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ES2933513T3 - Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos - Google Patents

Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos Download PDF

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ES2933513T3
ES2933513T3 ES18760627T ES18760627T ES2933513T3 ES 2933513 T3 ES2933513 T3 ES 2933513T3 ES 18760627 T ES18760627 T ES 18760627T ES 18760627 T ES18760627 T ES 18760627T ES 2933513 T3 ES2933513 T3 ES 2933513T3
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ES
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alkyl
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haloalkyl
alkenyl
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ES18760627T
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Jason Wiles
Avinash Phadke
Dawei Chen
Venkat Gadhachanda
Joel Barrish
Atul Agarwal
Kyle Eastman
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Achillion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se proporcionan inhibidores del factor D del complemento macrocíclico, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos, así como procesos para su fabricación. Los compuestos proporcionados incluyen Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII y Fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores descritos en este documento se dirigen al Factor D e inhiben o regulan la cascada del complemento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud U.S. n° 62/465.600, presentada el 1 de marzo de 2017; de la Solicitud U.S. n° 62/466.252, presentada el 2 de marzo de 2017; y de la Solicitud U.S. n° 62/500.287, presentada el 2 de mayo de 2017.
Campo de la invención
Esta invención proporciona compuestos macrocíclicos para tratar trastornos médicos, tales como los trastornos mediados por el complemento.
Antecedentes de la invención
El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo de la vida del hospedante, sino que es reclutado y usado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, ayuda, o complementa la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar patógenos. Esta ruta reguladora sofisticada permite una reacción rápida a los organismos patógenos mientras protege a las células hospedantes de la destrucción. Más de treinta proteínas y fragmentos de proteínas componen el sistema del complemento. Estas proteínas actúan a través de la opsonización (aumento de la fagocitosis de antígenos), quimiotaxis (atracción de macrófagos y neutrófilos), lisis celular (rotura de membranas de células extrañas), y aglutinación (agrupación y unión de patógenos).
El sistema del complemento tiene tres rutas: clásica, alternativa, y lectina. El Factor D del Complemento desempeña un papel temprano y central en la activación de la ruta alternativa de la cascada del complemento. La activación de la ruta alternativa del complemento se inicia por hidrólisis espontánea de un enlace de tioéster dentro de C3 para producir C3(H2Ü), que se asocia con el Factor B para formar el complejo C3(H2Ü)B. El Factor D del Complemento actúa para escindir el Factor B dentro del complejo C3(H2Ü)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado con C3(H2Ü) para formar la C3 convertasa C3(H2Ü)Bb de la ruta alternativa. Además, C3b generado por cualquiera de las C3 convertasas también se asocia con el Factor B para formar C3bB, que el Factor D escinde para generar la C3 convertasa C3bBb de la ruta alternativa de etapa tardía. Esta última forma de la C3 convertasa de la ruta alternativa puede proporcionar una importante amplificación aguas abajo dentro de las tres rutas del complemento definidas, lo que en última instancia conduce al reclutamiento y ensamblaje de factores adicionales en la ruta de la cascada del complemento, incluyendo la escisión de C5 en C5a y C5b. C5b actúa en el ensamblaje de los factores C6, C7, C8, y C9 en el complejo de ataque a la membrana, que puede destruir las células patógenas al lisarlas.
La disfunción o activación excesiva del complemento se ha relacionado con ciertas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, y neurodegenerativas, así como con la lesión por isquemia-reperfusión y el cáncer. Por ejemplo, la activación de la ruta alternativa de la cascada del complemento contribuye a la producción de C3a y C5a, ambas anafilatoxinas potentes, que también tienen funciones en diversos trastornos inflamatorios. Por tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la ruta del complemento, incluyendo la ruta alternativa del complemento. Algunos ejemplos de trastornos mediados por la ruta del complemento incluyen la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), la esclerosis múltiple, y la artritis reumatoide.
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de pérdida de visión en los países industrializados. Sobre la base de una serie de estudios genéticos, existe evidencia del vínculo entre la cascada del complemento y la degeneración macular. Las personas con mutaciones en el gen que codifica el Factor H del complemento tienen un riesgo cinco veces mayor de degeneración macular, y las personas con mutaciones en otros genes del factor del complemento también tienen un mayor riesgo de AMD. Las personas con Factor H mutante también tienen niveles elevados de proteína C reactiva, un marcador de inflamación. Sin un funcionamiento adecuado del Factor H, la ruta alternativa de la cascada del complemento se activa en exceso, conduciendo a daño celular.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno hematológico no maligno caracterizado por la expansión de células madre hematopoyéticas y células sanguíneas maduras de la progenie que son deficientes en algunas proteínas de superficie. Los eritrocitos de la PNH no son capaces de modular su activación del complemento de superficie, lo que conduce a la característica típica de la PNH - la activación crónica de la anemia intravascular mediada por el complemento. Actualmente, solo un producto, el anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab, ha sido aprobado en los EE.UU. para el tratamiento de la PNH. Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab continúan anémicos, y muchos pacientes continúan requiriendo transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas de por vida.
Otros trastornos mediados por el complemento incluyen los clasificados como glomerulopatía del componente 3 (C3G). C3G es una entidad definida recientemente que comprende la enfermedad de depósitos densos (DDD) y la glomerulonefritis C3 (C3GN) que abarca una población de enfermedades renales crónicas en las que la actividad elevada de la ruta alternativa del complemento y la ruta terminal del complemento da como resultado depósitos glomerulares formados únicamente por complemento C3 y sin inmunoglobulina (Ig).
La glomerulonefritis membranoproliferativa por complejos inmunes (IC-MPGN) es una enfermedad renal que comparte muchas características clínicas, patológicas, genéticas y de laboratorio con C3G, y por lo tanto puede considerarse una enfermedad hermana de C3G. En la mayoría de los pacientes con IC-MPGN, se identifica una enfermedad o trastorno subyacente -más comúnmente infecciones, enfermedades autoinmunes, o gammapatías monoclonales- a las que la enfermedad renal es secundaria. Los pacientes con IC-MPGN idiopática pueden tener niveles bajos de C3 y niveles normales de C4, similares a los observados en C3G, así como muchos de los mismos factores genéticos o adquiridos que están asociados con la actividad anormal de la ruta alternativa. Aunque hay hipótesis actuales que sugieren que la mayoría de IC-MPGN es atribuible a la sobreactividad de la ruta clásica, es probable que los pacientes con un C3 bajo y un C4 normal tengan una hiperactividad significativa de la ruta alternativa. Los pacientes con IC-MPGN con un C3 bajo y un C4 normal pueden beneficiarse de la inhibición de la ruta alternativa.
Otros trastornos que se han relacionado con la cascada del complemento incluyen el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica, o hemodiálisis, neuromielitis (NMO), miastenia grave (MG), hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiositis, y esclerosis lateral amiotrófica.
El Factor D es una diana atractiva para la inhibición o regulación de la cascada del complemento debido a su papel temprano y esencial en la ruta alternativa del complemento y a su papel potencial en la amplificación de la señal dentro de las rutas clásica y de lectina del complemento. La inhibición del Factor D interrumpe efectivamente la ruta y atenúa la formación del complejo de ataque a la membrana.
Si bien se han realizado intentos iniciales para desarrollar inhibidores del factor D, actualmente no existen inhibidores del factor D de molécula pequeña clínicamente aprobados. Los ejemplos de compuestos de inhibidores del Factor D se describen en las siguientes descripciones.
