[go: up one dir, main page]

ES2908479T3 - Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios Download PDF

Info

Publication number
ES2908479T3
ES2908479T3 ES16840164T ES16840164T ES2908479T3 ES 2908479 T3 ES2908479 T3 ES 2908479T3 ES 16840164 T ES16840164 T ES 16840164T ES 16840164 T ES16840164 T ES 16840164T ES 2908479 T3 ES2908479 T3 ES 2908479T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
hydroxyl
halogen
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16840164T
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Wiles
Avinash Phadke
Milind Deshpande
Atul Agarwal
Dawei Chen
Venkat Gadhachanda
Akihiro Hashimoto
Godwin Pais
Qiuping Wang
Xiangzhu Wang
William Greenlee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2908479T3 publication Critical patent/ES2908479T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es L1; L1-B3 es: **(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** R26, R27, y R28 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0- C4, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-, y -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3- C7); cada uno de R26, R27, y R28 distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2; R27' y R28' se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, alcoxi C2-C6, tioalquilo C2-C6, (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-, y -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R27' y R28' distintos de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, y ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2; R1, R1', R2, R2', R3, y R3' se escogen independientemente en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulta un compuesto estable, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquinilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, tioalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, aminoalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2. R9 y R10 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), y -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7). o R1 y R2 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo arílico; o R2 y R3 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R1 y R1', o R2 y R2', o R3 y R3' están enlazados para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R1 y R1', R2 y R2' o R3 y R3' están enlazados para formar un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros; cada uno de esos anillos no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C4, hidroxialquilo C1-C4, (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4, -alquilo Co- C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; o R1 y R1' o R2 y R2' están enlazados para formar un grupo carbonilo; o R1 y R2 o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace carbono-carbono; R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2, -Jalcanoilo C2-C6, -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, - JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2, -JS(O)NH2, - JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), -JNR9(alcanoilo C2-C6), -JNR9C(O)NR9R10, - JSO2(alquilo C1-C6), -JSO2(haloalquilo C1-C6), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(alquilo C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J- hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo C1-C6, - alquilo Co-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), **(Ver fórmula)** cada uno de R5 y R6 distintos de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino, o -CHO, no está sustituido o está sustituido con uno o más amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7); R8 y R8' se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, -alquilo Co- C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6, y (alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C2; o R8 y R8' se toman juntos para formar un grupo oxo; o R8 y R8' se pueden tomar junto con el carbono al que están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros; X11 es CR11 o N; X12 es N o CR12; X13 es CR13 o N; X14 es CR14 o N; no más de 2 de X11, X12, X13, y X14 son N; R12 y R13 se escogen independientemente de R31; R31 se escoge de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, alquilo C1-C6, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alqueniloxi C2-C6, - C(O)OR9, tioalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, cada uno de R31 distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2, y cada uno de R31 está también opcionalmente sustituido con un sustituyente escogido de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros los cuales están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4, éster de alquilo C1-C6, -alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, SF5, y -S(O)NH2(R9); R11 y R14 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, - O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6(arilo), alquenilo C2- C6(cicloalquilo), alquenilo C2-C6(heterociclo), alquenilo C2-C6(heteroarilo), alquinilo C2-C6, alquinilo C2-C6(arilo), alquinilo C2-C6(cicloalquilo), alquinilo C2-C6(heterociclo), alquinilo C2-C6(heteroarilo), alcanoilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, -alquilo C0-C4(mono- y di-alquilo C1-C6amino), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi C0- C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi C1-C2; y J se escoge independientemente en cada aparición de un enlace covalente, alquileno C1-C4, -Oalquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, y alquinileno C2-C4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
ANTECEDENTES
Un trastorno inmunitario ocurre cuando el sistema inmunitario no funciona de manera normal. La inflamación es una respuesta protectora que implica a las células inmunitarias, el sistema inmunitario en general, los vasos sanguíneos, y los mediadores moleculares. Una amplia variedad de trastornos médicos son causados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, o por la incapacidad de una célula para responder a un proceso inmunitario o inflamatorio normal.
El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo de la vida del hospedante, sino que es reclutado y utilizado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, ayuda, o complementa la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar patógenos. Esta ruta reguladora sofisticada permite una reacción rápida a los organismos patógenos mientras protege a las células hospedantes de la destrucción. Más de treinta proteínas y fragmentos de proteínas componen el sistema del complemento. Estas proteínas actúan a través de la opsonización (aumento de la fagocitosis de antígenos), quimiotaxis (atracción de macrófagos y neutrófilos), lisis celular (rotura de membranas de células extrañas), y aglutinación (agrupación y unión de patógenos).
El sistema del complemento tiene tres rutas: clásica, alternativa, y lectina. El Factor D del complemento desempeña un papel temprano y central en la activación de la ruta alternativa de la cascada del complemento. La activación de la ruta alternativa del complemento se inicia por hidrólisis espontánea de un enlace de tioéster dentro de C3 para producir C3(H2O), que se asocia con el Factor B para formar el complejo C3(H2O)B. El Factor D del complemento actúa para escindir el Factor B dentro del complejo C3(H2O)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado con C3(H2O) para formar la C3 convertasa C3(H2O)Bb de la ruta alternativa. Además, C3b generado por cualquiera de las C3 convertasas también se asocia con el Factor B para formar C3bB, que el Factor D escinde para generar la C3 convertasa C3bBb de la ruta alternativa de etapa tardía. Esta última forma de la C3 convertasa de la ruta alternativa puede proporcionar una importante amplificación aguas abajo dentro de las tres rutas del complemento definidas, lo que en última instancia conduce al reclutamiento y ensamblaje de factores adicionales en la ruta de la cascada del complemento, incluyendo la escisión de C5 en C5a y C5b. C5b actúa en el ensamblaje de los factores C6, C7, C8, y C9 en el complejo de ataque a la membrana, que puede destruir las células patógenas al lisarlas.
La disfunción o activación excesiva del complemento se ha relacionado con ciertas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, y neurodegenerativas, así como con la lesión por isquemia-reperfusión y el cáncer. Por ejemplo, la activación de la ruta alternativa de la cascada del complemento contribuye a la producción de C3a y C5a, ambas anafilatoxinas potentes, que también tienen funciones en diversos trastornos inflamatorios. Por tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la ruta del complemento, incluyendo la ruta alternativa del complemento. Algunos ejemplos de trastornos mediados por la ruta del complemento incluyen la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), la esclerosis múltiple, y la artritis reumatoide.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de pérdida de visión en los países industrializados. Sobre la base de una serie de estudios genéticos, existe evidencia del vínculo entre la cascada del complemento y la degeneración macular. Las personas con mutaciones en el gen que codifica el Factor H del complemento tienen un riesgo cinco veces mayor de degeneración macular, y las personas con mutaciones en otros genes del factor del complemento también tienen un mayor riesgo de AMD. Las personas con Factor H mutante también tienen niveles elevados de proteína C reactiva, un marcador de inflamación. Sin un funcionamiento adecuado del Factor H, la ruta alternativa de la cascada del complemento se activa en exceso, conduciendo a daño celular. De ese modo, se desea la inhibición de la ruta alternativa.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico no maligno caracterizado por la expansión de células madre hematopoyéticas y células sanguíneas maduras de la progenie que son deficientes en algunas proteínas de superficie. Los eritrocitos de la PNH no son capaces de modular su activación del complemento de superficie, lo que conduce a la característica típica de la PNH - la activación crónica de la anemia intravascular mediada por el complemento. Actualmente, solo un producto, el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab, ha sido aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de la PNH. Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab continúan anémicos, y muchos pacientes continúan requiriendo transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas de por vida. De este modo, existe una necesidad insatisfecha de desarrollar nuevos inhibidores de la ruta del complemento.
Otros trastornos que se han relacionado con la cascada del complemento incluyen el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica, o hemodiálisis, neuromielitis (NMO), miastenia grave (MG), hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiositis, y esclerosis lateral amiotrófica.
El Factor D es una diana atractiva para la inhibición o regulación de la cascada del complemento debido a su papel temprano y esencial en la ruta alternativa del complemento, y su papel potencial en la amplificación de la señal dentro de las rutas clásica y de lectina del complemento. La inhibición del Factor D interrumpe efectivamente la ruta y atenúa la formación del complejo de ataque a la membrana.
Los ejemplos de inhibidores del Factor D o compuestos de prolilo se describen en las siguientes descripciones.
La patente US No. 6.653.340 de Biocryst Pharmaceuticals, titulada “Compuestos útiles en las rutas del complemento, la coagulación y la calicreína, y método para su preparación”, describe compuestos de anillos bicíclicos condensados que son potentes inhibidores del Factor D. El desarrollo del inhibidor del Factor D BCX1470 se interrumpió debido a la falta de especificidad y a la vida media corta del compuesto.
La publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101, titulada “Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad”, describe ciertos inhibidores del Factor D. Los inhibidores adicionales del Factor D se describen en las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, y WO2014/009833.
La publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518, titulada “Moduladores relacionados con la prolil urea de cadena abierta de la función del receptor de andrógenos”, describe compuestos relacionados con la prolil urea y la tiourea de cadena abierta para el tratamiento de afecciones asociadas al receptor de andrógenos, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, sarcopenia.
La publicación de patente PCT de Japan Tobacco Inc. WO1999/048492, titulada “Derivados de amida y antagonistas de nociceptina”, describe compuestos con un núcleo similar a la prolina y sustituyentes aromáticos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces de amida, útiles para el tratamiento del dolor.
La publicación de patente PCT de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. WO1993/020099, titulada “CCK y/o ligandos del receptor de gastrina”, describe compuestos con un núcleo de tipo prolina y sustituyentes heterocíclicos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces de amida para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos gástricos o dolor.
La publicación de patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697, titulada “Métodos y composiciones para el tratamiento de glomerulonefritis y otras enfermedades inflamatorias”, describe anticuerpos dirigidos contra C5 de la ruta del complemento para el tratamiento de glomerulonefritis y afecciones inflamatorias que implican la activación patológica del sistema del complemento. El anticuerpo anti-C5 eculizumab de Alexion Pharmaceutical (Soliris®) es actualmente el único anticuerpo específico del complemento en el mercado, y es el primer y único tratamiento aprobado para la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
El 25 de febrero de 2015, Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017523 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.090, titulada “Compuestos de alquino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017538 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.233, titulada “Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017554 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.312, titulada “Compuestos de amino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017583 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.440, titulada “Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.625, titulada “Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017597 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.683, titulada “Compuestos de éter para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017600 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.785, titulada “Compuestos de fosfonato para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; y la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017609 y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/631.828, titulada “Compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”, y la Solicitud de Patente U.S. No. 14/630.959, titulada “Inhibidores del Factor D útiles para el tratamiento de trastornos infecciosos”.
Dada la amplia variedad de trastornos médicos causados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, se necesitan nuevos usos y compuestos para el tratamiento médico. En un aspecto, se necesitan nuevos usos y compuestos para mediar la ruta del complemento, y por ejemplo, que actúen como inhibidores del Factor D para el tratamiento de trastornos en un hospedante, incluyendo un ser humano, asociados con una mala regulación de la cascada del complemento, o con un resultado no deseado de la cascada del complemento, realizando su función normal.
SUMARIO
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
L es L1;
L1-B3 es:
Figure imgf000004_0002
R26, R27, y R28 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , (mono- y di-alquilo Ci-C6amino)alquilo C0-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-, y -alcoxi Co-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R26, R27, y R28 distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2 ;
R27' y R28' se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C2-C6 , tioalquilo C2-C6 , (mono- y di-alquilo Ci-C6amino)alquilo C0-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-, y -alcoxi Co-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R27' y R28' distintos de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro y ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2 ;
R1, R1', R2, R2', R3, y R3' se escogen independientemente en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulta un compuesto estable, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6 , alquenilo C2 C6, alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R9 y R10 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), y -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
o R1 y R2 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo arílico;
o R2 y R3 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
o R1 y R1’, o R2 y R2’, o R3 y R3’ están enlazados para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros;
o R1 y R1’, R2 y R2’ o R3 y R3’ están enlazados para formar un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros;
cada uno de esos anillos no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ;
o R1 y R1’ o R2 y R2’ están enlazados para formar un grupo carbonilo;
o R1 y R2 o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2 , -Jalcanoilo C2-C6 , -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2 , -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2 R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2 , -JS(O)NH2 , -JC(CH2)2 F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), -JNR9(alcanoilo C2-C6), -JNR9C(O)NR9R10, -JsO 2(alquilo C1-C6), -JSO2(haloalquilo C1-C6), -JSO2NR7 R7 , -JsO=NH(alquilo C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J-hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7),
Figure imgf000005_0001
cada uno de R5 y R6 distintos de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino, o -CHO, no está sustituido o está sustituido con uno o más amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7);
R8 y R8’ se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , y (alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C2 ; o R8 y R8’ se toman juntos para formar un grupo oxo; o R8 y R8’ se pueden tomar junto con el carbono al que están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros;
X11 es CR11 o N;
X12 es N o CR12;
X13 es CR13 o N;
X14 es CR14 o N;
no más de 2 de X11, X12, X13, y X14 son N;
R12 y R13 se escogen independientemente de R31;
R31 se escoge de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alqueniloxi C2-C6 , -C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, cada uno de R31 distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , y cada uno de R31 está también opcionalmente sustituido con un sustituyente escogido de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1,2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros los cuales están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4, éster de alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , SF5 , y -S(O)NH2(R9);
R11 y R14 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6(arilo), alquenilo C6(cicloalquilo), alquenilo C2 -C6(heterociclo), alquenilo C2 -C6(heteroarilo), alquinilo C2 -C6 , alquinilo C2 -C6(arilo), alquinilo C2-C6(cicloalquilo), alquinilo C2-C6(heterociclo), alquinilo C2-C6(heteroarilo), alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(mono- y di-alquilo C1-C6amino), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ; y
J se escoge independientemente en cada aparición de un enlace covalente, alquileno C1-C4 , -Oalquileno C1-C4 , alquenileno C2-C4 , y alquinileno C2-C4.
Esta invención se refiere a un compuesto activo de Fórmula 605 o 609 o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición del mismo. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición, como se describe aquí, se usa para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o la administración de un fármaco o biofarmacéutico, una transfusión de sangre, u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Estos compuestos se pueden usar para tratar dicha afección en un hospedante que lo necesite, típicamente un ser humano. El compuesto activo puede actuar como un inhibidor de la cascada del factor D del complemento. En una realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para el tratamiento de dicho trastorno, como se describe con más detalle a continuación.
En una realización, el trastorno está asociado con la ruta alternativa de la cascada del complemento. En aún otra realización, el trastorno está asociado con la ruta clásica del complemento. En una realización adicional, el trastorno está asociado con la ruta de la lectina del complemento. Alternativamente, el compuesto activo o su sal puede actuar a través de un mecanismo de acción diferente al de la cascada del complemento, o en particular como un inhibidor del factor D del complemento, para tratar el trastorno descrito aquí.
En una realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para el tratamiento de la degeneración macular húmeda o seca relacionada con la edad (AMD) en un hospedante. En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un hospedante. En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un hospedante.
En otras realizaciones, un compuesto activo o su sal como se describe aquí se puede usar para tratar el hígado graso y las afecciones derivadas del hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la inflamación del hígado, la cirrosis, y la insuficiencia hepática, la dermatomiositis, o la esclerosis lateral amiotrófica.
El compuesto activo o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica del mismo como se describe aquí, también es útil para la administración en combinación o alternancia con un segundo agente farmacéutico para uso en la mejora o reducción de un efecto secundario del segundo agente farmacéutico. Por ejemplo, en una realización, el compuesto activo se puede usar en combinación con una terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dicha terapia, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas, tal como el síndrome de respuesta a citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva es una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T) o una célula dendrítica utilizada para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de páncreas, glioblastoma, o un cáncer que expresa CD19. En una realización, la respuesta inflamatoria asociada es una respuesta mediada por citocinas.
Se proporciona otra realización que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, a un hospedante para tratar un trastorno ocular, pulmonar, gastrointestinal, u otro, que puede beneficiarse de la administración tópica o local.
Cualquiera de los compuestos descritos aquí se puede administrar al ojo en cualquier forma de administración deseada, incluyendo vía inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, coroidea, subcoroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, yuxtaescleral posterior, circuncorneal, y en los conductos lagrimales, o a través de un moco, mucina, o una barrera mucosal, en una forma de liberación inmediata o controlada.
En otras realizaciones de la invención, un compuesto activo proporcionado aquí puede usarse para tratar o prevenir un trastorno en un hospedante mediado por el factor D del complemento, o por una cantidad excesiva o perjudicial del bucle de amplificación del C3 del complemento de la ruta del complemento. Como ejemplos, la invención incluye métodos para tratar o prevenir trastornos asociados al complemento que son inducidos por interacciones anticuerpoantígeno, un componente de un trastorno inmunitario o autoinmunitario, o por lesión isquémica. La invención también proporciona métodos para disminuir la inflamación o una respuesta inmunitaria, incluyendo una respuesta autoinmunitaria, cuando está mediada o afectada por el factor D.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratar a un hospedante, típicamente un ser humano, con un trastorno mediado por el sistema del complemento, que incluye la administración de un antibiótico profiláctico o vacuna para reducir la posibilidad de una infección bacteriana durante el tratamiento que usa uno de los compuestos descritos aquí. En ciertas realizaciones, el hospedante, normalmente un ser humano, recibe una vacuna profiláctica antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos aquí. En ciertas realizaciones, al hospedante, normalmente un ser humano, se le administra un antibiótico profiláctico antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos aquí. En alguna realización, la infección es una infección meningocócica (por ejemplo, septicemia y/o meningitis), una infección por Aspergillus, o una infección debida a un organismo encapsulado, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenza tipo b (Hib), especialmente en niños. En otras realizaciones, la vacuna o el antibiótico se administra al paciente después de contraer una infección debida a, o concomitante con, la inhibición del sistema del complemento.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de Fórmulas 605 y 609, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Así, la presente invención incluye al menos las siguientes características:
(a) un compuesto de Fórmula 605 o 609 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, que incluye, pero no se limita a, el desarrollo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, o insuficiencia hepática; dermatomiositis; esclerosis lateral amiotrófica; reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria, o una enfermedad cardiovascular;
(b) una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula 605 o 609 o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(c) un compuesto seleccionado de la Fórmula 605 o 609 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por la ruta del complemento, y por ejemplo, el Factor D de la cascada;
(d) el uso de un compuesto de Fórmula 605 o 609 como se describe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, que incluye, pero no se limita a, el desarrollo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática; dermatomiositis; esclerosis lateral amiotrófica; reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria, o una enfermedad cardiovascular;
(e) un procedimiento para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, Parte IV, o en general para tratar o prevenir trastornos mediados por el Factor D de la cascada del complemento, caracterizado por que un compuesto seleccionado de la Fórmula 605 o 609, o una realización del compuesto activo, se usa en la fabricación;
(f) un compuesto seleccionado de Fórmula 605 o 609 o una sal del mismo como se describe aquí en forma sustancialmente pura (por ejemplo, al menos 90 o 95%);
(g) un compuesto de Fórmula 605 o 609 como se describe aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o una administración farmacéutica o biofarmacéutica de fármaco, una transfusión de sangre, u otra administración de tejido o fluido alogénico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 proporciona ejemplos específicos no limitativos del anillo de Núcleo Central, en los que R, R’ y R3 se definen a continuación.
Las FIGS. 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2G, 2H, 2I, 2J, 2K, 2L, y 2M, proporcionan ejemplos no limitativos de C1’, en los que R3 es como se define aquí.
La FIG. 3 proporciona ejemplos no limitativos de C2.
Las FIGS. 4A, 4B, 4C, 4D, 4E, 4F, 4G, 4H, 4I, 4J, 4K, 4L, 4M, y 4N, proporcionan ejemplos no limitativos de C3. La FIG. 5 proporciona ejemplos no limitativos de pequeños miméticos de núcleo central de un giro beta, inductores de giro beta, miméticos de giro inverso, y monómeros de plegómeros.
La FIG. 6 proporciona ejemplos no limitativos de A1 ’, en los que R32 se define a continuación.
Las FIGS. 7A, 7B, 7C, 7D, y 7E, proporcionan ejemplos no limitativos de A2, en los que R32 se define a continuación.
Las FIGS. 8A, 8B, 8C, y 8D, proporcionan ejemplos no limitativos de L1’.
Las FIGS. 9A, 9B, 9C, 9D, 9E, 9F, 9G, 9H, 9I, y 9J, proporcionan ejemplos no limitativos de L2.
Las FIGS. 10A, 10B, 10C, y 10D, proporcionan ejemplos específicos no limitativos de anillos B1, en los que R27, R28 y R29 se definen a continuación.
Las FIGS. 11A, 11B, 11C, 11D, proporcionan ejemplos específicos no limitativos de anillos B1’, en los que el halo se selecciona de F, Cl, Br, o I.
La FIG. 12 proporciona ejemplos específicos de anillos B2.
Las FIGS. 13A, 13B, 13C, 13D, 13E, 13F, 13G, 13H, 13I, 13J, 13K, 13L, 13M, 13N, 13O, 13P, 13Q, 13R, 13S, 13T, 13U, 13V, 13W, 13X, 13Y, y 13Z, proporciona ejemplos específicos de fracciones B3.
La FIG. 14 proporciona ejemplos no limitativos de L2-B3, en los que B3 es R21, y R21 se define a continuación. Las FIGS. 15A y 15B proporcionan ejemplos no limitativos de R32.
Las FIGS. 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 16F, 16G, 16H, 16I, 16J, 16K, 16L, 16M, y 16N, proporcionan ejemplos no limitativos de compuestos incluidos en la presente descripción, en los que Z32 es lo mismo que R32 como se usa aquí.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. TERMINOLOGÍA
Los compuestos se describen usando nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los compuestos en cualquiera de las fórmulas descritas aquí incluyen enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos, y otros isómeros, tales como rotámeros, como si cada uno se describiera específicamente, a menos que se indique lo contrario o quede claro del contexto.
Los términos “un” y “una” no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los artículos a los que se hace referencia. El término “o” significa “y/o”. La enumeración de intervalos de valores tiene la intención de servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario aquí, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente aquí. Los puntos finales de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo, y se pueden combinar de forma independiente. Todos los métodos descritos aquí se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario aquí o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”), pretende simplemente ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. A menos que se defina de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
La presente invención incluye compuestos de Fórmula 605 o 609 con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad por encima de la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecidos. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, respectivamente. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado de manera isotópica fácilmente disponible.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se pueden usar en cualquier parte en las estructuras descritas que logre el resultado deseado. Alternativamente o además, se pueden utilizar los isótopos de carbono, por ejemplo, 13C y 14C. En una realización, la sustitución isotópica es hidrógeno por deuterio en uno o más lugares de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, farmacocinética, biodistribución, vida media, estabilidad, AUC, Tmax, Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio se puede unir al carbono en un lugar de ruptura del enlace durante el metabolismo (un efecto de isótopo cinético de a-deuterio) o al lado o cerca del sitio de ruptura del enlace (un efecto de isótopo cinético de p-deuterio).
Las sustituciones isotópicas, por ejemplo, las sustituciones de deuterio, pueden ser parciales o completas. Sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido por deuterio. En ciertas realizaciones, el isótopo está enriquecido en un 90, 95 o 99% o más en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una realización, el deuterio está enriquecido en un 90, 95 o 99% en una ubicación deseada. A menos que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto está por encima de la abundancia natural y es suficiente para alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se puede proporcionar en B3 o
L1. En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio ocurre dentro de un grupo
R seleccionado de cualquiera de R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’, R5, R6, R8, R8’, R11, R12, R13, R14, o R3 cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, mediante sustitución, metilo, etilo, o metoxi, el resto alquílico puede estar deuterado (en realizaciones no limitativas, CD3 , CH2CD3 , CD2CD3 , CDH2 , CD2H, CD3 , CHDCH2 D, CH2CD3 , CHDCHD2 , OCDH2 , OCD2H, u OCD3 , etc). En ciertas otras realizaciones, un grupo R tiene una designación
.....o “a”, que en una realización puede estar deuterada. En ciertas otras realizaciones, cuando dos sustituyentes del anillo de núcleo central se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, el carbono de metileno no sustituido puede deuterarse.
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con disolventes (incluyendo agua). Por lo tanto, en una realización, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo una sal del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de disolventes son agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona, y otros disolventes orgánicos comunes. El término “hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.
Un guión (“-”) que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH2 se une a través del carbono del grupo ceto (C=O).
El término “sustituido”, como se usa aquí, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza por un resto seleccionado del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y el compuesto resultante sea estable. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles.
Un compuesto activo estable se refiere a un compuesto que se puede aislar y formular en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes. Un intermedio de fabricación estable o un precursor de un compuesto activo es estable si no se degrada dentro del período necesario para la reacción u otro uso. Un resto o grupo sustituyente estable
es aquel que no se degrada, reacciona o se deshace dentro del período necesario para su uso. Los ejemplos no limitativos de restos inestables son aquellos que combinan heteroátomos en una disposición inestable, como se conoce típicamente y es identificable por los expertos en la técnica.
Cualquier grupo adecuado puede estar presente en una posición “sustituida” u “opcionalmente sustituida” que forme una molécula estable y cumpla con el fin deseado de la invención, e incluye, pero no se limita a, por ejemplo, halógeno (que puede ser independientemente F, Cl, Br, o I); ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo (tal como un grupo alcanoilo C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi tal como fenoxi; alquiltio, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces de tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces de sulfonilo; grupos aminoalquilo, incluyendo grupos que tienen uno o más átomos de N; arilo (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, o similares, siendo cada anillo aromático sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, 1 a 3 anillos separados o condensados, y de 6 a alrededor de 14 o 18 átomos de carbono anulares, siendo bencilo un grupo arilalquilo ejemplar; arilalcoxi, por ejemplo, que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados, siendo benciloxi un ejemplo de grupo arilalcoxi; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado, o aromático, que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados con uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, y amino. En ciertas realizaciones, “opcionalmente sustituido” incluye uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, -CONH2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -alcoxi C1-C6 , alcanoilo C2-C6 , éster alquílico C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C2 , haloalquilo C1-C2 , hidroxialquilo C1-C6 , éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquilo C1-C6(heterociclo), alquilo C1-C6(heteroarilo), -alquilo C1-C6(cicloalquilo C3-C7), O-alquilo C1-C6(cicloalquilo C3-C7), B(OH)2 , fosfato, fosfonato, y haloalcoxi C1-C2.
“Alquilo” es un grupo hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o ramificada. En una realización, el alquilo contiene de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono, o de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono. En una realización, el alquilo contiene de 1 a alrededor de 8 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquilo es C1-C2 , C1-C3, C1-C4 , C1-C5 , o C1-C6. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, la expresión alquilo C1-C6 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1,2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, y se pretende que signifique que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, la expresión alquilo C1-C4 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, y se pretende que signifique que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. Cuando alquilo C0-Cn se usa aquí junto con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, está unido directamente por un enlace covalente simple (alquilo C0), o unido por una cadena de alquilo, en este caso 1,2, 3, o 4 átomos de carbono. Los alquilos también se pueden unir a través de otros grupos, tales como heteroátomos, como en -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, y hexilo. En una realización, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. En una realización, se puede usar trimetilsililo en lugar de t-butilo.
En una realización, cuando se usa un término que incluye “alq”, debe entenderse que “cicloalquilo” o “carbocíclico” pueden considerarse parte de la definición, a menos que el contexto los excluya inequívocamente. Por ejemplo, y sin limitación, se puede considerar que los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, alqueniloxi, haloalquilo, aminoalquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, etc., incluyen las formas cíclicas de alquilo, a menos que el contexto las excluya inequívocamente.
“Alquenilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en un punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos no limitativos son alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C7 , alquenilo C2-C6 , alquenilo C2-C5 , y alquenilo C2-C4. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el resto de alquilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. En una realización, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Alquinilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo C2-C8 o alquinilo C2-C6. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el resto de alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, y 5-hexinilo. En una realización, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Alquileno” es un hidrocarburo saturado bivalente. Los alquílenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos, un resto de 1 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C1-C2 , alquileno C1-C3 , alquileno C1-C4 , alquileno C1-C5 , o alquileno C1-C6.
“Alquenileno” es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenileno C2-C4.
“Alquinileno” es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C2-C4.
“Alcoxi” es un grupo alquilo como se define anteriormente unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (­ O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, tbutoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi. De manera similar, un grupo “alquiltio” o “tioalquilo” es un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una realización, el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Alqueniloxi” es un grupo alquenilo como se define unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente de oxígeno (-O-).
“Alcanoilo” es un grupo alquilo como se define anteriormente unido covalentemente a través de un puente carbonilo (C=O). El carbono del carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir, alcanoilo C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una realización, el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Éster alquílico” es un grupo alquilo como se define aquí unido covalentemente a través de un enlace de éster. El enlace de éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de la fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de la fórmula -(C=O)Oalquilo.
“Amida” o “carboxamida” es -C(O)NRaRb, en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo C1-C6 , alquenilo, por ejemplo, alquenilo C2-C6 , alquinilo, por ejemplo, alquinilo C2-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(arilo), y -alquilo C0-C4(heteroarilo); o, junto con el nitrógeno al que están enlazados, Ra y Rb puede formar un anillo heterocíclico C3-C7. En una realización, los grupos Ra y Rb están cada uno opcionalmente sustituidos de forma independiente como se describe aquí.
“Grupo carbocíclico”, “anillo carbocíclico”, o “cicloalquilo” es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos anulares de carbono. Un grupo carbocíclico normalmente contiene 1 anillo de 3 a 7 átomos de carbono, o 2 anillos condensados que contienen cada uno 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de cicloalquilo pueden estar colgando de un átomo de carbono o nitrógeno sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, que está unido como un grupo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos de ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclobutenilo, ciclobutilo, y ciclopropilo. En una realización, el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. En una realización, el cicloalquilo es un grupo parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos anulares de carbono. En otra realización, el cicloalquilo es un grupo saturado que contiene todos los átomos anulares de carbono.
“Grupo carbocíclico-oxi” es un anillo carbocíclico monocíclico o un grupo carbocíclico mono- o bicíclico como se define anteriormente unido al grupo al que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Haloalquilo” indica grupos alquilo tanto ramificados como de cadena lineal sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y pentafluoroetilo.
“Haloalcoxi” indica un grupo haloalquilo como se define aquí unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
“Hidroxialquilo” es un grupo alquilo como se describe anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
“Aminoalquilo” es un grupo alquilo como se describe anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente amino.
“Halo” o “halógeno” indica independientemente cualquiera de flúor, cloro, bromo, o yodo.
“Arilo” indica un grupo aromático que contiene solo carbono en el anillo o anillos aromáticos. En una realización, el grupo arilo contiene 1 a 3 anillos separados o condensados, y tiene 6 a alrededor de 14 o 18 átomos anulares, sin heteroátomos como miembros anulares. Cuando se indique, tales grupos arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no de carbono. Tal sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, S, P, B, y Si, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo. En una realización, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una realización, el grupo arilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
El término “heterociclo” o “anillo heterocíclico”, como se usa aquí, se refiere a un resto carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a alrededor de 12, y más típicamente 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 10 átomos anulares, en el que al menos un átomo anular es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio, y boro, siendo los átomos anulares restantes C, en el que uno o más átomos anulares están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno 0 más sustituyentes descritos anteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 miembros anulares (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si, y B) o un biciclo que tiene 6 a 10 miembros anulares (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si, y B), por ejemplo,: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre, boro, o silicio. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolidinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, N-piridilureas, y pirrolopirimidina. Los restos de espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en el que 1 o 2 átomos de carbono anulares están sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo aquí están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí, por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes.
“Grupo heterocíclico oxi” es un anillo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico como se describe anteriormente unido al grupo al que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Heteroarilo” se refiere a un anillo aromático monocíclico estable que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos escogidos de N, O, S, y B, siendo los átomos anulares restantes carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1 a 2, heteroátomos escogidos de N, O, S, y B, siendo los átomos anulares restantes carbono. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre o boro. Los grupos heteroarilo monocíclicos suelen tener 5, 6 o 7 átomos anulares. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 9 o 10 átomos anulares en los que un anillo aromático de 5, 6 o 7 miembros está condensado con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En una realización, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En otra realización, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo, y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí. “Heteroariloxi” es un grupo heteroarilo como se describe unido al grupo que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Heterocicloalquilo” es un grupo anular saturado. Puede tener, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos escogidos independientemente de N, S, O, Si, y B, siendo los átomos anulares restantes carbono. En una realización típica, el nitrógeno es el heteroátomo. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos normalmente tienen de 3 a alrededor de 8 átomos anulares, o de 4 a 6 átomos anulares. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolinilo.
El término “mono- y/o dialquilamino” indica un grupo alquilamino secundario o terciario, en el que los grupos alquilo son grupos alquilo escogidos independientemente, como se define aquí. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino, y metil-propil-amino.
Una “forma de dosificación” significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, bucales, sublinguales, tópicas, en gel, mucosales, y similares. Una “forma de dosificación” también puede incluir un implante, por ejemplo, un implante óptico.
Las “composiciones farmacéuticas” son composiciones que comprenden al menos un agente activo y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las “combinaciones farmacéuticas” son combinaciones de al menos dos agentes activos que pueden combinarse en una sola forma de dosificación o proporcionarse juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos deben usarse juntos para tratar cualquier trastorno descrito aquí.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es un derivado del compuesto descrito, en el que el compuesto original se modifica obteniendo sales de adición de ácido o base inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares, de Na, Ca, Mg, o K), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, son típicos, cuando es posible, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, en el que n es 0-4, y similares, o usando un ácido diferente que produzca el mismo contraión. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
El término “vehículo”, aplicado a las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención, se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo, con el que se proporciona un compuesto activo.
Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica, que es generalmente seguro, no tóxico, y no biológicamente ni de otro modo inapropiado para la administración a un hospedante, típicamente un ser humano. En una realización, se usa un excipiente que es aceptable para uso veterinario.
Un “paciente” u “hospedante” o “sujeto” es un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos como se describe específicamente aquí, que incluye, pero no se limita a, la modulación de la ruta del Factor D del complemento. Por lo general, el hospedante es un ser humano. Un “paciente” u “hospedante” o “sujeto” también se refiere, por ejemplo, a un mamífero, primate (por ejemplo, ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, pájaros, y similares.
