctrica a la córnea. El aplicador puede comprender una estructura de electrodo con los al

15 menos dos electrodos conformados para definir el perfil de tratamiento. Por ejemplo, el electrodo puede comprender una forma arqueada con los electrodos separados una distancia para definir el perfil de tratamiento. Los al menos dos electrodos pueden estar dispuestos de muchas maneras para suministrar energía eléctrica de RF de acuerdo con el perfil de tratamiento 120. Los al menos dos electrodos pueden comprender electrodos bipolares, por ejemplo. El aislante 552, por ejemplo, un material dieléctrico, puede extenderse entre los electrodos para definir el perfil de 20 tratamiento 120 con la separación de los electrodos. La separación de los electrodos y la energía a los electrodos puede configurarse de modo que no haya ningún daño sustancial a las células endoteliales con el perfil de tratamiento 120 para enervar los nervios.

[0056] La figura 5E2 muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos dos electrodos 556

25 para suministrar energía eléctrica a la córnea con una primera parte nasal 550A del aplicador y una segunda parte

temporal 550B del aplicador. Cuando la primera parte y la segunda parte son sustancialmente simétricas, el aplicador puede usarse en cualquier ojo, de modo que la parte nasal 550A puede usarse en la parte temporal del ojo opuesto y la parte temporal 550B puede usarse en la parte nasal del ojo.

30 [0057] Las figuras 5E3A y 5E3B muestran un aplicador como en la figura 5E2 posicionado sobre una córnea

para definir el perfil de tratamiento 120 con los campos de electrodo 556E a partir de la separación de los al menos dos electrodos 556 y el perfil de pulsos de RF. Los electrodos pueden separarse de muchas maneras para conseguir la penetración en el tejido a la profundidad deseada.

35 [0058] La figura 5E4 muestra circuitos 557 acoplados a al menos dos electrodos 556 del aplicador 110 para

generar los pulsos de RF perfilados y el perfil de tratamiento. Los electrodos pueden acoplarse a los circuitos de muchas maneras, por ejemplo, con un cable flexible 558.

[0059] La figura 5E5 muestra pulsos de RF de los circuitos. Los circuitos están configurados para suministrar 40 pulsos de energía de RF cortos con un ciclo de servicio bajo para inhibir el calentamiento del tejido. La energía de

RF está dentro de un intervalo de aproximadamente 1 kHz a aproximadamente 1 GHz, por ejemplo, de aproximadamente 10 kHz a aproximadamente 100 MHz. Cada pulso comprende una duración t, y los pulsos están separados por un retardo A, tal que la forma de onda comprenda un periodo T. La frecuencia de la energía de RF corresponde a muchas oscilaciones del campo eléctrico por pulso. La duración del pulso es de aproximadamente 0,2 45 ms a aproximadamente 200 ms, y la frecuencia puede ser de aproximadamente 50 kHz a aproximadamente 5 MHz. El ciclo de servicio no es mayor de aproximadamente el 10%, por ejemplo, no mayor de aproximadamente el 5%, incluso el 2% para inhibir el calentamiento del tejido. Por ejemplo, la duración del pulso puede ser de aproximadamente 20 ms, y el retardo entre pulsos de aproximadamente 48 ms, de modo que los pulsos se suministren a aproximadamente 2 Hz.

50

[0060] El trabajo en relación con realizaciones sugiere que el campo eléctrico puede producir enervación sostenida sin calentar sustancialmente del nervio. Un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos de separación de electrodos apropiada, duración de pulsos, frecuencia y ciclo de servicio basándose en las enseñanzas descritas en el presente documento para enervar el nervio sin calentamiento sustancial del nervio con el perfil de

55 tratamiento 120. Como alternativa, el nervio puede calentarse con el campo eléctrico y corriente para formar una lesión, y un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos similares para determinar parámetros apropiados.

[0061] La figura 5F muestra un aplicador como en la figura 5A que comprende al menos un transductor para

suministrar energía a la córnea.

[0062] La figura 5F muestra un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende una carcasa 560 y al menos un transductor 562 para suministrar energía 564 a la córnea, por ejemplo, energía ultrasónica. Por ejemplo,

5 el transductor 562 puede comprender energía ultrasónica para sonoporación de uno o más de los nervios corneales o el epitelio corneal para suministrar la sustancia tal como se describe en el presente documento.