La patente US No. 6.653.340 de Biocryst Pharmaceuticals, titulada “Compuestos útiles en las rutas del complemento, la coagulación y la calicreína, y método para su preparación”, describe compuestos de anillos bicíclicos condensados que son potentes inhibidores del Factor D. El desarrollo del inhibidor del Factor D BCX1470 se interrumpió debido a la falta de especificidad y a la vida media corta del compuesto.
La publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101, titulada “Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad”, describe ciertos inhibidores del Factor D. Los inhibidores adicionales del Factor D se describen en las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, y WO2015/066241.
Un artículo publicado por Novartis titulado “Diseño de biblioteca basado en estructuras y detección de fragmentos para la identificación de inhibidores de la proteasa del factor D del complemento reversible” (Vulpetti et al., J. Med. Chem.
10.1021/acs.jmedchem.6b01684) describe un cartografiado de sitios activos in síIíco para regiones que contribuyen a una gran fracción de la energía de unión usando la estructura cristalina del factor D y la detección basada en RMN (diseño de fármacos basado en la estructura (SBDD) y detección basada en fragmentos (FBD)). Otro artículo de Novartis titulado “Inhibidores del factor D de molécula pequeña dirigidos a la ruta alternativa del complemento” (Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105) describe inhibidores de molécula pequeña diseñados mediante el uso de un enfoque de diseño basado en la estructura en combinación con una selección basada en fragmentos.
La publicación de patente PCT de Lifesci Pharmaceuticals WO2017/098328 titulada “Compuestos inhibidores terapéuticos” describe diversos inhibidores del factor D con variaciones en el anillo del heterociclo del núcleo central. La publicación de patente PCT WO2018/015818 también se titula “Compuestos inhibidores terapéuticos”, y describe inhibidores del factor D sin núcleo central cíclico.
La publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518, titulada “Moduladores relacionados con la prolil urea de cadena abierta de la función del receptor de andrógenos”, describe compuestos relacionados con la prolil urea y la tiourea de cadena abierta para el tratamiento de afecciones asociadas al receptor de andrógenos, tales como enfermedades relacionadas con la edad, por ejemplo, sarcopenia.
La publicación de patente PCT de Japan Tobacco Inc. WO1999/048492, titulada “Derivados de amida y antagonistas de nociceptina”, describe compuestos con un núcleo similar a la prolina y sustituyentes aromáticos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces de amida, útiles para el tratamiento del dolor.
La publicación de patente PCT de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. WO1993/020099, titulada “Ligandos del receptor de CCK y/o de gastrina”, describe compuestos con un núcleo de tipo prolina y sustituyentes heterocíclicos conectados al núcleo de prolina a través de enlaces de amida para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos gástricos o dolor.
La publicación de patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697, titulada “Métodos y composiciones para el tratamiento de glomerulonefritis y otras enfermedades inflamatorias”, describe anticuerpos dirigidos contra C5 de la ruta del complemento para el tratamiento de glomerulonefritis y afecciones inflamatorias que implican la activación patológica del sistema del complemento. El anticuerpo anti-C5 eculizumab de Alexion Pharmaceutical (Soliris®) es actualmente el único anticuerpo específico del complemento en el mercado, y es el primer y único tratamiento aprobado para la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH).
El 25 de febrero de 2015, Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017523 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.090, titulada “Compuestos de alquino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017538 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.233, titulada “Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017554 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.312, titulada “Compuestos de amino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017583 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.440, titulada “Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017593 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.625, titulada “Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017597 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.683, titulada “Compuestos de éter para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017600 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.785, titulada “Compuestos de fosfonato para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; y la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017609 y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.828, titulada “Compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”, y la Solicitud de Patente U.S. n° 14/630.959, titulada “Inhibidores del Factor D útiles para el tratamiento de trastornos infecciosos”.
Los inhibidores adicionales del Factor D del Complemento se describen en las patentes U.S. nos 9.828.396; 9.695.205; 9.598.446; 9.732.103; 9.796.741; 9.732.104; 9.663.543; 9.758.537; y 9.643.986; en las publicaciones internacionales nos WO 2015/130784; WO 2015/130795; WO 2015/130806; WO 2015/130830; WO 2015/130838; WO 2015/130842; WO 2015/130845; y WO 2015/130854; y las publicaciones de patentes de EE. UU. US 2017-0298084; US 2016­ 0362398; US 2017-0189410; US 2017-0298085; US 2018-0030075; US 2016-0362399; US 2018-0022766; US 2016­ 0362433; US 2017-0260219; US 2016-0362432; US 2018-0022767; US 2016-0361329; y US 2017-0226142; todas de Achillion Pharmaceuticals, Inc.
Dada la amplia variedad de trastornos médicos causados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, se necesitan nuevos compuestos para el tratamiento médico.
SUMARIO
Esta descripción, pero no necesariamente la invención reivindicada, incluye un compuesto activo de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII o Fórmula VIII (descritas a continuación) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, en la que cada una de las Fórmulas es un compuesto macrocíclico. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición, como se describe aquí, se usa para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, incluida la ruta alternativa del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o una administración de un fármaco farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre, u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Estos compuestos macrocíclicos se pueden usar para tratar tales afecciones en un hospedante que lo necesite, típicamente un ser humano. El compuesto activo puede actuar como un inhibidor de la cascada del Factor D del Complemento. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de dicho trastorno, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe con más detalle a continuación.
En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen un efecto mínimo sobre la BSEP (proteína de bomba de exportación de sales biliares) (por ejemplo, con una IC50 mayor que alrededor de 20, 30, 40, 50, 60, 75 or 100 pM o más), o con un índice terapéutico de BSEP con respecto a la inhibición del complemento D (por ejemplo, IC50 inhibición de BSEP/IC50 inhibición del inhibidor del complemento D) de alrededor de al menos 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 o 1000 o más). La inhibición de BSEP se correlaciona con la lesión hepática inducida por fármacos colestásicos. Ciertos compuestos de la presente invención con baja inhibición de BSEP tienen al menos un R201.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención muestran una hidrólisis in vivo mínima del enlace de amida entre el anillo C y el anillo B, por ejemplo al incluir una prolina que tiene un sustituyente cis con respecto al enlace prolina-carbonilo dirigido hacia el anillo B. En ciertas realizaciones, el sustituyente cis está en la posición Q3 o en la posición Q2, o es un grupo que une Q3 y Q2.
También se ha descubierto que incluir un sustituyente del anillo B en la posición orto con respecto a la amida (por ejemplo, 2-(L1)-3-metil-6-piridina sustituida o 2-(L1)-3-ciclopropil-6-piridina sustituida) puede disminuir el potencial de formación de metabolitos reactivos.