“Proporcionar un compuesto con al menos un agente activo adicional”, por ejemplo, en una realización puede significar que el compuesto y el o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una sola forma de dosificación, se proporcionan de forma concomitante en formas de dosificación separadas, o se proporcionan en formas de dosificación separadas para su administración. En una realización, las administraciones del compuesto están separadas por una cierta cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en el que tanto el compuesto como el al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En ciertas realizaciones, el compuesto y el agente activo adicional no necesitan ser recetados a un paciente por el mismo trabajador de atención médica. En ciertas realizaciones, el agente o agentes activos adicionales no necesitan receta médica. La administración del compuesto o del al menos un agente activo adicional puede ocurrir a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos orales, inhalación, inyección, supositorios, vía parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intraaórtica, transdérmica, administración controlada polimérica, administración controlada no polimérica, nano- o micropartículas, liposomas, y/o contacto tópico.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición/combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un hospedante, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas o una reducción o disminución de la propia enfermedad. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significativamente el nivel detectable del Factor D del complemento en la sangre, el suero, o los tejidos del paciente.
II. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS COMPUESTOS ACTIVOS
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula 605 o 609:
Figure imgf000014_0001
así como las sales farmacéuticamente aceptables y composiciones del mismo. Se puede considerar que la Fórmula I tiene un núcleo central C, un sustituyente L, un sustituyente B, y un sustituyente L3-A. La Fórmula I comprende al menos uno de los restos A2, B3, C3, L2, L2’, o L5 (y en ciertas realizaciones, C4) descritos aquí. La invención incluye un compuesto de Fórmula 605 o 609, o una sal farmacéuticamente aceptable o composición del mismo. En una realización, el compuesto es un inhibidor del factor D del complemento, y por lo tanto se puede usar como una cantidad eficaz para tratar a un hospedante que necesita la modulación del factor D del complemento. En otra realización, el compuesto actúa a través de un mecanismo distinto de la inhibición del factor D del complemento para tratar un trastorno descrito aquí en un hospedante, normalmente un ser humano.
Se describe aquí, y se proporciona únicamente con fines de referencia, un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000014_0002
o una composición, sal, análogo isotópico, o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables.
A se selecciona de A1, A1’ y A2.
B se selecciona de B1, B1 ’, B2, B3, y B4.
C se selecciona de C1, C1 ’, C2, C3, y C4.
L se selecciona de L1, L1 ’, L2, y L2’.
L3 se selecciona de L4 y L5.
Al menos uno de A, B, C, L, o L3 se selecciona de A2, B3, C3, L2, L2’, o L5.
O al menos uno de A, B, C, L, o L3 se selecciona de A2, B3, C4, L2, L2’, o L5
Si C es C1, C1’ o C2, entonces la Fórmula I incluye al menos uno de A2, B3, L2, L2’ o L5.
Si C es C3, entonces la Fórmula I puede ser cualquiera de A, B, L o L3.
C1 es
Figure imgf000014_0003
Q1 es N(R1) o C(R1R1’).
Q2 es C(R2R2'), C(R2R2')-C(R2R2'), S, O, N(R2) o C(R2R2')O.
Q3 es N(R3), S, o C(R3R3').
X1 y X2 son independientemente N, CH, o CZ, o X1 y X2, juntos, son C=C.
Q1, Q2, Q3, X1, y X2 se seleccionan de manera que resulte un compuesto estable.
Z es F, Cl, NH2 , CH3 , CH2D, CHD2 , o CD3.
R1, R1', R2, R2', R3 y R3' se escogen independientemente en cada aparición, según corresponda, y solo cuando resulta un compuesto estable, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo
C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , -alquilo
C0-C4 NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
R9 y R10 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7) y -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
En realizaciones alternativas, R1 y R1' o R3 y R3' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de
3 a 6 miembros o un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O o S; R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros; cada uno de esos anillos de espiro puede estar no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo en particular metilo), alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C haloalcoxi C1-C2.
En realizaciones alternativas, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros; R1 y
R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros o anillo arílico o un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros o anillo de heteroarilo que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O y
S; o R2 y R3, si se unen a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o anillo arílico o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o anillo de heteroarilo; cada uno de esos anillos puede estar sustituido o no sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno
(y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo en particular metilo), alquenilo C2-C4 , alquinilo
C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
En realizaciones alternativas, R1 y R1', R2 y R2', o R3 y R3' se pueden tomar juntos para formar un grupo carbonilo. En realizaciones alternativas, R1 y R2 o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace carbono-carbono.
Cualquiera de las estructuras ilustradas aquí, por ejemplo, A1, A1', A2, B1, B1', B2, B3, B4, C1, C1', C2, C3, C4, L1,
L1', L2, L2', L4 o L5, puede sustituirse opcionalmente con 0, 1,2, 3 o 4, según corresponda, e independientemente, de un sustituyente R48.
C2 se selecciona de:
Figure imgf000015_0001
R44, R44', R45, R45' son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido, y de manera que resulte un C2 estable.
En una realización, R44 y R44, R45 y R45', o dos grupos R47 se pueden tomar juntos para formar un grupo carbonilo.
En una realización alternativa, R44 y R44' o R45 y R45' o R46 y R46' se pueden tomar juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O o S.
En una realización, R44 y R45 o R44' y R45' pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros o anillo arílico o un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros o anillo de heteroarilo; cada uno de esos anillos puede estar no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes.
C3 se selecciona de:
Figure imgf000016_0001
X3 es C(R1R1').
X4 es N o CH.
X4a es N, CH o CZ.
X5 y X6 son C(R1R1').
En realizaciones alternativas, X4 y X5, o X5 y X6, juntos, son C=C.
X7 es SO o SO2.
X8 es C(R1R1') o N(R43).
X5a es C(R1R1') u O.
Q4 es N o CH.
5 es N(R47) o C(R46R46').
Q5a es C(R47R47), N(R47), O, S, SO, o SO2.
Q6 es N(R47), C(R46R46’), S, u O.
Q7 es C(R46R46’), S o N(R47).
Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12 son cada uno independientemente C(R2R2’), S, SO, SO2 , O, N(R2), B(R50), Si(R49)2 ; sin embargo, si X1 es N y X2 es CH, entonces L y B tomados juntos no pueden ser anisol sustituido en la posición 4.
En una realización típica, no hay más de un heteroátomo en un C3 de tres o cuatro miembros, y no más de uno, dos o tres heteroátomos pueden estar en un C3 de cinco, seis o siete miembros. En general, los expertos en la técnica saben qué combinaciones de varios heteroátomos no formarán un sistema de anular estable. Por ejemplo, los expertos en la técnica comprenderán que el sistema anular C3 normalmente no contendría un enlace -O-O-, -O-S-, -Si-Si-, -B-B-, -B-Si-.
R40 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido.
R42 es halo, hidroxi, alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -SH o -S(alquilo C1-C6).
R43 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido.
R46 y R46’ son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en los que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido, y al menos uno de R46 o R46’ no es hidrógeno.
R47 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido.
R49 es halo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido, o dos grupos R49 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace que puede estar opcionalmente sustituido.
R50 es hidroxi o alquiloxi C1-C6.
En una realización, los compuestos C3 heterocíclicos con puente pueden estar opcionalmente sustituidos.
En una realización, X1 y Q8 o Q8 y Q9 o Q9 y Q10 o Q10 y Q11 o Q11 y Q12 o Q12 y X2 pueden formar un doble enlace carbono-carbono.
En una realización, dos grupos Q5a o un grupo X4a y un Q5a pueden formar un doble enlace carbono-carbono.
Todas las variables, incluyendo, pero sin limitarse a, X1, X2, X3, X4, X5, X5a, X6, X7, X8, Q1, Q2, Q3, Q9, Q10, Q11, Q12, R1, R40, R42, R43, R44, R44’, R45, y R45’, se escogen independientemente en cada aparición, según corresponda, y solo cuando se obtiene un compuesto estable. Por ejemplo, cuando C3 es un anillo de 7 miembros y comprende silicio o boro, el anillo solo comprenderá un resto Si(R49)2 o B(R50). Además, los anillos de 3, 4, 5, 6 y 7 miembros no comprenderán enlaces -O-O- u -O-S-.
En una realización alternativa, el resto de núcleo central, C3, puede comprender un pequeño mimético de un giro beta, tal como una benzodiazepina, una lactama de Friedinger, un 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-carboxilato, o un andamio de p-D-glucosa. Véanse, De Marco, R. et al., “In-peptide synthesis of di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as p-turn inducers”, J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326, Hirschmann, R.F. et al., The p-D-Glucose Scaffold as a p-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520 y Smith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011,44, 180-193. En otra realización, el resto de núcleo central, C, puede comprender un mimético de giro inverso que puede incluir, pero no se limita a, un resto no peptídico, un mimético basado en quelación de metales, o un plegómero. Véase, Nair, R.V. et al., “Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?”, Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884. En algunas realizaciones, el resto de núcleo central, C, puede comprender un aminoácido cíclico conformacionalmente restringido que incluye, pero no se limita a, un derivado de ácido (S)- o (R)-atrifluorometilpiroglutámico. Véanse, Chaume, G. et al., “Concise access to enantiopure (S)- or (R)-a-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)”, J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104­
1109 and Andre, C. et al., “(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic p-Amino Acid as Turn Inducer”, Org. Lett., 2012, 14, 960-963.
En algunas realizaciones, el resto de núcleo central, C, puede comprender una unidad monomérica de un plegómero, tal como, pero sin limitarse a, una oxazolidin-2-ona. Véase Tomasii, C., Angelicim G. y Castellucci, N., “Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones”, Eur. J. Org. Chem., 2011,3648-3669.
Los ejemplos de miméticos pequeños de núcleo central de un giro beta, inductores de giro beta, miméticos de giro inverso, y monómeros de plegómeros, incluyen, pero no se limitan a, las estructuras de la Figura 5.
C4 se selecciona de
Ċ
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
R101 es alquilo C1-C4 , o cicloalquilo C3-C7.
R102 es alquilo C1-C4 , flúor, cloro o bromo.
A1 se selecciona de:
Figure imgf000020_0001
En una realización, A1 es A1’.
A2 se selecciona de:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0003
En una realización, ejemplos adicionales incluyen los compuestos en los que la 2-metil pirimidina se reemplaza con un resto R32.
R4, R5, y R6 se seleccionan de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2 , -Jalcanoilo C2-C6 , -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10),
-JNR9C(O)R10, -JSO2NH2 , -JS(O)NH2 , -JC(CH2)2 F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), -JNR9(alcanoilo C2-C6), -JNR9C(O)NR9R10, -JSO2 (alquilo C1-C6), -JSO2(haloalquilo C1-C6), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(alquilo C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J-hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo C1 -C6 , -alquilo Co-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7),
Figure imgf000023_0001
cada uno de R4, R5 y R6 distintos de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino, o -CHO, no está sustituido o está sustituido con uno o más de amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R4' se escoge de -JCHO, -JCONH2 , Jalcanoilo C2-C6 , -JSO2NH2 , -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), JNR9(alcanoilo C2-C6), JNR9C(O)NR9R10,
Figure imgf000023_0002
cada uno de R4' distinto de -CHO no está sustituido o está sustituido con uno o más amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R6' es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), o alcoxi C1-C4 ; o R6 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, vinilo, o imino.
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
R8 y R8’ se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , y (alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C2 ; o R8 y R8’ se t grupo oxo; o R8 y R8’ se pueden tomar junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros.
R16 está ausente, o se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquilo Co-C4(mono- y di-alquilo C1-C6amino), -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R19 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6, -SÜ2alquilo C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C1-C4 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -alquilo Co-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo Co-C4(arilo), alquilo Co-C4(heteroarilo), y en el que R19 distinto de hidrógeno no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, -COOH, y -C(O)Oalquilo C1-C4.
X11 es N o CR11.
X12 es N o CR12.
X13 es N o CR13.
X14 es N o CR14.
No más de 2 de X11, X12, X13, y X14 son N.
R12 y R13 se escogen independientemente de R31.
R31 se escoge de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alqueniloxi C2-C6, -C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4NR9R1o, -C(O)NR9R1o, -SO2 R9, -SO2NR9R1o, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R1o, cada uno de R31 distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , y cada uno de R31 está también opcionalmente sustituido con un sustituyente escogido de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1,2, o
3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros el cual no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo Co-C4, éster de alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , -C(CH2)2 R76, SF5 , o -S(O)NH2(R9).
R32 representa los mismos grupos que R31 y también se representa como Z32.
R11, R14, y R15 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquenilo C2-C6(arilo), alquenilo C2-C6(cicloalquilo), alquenilo C2-C6(heterociclo), alquenilo C2-C6(heteroarilo), alquinilo C2-C6 , alquinilo C2-C6(arilo), alquinilo C2-C6(cicloalquilo), alquinilo C2-C6(heterociclo), alquinilo C2-C6(heteroarilo), alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(mono- y di-alquilo C1-C6amino), -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi Co-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
X15 es NH, O, o S.
X16 es CR12.
X17 es N o CR13.
X18 es CR12.
X19 es N o CR13.
X2o es NH u O.
X21 es N o CR14.
X22 es N o CR13.
X23 es CR12.
X24 y X25 son cada uno independientemente O o S.
X26 es N o CR41.
X27 es CR12, NH u O.
X28 es N o CH.
X30 es N o CR5.
X31 es N, C(R54)2 o CR54.
X32 es NH, C(R54)2 o CR54.
X33 es -CO- o -SO- o -SO2-.
X34 es CHR13, NH, O, o S.
No más de 2 de X28 son N.
R41 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3-C5).
R48 se escogen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, haloalquilo
C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , - Jcicloalquilo C3-C7 , -b (o H)2 , -JC(O)NR9R2 JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22 -JOP(O)(ORZ1)(ORZZ), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), - JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23; cada uno de R48 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , -alquilo C0-C4(mono- y di-alquilo C1-C4NR9R10), éster de alquilo C1-C6 , alquilo C1-C4 amino, hidroxiloalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R48a es R48, S(O)=NHR21, SF5, y JC(R9)=NR21 y SO2OR21.
R54 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , tioalquilo
C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , aminoalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), (fenilo)alquilo C0-C4-, (heterocicloalquilo)alquilo C0-C4, y (heteroarilo)alquilo C0-C4-, en el que los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
R77 y R78 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo
C2-C6 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (arilo)alquilo C0-C4, (heterociclo)alquilo C0-C4, y (heteroarilo)alquilo C0-C4, en los que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido; o cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de, pero sin limitarse a, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), éster de alquilo C1-C6 , alquilo C1-C4 amino, hidroxiloalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
s es 1 o 2.
L se selecciona de L1, L1 ’, L2 y L2’.
L1 es un enlace, o se escoge de las fórmulas
Figure imgf000025_0001
R17 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), y R18 y R18’ se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, y metilo; y m es 0, 1,2, o 3.
En una realización, L1 es L1’.
L2 se selecciona de:
Figure imgf000026_0001
o un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S y de 4 a 7 átomos anulares por anillo, un -(alquilo C0-C4)(arilo) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 5 miembros) opcionalmente sustituido, seleccionado de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol e isotiazol, o un imidazol sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 6 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 8 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 9 miembros) opcionalmente sustituido, seleccionado de isoindol, indazol, purina, indolizina, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzofurano, y furopiridina; y -(alquilo C1-C4)(heteroarilo de 10 miembros); q es 1, 2 o 3.
L2’ se selecciona de:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
R51 es CH3 , CH2F, CRF2 o CF3.
R53 es ciano, nitro, hidroxilo o alcoxi C1-C6.
X29 puede ser O u S.
En ciertas realización, L2 es un enlace. En ciertas realizaciones, si L2 es heterocíclico o heteroarilo, entonces B puede ser hidrógeno.
L3 se selecciona de L4 o L5.
L4 es -C(O)-.
L5 es -C(S)-, -P(O)OH-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R52)2-, en el que cada R52 se selecciona independientemente de halo, hidrógeno, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, los dos grupos R52 pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros, o un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, o S.
B1 es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene 1,2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y de 4 a 7 átomos anulares por anillo; alquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; -(alquilo C0-C4)(arilo); -(alquilo C0-C4)(heteroarilo); o -(alquilo C0-C4)(bifenilo), cada uno de B 1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de R33 y R34, y 0 o 1 sustituyentes escogidos de R35 y R36.
R33 se escoge independientemente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo C1-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9R10, -SO2R9 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R34 se escoge independientemente de nitro, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , -Jcicloalquilo C3-C7 , -B(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21 OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4Oc (O)R21, y -JC(O)OR23; cada uno de R34 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), éster de alquilo C1-C6 , alquilo C1-C4 amino, hidroxiloalquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R35 se escoge independientemente de naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos de N, O, y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S, y que contiene 4 a 7 átomos anulares en cada anillo; cada uno de R35 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4 , éster de alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2R9 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R36 se escoge independientemente de tetrazolilo, (fenilo)alquilo C0-C2 , (fenilo)alcoxi C1-C2 , fenoxi, y heteroarilo de 5 o
6 miembros que contiene 1,2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, B, y S, cada uno de R36 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4 ,
éster de alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -SO2 R9 , -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo Ci-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
En una realización adicional alternativa, B se selecciona de:
Figure imgf000028_0001
En una realización alternativa adicional, R36 se selecciona de:
Figure imgf000028_0002
En una realización, R1 se selecciona
Figure imgf000028_0003
e F, Cl, Br, y alquilo C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona
Figure imgf000028_0004
de hidroxilo y alcoxi C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona
Figure imgf000028_0005
alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , y tioalquilo C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona
Figure imgf000028_0006
de aminoalquilo C1-C6 y -alquilo C0-C4NR9R10.
R21 y R22 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (fenilo)alquilo C0-C4 , -alquilo C1-C4OC(O)Oalquilo C1-C6, -alquilo C1-C4OC(O)alquilo C1-C6 , -alquilo C1-C4C(O)Oalquilo C1-C6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S, y (heterociclo insaturado o aromático de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1,2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S, y cada R21 y R22 puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, R21 y R22 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico.
R23 se escoge independientemente en cada aparición de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , (arilo)alquilo C0-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4, (fenilo)alquilo C0-C4, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S, y (heterociclo insaturado o aromático de 5 o 6 miembros)alquilo C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S, y cada R23 puede estar opcionalmente sustituido.
R24 y R25 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, o un grupo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene anillos condensados, de espiro, o con puente, y cada R24 y R25 puede estar opcionalmente sustituido.
J se escoge independientemente en cada aparición de un enlace covalente, alquileno C1-C4 , -Oalquileno C1-C4 , alquenileno C2-C4, y alquinileno C2-C4.
En una realización, B1 se selecciona de la estructuras de la Fig. 10, en las que R27 es hidrógeno, metilo, o trifluorometilo; R28 es hidrógeno o halógeno; y R29 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, o -Si(CH3)2C(CH3)3.
En una realización, B1 es B1 ’.
En una realización, B es B2, que se selecciona de las estructuras de la Figura 12.
En una realización, B3 es:
(I) un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y de 4 a 7 átomos anulares por anillo; alquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; -(alquilo C0-C4)(arilo); -(alquilo C0-C4)(heteroarilo); o -(alquilo C0-C4)(bifenilo); cada uno de B3 está sustituido con uno o más de los siguientes: S(O)=NHR21, SF5 , y JC(R9)=NR21;
(II) un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene al menos un átomo de boro o silicio en el anillo, o un grupo heteroarílico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene al menos un boro en el anillo;
(III) un grupo arilo de 6 miembros condensado con un grupo cíclico saturado de 5 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N y S, en el que uno de los grupos CH2 del grupo cíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con oxo (es decir, =O), excluyendo dihidrobenzofurano;
(IV) un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 8 miembros; sin embargo, cuando A es A1 o A1 ’ ; C es C1, C1 ’ o C2; L es L1 o L1’, y L3 es L4, se excluyen las siguientes especies: 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]imidazol;
(V) un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 9 miembros; sin embargo, cuando A es A1 o A1’; C es C1, C1’ o C2; L es L1 o L1’, y L3 es L4, se excluyen las siguientes especies: 6-cloro-1H-benzo[d]imidazol enlazado en la posición 7, 6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol enlazado en la posición 7, 6-(metiltio)-1H-benzo[d]imidazol enlazado en la posición 7, y 6-(metoxi)-1H-benzo[d]imidazol enlazado en la posición 7, 7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina sustituida en la posición ocho, 7-(metiltio)-imidazo[1,2-a]piridina sustituida en la posición ocho, 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina sustituida en la posición ocho, 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridina sustituida en la posición ocho, 4-fluoro-1H-indol sustituido en la posición 4, [1,2,4]triazol[4,3-a]piridina sustituida en la posición 2, y [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina sustituida en la posición 3;
(VI) un grupo arilo o heteroarilo de 10 miembros; sin embargo, cuando A es A1 o A1’; C es C1, C1’ o C2; L es L1 o L1’, y L3 es L4, se excluyen las siguientes especies: una tetrahidroquinolina no sustituida, y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina sustituida en la posición 3;
(VII) (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), o (alquinilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido);
en el que B3 puede estar sustituido además una o más veces con los sustituyentes seleccionados independientemente de R35, R36 y R48.
En una realización alternativa, B3 también puede ser R21 cuando L2 es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y de 4 a 7 átomos anulares por anillo, un -(alquilo C0-C4)(arilo) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 5 miembros) opcionalmente sustituido seleccionado de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol e isotiazol, o imidazol sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 6 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 8 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 9 miembros) opcionalmente sustituido seleccionado de isoindol, indazol, purina, indolizina, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzofurano, y furopiridina; o un -(alquilo C0-C4)(heteroarilo de 10 miembros) opcionalmente sustituido.
B4 es una de las siguientes realizaciones definidas, y está sujeta a la restricción de que A es A2, C es C3, L es L2 o L3 es L5:
(i) un carbocíclico de 4 miembros condensado con un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1,2 o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O y S; en el que el sistema anular 4-5 o 4-6 puede estar opcionalmente sustituido;
(ii) un carbocíclico de 4 miembros condensado con un anillo de arilo de 6 miembros, en el que el sistema anular 4­ 6 puede estar opcionalmente sustituido;
(iii) un carbocíclico monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y de 4 a 7 átomos anulares por anillo; alquenilo C2-C6 ; alquinilo C2-C6 ; -(alquilo Cü-C4)(arilo); -(alquilo C0-C4)(heteroarilo); o -(alquilo C0-C4)(bifenilo); cada uno de B3 está sustituido una o más veces con S(O)2OR21;
(iv) (cicloalquilo)-(arilo opcionalmente sustituido), (cicloalquilo)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), (cicloalquilo)-(heterocíclico opcionalmente sustituido), (alquilo)-alquenilo), cicloalquilo-alquenilo;
(v) alquilo, (alquilo)-(alquenilo), alquilo(alquinilo), cicloalquilo-alquenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
(vi) (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquinilo)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (cicloalquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido);
en las que B4 puede estar sustituido además 1, 2, 3 o 4 veces o más con los sustituyentes seleccionados independientemente de R33, R34, R35 R36 y R48.
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos activos se puede proporcionar en su forma de N-óxido a un paciente que lo necesite. En una realización diferente, en un esquema de fabricación se usa un N-óxido de uno de los compuestos activos o un precursor del compuesto activo. En aún otra realización, el N-óxido es un metabolito de la administración de uno de los compuestos activos aquí, y puede tener una actividad independiente. El N-óxido se puede formar tratando el compuesto de interés con un agente oxidante, por ejemplo, un peroxiácido o peróxido adecuado, para generar un compuesto de N-óxido. Por ejemplo, un grupo heteroarilo, por ejemplo, un grupo piridilo, se puede tratar con un agente oxidante tal como el percarbonato de sodio en presencia de un catalizador a base de renio en condiciones de reacción suaves para generar un compuesto de N-óxido. Una persona experta en la técnica comprenderá que pueden ser necesarios grupos protectores apropiados para llevar a cabo la química. Véase, Jain,
S.L. et al., “Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006.
En otras realizaciones, cualquiera de los compuestos activos con azufre puede proporcionarse en su forma de sulfóxido o sulfona a un paciente que lo necesite. En una realización diferente, en un esquema de fabricación se usa un sulfóxido o sulfona de uno de los compuestos activos o un precursor del compuesto activo. Un átomo de azufre en un compuesto seleccionado como se describe aquí se puede oxidar para formar un sulfóxido
Figure imgf000030_0001
o una sulfona
Figure imgf000030_0002
utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto 1,3,5-triazo-2,4,6-trifosforina-2,2,4,4,6,6-tetracloruro (TAPC) es un promotor eficaz para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos. Véase, Bahrami, M. et al., “TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides”, J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). La oxidación de sulfuros con peróxido de hidrógeno al 30% catalizada por carburo de tantalio proporciona sulfóxidos con altos rendimientos; véase, Kirihara, A., et al., “Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide:
Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”, Synlett, 1557-1561 (2010). Los sulfuros se pueden oxidar a sulfonas usando, por ejemplo, carburo de niobio como catalizador; véase, Kirihara, A., et al., “Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”, Synlett, 1557-1561 (2010). El aducto de peróxido de hidrógeno y urea es un reactivo estable, económico, y de fácil manejo para la oxidación de sulfuros a sulfonas; véase Varma, R.S. y Naicker, K.P., “The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles”, Org. Lett., 1, 189-191 (1999).
Un experto en la técnica apreciará que otros heteroátomos, tal como el nitrógeno, pueden necesitar protección y después desprotección mientras se lleva a cabo la oxidación de un átomo de azufre para producir el compuesto deseado.
Además, la descripción incluye compuestos y sales de Fórmula 605 o 609, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que se cumple al menos una de las siguientes condiciones en las realizaciones descritas a continuación.
Los Sustituyentes R12 y R13
La descripción incluye un compuesto de Fórmula 605 o 609 o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para los usos descritos aquí. En una realización, el compuesto es un inhibidor del Factor D del Complemento.
R12 y R13 se escogen independientemente de R31.
R31 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , alquilo C1-C6 , -alquilo Cü-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alqueniloxi C2-C C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, cada uno de R31 distinto a hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2 , no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , y cada uno de R31 también está opcionalmente sustituido con un sustituyente escogido de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 o
3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O y S; cuyo fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4 , éster alquílico C1-C6 , -alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , SF5 , y -S(O)NH2(R9).
Los Sustituyentes R1, R1', R2, R2', R3 y R3'
En ciertas realizaciones, R1 y R1' o R3 y R3' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O o S; R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R2 y R2' pueden tomarse juntos para formar un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros; cada uno de esos anillos puede estar no sustituido o estar sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo en particular metilo), alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
En otras realizaciones, R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros; R1 y R2 pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros o un anillo arílico, o un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros o un anillo heteroarílico que contiene 1 o 2 heteroátomos escogidos independientemente de N, O y S; o R2 y R3, si se unen a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o anillo arílico o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o anillo heteroarílico;
cada uno de esos anillos puede estar sustituido o no sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 (incluyendo en particular metilo), alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
En una realización, el resto de núcleo central es prolina.
En una realización, el resto de núcleo central es 4-fluoroprolina.
En una realización, R1, R1', R2', R3 y R3', si están presentes, son todos hidrógeno; y R2 es fluoro.
En una realización, R1, R1', R2' y R3', si están presentes, son todos hidrógeno; y R2 es fluoro, y R3 es -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7) o -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, y R1', R2', R3 y R3', cuando están presentes, son todos hidrógeno. En una realización, el biciclo está condensado de manera cis. En una realización, el anillo bicíclico está condensado de manera trans.
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros que está en cis con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000031_0001
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros que está en trans con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000031_0002
En una realización, R1, R1', R3 y R3', si están presentes, son todos hidrógeno, y R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de oxígeno.
En una realización, R1 es hidrógeno y R2 es fluoro.
En una realización, R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3 miembros.
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 miembros que está en cis con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0001
En una realización, R1 y R2 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 miembros que está en trans con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0002
En una realización, R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, y R1, R1', R2' y R3', cuando están presentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-C3 , o alcoxi C1-C3.
En una realización, R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros que está en cis con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0003
En una realización, R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros que está en trans con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0004
En una realización, R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 miembros que está en cis con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0005
En una realización, R2 y R3 se toman juntos para formar un grupo cicloalquilo de 3 miembros que está en trans con respecto al grupo carboxilo de L-prolina como se muestra a continuación:
Figure imgf000032_0006
En una realización, R1, R1', R3 y R3', si están presentes, son todos hidrógeno, y R2 y R2' se toman juntos para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de oxígeno.
En una realización, R1 es hidrógeno y R2 es fluoro.
En una realización, R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3 miembros.
Sustituyentes L-B del Núcleo Central
En una realización, L1-B3 es:
Figure imgf000033_0002
R27' y R28' se escogen independientemente de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C2-C6 , tioalquilo C2-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-, y -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R27' y R28' distintos de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro y ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2.
Realizaciones de la Fórmula 606
Para ilustrar adicionalmente la invención, se describen diversas realizaciones de la Fórmula 606. En un aspecto, la descripción incluye compuestos y sales de Fórmula 606:
Figure imgf000033_0001
en la que:
R1, R2, R2'y R3 se escogen independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , -alquilo C0-C2NR9R10, -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4 (cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 ;
R8 y R8' se escogen independientemente entre hidrógeno, halógeno y metilo;
R5 es hidrógeno, hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alcanoilo C2-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -C(O)alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C2 , o haloalcoxi C1-C2);
R6 es -C(O)CH3, -C(O)NH2 , -C(O)CF3, -C(O)(ciclopropilo) o -etilo(cianoimino); y
R11 y R14 se escogen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(mono- y di-alquilamino C1-C6), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), -Oalquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
III. PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos activos descritos aquí se pueden administrar a un hospedante que los necesite como el producto químico puro, pero se administran más típicamente como una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz para un hospedante, típicamente un ser humano, que necesita tal tratamiento, de un compuesto activo como se describe aquí o su sal farmacéuticamente aceptable. De este modo, en una realización, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto o sal farmacéuticamente aceptable junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para cualquiera de los usos descritos aquí. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o una sal como único agente activo, o, en una realización alternativa, el compuesto y al menos un agente activo adicional.
Una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe aquí, o el compuesto activo descrito aquí en combinación o alternancia con, o precedido por, concomitante con o seguido de otro agente activo, puede usarse en una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la ruta del complemento, que incluye un trastorno inflamatorio, inmunitario, que incluye un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del complemento; (b) provocar una regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del complemento; (c) provocar la cura de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del complemento; o inhibir o prevenir el desarrollo de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del complemento. Por consiguiente, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición descrita aquí proporcionará una cantidad suficiente del agente activo cuando se administre a un paciente para proporcionar un beneficio clínico.
La cantidad exacta del compuesto activo o composición farmacéutica descrita aquí que se administrará al hospedante, típicamente un ser humano, que lo necesite, la determinará el proveedor de atención médica para lograr el beneficio clínico deseado.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 2000 mg, desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg, desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg, o desde alrededor de 200 mg hasta alrededor de 600 mg del compuesto activo, y opcionalmente desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 2000 mg, desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg, desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg, o desde alrededor de 200 mg hasta alrededor de 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Los ejemplos son formas de dosificación con al menos alrededor de 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, o 1700 mg de compuesto activo, o su sal. En una realización, la forma de dosificación tiene al menos alrededor de 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 1200 mg, o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. La cantidad de compuesto activo en la forma de dosificación se calcula sin referencia a la sal. La forma de dosificación se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (q.d.), dos veces al día (b.i.d.), tres veces al día (t.i.d.), cuatro veces al día (q.i.d.), una vez cada dos días (Q2d), una vez cada tres días (Q3d), según sea necesario, o cualquier programa de dosificación que proporcione el tratamiento de un trastorno descrito aquí.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, una relación molar del compuesto activo y un agente activo adicional que logre el resultado deseado. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de alrededor de 0,5:1, alrededor de 1:1, alrededor de 2:1, alrededor de 3:1, o de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 4:1 de un agente activo adicional en combinación con el compuesto activo (agente activo adicional:compuesto activo), o su sal, descrito aquí. En una realización, el agente activo adicional es un agente antiinflamatorio o inmunosupresor.
Los compuestos descritos aquí o utilizados como se describe aquí pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, mediante implante, incluyendo el implante ocular, transdérmicamente, mediante administración bucal, rectal, como una disolución oftálmica, inyección, incluyendo la inyección ocular, intravenosa, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual, intratecal, o rectal, o por otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Para la administración ocular, el compuesto se puede administrar, según se desee, por ejemplo, como disolución, suspensión, u otra formulación mediante inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, subcoroidea, coroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtaescleral posterior, circuncorneal, o en los conductos lagrimales, o a través de un moco, mucina, o una barrera mucosal, en forma de liberación inmediata o controlada, o a través de un dispositivo ocular, inyección, o formulación administrada tópicamente, por ejemplo, una disolución o suspensión proporcionada como un colirio.
La composición farmacéutica se puede formular como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, como un aerosol, una crema, un gel, una cápsula de gel, una píldora, una micropartícula, una nanopartícula, una disolución para inyección o infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, supositorio, formulación bucal, o sublingual, formulación parenteral, o una disolución o suspensión oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
Las composiciones farmacéuticas, y los métodos de fabricación de dichas composiciones, adecuados para la administración como se contempla aquí son conocidos en la técnica. Los ejemplos de técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las patentes US Nos. 4.983.593, 5.013.557, 5.456.923, 5.576.025, 5.723.269, 5.858.411, 6.254.889, 6.303.148, 6.395.302, 6.497.903, 7.060.296, 7.078.057, 7.404.828, 8.202.912, 8.257.741, 8.263.128, 8.337.899, 8.431.159, 9.028.870, 9.060.938, 9.211.261,9.265.731,9.358.478, y 9.387.252.