[0063] Las figuras 6A a 6C muestran un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un aparato de conducción de calor 600 para conducir calor a o desde la córnea. Por ejemplo, el aparato 600 puede calentarse

10 antes de la aplicación para calentar la córnea. Como alternativa, el aparato 600 puede enfriarse antes de la aplicación para refrigerar la córnea. El aparato 600 comprende un mango 620 y una parte anular 620 para contactar con la córnea a lo largo de una región anular de la córnea, tal como la parte externa 44. El aparato 600 puede comprender un metal con capacidad y conducción calóricas elevadas para enfriar la córnea. El aparato 600 puede refrigerarse a una temperatura pretendida antes de la colocación, y puede colocarse sobre la córnea durante una 15 duración pretendida, de modo que la córnea se refrigera con un perfil de tratamiento de enervación diana 120. La parte interna de la parte distal del aplicador puede conformarse para inhibir el contacto con la córnea centralmente cuando el extremo contacta con la córnea en la parte externa 42. El aplicador 600 puede colocarse contra una esfera que tiene un radio de curvatura correspondiente a la córnea, por ejemplo, un radio de curvatura de 7,94 mm.

20 [0064] La figura 6D muestra un aislante dispuesto alrededor de un aplicador como en las figuras 6A a 6C, con

un aislante 650, por ejemplo, silicona, dispuesto alrededor de una parte externa.

[0065] La figura 7A muestra un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un aparato 700 configurado para suministrar una sustancia 700S, tal como se describe en el presente documento, a una parte

25 externa de la córnea. El aparato 700 puede comprender una parte externa 710 que tiene la sustancia 700S dispuesta sobre ella y una parte interna 720, parte interna que puede comprender una abertura o una parte de un sustrato sustancialmente sin la sustancia.

[0066] Las figuras 7A1 y 7A2 muestran un aplicador 110 como en la figura 5A que comprende un aparato 700 30 con la parte externa 710 que comprende un anillo anular con la sustancia 700S dispuesta sobre él para suministrar

la sustancia a la parte externa de la córnea. La parte externa 710 puede definir un orificio interno 710A, y un mango puede extenderse desde la parte externa.

[0067] La figura 7A3 muestra la sustancia aplicada sobre un soporte 702 a lo largo de la parte externa 710 35 para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea.

[0068] La figura 7A4 muestra un aplicador 110 con un canal 720 para suministrar la sustancia 700S a la parte externa de la región corneal y una estructura de pared 722 para inhibir la liberación de la sustancia. El aplicador puede comprender una parte de espuma 724 dispuesta en su interior para retener el líquido en el canal. Como

40 alternativa o en combinación, una delgada membrana porosa puede estar dispuesta sobre la parte inferior al aplicador para liberar la sustancia a la córnea. El aparato puede comprender un conector Luer para conectar el aplicador a un aparato de inyección 728.

[0069] Las figuras 7A5 y 7A6 muestran vistas superior y lateral, respectivamente, del aplicador 700 en el que 45 el aplicador comprende microagujas 716 para suministrar la sustancia 700S a la parte externa de la córnea. La

sustancia puede aplicarse sobre las microagujas, por ejemplo. Como alternativa o en combinación, la sustancia puede inyectarse con las microagujas. Las microagujas pueden comprender una longitud que se extiende desde una base ubicada en el soporte hasta una punta, y la longitud puede estar dimensionada para suministrar la sustancia a una ubicación diana. Por ejemplo, la longitud de las microagujas puede comprender no más de aproximadamente 50 50 mm para suministrar la sustancia al epitelio. Como alternativa, las microagujas pueden comprender una mayor longitud para extenderse en el interior del estroma.

[0070] La figura 7A7 muestra el aplicador 700 que comprende un compartimento 718 con la sustancia 700S dispuesta en su interior para suministrar la sustancia a la parte externa de la córnea. La sustancia 700S puede estar

55 contenida en el compartimento como un líquido, por ejemplo, un líquido que tiene una concentración de la sustancia. Una membrana porosa 719 puede extenderse hacia la región externa de la córnea para suministrar la sustancia. El compartimento 718 puede comprender un compartimento anular. Una pared puede extenderse sustancialmente alrededor de un perímetro interno del compartimento y un diámetro externo del compartimento. Por ejemplo, la pared puede extenderse alrededor del perímetro externo de un aro y el perímetro interno con una parte anular que se

extiende entre ambos a lo largo de una superficie superior, con la membrana porosa 719 dispuesta a lo largo de la superficie inferior.