En un aspecto de la invención, se proporciona una realización acilada con R301 de un compuesto activo de la invención que exhibe una vida media prolongada u otras propiedades farmacocinéticas ventajosas, que pueden lograrse mediante la estabilización de la albúmina in vivo. En ciertas realizaciones, el análogo acilado puede incluir varios restos enlazantes de forma lineal, ramificada o cíclica. En algunas realizaciones, se usa uno o una serie de aminoácidos como enlazador a un ácido graso terminal. En un ejemplo no limitativo, un aminoácido no natural, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (uno o varios en secuencia) se une covalentemente al inhibidor del complemento D seleccionado de la presente invención a través de un grupo funcional, tal como un grupo ácido carboxílico, sulfonilo, hidroxilo o amino. Véase generalmente Lau, et al., “Descubrimiento del análogo de semiglutida del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) una vez por semana”, J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. En esta realización, el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico o molécula similar se une covalentemente a un ácido alifático, que incluye, pero no se limita a, un ácido alifático de C16, C18, C20, o un ácido dicarboxílico, incluyendo, pero sin limitarse a, un diácido de Cs, C10, C12, C14, C16, C18 o C20. También se pueden usar uno o más aminoácidos en la configuración seleccionada, para añadir longitud o funcionalidad. De manera más general, las realizaciones no limitativas incluyen el uso de un resto enlazador divalente, tal como un ácido dicarboxílico, un aminoácido, una diamina, un ácido hidroxicarboxílico, una hidroxiamina, un dihidroxi compuesto, u otro compuesto que tenga al menos dos grupos funcionales que pueda unir la molécula original con otro resto enlazante, y que puede ser albúmina u otra proteína estabilizada in vivo. En algunas realizaciones, 2, 3, 4 o 5 restos enlazantes se unen covalentemente de manera secuencial, ramificada o cíclica al compuesto parental. En algunas realizaciones, un grupo acilo R301 está ubicado en una posición del compuesto activo que no afecta significativamente la inhibición del complemento D de la molécula, por ejemplo como (i) un sustituyente en el grupo R32, o (ii) un sustituyente en un anillo C, tal como prolina, o como un sustituyente en un sustituyente en el anillo C, tal como en un sustituyente R1, R2 o R3, incluyendo, por ejemplo, en un resto con puente, tal como un ciclopropilo condensado en el anillo de prolina. En ciertas realizaciones, el grupo acilo tiene un intervalo de carbonos alifáticos o heteroalifáticos de alrededor de C12, C14, C16, C18, C20, C22 o C24.
En una realización, el trastorno está asociado con la ruta alternativa de la cascada del complemento. En aún otra realización, el trastorno está asociado con la ruta clásica del complemento. En una realización adicional, el trastorno está asociado con la ruta de la lectina del complemento. Alternativamente, el compuesto activo o su sal o profármaco puede actuar a través de un mecanismo de acción diferente al de la cascada del complemento, o en particular como un inhibidor del Factor D del Complemento, para tratar el trastorno descrito aquí.
En una realización, se describe un método para el tratamiento de la glomerulonefritis C3 (C3G), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, bi­ óxido, o isómero aislado, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante. En una realización, se describe un método para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante. En otra realización, se describe un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) húmeda o seca, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante. En otra realización, se describe un método para el tratamiento de la artritis reumatoide, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante. En otra realización, se describe un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante.
En otras realizaciones, un compuesto activo o su sal o profármaco como se describe aquí se puede usar para tratar el hígado graso y las afecciones derivadas del hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la inflamación del hígado, la cirrosis, y la insuficiencia hepática, la dermatomiositis, o la esclerosis lateral amiotrófica.
El compuesto activo o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable como se describe aquí, también es útil para la administración en combinación (en la misma forma de dosificación o en una diferente) o alternancia con un segundo agente farmacéutico para uso en la mejora o reducción de un efecto secundario del segundo agente farmacéutico. Por ejemplo, en una realización, el compuesto activo se puede usar en combinación con una terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dicha terapia, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas, tal como el síndrome de respuesta a citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva es una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T) o una célula dendrítica utilizada para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de páncreas, glioblastoma, o un cáncer que expresa CD19. En una realización, la respuesta inflamatoria asociada es una respuesta mediada por citocinas.
Se describe otra realización que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, a un hospedante para tratar un trastorno ocular, pulmonar, gastrointestinal, u otro, que puede beneficiarse de la administración tópica o local.
Cualquiera de los compuestos descritos aquí (Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII) se puede administrar al ojo en cualquier forma de administración deseada, incluyendo vía inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, coroidea, subcoroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, yuxtaescleral posterior, circuncorneal, y en los conductos lagrimales, o a través de un moco, mucina, o una barrera mucosal, en una forma de liberación inmediata o controlada. En ciertas realizaciones, el compuesto activo incluye un grupo lipófilo, tal como un grupo acilo lipófilo, que se administra al ojo en un sistema polimérico de administración de fármacos, tal como ácido poliláctico, polilactida-coglicolida, poliglicolida, u otro polímero erosionable, o una combinación de los mismos, o en otro tipo de material lipófilo para administración ocular. En algunas realizaciones, la molécula activa lipófila es más soluble en forma polimérica u otra forma del sistema de administración que en el fluido ocular.
En otras realizaciones de la descripción, un compuesto activo proporcionado aquí puede usarse para tratar o prevenir un trastorno en un hospedante mediado por el Factor D del Complemento, o por una cantidad excesiva o perjudicial del bucle de amplificación del C3 del complemento de la ruta del complemento. Como ejemplos, la descripción incluye métodos para tratar o prevenir trastornos asociados al complemento que son inducidos por interacciones anticuerpoantígeno, un componente de un trastorno inmunitario o autoinmunitario, o por lesión isquémica. La descripción también proporciona métodos para disminuir la inflamación o una respuesta inmunitaria, incluyendo una respuesta autoinmunitaria, cuando está mediada o afectada por el factor D.