Las composiciones farmacéuticas contempladas aquí pueden incluir opcionalmente un vehículo. Los vehículos deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al paciente que se está tratando. El vehículo puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Las clases de vehículos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes amortiguadores, agentes colorantes, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, cargas, saborizantes, deslizantes, lubricantes, modificadores de pH, conservantes, estabilizadores, tensioactivos, solubilizantes, agentes formadores de comprimidos, y agentes humectantes. Algunos vehículos pueden incluirse en más de una clase; por ejemplo, el aceite vegetal puede usarse como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco, y aceites vegetales. Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas, o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio, y almidón. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Ejemplos de agentes formadores de complejos de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico, y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico, y similares; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, y similares, y amortiguadores que comprenden generalmente mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Se pueden incluir otros agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica para administración incluye además un compuesto o sal de Fórmula 605 o 609, y opcionalmente comprende uno o más de un fosfoglicérido; fosfatidilcolina; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; succinato de diacilglicerol; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcohol graso tal como polietilenglicol (PEG); polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, tal como el ácido palmítico o el ácido oleico; ácido graso; monoglicérido de ácido graso; diglicérido de ácido graso; amida de ácido graso; trioleato de sorbitán (Span®85); glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán, tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósido; fosfato de dicetilo; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; monoestearato de poli(etilenglicol)400; fosfolípido; detergente sintético y/o natural con altas propiedades tensioactivas; desoxicolato; ciclodextrina; sal caotrópica; agente de emparejamiento de iones; glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, manosa, xilosa, arabinosa, ácido glucorónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galactosamina, y ácido neurámico; pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glucógeno, hidroxietilalmidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, inulina, konjac, glucomanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlan, y xantano, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol, y lactitol, un polímero plurónico, polietileno, policarbonato (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídrido (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)), polifumarato de propilo, poliamida (por ejemplo, policaprolactama), poliacetal, poliéter, poliéster (por ejemplo, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo, poli((b-hidroxialcanoato))), poli(ortoéster), policianoacrilato, polialcohol vinílico, poliuretano, polifosfaceno, poliacrilato, polimetacrilato, poliurea, poliestireno, y poliamina, polilisina, copolímero de polilisina-PEG, y poli(etilenimina), copolímero de poli(etilenimina)-PEG, monocaprilocaprato de glicerol, propilenglicol, vitamina E TPGS (también conocida como succinato de d-a-tocoferilo polietilenglicol 1000), gelatina, dióxido de titanio, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO), polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica puede incluir polímeros para la administración controlada de los compuestos descritos, incluyendo, pero sin limitarse a, polímeros plurónicos, poliésteres (por ejemplo, poliácido láctico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2-ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhíd rido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un hidrato de carbono, y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos. Véase, por ejemplo, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como partículas. En una realización, las partículas son o incluyen micropartículas. En una realización alternativa, las partículas son o incluyen nanopartículas.
En una realización alternativa adicional, las técnicas comunes para preparar partículas incluyen, pero no se limitan a, evaporación de disolventes, eliminación de disolventes, secado por aspersión, inversión de fase, coacervación, y moldeo a baja temperatura. Los métodos adecuados de formulación de partículas se describen brevemente a continuación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen agentes modificadores del pH, disgregantes, conservantes, y antioxidantes, pueden incorporarse opcionalmente a las partículas durante la formación de partículas.
En una realización, las partículas se obtienen a través de un método de evaporación de disolvente. En este método, un compuesto descrito aquí (o matriz polimérica y uno o más compuestos descritos aquí) se disuelve en un disolvente orgánico volátil, tal como cloruro de metileno. La disolución orgánica que contiene un compuesto descrito aquí se suspende entonces en una disolución acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como poli(alcohol vinílico). La emulsión resultante se agita hasta que se evapora la mayor parte del disolvente orgánico, dejando nanopartículas o micropartículas sólidas. Las nanopartículas o micropartículas resultantes se lavan con agua y se secan durante la noche en un liofilizador. Mediante este método se pueden obtener nanopartículas con diferentes tamaños y morfologías.
Las composiciones farmacéuticas que contienen polímeros lábiles, tales como ciertos polianhídridos, pueden degradarse durante el procedimiento de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, para obtener estas partículas se pueden usar métodos que se realizan en disolventes orgánicos completa o sustancialmente anhidros.
La eliminación de disolventes también se puede utilizar para preparar partículas a partir de un compuesto que es hidrolíticamente inestable. En este método, el compuesto (o la matriz polimérica y uno o más compuestos) se dispersa o disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. Después, esta mezcla se suspende mediante agitación en un aceite orgánico (tal como aceite de silicona) para formar una emulsión. Se forman partículas sólidas a partir de la emulsión, que posteriormente se pueden aislar del sobrenadante. La morfología externa de las esferas producidas con esta técnica depende en gran medida de la identidad del fármaco.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por eliminación del disolvente. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas mediante la eliminación de disolventes que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por la eliminación del disolvente puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por la eliminación del disolvente se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En una realización, las partículas se obtienen mediante secado por pulverización. En este método, un compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se disuelve en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. La disolución se bombea a través de una boquilla micronizadora impulsada por un flujo de gas comprimido, y el aerosol resultante se suspende en un ciclón de aire calentado, lo que permite que el disolvente se evapore de las microgotitas, formando partículas. Se pueden obtener micropartículas y nanopartículas usando este método.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como una dispersión secada por pulverización (SDD). En otra realización, la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización (SDD) que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, la SDD comprende un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, la SDD comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización descritas se puede recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, la dispersión secada por atomización se formula en un comprimido pero no está recubierto.
Las partículas se pueden formar a partir del compuesto activo como se describe aquí utilizando un método de inversión de fase. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos activos) se disuelve en un disolvente adecuado, y la disolución se vierte en un no disolvente fuerte para que el compuesto produzca espontáneamente, en condiciones favorables, micropartículas o nanopartículas. El método se puede utilizar para producir nanopartículas en un amplio intervalo de tamaños, que incluyen, por ejemplo, desde nanopartículas hasta micropartículas, que normalmente poseen una distribución de tamaño de partícula estrecha.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por inversión de fase. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por inversión de fase que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por inversión de fase puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por inversión de fase se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Las técnicas para la formación de partículas usando coacervación son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos GB-B-929 406; GB-B-929 401; y en las patentes U.S. Nos. 3.266.987, 4.794.000, y 4.460.563. La coacervación implica la separación de una disolución de compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) en dos fases líquidas inmiscibles. Una fase es una fase de coacervado denso, que contiene una alta concentración del compuesto, mientras que la segunda fase contiene una baja concentración del compuesto. Dentro de la fase de coacervado denso, el compuesto forma gotas a nanoescala o microescala, que se endurecen en partículas. La coacervación se puede inducir mediante un cambio de temperatura, la adición de un no disolvente, o la adición de una microsal (coacervación simple), o mediante la adición de otro polímero formando así un complejo interpolimérico (coacervación compleja).
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por coacervación. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por coacervación que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por coacervación puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por coacervación se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Los métodos para el moldeo a temperatura muy baja de microesferas de liberación controlada se describen en la patente U.S. No. 5.019.400 de Gombotz et al. En este método, el compuesto se disuelve en un disolvente. A continuación, la mezcla se atomiza en un recipiente que contiene un no disolvente líquido a una temperatura por debajo del punto de congelación de la disolución del fármaco, que congela las gotitas del compuesto. A medida que se calientan las gotitas y el no disolvente para el compuesto, el disolvente en las gotitas se descongela y se extrae en el no disolvente, endureciendo las microesferas.
En una realización, un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por moldeo a baja temperatura. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por moldeo a baja temperatura que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por moldeo a baja temperatura puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe aquí se incorpora en una nanopartícula, por ejemplo, para la conveniencia de la administración y/o para una administración de liberación controlada. El uso de materiales en nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales tales como la solubilidad, la difusividad, la vida media en la circulación sanguínea, las características de liberación del fármaco, y/o la inmunogenicidad. Se han desarrollado diversos agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer, la diabetes, el dolor, el asma, las alergias, y las infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más eficaces y/o más convenientes, menor toxicidad terapéutica, extender el ciclo de vida del producto, y en última instancia reducir los
costes de atención médica. Como sistemas de administración terapéutica, las nanopartículas pueden permitir la
administración dirigida y la liberación controlada.
Además, la administración de compuestos a base de nanopartículas se puede utilizar para liberar compuestos a un
ritmo sostenido y así reducir la frecuencia de administración, administrar fármacos de manera específica para
minimizar los efectos secundarios sistémicos, o administrar dos o más fármacos simultáneamente para que la terapia
combinada genere un efecto sinérgico y suprimir la resistencia a los medicamentos. Se han aprobado para uso clínico
varios productos terapéuticos basados en nanotecnología. Entre estos productos, los fármacos liposomales y los
conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Véase, Zhang, L., et al.,
Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.
Los métodos para producir nanopartículas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse Muller, R.H., et al., Solid
lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; documento US 8.691.750 de Consien et al.; documento WO 2012/145801 de Kanwar. Documento US
8.580.311 de Armes, S. et al.; Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic
applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; documentos US 8.465.775; US 8.444.899; US
8.420.124; US 8.263.129; US 8.158.728; 8.268.446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev.
Mat. Sci., 30:545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843. Se han descrito métodos adicionales en la bibliografía
(véanse, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy”, CRC Press, Boca
Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y
Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; patentes U.S. Nos. 5.578.325 y 6.007.845; P. Paolicelli et al.,
“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”
Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), patente U.S. No. 5.543.158 de Gref et al., o publicación WO WO2009/051837
por Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem.,
6:7; (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), y dendrímeros de poli(amidoamina)
(Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y
Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993,
J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc.,
121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules,
23:3399), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am.
Chem. Soc., 121:5633), y poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et
tente U.S. tente U.S.
Figure imgf000038_0001
tente U.S.
Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control.
Release, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric
Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization de Odian, John
Wiley & Sons, Cuarta Edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry de Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming
et al., 1997, Nature, 390:386; y en las patentes U.S. Nos. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446, y 6.818.732; C. Astete et
al., “Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, p. 247-289
(2006); K. Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties
and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321 -333 (2004); C. Reis et al., “Nanoencapsulation
I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al.,
“Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles”
Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); patente U.S. No. 6.632.671 de Unger oct. 14, 2003.
En una realización, la partícula polimérica está entre alrededor de 0,1 nm y alrededor de 10000 nm, entre alrededor
de 1 nm y alrededor de 1000 nm, entre alrededor de 10 nm y 1000 nm, entre alrededor de 1 y 100 nm, entre alrededor
de 1 y 10 nm, entre alrededor de 1 y 50 nm, entre alrededor de 100 nm y 800 nm, entre alrededor de 400 nm y 600
nm, o alrededor de 500 nm. En una realización, las micropartículas no tienen más de alrededor de 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0
nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550
nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, o
2000 nm. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí puede acoplarse covalentemente a un polímero usado
en la nanopartícula, por ejemplo, una partícula de poliestireno, una partícula de PLGA, una partícula de PLA, u otra
nanopartícula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral. Estas composiciones pueden contener
cualquier cantidad de compuesto activo que consiga el resultado deseado, por ejemplo, entre 0,1 y 99% en peso (%
en peso) del compuesto, y normalmente al menos alrededor de 5% en peso del compuesto. Algunas realizaciones
contienen al menos alrededor de 10%, 15%, 20%, 25% en peso a alrededor de 50% en peso, o desde alrededor de
5% en peso hasta alrededor de 75% en peso del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando el compuesto activo con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y después dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica a la piel preferiblemente toman la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol, o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos, y combinaciones de dos o más de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica también pueden administrarse mediante iontoforesis (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)), y típicamente toman la forma de una disolución acuosa opcionalmente amortiguada del compuesto activo. En una realización, se proporcionan parches o dispositivos de microagujas para la administración de fármacos a través o dentro del tejido biológico, particularmente la piel. Los parches o dispositivos de microagujas permiten la administración de fármacos a velocidades clínicamente relevantes a través o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con un daño, dolor o irritación mínimos o nulos al tejido.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a los pulmones pueden administrarse mediante un amplio intervalo de inhaladores de polvo seco (DPI) de dosis única/múltiple pasivos accionados por la respiración y accionados por fuerza activa. Los dispositivos más comúnmente utilizados para la administración respiratoria incluyen nebulizadores, inhaladores de dosis medida, e inhaladores de polvo seco. Hay varios tipos de nebulizadores disponibles, incluyendo los nebulizadores de chorro, los nebulizadores ultrasónicos, y los nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un dispositivo de administración pulmonar adecuado depende de parámetros, tales como la naturaleza del fármaco y su formulación, el sitio de acción, y la fisiopatología del pulmón.
Ejemplos adicionales no limitativos de dispositivos y métodos de administración de fármacos por inhalación incluyen, por ejemplo, el documento US 7.383.837, titulado “Dispositivo de inhalación” (SmithKline Beecham Corporation); el documento WO/2006/033584, titulado “Inhalador de polvo” (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); el documento WO/2005/044186, titulado “Formulaciones farmacéuticas inhalables que emplean agentes secantes, y métodos para administrarlas” (Glaxo Group Ltd y SmithKline Beecham Corporation); el documento US9.095.670, titulado “Dispositivo de inhalación y método de dispensación de medicamentos”, documento US 8.205.611, titulado “Inhalador de polvo seco” (Astrazeneca AB); documento WO/2013/038170, titulado “Inhalador” (Astrazeneca AB y Astrazeneca UK Ltd.); documento US/2014/0352690 titulado “Dispositivo de inhalación con sistema de retroalimentación”, documentos US 8.910.625 y US/2015/0165137, titulado “Dispositivo de inhalación para uso en terapia con aerosol” (Vectura GmbH); documento US 6.948.496, titulado “Inhaladores”, documento US/2005/0152849 titulado “Polvos que comprenden materiales antiadherentes para uso en inhaladores de polvo seco”, documentos US 6.582.678, US 8.137.657, US/2003/0202944, y US/2010/0330188, titulados “Partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco”, documento US 6.221.338, titulado “Método de producción de partículas para uso en inhaladores de polvo seco”, documento US 6.989.155, titulado “Polvos”, documento US/2007/0043030, titulado “Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la eyaculación precoz mediante inhalación pulmonar”, documento US 7.845.349, titulado “Inhalador”, documentos US/2012/0114709 y US 8.101.160, titulados “Formulaciones para uso en dispositivos inhaladores”, documento US/2013/0287854, titulado “Composiciones y usos”, documentos US/2014/0037737 y US 8.580.306 titulados “Partículas para uso en una composición farmacéutica”, documento US/2015/0174343, titulado “Canal de mezcla para un dispositivo de inhalación”, documentos US 7.744.855 y US/2010/0285142, titulados “Método de obtención de partículas para uso en una composición farmacéutica”, documentos US 7.541.022, US/2009/0269412, y US/2015/0050350, titulados “Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco” (Vectura Limited).
En la técnica se conocen muchos métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo. Los ejemplos no limitativos se describen en las siguientes patentes y solicitudes de patente. Los ejemplos son el documento US 8.192.408, titulado “Conjunto de trocar ocular” (Psivida Us, Inc.); documento US 7.585.517, titulado “Administración transescleral” (Macusight, Inc.); documentos US 5.710.182, y US 5.795.913, titulados “Composición oftálmica” (Santen OY); documento US 8.663.639, titulado “Formulaciones para el tratamiento de enfermedades y afecciones oculares”, documento US 8.486.960, titulado “Formulaciones y métodos para enfermedades o afecciones relacionadas con la permeabilidad vascular”, documentos US 8.367.097 y US 8.927.005, titulados “Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o afecciones”, documento US 7.455.855, titulado “Sustancia de administración y sistema de administración de fármaco que la usa” (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); documento WO/2011/050365, titulado “Escudo terapéutico adaptable para la visión y el dolor”, y documento WO/2009/145842, titulado “Dispositivo terapéutico para el manejo del dolor y para la visión” (Forsight Labs, LLC); documentos US 9.066.779 y US 8.623.395, titulados “Dispositivo terapéutico implantable”, documento WO/2014/160884, titulado “Implante oftálmico para la administración de sustancias terapéuticas”, documentos US 8.399.006, US 8.277.830, US 8.795.712, US 8.808.727, US 8.298.578, y WO/2010/088548, titulados “Administración de fármacos en el segmento posterior”, documentos WO/2014/152959 y US20140276482, titulado “Sistemas para la administración intraocular sostenida de compuestos de baja solubilidad a partir de un implante de sistema de administración de puerto”, documentos US 8.905.963 y US 9.033.911, titulados “Aparato inyector y método para la administración de fármacos”, documento WO/2015/057554, titulado “Formulaciones y métodos para aumentar o reducir la mucosidad”, documentos US 8.715.712 y US 8.939.948, titulados “Aparatos y métodos de inserto ocular”, documento WO/2013/116061, titulado “Métodos de inserción y extracción y aparato para dispositivos terapéuticos”, documento WO/2014/066775, titulado “Sistema oftálmico para la liberación sostenida de fármacos al ojo”, documentos WO/2015/085234 y WO/2012/019176, titulados “Dispositivo terapéutico implantable”, documento W o /2012/065006, titulado “Métodos y aparatos para determinar estructuras porosas para la administración de fármacos”, documento WO/2010/141729, titulado “Administración de fármacos en el segmento anterior”, documento WO/2011/050327, titulado “Denervación corneal para el tratamiento del dolor ocular”, documento WO/2013/022801, titulado “Administración de moléculas pequeñas con dispositivo terapéutico implantable”, documento WO/2012/019047, titulado “Implante subconjuntival para administración de fármacos en el segmento posterior”, documento WO/2012/068549, titulado “Formulaciones de agentes terapéuticos para dispositivos implantados”, documento WO/2012/019139, titulado “Métodos y aparatos de administración combinada”, documento WO/2013/040426, titulado “Aparatos y métodos de inserto ocular”, documento WO/2012/019136, titulado “Aparato inyector y método para la administración de fármacos”, documento WO/2013/040247, titulado “Aparato y métodos para el intercambio de fluidos” (ForSight Vision4, Inc.).
Se proporcionan ejemplos no limitativos adicionales de cómo administrar los compuestos activos en el documento WO/2015/085251, titulado “Implante intracameral para el tratamiento de una afección ocular” (Envisia Therapeutics, Inc.); documento WO/2011/008737, titulado “Partículas de aerosol diseñadas, y métodos asociados”, documento WO/2013/082111, titulado “Partículas diseñadas geométricamente, y métodos para modular las respuestas inmunitarias o de macrófagos”, documento WO/2009/132265, titulado “Compuestos degradables, y métodos de uso de los mismos, particularmente con replicación de partículas en plantillas no humectantes”, documento WO/2010/099321, titulado “Sistema de administración de fármaco intervencionista y métodos asociados”, documento W0/2008/100304, titulado “Material compuesto de partículas poliméricas que tiene partículas de orden, tamaño y forma de alta fidelidad”, documento W0/2007/024323, titulado “Métodos, sistemas, y materiales para la fabricación de nanopartículas” (Liquidia Technologies, Inc. y the University of North Carolina at Chapel Hill); documento W0/2010/009087, titulado “Administración iontoforética de una formulación de liberación controlada en el ojo”, (Liquidia Technologies, Inc. y Eyegate Pharmaceuticals, Inc.), y documento W0/2009/132206, titulado “Composiciones y métodos para la administración intracelular y liberación de carga”, documento W0/2007/133808, titulado “Nano­ partículas para aplicaciones cosméticas”, documento W0/2007/056561, titulado “Dispositivo médico, materiales y métodos”, documento W0/2010/065748, titulado “Método para producir materiales con patrón”, documento W0/2007/081876, titulado “Superficies nanoestructuradas para aplicaciones biomédicas/de biomateriales, y procedimientos de las mismas” (Liquidia Technologies, Inc.).
Los ejemplos no limitativos adicionales de métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo incluyen, por ejemplo, los documentos W02011/106702 y US 8.889.193, titulados “Administración sostenida de agentes terapéuticos a un compartimento ocular”, documentos W02013/138343 y US 8.962.577, titulados “Formulaciones de liberación controlada para la administración de inhibidores de HIF-1”, documentos WO/2013/138346 y US2013/0272994, titulados “Conjugados de fármaco-copolímero de múltiples bloques no lineal para la administración de agentes activos”, documentos W02005/072710 y US 8.957.034, titulados “Partículas portadoras de fármacos y genes que se mueven rápidamente a través de las barreras mucosas”, documentos W02008/030557, US2010/0215580, US2013/0164343, titulados “Composiciones y métodos para mejorar el transporte a través de las mucosas”, documentos W 02012/061703, US2012/0121718, y US2013/0236556, titulados “Composiciones y métodos relacionados con la mucoadhesión reducida”, documentos W02012/039979 y US2013/0183244, titulados “Difusión rápida de nanopartículas poliméricas grandes en el cerebro de mamíferos”, documentos W02012/109363 y US2013/0323313, titulados “Portadores de genes que penetran en el moco”, documentos WO 2013/090804 y US2014/0329913, titulados “Nanopartículas con mayor penetración en la mucosa o disminución de la inflamación”, documento W02013/110028, titulado “Formulaciones de nanopartículas con penetración mejorada en la mucosa”, documentos W02013/166498 y US2015/0086484, titulados “Portadores de fármacos a base de lípidos para la penetración rápida a través de revestimientos de moco” (The Johns Hopkins University); documento W02013/166385, titulado “Nanopartículas farmacéuticas que muestran un transporte mucosal mejorado”, US2013/0323179 titulado “Nanocristales, composiciones, y métodos que ayudan al transporte de partículas en el moco” (The Johns Hopkins University y Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento WO/2015/066444, titulado “Composiciones y métodos para aplicaciones oftálmicas y/u otras”, documentos W0/2014/020210 y WO/2013/166408, titulados “Nanopartículas farmacéuticas que muestran un transporte mucosal mejorado” (Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento US 9.022.970, titulado “Dispositivo de inyección oftálmica que incluye un dispositivo de control de dosificación”, documento WO/2011/153349, titulado “Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de bloques pbo-peo-pbo”, documento W0/2011/140203, titulado “Formulaciones oftálmicas estabilizadas de galactomanano”, documento WO/2011/068955, titulado “Emulsión oftálmica”, documento W0/2011/037908, titulado “Composición oftálmica acuosa inyectable y método de uso para la misma”, documento US2007/0149593, titulado “Formulación farmacéutica para la administración de compuestos inhibidores de la tirosina cinasa receptora (RTKi) al ojo”, documento US 8.632.809, titulado “Matriz polimérica insoluble en agua para la administración de fármaco” (Alcon, Inc.).
Los ejemplos no limitativos adicionales de dispositivos y métodos de administración de fármacos incluyen, por ejemplo, el documento US20090203709, titulado “Forma de dosificación farmacéutica para administración oral de inhibidor de tirosina cinasa” (Abbott Laboratories); documento US20050009910, titulado “Administración de un fármaco activo a la parte posterior del ojo a través de la administración subconjuntival o periocular de un profármaco”, documento US 20130071349, titulado “Polímeros biodegradables para reducir la presión intraocular”, documento US 8.481.069, titulado “Microesferas de tirosina cinasa”, documento US 8.465.778, titulado “Método para obtener microesferas de tirosina cinasa”, documento US 8.409.607, titulado “Implantes intraoculares de liberación sostenida que contienen inhibidores de tirosina cinasa, y métodos relacionados”, documentos US 8.512.738 y US 2014/0031408, titulados “Implantes de tirosina cinasa intravítreos biodegradables”, documento US 2014/0294986, titulado “Sistema de administración de fármacos en microesferas para liberación intraocular sostenida”, documento US 8.911.768, titulado “Métodos para tratar la retinopatía con efecto terapéutico prolongado” (Allergan, Inc.); documento US 6.495.164, titulado “Preparación de suspensiones inyectables que tienen inyectabilidad mejorada” (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); documento WO 2014/047439, titulado “Microcápsulas biodegradables que contienen material de relleno” (Akina, Inc.); documento WO 2010/132664, titulado “Composiciones y métodos para la administración de fármacos” (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); documento US20120052041, titulado “Nanopartículas poliméricas con carga de fármaco mejorada, y métodos de uso de las mismas” (The Brigham and Women’s Hospital, Inc.); documentos US20140178475, US20140248358, y US20140249158, titulados “Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico, y métodos para obtenerlas y usarlas” (BIND Therapeutics, Inc.); documento US 5.869.103, titulado “Micropartículas poliméricas para la administración de fármacos” (Danbiosyst ilK Ltd.); documento US 8628801, titulado “Nanopartículas pegiladas” (Universidad de Navarra); documento US2014/0107025, titulado “Sistema de administración ocular de fármacos” (Jade Therapeutics, LLC); documento US 6.287.588, titulado “Sistema de administración de agentes compuesto por micropartículas y gel biodegradable con un perfil de liberación mejorado, y métodos de uso del mismo”, documento US 6.589.549, titulado “Sistema de administración de agentes bioactivos compuesto por micropartículas dentro de un biodegradable para mejorar los perfiles de liberación” (Macromed, Inc.); documentos US 6.007.845 y US 5.578.325, titulados “Nanopartículas y micropartículas de copolímeros de múltiples bloques hidrofilico-hidrófobos no lineales” (Massachusetts Institute of Technology); documentos US20040234611, US20080305172, US20120269894, y US20130122064, titulados “Formulaciones de depósito oftálmicas para la administración periocular o subconjuntival” (Novartis Ag); documento US 6.413.539, titulado “Bloque de polímeros” (Poly-Med, Inc.); documento US 20070071756, titulado “Administración de un agente para mejorar la inflamación” (Peyman); documento US 20080166411, titulado “Formulaciones de depósito inyectables, y métodos para proporcionar liberación sostenida de nanopartículas que comprenden fármacos poco solubles” (Pfizer, Inc.); documento US 6.706.289, titulado “Métodos y composiciones para la administración mejorada de moléculas bioactivas” (PR Pharmaceuticals, Inc.); y documento US 8.663.674, titulado “Matrices que contienen micropartículas para la administración de fármacos” (Surmodics).
IV. USOS DE COMPUESTOS ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS SELECCIONADOS
En un aspecto, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (que incluye una cascada disfuncional) que incluye un trastorno relacionado con el factor D del complemento, un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como cirugía u otro procedimiento médico o una administración de un medicamento farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre, u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
En una realización, el trastorno se selecciona de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, e insuficiencia hepática. En una realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar la enfermedad del hígado graso en un hospedante mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa para modular una respuesta inmunitaria antes o durante la cirugía u otro procedimiento médico. Un ejemplo no limitativo es el uso en relación con la enfermedad aguda o crónica de injerto frente a hospedante, que es una complicación común como resultado del trasplante de tejido alogénico, y también puede ocurrir como resultado de una transfusión de sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para tratar o prevenir la dermatomiositis administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método de tratamiento o prevención de la esclerosis lateral amiotrófica mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento o la prevención de reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR o terapia con anticuerpos monoclonales) en un hospedante mediante la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. Diversos tipos de reacciones de citocinas o inflamatorias pueden ocurrir en respuesta a un número de factores, tales como la administración de bioterapéuticos. En una realización, la reacción de citocinas o inflamatoria es el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la reacción de citocinas o inflamatoria es el síndrome de lisis tumoral (que también conduce a la liberación de citocinas). Los síntomas del síndrome de liberación de citocinas abarcan desde fiebre, dolor de cabeza, y erupciones cutáneas hasta broncoespasmo, hipotensión, e incluso paro cardíaco. El síndrome de liberación de citocinas grave se describe como tormenta de citocinas, y puede ser mortal.
Se han observado tormentas de citocinas mortales en respuesta a la infusión con varias terapias de anticuerpos monoclonales. Véase, Abramowicz D, et al. “Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients” Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. “ In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids” Transplantation (1990) 49(4):697-702; y Lim LC, Koh LP, y Tan P. “Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-yearold patient with chronic lymphocytic leukemia” J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.
También se contempla aquí el uso de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para mediar en una respuesta inmunitaria adversa en pacientes que reciben acopladores biespecíficos de células T (BiTE). Un acoplador biespecífico de células T dirige a las células T para que se dirijan y se unan a un antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa. Por ejemplo, Blinatumomab (Amgen), un BiTE, se aprobó recientemente como terapia de segunda línea en la leucemia linfoblástica aguda refractaria o en recaída con cromosoma Filadelfia negativo. Blinatumomab se administra mediante infusión intravenosa continua en ciclos de 4 semanas. El uso de agentes BiTE se ha asociado con respuestas inmunitarias adversas, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas. Las citocinas más significativamente elevadas en el CRS asociadas con ACT incluyen IL-10, IL-6, e IFN-g (Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
En otra realización, el trastorno es epiescleritis, epiescleritis idiopática, epiescleritis anterior, o epiescleritis posterior. En una realización, el trastorno es uveítis anterior idiopática, uveítis relacionada con HLA-B27, queratouveítis herpética, síndrome de Posner Schlossman, iridociclitis heterocrómica de Fuch, o uveítis anterior por citomegalovirus.
En aún otra realización, el trastorno se selecciona de:
(i) vitritis, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis, o enfermedad de Lyme;
(ii) vasculitis retiniana, enfermedad de Eales, tuberculosis, sífilis, o toxoplasmosis;
(iii) neurorretinitis, retinitis viral, o necrosis retiniana aguda;
(iv) virus zóster de la varicela, virus del herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, liquen plano, o enfermedad asociada con dengue (por ejemplo, fiebre hemorrágica del dengue);
(v) síndrome de enmascaramiento, dermatitis por contacto, inflamación inducida por trauma, inflamación inducida por UVB, eccema, granuloma anular, o acné.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de:
(i) infarto agudo de miocardio, aneurisma, derivación cardiopulmonar, miocardiopatía dilatada, activación del complemento durante operaciones de derivación cardiopulmonar, arteriopatía coronaria, restenosis después de la colocación de endoprótesis, o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA);
(ii) rechazo de trasplante mediado por anticuerpos, choque anafiláctico, anafilaxia, trasplante alogénico, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, enfermedad de injerto frente a hospedante, enfermedad de Graves, reacciones adversas a medicamentos, o vasculopatía crónica del injerto;
(iii) aspergilosis broncopulmonar alérgica, neuritis alérgica, alergia medicamentosa, lesión pulmonar inducida por radiación, neumonía eosinofílica, alergia a medios de contraste radiográficos, bronquiolitis obliterante, o neumonía intersticial;
(iv) esclerosis lateral amiotrófica, complejo de parkinsonismo-demencia, demencia frontotemporal esporádica, demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, degeneración lobular frontotemporal, demencia solo de ovillos, angiopatía amiloide cerebral, trastorno cerebrovascular, ciertas formas de demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (CTE), PD con demencia (PDD), argirofilia granulosa, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DLB), o demencia multiinfarto;
(v) enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, neuropatía motora multifocal (NMM), angiopatía amiloide cerebral por proteína priónica, polimiositis, parkinsonismo posencefalítico, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de la motoneurona no guamánica con ovillos neurofibrilares, regeneración neural, u ovillos neurofibrilares difusos con calcificación.
En una realización, el trastorno se selecciona de:
(i) dermatitis atópica, dermatitis, dermatomiositis, penfigoide ampolloso, esclerodermia, esclerodermatomiositis, artritis psoriásica, pénfigo vulgar, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, lupus eritematoso de sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano;
(ii) vasculitis crioglobulinémica, trastorno vascular mesentérico/entérico, trastorno vascular periférico, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) (AAV), síndrome de fuga vascular inducida por IL-2, o vasculitis por inmunocomplejos;
(iii) angioedema, síndrome de plaquetas bajas (HELLP), enfermedad de células falciformes, plaquetas refractarias, cilindros de glóbulos rojos, o síndrome urémico hemolítico infeccioso o típico (tHUS);
(iv) hematuria, hemodiálisis, hemólisis, choque hemorrágico, púrpura inmunotrombocitopénica (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), trombocitopenia inducida por fármacos, anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA), azotemia, inflamación de vasos sanguíneos y/o vasos linfáticos, aterectomía rotacional, o reacción transfusional hemolítica retardada;
(v) angiopatía amiloide de tipo británico, enfermedad de Buerger, penfigoide ampolloso, nefropatía C1q, cáncer, o síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otra realización, el trastorno se selecciona de:
(i) AMD húmeda, AMD seca, degeneración coriorretiniana, neovascularización coroidea (CNV), coroiditis, pérdida de la función del RPE, pérdida de visión (incluyendo la pérdida de agudeza visual o campo visual), pérdida de visión por AMD, daño retiniano en respuesta a exposición a la luz, degeneración de la retina, desprendimiento de retina, disfunción de la retina, neovascularización de la retina (RNV), retinopatía del prematuro, o degeneración del RPE;
(ii) queratopatía ampollosa pseudofáquica, trastorno relacionado con la degeneración macular sintomática, degeneración del nervio óptico, degeneración de fotorreceptores, degeneración de conos, pérdida de células fotorreceptoras, pars planitis, escleritis, vitreorretinopatía proliferativa, o formación de drusas oculares;
(iii) urticaria crónica, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de las aglutininas frías (CAD), degeneración corticobasal (CBD), crioglobulinemia, ciclitis, daño de la membrana de Bruch, enfermedad de Degos, angiopatía diabética, enzimas hepáticas elevadas, endotoxemia, epidermólisis ampollosa, o epidermólisis ampollosa adquirida;
(iv) crioglobulinemia mixta esencial, exceso de nitrógeno ureico en sangre-BUN, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arteritis de células gigantes, gota, enfermedad de Hallervorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, nefritis por púrpura de Henoch-Schonlein, o sedimentos urinarios anormales;
(v) hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
(vi) una infección viral, más generalmente seleccionada, por ejemplo, de Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae, o Hepadnaviridae;
(vii) Neisseria meningitidis, síndrome urémico hemolítico relacionado con la toxina shiga de E. coli (STEC-HUS), Streptococcus, o glomerulonefritis posestreptocócica.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de:
(viii) hiperlipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia, choque hipovolémico, síndrome de vasculitis urticaria hipocomplementémica, hipofosfatasia, choque hipovolémico, síndrome de neumonía idiopática, o fibrosis pulmonar idiopática;
(ix) miositis por cuerpos de inclusión, isquemia intestinal, iridociclitis, iritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki (arteritis), o lipiduria;
(x) glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) I, poliangeítis microscópica, crioglobulinemia mixta, deficiencia del cofactor de molibdeno (MoCD) tipo A, pancreatitis, paniculitis, enfermedad de Pick, poliarteritis nodosa (PAN), gliosis subcortical progresiva, proteinuria, tasa de filtración glomerular (GFR) reducida, o trastorno renovascular;
(xi) insuficiencia multiorgánica, atrofia multisistémica (MSA), distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades desmielinizantes crónicas, o parálisis supranuclear progresiva;
(xii) lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, espondiloartropatías, síndrome de Reiter, pérdida fetal espontánea, pérdida fetal recurrente, preeclampsia, sinucleinopatía, arteritis de Takayasu, tiroiditis posparto, tiroiditis, crioglobulinemia tipo I, crioglobulinemia mixta tipo II, crioglobulinemia mixta tipo III, colitis ulcerosa, uremia, urticaria, embolia gaseosa venosa (VGE), o granulomatosis de Wegener;
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de ooforitis autoinmunitaria, endometriosis, orquitis autoinmunitaria, tiroiditis de Ord, enteropatía autoinmunitaria, celiaquía, encefalopatía de Hashimoto, síndrome antifosfolípido (APLS) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith), neutropenia autoinmunitaria, síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia, adiposis doloroso (enfermedad de Dercum), enfermedad de Still del adulto, espondilitis anquilosante, síndrome CREST, lupus inducido por fármacos, fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, enfermedad relacionada con IgG4, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, policondritis recidivante (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonía (enfermedad de Isaac), degeneración paraneoplásica, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, enfermedad de Meniere, cistitis intersticial, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos relacionados con el virus zika, trastornos relacionados con el virus chikungunya, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), nefropatía IgA, vasculitis IgA, polimialgia reumática, vasculitis reumatoide, alopecia areata, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, dermatitis herpetiforme, eritema nodoso, penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, liquen escleroso, enfermedad IgA lineal (LAD), morfea, miositis, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, vitíligo, síndrome de infarto posmiocárdico (síndrome de Dressler), síndrome pospericardiotomía, retinopatía autoinmunitaria, síndrome de Cogan, oftalmopatía de Graves, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, síndrome opsoclono-mioclono, neuritis óptica, vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmía simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de antisintetasa, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo II, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo III, esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II), glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN), artritis reumatoide juvenil, artritis relacionada con entesitis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hepatitis autoinmunitaria o hepatitis lupoide, cirrosis biliar primaria (PBS), colangitis esclerosante primaria, colitis microscópica, lupus latente (enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (UCTD)), encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuropatía axonal motora aguda, encefalitis anti-receptor de n-metil-D-aspartato, esclerosis concéntrica de Balo (enfermedad de Schilders), encefalitis de Bickerstaff, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, síndrome misaténico de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario pediátrico asociado con estreptococos (PANDAS), neuropatía inflamatoria progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de persona rígida, síndrome de Sydenhem, mielitis transversa, vasculitis lúpica, vasculitis leucocitoclástica, poliangeítis microscópica, polimiositis, o lesión por isquemia-reperfusión del ojo.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil para tratar o prevenir un trastorno que está mediado por la ruta del complemento, y en particular una ruta que está modulada por el Factor D del complemento. En otra realización, el compuesto es eficaz para tratar el trastorno, aunque a través de un mecanismo diferente.