[0071] La figura 7B muestra un aplicador como en la figura 5A para suministrar una sustancia a una parte 5 interna de la córnea. El aplicador 740 comprende una parte interna 742 que tiene la sustancia dispuesta sobre él. El

aplicador comprende una parte externa 744 sustancialmente sin la sustancia. El aplicador 740 puede aplicarse al epitelio antes de PRK sobre la zona de ablación pretendida. Como alternativa, el aplicador 740 puede aplicarse al estroma extirpado después de la ablación con contacto directo del aplicador para extirpar el nervio, por ejemplo, con contacto directo de una sustancia nociva tal como que comprende capsaicina con el nervio que comprende un canal

10 catiónico que media en estímulos.

[0072] La figura 7C muestra un aparato 750 que comprende aplicadores como en las figuras 7A y 7B para suministrar una sustancia interna a la parte interna y una sustancia externa a la parte externa de la región de la córnea para enervar la córnea. El aparato 750 comprende un aplicador interno 752 para aplicar una sustancia

15 interna a la región interna y un aplicador externo 754 para aplicar una sustancia externa a la región externa. El trabajo en relación con realizaciones sugiere que dicha combinación de sustancias puede ser beneficiosa para obtener el perfil de tratamiento de enervación tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, la sustancia de la parte interna puede comprender una sustancia nociva tal como capsaicina o un análogo de capsaicina, y la parte externa puede comprender un anestésico tal como un bloqueante de los canales de calcio.

20 Como alternativa, la sustancia de la parte externa puede comprender la sustancia nociva tal como capsaicina o un análogo de capsaicina, y la parte interna puede comprender el anestésico tal como un bloqueante de los canales de calcio. Esta separación del agonista de los canales de calcio del bloqueante de los canales de calcio puede permitir que el agonista afecte los nervios sustancialmente sin inhibición por parte del bloqueante de los canales de calcio.

25 [0073] El aplicador interno 752 puede aplicarse a la córnea antes que el aplicador externo 754. Como

alternativa, el aplicador externo puede aplicarse a la córnea antes que el aplicador interno. Por ejemplo, el aplicador externo 754 puede aplicarse a la córnea con un anestésico que comprende un bloqueante de los canales de calcio antes de que se aplique el aplicador interno 752. El aplicador externo 754 que comprende el bloqueante de los canales de calcio puede retirarse cuando una cantidad suficiente de bloqueante de los canales de calcio ha sido

30 administrada a la córnea. El aplicador interno 752 que comprende la sustancia nociva, por ejemplo, un agonista de los canales de calcio tal como capsaicina, puede aplicarse a la córnea para liberar el agonista a la parte interna sin inhibición sustancial por parte del bloqueante que ha sido aplicado previamente a la región externa. El aplicador interno 752 puede retirarse a continuación. El ojo puede extirparse entonces con PRK.

35 [0074] La figura 7D muestra un aparato 760 para suministrar una primera sustancia a la parte interna 42 y la

parte externa 44 de la región de la córnea para enervar la córnea. La figura 7E muestra una vista lateral de un aplicador como en la figura 7A. El aparato 760 comprende una parte interna 762 con una primera sustancia dispuesta sobre ella y una parte externa 764 con una segunda sustancia dispuesta sobre ella. La primera sustancia de la parte interna 762 puede comprender una sustancia nociva tal como un agonista de los canales de calcio tal

40 como una capsaicina y la segunda sustancia de la parte externa 764 puede comprender un anestésico bloqueante de los canales de calcio. Como alternativa, la primera sustancia de la parte interna 762 puede comprender un anestésico bloqueante de los canales de calcio y la segunda sustancia de la parte externa 764 puede comprender una sustancia nociva tal como un agonista de los canales de calcio, tal como una capsaicina.

45 [0075] Un experto en la materia puede llevar a cabo experimentos para determinar empíricamente la

ubicación interna o externa de la sustancia nociva que comprende el agonista de los canales de calcio tal como capsaicina y la ubicación interna o externa del anestésico que comprende el bloqueante de los canales de calcio, y también la concentración de las primera y segunda sustancias y la duración de la aplicación.

50 [0076] Las primera y segunda sustancias pueden aplicarse sobre las partes interna y externa del sustrato con

una cantidad por unidad de área.