En otra realización, se describe un método para tratar a un hospedante, típicamente un ser humano, con un trastorno mediado por el sistema del complemento, que incluye la administración de un antibiótico profiláctico o vacuna para reducir la posibilidad de una infección bacteriana durante el tratamiento que usa uno de los compuestos descritos aquí. En ciertas realizaciones, el hospedante, normalmente un ser humano, recibe una vacuna profiláctica antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos aquí. En ciertas realizaciones, al hospedante, normalmente un ser humano, se le administra un antibiótico profiláctico antes, durante o después del tratamiento con uno de los compuestos descritos aquí. En alguna realización, la infección es una infección meningocócica (por ejemplo, septicemia y/o meningitis), una infección por Aspergillus, o una infección debida a un organismo encapsulado, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenza tipo b (Hib), especialmente en niños. En otras realizaciones, la vacuna o el antibiótico se administra al paciente después de contraer una infección debida a, o concomitante con, la inhibición del sistema del complemento.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. A continuación se enumeran realizaciones que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones. Tales realizaciones están destinadas a fines ilustrativos.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
C2 es
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o C2 es
Figure imgf000007_0002
Q1 es N o C(R1), en el que Q1 está unido directamente a X9;
Q2 es C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2)C(R2R2'), N(R2), S, O, o C(R2R2')O;
Q3 es N(R3), S, O, C(R3R3'), C(R3R3')C(R3R3'), o C(R3R3')C(R3R3)C(R3R3');
Q4 es N(R1), C(R1R1'), C(R1R1)C(R1R1'), C(R1R1')C(R1R1')C(R1R1'), S u O;
Q5 es C(R2), N, o C(R2)O, en el que Q5 está unido directamente a X9;
Q6 es N o C(R3), en el que Q6 está unido directamente a X9;
Q7 es enlace, N(R9), O, S, C(R54)2 , C(R54)2C(R54)2;
X1 y X2 son independientemente N, CH, o CZ, en el que X1 está unido directamente a L2, y X2 está unido directamente a L1;
en el que Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, X1 y X2 se seleccionan de manera que resulte un compuesto estable, y por ejemplo, los heteroátomos no están adyacentes en el anillo de manera que resulte una estructura inestable ni se coloca un sustituyente en a, b o g con respecto a un heteroátomo de una manera que cree una estructura inestable, como es bien conocido por aquellos en este campo;
Z es F, Cl, NH2 , CH3 , CH2 D, CHD2 , o CD3 ;
R1, R1’, R2, R2’, R3, y R3’ se seleccionan independientemente, en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulta un compuesto estable, de hidrógeno, R201, R301, halógeno (y específicamente fluoro, cloro, y bromo), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, tioalquilo, incluyendo alquil C1-C6-tio-, hidroxialquilo de C1-C6-, amino-alquilo de C1-C6-, alquil-C0-C4NR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, -OR’, -NR’R”, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
o R1 y R1’ se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros, o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S;
o R3 y R3’ se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros, o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S;
o R2 y R2’ se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros, o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros;
en el que, cada uno de los anillos espiro anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R201, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C4 (incluyendo, en particular, metilo), alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C4 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C4 , alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C4 , hidroxi­ alquilo de C1-C4 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C1-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -O-alquil(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros, un anillo carbocíclico o arílico de 4 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico o heteroarílico de 4 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S;
o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo carbocíclico o arílico de 3 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico o heteroarílico de 3 a 6 miembros;
en el que cada uno de cuyos anillos R1 y R2 o R2 y R3 condensados, o generalmente R1, R2, R3, R1’, R2’, o R3’, está opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R201, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C4 (incluyendo, en particular, metilo), alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C4, alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C4, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C4 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C4 , hidroxi-alquilo de C1-C4 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C0-C4 , alquil(cicloalquilo de C3-C7), incluyendo -alquil C1-C4(cicloalquilo de C3-C7), -O-(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
o R1 y R1’ se toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R2 y R2’ se toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R3 y R3’ se toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R1 y R2 se toman juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
o R2 y R3 se toman juntos para formar un doble enlace carbono-carbono;
R y R’ se seleccionan independientemente de H, R201, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
en una realización alternativa, R” se selecciona de H, R201, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;
y en el que cualquiera de estos grupos se puede sustituir adicionalmente opcionalmente como se define ese término en la Sección de Terminología a continuación, si se desea lograr el efecto diana, da como resultado un compuesto estable que tiene sentido químico para el experto en la técnica, y el grupo no es redundante (es decir, como se sabe en la técnica, alquilo sustituido con alquilo es redundante; sin embargo, por ejemplo, alcoxi sustituido con alcoxi no es redundante);
A1 se selecciona de:
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
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L1 es un enlace,
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o L1 se selecciona de:
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un carbociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y de 4 a 7 átomos anulares por anillo, un -(alquil C0-C4)(arilo) opcionalmente sustituido; un -(alquil C0-C4)(heteroarilo de 5 miembros) opcionalmente sustituido seleccionado de pirrolo, furano, tiofeno, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol e isotiazol, o un imidazol sustituido; un -(alquil C0-C4)(heteroarilo de 6 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquil C0-C4)(heteroarilo de 8 miembros) opcionalmente sustituido; un -(alquil C0-C4)(heteroarilo de 9 miembros) opcionalmente sustituido seleccionado de isoindol, indazol, purina, indolizina, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, benzofurano, y furopiridina; y -(alquil C0-C4)(heteroarilo de 10 miembros);
L2 es -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OH-, -S(O)-, -S(O)2- o -C(R52)2-;
L3 es
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X3, X4, X5, X6, X7, y X8 se seleccionan cada uno independientemente de enlace, -C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2C(R12)2-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, R201 en un estado divalente, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-, restos los cuales se usan en cualquier orden que dé como resultado un compuesto estable, y tenga sentido químico para el experto en la técnica, cada uno de los cuales se considera descrito independientemente;
o X3, X4, X5, X6, X7, y X8 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, enlace, -C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2C(R52)2-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, R201 en un estado divalente, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-, restos los cuales se usan en cualquier orden que dé como resultado un compuesto estable, y tenga sentido químico para el experto en la técnica, cada uno de los cuales se considera descrito independientemente;
en una realización alternativa, X3, X4, X5, X6, X7, o X8 es -N=S(O)2(R52)- o -S(O)2(R52)=N-, por ejemplo
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en una realización alternativa, X3, X4, X5, X6, X7, o X8 es -S(O)2-heteroarilo- o -heteroarilo-S(O)2 , por ejemplo
Figure imgf000015_0002
X9 y X10 se seleccionan independientemente de -C(R52)2-, -C(R52)2O-, -C(R52)2NR9-, -C(R52)2OC(O)-, -C(R52)2NR9C(O)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, alquenileno, alquinileno, R201 en un estado divalente, R32 en un estado divalente, y -NR9-;
o X9 y X10 se seleccionan independientemente de -CH2O-, -CH2N(H)-, -CH2OC(O)-, -CH2N(H)C(O)-, -CH2N(CH3)-, y -CH2N(CH3)C(O)-;
o X9 y X10 se seleccionan independientemente de alquileno, -C(R52)2-, -C(R52)2O-, -C(R52)2NR9-, -C(R52)2OC(O)-, -C(R52)2NR9C(O)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, alquenileno, alquinileno, R201 en un estado divalente, R32 en un estado divalente, -NR9-, -CH2O-, -CH2N(H)-, -CH2OC(O)-, -CH2N(H)C(O)-, -CH2N(CH3)-, y -CH2N(CH3)C(O)-;
X11 es N o CR11;
X12 es N o CR12;
X13 es N o CR13;
X14 es N o CR14;
en el que no más de 2 de X11, X12, X13, y X14 son N;
X15 es NH, O, o S;
X16 es CR12;
X17 es N o CR13;
X18 es CR12;
X19 es N o CR13;
X20 es NH u O;
X21 es N o CR14;
X22 es N o CR13;
X23 es CR12;
X24 es O o S;
X26 es N o CR41;
X27 es CR12, NH u O;
X28 es N o CH;
X30 es N o CR5;
X31 es N, C(R54)2 o CR54;
X32 es NH, C(R54)2 o CR54;
X33 es -CO- o -SO- o -SO2-;
X34 es CHR13, NH, O, o S;
en el que no más de 2 de X28 son N;