En ciertas realizaciones, el trastorno es un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario, o trastornos relacionados con el Factor D del complemento en un hospedante. En una realización, el trastorno es un trastorno ocular o un trastorno del ojo.
Los ejemplos de trastornos del ojo que pueden tratarse de acuerdo con las composiciones y métodos descritos aquí incluyen queratitis amebiana, queratitis fúngica, queratitis bacteriana, queratitis viral, queratitis oncocercal, queratoconjuntivitis bacteriana, queratoconjuntivitis viral, enfermedades distróficas de la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunitarias del ojo seco, enfermedades ambientales del ojo seco, enfermedades de neovascularización de la córnea, profilaxis y tratamiento del rechazo postrasplante de córnea, uveítis autoinmunitaria, uveítis infecciosa, uveítis anterior, uveítis posterior (incluyendo la toxoplasmosis), panuveítis, una enfermedad inflamatoria del vítreo o de la retina, profilaxis y tratamiento de endoftalmitis, edema macular, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, una enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, otros tumores metastásicos intraoculares, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma, retinopatía diabética, neuromielitis óptica (NMO), vasculitis, hemodiálisis, enfermedades cutáneas ampollares (incluyendo penfigoide ampolloso, pénfigo, y epidermólisis ampollosa), penfigoide cicatrizal ocular, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, edema macular, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide cicatrizal ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación posoperatoria, y oclusión de la vena retiniana, o uveítis (incluyendo la enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveítis).
En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad temprana o neovascular, y atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluyendo la obesidad y otros trastornos metabólicos.
Los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos por un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí también incluyen, pero no se limitan a:
(i) hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica, o hemodiálisis;
(ii) miastenia grave, esclerosis múltiple, glomerulonefritis C3 (C3GN), MPGN II (enfermedad de depósitos densos), trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barré, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa de membrana), nefritis por SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, regeneración tisular y regeneración neural, o síndrome de Barraquer-Simons;
(iii) efectos inflamatorios de septicemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), trastornos de activación del complemento inapropiada o indeseable, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis lúpica, artritis, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, lupus sistémico, o lupus eritematoso;
(iv) lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R), infarto de miocardio, miocarditis, afecciones de reperfusión postisquémica, angioplastia con balón, aterosclerosis, síndrome post-bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación renal, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de la reconstrucción aórtica, síndrome antifosfolípido, enfermedad cardíaca autoinmunitaria, lesiones por isquemia-reperfusión, obesidad, o diabetes;
(v) demencia por Alzheimer, accidente cerebrovascular, esquizofrenia, lesión cerebral traumática, trauma, enfermedad de Parkinson, epilepsia, rechazo de trasplantes, prevención de pérdida fetal, reacciones a biomateriales (por ejemplo, en hemodiálisis, implantes), rechazo hiperagudo de aloinjertos, rechazo de xenoinjertos, trasplantes, psoriasis, lesión por quemadura, lesión térmica, incluyendo quemaduras o congelación;
(vi) asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio, y asbesto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesiones químicas (debido a gases y productos químicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco, y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture (nefritis antimembrana basal glomerular), vasculitis pulmonar, vasculitis pauciinmunitaria, o inflamación asociada a complejo inmunitario.
En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la miastenia grave en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la glomerulonefritis C3 en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento del aneurisma aórtico abdominal en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En otra realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la neuromielitis óptica (NMO) en un hospedante, que incluye la administración de la cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la anemia drepanocítica en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de púrpura inmunotrombocitopénica (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de vasculitis ANCA en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la nefropatía por IgA en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la nefritis lúpica en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del dengue en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno inflamatorio o una enfermedad relacionada con el complemento, administrando a un hospedante que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno inflamatorio, más generalmente un trastorno inmunitario, un trastorno autoinmunitario, o una enfermedad relacionada con el Factor D del complemento en un hospedante, proporcionando una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí a un paciente con un trastorno inflamatorio mediado por el Factor D. Un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es el único agente activo, o se puede proporcionar junto con uno o más agentes activos adicionales.
En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción en la cascada del complemento en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para inhibir la activación de la ruta alternativa del complemento en un sujeto, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método de modulación de la actividad del Factor D en un sujeto, que incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
La ruta del complemento mejora la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar del cuerpo microbios y células dañadas. Forma parte del sistema inmunitario innato, y en individuos sanos es un proceso esencial. La inhibición de la ruta del complemento disminuirá la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención tratar los trastornos autoinmunitarios mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí a un sujeto que lo necesite.
En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad del sistema del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad de la ruta alternativa del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad de la ruta clásica del complemento. En otra realización, el trastorno autoinmunitario está causado por un mecanismo de acción que no está directamente relacionado con el sistema del complemento, tal como la sobreproliferación de linfocitos T o la sobreproducción de citocinas.
Los ejemplos no limitativos de trastornos autoinmunitarios incluyen: lupus, rechazo de aloinjertos, enfermedades tiroideas autoinmunitarias (tales como la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmunitaria, arteritis de células gigantes, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional, e ileítis terminal), diabetes, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, y esclerodermia.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento del lupus. Los ejemplos no limitativos de lupus incluyen lupus eritematoso, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso de sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano.
El lupus eritematoso es una categoría general de enfermedad que incluye trastornos tanto sistémicos como cutáneos. La forma sistémica de la enfermedad puede tener manifestaciones tanto cutáneas como sistémicas. Sin embargo, también existen formas de la enfermedad que son solo cutáneas sin implicación sistémica. Por ejemplo, el SLE es un trastorno inflamatorio de etiología desconocida que ocurre predominantemente en mujeres, y se caracteriza por síntomas articulares, eritema en mariposa, pleuresía recurrente, pericarditis, adenopatía generalizada, esplenomegalia, así como implicación del SNC e insuficiencia renal progresiva. Los sueros de la mayoría de los pacientes (más del 98%) contienen anticuerpos antinucleares, incluyendo los anticuerpos anti-ADN. Los títulos elevados de anticuerpos anti-ADN son esencialmente específicos del SLE. El tratamiento convencional de esta enfermedad ha sido la administración de corticoides o inmunosupresores.
Hay tres formas de lupus cutáneo: lupus cutáneo crónico (también conocido como lupus eritematoso discoide o DLE), lupus cutáneo subagudo, y lupus cutáneo agudo. El DLE es un trastorno crónico desfigurante que afecta principalmente a la piel con máculas y placas muy delimitadas que muestran eritema, taponamiento folicular, escamas, telangiectasia, y atrofia. La afección a menudo es precipitada por la exposición al sol, y las primeras lesiones son pápulas eritematosas, redondas y descamativas que tienen de 5 a 10 mm de diámetro y muestran taponamiento folicular. Las lesiones de DLE aparecen con mayor frecuencia en las mejillas, la nariz, el cuero cabelludo, y las orejas, pero también pueden generalizarse en la porción superior del tronco, las superficies extensoras de las extremidades, y en las membranas mucosas de la boca. Si no se trata, la lesión central se atrofia y deja una cicatriz. A diferencia del SLE, los anticuerpos contra el ADN bicatenario (por ejemplo, el ensayo de unión al ADN) casi siempre están ausentes en el DLE.
La esclerosis múltiple es un trastorno desmielinizante autoinmunitario que se cree que depende de los linfocitos T. La MS generalmente exhibe un curso de recaídas y remisiones o un curso progresivo crónico. Se desconoce la etiología de la MS; sin embargo, las infecciones virales, la predisposición genética, el medio ambiente, y la autoinmunidad parecen contribuir al trastorno. Las lesiones en pacientes con MS contienen infiltrados predominantemente de células microgliales mediadas por linfocitos T y macrófagos infiltrantes. Los linfocitos T CD4+ son el tipo celular predominante presente en estas lesiones. El sello distintivo de la lesión de MS es la placa, un área de desmielinización claramente delimitada de la sustancia blanca habitual que se observa en imágenes en barridos de MRI. La apariencia histológica de las placas de MS varía con las diferentes etapas de la enfermedad. En las lesiones activas, se daña la barrera hematoencefálica, lo que permite la extravasación de proteínas séricas hacia los espacios extracelulares. Se pueden ver células inflamatorias en los manguitos perivasculares y en toda la sustancia blanca. Las células T CD4+, especialmente Th1, se acumulan alrededor de las vénulas poscapilares en el borde de la placa, y también se encuentran dispersas en la sustancia blanca. En lesiones activas, también se ha observado un aumento de moléculas de adhesión y marcadores de activación de linfocitos y monocitos, tales como IL2-R y CD26. La desmielinización en lesiones activas no se acompaña de destrucción de oligodendrocitos. Por el contrario, durante las fases crónicas de la enfermedad, las lesiones se caracterizan por una pérdida de oligodendrocitos, y por tanto, por la presencia de anticuerpos anti-glicoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG) en la sangre.
La diabetes puede referirse a la diabetes tipo 1 o tipo 2. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 1. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Una enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema del cuerpo para combatir infecciones (el sistema inmunitario) se vuelve contra una parte del cuerpo. El páncreas entonces produce poca o ninguna insulina.
V. TERAPIA DE COMBINACIÓN
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación o alternancia con o precedido de, concomitante con o seguido de una cantidad eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno enumerado aquí. A continuación se proporcionan ejemplos no limitativos de segundos agentes activos para dicha terapia de combinación.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación o alternancia con al menos un inhibidor adicional del sistema del complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo biológico de acción diferente. En la descripción siguiente y en general aquí, siempre que se utilice cualquiera de los términos que se refieren a un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables o composiciones se consideran incluidas, a menos que se indique lo contrario o sean inconsistentes con el texto.
En realizaciones no limitativas, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un inhibidor de proteasa, un regulador del complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), un inhibidor del componente del complemento, un agonista del receptor, o ARNpi.
En otras realizaciones, un compuesto activo descrito aquí se administra en combinación o alternancia con un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (TNF), incluyendo, pero sin limitarse a, infliximab (Remicade), adalimumab, certolizumab, golimumab, o una proteína de fusión del receptor tal como etanercept (Embrel).
En otra realización, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-CD20, incluyendo, pero sin limitarse a, rituximab (Rituxan), adalimumab (Humira), ofatumumab (Arzerra), tositumomab (Bexxar), obinutuzumab (Gazyva), o ibritumomab (Zevalin).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-IL6, incluyendo, pero sin limitarse a, tocilizumab (Actemra) y siltuximab (Sylvant). En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL17, incluyendo, pero sin limitarse a, secukibumab (Cosentyx).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de p40 (IL12/IL23), incluyendo, pero sin limitarse a, ustekinumab (Stelara).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL23, incluyendo, pero sin limitarse a, risankizumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-interferón a, por ejemplo, pero sin limitarse a, sifalimumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alternancia con un inhibidor de cinasa, por ejemplo, pero sin limitarse a, un inhibidor de JAK1/JAK3, por ejemplo, pero sin limitarse a, tofacitinib (Xelianz). En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de JAK1/JAK2, por ejemplo, pero sin limitarse a, baracitibib.
En otra realización, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor del punto de control inmunitario. Ejemplos no limitativos de inhibidores de puntos de control son anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL1 (por ejemplo, Nivolumab, Pembrolizumab, Pidilizumab y Atezolizumab), y anticuerpos anti-CTLA4 (Ipilimumab y Tremelimumab).
Los ejemplos no limitativos de agentes activos que se pueden usar en combinación con los compuestos activos descritos aquí son:
Inhibidores de la proteasa: concentrados de C1-INH derivados del plasma, por ejemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma), y Cinryze®; inhibidores de C1 humano recombinante, por ejemplo, Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);
Reguladores del complemento solubles: receptor 1 del complemento soluble (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Anticuerpos terapéuticos: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Inhibidores de los componentes del complemento: Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix);
Agonistas de receptores: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL humana recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals);
Imidas y derivados de glutarimida tales como talidomida, lenalidomida, pomalidomida;
Ejemplos no limitativos adicionales que se pueden usar en combinación o alternancia con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen los siguientes:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza un inhibidor de proteasa administrado. En una realización, se puede proporcionar un compuesto o una sal junto con ritonavir.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de C5 del complemento o un inhibidor de C5 convertasa. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor C5 del complemento y fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals con el nombre comercial Soliris. Eculizumab ha sido aprobado por la FDA de los Estados Unidos de América para el tratamiento de la PNH y aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe el factor D del complemento. En una realización de la invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede usarse en combinación o alternancia con un compuesto descrito en la patente US No. 6.653.340 de Biocryst Pharmaceuticals, titulada “Compuestos útiles en las rutas del complemento, de la coagulación y de calicreína, y método para su preparación”, que describe compuestos anulares bicíclicos condensados que son potentes inhibidores del Factor D; publicación de patente PCT WO2012/093101 de Novartis, titulada “Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad”, que describe ciertos inhibidores del Factor D; publicaciones de patente PCT WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO 2013/164802, WO 2015/009616, WO 2015/066241 de Novartis, publicación de patente PCT WO2004/045518 de Bristol-Myers Squibb, titulada “Moduladores relacionados con la prolilurea de cadena abierta de la función del receptor de andrógenos” ; publicación de patente PCT WO1999/048492 de Japan Tobacco Inc., titulada “Derivados de amida y antagonistas de nociceptina” ; publicación de patente PCT WO1993/020099 de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., titulada “Ligandos del receptor de CCK y/o de gastrina”; publicación de patente PCT WO1995/029697 de Alexion Pharmaceuticals, titulada “Métodos y composiciones para el tratamiento de glomerulonefritis y otras enfermedades inflamatorias” ; o Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017523 y Solicitud de Patente U.S. No.
14/631.090, titulada “Compuestos de alquino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017538 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.233, titulada “Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017554 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.312, titulada “Compuestos de amino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017583 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.440, titulada “Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017593 y Solicitud de patente U.S. No.
14/631.625, titulada “Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente pCt No. PCT/US2015/017597 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.683, titulada “Compuestos de éter para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017600 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.785, titulada “Compuestos de fosfonato para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; y Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017609 y Solicitud de patente U.S. No. 14/631.828, titulada “Compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación con un fármaco antiinflamatorio, agente antimicrobiano, agente antiangiogénico, inmunosupresor, anticuerpo, esteroide, fármaco antihipertensivo ocular, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de tales agentes incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenodiona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, una cefalosporina de clotrimazol, corticosteroides, dexametasona, desametasona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacina, glicopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, levofloxacina, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacina, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametileno biguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos de platino, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleósido de pirimidina, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triazoles, vancomicina, agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), anticuerpos anti-VEGF, fragmentos de anticuerpos anti-VEGF, alcaloide de la vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacina, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, y combinaciones de los mismos.
En una realización de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor, como ejemplos no limitativos, puede ser un inhibidor de la calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapálogo, por ejemplo, ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor de S1P, por ejemplo, fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti-IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo, sal de sodio, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar Sodium, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (SIMULECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocítica, siplizumab, alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenaco, etodolaco e indometacina, tocilizumab (Actemra), siltuximab (Sylvant), secukibumab (Cosentyx), ustekinumab (Stelara), risankizumab, sifalimumab, aspirina e ibuprofeno.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, alcohol de flurometalona, etabonato de lotoprendol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxano, ketoprofeno, tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco, y cualquier combinación de los mismos. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados de naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindaco (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), ketorolaco trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo), y diclofenaco (Voltaren), y combinaciones de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación o alternancia con un ácido graso omega-3 o un agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Se sabe que los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos al inhibir la DGAT y al estimular la beta oxidación peroxisomal y mitocondrial. Se ha encontrado que dos ácidos grasos omega-3, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), tienen una alta afinidad tanto por PPAR-alfa como por PPAR-gamma. Los aceites marinos, por ejemplo, los aceites de pescado, son una buena fuente de EPA y DHA, que se ha descubierto que regulan el metabolismo de los lípidos. Se ha descubierto que los ácidos grasos omega-3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente hipertensión leve, hipertrigliceridemia, y sobre la actividad del complejo del factor VII de coagulación-fosfolípidos. Los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos, aumentan el colesterol HDL sérico, reducen la tensión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, y reducen la actividad del complejo del factor VII de coagulación sanguíneafosfolípidos. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen tolerarse bien, sin dar lugar a efectos secundarios graves.
Una de estas formas de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga de aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se vende bajo la marca registrada Omacor®. Tal forma de ácido graso omega-3 se describe, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares factores de transcripción activados por ligandos que están relacionados con los receptores de hormonas retinoides, esteroides y tiroideas. Hay tres subtipos distintos de PPAR que son los productos de diferentes genes, y se denominan comúnmente PPAR-alfa, PPAR-beta/delta (o simplemente, delta) y PPAR-gamma. Las clases generales de agentes farmacológicos que estimulan la actividad peroxisomal se conocen como agonistas de PPAR, por ejemplo, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, y agonistas de PPAR-delta. Algunos agentes farmacológicos son combinaciones de agonistas de PPAR, tales como agonistas de alfa/gamma, etc., y algunos otros agentes farmacológicos tienen actividad dual de agonista/antagonista. Los fibratos, tales como fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, y gemfibrozilo, son agonistas de PPAR-alfa, y se utilizan en pacientes para disminuir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para aumentar HDL, y para disminuir l Dl denso aterogénico. Los fibratos se administran típicamente por vía oral a tales pacientes. El fenofibrato o ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1 -metiletílico, se conoce desde hace muchos años como un principio medicinalmente activo debido a su eficacia para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con un agente anti-VEGF. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VEGF incluyen, pero no se limitan a, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); y pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); Bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); acetato de anecortane, lactato de escualamina, y corticosteroides, incluyendo, pero sin limitarse a, acetónido de triamcinolona.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí con un inhibidor adicional del sistema del complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con eculizumab. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con CP40. En una realización, el agente adicional es CP40 PEGilado. CP40 es un inhibidor peptídico que muestra una fuerte afinidad de unión por C3b e inhibe la hemólisis de los eritrocitos con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con metotrexato. En ciertas realizaciones, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación o alternancia con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: salicilatos, incluyendo aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), incluyendo diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), ketoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen), y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluyendo Celecoxib (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluyendo azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine), y sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos que incluyen abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), y anakinra (Kineret); corticosteroides que incluyen betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone), y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, incluyendo auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina; o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz del compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o una composición como se describe aquí para uso en un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con un corticosteroide. Los ejemplos de corticosteroides incluyen, pero no se limitan a, prednisona, dexametasona, solumedrol, y metilprednisolona. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se combina con al menos un fármaco contra la esclerosis múltiple, por ejemplo, seleccionado de: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-Ia), Betaseron (interferón beta-Ib), Copaxone (acetato de glatiramer), Extavia (interferón beta-Ib), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-Ia), Rebif (interferón beta-Ia), Tecfidera (fumarato de dimetilo), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasone oral de dosis alta (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), o una combinación de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil en combinación con otro agente farmacéutico para mejorar o reducir un efecto secundario del agente. Por ejemplo, en una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede usarse en combinación con terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con tales terapias, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas tal como el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T). En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T) o una célula dendrítica para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de páncreas, glioblastoma, o un cáncer que expresa CD19.
En una realización alternativa adicional, se puede proporcionar un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con eculizumab para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, vasculitis ANCA, AMD, CAD, hemólisis crónica, neuromielitis óptica, o rechazo del trasplante. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con compstatina o un derivado de compstatina para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, vasculitis ANCA, AMD, CAD, hemólisis crónica, neuromielitis óptica, o rechazo del trasplante.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con rituxan para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener), y poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con ciclofosfamida para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener), y poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se dosifica en combinación con un tratamiento de DLE convencional para el tratamiento de lupus a un sujeto que lo necesite.
Los ejemplos de tratamientos convencionales de DLE incluyen ungüentos o cremas con corticosteroides tópicos, tales como acetónido de triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona, o dipropionato de betametasona. Las placas resistentes se pueden inyectar con un corticosteroide intradérmico. Otros posibles tratamientos de DLE incluyen inhibidores de la calcineurina, tal como crema de pimecrolimus o ungüento de tacrolimus. Los casos particularmente resistentes se pueden tratar con fármacos antipalúdicos sistémicos, tal como hidroxicloroquina (PLAQUENIL).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con metotrexato para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con azatioprina para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con belimumab (Benlysta) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con hidroxicloroquina (Plaquenil) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con sifalimumab para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con OMS721 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con OMS906 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, o un agente anticitocinas, para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T adoptiva (ACT) tal como la terapia de células T con CAR, o la terapia con anticuerpos monoclonales). En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol, y metilprednisolona, y/o compuestos anticitocinas dirigidos contra, por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, y TGFp. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de anticitocinas que incluye, pero no se limita a, adalimumab, infliximab, etanercept, protopic, efalizumab, alefacept, anakinra, siltuximab, secukibumab, ustekinumab, golimumab, y tocilizumab, o una combinación de los mismos. Los agentes antiinflamatorios adicionales que se pueden usar en combinación con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen, pero no se limitan a, fármaco o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); fármaco o fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercept (proteína de fusión de 75 kD receptor de TNF-IgG; Immunex); 55 kdTNF-IgG (proteína de fusión de 55 kD receptor de TNF-IgG; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado que no se agota; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 y/o Da B 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; agonistas de IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); Anakinra (Kineret)®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión a TNF soluble); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV); MK-966 (inhibidor de COX-2); Iloprost, leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citocinas); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno); T-614 (inhibidor de citocinas); prostaglandina E1; Tenidap (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); naproxeno (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); meloxicam (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); ibuprofeno (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); piroxicam (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); diclofenaco (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); indometacina (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); sulfasalazina; azatioprina; inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1P); inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina cinasa zap-70 o lck); inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interleucina-11; interleucina-13; inhibidores de interleucina-17; oro; penicilamina; cloroquina; clorambucilo; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina antitimocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; agentes reguladores de citocinas (CRAB) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor del complemento soluble 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glicosaminoglicano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de pescado y semillas de plantas); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina).
En una realización específica, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con etanercept para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con tocilizumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con etanercept y tocilizumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, se puede proporcionar un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con infliximab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con golimumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos.
VI. C O M B IN A C IO N E S P A R A LA T E R A P IA A N T IB A C T E R IA N A P R O F IL Á C T IC A O C O N C O M IT A N T E
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para tratar cualquiera de los trastornos descritos aquí en un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna anti-bacteriana profiláctica previa a la administración del compuesto activo o su sal o composición. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para tratar cualquiera de los trastornos descritos aquí en un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano profiláctico, tal como un producto farmacéutico, antes de la administración del compuesto activo o su sal o composición. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para tratar cualquiera de los trastornos descritos aquí en un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana después de la administración del compuesto activo o su sal o composición. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para uso en un método para tratar cualquiera de los trastornos descritos aquí en un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano, tal como un producto farmacéutico, después de la administración del compuesto activo o su sal o composición. En una realización, el trastorno es PNH o aHUS. En una realización, el hospedante ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al hospedante también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto de forma concomitante con la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto y, durante el período de administración del compuesto o sal, se administra al sujeto una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, al sujeto se le administra un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana, y en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En una realización, el sujeto, antes de recibir un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, se vacuna contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Neisseria meningitidis. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Haemophilus influenzae. En una realización, Haemophilus influenzae es Haemophilus influenzae serotipo B (Hib). En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de uno o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, y Streptococcus pneumoniae.
En otras realizaciones, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria gramnegativa. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria grampositiva. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de una o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, y una o más de, pero sin limitarse a, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.
En una realización, el sujeto se vacuna con una o más vacunas seleccionadas de, pero sin limitarse a, vacuna contra la fiebre tifoidea, viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacuna de polisacárido Vi contra la fiebre tifoidea (Typhim Vi, Sanofi), vacuna neumocócica 23-polivalente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacuna neumocócica 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacuna neumocócica 13-valente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), vacuna conjugada de haemophilus b (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada meningocócica (MenHibrix, GSK), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada meningocócica/vacuna contra la hepatitis B (Comvax, Merck), vacuna meningocócica polisacárida (Menomune A / C / Y / W-135, Sanofi), vacuna conjugada meningocócica/conjugada CRM197 contra la difteria (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), vacuna meningocócica grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacuna contra el ántrax adsorbida (Biothrax, Emergent Biosolutions), toxoide tetánico (Te Anatoxal Berna, Hendricks Regiona1Health), Bacillus Calmette y Guerin, viva, intravesical (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacuna contra el cólera, viva, oral (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), toxoides tetánicos y difteria absorbidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), difteria y toxoide tetánico y pertussis (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), difteria y toxoide tetánico y pertussis/polio (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), difteria y toxoide tetánico y pertussis tétano/hepatitis B/polio (Pediarix, GSK), difteria y toxoide tetánico y pertussis/polio, haemophilus influenza tipo b (Pentacel, Sanofi), y/o difteria y pertussis (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), o una combinación de las mismas.
Como se describió anteriormente, a un sujeto que recibe un compuesto de la presente invención para tratar un trastorno se le administra profilácticamente un compuesto antibiótico además del inhibidor del factor D descrito aquí. En una realización, al sujeto se le administra un compuesto antibiótico durante la administración del compuesto activo para reducir el desarrollo de una infección bacteriana. Los compuestos antibióticos para la administración concomitante con un inhibidor del factor D descrito aquí pueden ser cualquier antibiótico útil para prevenir o reducir el efecto de una infección bacteriana. Los antibióticos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, amikacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), kanamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromycin), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicin), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxilo (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina/cefalotina (Keflin), cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxin), cefprozilo (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima (Cefspan), cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoren (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin), ceftazidima (Fortaz), ceftibuten (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxona (Rocephin), cefepima (Maxipime), ceftarolina fosamilo (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax, Sumamed, Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamycine), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolid (Zyvox), posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen), azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen), oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids (Pen-Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), gemifloxacina (Factive), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), esparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph-10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazina de plata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Tiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrimoxazol) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomycin), doxiciclina (Vibramycin), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramycin), tetraciclina (Sumycin, Achromycin V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromycin), etambutol (Myambutol), etionamida (Trecator), isoniazida (I.N.H.), pirazinamida (Aldinamide), rifampicina (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Chloromycetin), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tianfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex), y/o teixobactina, o una combinación de los mismos.
En una realización, al sujeto se le administra un antibiótico profiláctico seleccionado de cefalosporina, por ejemplo, ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina-sulbactam, penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacina, trimetoprima/sulfametoxazol, cefuroxima, axetilo, ciprofloxacina, rifampina, minociclina, espiramicina, y cefixima, o una combinación de dos o más de los mismos.
VIII. ABREVIATURAS DEL PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS
ACN Acetonitrilo
Ac Acetilo
Ac2O Anhídrido acético
AcOEt, EtOAc Acetato de etilo
AcOH Ácido acético
Boc2O Dicarbonato de di-ferc-butilo
Bu Butilo
CAN Nitrato de amonio cérico
CBz Carboxibencilo
CDI Carbonildiimidazol
CH3OH, MeOH Metanol
CsF Fluoruro de cesio
CuI Yoduro cuproso
DCM, CH2Cl2 Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMS Sulfuro de dimetilo
DMSO Dimetilsulfóxido
DPPA Difenil fosforil azida
EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et Etilo
Et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 b]piridinio
HCl Ácido clorhídrico
HOBT Hidroxibenzotriazol
iBu, /'-Bu, isoBu Isobutilo
ipr, /-Pr, isoPr Isopropilo
iPr2NEt N,N-diisopropiletilamina
K2CO3 Carbonato de potasio
K2CO3 Carbonato de potasio
LiOH Hidróxido de litio
Me Metilo
Mel Yoduro de metilo
Ms Mesilo
MsCI Cloruro de mesilo
MTBE Metil tbutiléter
Na2SÜ4 Sulfato de sodio
NaCI Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCÜ3 Bicarbonato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NEt3 Trimetilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
PCC Clorocromato de piridinio
Pd(OAc)2 Acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd/C Paladio sobre carbono
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PMB Éter 4-metoxibencílico
PPh3 Trifenilfosfina
Pr Propilo
Py, py Piridina
RT Temperatura ambiente
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAT Difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio tBu, t-Bu Terc-butilo
tBuOK Terc-butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
Tf2O Anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsilano
TMSBr Bromotrimetilsilano
tR Tiempo de retención
Troc Cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo Zn(CN)2 Cianuro de zinc
MÉTODOS GENERALES
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de gas argón o nitrógeno seco utilizando disolventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos diana se determinaron utilizando uno de los dos métodos de cromatografía de líquidos (LC) que se enumeran a continuación. La estructura de los materiales de partida, los intermedios, y los productos finales se confirmó mediante técnicas analíticas estándar, incluyendo la espectroscopia de RMN y la espectrometría de masas.
Método A de LC
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY UPLC BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 mm
Temperatura de la columna: 40°C
Fase móvil: Disolvente A: H2O 0,05% de FA; Disolvente B: CH3CN 0,05% de FA
Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min a 15% de B, 3,26 min gradiente (15-85% de B), después 0,5 min a 85% de B.
Detección: UV (PDA), ELS, y MS (SQ en modo EI)
Método B de LC
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 x 4,6 mm, 5 mm
Temperatura de la columna: 40°C
Fase móvil: Disolvente A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; Disolvente B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1
Caudal: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min a 30% de B, 3,4 min gradiente (30-100% de B), después 0,8 min a 100% de B
Detección: UV (220/254 nm)
Método C de LC
Instrumento: Sistema de LC Agilent serie 1100/1200 con detector DAD
Columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 mm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000059_0001
Detección: (210-400 nm)
Método D de LC
Instrumento: Sistema Shimadzu LC 20AD con detector PDA
Columna: Phenomenex Gemini NX C18 (150 x 4,6) mm, 5 mm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: NH4OAC 10 mM en agua, Fase Móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000060_0002
Detección: (210-400 nm)
EJEMPLO 1. RUTA GENERAL DE SÍNTESIS
Un compuesto de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, a partir de un núcleo central. En una realización, por ejemplo, la Estructura 1 de núcleo central es un aminoácido N-protegido en el que X1 es nitrógeno y PG = grupo protector. En una realización, el núcleo central se acopla a una amina para generar una amida de Estructura 2 (en la que L-B incluye un resto C(O)N). La Estructura 2 se puede desproteger entonces para generar la Estructura 3. La Estructura 3 se acopla a la Estructura 4 (A-COOH) para generar un segundo enlace de amida, formando un compuesto activo. La química se ilustra en la Ruta 1.
Figure imgf000060_0001
Ruta 1
En una realización alternativa, la Estructura 5 de núcleo central se hace reaccionar con un compuesto heterocíclico o heteroarílico para generar un compuesto de Estructura 6. En una realización, la Estructura 6 se desprotege para generar un ácido carboxílico, Estructura 7. En una realización, la Estructura 7 se acopla a una amina para generar un compuesto de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 2.
Ruta 2
En una realización alternativa, la Estructura 8 se desprotege para generar una amina que es la Estructura 9. La Estructura 9 se acopla entonces para generar una amida que es la Estructura 6. La Estructura 6 se desprotege entonces para generar un ácido carboxílico que es la Estructura 7. La Estructura 7 se acopla entonces para formar la amida que cae dentro de la Fórmula I. La química se ilustra en la Ruta 3.
Figure imgf000061_0001
Ruta 3
En una realización alternativa, un resto heteroarílico o arílico, 4-1, se acopla a un núcleo central para generar 4-2. El ácido protegido, 4-2, se desbloquea para formar el ácido carboxílico, 4-3. El ácido carboxílico se acopla entonces para formar una amida (L-B), que es 4-4. El resto heteroarílico o arílico, A’, entonces se puede derivatizar adicionalmente para añadir sustituyentes en las posiciones X11, X12, X13 y X14 para generar los compuestos de Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 4.
Figure imgf000061_0002
Ruta 4
En una realización alternativa, la Estructura 5-1 se acopla a un ácido, la Estructura 5-2, para generar la Estructura 5­ 3. El ácido carboxílico, Estructura 5-3, se desbloquea para generar un ácido carboxílico, que es la Estructura 5-4. La Estructura 5-4 de ácido carboxílico se acopla a una amina para formar el producto amida (L-B) que es un compuesto dentro de la Fórmula I. Esta química se ilustra en la Ruta 5.