AGENTES DESENSIBILIZANTES

55 [0077] El agente desensibilizante tal como se describe en el presente documento puede suministrarse de

acuerdo con el perfil de tratamiento 120 para enervar el tejido diana, por ejemplo, la córnea, durante una pluralidad de días. A medida que la sustancia se suministra de acuerdo con el perfil de tratamiento 120, la cantidad de agente desensibilizante suministrado al tejido diana puede incrementarse sustancialmente para conseguir la cantidad deseada de desensibilización. El agente desensibilizante puede comprender uno o más de una sustancia nociva, un

producto químico o una neurotoxina. El agente desensibilizante puede comprender toxina botulínica A. La toxina botulínica A puede comprender uno o más serotipos de toxina botulínica tales como botulínica de tipo A, botulínica de tipo B. Por ejemplo, la sustancia puede comprender tipo de toxina botulínica, disponible en el mercado como Botox(R), suministrada de acuerdo con el perfil de tratamiento 120 para tratar el tejido diana de forma segura. La 5 toxina botulínica puede comprender una o más de una cadena pesada o una cadena ligera de la toxina. La sustancia puede actuar sobre un receptor de los nervios corneales, tal como uno o más de un compuesto bloqueante de los canales de sodio, o un compuesto bloqueante de los canales de potasio. Por ejemplo, la sustancia puede unirse a y activar el receptor vaniloide de potencial transitorio.

10 [0078] La sustancia puede comprender una neurotoxina, tal como una composición farmacéuticamente

aceptable de un compuesto bloqueante de los canales de sodio de actuación duradera, en la que dicho compuesto se une a la abertura extracelular del canal sodio, ocluyendo el canal mediante un mecanismo independiente del de los anestésicos locales, tales como proparacaína. La sustancia puede comprender una toxina o análogos de la misma que se unen específicamente a un sitio formado en parte por una región extracelular de la subunidad alfa de

15 un canal de sodio. Por ejemplo, la sustancia puede comprender la clase de toxinas y análogos que se unen específicamente a un sitio formado por las regiones extracelulares SS1 y SS2 de la subunidad alfa de un canal de sodio. La sustancia puede comprender una o más de tetrodotoxina, saxitoxina y análogos de las mismas.

[0079] El receptor vaniloide 1 con potencia transitorio (TRPV1) es un canal catiónico regulado por ligando

20 sensible a capsaicina expresado selectivamente en pequeñas fibras nerviosas desmielinizadas periféricas (nocirreceptores cutáneos). Cuando el TRPV1 es activado por agonistas tales como capsaicina y otros factores tales como calor y acidosis, el calcio entra en la célula y se inician las señales de dolor. Después de enfermedad o lesión, los nocirreceptores cutáneos pueden volverse persistentemente hiperactivos, transmitiendo espontáneamente señales de dolor excesivo a la médula espinal en ausencia de estímulos dolorosos, dando como resultado diversos

25 tipos de dolor. Cuando el TRPV1 es activado continuamente a través de exposición prolongada a un agonista (por ejemplo, capsaicina), el calcio en exceso entra en la fibra nerviosa, iniciando procesos que dan como resultado alteración de larga duración aunque reversible de la función nocirreceptora. La aplicación de capsaicina puede proporcionar alivio del dolor con este mecanismo.

30 [0080] La figura 8A muestra la estructura química de la capsaicina.

[0081] La sustancia que comprende agente de desensibilización puede comprender una sustancia sustancialmente hidrófoba y lipófila tal como la capsaicina. Cuando se suministra a la superficie del epitelio, tal como se ha descrito anteriormente, la capsaicina hidrófoba puede estar sustancialmente localizada en el epitelio, con el

35 perfil de tratamiento 120 tal como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, la elevada concentración de capsaicina puede estar localizada en el epitelio cerca del borde de un desbridamiento del epitelio.

[0082] La capsaicina puede comprender un extracto purificado de chiles (Genus capsicum). La capsaicina comprende una sustancia lipófila inodora e insípida. La capsaicina es un capsaicinoide, una familia de compuestos

40 químicos que se encuentran en estos pimientos que puede inducir la sensación de calor después de la ingestión.

[0083] La figura 8B muestra el receptor vaniloide 1 (VR1), que comprende un receptor de capsaicina adecuado para uso con una sustancia enervante. Los receptores VR1 se encuentran en las neuronas periféricas en la piel y la córnea, por ejemplo, fibras A8 y C. Los receptores primarios tienen somas en el ganglio de la raíz dorsal y

45 el ganglio trigémino. El receptor VR1 comprende un canal catiónico no selectivo que media en estímulos de activadores tanto químicos como físicos, incluyendo calor, pH bajo, capsaicina y algunos subproductos químicos de inflamación. Dado que la capsaicina es lipófila, el sitio de unión para capsaicina puede estar dentro o fuera de la membrana celular.