R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -JCHO, -JC(O)NH2 , -Jalcanoilo de C2-C6 , -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2 , -JS(O)NH2 , -JC(CH2)2 F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)alquil C0-C2(cicloalquilo de C3-C7), -JNR9(alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6), -JNR9C(O)Nr9R10, -JSO2(alquilo de C1-C6), -JSO2(haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(alquilo de C1-C6), -J-nitro, -J-halógeno, -J-hidroxilo, -J-fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, -J-ciano, -J-cianoimino, -J-amino, -J-imino, -alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(heterocicloalquilo de C3-C7), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7),
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cada uno de cuyos R4, R5 y R6, distinto de hidrógeno, nitro, halógeno, ciano, cianoimino, y -CHO, está opcionalmente sustituido con uno o más amino, imino, halógeno, hidroxilo, ciano, cianoimino, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R6’ es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-C4, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), o alcoxi de C1-C4 ;
o R6 y R6’ se toman juntos para formar un grupo oxo, vinilo, o imino;
R7 es hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , o -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R8 y R8’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alcoxi de C1-C6 , y (alquil C1-C4amino)alquilo de C0-C2 ;
o R8 y R8’ se toman juntos para formar un grupo oxo;
o R8 y R8’ se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de 3 miembros;
R9 y R10 se seleccionan independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6, (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), y -O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R11, R12, R13, R14, y R15 se seleccionan independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, R201, R301, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , alquenil C2-C6(arilo), alquenil C2-C6(cicloalquilo), alquenil C2-C6(heterociclo), alquenil C2-C6(heteroarilo), alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , alquinil C2-C6(arilo), alquinil C2-C6(cicloalquilo), alquinil C2-C6(heterociclo), alquinil C2-C6(heteroarilo), alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquilamino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , amino, -COOH, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenil C2-C6oxi, -C(O)OR9, tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, -C(NR9)NR9R10, y R32, cada uno de los cuales, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo, y haloalcoxi, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2 haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , fenilo, heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, cada uno de cuyo fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C0-C4 , alquil C1-C6éster, -alquil C0-C4)(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R16 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquil C1-C6amino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R17 es hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , o -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R18 y R18' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, y metilo;
R19 es independientemente hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6, alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6, alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, -SO2alquilo de C1-C6 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de Ci-C4, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alquil C0-C4(heterocicloalquilo de C3-C7), -alquil C0-C4(arilo), o alquil C0-C4(heteroarilo), y en el que R19, distinto de hidrógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, -COOH, y -C(O)Oalquilo de C1-C4 ;
R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , -alquil C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6, -alquil C1-C4OC(O)alquilo de C1-C6 , -alquil C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y cada R21 y R22 puede estar opcionalmente sustituido;
o R21 y R22 se pueden tomar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico;
R23 se selecciona independientemente de alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, (aril)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, en el que cada R23 puede estar opcionalmente sustituido; o R23 es hidrógeno;
R24 y R25 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, o un grupo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene anillos condensados, espiro, o en puente, en el que cada R24 y R25 puede estar opcionalmente sustituido;
R32 se selecciona independientemente de hidrógeno, arilo, heteroarilo; heterociclo saturado, y heterociclo parcialmente insaturado; en el que arilo, heteroarilo; heterociclo saturado, y heterociclo parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente sustituidos con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de -alquinil C2-C6R30, y cada R32 puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201; ejemplos de R32 incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000017_0001
o R32 se selecciona independientemente de C(O)NR21R71, -C(O)NR24R25, -C(O)NR9R71, -C(O)NR21SO2 R22, -NR9C(O)OR10, -NR9C(O)OR21, -NR9C(O)R21, -NR9C(O)NR9R10, -NR9C(O)NR10R23, y -NR9C(O)NR24R25, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de NR72R73, NR9SO2R73, y N(SO2 R9)CH2C(O)R74, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de -OC(O)(CH2)1-4R21, -OC(O)NR21R22, -OC(O)NR24R25, -OC(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3-6)(arilo), -OC(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3-6)(heteroarilo), -OC(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3 6)(heterociclo), -OC(O)(heteroarilo), -OC(O)(arilo), -OC(O)(alquil Ci-6 o cicloalquilo de C3-6), -OC(O)NR9(CH2)i-4P(O)(OR21)(OR22), -C(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3-6)(arilo), -C(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3-6)(heteroarilo), -C(O)(alquil C1-6 o cicloalquil C3-6)(heterociclo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclo), -C(O)(arilo), -C(O)(alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6), y -C(O)(CH2)S(O)R21, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de -O(CH2)1-4R23a, -Oalquenil C2-C4R23a, -Oalquinil C2-C4R23, -O(CH2)1-4paraciclofano, -O(CH2)1-4P(O)R23bR23b, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -O(CH2)1-4S(O)NR24R25, -O(CH2)1-4SO2NR21R22, -O(CH2)1-4SO2 NR24R25, -O(cicloalquilo de C3-C7), -O(arilo), -O(heteroarilo), y -O(heterociclo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de P(O)R75R75, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
o R32 se selecciona independientemente de
Figure imgf000018_0001
que puede estar opcionalmente sustituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo R201;
R100 es arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, alquenilo o alquinilo;
R23a se selecciona independientemente, en cada aparición, de (cicloalquilo de C3-C7), y cada R23a puede estar opcionalmente sustituido;
R23b se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidroxilo, alcoxi de C1-C6 , alquilo de Ci-C6, (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , -O(CH2)2-4O(CH2)8-18, -OC(R23c)2OC(O)OR23d, -OC(R23c)2OC(O)R23d, un aminoácido enlazado mediante N o un éster de aminoácido enlazado mediante N, y cada R23b puede estar opcionalmente sustituido;
R23c se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo de C1-C8 , alquenilo de C2-C8 , alquinilo de C2-C8 , (aril)alquilo de C0-C4 , (aril)alquenilo de C2-C8- o (aril)alquinilo de C2-C8 ; o dos grupos R23c se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3-6 miembros que tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y cada R23c puede estar opcionalmente sustituido;
R23d se selecciona independientemente, en cada aparición, de alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8 , alquinilo de C2-C8 , (aril)alquilo de C0-C4, (aril)alquenilo de C2-C8 , o (aril)alquinilo de C2-C8 , y cada R23d puede estar opcionalmente sustituido;
R71 se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidroxilo, alcoxi de C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , -alquil C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6 , -alquil Ci-C4OC(O)alquilo de C1-C6 , -alquil C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y cada uno puede estar opcionalmente sustituido;
R72 se selecciona independientemente, en cada aparición, de arilo, heteroarilo, heterociclo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi de C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (aril)alquilo de C0-C4 , (heterociclo)alquilo de C0-C4 , (heteroaril)alquilo de C0-C4 , -alquil C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6 , -alquil C1-C4OC(O)alquilo de C1-C6, -alquil C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6 , -S(O)(O)(alquilo), -S(O)(alquilo), -S(O)(O)(heteroalquilo), -S(O)(heteroalquilo), -S(O)(O)(arilo), -S(O)(arilo), -S(O)(O)(heteroarilo), -S(O)(heteroarilo), y en algunas realizaciones es un (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S), cada uno de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido;
R73 se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo de C1-C6 , haloalquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , -alquil C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6 , -alquil C1-C4OC(O)alquilo de C1-C6 , -alquil C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, cada uno de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido;