Figure imgf000062_0001
Ruta 5
EJEMPLO 2. EJEMPLOS DE SINTONES CENTRALES
Estos sintones, que no son parte de los compuestos reivindicados, se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
En una realización, se describen sintones de L-prolina deuterados. Los sintones deuterados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los siguientes compuestos:
Figure imgf000063_0002
La Estructura A se puede tratar con óxido de deuterio para generar la Estructura B. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 y WO 2014/037480 (p. 103). La Estructura B se puede reducir para generar la estructura C. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. La Estructura C se puede tratar con condiciones de reacción de Mitsunobu para generar la Estructura D. La Estructura B se puede tratar con DAST para generar la Estructura E. Véase el documento WO 2014/037480. La estructura A se puede tratar con borodeuteruro de sodio para generar la Estructura F. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. El compuesto F se puede usar para generar la Estructura K. Véase, K. See, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura B se puede tratar con un agente reductor deuterado, por ejemplo, borodeuteruro de sodio para generar la Estructura G. La Estructura G se puede tratar con DAST para generar la Estructura H. La Estructura F se puede usar para generar la Estructura K. Véase, K. See, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura G se puede utilizar para generar la Estructura I. La estructura J se puede preparar según Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101,202— 212. Las Estructuras A-J se pueden usar para preparar compuestos.
EJEMPLO 3. PREPARACIÓN DE SINTONES CENTRAL-L-B
Los compuestos que no son parte de los compuestos reivindicados se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Figure imgf000064_0001
Rutas 1a, 1b y 1c. (La Ruta 1 b se proporciona únicamente con fines de referencia).
En la Ruta 1a, el ácido 5-azaspiro[2,4]heptano-4,5-dicarboxílico, éster de 5-(1,1 -dimetiletilo), (4S)-, CAS 209269-08­ 9, se puede preparar como se describe en Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. En la Etapa 2, el azaspiro[2.4]heptano protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1b, el hidrocloruro del ácido (4S) 4-oxazolidincarboxílico se trata con un reactivo protector de amina. En una realización, el reactivo protector de amina es dicarbonato de di-terc-butilo. En otra realización, el ácido 3,4-oxazolidinadicarboxílico, éster de 3-(1,1 -dimetiletilo), (4S)-, está disponible comercialmente de JPM2 Pharmaceuticals. En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una realización, la base es 4-dimentilaminopiridina (DMAP). En la Etapa 2, el ácido 4-oxazolidincarboxílico protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1c, el ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaspiro[2.4]heptano-6-caboxílico, CAS 1129634-44-1, está disponible comercialmente de Ark Pharm. En la Etapa 2, el ácido carboxílico se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
acoplamiento
de amina
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
Figure imgf000065_0002
Boc
coplamiento
de amina
Figure imgf000065_0003
Etapa 2
Etapa 1
Figure imgf000065_0004
Boc
acoplamiento
de amina
Figure imgf000065_0006
Etapa Etapa
Figure imgf000065_0007
Boc
oplamiento
de amina
Figure imgf000065_0008
Etapa Etapa
Figure imgf000065_0009
Figure imgf000065_0005
BOC
Rutas 2a, 2b, 2c, y 2d.
En la Ruta 2a, la Boc-L-prolina comercialmente disponible se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2b, el ácido (1R,3S,5R)-2-[(ferc-butoxi)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico comercialmente disponible, de Enamine, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2c, el ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Manchester Organics, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2d, el ácido (S)-1 -(ferc-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Chem-Impex, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano. Esta química se ilustra en el Esquema 2.
Los materiales de partida adicionales que se pueden convertir fácilmente en sintones Central-L-B incluyen, pero no se limitan a: ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico, CAS 90104-21-5, disponible de Ark Pharm; ácido ciclopent-1-en-1,2-dicarboxílico, CAS 3128-15-2, adquirido de Ark Pharm; imidazol, ácido 1 H-imidazol-1,2-dicarboxílico, éster de 1 -(1,1 -dimetiletilo) y 2-etilo, CAS 553650-00-3, comercialmente disponible de FCH Group; ácido boc-L-octahidroindol-2-carboxílico se puede adquirir de Chem Impex. El compuesto
Figure imgf000066_0001
puede prepararse según los procedimientos descritos en WO 2004/111041; el ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.; el ácido (1S,2S,5R)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.0]hexan-2-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido (S)-3-Boc-tiazolidin-2-carboxílico está disponible de Alfa Aesar; el ácido (2S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-cloropirrolidin-2-carboxílico está disponible de Arch Bioscience; el ácido (1S,3aR,6aS)-2-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido 1,2-pirrolidinadicarboxílico, 3-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-, éster de 1-(1,1 -dimetiletilo), (2S,3R), se puede preparar como se describe en el documento WO 2004/007501. El grupo Cbz se puede eliminar, y el grupo amino se puede alquilar para generar compuestos del núcleo central de la presente invención.
El compuesto
Figure imgf000066_0002
se puede preparar como se describe por Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Los compuestos éster 1-terc-butílico del ácido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y éster 1-terc- butílico del ácido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se pueden preparar como una mezcla según el documento WO 2012/093101 de Novartis, y los regioisómeros se pueden separar en última instancia una vez acoplados para generar los sintones de núcleo central-L-B. El compuesto ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.
EJEMPLO 4. SÍNTESIS DE RESTOS L-B (Proporcionados únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000067_0001
Esquema 4-1: En la Etapa 1, la especie dibromada apropiadamente sustituida se acopla con un ácido borónico apropiado como se conoce en la técnica para formar una mezcla de productos biarílico y triarílico, a partir de que se aísla el compuesto biarílico deseado. En la Etapa 2, la especie biarílica apropiadamente sustituida se convierte en el reactivo de Grignard con magnesio activado. En la Etapa 3, el aldehído apropiadamente sustituido se trata con el reactivo de Grignard preparado previamente para formar un alcohol. En la Etapa 4, el alcohol apropiadamente sustituido se convierte en un bromuro como se conoce en la técnica con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. En la Etapa 5, el bromuro apropiadamente sustituido se convierte en el reactivo de Grignard con magnesio activado.
EJEMPLO 5. SÍNTESIS DE RESTOS C-L-B (Proporcionado únicamente con fines de referencia) Esquema 5-1
Figure imgf000068_0001
Etapa 1
Figure imgf000068_0002
Etapa 1
Figure imgf000068_0003
Etapa 1
Figure imgf000068_0004
Etapa 1
Figure imgf000069_0001
Esquema 5-1: En la Etapa 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se acopla a la amina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para formar una amida. En la Etapa 2, la especie protegida con Boc apropiadamente sustituida se desprotege con ácido para liberar la amina libre. En la Etapa 3, la amina apropiadamente sustituida se protege con Cbz como se conoce en la técnica para formar un ácido carboxílico protegido. En la Etapa 4, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se puede proteger ortogonalmente como se conoce en la técnica para formar un éster. En la Etapa 5, el alqueno apropiadamente sustituido y protegido se somete a un carbeno para formar un anillo bicíclico. En la Etapa 6, el éster apropiadamente sustituido se saponifica con ácido para liberar el ácido carboxílico. En la Etapa 7, la especie protegida con Cbz apropiadamente sustituida se desprotege con hidrógeno para liberar la amina libre.
Figure imgf000070_0001
1. Vasil'eva, T. P. (2003). Russ. Chem. Bull. 52(4): 958-960.
Esquema 5-2: En la Etapa 1, el sulfuro apropiadamente sustituido se oxida a un sulfóxido como se conoce en la técnica. Alternativamente, en la Etapa 2, el sulfuro apropiadamente sustituido se oxida a una sulfona como se conoce en la técnica. En la Etapa 3, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se acopla a la amina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para formar una amida. En la Etapa 4, la especie protegida con Boc apropiadamente sustituida se desprotege con ácido para liberar la amina libre.
Figure imgf000070_0002
Esquema 5-3: En la Etapa 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convierte en el cloruro de acilo como se conoce en la técnica. En la Etapa 2, el cloruro de acilo apropiadamente sustituido se convierte en la amida de Weinreb como se conoce en la técnica. En la Etapa 3, la amida de Weinreb apropiadamente sustituida se hace reaccionar con un reactivo de Grignard para dar una cetona. La síntesis de los reactivos de Grignard complejos se describe en el Ejemplo 4. En la Etapa 4, la amina protegida con carbamato apropiadamente sustituida se desprotege para liberar la amina libre.
Figure imgf000070_0003
Esquema 5-4: En la Etapa 1, la amida apropiadamente sustituida se convierte en una tioamida con el reactivo de Lawesson. En la Etapa 2, la amina protegida con Boc apropiadamente sustituida se desprotege con ácido para liberar la amina libre.
Figure imgf000071_0001
Esquema 5-5: En la Etapa 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convierte en una amida de Weinreb como se conoce en la técnica. En la Etapa 2, la amida de Weinreb apropiadamente sustituida se reduce como se conoce en la técnica para dar un aldehído. En la Etapa 3, el aldehído apropiadamente sustituido se somete a una amina para formar una base de Schiff, que se inactiva subsiguientemente en la Etapa 4. En la Etapa 4, la base de Schiff apropiadamente sustituida se somete a un nucleófilo apropiado para formar una amina compleja. En la Etapa 5, la especie protegida con Boc apropiadamente sustituida se desprotege con ácido para liberar la amina libre.1
Figure imgf000071_0002
1. Prosser, A. R. y D. C. Liotta (2015). Tetrahedron Lett. 56(23): 3005-3007.
Esquema 5-6: En la Etapa 1, el alcohol apropiadamente sustituido se somete a TMS-Cl como se conoce en la técnica para dar un éter de sililo. En la Etapa 2, el éter de sililo apropiadamente sustituido se somete con cianuro de sodio para dar una especie de ciano. En la Etapa 3, la especie de ciano apropiadamente sustituida se reduce como se conoce en la técnica para dar un aldehído. En la Etapa 4, el aldehído apropiadamente sustituido se reduce adicionalmente borano para dar un alcohol. En la Etapa 5, el alcohol apropiadamente sustituido se oxida como se conoce en la técnica para proporcionar un ácido carboxílico. En la Etapa 6, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se acopla a una amina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para formar una amida. En la Etapa 7, el éster apropiadamente sustituido se convierte en una metilcetona mediante formación in situ de la amida de Weinreb con ataque subsiguiente por el reactivo de Grignard metílico. En la Etapa 8, la metilcetona apropiadamente sustituida se somete a bromo para dar un bromuro. Mediante la elección del material de partida apropiado, todas las mezclas de centros quirales pueden prepararse como se describe.
EJEMPLO 6. SÍNTESIS DE RESTOS A (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000072_0001
2. Mas, T., et al. (2002). ARKIVOC (Gainesville, FL, U. S.)(5): 48-61.
3. Lebedev, A. Y., et al. (2005). J. Org. Chem. 70(2): 596-602.
Esquema 6-1: En la Etapa 1, la especie nitro apropiadamente sustituida se reduce con paladio como se conoce en la técnica para dar una amina. En la Etapa 2, la especie de alqueno apropiadamente sustituida se broma con la adición simultánea de etanol, como se conoce en la técnica, para dar la especie de bromuro. En la Etapa 3, la mezcla apropiadamente sustituida de tautómeros se somete a la especie de bromuro previamente preparada como se conoce en la técnica para dar los dos isómeros. Los isómeros apropiadamente sustituidos que corresponden a cada tautómero se pueden separar o se pueden usar como una mezcla en las reacciones posteriores, con separación en una etapa más tarde. En la Etapa 4, la especie cetálica apropiadamente sustituida se desprotege y se cicla subsiguientemente en presencia de ácido como se conoce en la técnica. En la Etapa 5, la especie de ciano apropiadamente sustituida se somete a ácido fuerte para dar una amida primaria. En la Etapa 6, el heterociclo apropiadamente sustituido se somete a una especie de bromuro del enlazador apropiado para dar la especie apropiadamente protegida. Diversos sistemas bicíclicos condensados 5-5 se pueden preparar apropiadamente con ligeras modificaciones de este protocolo sintético; otro ejemplo no limitativo se presenta en las Etapas 5 a 12 con las mismas condiciones para la formación de una amida primaria e instalación del enlazador. En la Etapa 7, la especie arílica apropiadamente sustituida se broma como se conoce en la técnica. En la Etapa 8, la especie de éter apropiadamente sustituida se desprotege con paladio como se conoce en la técnica para dar un alcohol. En la Etapa 9, el alcohol apropiadamente sustituido se oxida como se conoce en la técnica para dar un aldehído. En la Etapa 10, el aldehído apropiadamente sustituido se somete a hidrazina para formar primero una base de Schiff, y subsiguientemente se cicla para dar un sistema bicíclico. En la Etapa 11, el sistema bicíclico apropiadamente sustituido se yoda como se conoce en la técnica. En la Etapa 12, el yoduro apropiadamente sustituido se somete a cianuro de sodio para dar la especie de ciano.
Figure imgf000073_0001
2. Mas, T., et al. (2002). ARKIVOC (Gainesville, FL, U. S.)(5): 48-61.
Esquema 6-2: En la Etapa 1, la especie de nitro apropiadamente sustituida se reduce con paladio como se conoce en la técnica para dar una amina. En la Etapa 2, la especie de alqueno apropiadamente sustituida se broma con oxidación simultánea con etanol como se conoce en la técnica para dar la especie de bromuro. En la Etapa 3, la especie arílica apropiadamente sustituida se somete a la especie de bromuro previamente preparada como se conoce en la técnica para dar un precursor de biciclo. En la Etapa 4, la especie cetálica apropiadamente sustituida se desprotege y se cicla subsiguientemente en presencia de ácido como se conoce en la técnica. En la Etapa 5, la especie de ciano apropiadamente sustituida se somete a ácido fuerte para dar una amida primaria. En la Etapa 6, el heterociclo apropiadamente sustituido se somete a una especie de bromuro del enlazador apropiado para dar la especie apropiadamente protegida. Diversos sistemas bicíclicos condensados 5-5 se pueden preparar apropiadamente mediante ligeras modificaciones de este protocolo sintético; otro ejemplo no limitativo se presenta en Las Etapas 5 a 12 con las mismas condiciones para la formación de una amida primaria e instalación del enlazador. En la Etapa 7, la especie arílica apropiadamente sustituida se broma como se conoce en la técnica. En la Etapa 8, la especie de éter apropiadamente sustituida se desprotege con paladio como se conoce en la técnica para dar un alcohol. En la Etapa 9, el alcohol apropiadamente sustituido se oxida como se conoce en la técnica para dar un aldehído. En la Etapa 10, el aldehído apropiadamente sustituido se somete a hidrazina para formar primero una base de Schiff y subsiguientemente se cicla para dar un sistema bicíclico. En la Etapa 11, el sistema bicíclico apropiadamente sustituido se yoda como se conoce en la técnica. En la Etapa 12, el yoduro apropiadamente sustituido se somete a cianuro de sodio para dar una especie de ciano.
EJEMPLO 7. SÍNTESIS DE RESTOS L3-A (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000074_0001
Esquema 7-1: En la Etapa 1, el compuesto arílico apropiadamente sustituido se somete a un bromuro para dar una especie sustituida con ácido sulfónico. En la Etapa 2, el ácido sulfónico apropiadamente sustituido
EJEMPLO 8. ACOPLAMIENTO DE L3-A A C-L-B (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000074_0002
Esquema 8-1: En la Etapa 1, la amina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de sulfonilo, que se puede preparar como se describe en el Esquema 7-1, para dar un compuesto de la descripción.
Figure imgf000075_0001
Esquema 8-2: En la Etapa 1, la amina apropiadamente sustituida se somete a un dicloruro fosfónico, que se puede preparar como se describe en el Esquema 7-2, seguido de una inactivación subsiguiente con agua para dar un compuesto de la descripción.
Figure imgf000075_0002
1. Wuitschik, Georg. Thesis, http://dx.doi.org/10.3929/ethz-a-005697432, ETH (2008)
Esquema 8-3: En la Etapa 1, el oxetano apropiadamente sustituido se somete a condiciones conocidas en la técnica para formar una especie sustituida con amino/ciano. En la Etapa 2, la especie de ciano apropiadamente sustituida se reduce como se conoce en la técnica para dar un aldehído. En la Etapa 3, el aldehído apropiadamente sustituido se reduce con borano para dar un alcohol. En la Etapa 4, el alcohol apropiadamente sustituido se convierte en un bromuro como se conoce en la técnica. En la Etapa 5, el bromuro apropiadamente sustituido se somete a una especie heteroarílica como se conoce en la técnica para dar un compuesto de la descripción.
Figure imgf000076_0001
Esquema 8-4: En la Etapa 1, el bromuro apropiadamente sustituido se somete a una especie heteroarílica para dar un compuesto de la descripción.
Figure imgf000077_0001
Esquema 8-5: En la Etapa 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se acopla a la amina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para formar un compuesto de la descripción.
EJEMPLO 9. SÍNTESIS DE COMPUESTOS
Los compuestos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S2)
A (1 H-indazol-3-il)etan-1-ona (5 g, 1 equiv) y carbonato de potasio (4,75 g, 1,1 equiv) en acetonitrilo (100 ml) se añadió bromoacetato de terc-butilo (5,07 ml, 1,1 equiv) gota a gota a rt. La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 24 horas. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua-CHCh. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, se secó, y se concentró. El sólido obtenido se lavó con una mezcla de 50 ml de heptano y 25 ml de éter dietílico. El sólido blanco se aisló por filtración, y se secó para dar el producto deseado.
Etapa 2: ácido 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acético (S3)
El 2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (0,072 g, 1 equiv) se recogió en una mezcla de 1 ml de DCM y 1 ml de TFA, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción (monitorizada mediante TLC), el disolvente se eliminó a presión reducida y se llevó adelante sin purificación adicional.
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: (2S,4R)-2-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (S2)
A una disolución agitada de W-Boc-trans-4-fluoro-prolina (25 g, 1 equiv), 3-bromo-2-fluoroanilina (14,5 ml, 1,2 equiv) y HATU (53 g, 1,3 equiv) en DMF (250 ml) se añadió DIPEA (37 ml, 2 equiv), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró, y el sólido recogido se lavó con agua en exceso. El sólido se disolvió en DCM, y se lavó con 10% de NaHCO3, HCl 1,5 N y salmuera. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió hexano y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el producto del título (27 g).
Etapa 2: (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (S3)
Una disolución agitada de (2S,4R)-2-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (30 g, 1 equiv), bis(pinacolato)diboro (47 g, 2,5 equiv), PdCh(dppf) (12 g, 0,22 equiv) y KOAc (21,8 g, 3 equiv) en 570 ml de dioxano se purgó con gas nitrógeno durante 10 min, y después se calentó a 902C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título como un líquido viscoso (31,5 g).
Etapa 3: (2S,4R)-2-((3-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (S4)
6-Bromo-7-clorobencemidazol (1,1 g) y (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (4,4 g), PdCl2(dppf) (0,778 g) y K2CO3 (3,3 g) se recogieron en un matraz de fondo redondo mantenido bajo argón. A esta mezcla se añadieron 60 ml de dioxano y 15 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y se calentó con agitación a 100°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-4% de MeOH en ChbCb) para dar 1,6 g del compuesto del título como un sólido de color canela.
Etapa 4: 6-(3-((2S,4R)-1 -(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (S5)
Troc-Cl (2,65 ml, 1,2 equiv) se añadió gota a gota a una mezcla de (2S,4R)-2-((3-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (7,8 g, 1 equiv) y K2CO3 (3,4 g, 1,5 equiv) en DCM (98 ml), enfriada a 0°C. Esta mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto del título como un sólido blanquecino (8,4 g).
Etapa 5: 7-cloro-6-(2-fluoro-3-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (S6)
6-(3-((2S,4fí)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (1 g) se agitó en una mezcla de DCM (10 ml) y TFA (5 ml) durante 30 min. Después, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se trituró con MTBE y se decantó. El sólido obtenido se secó para dar el producto del título, y este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 6: 6-(3-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (S7)
El ácido 2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acético (compuesto S3 del esquema 9-1,72 mg) se disolvió en DMF (1,5 ml), y se añadió DlpEA (0,288 ml), seguido de la adición de 2,2,2-trifluoroacetato de (2S,4R)-2-((3-(7-cloro-1-((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-io (sal de TFA, 0,188 g) a 5°C. Después se añadió lentamente HATU (119 mg) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCl sólido) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título.
Etapa-7: (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-H-(3-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S8)
6-(3-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (127 mg) se disolvió en THF (1,5 ml) y se trató con TBAF (1 M en THF, 0,185 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 2,13­ 2,33 (m, 1H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,85 (s a, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,7, -175,9. LC (Método A): fR = 1,63 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 577.
Esquema 3 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 2’-cloro-2-fluoro-3-nitrobifenilo (S3)
A una disolución del compuesto S1 (10,0 g, 45,68 mmoles) y compuesto S2 (9,26 g, 59,38 mmoles) en dioxano (100 ml)/agua (20 ml) se añadió K2CO3 (15,78 g, 114,2 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (3,34 g, 4,59 mmoles). La reacción se desgasificó dos veces, y se agitó a 120°C durante la noche bajo proteccion de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 500:1 a 100:1) para dar el compuesto S3 (10 g, rendimiento 80%) como un sólido amarillo.
Etapa 2: 2’-cloro-2-fluorobifenil-3-amina (S4)
A una disolución del compuesto S3 (10 g, 39,8 mmoles) en MeOH (250 ml) se añadió polvo de zinc (23,5 g, 358,6 mmoles) y HCl 3 M (133 ml, 398 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto S4 (5 g, rendimiento 60%), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LC-MS: m/z 222 (M+H)+.
Etapa 3: (2S,3R)-1-(2’-cloro-2-fluorobifenil-3-ilamino)-3-hidroxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (S6)
A una disolución del compuesto S4 (1,0 g, 4,5 mmoles), el compuesto S5 (1,09 g, 4,98 mmoles) y DIPEA (1,17 g, 9,05 mmoles) en DCM (4 ml) se añadió HATU (2,06 g, 5,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (condiciones ácidas, usando CH3CN/H2O como eluyente) para dar el compuesto S6 (0,5 g, rendimiento 30%) como un sólido blanco.
Etapa 4: (2S,3R)-2-amino-N-(2’-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-3-hidroxibutanamida (S7)
Una mezcla del compuesto S6 (840 mg, 1,99 mmoles) y HCl/dioxano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró para dar el compuesto S7 bruto (700 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z 323 (M+H)+.
Etapa 5: (2S,3R)-2-(2-(3-acetil-1 H-indol-1 -il)acetamido)-N-(2’-cloro-2-fluorobifenil-3-il)-3-hidroxibutanamida (7)
A una disolución del compuesto S7 (75 mg, 0,23 mmoles), el compuesto S8 (61 mg, 0,28 mmoles) y DIPEA (150 mg, 1,17 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió HATU (195 mg, 0,51 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (condiciones ácidas, usando CH3CN/H2O como eluyente) para obtener el producto deseado S9 como un sólido blanco (50 mg, rendimiento 42%). LC-MS: m/z 522 (M+H)+. 1H-RMN: 9,86 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17~8,19 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,60~7,62 (m, 1H), 7,41 ~7,52 (m, 4H), 7,23~7,27 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,11 (dd, 2H), 4,55 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,12 (d, 3H).
Figure imgf000082_0001
Etapa 1: 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S2)
1H-indazol-3-carboxamida (56 g, 347 mmoles) se disolvió en CH3CN (500 ml). A esta disolución se añadieron 2-bromoacetato de terc-butilo (82 g, 61,5 ml) y carbonato de potasio (77,4 g, 560 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta sólida se lavó con CH3CN (120 ml), y el filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (70 g). Etapa 2: ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (S3)
2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (1,0 g) se recogió en HCl 4 N en dioxano (10 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo que queda (Esquema 9-4, compuesto S3) se usó directamente sin purificación adicional. Esquema 5 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 1-(3’-amino-6-cloro-2’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanona (S2)
A una mezcla de 3-bromo-2-fluoroanilina (2,61 g), ácido (5-acetil-2-clorofenil)borónico (6,8 g), Pd(dppf)Cl2 (2,24 g) y K2CO3 (9,47 g) en atmósfera de argón se añadió dioxano (60 ml) y agua (15 ml). La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y se calentó con agitación a 100°C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-0,5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo anaranjado.
Etapa 2: O-metiloxima de la (E)-1-(3’-amino-6-cloro-2’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanona (S3)
1-(3’-amino-6-cloro-2’-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)etanona (450 mg) y 0,214 g de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina en piridina anhidra (4,5 ml) se calientaron a 80°C durante 30 min. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM) para dar el compuesto del título como una resina incolora espesa.
Etapa 3: (2S,4R)-2-((2’-cloro-2-fluoro-5’-((E)-1 -(metoxiimino)etil)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (S4)
A una disolución enfirada con hielo de ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (0,377 g) en DCM (7 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,214 ml, 1,1 equiv) gota a gota con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a esta temperatura. A continuación, se añadió O-metiloxima de la (E)-1-(3’-Amino-6-cloro-2’-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)etanona (0,43 g) en una cantidad mínima de DCM, seguido de DIEA (0,77 ml, 3 equiv). Se eliminó el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. El disolvente se coevaporó con MeOH (3 ml). Después, el residuo que queda se disolvió en cloroformo (30 ml) y se lavó sucesivamente con HCl ac. 1 N frío (3 x 20 ml), agua (30 ml), y disolución acuosa saturada de NaHCOa (30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró a presión reducida. Finalmente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 4: (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-5’-((E)-1 -(metoxiimino)etil)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S5)
(2S,4R)-2-((2’-cloro-2-fluoro-5’-((E)-1-(metoxiimino)etil)-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (127 mg) se agitó en DCM (1,5 ml) y TFA (1,5 ml) durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 5: 1 -(2-((2S,4R)-2-((2’-cloro-2-fluoro-5’-((E)-1 -(metoxiimino)etil)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (8)
A una temperatura de 5°C, se disolvió ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (Esquema 9-4 compuesto S3, 50 mg) en DMF (1,0 ml), y se añadió DIPEA (0,199 ml). A esto le siguió la adición de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-5’-((E)-1-(metoxiimino)etil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida. Después se añadió lentamente HATU (104 mg) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCl sólido), y se extrajo con cloroformo (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de NaHCÜ3 (10 ml), con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml), después se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 52,08-2,28 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,54-2,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,36 (s, 3H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds) (rotámero mayoritario): 5 -126,7, -175,9. Le (Método A): fR = 2,38 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 609.
Esquem
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: (2S,4R)-2-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (S2)
A una disolución enfirada con hielo de ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (10 g) en DCM (200 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (6,24 ml, 1,1 equiv) gota a gota con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a esta temperatura. Después se añadió 3-bromo-2-fluoroanilina (8,96 g, 1,1 equiv), seguido de DIEA (22,4 ml, 3 equiv). Se eliminó el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. El disolvente se coevaporó con MeOH (3 ml). Después, el residuo que queda se disolvió en cloroformo (30 ml) y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1 N frío (3 x 20 ml), con agua (30 ml) y con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. Finalmente, el residuo se lavó con 50 ml de éter, se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Etapa 2: sal de TFA de (2S,4R)-N-(3-bromo-2-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (S3)
(2S,4R)-2-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g) se agitó en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-Bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S4)
El ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (Esquema 9-4 compuesto S3, 0,515 g) se disolvió en DMF (6,0 ml) y se añadió DIPEA (2,05 ml), seguido de la adición de (2S,4R)-N-(3-Bromo-2-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (sal de TFA de la etapa anterior) a 5°C. A continuación, se añadió lentamente HATU (1,07 g) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a rt. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCl sólido), y el sólido precipitado se aisló, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el compuesto del título.
Etapa 4: 1 -(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (S5) y ácido (3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)borónico (S6)
Una disolución de 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (0,8 g, 2,63 mmoles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,20 g, 6,6 mmoles) y KOAc (0,464 g) en dioxano (10 ml) se desgasificó y se rellenó dos veces con argón. A esta disolución se añadió Pd(dppf)Cl2 (258 mg) bajo una atmósfera de argón. La disolución se calentó a 90°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto S5 del esquema 9-6 (0,83 g), y el compuesto S6 del esquema 9-6 (0,230 g).
Esquema 7 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina (S2)
Se añadió una disolución de NBS (10,31 g) en DMF (25 ml) a una disolución de 3-cloro-2-nitroanilina en DMF (100 ml) a 0°C. La disolución resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución naranja se recogió en EtOAc y se lavó 3 veces con agua. Después, la capa orgánica se secó (Na2SO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se enjuagó con hexanos y se recogió mediante filtración para dar 13 g del compuesto del título como un sólido marrón.
Etapa 2: 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina (S3)
Una mezcla de 10 g de 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina y 36 g de SnCl2.H2O en EtOH (150 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, después se inactivó cuidadosamente con disolución ac. sat. de NaHCO3 hasta que fue ligeramente básica. La mezcla espesa se extrajo con EtOAc. Se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-40% de EtOAc en hexanos) para dar 6,7 g de 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina como un sólido bronceado.
Etapa 3: 5-bromo-4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (S4)
A una disolución de 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina (0,1 g) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (0,110 g). La disolución homogénea resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se vertió en 20 ml de agua. El compuesto del título se aisló por filtración, se lavó con agua que contenía unas pocas gotas de disolución de HCl ac. 2N, y se secó a alto vacío.
Etapa 4: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (11)
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (Esquema 9-6 compuesto S5, 0,222 g) y 5-bromo-4-cloro-1H-benzo[d]imidazol 2(3H)-ona (0,05 g), PdCÍ2(dppf) (33 mg) y K2CO3 (0,139 g) se recogieron en un vial de microondas bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min. Finalmente, el vial se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-8% de MeOH en CH2d 2) para dar el compuesto del título como un sólido de color crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 2,11-2,26 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 3,88-4,02 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 21,6, 12,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 11,18 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,7, -175,9. LC (Método A): Ir = 1,39 min. Lc /Ms (EI) m/z: [M H ]+ 594.
Esquema 8 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: (S)-1-(6-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etanol (S2)
El compuesto 14 se preparó siguiendo el procedimiento de Reddy y Reddy (Chem. Pharm. Bull 2010, 58, 953-956): una mezcla heterogénea de 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina (0,2 g) y ácido (S)-láctico en HCl 4N ac. (2 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con disolución de amoníaco ac. La mezcla de reacción heterogénea resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-3,5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo anaranjado.
Etapa 2: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-(7-cloro-2-((S)-1 -hidroxietil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (14)
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (Esquema 9-6 compuesto S5, 0,170 g) y 5-bromo-4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,045 g), PdCb(dppf) (25 mg) y K2CO3 (0,106 g) se recogieron en un vial de microondas bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min. Finalmente, el vial se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-8,5% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido gris claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario): 5 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,14-2,31 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,81-3,93 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 20,4, 12,4 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario):
5 -128,4, 178,6.. LC (Método A): Ir = 1,31 min. LC/MS (EI) m/z: [m ]+ 622.
E sq u e m a 9 (P ro p o rc io n a d o ú n ica m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000088_0001
Etapa-1: (1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol (S2)
A la disolución de 1-acetil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxilato de metilo (1,12 g, 5 mmoles) en THF (20 ml) se añadió la disolución de LiAlH4 en THF (1 M, 10 ml, 10 mmoles) gota a gota a 02C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La reacción se enfrió a 0°C y se inactivó cuidadosamente con agua. La mezcla se filtró a través de celite, y el residuo se lavó con acetato de etilo. La disolución combinada se secó con MgSÜ4. La disolución se concentró, y el residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: 5-(azidometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (S3)
(1 H-Tieno[3,2-c]pirazol-5-il)metanol de la Etapa 1 se disolvió en 20 ml de THF y se mezcló con (PhO)2P(O)N3 (1,65g, 1,3 ml, 6,0 mmoles). Después, se añadió gota a gota DBU (1,14 g, 1,12 ml, 7,5 mmoles) a la disolución. La mezcla se agitó durante la noche, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó para dar 350 mg del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,67 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 13,07 (s, 1H) ppm.LC (Método A): tR = 1,16 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 180,14.
Etapa 3: 5-(azidometil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol (S4)
5-(Azidometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (350 mg, 1,94 mmoles) en 10 ml de DMF se trató con yodo (761 mg, 3,0 mmoles), seguido de KOH en polvo (154 mg, 5,0 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 50 ml de agua, seguido de la adición de disolución de Na2S2O3 al 10% (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La disolución orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se concentró, y el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación. CL (método A): tR = 1,80 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 305,99.
Etapa 4: 2-(5-(azidometil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de tere-butilo (S5)
A la disolución de 5-(azidometil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol en CH3CN (30 ml), se añadieron 2-bromoacetato de terc-butilo (0,34 ml, 2,34 mmoles) y carbonato de potasio sólido (686 mg, 5,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite durante la noche bajo Ar. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta sólida se lavó con CH3CN adicional (20 ml), y la disolución combinada se concentró. El residuo se purificó para dar un isómero principal puro (457 mg) y un isómero secundario. 1H RMN (400 MHz, CDCh): (isómero mayoritario) 5:1,46 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,67 (s, 1H) ppm. LC/MS tR=2,63min, [M+H]+ 422,91.
1H RMN (400 MHz, CDCta): (isómero minoritario) 5:1,46 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,94 (s, 1H) ppm. l C (Método A): tR = 2,69 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 420,04.
Etapa-5: 2-(5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de tere-butilo (S6)
La disolución de 2-(5-(azidometil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (210 mg, 0,5 mmoles) en THF (3 ml) se burbujeó con Ar. A la disolución se añadieron Cul (0,5 mmoles) y etinilciclopropano (2,0 mmoles). La reacción se selló en un tubo de 10 ml y se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El residuo se lavó con acetato de etilo, y la disolución combinada se concentró para dar un producto de trizol bruto para uso en la siguiente etapa.
Etapa-6: 2-(3-ciano-5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de tere-butilo (S7)
A la disolución desgasificada de 2-(5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc-butilo en los codisolventes DMF (3 ml) y agua (0,3 ml) se añadieron Zn(CN)2 (88 mg, 0,75 mmoles), Pd (dppf)2Cl2 y Pd2(dba)3 bajo Ar. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El residuo se lavó con 30 ml adicionales de acetato de etilo. La disolución orgánica combinada se concentró, y el residuo se purificó para dar 106 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5:0,83-0,86 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,90-1,97 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,31 (s, 1H) ppm. LC (Método A): tR = 2,18 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 385,24.