50 [0084] La capsaicina puede inducir una sensación de dolor. La capsaicina se une a nocirreceptores, que

estimulan fibras aferentes A8 finamente milelinizadas y C desmielinizadas. Cuando el receptor VR1 no está activado, el receptor VR1 permanece cerrado. Tras la activación, por ejemplo, con unión de capsaicina, el canal de VR1 se abre. Dado que el receptor VR1 es un canal catiónico no selectivo, cuando se une la capsaicina, iones positivos, por ejemplo, calcio, pueden fluir al interior de los axones y las dendritas de las neuronas. El efecto sustancial de la

55 apertura del canal del receptor VR1 es un flujo entrante de iones de calcio, que da como resultado una despolarización. Esta despolarización puede inducir eventualmente un potencial de acción. Cuando las neuronas que contienen estos receptores son estimuladas, las neuronas liberan un neurotransmisor, la sustancia P. La sustancia P puede comunicar un mensaje percibido eventualmente como un picor, sensación de ardor o dolor, por ejemplo, con liberación de sustancia P (SP) al interior de la córnea.

[0085] La figura 8C desensibilización con capsaicina y mecanismos de desensibilización. La desensibilización con capsaicina puede comprender desensibilización funcional o desensibilización farmacológica o ambas. La desensibilización funcional comprende la eventual reducción o pérdida de sensibilidad de la neurona a otros

5 estímulos. La desensibilización farmacológica comprende el progresivo declive de la magnitud de posteriores respuestas a capsaicina tras exposiciones prolongadas o repetidas.

[0086] La capsaicina puede causar desensibilización mediante múltiples mecanismos. Al menos un mecanismo implica la activación dependiente de calcio de una proteína fosfatasa llamada calcineurina, que está

10 asociada principalmente con la activación de la respuesta inmunitaria de células T. La activación por capsaicina del receptor VR1 puede inducir un aumento de la concentración de calcio intracelular. Este aumento de iones de calcio estimula la calcineurina, causando la desfosforilación dependiente de calcio de diversas proteínas, canales iónicos, y enzimas. La desfosforilación de una de las dianas proteicas de calcineurina puede dar como resultado un efecto desensibilizante funcional.

15

[0087] La capsaicina comprende un agonista de TRPV1, que puede administrarse a nivel local al sitio del dolor, por ejemplo, a la córnea. Dos tipos sustanciales de nervios que detectan dolor son neuronas de fibra C y neuronas A-delta, por ejemplo, de la córnea tal como se ha descrito anteriormente. Un "dolor nocivo" de larga duración puede ser transmitido en el cuerpo por neuronas de fibra C y está asociado con dolor a largo plazo, sordo,

20 constante o palpitante. En contraste, neuronas de fibra A pueden transmitir "dolor adaptativo", inmediato tal como el experimentado milisegundos después de pillarse los dedos en una puerta o después de tocar una superficie caliente. La capsaicina actúa sobre los receptores TRPV-1 expresados de la forma más densa en neuronas de fibra C. Estas neuronas de fibra C transmiten una señal de dolor a largo plazo al cerebro, y la capsaicina actúa como un agonista de TRPV-1 para unirse a estos receptores del dolor y abrir los canales iónicos de calcio tal como se ha descrito 25 anteriormente.

[0088] Después de una estimulación inicial con capsaicina, la desensibilización de los receptores TRPV-1 bloquea el dolor nocivo. Esta desensibilización causa una desensibilización prolongada, reversible y localizada de las fibras del dolor.

30

[0089] El fármaco capsaicina generalmente tiene una corta semi-vida de 1 a 2 horas cuando es absorbido en el torrente sanguíneo, y es indetectable en la sangre después de 24 horas.

[0090] La capsaicina comprende un perfil de alta seguridad adecuado para uso con cirugía refractiva tal como 35 PRK.

[0091] Dado que la capsaicina actúa principalmente sobre neuronas de fibra C, la capsaicina puede no tener un efecto adverso sobre la sensación normal tal como temperatura o tacto, dependiendo de la dosis basándose en las enseñanzas tal como se describen en el presente documento.