R74 es una prolina opcionalmente sustituida, y en una realización, la prolina está sustituida con -C(O)NR9R10; R75 se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidroxilo, alcoxi de C1-C6 , haloalcoxi de C1-C6 , alquilo de C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4-, (aril)alquilo de C0-C4-, -O-alquil C0-C4(arilo), -O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquil C0-C4-O- que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquil C0-C4-O- que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; -O(CH2)2-4O(CH2)8-18, -OC(R75a)2OC(O)OR75b, -OC(R75a)2OC(O)R75b, -NR9R10, un aminoácido enlazado mediante N o un éster de aminoácido enlazado mediante N, y cada R75 puede estar opcionalmente sustituido;
R75a se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo de C1-C8 , alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C8 , (aril)alquilo de C0-C4-, (aril)alquenilo de C2-C8-, o (aril)alquinilo de C2-C8-;
o dos grupos R75a se pueden tomar junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3-6 miembros que tiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, o un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros;
R75b se selecciona independientemente, en cada aparición, de alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8 , alquinilo de C2-C8 , (aril)alquilo de C0-C4 , (aril)alquenilo de C2-C8 y (aril)alquinilo de C2-C8 ;
R30 se selecciona independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo de C1-C6 , haloalquilo de Ci-C6, (aril)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; COOH, Si(CH3)3 , COOR30a, alcanoilo de C2-C6 , -B(OH)2, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -P(O)(OR21)(OR22), -P(O)(OR21)R22, -P(O)R21R22, -NR9P(O)(NHR21)(NHR22), -NR9P(O)(OR21)(NHR22), -NR9P(O)(OR21)(OR22), -C(S)R21, -NR21SO2R22, -NR9S(O)NR10R22 -NR9SO2NR10R22 -SO2NR9COR22, -SO2NR9CONR21R22, -NR21SO2R22, -C(O)NR21SO2R22, -C(NH2)NR9R22, -C(NH2)NR9S(O)2R22, -NR9C(O)OR10, -NR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -C(O)R24R25, -NR9C(O)R21, -C(O)R21, -NR9C(O)NR9R10, -NR9c (o )n R24R25, -(CH2)1-4OC(O)R21, cada uno de cuyo R30 puede estar opcionalmente sustituido;
R30a es alquilo de C1-C6 , alquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4-, (aril)alquilo de C0-C4-, (heterocicloalquilo de 3 a 7miembros)alquilo de C0-C4- que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, cada uno de cuyo R30a puede estar opcionalmente sustituido;
R41 es hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , o -(alquil C0-C2)(cicloalquilo de C3-C5);
R54 es hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6 , aminoalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), (fenil)alquilo de C0-C4-, (heterocicloalquil)alquilo de C0-C4 , y (heteroaril)alquilo de C0-C4-;
B2 es un grupo heteroarilo, heterociclo, o arilo unido directamente tanto a L1 como a X10 en dos posiciones independientes;
o B2 es un grupo carbocíclico, monocíclico o bicíclico; un grupo carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 ; -(alquil C0-C4)(arilo); -(alquil C0-C4)(heteroarilo); o -(alquil C0-C4)(bifenilo) unido directamente tanto a L1 como a X10 en dos posiciones independientes;
o B2 es un grupo arilo de 6 miembros condensado con un grupo cíclico de 5 miembros saturado, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o S unidos directamente tanto a L1 como a X10 en dos posiciones independientes, en el que uno de los grupos CH2 del grupo cíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido por oxo (es decir =O);
o B2 es un heteroarilo bicíclico o monocíclico de 8 miembros, un grupo heteroarilo bicíclico o monocíclico de 9 miembros, un arilo de 10 miembros, o un grupo heteroarilo de 10 miembros unido directamente tanto a L1 como a X10 en dos posiciones independientes;
o B2 es (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), o (alquinilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido) unido directamente tanto a L1 como a X10 en dos posiciones independientes;
o B2 es alquilo;
en el que, cada uno de cuyo B2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R33, R34, R35, R36, R201, y R48;
R33 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , -alquil C0-C4N R W 0 , -SO2 R9 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R34 se selecciona independientemente de nitro, alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , -Jcicloalquilo de C3-C7 , -B(Oh )2 , -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R2, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, y -JC(O)OR23; cada uno de cuyo R34 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alcoxi de C1-C6 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), alquil C1-C6éster, alquil C1-C4amino, hidroxilalquilo de C1-C4 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R35 se selecciona independientemente de naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y que contiene 4 a 7 átomos anulares en cada anillo; cada uno de cuyo R35 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C0-C4 , alquil C1-C6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -SO2 R9 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R36 se selecciona independientemente de tetrazolilo, (fenil)alquilo de C0-C2 , (fenil)alcoxi de C1-C6 , fenoxi, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, B, y S, cada uno de cuyo R36 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C0-C4 , alquil C1-C6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -SO2 R9 , -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
R48 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 , tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , -Jcicloalquilo de C3-C7 , -B(OH)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR2)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21LSO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R25, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23; S(O)=NHR21, SFs, JC(R9)=NR2\ y SO2OR21 ;
R51 es CH3 , CH2 F, CHF2 o CF3 ;
X29 es O o S;
R52 se selecciona independientemente de halo, hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido, incluyendo alquilo de C1-C6 ;
o dos grupos R52 se pueden tomar juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;
o dos grupos R52 se pueden tomar juntos para formar un grupo oxo o alqueno (or ejemplo
O
vV
o
Figure imgf000020_0001
o R52 se selecciona independientemente de halo, hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido, incluyendo alquilo de C1-C6 , amino, hidroxilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, alquenil C2-C6(arilo), alquenil C2-C6(cicloalquilo), alquenil C2-C6 (heterociclo), alquenil C2-C6 (heteroarilo), alquinilo, alquinil C2-C6 (arilo), alquinil C2-C6 (cicloalquilo), alquinil C2-C6 (heterociclo), alquinil C2-C6 (heteroarilo), alcanoilo, alcoxi de C1-C6 , tioalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquilamino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, haloalcoxi, -COOH, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenil C2-C6oxi, -C(O)OR9, -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, R201, y N(R9)C(O)R10;
R201 se selecciona de aminoalquilo-, alquilaminoalquilo-, heterocicloalquilo-, hidroxialquilo, -alquil-O-alquilo, incluyendo -CH2OCH3 , -alquil-S-alquilo, -alquil-N(alquil)-alquilo, -alquil-NH-alquilo, -alifático-O-alifático, -alifático-S-alifático, -alifático-N(alifático)-alifático, -alifático-NH-alifático, -alifático-O-heterociclo, -alifático-S-heterociclo, -alifático-N(alifático)-heterociclo, -alifático-NH-heterociclo, -alquil-NHC(O)haloalquilo, -alquil-NR9C(O)haloalquilo, -alquil-C(O)NHhaloalquilo, -alquil-C(O)NR9haloalquilo, -alquil-NHC(O)haloalquilo, -alquil-NR9C(O)alifático, -alquil-C(O)NHalifático, -alquil-NR9C(O)alifático, -alquil-NHC(O)alifático, -alquilo sustituido-N(R9)-alquilo sustituido, alquil-O-haloalquilo, alquil-heteroarilo, heteroarilo, heterociclo, alquil-heterociclo, -N(alifático)2 ; y en el que cada R201 puede estar opcionalmente sustituido como se define en la sección de Terminología a continuación si da como resultado un compuesto estable que tiene sentido para el experto en la técnica, y en el que cada R201 puede estar opcionalmente sustituido con R301, que puede estar unido directamente a R201 o puede estar unido a R201 a través de un enlace de amino, hidroxilo, tio, ácido carboxílico, fosfato, fosfonato o sulfonato, según se desee y sea apropiado;
J se selecciona independientemente de un enlace covalente, alquileno, incluyendo alquileno de C1-C4 , O-alquileno, incluyendo -Oalquileno de C1-C4 , alquenileno, incluyendo alquenileno de C2-C4 , y alquinilen C2-C4alquinileno;
R301 se selecciona de los siguientes:
i. El resto de un ácido graso. Ejemplos son ácidos grasos de cadena corta con 3, 4 o 5 carbonos alifáticos, ácidos grasos de cadena media con colas alifáticas de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 carbonos, ácidos grasos de cadena larga, que tienen colas alifáticas de 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 o 22 carbonos, o un ácido graso muy largo, que tiene 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28 o más carbonos alifáticos. La cadena alifática puede ser saturada, monoinsaturada, diinsaturada, triinsaturada, poliinsaturada, o alquinilo. Los ácidos grasos insaturados se pueden usar en una configuración cis o trans, e incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido graso w6 tal como el ácido linoleico, ácido graso w3 tal como el ácido a-linolénico, ácido docosahexaenoico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido eicosatetraenoico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido elaídico, ácido vaccénico, ácido gadoleico, ácido eicosenoico, ácido nervónico, ácido eicosadienoico, ácido docasadienoico, ácido linolénico, ácido t-linolénico, ácido pinolénico, ácido eleostérico, ácido p-eleosteárico, ácido hidromiel, ácido eicosatrienoico, ácido linoleico, ácido linoelaídico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido erúcico y ácido docosahexaenoico. Los ejemplos no limitativos de ácidos grasos saturados que pueden usarse para proporcionar los profármacos de la presente invención son ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido lignocérico y ácido cerótico.