Etapa 7: ácido 2-(3-carbamoil-5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acético (S8)
Una disolución de 2-(3-ciano-5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terebutilo (80 mg, 0,21 mmoles) en TFA (1,5 ml) y agua (0,3 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140°C durante 60 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se coevaporó con tolueno (10 ml) dos veces. El residuo seco se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 8: 1 -(2-((2S,4R)-2-((2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-((4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)metil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-carboxamida (19)
A la disolución de ácido 2-(3-carbamoil-5-((4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acético (0,21 mmoles), hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (79 mg, 0,47 mmoles) en DMF (1 ml), se añadió HATU (214 mg, 0,56 mmoles), seguido de la adición gota a gota de DIEA (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con 20 ml de carbonato de sodio al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La disolución orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua, con salmuera, y se secó sobre MgSÜ4. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (31,8 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): (rotámero mayoritario) 5: 0,61 -0,65 (m, 2H), 0,78-0,83 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,01 -2,18 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 1H), 3,75-3,88 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,70 (t, J = 8,4Hz, 1H), 5,23-5,68 (m, 5H), 7,00 (t, J=6,4Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (t, J=7,2Hz, 1H), 9,94 (s, 1H) ppm; 19F RMN (376 MHz, DMSo-d6, 300K): (rotámero mayoritario) 5 -126,75, -175,83. LC (Método A): tR = 2,08 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 665,16.
E sq u e m a 10 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000090_0001
A una disolución enfriada con hielo de ácido (2S,4R)-1 -(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1,24 g) en DCM (25 ml) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,845 ml, 1,2 equiv) gota a gota con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a esta temperatura. Después, se añadió 3-amino-2-fluorobenzoato de metilo (0,9 g), seguido de DIEA (2,78 ml, 3 equiv). Se eliminó el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt. El disolvente se coevaporó con MeOH (3 ml). Después, el residuo que queda se disolvió en cloroformo (30 ml) y se lavó sucesivamente con HCl ac. 1 N frío (3 x 20 ml), con agua (30 ml) y con disolución ac. saturada de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite ámbar. Usado sin purificación para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-fluoro-3-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)benzoato de metilo (S3)
El (2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,5 g) se agitó en DCM (5 ml) y TFA (5 ml) durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo resultante se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 3: 3-((2S,4R)-1 -(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoato de metilo (S4)
Ácido 2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acético (Esquema 9-4 compuesto S3, 0,237 g) se disolvió en DMF (5,0 ml), y se añadió DIPEA (0,945 ml), seguido de la adición de 2-fluoro-3-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)benzoato de metilo (sal de TFA de la etapa anterior) a 5°C. A continuación, se añadió lentamente HATU (0,495 g) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a rt. A continuación, la mezcla de reacción se añadió a agua (25 ml 5 g de NaCI sólido), y el sólido precipitado se aisló y se secó para dar 0,22 g del compuesto del título como un sólido de color crema. Usado sin purificación para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 2,11-2,27 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88-4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5,45 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,54 (d, J = 53,6 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 3H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,03 (s, 1 H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -122,6, -175,9. LC (Método A): tR = 1,37 min. LC/MS (Ei) m/z:
[M H ]+ 486.
Etapa 4: ácido 3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoico (S5)
Se añadió UOH.H2O (87 mg en 1 ml de agua) a una disolución agitada de 3-((2S,4R)-1 -(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoato de metilo (0,2 g) en THF (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota MeOH hasta que se formó una disolución homogénea. A continuación, la RM se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. En este punto, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se acidificó con disolución ac. de HCl 2N. El sólido blanco precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó. Etapa 5: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (46)
Una disolución de ácido 3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoico (0,150 g) en DMF (5 ml) y piridina (1 ml) se trató con 1,1’-carbonildiimidazol (66 mg) a 40°C durante 1 hora. Después, se añadió 3-clorobenceno-1,2-diamina sólida (48 mg), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 días. A continuación, se eliminaron los disolventes, y el residuo se agitó en AcOH (2 ml) a 80°C durante la noche. Después de eliminar el AcOH a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: 0-3,5% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 2,16-2,33 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 3,91-4,03 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1 H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,58 (d, J = 55,6 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,22­ 7,37 (m, 5H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 10,12 (s, 1H), 12,92 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5-125,8, -175,96. LC (Método A): tR = 1,67 min. LC/MS (EI) m/z: [M ]+ 577.
Esquema 11 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
2-Metil-5-(trifluorometil)tiofeno (S2)
El compuesto S2 se preparó siguiendo el procedimiento modificado de Gonda, Z. et al. Org. Lett. 2014, 16, 4268: un matraz seco equipado con un condensador y una barra de agitación se cargó con yoduro de cobre (I) (1,69 g, 8,92 mmoles), 1,10-fenantrolina (1,61 g, 8,92 mmoles) y KF (7,77 g, 134 mmoles). El matraz se purgó con argón. Se añadió DMSO (80 ml), B(OMe)3 (15 ml, 134 mmoles) y 2-yodo-5-metiltiofeno (10 g, 44,6 mmoles). La temperatura interior era de 30°C. Se añadió TMSCF3 (20 ml, 134 mmoles) vía jeringa en 15 min. La temperatura interior sube a 40°C, y comienza el burbujeo y el autorreflujo. Una vez finalizada la adición, suba la temperatura a 60°C con un baño de aceite en 10 min, y la reacción se mantuvo en agitación durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución oscura se vertió en una mezcla de Et2O (250 ml) y HCl 1 N (400 ml). El sólido se eliminó por filtración. La capa orgánica se lavó con amoníaco conc. (28%, 125 ml), con salmuera (50 ml), y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida a 0°C, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, pentano) para dar 2-metil-5-(trifluorometil)tiofeno (6 g) como un líquido incoloro de bajo punto de ebullición.
2-Metil-3-nitro-5-(trifluorometil)tiofeno (S3)
El compuesto S3 se preparó siguiendo el procedimiento modificado de Aridoss, G.; Laali, K. K. J. Org. Chem. 2011, 76, 8088: disuelva 2-metil-5-(trifluorometil)tiofeno (1,02 g, 6,14 mmoles) en nitrato de etilamonio (3,3 g, 30,6 mmoles) en un matraz con condensador. Añadir anhídrido tríflico (1,31 ml, 6,14 mmoles) lentamente con agitación. La mezcla de reacción se calentó a 60°C en una hora, y mantenga a esta temperatura durante 1 hora. Enfríe la reacción a temperatura ambiente, y vierta en disolución de NaHCO3 (50 ml). Extraiga con éter y lave con salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con diclorometano como eluyente para dar 2-metil-3-nitro-5-(trifluorometil)tiofeno (1,05 g) como un líquido.
2- Metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-amina (S4)
Disuelva 2-metil-3-nitro-5-(trifluorometil)tiofeno (1,05 g, 5 mmoles) en MeOH (15 ml) y THF (15 ml). Añada níquel Raney (1 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante la noche. Filtre la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite, para eliminar el sólido. La filtración se concentró para dar 2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3- amina (0,538 g) como un sólido amarillo pálido.
1 -(5-(T rifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1 -il)etano-1 -ona (S5)
En una mezcla de 2-metil-5-(trifluorometil)tiofen-3-amina (0,538 g, 3 mmoles) y KOAc (0,147 g, 1,5 mmoles) en tolueno (15 ml), añada anhídrido acético (1,13 ml, 12 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 80°C. Después de 30 minutos, enfríe la mezcla a temperatura ambiente, y añada nitrito de isopentilo (1,2 ml, 9 ml). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 4 horas hasta que se completó la reacción. Añada agua (10 ml), y agite durante 10 minutos. Extraiga con AcOEt (50 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac., con salmuera, y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de EtOAc en hexanos) para dar 1 -(5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1 -il)etano-1 -ona (0,576 g) como un líquido amarillo pálido.
3-Yodo-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (S6)
Se añadió disolución de NaOMe en MeOH (25%, 1,5 ml) a 1-(5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)etano-1-ona (0,576 g, 2,46 mmol) en MeOH (12 ml) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos para completar la desacilación. Se añadió yodo (1 g, 3,94 mmoles) en DMF (1,5 ml), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa de Na2SO3 al 5% para destruir el yodo, y después los volátiles se eliminaron por evaporación. Se añadió AcOEt, y la capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de EtOAc en hexanos) para dar 3-yodo-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (0,565 g) como un sólido blanco.
2-(3-Yodo-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S7)
La mezcla de 3-yodo-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol (0,565 g, 1,78 mmoles), bromoacetato de terc-butilo (0,28 ml, 1,87 mmoles) y K2CO3 (0,37 g, 2,67 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 80°C durante la noche. Filtre a través de una almohadilla de Celite, y concentre para dar jarabes amarillos, que se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de EtOAc en hexanos) para dar 2-(3-yodo-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de ferc-butilo 0,755 g) como un aceite amarillo pálido.
2-(3-Ciano-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S8)
En una disolución purgada con argón de 2-(3-yodo-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc-butilo, 0,755 g, 1,75 mmoles) en DMF-agua (17 -1,7 ml), añada cianuro de zinc (0,31 g, 2,62 mmoles), Pd(dppf)2-DCM (0,143 g, 0,175 mmoles) y Pd(dba)3 (0,16 g, 0,175 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Añada AcOEt para diluir la mezcla de reacción. Filtre a través de Celite para eliminar sólidos. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de EtOAc en hexanos) para dar 2-(3-ciano-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,414 g) como un jarabe amarillo.
Ácido 2-(3-carbamoil-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acético (S9)
2-(3-Ciano-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,11 g, 0,33 mmoles) se disolvió en TFA (3 ml) y agua (0,012 g), y se calentó a 140°C en reactor de microondas durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron por evaporación y coevaporación con tolueno (5 ml x 2) para dar ácido 2-(3-carbamoil-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-1 -il)acético cuantitativamente.
1 -(2-((2S,4R)-2-((5’-carbamoil-2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-carboxamida (39)
A una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-5-(trifluorometil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)acético (0,17 mmoles) y sal de TFA de (2S,4R)-N-(5’-carbamoil-2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,18 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió con agitación a temperatura ambiente TBTU (0,08 g, 0,248 mmoles), seguido de DIEA (0,143 ml, 0,825 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió NaHCO3 ac. (10 ml). El sólido se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de MeOH en DCM) para dar 1-(2-((2S,4R)-2-((5’-carbamoil-2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-5-(trifluorometil)-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-carboxamida (67 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): (rotámero mayoritario) 5: 2,41-2,60 (m, 2H), 3,82-4,06 (m, 2H), 4,87 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,22 (m, 2H), 5,41 (d, J=52 Hz, 1 H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,06 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 7,75-7,99 (m, 1 H), 8,01 -8,03 (m, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, CDCl3, 300K): (rotámero mayoritario) 5 -176,5,-128,9, 57,0. LC (Método A): ír = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z; [M H]+ 655.
Esquema 12 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000093_0001
(2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoro-1 -(2-(3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-carboxamida (42)
En una mezcla de ácido 2-(3-metoxifenil)acético (47,2 mg, 0,284 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (106 mg, 0,284 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió con agitación TBTU (137 mg, 0,426 mmoles), seguido de DIEA (0,148 ml, 0,85 mmoles). Una vez finalizada la reacción, se añadió disolución de NaHCO3 (10 ml). El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoro-1-(2-(3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-carboxamida (127 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero mayoritario) 5: 2,08-2,25 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1 H), 3,66-3,75 (m, 6H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,77 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,41 (m, 2H), 5,41 (d, J= 52,8 Hz, 1 H), 6,76-6,85 (m, 3H), 7,10 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,02 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 300K): (rotámero mayoritario) 5 -176,4, -126,9. LC (Método A): ír = 3,14 min. LC/MS (EI) m/z; [M H]+ 485.
E sq u e m a 13 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000094_0001
Etapa 1: 2-(4-pentafluorosulfanil-2-nitrofenil)acetato de etilo (S3)
A una disolución de compuesto S1 (0,5 g, 2,0 mmoles) y compuesto S2 (0,27 g, 5,5 mmoles) en DMF (5 ml) a -5°C bajo protección con nitrógeno se añadió gota a gota una suspensión de f-BuOK (0,56 g, 5,0 mmoles) en DMF (5 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y después se inactivó con HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto 3 (0,5 g, rendimiento 74%) como un aceite amarillo.
Etapa 2: 2-(2-amino-4-pentafluorosulfanil)acetato de etilo (S4)
A una mezcla del compuesto S3 (0,5 g, 1,49 mmoles) y polvo de Fe (0,5 g, 8,95 mmoles) en etanol (20 ml) se añadió gota a gota HCl conc. (0,25 ml, 7,46 mmoles) durante 5 min. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se inactivó con NaHCO3 ac. (ajuste el pH a 8). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto S4 (0,36 g, rendimiento 78%) como un sólido amarillo.
Etapa 3: 6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (S5)
Una mezcla del compuesto S4 (0,3 g, 0,98 mmoles) y f-BuONO (0,15 g, 1,5 mmoles) en ácido acético (5 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas, y después se inactivó con NaHCO3 ac. (ajuste el pH a 8). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y después se concentraron en alto vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto S5 (0,25 g, rendimiento 80%) como un sólido blanco.
E tap a 4: 6 -p e n ta flu o ro su lfa n il-1 H -in d a z o l-3 -c a rb o x a m id a (S6)
A una disolución del compuesto 5 (200 mg, 0,63 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió NH3/MeOH sat. (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 802C en el tubo sellado durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a alto vacío para dar el compuesto S6 (150 mg, rendimiento 82%) como un sólido blanco, y se usó sin más purificación.
Etapa 5: 2-(3-carbamoil-6-pentafluorosulfanil-1 H-indazol-1 -il)acetato de ferc-butilo (S7)
A una disolución del compuesto S6 (184 mg, 0,64 mmoles) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (149 mg, 0,77 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió K2CO3 (176 mg, 1,28 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto S7 (0,2 g, rendimiento 78%) como un sólido blanco.
Etapa 6: Ácido 2-(3-carbamoil-6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-1-il)acético (S8)
A una disolución de compuesto S7 (200 mg, 0,5 mmoles) en DCM (3 ml) agitado a temperatura ambiente se añadió TFA (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró para dar el compuesto S8 (150 mg, rendimiento 87%) como un sólido amarillo.
Etapa 7: (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-6-pentafluorosulfanil-1 H-indol-1 -il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (45)
A una disolución del compuesto S8 (116 mg, 0,34 mmoles), compuesto S9 (125 mg, 0,34 mmoles) y DIPEA (130 mg, 1,01 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió HATU (281 mg, 0,74 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (eluido con CHaCN/agua) para dar compuesto 45 (40 mg, rendimiento 25%) como un sólido blanco. LC-MS: m/z 664 (M+H)+. 1H-RMN: 10,01 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,55~7,69 (m, 2H), 7,41~7,44 (m, 2H), 7,35~7,38 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,04 (t, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,50~5,65 (m, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 2,15 (m, 1H).
Esquema 14 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
E tap a 1: 7 -c lo ro -1 H -b e n z o [d ]im id a z o l-2 -a m in a (S1)
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de Garg et al (Med. Chem. Res. 2014, 23, 2690-2697). Una mezcla de bromuro de cianógeno (0,158 g) y 3-clorobenceno-1,2-diamina (0,22 g) en MeOH acuoso (1 ml) (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% de MeOH en DCM) para dar un sólido de color crema.
Etapa 2: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-((7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S7)
A una disolución heterogénea de 7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (25 mg) y ácido 3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorobenzoico (producto de la Etapa 4 del Esquema 10, 70 mg) en DCM (2 ml), se añadieron 0,3 ml de DMF para homogeneizarla. Después se añadieron 78 ml de DIEA, y la mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo. Se añadió PyBrOP sólido (69 mg) a esta disolución enfriada con hielo, y se dejó que la disolución alcanzara gradualmente la temperatura ambiente. Se agitó durante la noche a rt. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-4% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) (rotámero mayoritario): 52,12-2,33 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 21,6, 12,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,5, 175,9. l C (Método A): fa = 1,66 min. LC/MS (EI) m/z: [M+ H]+ 621.
Esquema 15 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000096_0001
Etapa 1: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-(7-cloro-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (47)
Ácido (3-((2S,4R)-1 -(2-(3-Carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)borónico (Esquema 9-6 compuesto S6, 0,160 g) y 6-bromo-7-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,05 g), PdCb(dppf) (35 mg) y Cs2CO3 (0,350 g en 1,07 ml de agua) se recogieron en un vial de microondas bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de DMF. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min. Finalmente, el vial se sometió a irradiación de microondas a 120°C durante 30 min. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-8% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario): 5 2,21-2,31 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,81 -3,94 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 20,8, 12,4 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 55,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 17. 2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17. 2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario): 5 -128,1, -178,6. LC (Método A): tR = 1,11 min. l C/MS (EI) m/z: [M+ H ]+ 579.
E sq u e m a 16 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000097_0001
Etapa 1: 5-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (S2)
A una disolución del compuesto S1 (5.0 g, 46,30 mmoles) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (10,0 g, 50,90 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió K2CO3 (12,78 g, 92,60 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 802C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 5:1) para dar el compuesto S2 (9 g, rendimiento 90%) como un aceite amarillo.
Etapa 2: 5H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrilo (S3)
A una disolución del compuesto S2 (2 g, 8,9 mmoles) en EtOH (12 ml) se añadió gota a gota H2SO4 1 M (9,0 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas, y se inactivó con agua. La mezcla resultante se basificó con NaHCO3 ac. (ajuste el pH a 8), y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y después se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 2:1) para dar el compuesto S3 (1,0 g, rendimiento 90%) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z 133 (M+H)+.
Etapa 3: 2-(7-ciano-5H-imidazo[1,2-b]pirazol-5-il)acetato de ferc-butilo (S4)
A una disolución del compuesto S3 (1,5 g, 11,28 mmoles) y 2-bromoacetato de terc-butilo (2,6 g, 13,30 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió K2CO3 (3,11 g, 22,56 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 5:1) para dar el compuesto S4 (2.3 g, rendimiento 82%) como un aceite amarillo.
Etapa 4: 2-(7-carbamoil-5H-imidazo[1,2-b]pirazol-5-il)acetato de ferc-butilo (S5)
A una disolución del compuesto S4 (2,3 g, 9,35 mmoles) en MeOH (20 ml) agitada a 0°C se añadió NaOH 1 M (10 ml) y H2O2 al 30% (5,8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con disolución ac. de Na2S2O3, y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 1:1) para dar el compuesto S5 (1,5 g, rendimiento 60%) como un sólido amarillo.
E tap a 5: ác id o 2 -(7 -c a rb a m o il-5 H -im id a z o [1 ,2 -b ]p ira z o l-5 - il)a c é tic o (S6)
A una disolución del compuesto S5 (200 mg, 0,76 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió gota a gota TFA (3 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró para dar el compuesto bruto S6 (150 mg, rendimiento 87%) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 6: 5-(2-((2S,4R)-2-(2’-cloro-2-fluorobifenil-3-ilcarbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (54)
A una disolución del compuesto S6 (100 mg, 0,48 mmoles) y compuesto S7 (179 mg, 0,48 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (186 mg, 1,44 mmoles) y HATU (400 mg, 1,01 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (condiciones ácidas, usando CH3CN/H2O como eluyente) para dar el producto deseado como un sólido blanco (80 mg, rendimiento 32%). LC-MS: m/z 527 (M+H)+. 1H-RMN: 8,26 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,33~7,40 (m, 4H), 7,10 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,36 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 3,95~4,18 (m, 2H), 2,67~2,77 (m, 1H), 2,26~2,38 (m, 1H).
Esquema 17 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000098_0001
Etapa 1: 7-bromo-8-cloro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona (S2)
A una disolución de 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina (0,15 g) y trietilamina (285 pl) en DMF (2 ml) se añadieron 90 pl de 2-bromoacetato de etilo, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. Después de este tiempo, la mayoría de los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-2% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido marrón.
Etapa 2: 1 -(2-((2S,4R)-2-((3-(5-cloro-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (59)
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (Esquema 9-6 compuesto S5, 0,088 g) y 7-bromo-8-cloro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (0,020 g), PdCb(dppf) (17 mg) y K2CO3 (0,074 g) se recogieron en un vial de microondas bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min. Finalmente, el vial se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-4% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario): 5 2,25-2,41 (m, 1H), 2,66-2,77 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,93-4,05 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 20,8, 11,6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 56 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) (rotámero mayoritario): 5 -128,3, -178,6. LC (Método A): tR = 1,42 min. LC/MS (EI) m/z: [M+ H ]+ 608.
E sq u e m a 18 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000099_0001
Etapa 1: 2-(4-pentafluorosulfanil-2-nitrofenil)acetato de etilo (S3).
A una disolución del compuesto S1 (0,5 g, 2,0 mmoles) y compuesto S2 (0,27 g, 5,5 mmoles) en DMF (5 ml) a -5°C bajo protección con nitrógeno se añadió una suspensión de f-BuOK (0,56 g, 5,0 mmoles) en DMF (5 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y después se inactivó con HCl 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para dar el compuesto S3 (0,5 g, rendimiento 74%) como un aceite amarillo.
Etapa 2: 2-(2-amino-4-pentafluorosulfanil)acetato de etilo (S4).
A una mezcla del compuesto S3 (0,5 g, 1,49 mmoles) y polvo de Fe (0,5 g, 8,95 mmoles) en etanol (20 ml) a 0°C se añadió HCl conc. (0,25 ml, 7,46 mmoles) gota a gota. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se inactivó con disolución ac. de NaHCO3 (ajuste el pH a 8). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para dar el compuesto 4 (0,36 g, rendimiento 78%) como un sólido amarillo.
Etapa 3: 6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-3-carboxilato de etilo (S5).
La mezcla del compuesto S4 (0,3 g, 0,98 mmoles) y f-BuONO (0,15 g, 1,5 mmoles) en ácido acético (5 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con disolución ac. de NaHCO3 (ajuste el pH a 8). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto S5 (0,25 g, rendimiento 80%) como un sólido blanco.
Etapa 4: 6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-3-carboxamida (S6).
A una disolución del compuesto S5 (200 mg, 0,63 mmoles) en MeOH (5 ml) se añadió disolución sat. de NH3/MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 80°C en un tubo sellado durante la noche, y después se concentró para dar el compuesto S6 (150 mg, rendimiento 82%) como un sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.
Etapa 5: 2-(3-carbamoil-6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S7).
A una disolución del compuesto S6 (184 mg, 0,64 mmoles) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (149 mg, 0,77 mmoles) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente se añadió K2CO3 (176 mg, 1,28 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto S7 (0,2 g, rendimiento 78%) como un sólido blanco.
Etapa 6: ácido 2-(3-carbamoil-6-pentafluorosulfanil-1H-indazol-1-il)acético (S8).
A una disolución del compuesto S7 (200 mg, 0,5 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió TFA (3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró para dar el compuesto S8 (150 mg, rendimiento 87%) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sintética sin más purificación.
Etapa 7: 1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-6-(pentafluoro-16-sulfanil)-1 H-indazol-3-carboxamida (40).
A una disolución del compuesto S8 (116 mg, 0,34 mmoles), compuesto S9 (125 mg, 0,34 mmoles) y DIPEA (130 mg, 1,01 mmoles) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió HATU (281 mg, 0,74 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (eluido con cHsCN/agua) para dar compuesto 40 (40 mg, rendimiento 25%) como un sólido blanco. 1H-RMN: 10,01 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,80 (d, 2H), 5,60 (d, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,76 (t, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 2,15 (m, 1H). LC-MS: m/z 613 (M+H)+.
Esquema 19 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000100_0001
Etapa 1: ácido 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acético (S2)
2-(3-Bromo-5-metoxifenil)acetonitrilo (3,0 g, 13,33 mmoles) se suspendió en NaOH ac. (6 N, 66,65 mmoles) y MeOH (11 ml), y se puso a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, se añadió HCl conc. para ajustar el pH a 2. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar ácido 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acético (3,15 g) como un sólido amarillo.
Etapa 2: 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acetato de metilo (S3)
A una mezcla de ácido 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acético (3,15 g, 12,9 mmoles) en MeOH (50 ml) a 0°C se añadió H2SO4 conc. (0,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió NaHCO3 para inactivar el ácido. MeOH se evaporó a presión reducida, y el residuo se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% de EtOAc en hexanos) para dar 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acetato de metilo (2,86 g) como un líquido incoloro.
Etapa 3: 2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acetato de metilo (S4)
Una mezcla de 2-(3-bromo-5-metoxifenil)acetato de metilo (0,158 g, 0,612 mmoles), Pd(OAc)2 (4,1 mg, 0,018 mmoles), Xantphos (16 mg, 0,0275 mmoles), KF (89 mg, 1,53 mmoles) y N-formilsacarina (0,155 g, 0,735 mmoles) en DMF (3 ml) se desgasificó con argón, se selló, y se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0°C, se añadió NH4OH (28%, 0,4 ml, 6,12 mmoles), y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% de EtOAc en hexanos) para dar 2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acetato de metilo (66 mg) como un sólido amarillo.
Etapa 4: ácido 2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acético (S5)
2- (3-Carbamoil-5-metoxifenil)acetato de metilo ( 6 6 mg, 0,296 mmoles) se trató con monohidrato de LiOH (25 mg) en MeOH-agua (2 ml/2,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución al 10% ac. de HCl (0,25 ml), y los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar ácido 2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acético, que se usó directamente en la siguiente etapa sintética.
Etapa 5: (2S,4R)-1 -(2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (63)
Una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acético e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3- il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,116 g, 0,3l1 mmoles) en DMF (3 ml) se trató con TBTU (0,143 g, 0,444 mmoles), seguido de DIEA (0,156 ml, 0,9 mmoles) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió una disolución ac. de NaHCO3 (15 ml). El sólido se recogió por filtración, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% de MeOH en DCM) para dar (2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-5-metoxifenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,118 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero mayoritario) 5 2,14-2,24 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 1H), 3,68-3,81 (m, 6 H), 4,03 (dd, J = 10,8, 13,2 Hz, 1H), 4,44-4,78 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,265 (t, J = 8,4 Hz, 1H). 7,30-7,33 (m, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,89 (s a, 1H), 8,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -126,90, -176,02. LC (Método A): to = 1,91 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 528.
Esquema 20 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000101_0001
(2S,4R)-1-(2-(3-Carbamoil-5-metoxifenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (19,7 mg, 0,037 mmoles) en DCM (1 ml) se trató con BBr3 (1,0 M en DCM, 0,19 ml, 0,19 mmoles) a temperatura ambiente durante 6 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el residuo se lavó con agua y se purificó con TLC preparatoria con MeOH en DCM (10%) como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-5-hidroxifenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (16 mg) (7 8 ). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,08 (ddd, J = 1,8, 5,5, 8,9 Hz, 1H), 7,51 — 7,43 (m, 1H), 7,38 — 7,24 (m, 4H), 7,21 — 7,12 (m, 3H), 7,05 (ddd, J = 1,7, 6,7, 7,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 54,9 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 - 3,81 (m, 1H), 3,74 - 3,55 (m, 3H), 2,61 - 2,36 (m, 1H). LC (Método A): tR = 1,69 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 577.
E sq u e m a 21 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000102_0001
Etapa 1: 2-(4-bromo-3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S3)
A una disolución de 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxamida (1 equiv) en CH3CN (10 vol) se añadió 2-bromoacetato de ferc-butilo (1,1 equiv) y carbonato de potasio (1,1 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche en una atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con CH3CN El filtrado se concentró a alto vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto S3.
Etapa 2: ácido 2-(4-bromo-3-carbamoil-5-metil-1H-pirazol-1-il)acético (S4)
A una disolución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se concentró. El material que queda se usó directamente en la siguiente etapa sintética.
Etapa 3: 4-bromo-1 -(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida (107)
A una disolución del compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se inactivó con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 107. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,15 (m, J = 4,1 Hz, 4H), 2,54 — 2,62 (m, 1H), 3,78 - 3,96 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 12,5, 21,8 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6): 5 -175,91. LC (Método A): fR = 1,32 min. LC/MS (EI) m/z:
[M H]+ 532.
E sq u e m a 22 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000103_0001
Etapa 1 2-(3-acetil-1H-pirrol-1-il)acetato de ferc-butilo (S3)
A una disolución de 1 -(1 H-pirrol-3-il)etano-1 -ona (1 equiv) en CH3CN (10 vol) se añadió 2-bromoacetato de ferc-butilo (1,1 equiv) y carbonato de potasio (1,1 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche en una atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con CH3CN El filtrado se concentró a alto vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/DCM) para dar el compuesto S3.
Etapa 2: ácido 2-(3-acetil-1 H-pirrol-1 -il)acético (S4)
A una disolución del compuesto S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se concentró. El material que queda se usó directamente en la siguiente etapa sintética.
Etapa 3: (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-1 H-pirrol-1-il)acetil)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (108)
A una disolución del compuesto S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hidrocloruro de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y después se inactivó con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM) para dar el compuesto 108. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,98-2,21 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,46 — 2,60 (m, 1H), 3,70 — 3,89 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 12,8, 21,7 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,6, 9,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,38 - 5,60 (m, 1H), 6,39 (c, J = 3,4, 4,6 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (c, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,05 (s, 1 H).19F RMN (376 MHz, DMSO-ds): 5 -175,66. LC (Método A): fR = 1,29 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 437.
E sq u e m a 23 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000104_0001
Etapa 1: 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S2)
A la suspensión de hidruro de sodio (60%, 400 mg, 11 mmoles) en DMF seca (60 ml), se añadió en porciones 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (1,34 g, 10 mmoles) a 02C. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 1,5 horas más a 0°C. Después, se añadió lentamente BrCH2CÜ2But-t (1,95 g, 1,47 ml, 10 mmoles), la mezcla se agitó durante 5 horas a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso (10%, 2 ml), y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material que queda se disolvió en acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua y con salmuera. La disolución se secó sobre MgSc>4 y se concentró. El residuo se purificó para dar el producto del título (250 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 1,46 (s, 9H), 4,53 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 9,14 (s, 1H) ppm. LC (Método A): fR = 1,52 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 249,20.
Etapa 2: ácido 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (S3)
2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)acetato de ferc-butilo (250 mg, 1,01 mmoles) se disolvió en DCM (4 ml), y se trató con TFA (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material que queda se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1, 1 ’-bifenil]-3-il)-4-fluoro-1 -(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)acetil)pirrolidin-2-carboxamida (10)
El compuesto S2 (117mg, 0,6 mmoles), HATU (274 mg, 0,72 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (186 mg, 0,5 mmoles) se disolvieron en DMF (2 ml). A la disolución se añadió gota a gota DIEA (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se recogieron y se lavaron con agua, con salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La disolución se concentró, y el residuo que queda se purificó para dar 52,4 mg del compuesto 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (rotámero mayoritario) 5:2,01-2,19 (m, 1H), 2,41-2,53(m, 1H), 3,79-3,98 (m, 1H), 4,07-4,25 (m, 1H), 4,53-4,78 (m, 3H), 5,45 (d, J=52,8Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 4H), 6,99 (t, J=6,80Hz, 1H), 7,15 (t, J=6,80Hz, 1H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,90 (t, J=7,2Hz, 1H), 9,87(s, 1H), 10,77 (s, 1H) ppm. 19F RMN (376 MHz, DMSO-ds, 300K): (rotámero mayoritario) 5 -126,77, -176,00. LC (Método A): fR = 2,01 min. LC/MS (El) m/z: [M H]+ 511,39
E s q u e m a 24 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re nc ia )
Figure imgf000105_0001
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida, 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol, Pd(dppf)Cl2 y carbonato de potasio se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-5% de MeOH en CH2G 2) para dar compuesto 68.
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,10 - 2,20 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 3,89 - 4,04 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,7, 21,8 Hz, 1 H), 4,78 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,74 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 7,98 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 8,11-8,25 (m, 3H), 10,05 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -128,8, -175,9.
Esquema 25
Figure imgf000105_0002
1 -(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,155 g), 5-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (35 mg) y carbonato de potasio (0,150 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-7% de MeOH en CH2G 2) para dar el compuesto 67.1
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,13-2,30 (m, 1 H), 2,54-2,64 (m, 1H), 3,89-4,02 (m 1 H), 4,24 (dd, J = 12,7, 21,9 Hz, 1 H), 4,77 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 50 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,44 (m, 6H), 7,53 - 7,67 (m, 3H), 7,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,87 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,3, -175,9.
E sq u e m a 26 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: 1H-tieno[3,2-c]pirazol (S2)
El compuesto (310 mg) S2 se preparó a partir de 3-bromotiofeno-2-carbaldehído según la bibliografía dada a conocer (Airey, J. et al. Synthesis 2014, 96-100). 1H RMN (400MHz, CDCla): 57,11 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76+8,03 (1H), 13,33 13,0 (1H).
Etapa 2: 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol (S3)
1H-Tieno[3,2-c]pirazol (310 mg, 2,5 mmoles) en DMF (10 ml) se trató con yodo (954 mg, 3,76 mmoles), seguido de KOH en polvo (421 mg, 7,5 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), seguido de la adición de disolución al 10% de Na2S2O3 (5 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se concentró, y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 1 -(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (71)
1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,132 g), 3-yodo-1H-tieno[3,2-c]pirazol (0,05 g), Pd(dppf)Cl2 (33 mg) y carbonato de potasio (0,138 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-3,5% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 71.1
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 5 2,14-2,29 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), , 3,90-4,03 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,6, 21,7 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 3H), 7,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H), 13,38 (s J = 12,2 Hz, 1H).). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario) : 5 -128,2, -175,9.
E s q u e m a 27 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te co n fine s de re fe re nc ia )
Figure imgf000107_0001
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,193 g), 6-bromo-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (0,05 g), Pd(dppf)Cl2 (38 mg) y carbonato de potasio (0,161 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-3% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 52.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 2,09-2,30 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 22, 12,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 51,2 Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62-7,65 (m, 3H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18-8,32 (m, 3H), 9,46 (s, 1H), 9,99 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
Esquema 28 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000107_0002
1 -(2-((1 R,3S,SR)-3-((2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,242 g) (S4), 6-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (35 mg) y carbonato de potasio (0,149 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-7% de MeOH en CH2G 2) para dar compuesto 105.
1H-RMN (DMSO-d6): (rotámero mayoritario) 50,91 (brm, 1H), 0,98 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 2,06 (dd, J = 13,2, 4 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 13,2, 9,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 7,11-7,26 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,71-7,89 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,83 (s, 1H).). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -126,5.
Esquema 29
Figure imgf000108_0001
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,363 g), 6-bromo-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina (0,100 g), Pd(dppf)Cl2 (114 mg) y carbonato de potasio (0,161 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-5% de MeOH en CH2G 2) para dar compuesto 94.
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,16-2,27 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,3, 21,9 Hz, 1 H), 4,77 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 50 Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,11— 7,94 (m, 9H), 7,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,84 (s, 1H).
19F-RMN (DMSO-de ) (rotámero mayoritario): 5 -127,1 (d), -130,1 (d), -175,9.