40

[0092] La figura 8D muestra canales neurales sensibles a la capsaicina y transmisión aferente de dolor agudo al sistema nervioso central (en lo sucesivo "SNC") e inflamación neurógena de transmisión eferente a la córnea. La capsaicina puede activar la liberación desde la neurona de uno o más de sustancia P (SP), adenosín trifosfato (ATP) o péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP). En al menos algunas realizaciones, la capsaicina puede

45 aplicarse al epitelio para activar la liberación de uno o más neuropéptidos tales como SP o CGRp y el epitelio extirparse, por ejemplo, eliminarse raspando, para retirar el neuropéptido con el epitelio.

[0093] La capsaicina puede usarse para PRK. Por ejemplo, la liberación de capsaicina puede estar controlada con un aplicador tal como se ha descrito anteriormente. La liberación controlada puede comprender uno o

50 más de una cantidad de liberación, una tasa de liberación, región de liberación tal como a una parte interna de la córnea o una parte externa de la córnea, o tanto la parte interna como la parte externa. La cantidad de capsaicina puede determinarse con la concentración de capsaicina aplicada a la córnea durante una cantidad de tiempo. Por ejemplo, la cubierta, o protección, tal como se describe en el presente documento puede proporcionarse con capsaicina aplicada sobre ella para liberación acelerada y suministro de una cantidad fija de capsaicina a una 55 ubicación diana en el ojo con la cubierta.

INHIBICIÓN DEL DOLOR CON ANESTÉSICO POST-OPERATORIO

[0094] La figura 9 muestra un procedimiento de tratamiento 900 con una cubierta 910 posicionada sobre el

ojo encima de un defecto epitelial para inhibir el suministro de un anestésico al defecto epitelial cuando la cubierta se adapta a un límite del epitelio y el defecto, y sella la córnea. La córnea 20 puede extirparse con PRK y la cubierta 910 posicionarse sobre la ablación. La cubierta puede comprender una parte blanda que se adapta al epitelio para sellar la córnea. Por ejemplo, la cubierta 910 puede comprender una cubierta adaptable tal como se describe en la 5 solicitud estadounidense N.° 12/384.659 presentada el 04/06/2009, titulada "Therapeutic Device for Pain Management and Vision". Un anestésico, por ejemplo, que altera la función de los canales de liberación de calcio, puede aplicarse 922 a la córnea con una gota 920. La gota de anestésico se extiende sobre la película lacrimal del ojo. Dado que la protección 920 se adapta al borde del epitelio que define el defecto epitelial, la córnea está sustancialmente sellada para inhibir la hinchazón. La gota de anestésico es absorbida preferentemente por el 10 epitelio lejos de la cubierta en la ubicación 924, dado que la cubierta 910 puede inhibir la penetración del anestésico en la córnea. El anestésico puede tratar los nervios de la córnea periféricos al defecto epitelial para inhibir el dolor y para inhibir el efecto del anestésico sobre el epitelio que se regenera cerca del defecto, de modo que la reepitelialización no se retarda sustancialmente con la aplicación del anestésico.

15 [0095] La figura 10 muestra un procedimiento 1000 de tratamiento de un ojo de un paciente. Una etapa 1005

proporciona un ojo, por ejemplo, tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1010 define una región del ojo que comprende una parte interna y una parte externa, por ejemplo, tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1015 aplica un anestésico tópico, por ejemplo, tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1020 enerva una o ambas de la parte externa o la parte interna con un perfil de suministro, por ejemplo, tal como se ha descrito 20 anteriormente. Una etapa 1025 retira el epitelio de la parte interna, por ejemplo, tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1030 extirpa la parte interna con un rayo láser, por ejemplo, una PRK con láser de excímeros tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1035 proporciona una cubierta para el ojo, por ejemplo, una protección de silicona con un revestimiento superior humedecible tal como se ha descrito anteriormente. Una etapa 1040 coloca la cubierta sobre el ojo, por ejemplo, cuando el ojo está seco, de modo que la cubierta se adapta 25 al epitelio para sellar la córnea. Una etapa 1045 regenera el epitelio bajo la cubierta. Una etapa 1050 aplica un anestésico tópico al ojo, por ejemplo, con gotas, cuando la cubierta está sellada al epitelio para inhibir el suministro del anestésico al defecto epitelial y el epitelio que se regenera cerca del defecto. Una etapa 1055 inhibe el suministro de anestésico sobre el defecto, por ejemplo, con la cubierta y el sello, de modo que el anestésico penetra en el epitelio cerca del limbo y para enervar el haz nervioso dispuesto en el estroma y enervar la parte interna de la región 30 extirpada de la córnea. Una etapa 1060 regenera el epitelio bajo la cubierta para cubrir el tejido estromal extirpado y cerrar el defecto epitelial. Una etapa 1065 retira la cubierta.