ii. El resto de un aminoácido que es natural o sintético, e incluye, por ejemplo, aminoácidos a, p, g o 8. Los aminoácidos naturales incluyen los que se encuentran en las proteínas, por ejemplo glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. En algunas realizaciones, el aminoácido está en configuración L. Alternativamente, el aminoácido puede usarse en la configuración D, o en una mezcla de L- y D-. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, pfenilalaninilo, p-triptofanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p-tirosinilo, pasparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo. Los aminoácidos adicionales incluyen selenocisteína, pirrolisina, N-formilmetionina, ácido g-aminobutírico (GABA), ácido 8-aminolevulínico, ácido aminobenzoico (incluyendo el ácido 4-aminobenzoico), ácido aminoisobutírico, deshidroalanina, cistationina, lantionina, ácido djenkólico, ácido diaminopimélico, norvalina, aloisoleucina, tleucina, ácido a-amino-heptanoico, ácido pipecólico, ácido a,p-diaminopropiónico, ácido a,g-diaminobutírico, ornitina, ácido glutámico, alotreonina, homocisteína, ácido p-aminobutírico, ácido a-aminoisobutírico, isovalina, sarcosina, N-etilglicina, N-propilglicina, N-isopropilglicina, N-metilalanina, N-etilalanina, N-metil-p-alanina, isoserina, norleucina, homoserina, O-metil-homoserina, O-etil-homoserina, homonorleucina, ácido carboxiglutámico, hidroxiprolina, hipusina, ácido piroglutámico, y ácido a-hidroxi-y-aminobutírico.
iii. El resto de un aminoácido no natural con una longitud prolongada entre el grupo amino y el ácido carboxílico, que se puede usar solo o como enlazador a otro resto de profármaco. Los ejemplos incluyen aminoácidos en los que el amino y el ácido carboxílico están separados por un resto alifático o heteroalifático (un ejemplo no limitativo es el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico), por ejemplo un resto de alquilo, alquenilo, alquinilo, etilenglicol, propilenglicol, alquilenglicol, o similar, por ejemplo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 o más átomos o restos lineales, ramificados o cíclicos (por ejemplo, restos de alquilenglicol), según corresponda para proporcionar las propiedades deseadas. En algunas realizaciones, el aminoácido tiene uno o más restos internos de amina, carbonilo, carboxi, oxo, tio, fosfato o fosfonato en la cadena heteroalifática.
iv. El resto de uno o una serie de aminoácidos enlazados a un ácido graso terminal o a una caperuza terminal como hidrógeno o alquilo. En un ejemplo no limitativo, el ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (uno o varios en secuencia) se une covalentemente al inhibidor del complemento D seleccionado de la presente invención a través de un grupo funcional tal como un grupo ácido carboxílico, sulfonilo, hidroxilo o amino. Véase en general Lau, et al., “Descubrimiento de la semiglutida análoga del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) una vez por semana”, J. Med. Cehm., 2015, 58, 7370-7380. El ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico está unido covalentemente a un ácido alifático, que incluye, pero no se limita a, un ácido alifático de C16, C18, C20, o un ácido dicarboxílico, incluyendo, pero sin limitarse a, un diácido de C8, C10, C12, C14, C16, C18 o C20. También se pueden usar uno o más aminoácidos en la configuración seleccionada para añadir longitud o funcionalidad. v. R301 puede estar opcionalmente en cualquier A, B, C o R, directamente o a través de un resto enlazante difuncional (por ejemplo, alifático divalente, heteroalifático, heterocíclico, heteroarilo, arilo o un heteroátomo) s es 1 o 2;
r es 1, 2 o 3;
q es 1, 2 o 3; y
m es 0, 1, 2, o 3.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
A2 se selecciona de:
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
en el que X51, X52, X53 y X54 se seleccionan de N, CR13, y un carbono unido directamente a X10, y en el que uno y solo uno de X51, X52, X53 y X54 es un carbono unido directamente a X10;
o A2 se selecciona de:
Figure imgf000023_0002
en el que X55, X56, y X57 se seleccionan de N, CR13, CR5, CR6, y un carbono unido directamente a X10, y en el que uno y solo uno de X55, X56, y X57 es un carbono unido directamente a X10;
o A2 es A2’, que se selecciona de:
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001

Figure imgf000025_0001

Figure imgf000026_0001

Figure imgf000027_0001
en el que cada uno de cuyo A2’ tiene uno y solo un grupo R reemplazado con un enlace directo a X10; en el que, en una realización, el grupo R reemplazado con un enlace directo a X10 se selecciona de R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R32, y R54;
B1 es un grupo heteroarilo, heterociclo, o arilo;
o B1 es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 ; -(alquil C0-C4)(arilo); -(alquil C0-C4)(heteroarilo); o -(alquil C0-C4)(bifenilo);
o B1 es un grupo arilo de 6 miembros condensado con un grupo cíclico saturado de 5 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o S, en el que uno de los grupos CH2 del grupo cíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido por oxo (es decir, =O);
o B1 es un heteroarilo bicíclico o monocíclico de 8 miembros, un grupo heteroarilo bicíclico o monocíclico de 9 miembros, un arilo de 10 miembros, o un grupo heteroarilo de 10 miembros;
o B1 es (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), o (alquinilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido);
en una realización alternativa, B1 es alquilo, alquil(alquenilo), alquil(alquinilo), o cicloalquil(alquenilo);
en la que, cada uno de cuyo B1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R33, R34, R35, R36, R201, R301, y R48; y
en la que cada otra variable es como se ha definido aquí.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula III:
Figure imgf000027_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
A2 es como se define en la Fórmula II, salvo que A2 está unido directamente a Y9 en lugar de a X10;
B2 es como se define en la Fórmula I, salvo que B2 está unido directamente a Y10 en lugar de a X10;
L5 se selecciona de L3 y L4;
Y9 se selecciona de X9 y Z9;
Y10 se selecciona de X10 y Z10;
en la que, para los compuestos de Fórmula III, al menos uno de los siguientes es cierto:
a. L5 es L4;
b. Y9 es Z9; o
c. Y10 es Z10;
Z9 es -CO-, -S(O)2-, o -S(O)-;
Z10 es -CO- o -S(O)-;
L4 es
Figure imgf000028_0001
X101 se selecciona de -CR52aR52-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-, restos los cuales se usan en cualquier orden que dé como resultado un compuesto estable, y tenga sentido químico para el experto en la técnica, cada uno de los cuales se considera descrito independientemente;
X103, X104, X106, X107, y X108 se seleccionan cada uno independientemente de enlace, -C(R52)2-, -C(O)-, -C(S)-, -P(O)OR9-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S-, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-, restos los cuales se usan en cualquier orden que dé como resultado un compuesto estable, y tenga sentido químico para el experto en la técnica, cada uno de los cuales se considera descrito independientemente; o en una realización alternativa, L4 es
Figure imgf000028_0002