Esquema 31 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000108_0002
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,158 g), 6-bromoquinoxalina (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (39 mg) y carbonato de potasio (0,165 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-2% de MeOH en CH2G 2) para dar el compuesto 83.1
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,07— 2,33 (m, 1 H), 2,55-2,72 (m, 1 H), 2,61 (s, 3H), 3,95-4,09 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 12,5, 21,9 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 1 7,4 Hz, 1 H), 7,28-7,49 (m, 4H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 - 8,21 (m, 3H), 8,99 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 10,03 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,1, -175,9.
Esquema 32 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000109_0001
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,141 g), 5-bromo-1H-indol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (42 mg) y carbonato de potasio (0,176 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-1% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 85.
1H RMN (400 MHz, CDCh) (rotámero mayoritario) 52,45-2,53 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,79-2,95 (m, 1H), 3,60 (ddd, J= 3,5, 12,5, 33,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 12,4, 19,3 Hz, 1H), 5,00 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 5,22 - 5,46 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,15 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,19 - 7,36 (m, 5H), 7,44 (t, J= 8,2 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,05 - 8,09 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -134,1, -176,1.
Esquema 33 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000109_0002
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,168 g), 7-bromo-1 H-benzo[d]imidazol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (41 mg) y carbonato de potasio (0,176 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-5% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 79.1
1H RMN (400 MHz, DMSO) (Rotámero mayoritario) 52,11 - 2,32 (m, 1H), 2,5-2,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,92 — 4,07 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,7, 22,1 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 8,4, 1H), 5,49-5,82(m, 3H), 7,18 -7,57 (m, 6H), 7,58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 10 Hz, 2H), 9,94 (s, 1H), 12,55 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,7, -175,9.
E sq u e m a 34 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000110_0001
Etapa 1: (1R,3S,5R)-3-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (S3)
A una disolución enfriada con hielo de ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 , se añadió gota a gota 1-cloro-W,W,2-trimetil-1-propenilamina 1,1 mmoles) con agitación. La agitación se continuó durante 3 horas a la misma temperatura. Después, se añadió 3-bromo-2-fluoroanilina sólida (1,1 mmoles, seguido de 3 mmoles de base de Hünig. Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. El disolvente se coevaporó con MeOH (1 ml). A continuación, el residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-5% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-3-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (S4)
(1R,3S,SR)-3-((3-bromo-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (1 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,5 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,2 mmoles) y acetato de potasio (3 mmoles) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 3 ml de dioxano. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante ISCO (0-4,5% de MeOH en CH2Cl2) para adquirir el producto deseado.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-((3-(7-cloro-1 H-indol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (S5)
(1 R,3S,5R)-3-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (0,122 g), 5-bromo-7-cloro-1 H-indol (0,050 g), Pd(PPh3)4 (50 mg) y carbonato de sodio (0,115 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: CH2Cl2) para adquirir el producto deseado.
Etapa 4: (1 R,3S,SR)-2-(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-A/-(3-(7-cloro-1 H-indol-6-il)-2-fluorofenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (86):
(1 R,3S,5R)-3-((3-(7-cloro-1 H-indol-6-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (0,90 mg) se agitó en CH2G 2 (1 ml) y TFA (1 ml). Una vez completada la reacción (monitorizada mediante HPLC), el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo que queda se disolvió en DMF (1 ml), y se añadió iPr2NEt (0,184 ml, 5 equiv), seguido de la adición de ácido 2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acético (58 mg) a 5°C. A continuación, se añadió lentamente HATU (96 mg, 1,2 equiv) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua, y el precipitado se aisló por filtración. El sólido se secó y se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-2,0% de MeOH en CH2G 2) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh) (rotámero mayoritario) 5 0,65 - 0,74 (m, 1H), 0,79-0,89 (m, 1H) 1,16-1,35 (m, 2H), 1,98­ 2,07 (m, 2H), 2,58 - 2,66 (m, 3H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,23 - 3,39 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 8,5, 26,3 Hz, 1H), 5,33 - 5,56 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,23 -7,44 (m, 5H), 8,12-8,14 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,93-8,97 (m, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -134,0.
Esquema 35
Figure imgf000111_0001
Etapa 1: (1 R,3S,5R)-3-((3-(4-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (S3)
6-Bromo-7-clorobencimidazol (0,2 g) y (1R,3S,5R)-3-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo, (0,772 g), PdCl2 (dppf) (0,141 g) y K2CO3 (0,6 g) se recogieron en un matraz de fondo redondo mantenido bajo argón. A esta mezcla se añadieron 8 ml de dioxano y 2 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y se calentó con agitación a 100°C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante ISCO (0-4% de MeOH en CH2G 2) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 6-(3-((2S,4R)-1 -(íerc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (S4):
A una mezcla de (1R,3S,SR)-3-((3-(4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-fluorofenil)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (90 mg) y K2CO3 (32 mg) en diclorometano (2 ml) a 0°C, se añadió gota a gota Troc-Cl (29 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, el baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró. Después, el residuo se purificó mediante ISCO (0-2% de MeOH en CH2Cl2) hasta el compuesto deseado como un sólido blanco.
Etapa 3: ácido 2-(3-acetil-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (S5)
2-(3-Acetil-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (18 mg) (preparado según el documento WO 2012/093101) se disolvió en CH2Cl2 (0,5 ml), y se añadió un volumen igual de TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, los volátiles se eliminaron, y el residuo se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-W-(3-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-2-fluorofenil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (35):
6-(3-((2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo (32 mg) se agitó en CH2Cl2 (0,5 ml) y TFA (0,25 ml) durante 15 min. Después, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo que queda se disolvió en DMF (0,5 ml), y se añadió 'PR2NEt (43 ml), seguido de la adición de ácido 2-(3-acetil-5-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (de lo anterior) a 5°C. A continuación, se añadió lentamente HATU (23 mg, 1,2 equiv) a esta misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) que contenía 3 mg de UOH.H2O, y el precipitado se aisló por filtración. El sólido se secó y se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-7,0% de MeOH en CH2G 2) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 50,81-0,86 (m, 1H), 1,02-1,05 (m, 1H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,27­ 2,35 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,83 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J= 5,8, 8,3 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 6,03 (d, J= 17,2 Hz, 1 H),7,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 12,84 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,6
Esquema 36 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000112_0001
El compuesto 5 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se siguió en el Esquema 29 para la síntesis del compuesto 94.1
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 50,81 (m, 1H), 1,01 -1,07 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,56 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,07 — 7,27 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,96 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,84 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6 ) (rotámero mayoritario): 5 -126,6
E sq u e m a 37 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000113_0001
2-(3-Bromo-2-fluorofenil)isoindolina-1,3-diona (S2)
Una disolución de 3-bromo-2-fluoroanilina (2 g) y anhídrido ftálico (2,38 g) en ácido acético (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. Después, el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, seguido de HCl ac. 2N. Después, la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-1% de MeOH en CH2Cl2) para dar 2,2 g del producto.
(£)-3-(3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorofenil)acrilato de metilo (S3)
Una mezcla de ftalimida (1,0 g), acrilato de metilo (1,6 g), acetato de paladio (0,140 g), tri(O-tolil)fosfina (0,190 g) y trietilamina (1,30 ml) en DMF (10 ml) en un vial se purgó con argón. Después, el vial se tapó y se calentó a 90°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: diclorometano) para dar 0,315 g de un sólido blanco. Ácido (£)-3-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorofenil)acrílico (S5)
(£)-3-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorofenil)acrilato de metilo (0,315 g) se recogió en THF (4 ml) y agua (2 ml) a RT. Entonces se añadió una disolución ac. (2 ml) de LiOH (0,203 g). Finalmente, se añadieron unas gotas de MeOH para homogeneizar la disolución, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua. La disolución resultante se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl 2N ac. El precipitado blanco se aisló por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 0,3 g del ácido. Este ácido se sometió a reflujo durante 3 horas en 5 ml de ácido acético. El ácido acético se eliminó a presión, y el residuo se secó a alto vacío para dar 0,28 g de un sólido blanco.
(E)-2-(3-(2-(7-Cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)vinil)-2-fluorofenil)isoindolin-1,3-diona (S8)
El compuesto S8 se preparó siguiendo el procedimiento del documento WO 2014/102594): a una disolución de ácido (0,28 g) en CH2Cl2 (10 ml), se añadieron 3-clorobenceno-1,2-diamina (0,107 g), EDCI (0,237 g), HOBt (0,167 g) y trietilamina (0,4 ml) a temperatura ambiente, y se agitó a esa temperatura durante la noche. A continuación, la reacción se inactivó mediante adición de agua, y se extrajo con CH2G 2. A continuación, la capa orgánica combinada se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante ISCo (eluyente: 0-2% de MeOH en CH2G 2) para obtener 0,19 g de (E)-N-(2-amino-6-clorofenil)-3-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorofenil)acrilamida como un sólido de color crema. Este sólido se recogió en tolueno (0,4 ml), y se añadieron 114 ml. A continuación, la mezcla heterogénea resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo de color crema se secó y se usó como tal para la siguiente etapa.
(E)-3-(2-(7-Cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)vinil)-2-fluoroanilina (S9)
Una mezcla heterogénea de (E)-2-(3-(2-(7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)vinil)-2-fluorofenil)isoindolin-1,3-diona (0,190 g) e hidrazina (0,6 ml) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el que se volvió homogénea. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-3% de MeOH en CH2G 2) para adquirir el producto deseado.
(2S,4R)-1-(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(3-((E)-2-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)vinil)-2-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (104):
Una mezcla heterogénea de ácido 2-((2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-il)-2-oxoacético (35 mg), (E)-3-(2-(7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)vinil)-2-fluoroanilina (30 mg) y EEDQ (28 mg) en CH2G 2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Esta mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (10 ml) y 4 ml de HCl ac. 1 N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa que contenía el sólido se llevó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-5% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-de): (rotámero mayoritario) 52,08-2,30 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,95-4,08 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 22, 12,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,72 (m, 4H), 7,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -128,6, -176,0.
Esquema 38 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000114_0001
2-Bromo-6-cloro-7H-purina (S2)
A una disolución agitada de nitrito de tere-butilo (2,52 ml) y bromuro de cobre (5,8 g) en acetonitrilo (30 ml) se añadió gota a gota a 67°C una suspensión de 6-cloro-7H-purin-2-amina (1 g) en acetonitrilo (10 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió NH4Cl ac. saturado. El producto se extrajo con cloroformo. Después, esta capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se usó como tal para la siguiente etapa.
(2S,4R)-1-(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-N(3-(6-cloro-7H-purin-2-il)-2-fluorofenil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (99):
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,142 g) (S3), 2-bromo-6-cloro-7H-purina (0,050 g) (S2), Pd(dppf)Cl2 (35 mg) y carbonato de potasio (0,148 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-5% de MeOH en CH2Cl2) para adquirir el producto deseado.
1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,12-2,32 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,96-4,08 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,8, 21,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 14,00 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,2, -175.
Esquema 39 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000115_0001
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,160 g), 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,05 g), Pd(dppf)Cl2 (33 mg) y una disolución acuosa (1,07 ml) de carbonato de cesio (0,350 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de DMF. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 120°C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-9% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 50.
Esquema 40
Figure imgf000115_0002
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,144 g), 5-bromobenzo[d]tiazol-2-ol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (35 mg) y carbonato de potasio (0,150 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-1,5% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 103.
1H-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 52,13-2,33 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 22,4, 13,2 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,21 -7,27 (m, 4H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,83-7,87 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,3, -175,9.
Esquema 41 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000116_0001
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,144 g), 6-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (36 mg) y carbonato de potasio (0,151 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-3% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto 100. 1H RMN (400 MHz, DMSO)(rotámero mayoritario) 52,14-2,31 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,95-4,08 (m, 1H) 4,25 (dd, J = 22,4, 12,8 Hz, 1H) 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,8 Hz, 1), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,41 (m, 5H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 8,19 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,5, -175,9
Esquema 42 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000116_0002
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,144 g), 6-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (36 mg) y carbonato de potasio (0,151 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-3% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 101.
E s q u e m a 43 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re nc ia )
Figure imgf000117_0001
El compuesto 102 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Esquema 29 para sintetizar el compuesto 94. 1H-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 2,14-2,24 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,95-4,07 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 22, 12,4 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,21 -7,31 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79­ 7,85 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 11,35 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,5, -175,9.
Esquema 44 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000117_0002
El compuesto 80 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Esquema 29, usando (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (S2) y ácido 6-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,11 - 2,33 (m, 1 H),2,56-2,67 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,98-4,08 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,5, 22,0 Hz, 1 H), 4,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,8 Hz, 1 H), 5,59 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,87 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,98 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de ) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
E sq u e m a 45 (P ro p o rc io n a d o ú n ica m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000118_0001
El compuesto 96 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Esquema 29, usando (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-1 H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (S2) y 7-bromo-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,05 — 2,31 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,95-4,06 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,6, 21,9 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 54 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,79 (d, J= 17,2 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,3, -175,9.
Esquema 46 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000118_0002
El compuesto 88 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Esquema 29, usando 1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S2) y 6-bromoindolin-2-ona (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,12-2,28 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,6, 21,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 — 7,34 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), , 7,80-7,83 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,3, -175,9.
E s q u e m a 47 (P ro p o rc io n a d o ú n ica m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000119_0001
El compuesto 91 se preparó siguiendo el mismo procedimiento usando 1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S2) y 6­ bromoisoindolin-1-ona (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,12-2,29 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), , 3,89-4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,3, 21,9 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 50,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), , 7,19 — 7,36 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 — 7,81 (m, 5H), 7,86 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6 ) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
Esquema 48 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000119_0002
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,155 g), 5-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (38 mg) y carbonato de potasio (0,161 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-3% de MeOH en CH2Cl2) para dar el compuesto 92. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,05 — 2,31 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J= 12,5, 21,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,27 (m, 5H), 7,33 - 7,44 (m, 3H), 7,62 -7,64 (m, 2H), 7,79 - 7,86 (m, 1H), 8,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 11,72 (s, 1 H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
E sq u e m a 49 (P ro p o rc io n a d o ú n ica m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000120_0001
(2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,146 g), 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (0,050 g), Pd(dppf)Cl2 (36 mg) y carbonato de potasio (0,153 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-2% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuesto 82. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,05 — 2,31 (m, 1H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,6, 21,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 -7,39 (m, 5H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78­ 7,79 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,17 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,4, -175,9.
Esquema 50 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000120_0002
2-Amino-5-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (S2):
El compuesto S2 se preparó siguiendo el procedimiento de la Solicitud Int. PCT 2005070906: a una disolución heterogénea agitada de 2-amino-3-nitrobenzoato de metilo (5 g) en AcOH (25 ml) a temperatura ambiente se añadió bromo (1,29 ml) en AcOH (5 ml). La disolución heterogénea se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. Después, se añadió hielo picado a la mezcla de reacción, y se filtró. El sólido amarillo aislado se lavó con agua y se secó a alto vacío.
2,3-Diamino-5-bromobenzoato de metilo (S3):
El compuesto S3 se preparó siguiendo el procedimiento de la Solicitud Int. PCT 2005070906: a una disolución agitada de 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoato de metilo (1 g) en EtOH (25 ml) se añadieron 4,99 g de cloruro de estaño (II). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con agua, se alcalinizó a pH 13 con una disolución de NaOH al 40%. La extracción de esta disolución básica con CH2Cl2 produjo el producto como un sólido amarillo anaranjado.
6-Bromo-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (S4):
El compuesto S4 se preparó siguiendo el procedimiento de la Solicitud Int. PCT 2002016327: Una mezcla heterogénea de 2,3-diamino-5-bromobenzoato de metilo (0,7 g), 1,3-bis(ferc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea (1,32 g) y ácido canfo-10-sulfónico (50 mg) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido aislado se lavó con EtOH y se secó para dar 1,0 g de un sólido amarillo. Usado como tal para la siguiente etapa
2-((terc-Butoxicarbonil)amino)-6-(3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (75) y 2-amino-6-(3-((2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (76):
1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,153 g), 6-bromo-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxilato de metilo (0,100 g), Pd(dppf)Cl2 (44 mg) y carbonato de potasio (0,158 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-10% de MeOH en CH2Cl2) para dar compuestos 75 y 76.
Compuesto 75: 1H RMN (400 MHz, CDCta) (rotámero mayoritario) 5 1,54 (s, 9H), 2,44-2,55(m, 1H), 2,74 - 2,95 (m, 1H), 3,47 - 3,67 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 5,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 3H), 5,38 (d, J = 54,4 Hz), 5,85 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,31 - 7,44 (m, 2H), 7,91 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 11,51 (s, 1H). 19F-r Mn (DMSO<ta) (rotámero mayoritario): 5 -133,8, -176,1
Compuesto 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 5 2,12-2,29 (m, 1H), 2,56 - 2,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96 - 4,10 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,4, 21,8 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 50 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 — 7,64 (m, 6H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero mayoritario): 5 -130,7, -175,9.
Hidrocloruro de ácido 2-amino-6-(3-((2S,4R)-1 -(2-(3-carbamoil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-1 H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (77):
A una disolución de compuesto 75 (60 mg) en THF (1 ml), se añadió una disolución de LiOH (22 mg) en agua (1 ml), seguido de MeOH. Esta mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, se aádió 1 ml de agua, y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La fase ac. se extrajo una vez con EtOAc. Finalmente, la capa ac. se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl 1N ac. A continuación, el precipitado se aisló por filtración, se secó, y se purificó mediante ISCo (eluyente: 0-10% de MeOH en CH2Cl2). El sólido de color crema resultante se suspendió en 2 ml de HCl 4 M en dioxanos, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Doce horas más tarde se añadieron 2 ml adicionales de HCl 4 M en dixano, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se trituró con éter y se secó para dar un sólido amarillo claro (77). 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,10 — 2,28 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 389­ 4,02 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 12,6, 21,7 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,26 (c, J = 7,7, 8,4 Hz, 5H), 7,33 - 7,86 (m, 13H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 10,00 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H), 13,85 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero mayoritario): 5 -130,5, -175,9.
E sq u e m a 51 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000122_0001
3-Bromo-4-cloro-N-cianobenzamida (S3):
A una suspensión agitada de ácido 3-bromo-4-clorobenzoico (0,5 g) en EtOAc (10 ml) se añadió NaCl, seguido de la adición de 0,77 ml de cloruro de tionilo. A continuación, esta mezcla de reacción heterogénea se calentó a reflujo. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El exceso de disolvente se eliminó, y el residuo se recogió en THF (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones cianamida de sodio sólida (0,272 g) a esta disolución agitada, y la reacción se dejó en agitación durante doce horas. Después, el THF se eliminó a presión reducida, y se añadieron 15 ml de agua al residuo. El sólido se separó por filtración, y el filtrado se acidificó con HCl ac. 1N. El sólido blanco precipitado se aisló, se filtró y se secó. El compuesto S3 se llevó adelante sin purificación adicional.
1-(2-((2S,4R)-2-((2’-Cloro-5’-(cianocarbamoil)-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidina-1 -il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (89):
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,128 g), 3-bromo-4-cloro-A/-cianobenzamida (50 mg), Pd(dppf)Cl2 (45 mg) y Na2CO3 (0,103 g) se recogieron en un vial bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se selló. A continuación, el vial se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante ISCO (0-25% de MeOH en CH2Cl2) para dar un sólido de color crema 89. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,05 - 2,29 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 3,88­ 4,00 (m, 1H), 4,22 (dd, J= 12,6, 21,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,17 — 7,30 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,88 - 8,02 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -126,6, -175,9.
E sq u e m a 52 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000123_0001
1 -(5-(Metiltio)-1 H-indol-3-il)etano-1 -ona (S2):
A una disolución agitada de 5-(metiltio)-1 H-indol (1 g) en 15 ml de DCM se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio (9,2 ml, 1,0 M en hexanos) a 02C. La mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió una disolución de cloruro de acetilo (0,7 ml) en 5 ml de DCM a 0°C, y se agitó durante 1 hora a 0°C. Se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó. El compuesto S2 se llevó adelante sin purificación adicional.
2-(3-Acetil-5-(metiltio)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (S3):
A una suspensión de 1-(5-(metiltio)-1H-indol-3-il)etano-1-ona (0,75 g) y K2CO3 (0,561g) en 15 ml de acetonitrilo se añadió gota a gota 2-bromoacetato de ferc-butilo (0,45 ml) a RT. A continuación, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla se diluyó con DCM (25 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice eluido con DCM/MeOH) para dar 2-(3-acetil-5-(metiltio)-1 H-indol-1-il)acetato de etilo.
2-(3-Acetil-5-(metilsulfinil)-1 H-indol-1 -il)acetato de etilo (S4):
El compuesto S4 se preparó siguiendo el procedimiento de Molecules 2007, 12, 304-311: 2-(3-acetil-5-(metiltio)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (0,2 g) se disolvió en AcOH (2 ml) con sonicación, y se añadió gota a gota H2O2 ac. al 30% a RT. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH 8 con NaOH ac. 4 M, y se extrajo con CH2CL. La capa orgánica se lavó con disolución disolución ac. de tiosulfato de sodio al 10%, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se llevó adelante sin purificación.
2-(3-Acetil-5-(W-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)-1 H-indol-1 -il)acetato de etilo (S5):
El compuesto S5 se preparó siguiendo el procedimiento de J. Org. Chem. 2015, 80, 6391-6399: se añadió (diacetoxiyodo)benceno (0,220 g) a una suspensión de 2-(3-acetil-5-(metilsulfinil)-1 H-indol-1 -il)acetato de etilo (0,14 g), carbamato de ferc-butilo (80 mg), óxido de magnesio (0,733 g) y acetato de rodio (II) (5 mg) en CH2Cl2 (6 ml). La mezcla resultante se agitó durante 8 horas a 40°C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró en vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-1% de MeOH en CH2CL) para dar el producto como un sólido blanco
Ácido 2-(3-acetil-5-(W-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)-1 H-indol-1 -il)acético (S6):
2-(3-Acetil-5-(W-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)-1H-indol-1-il)acetato de etilo (0,14 g) se recogió en una mezcla de THF (2 ml) y agua (1 ml). Se añadió una disolución de LiOH (42 mg) en agua (1 ml), y después se añadió gota a gota MeOH hasta que la disolución se hizo homogénea. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Tras la adición de agua (3 ml), la reacción se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con HCl 1 N. El sólido blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó a vacío, y se llevó adelante sin más purificación.
((3-Acetil-1-(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il)(metil)(oxo)-16-sulfaniliden)carbamato de ferc-butilo (69):
El ácido 2-(3-acetil-5-(W-(ferc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)-1H-indol-1-il)acético (0,1 g) se disolvió en DMF (1 ml), y se añadió ¡PR2NEt (221 ml, 5 equiv), seguido de la adición secuencial de (2S,4R)-N-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (0,098 g, 1 equiv) y HATU (0,116 g, 1,2 equiv) lentamente a 5°C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se vertió en agua (10 ml), y el sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. A continuación, el sólido se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-2,5% de MeOH en CH2Cl2) para dar un sólido blanco (69).
Hidrocloruro de (2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-5-(S-metilsulfonimidoil)-1 H-indol-1 -il)acetil)-W-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (70):
Una disolución de ((3-acetil-1 -(2-((2S,4R)-2-((6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indol-5-il)(metil)(oxo)-16-sulfaniliden)carbamato de ferc-butilo (0,12 g) en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Después de eliminar el exceso de disolvente, el residuo resultante se trituró con éter, se filtró, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (70). 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,08-2,25 (m, 1H), , 2,51 (s, 3H), 2,55 — 2,66 (m, 1H), 3,85 — 4,08 (m, 5H), 4,19 (dd, J = 12,5, 22,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,43 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,91 -8,02 (m, 3H), 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-ds) (rotámero mayoritario): 5 -175,6.
E sq u e m a 53 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000125_0001
(6-Bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de metilo (S3):
El compuesto S3 se preparó siguiendo el procedimiento de la Solicitud Int. PCT 2012068106: se añadió 1,3­ bis(metoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea (0,321 g) a una suspensión de 4-bromo-3-clorobenceno-1,2-diamina (0,2 g), 1,2-dimetoxietano (2 ml) y MeOH (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 105°C durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se lavó con éter, y se filtró. El sólido resultante se purificó mediante ISCO (eluyente: 0-2% de MeOH en CH2CL) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
(6-(3-((2S,4R)-1 -(2-(3-Acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamido)-2-fluorofenil)-7-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de metilo (81):
El compuesto 81 se preparó siguiendo el procedimiento del esquema 51, usando (2S,4R)-1-(2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (S4) y (6-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de metilo (S3) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,11 -2,33 (m, 1H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), , 3,78 (s, 3H), 3,94-4,07 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 12,4, 21,9 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 53,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,062 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 — 7,51 (m, 2H), 7,64 (d, J= 8,4, 1H), 7,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 12,19 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6 ) (rotámero mayoritario): 5 -126,6, -175,9.
E s q u e m a 54 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re nc ia )
Figure imgf000126_0001
(2S,4R)-1 -(2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-4-fluoro-N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-carboxamida (0,133 g) (S4), 2-(6-bromo-7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etano-1-amina (0,055 g) (S3), Pd(dppf)Cl2 (33 mg) y carbonato de potasio (0,139 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-30% de MeOH en CH2G 2) para dar compuesto 84. 1H RMN (400 MHz, Dm So ) (rotámero mayoritario) 52,01-2,29 (m, 7H), 2,54-2,67 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,91 - 3,02 (m, 2H), 3,92 - 4,00 (m, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 3H), 4,46-4,50 (m, 1H), 4,78 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 53,2 Hz, 1 H),5,58 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 5,79 (d, J= 17,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14-7,27 (m, 3H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,76 (m, 3H) 7,67-7,69 (m, 1 H), 7,97 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). 15 *920F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -126,5, -178,9.
Esquema 55 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000126_0002
El compuesto 87 se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Esquema 29, usando 1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S2) y 6-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,12-2,29 (m,1H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,89­ 4,02 (m, 1H), 4,24 (dd, J= 12,5, 21,7 Hz, 1 H), 4,77 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 50,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 7,18 — 7,43 (m, 5H), 7,61 — 7,71 (m, 4H),7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-d6) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
Esquema 56 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000127_0001
El compuesto 92 se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Esquema 29, usando 1-(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S2) y 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (S1) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) (rotámero mayoritario) 52,05-2,33 (m, 3H),2,54-2,62 (m, 1 H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,89-4,02 (m, 1H), 4,23 (dd, J= 12,5, 21,8 Hz, 1 H), 5,46 (d, J= 17,1 Hz, 1 H), 5,55 (d, J = 50,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,37 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,62-7,70 (m, 3H), 7,85 (t, J =7,6 Hz, 1H) 7,99 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H). 19F-RMN (DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -130,6, -175,9.
Esquema 57 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000127_0002
1-(2-((2S,4R)-4-Fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-1H-indazol-3-carboxamida (0,150 g) (S2), ácido 5-bromo-4-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico (0,050 g) (S1), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) y carbonato de potasio (0,125 g) se recogieron en un tubo de presión bajo argón. A esta mezcla se añadieron 4 ml de dioxano y 1 ml de agua. La mezcla se burbujeó con argón durante 5 min, y el vial se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después, se añadieron 30 mg adicionales de Pd(dppf)Cl2 y 1 -(2-((2S,4R)-4-fluoro-2-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (150 mg) (S2). La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 100°C durante 30 min adicionales. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante ISCO (0-7% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (rotámero mayoritario):
5 2,08-2,27 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 21,6, 12,8 Hz, 1 H), 4,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 52,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17. 2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 12,13 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) (rotámero mayoritario): 5 -126,4, -175,9.
E sq u e m a 58 (P ro p o rc io n a d o ú n ica m e n te con fin e s de re fe re nc ia )
Figure imgf000128_0001
2-Ácido (3-carbamoilfenil)acético (S2)
Ácido 2-(3-cianofenil)acético (60 mg, 0,37 mmoles)) en TFA (3 ml) y agua (10 ml) se calentó con radiación de microondas a 140°C durante 90 min. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) para dar ácido 2-(3-carbamoilfenil)acético como un sólido blanco. El material se llevó adelante sin purificación adicional.
(2S,4R)-1 -(2-(3-Carbamoilfenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (21)
En una mezcla de ácido 2-(3-carbamoilfenil)acético (0,37 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (152 mg, 0,41 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió con agitación TBTU (178 mg, 0,56 mmoles), seguido de DIEA (0,32 ml, 1,85 mmoles). Después de 1 hora, se añadió disolución de NaHCÜ3 (10 ml), y la mezcla se sometió a tratamiento acuoso con extracción con AcOEt. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con AcOEt como eluyente para dar (2S,4R)-1-(2-(3-carbamoilfenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (159 mg) (21). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,22 - 8,07 (m, 1H), 7,85 - 7,67 (m, 2H), 7,54 — 7,43 (m, 1H), 7,41 — 7,24 (m, 5H), 7,15 (td, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (tt, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 51,2 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,4, 20,1 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 3,4, 12,2, 34,5 Hz, 1H), 2,60 - 2,41 (m, 2H). LC (Método A): tR = 1,93 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 498.
Esquema 59 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000128_0002
2-(4-Cloro-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (S2)
A una mezcla de 2-cloro-5-yodobenzonitrilo (1,32 g, 5 mmoles), Pd(dba)2 (0,144 g, 0,25 mmoles) y Qphos (0,178 g, 0,25 mmoles) en THF (20 ml), se añadió cloruro de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)zinc(II) (1 M en éter, 11 ml, 5,5 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Después, la reacción se enfrió a rt, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el exceso de disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con AcOEt en hexano (0-20%) como eluyente para dar 2-(4-cloro-3-cianofenil)acetato de tercbutilo (0,8 g) como un aceite marrón.
Ácido 2-(3-carbamoil-4-clorofenil)acético (S3)
2-(4-Cloro-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (74 mg, 0,295 mmoles)) en TFA (3 ml) y agua (10 ml) se calentó con radiación de microondas a 140°C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) para dar ácido 2-(3-carbamoil-4-clorofenil)acético, que se llevó adelante sin purificación adicional.
(2S,4R)-1-(2-(3-Carbamoil-4-clorofenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (22)
En una mezcla de ácido 2-(3-carbamoil-4-clorofenil)acético (0,3 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (121 mg, 0,33 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió con agitación TBTU (142 mg, 0,443 mmoles), seguido de DIEA (0,26 ml, 1,475 mmoles). Después de 1 hora, se añadió disolución de NaHCÜ3 (10 ml). El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S,4R)-1-(2-(3-carbamoil-4-clorofenil)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (37 mg) (22).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,30 - 9,16 (m, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 — 7,44 (m, 1 H), 7,38 — 7,22 (m, 6H), 7,14 (td, J = 1,1,8,0 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,29 (d, J = 50,6 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,90 (ddt, J = 1,6, 12,4, 19,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,53 (m, 3H), 2,83 - 2,60 (m, 1H), 2,45 (dddt, J = 1,9, 8,3, 14,7, 21,6 Hz, 1H). LC (Método A): fe = 2,02 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 532.
Esquema 60 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000129_0001
Ácido 2-(4-cloro-3-cianofenil)acético (S2)
2-(4-Cloro-3-cianofenil)acetato de terc-butilo (0,149 g, 0,6 mmoles) se trató con TFA (2 mL0 en DCM (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se evaporaron para dar ácido 2-(4-cloro-3-cianofenil)acético, que se llevó adelante sin purificación adicional.
(2S,4R)-N-(2’-Cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-(2-(4-cloro-3-cianofenil)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (23)
En una mezcla de ácido 2-(4-cloro-3-cianofenil)acético (0,6 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (244 mg, 0,653 mmoles) en DMF (5 ml), se añadió TBTU (286 mg, 0,465 mmoles), seguido de DIEA (0,516 ml, 0,2,97 mmoles) con agitación. Después del consumo de los materiales de partida, se añadió disolución de NaHCÜ3 (10 ml), y la precipitación sólida resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1 -(2-(4-cloro-3-cianofenil)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (60 mg) (23).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,15 - 8,98 (m, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,38 (m, 4H), 7,36 — 7,24 (m, 4H), 7,14 (td, J = 1,1,8,0, 9,0 Hz, 1H), 7,02 (td, J = 1,7, 7,3 Hz, 1H), 5,34 (dt, J = 2,3, 52,8 Hz, 1 H), 4,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,93 (ddt, J = 1,7, 12,3, 19,7 Hz, 1H), 3,80 - 3,54 (m, 4H), 2,76 (dddd, J = 4,6, 7,3, 14,8, 36,4 Hz, 1H), 2,46 (dddt, J = 1,9, 8,2, 14,8, 21,8 Hz, 1H). LC (Método A): fe = 2,56 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 514.
Esquema 61 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000129_0002
En una mezcla de ácido 2-(3-cianofenil)acético (50 mg, 0,31 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (116 mg, 0,31 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió TBTU (149 mg, 0,465 mmoles), seguido de DIEA (0,162 ml, 0,93 mmoles) con agitación. Después del consumo de los materiales de partida, se añadió disolución de NaHOÜ3 (10 ml), y la precipitación sólida resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-(2-(3-cianofenil)acetil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (148 mg) (24).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 1,7, 7,4, 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,24 (m, 5H), 7,14 (td, J = 1,1,8,0 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,7 Hz, 1H), 5,32 (ddt, J = 1,9, 4,3, 52,8 Hz, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 1H), 3,81 - 3,59 (m, 3H), 2,85 - 2,66 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 1H). LO (Método A): ír = 2,38 min. LO/MS (EI) m/z: [M H]+ 480.
Esquema 62 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000130_0001
Ácido 2-(6-bromopiridin-2-il)acético (S2)
2-(6-Bromopiridin-2-il)acetato de metilo (0,154 g, 0,67 mmoles) se trató con UOH-H2O (0,042 g, 1,0 mmoles) en THF-MeÜH-agua (3,5-2-0,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar ácido 2-(6-bromopiridin-2-il)acético, que se llevó adelante sin purificación.
(2S,4R)-1-(2-(6-Bromopiridin-2-il)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (41)
En una mezcla de ácido 2-(6-bromopiridin-2-il)acético (54 mg, 0,24 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (91 mg, 0,24 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió TBTU (116 mg, 0,36 mmoles), seguido de DIEA (0,083 ml, 0,48 mmoles) con agitación. Una vez finalizada la reacción, se añadió disolución de NaHOÜ3 (10 ml), y la precipitación sólida resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S,4R)-1-(2-(6-bromopiridin-2-il)acetil)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (124 mg) (41).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,33 - 9,18 (m, 1H), 8,21 (ddd, J = 1,7, 7,3, 8,7 Hz, 1H), 7,53 — 7,42 (m, 2H), 7,31 (dddd, J = 4,1, 7,3, 9,6, 12,7 Hz, 6H), 7,14 (td, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 1,7, 6,8, 7,8 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 53,0 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 7,1,8,4 Hz, 1H), 4,13 (ddt, J = 1,7, 12,6, 19,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,67 (ddd, J = 3,5, 12,6, 33,0 Hz, 1H), 2,86 - 2,71 (m, 1H), 2,45 (dddt, J = 2,0, 8,4, 14,8, 21,8 Hz, 1H). LO (Método A): ír = 3,08 min. LO/MS (EI) m/z: [M H]+ 534.