Parte experimental

35 [0096] Basándose en las enseñanzas descritas en el presente documento, un experto en la materia puede

llevar a cabo experimentos para determinar empíricamente los parámetros para enervar la córnea para reducir el dolor, por ejemplo, dolor después de PRK.

[0097] La figura 11 muestra datos de refrigeración experimentales y perfiles de temperatura corneal a 40 profundidades. Por ejemplo, el aparato de refrigeración, tal como se ha descrito anteriormente, puede enfriarse a

una temperatura tal como 0 grados C, o - 70 grados C. El aparato puede ponerse en contacto con la córnea para determinar la temperatura de la córnea en función del tiempo y la profundidad. Por ejemplo, una sonda a 0 grados C puede colocarse sobre la córnea y la temperatura del ojo determinarse a lo largo del tiempo a profundidades de 200, 400 y 600 micrómetros. Una sonda a -20 grados C puede colocarse sobre la córnea y la temperatura del ojo 45 determinarse a lo largo del tiempo a profundidades de 200, 400 y 600 micrómetros. Una sonda a -70 grados C puede colocarse sobre la córnea y la temperatura del ojo determinarse a lo largo del tiempo a profundidades de 200, 400 y 600 micrómetros. La temperatura puede determinarse experimentalmente, o puede modelizarse con análisis de elementos finitos y parámetros de transferencia de calor no corneales, o una combinación de los mismos. El perfil de tratamiento de enervación puede determinarse, y los parámetros ajustarse de modo que el dolor se inhiba y 50 también de modo que la inervación corneal sea restaurada después de la reepitelialización.

[0098] Pueden llevarse a cabo estudios similares con calor, sustancias, ultrasonido, luz, terapia fotodinámica y corte, tal como se describe en el presente documento.

55 [0099] Aunque las realizaciones ejemplares se han descrito con cierto detalle, a modo de ejemplo y en aras

de la claridad de comprensión, los expertos en la materia reconocerán que pueden emplearse una variedad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por lo tanto, el alcance de la presente invención debe estar limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un aparato para tratar una córnea (20) de un ojo, teniendo la córnea un epitelio, una parte interna (42)

   y una parte externa (44) dispuesta radialmente hacia fuera de la parte interna (42), comprendiendo el aparato un 5 aplicador (110), en el que:

   el aplicador (110) está conformado para contactar al menos con la parte externa (44) de la córnea (20); el aplicador (110) está configurado para insensibilizar o cortar los nervios (30) de la parte externa (44) de la córnea (20) para enervar los nervios (30) de la parte externa (44) de la córnea (20) que se extienden al interior de la parte interna (42) de la córnea (20) e inhibir el dolor de la parte interna (42) de la córnea (20), en el que el aplicador tiene 10 forma de un anillo anular que comprende un aislante y al menos dos electrodos bipolares anulares, separados y arqueados dentro del anillo anular; y

   circuitos acoplados a los al menos dos electrodos bipolares para definir un perfil de tratamiento con un campo eléctrico dispuesto entre los al menos dos electrodos bipolares, en el que los circuitos están configurados para suministrar pulsos de energía de RF para enervar la parte externa (44) de la córnea (20) con el campo eléctrico 15 aplicado a los nervios (30),

   caracterizado porque los circuitos están configurados, además, para suministrar pulsos de energía de RF a una frecuencia dentro de un intervalo de 1 kHz a 1 GHz, una duración del pulso dentro de un intervalo de 0,2 ms a 200 ms, y un ciclo de servicio de no más del 10%.

   20 2. El aparato de la reivindicación 1, en el que los circuitos están configurados, además, para suministrar

   pulsos de la energía de RF a una frecuencia dentro de un intervalo de 10 kHz a 100 MHz, o dentro de un intervalo de 50 kHz a 5 MHz.
2. 3. El aparato de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que los circuitos están configurados,

   25 además, para suministrar pulsos de la energía de RF a un ciclo de servicio de no más del 5%, o de no más del 2%.