Esquema 63 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000130_0002
En una mezcla de ácido 2-(3-clorofenil)acético (47,8 mg, 0,28 mmoles) e hidrocloruro de (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida (104 mg, 0,28 mmoles) en DMF (2 ml), se añadió TBTU (135 mg, 0,42 mmoles) con agitación, seguido de DIEA (0,146 ml, 0,84 mmoles). Después del consumo de los materiales de partida, se añadió disolución de NaHOÜ3 (10 ml), y la precipitación sólida resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2S,4R)-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4-fluoro-1-(2-(3-clorofenil)acetil)pirrolidin-2-carboxamida (60 mg) como polvo blanco (42).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,98 (s, 1H), 8,04 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,66 — 7,56 (m, 1H), 7,52 — 7,38 (m, 4H), 7,38 — 7,21 (m, 6H), 7,08 (ddd, J = 1,7, 6,7, 7,9 Hz, 1 H), 5,43 (dt, J = 3,5, 52,7 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J = 7,7, 9,1 Hz, 1 H), 4,13 - 3,96 (m, 1H), 3,87 — 3,68 (m, 3H), 2,61 - 2,47 (m, 1H), 2,16 (dddd, J = 3,9, 9,2, 13,8, 40,9 Hz, 1H). LC (Método A): tR = 3,34 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 489.
EJEMPLO 10 (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
Figure imgf000131_0001
Esquema 10-1: En la Etapa 1, el bromuro apropiadamente sustituido se sometió a una ftalimida para dar una especie de alqueno protegida. En la Etapa 2, el bromuro de arilo apropiadamente sustituido se convirtió en un alquino interno como se conoce en la técnica. En la Etapa 3, la amina protegida con ftalimida apropiadamente sustituida se sometió a hidracina como se conoce en la técnica para dar una amina libre. En la Etapa 4, las dos especies apropiadamente sustituidas preparadas previamente reaccionan como se conoce en la técnica para dar una especie de alqueno terminal. En la Etapa 5, el éster apropiadamente sustituido se trató con TFA para dar un ácido carboxílico. En la Etapa 6, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convirtió en una amida como se conoce en la técnica. En la Etapa 7, la especie de dialqueno se cicló como se conoce en la técnica para formar una especie macrocíclica. En la Etapa 8, la especie de alqueno macrocíclico apropiadamente sustituida se redujo con hidrógeno para dar una especie de alquilo macrocíclico.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10. EJEMPLO ADICIONAL DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA DESCRIPCIÓN (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
E sq u e m a 10-1 (P ro p o rc io n a d o ú n ic a m e n te con fin e s de re fe re n c ia )
Figure imgf000132_0001
Etapa 1: (1 R,2R)-4-oxociclopentan-1,2-dicarboxilato de dimetilo (S2)
A una disolución del compuesto S1 (1 equiv) en DMF seco (10 vol) a 0°C se añade NaHCÜ3 (3 equiv) y yoduro de metilo (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S2.
Etapa 2: (R)-4-oxociclopent-2-en-1,2-dicarboxilato de dimetilo (S3)
A una disolución del compuesto S2 (1 equiv) en THF seco (10 vol) se añade CuBr2 (2,2 equiv), y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se filtra y se concentra. A la mezcla de reacción se añadieron CaCÜ3 (0,5 equiv) y DMF (70 vol), y se calentaron a 100°C durante 1 hora. La mezcla de color marrón oscuro se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, y el sólido se separa por filtración. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S3.
Etapa 3: (1 R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1,2-dicarboxilato de dimetilo (S4)
A una disolución del compuesto 3 (1 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añade NaBH4 (1,1 equiv). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con salmuera (20 vol). La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto S4.
Etapa 4: (1 R)-4-fluorociclopent-2-en-1,2-dicarboxilato de dimetilo (S5)
A una disolución del compuesto S4 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añade DAST (5 equiv). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con NaHCO3 (30 vol). La mezcla resultante se extrae con CHCl3. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S4.
Etapa 5: ácido (1 R)-4-fluoro-2-(metoxicarbonil)ciclopent-2-en-1-carboxílico (S6)
A una disolución del compuesto 5 (1 equiv) en dioxano y agua (1:1, 10 ml) se añade LiOH (1 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentra y se coevapora con tolueno y metanol. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S6.
Etapa 6: (5R)-5-((2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-3-fluorociclopent-1-en-1-carboxilato de metilo (S7)
A una disolución del compuesto 6 (1 equiv) en DMF (10 vol) se añadieron 2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-amina (1,2 equiv), DIPEA (2 equiv) y HATU (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S7.
Etapa 7: (1 R)-N1-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)-4-fluoro-N-metoxi-N-metilciclopent-2-en-1,2-dicarboxamida (S8)
A una disolución del compuesto S7 (1 equiv) en dioxano y agua (1:1, 10 ml) se añade LiOH (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentra y se coevapora con tolueno y metanol. A este producto bruto (1 equiv), se añadieron cloroformo (10 vol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,2 equiv), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equiv), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]carbodiimida (1,5 equiv) y trietilamina (3 equiv), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactiva con NaHCO3 (30 vol), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S8.
Etapa 8: (1 R)-2-acetil-N-(2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-4-fluorociclopent-2-en-1 -carboxamida (S9)
A una disolución del compuesto 8 (1 equiv) en THF (10 vol) a -78°C en atmósfera de nitrógeno se añade bromuro de metilmagnesio en éter (1,5 equiv). La mezcla resultante se agita a -78°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 vol). La mezcla resultante se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S9.
Etapa 9: bromuro de (5R)-5-((2’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)carbamoil)-3-fluorociclopent-1-en-1-carbonilo (S10)
A una disolución del compuesto S9 (1 equiv) en THF (10 vol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añade bromo (0,9 equiv). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con disolución de NaHCO3 al 10% (30 vol). La mezcla resultante se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S10.
Etapa 10: 1 -(2-((5R)-5-((2’-cloro-2-fluoro-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-3-fluorociclopent-1 -en-1 -il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-3-carboxamida (S11)
A una disolución del compuesto 10 (1 equiv) en DMF seco (10 vol) se añadieron 1 H-indazol-3-carboxamida (1,5 equiv) y K2CO3 (2 equiv). La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactiva con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S10.
Síntesis de (S)-1 -(2-(3-acetil-5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)acetil)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)azetidin-2-carboxamida (Compuesto 6)
Esquema 13-2
Figure imgf000134_0001
TFA
Figure imgf000134_0002
(CH3C0)20
Etapa 5 Etapa 6
Figure imgf000134_0003
Figure imgf000134_0004
S10
Etapa 1: (S)-2-((2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (S2)
A una disolución del compuesto S1 (1 equiv) y 2-fluoro-3-(trifluorometoxi)anilina (1,2 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añade DIPEA (2 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se inactiva con agua. El sólido resultante se filtra, se lava con MTBE para dar el compuesto 2.
Etapa 2: hidrocloruro de (S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)azetidin-2-carboxamida (S3)
A una disolución del compuesto S2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añade HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, y después se concentra. El residuo se recoge en MTBE y se agita durante 30 min. El sólido resultante se filtra y se seca para dar el compuesto S3.
Esquema 3
Etapa 1: 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-2-nitroanilina (S5)
A una disolución del compuesto S4 (1 equiv) y carbonato de potasio (2 equiv) en DMF (20 vol) se añade cloruro de 4-metoxibencilo (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se inactiva con agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtra, y después se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S5.
Etapa 2: 5-bromo-N1-(4-metoxibencil)benceno-1,2-diamina (S6)
A una disolución del compuesto S5 (1 equiv) en EtOH/agua (10:2) a 0°C se añade cloruro estannoso (1,5 equiv). La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 4 horas, y después se inactiva con disolución de NaHCO3 saturada. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y después se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S6.
Etapa 3: 6-bromo-1-(4-metoxibencil)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (S7)
A una disolución del compuesto S6 (1 equiv) en THF (10 vol) se añade CDI (5 equiv). La mezcla de reacción se agita a 65°C durante 16 horas, y después se concentra. El residuo se recoge en acetato de etilo, y se lava con agua, se seca sobre Na2SO4, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S7.
Etapa 4: 2-(5-bromo-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetato de ferc-butilo (S8)
A una disolución del compuesto S7 (1 equiv) y carbonato de potasio (1,1 equiv) en DMF (10 vol) se añade bromoacetato de terc-butilo (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas y después se inactiva con agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y después se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S8.
Etapa 5: ácido 2-(5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (S9)
A una disolución del compuesto 8 (1 equiv) en DCM (10 vol) se añade TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 3 horas, y después se concentra. El residuo se recristaliza en MTBE para dar el compuesto S9.
Etapa 6: ácido 2-(3-acetil-5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acético (10)
A una disolución del compuesto S9 (1 equiv) y DMAP (0,1 equiv) en piridina (15 vol) se añade anhídrido acético (2 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se inactiva con agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y después se concentra para dar el compuesto S10.
Etapa 7: (S)-1 -(2-(3-acetil-5-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)acetil)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)azetidin-2-carboxamida (S11)
A una disolución del compuesto S10 (1 equiv) y compuesto S3 (1,2 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añade DIPEA (3 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se inactiva con agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra, y después se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto S11.
EJEMPLO 11. EJEMPLOS NO LIMITATIVOS DE COMPUESTOS DE LA DESCRIPCIÓN (Proporcionado únicamente con fines de referencia)
En los compuestos ilustrativos de la Figura 16, y en otras partes aquí, R32 se representó como Z32, que estaban destinados a ser los mismos restos.
EJEMPLO 12. EJEMPLOS NO LIMITATIVOS DE COMPUESTOS
La Tabla 3 muestra inhibidores ilustrativos del Factor D con datos de caracterización. El ensayo del Ejemplo 13 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. También estaban disponibles otros ensayos estándar de inhibición del factor D. Se usarón tres *** para representar compuestos con una IC50 menor que 1 micromolar; dos ** indican compuestos con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y una * representa compuestos con una IC50 mayor que 10 micromolar. Los compuestos marcados con f se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
La Tabla 4 muestra inhibidores ilustrativos del Factor D con datos de caracterización. El ensayo del Ejemplo 13 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. También estaban disponibles otros ensayos estándar de inhibición del factor D. Se usarón tres *** para representar compuestos con una IC50 menor que 1 micromolar; dos ** indican compuestos con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y una * representa compuestos con un IC50 mayor que 10 micromolar. Los compuestos marcados con f se proporcionan como fines de referencia.
Tabla 4. Ejemplos no limitativos de compuestos
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
EJEMPLO 13. ENSAYO DE FACTOR D HUMANO
El Factor D humano (purificado a partir de suero humano, Complement Technology, Inc.) a una concentración final de 80 nM se incubó con el compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 5 minutos a temperatura ambiente en Tris 50 mM, NaCl 1 M, pH 7,5. Se añadieron un sustrato sintético Z-L-Lys-SBzl y DTNB (reactivo de Ellman) hasta concentraciones finales de 100 mM cada uno. La absorbancia a 405 nm (A405) se registró a intervalos de 30 segundos durante 30 minutos usando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores de IC50 se calcularon mediante regresión no lineal de las velocidades de reacción del Factor D del complemento en función de la concentración de compuesto de ensayo.
EJEMPLO 14. ENSAYO DE HEMOLISIS
El ensayo de hemólisis se describió previamente por G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Antes del ensayo, se determinó mediante titulación la concentración óptima de Suero Humano Normal (NHS) necesaria para lograr 100% de lisis de eritrocitos de conejo (RE). En el ensayo, NHS (Complement Technology) se diluyó en amortiguador GVB0 (gelatina al 0,1%, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN3 al 0,025%, pH 7,3, Complement Technology) más Mg-EGTA 10 mM, y se incubó con compuesto de ensayo a diversas concentraciones durante 15 minutos a 37°C. RE (Complement Technology) recientemente suspendido en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM se añadieron a una concentración final de 1 x 108 células/ml, y las reacciones se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Las reacciones de control positivo (100% de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con NHS y RE pero sin compuesto de ensayo; Las reacciones de control negativo (0% de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con RE solamente. Las muestras se centrifugaron a 2000g durante 3 minutos, y los sobrenadantes se recogieron. La absorbancia a 405 nm (A405) se registró usando un espectrofotómetro de microplacas. Los valores de IC50 se calcularon mediante regresión no lineal a partir del porcentaje de hemolisis en función de la concentración de compuesto de ensayo.
Esta memoria descriptiva se ha descrito con referencia a realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto normal en la técnica apreciará que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios sin apartarse del alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones a continuación.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000175_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
L es L1;
L1-B3 es:
Figure imgf000175_0002
R26, R27, y R28 se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo Co-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4 -, y -alcoxi Co-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R26, R27, y R28 distintos de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2 ;
R27' y R28' se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C2-C6 , tioalquilo C2-C6 , (mono- y di-alquilo C1-C6amino)alquilo C0-C4 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , (arilo)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4 -, y -alcoxi C0-C4(cicloalquilo C3-C7); cada uno de R27' y R28' distintos de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, y ciano, no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi C1-C2 , haloalquilo C1-C2 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, y haloalcoxi C1-C2 ;
R1, R1', R2, R2', R3, y R3' se escogen independientemente en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulta un compuesto estable, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alquinilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , tioalquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , aminoalquilo Ci-Cs, -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2.
R9 y R10 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), y -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7).
o R1 y R2 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo arílico;
o R2 y R3 están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
o R1 y R1’, o R2 y R2’, o R3 y R3’ están enlazados para formar un anillo de espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R1 y R1’, R2 y R2’ o R3 y R3’ están enlazados para formar un anillo de espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros; cada uno de esos anillos no está sustituido o está sustituido con 1 o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , alcoxi C1-C4 , alcanoilo C2-C4 , hidroxialquilo C1-C4 , (mono- y di-alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C4 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -O-alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ;
o R1 y R1’ o R2 y R2’ están enlazados para formar un grupo carbonilo;
o R1 y R2 o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
R5 y R6 se seleccionan de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2 , -Jalcanoilo C2-C6 , -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2 , -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2 R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2 , -JS(O)NH2 , -JC(CH2)2 F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquilo C0-C2(cicloalquilo C3-C7), -JNR9(alcanoilo C2-C6), -JNR9C(O)NR9R10, -JsO 2(alquilo C1-C6), -JSO2(haloalquilo C1-C6), -JSO2NR7R7, -JsO=NH(alquilo C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J-hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(heterocicloalquilo C3-C7), -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7),
Figure imgf000176_0001
cada uno de R5 y R6 distintos de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino, o -CHO, no está sustituido o está sustituido con uno o más amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo C1-C2 , alcoxi C1-C2 , -alquilo C0-C2(mono- y di-alquilo C1-C4amino), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ;
R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , o -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7);
R8 y R8’ se escogen cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), alcoxi C1-C6 , y (alquilo C1-C4amino)alquilo C0-C2 ; o R8 y R8’ se toman juntos para formar un grupo oxo; o R8 y R8’ se pueden tomar junto con el carbono al que están enlazados para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros;
X11 es CR11 o N;
X12 es N o CR12;
X13 es CR13 o N;
X14 es CR14 o N;
no más de 2 de X11, X12, X13, y X14 son N;
R12 y R13 se escogen independientemente de R31;
R31 se escoge de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , alquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4(cicloalquilo C3-C7), alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , alqueniloxi C2-C6 , -C(O)OR9, tioalquilo C1-C6 , -alquilo C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, cada uno de R31 distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 , haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 , y cada uno de R31 está también opcionalmente sustituido con un sustituyente escogido de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1,2, o 3 heteroátomos escogidos independientemente de N, O, y S; fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros los cuales están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , (mono- y di-alquilo Ci-C6amino)alquilo C0-C4 , éster de alquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4)(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , haloalcoxi C1-C2 , SF5 , y -S(O)NH2(R9);
R11 y R14 se escogen independientemente en cada aparición de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(pO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , alquenilo C2-C6(arilo), alquenilo C2-C6(cicloalquilo), alquenilo C2-C6(heterociclo), alquenilo C2-C6(heteroarilo), alquinilo C2-C6 , alquinilo C2-C6(arilo), alquinilo C2-C6(cicloalquilo), alquinilo C2-C6(heterociclo), alquinilo C2-C6(heteroarilo), alcanoilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , tioalquilo C1-C6 , -alquilo Co-C4(mono- y di-alquilo C1-C6amino), -alquilo Co-C4(cicloalquilo C3-C7), -alcoxi Co-C4(cicloalquilo C3-C7), haloalquilo C1-C2 , y haloalcoxi C1-C2 ; y
J se escoge independientemente en cada aparición de un enlace covalente, alquileno C1-C4 , -Oalquileno C1-C4 , alquenileno C2-C4 , y alquinileno C2-C4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000177_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000177_0002
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R8 y R8' son hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000178_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el Factor D del complemento.
8. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad.
9. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno es glomerulonefritis C3.
10. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno es MPGN II (enfermedad de depósitos densos).
11. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno es esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
12. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno es síndrome urémico hemolítico atípico o síndrome urémico hemolítico.
ES16840164T 2015-08-26 2016-08-25 Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios Active ES2908479T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562210391P 2015-08-26 2015-08-26
PCT/US2016/048787 WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2016-08-25 Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2908479T3 true ES2908479T3 (es) 2022-04-29

Family

ID=58100872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16840164T Active ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2016-08-25 Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10807952B2 (es)
EP (1) EP3340982B1 (es)
ES (1) ES2908479T3 (es)
WO (1) WO2017035408A1 (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160118368A (ko) 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
EP3589628B1 (en) 2017-03-01 2025-05-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
EP3661493A4 (en) 2017-08-02 2021-04-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. THERAPY PLANS FOR TREATMENT OF PAROXYSMALER NIGHTLY HEMOGLOBINURIA
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
BR112020008817B8 (pt) * 2017-11-02 2023-10-03 Abbvie Inc Compostos moduladores da via de estresse integrada
WO2019236884A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
BR112021004263A2 (pt) 2018-09-06 2021-05-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de danicopano
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
MX2021003425A (es) 2018-09-25 2021-07-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Formas morficas de los inhibidores del factor d del complemento.
CN109456596B (zh) * 2018-10-30 2021-06-29 深圳市晨宇丰塑胶新材料有限公司 一种高温尼龙汽车材料
JP7471300B2 (ja) 2018-12-17 2024-04-19 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 補体介在性疾患を治療するための的を絞った投与
US12083114B2 (en) 2018-12-19 2024-09-10 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1 in combination with neuro-protective agents
EP3941462A4 (en) * 2019-03-22 2023-04-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT-MEDIED DISEASES
WO2021168320A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders
US20250171423A1 (en) 2020-09-23 2025-05-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
CN112778203B (zh) * 2021-01-29 2022-02-15 兰州交通大学 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
CN120078753A (zh) * 2023-12-01 2025-06-03 北京生命科技研究院有限公司 茄尼醇在制备预防和/或治疗皮炎的药物中的用途

Family Cites Families (232)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929406A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co A process for the production of encapsulated material
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
GB969808A (en) 1962-06-08 1964-09-16 Boots Pure Drug Co Ltd Anthelmintic compositions and compounds
IT1148784B (it) 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
TW209174B (es) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
SE9401109D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Opthalmic composition II
SE9401108D0 (sv) 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Ophthalmic composition I
US6074642A (en) 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
WO1996019200A1 (en) 1994-12-19 1996-06-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release granular preparation and process for producing the same
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
ATE240734T1 (de) 1995-07-26 2003-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
ATE238068T1 (de) 1996-07-01 2003-05-15 Univ Utrecht Hydrolysierbare hydrogele zur gesteuerten freisetzung
EP0842657A1 (en) 1996-11-19 1998-05-20 OctoPlus B.V. Microspheres for controlled release and processes to prepare these microspheres
US6395302B1 (en) 1996-11-19 2002-05-28 Octoplus B.V. Method for the preparation of microspheres which contain colloidal systems
US6653340B1 (en) 1997-06-03 2003-11-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the complement, coagulat and kallikrein pathways and method for their preparation
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
NZ507760A (en) 1998-03-26 2002-10-25 Japan Tobacco Inc Amide derivatives and nociceptin antagonists
PL205184B1 (pl) 1998-09-09 2010-03-31 Metabasis Therapeutics Inc Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
WO2001017980A1 (en) 1999-09-03 2001-03-15 Ajinomoto Co., Inc. Novel processes for preparing oxazepine derivatives
GB9927011D0 (en) 1999-11-16 2000-01-12 Advanced Phytonics Ltd Method for the production of particles
DE60020732T2 (de) 1999-12-20 2006-05-11 Kerkhof, Nicholas J., Rio Vista Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung
IL149186A0 (en) 1999-12-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
NZ518281A (en) 1999-12-23 2005-01-28 Pfizer Prod Inc Controlled release drug dosage core comprising a drug-containing composition and a water-swellable composition
AU2001247244B2 (en) 2000-02-28 2005-06-02 Genesegues, Inc. Nanocapsule encapsulation system and method
KR100777195B1 (ko) 2000-04-03 2007-11-19 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 송달성 물질 및 이를 이용한 약물 송달 시스템
GB0009468D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
EP2266549B1 (en) 2000-06-27 2019-08-07 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB2364919A (en) 2000-07-21 2002-02-13 Cambridge Consultants Inhalers
GB0021024D0 (en) 2000-08-29 2000-10-11 Glaxo Group Ltd Inhalation device
AU2000202A (en) 2000-10-31 2002-05-15 Pr Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules
AU2002220857A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
US7528165B2 (en) * 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
JP2005517690A (ja) 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
AU2003255711B2 (en) 2002-07-16 2008-11-13 Amura Therapeutics Limited Biologically active compounds
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US20050009910A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
NZ545484A (en) 2003-09-15 2009-09-25 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation
CN1882338A (zh) 2003-09-18 2006-12-20 马库赛特公司 经巩膜递送
JP4586021B2 (ja) 2003-09-23 2010-11-24 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル マイクロ流体装置の新規な材料として使用するための光硬化性ペルフルオロポリエーテル
SE0302665D0 (sv) 2003-10-07 2003-10-07 Astrazeneca Ab Novel Process
WO2005044186A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same
WO2007024323A2 (en) 2005-06-17 2007-03-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
KR102005840B1 (ko) 2003-12-19 2019-07-31 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 소프트 또는 임프린트 리소그래피를 이용하여 분리된 마이크로- 및 나노- 구조를 제작하는 방법
US8957034B2 (en) 2004-01-28 2015-02-17 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
US7999082B2 (en) 2004-02-10 2011-08-16 National Jewish Medical And Research Center Anti-factor B antibodies
US8158728B2 (en) 2004-02-13 2012-04-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and materials for fabricating microfluidic devices
WO2005090329A1 (en) 2004-03-24 2005-09-29 Jerini Ag New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
GB0407627D0 (en) 2004-04-02 2004-05-05 Vectura Ltd Corkscrew pump
US7417063B2 (en) * 2004-04-13 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors
ES2246694B1 (es) 2004-04-29 2007-05-01 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. Nanoparticulas pegiladas.
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
BRPI0510485A (pt) 2004-04-30 2007-11-13 Allergan Inc implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis
US20080075728A1 (en) 2004-07-20 2008-03-27 Walter Newman Combination Therapies Of Hmgb And Complement Inhibitors Against Inflammation
PL370285A1 (pl) 2004-09-23 2006-04-03 Glaxosmithkline Pharmaceuticals Spółka Akcyjna Inhalator proszkowy
WO2006079921A2 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Pfizer Products Inc. Drying of drug-containing particles
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
HUE027352T2 (en) 2005-02-09 2016-09-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd Liquid formulations for the treatment of diseases or conditions
US20070071756A1 (en) 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Delivery of an agent to ameliorate inflammation
WO2007056561A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Liquidia Technologies, Inc. Medical device, materials, and methods
US7629340B2 (en) * 2005-12-12 2009-12-08 Smithkline Beecham Corporation N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20070149593A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
US8944804B2 (en) 2006-01-04 2015-02-03 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
EP1986603A2 (en) 2006-01-13 2008-11-05 SurModics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
AU2007230964B2 (en) 2006-03-23 2012-07-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US20080166411A1 (en) 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
US20100003291A1 (en) 2006-05-15 2010-01-07 Liquidia Technologies, Inc. Nano-particles for cosmetic applications
WO2008013952A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials for fabricating artificial red blood cells
GB0617480D0 (en) 2006-09-06 2006-10-18 Univ Sheffield Novel nanoparticles
JP2010502713A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 粘液を通る輸送を増強するための組成物および方法
US9022970B2 (en) 2006-10-16 2015-05-05 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device including dosage control device
EP2108642A1 (en) 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
TWI409081B (zh) 2006-11-09 2013-09-21 Alcon Res Ltd 用於藥物輸送之水不溶性聚合物基質
US20100216928A1 (en) 2006-11-15 2010-08-26 The University of North Carolona at Chapel Hill Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles
ES2397292T3 (es) 2007-01-15 2013-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cinasa I B
CN101409951B (zh) 2007-10-11 2010-08-25 华为技术有限公司 承载建立方法及相关装置
EP2394657A1 (en) 2007-10-12 2011-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
CA2710644C (en) 2007-12-24 2016-03-29 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
US20090203709A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor
KR101683042B1 (ko) 2008-04-04 2016-12-06 포사이트 비젼4, 인크. 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치
WO2009132206A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Liquidia Technologies, Inc. Compositions and methods for intracellular delivery and release of cargo
WO2009132265A2 (en) 2008-04-25 2009-10-29 The University Of North Carolina At Chapel Hill Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates
WO2010009087A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Iontophoretic delivery of a controlled-release formulation in the eye
BRPI0920658A2 (pt) 2008-10-08 2016-01-12 Astrazeneca Ab dispositivo de inalação e método de dispensar medicamento
EP2370998B1 (en) 2008-12-05 2019-06-05 Liquidia Technologies, Inc. Method for producing patterned materials
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
PL2391419T3 (pl) 2009-01-29 2019-12-31 Forsight Vision4, Inc. Dostarczanie leku do tylnego odcinka
US20120052041A1 (en) 2009-02-04 2012-03-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof
US8192408B2 (en) 2009-02-10 2012-06-05 Psivida Us, Inc. Ocular trocar assembly
ES2655714T3 (es) 2009-02-26 2018-02-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Sistema intervencionista de administración de fármacos
US10952965B2 (en) 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
EP4108216A1 (en) 2009-06-03 2022-12-28 Forsight Vision5, Inc. Anterior segment drug delivery
EP2454011A2 (en) 2009-07-13 2012-05-23 The University of North Carolina At Chapel Hill Engineered aerosol particles, and associated methods
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
CA2777013A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Marker associated with non-alcoholic steatohepatitis
US9498385B2 (en) 2009-10-23 2016-11-22 Nexisvision, Inc. Conformable therapeutic shield for vision and pain
ES2649890T3 (es) 2009-10-23 2018-01-16 Nexisvision, Inc. Enervación corneal para el tratamiento de dolor ocular
TWI478730B (zh) 2009-12-03 2015-04-01 Alcon Res Ltd 眼科乳劑
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
WO2011106702A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
WO2011109384A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Allergan, Inc. Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure
CN102939282B (zh) 2010-04-16 2015-12-02 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的化合物
MX2012012826A (es) 2010-05-05 2013-01-28 Alcon Res Ltd Formulaciones de galactomanana oftalmicas estabilizadas.
WO2011153349A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers
EP2600876B1 (en) 2010-08-05 2015-04-29 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
AU2011285637B2 (en) 2010-08-05 2014-10-30 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
CA2807535C (en) 2010-08-05 2019-03-19 Forsight Vision4, Inc. Injector apparatus and method for drug delivery
CN103209664A (zh) 2010-08-05 2013-07-17 弗赛特影像4股份有限公司 可植入的治疗装置
US9084976B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
AU2011323250B2 (en) 2010-11-05 2015-11-19 The Johns Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
US20140033800A1 (en) 2010-11-11 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine diffusion properties of porous structures for drug delivery
TW201304822A (zh) 2010-11-15 2013-02-01 Vectura Ltd 組成物及用途
US20140031769A1 (en) 2010-11-19 2014-01-30 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
PH12013501436A1 (en) 2011-01-04 2013-09-09 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
WO2012145801A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Jagat Rakesh Kanwar Nanoparticle
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
US8691750B2 (en) 2011-05-17 2014-04-08 Axolabs Gmbh Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds
CN103929961A (zh) 2011-06-20 2014-07-16 美国阿尔茨海默病研究所公司 化合物及其治疗应用
BR112013033272A2 (pt) 2011-06-22 2020-11-10 Apellis Pharmaceuticals, Inc. composição farmaceutica compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-th17, e usos dos mesmos
KR102071083B1 (ko) 2011-09-14 2020-01-29 포사이트 비젼5, 인크. 안내 삽입물 장치 및 방법
GB201115874D0 (en) 2011-09-14 2011-10-26 Astrazeneca Ab Inhaler
LT2755600T (lt) 2011-09-16 2021-04-26 Forsight Vision4, Inc. Skysčio pakeitimo aparatas
WO2013082111A2 (en) 2011-11-29 2013-06-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Geometrically engineered particles and methods for modulating macrophage or immune responses
KR20140135948A (ko) 2011-12-14 2014-11-27 더 존스 홉킨스 유니버시티 점막 침투 강화 및 염증 감소를 나타내는 나노 입자
ES2711330T3 (es) 2011-12-27 2019-05-03 Vectura Gmbh Dispositivo de inhalación con sistema de retroalimentación
CN104936620B (zh) 2012-01-19 2019-08-09 约翰霍普金斯大学 增强粘膜渗透的纳米粒子调配物
US10010448B2 (en) 2012-02-03 2018-07-03 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
EP3146990B1 (en) 2012-03-09 2019-01-30 Vectura GmbH Mixing channel for an inhalation device and inhalation device
EP2825207B1 (en) 2012-03-16 2020-08-19 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
CN104363924B (zh) 2012-03-16 2018-04-17 约翰霍普金斯大学 用于递送hif‑1抑制剂的控制释放调配物
US20140107025A1 (en) 2012-04-16 2014-04-17 Jade Therapeutics, Llc Ocular drug delivery system
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
EP3808339B1 (en) 2012-05-03 2025-11-12 Alcon Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
NZ742004A (en) 2012-05-03 2019-04-26 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2013166498A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
CN104603127B (zh) 2012-05-04 2016-10-05 诺华股份有限公司 补体途径调节剂及其应用
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
US9487483B2 (en) 2012-06-28 2016-11-08 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ES2710491T3 (es) 2012-06-28 2019-04-25 Novartis Ag Moduladores de la vía del complemento y sus usos
ES2647124T3 (es) 2012-06-28 2017-12-19 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
US9388199B2 (en) 2012-06-28 2016-07-12 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6154897B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
WO2014002057A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
WO2014002059A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag CRYSTALLINE FORMS OF 1-(2-((1R,3S,5R)-3-(((R)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)ethyl)carbamoyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)-2-oxoethyl)-1Hpyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide
WO2014005150A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Ag Crystalline forms of l-(2-((lr,3s,5r)-3-( (2 -fluoro-3 - (trifluoromethoxy) phenyl) carbamoyl) - 2 -azabicycl o [3.1.0] hexan- 2 -yl) - 2 -oxoethyl) - 5 -methyl - 1h - pyrazolo [3, 4 -c] pyridine - 3 - carboxami de and salts thereof
JP6238980B2 (ja) 2012-07-12 2017-11-29 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
ES1077714Y (es) 2012-07-31 2012-12-20 Gutierrez Jose Ramon Perez Envase de madera
HK1210152A1 (en) 2012-09-10 2016-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MX363147B (es) 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.
WO2014047439A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Akina, Inc. Biodegradable microcapsules containing filling material
PT2911623T (pt) 2012-10-26 2019-11-21 Forsight Vision5 Inc Sistema oftálmico para libertação prolongada de fármaco no olho
PL2724741T3 (pl) 2012-10-26 2017-11-30 Vectura Gmbh Urządzenie inhalacyjne do stosowania w terapii aerozolowej
WO2014102594A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
EP2948480A4 (en) 2013-01-23 2016-12-07 Musc Found For Res Dev TARGETING CONSTRUCTS BASED ON NATURAL ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
WO2014160884A1 (en) 2013-03-28 2014-10-02 Forsight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
WO2014165308A2 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Allergan, Inc. Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release
JO3425B1 (ar) 2013-07-15 2019-10-20 Novartis Ag مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b
JP2016169161A (ja) 2013-07-19 2016-09-23 大日本住友製薬株式会社 新規イミダゾピリジン化合物
AU2014334636A1 (en) 2013-10-15 2016-06-02 Forsight Vision5, Inc. Formulations and methods for increasing or reducing mucus
EP3089963A1 (en) 2013-10-30 2016-11-09 Novartis AG 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof
WO2015085251A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Envisia Therapeutics Inc. Intracameral implant for treatment of an ocular condition
WO2015085234A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic devices
KR20160118368A (ko) 2014-02-25 2016-10-11 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 매개된 장애의 치료를 위한 에터 화합물
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035352A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of medical disorders
WO2017035418A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10385097B2 (en) 2015-08-26 2019-08-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035357A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035417A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
WO2017035415A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035348A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Alkyne compounds for treatment of medical disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035413A2 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035362A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Use of complement pathway inhibitor compounds to mitigate adoptive t-cell therapy associated adverse immune responses
EP3386504A4 (en) 2015-12-11 2019-05-22 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3340982A4 (en) 2019-03-27
US10807952B2 (en) 2020-10-20
EP3340982A1 (en) 2018-07-04
EP3340982B1 (en) 2021-12-15
WO2017035408A1 (en) 2017-03-02
US20180201580A1 (en) 2018-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2908479T3 (es) Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
US12338230B2 (en) Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
JP7532561B2 (ja) 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式化合物
US10919884B2 (en) Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US20210122733A1 (en) Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
ES2933513T3 (es) Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10092584B2 (en) Compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035415A1 (en) Alkyne compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035417A1 (en) Phosphonate compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035411A1 (en) Ether compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035413A2 (en) Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035418A1 (en) Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
BR112018003363B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
EA043380B1 (ru) Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения заболеваний