R52a se selecciona independientemente de R201, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O(PO)(OR9)2 , -(PO)(OR9)2 , alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6, alquenil C2-C6(arilo), alquenil C2-C6(cicloalquilo), alquenil C2-C6(heterociclo), alquenil C2-C6(heteroarilo), alquinil C2-C6(arilo), alquinil C2-C6(cicloalquilo), alquinil C2-C6(heterociclo), alquinil C2-C6(heteroarilo), alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(mono- y di-alquilamino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , amino, -COOH, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenil C2-C6oxi, -C(O)OR9, -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, -C(NR9)NR9R10;
o R52a y R52 se pueden tomar juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;
o R52a y R52 se toman juntos para formar un grupo oxo o alquenilo;
C1 es
Figure imgf000028_0003
o C1 se selecciona de:
Figure imgf000028_0004
o C1 se selecciona de:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
o C1 se selecciona de:
Figure imgf000030_0002
R44, R44', R45, R45' se seleccionan independientemente, en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulte un compuesto estable, de hidrógeno, R201, halógeno (y específicamente fluoro, cloro, bromo), hidroxilo, nitro, ciano, amino, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 ; alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 ; alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 ; alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 ; tioalquilo, incluyendo alquil C1-C6tio; hidroxialquilo de C1-C6 ; aminoalquilo de C1-C6 ; -alquil C0-C4NR9R10; -C(O)OR9; -OC(O)R9; -NR9C(O)R10; -C(O)NR9R10; -OC(O)NR9R10; -NR9C(O)OR10, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
o R44 y R44', R45 y R45', o dos grupos R47 se toman juntos para formar un grupo carbonilo;
o R44 y R44', R45 y R45', o R46 y R46' se toman juntos para formar un anillo espiro carbocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, o S;
en el que, cada uno de los anillos espiro anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R201, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH; alquilo, incluyendo alquilo de C1-C4 (incluyendo en particular metilo); alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C4 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C4 ; alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 ; alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C4 ; hidroxi­ alquilo de C1-C4 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C1-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -O-alquil(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
0 R44 y R45 o R44' y R45' se toman juntos para formar un anillo arílico o carbocíclico de 4 a 6 miembros, o un anillo heteroarílico o heterocíclico de 4 a 6 miembros; cada uno de cuyo anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes;
cada uno de cuyos anillos condensados, o generalmente R44, R44', R45, o R45', está opcionalmente sustituidos con 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de R201, halógeno (y en particular F), hidroxilo, ciano, -COOH; alquilo, incluyendo alquilo de C1-C4 (incluyendo, en particular, metilo); alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C4 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C4 ; alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C4 ; alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C4 , hidroxi-alquilo de C1-C4 , (mono- y di-alquilamino)alquilo de C0-C4 ; alquil(cicloalquilo de C3-C7), incluyendo -alquil C1-C4(cicloalquilo de C3-C7); -O-(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
Z4 es N o CH;
Z5 y Z6 son C(R1R1');
o Z4 y Z5, o Z5 y Z6 son, juntos, C=C;
Z7 es SO o SO2 ;
Z8 es C(R1R1') o N(R43);
Z5a es C(R1R1') u O;
Q14 es N o CH;
Q15 es N(R47) o C(R46R46');
Q5a es C(R47R47), N(R47), O, S, SO, o SO2 ;
Q16 es N(R47), C(R46R46'), S, u O;
Q17 es C(R46R46'), S o N(R47);
Q8, Q9, Q10, Q11 y Q12 son, cada uno independientemente, C(R2R2'), S, SO, SO2 , O, N(R2), B(R50), o Si(R49)2 ; En una realización típica, no hay más de un heteroátomo en un C3 de tres o cuatro miembros, y no puede haber más de uno, dos o tres heteroátomos en un C3 de cinco, seis o siete miembros. En general, los expertos en la técnica saben qué combinaciones de varios heteroátomos no formarán un sistema anular estable. Por ejemplo, los expertos en la técnica comprenderán que el sistema anular C3 normalmente no contendría un enlace -O-O-, -O­ S-, -Si-Si-, -B-B-, -B-Si-;
R40 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
R42 es halo, hidroxi, alcoxi de C1-C6 , haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , -SH, o -S(alquilo);
R43 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
R46 y R46' son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido; R47 es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido;
R49 es halo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, en el que cada grupo puede estar opcionalmente sustituido
o dos grupos R49 se toman juntos para formar un doble enlace que puede estar opcionalmente sustituido;
R50 es hidroxi o alquiloxi de C1-C6 ;
o X1 y Q8 o Q8 y Q9 o Q9 y Q10 o Q10 y Q11 o Q11 y Q12 o Q12 y X2 pueden formar un doble enlace carbono-carbono; o dos grupos Q5a o un grupo X4a y Q5a pueden formar un doble enlace carbono-carbono;
en la que cada otra variable es como se ha definido anteriormente; y
en la que todas las variables, incluyendo, pero sin limitarse a, X1, X2, X3, X4, X5, X5a, X6, X7, X8, Q1, Q2, Q3, Q4, R1, R40, R42, R43, R44, R44, R45, y R45, se seleccionan independientemente, en cada aparición, según sea apropiado, y solo cuando resulte un compuesto estable. Por ejemplo, cuando C1 es un anillo de 7 miembros y comprende silicio o boro, el anillo sólo comprenderá un resto Si(R49)2 o B(R50). Además, los anillos de 3, 4, 5, 6 y 7 miembros no comprenderán enlaces -O-O- o -O-S-;
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula IV:
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
A3 se selecciona de:
Figure imgf000032_0001
en el que X51, X52, X53 y X54 se seleccionan de N, CR13, un carbono unido directamente a X9, y un carbono unido directamente a X10, y en el que uno y solo uno de X51, X12, X53 y X54 es un carbono unido directamente a X9, y en el que uno y solo uno de X51, X12, X53 y X54 es un carbono unido directamente a X10, y en el que X9 y X10 están enlazados a L3;
o A3 se selecciona de:
Figure imgf000033_0001
en el que X55, X56, y X57 se seleccionan de N, CR13, CR5, CR6, un carbono unido directamente a X9, y un carbono unido directamente a X10, y en el que uno y solo uno de X55, X56, y X57 es un carbono unido directamente a X9, y en el que uno y solo uno de X55, X56, y X57 es un carbono unido directamente a X10, y en el que X9 y X10 están enlazados a L3;
o A3 es A3’, que se selecciona de:
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001

Figure imgf000035_0001

Figure imgf000036_0001
en el que cada uno de cuyo A3’ tiene un grupo R reemplazado con un enlace directo a X9, y un grupo R reemplazado con un enlace directo a X10, y en el que cada X9 y X10 están enlazados a L3; y
en la que cada otra variable es como se ha definido anteriormente.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula V:
Figure imgf000036_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
B3 es un grupo heteroarilo, heterociclo, o arilo unido directamente a L1, X9 y X10 en tres posiciones independientes; o B3 es un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico; carbocíclico-oxi monocíclico o bicíclico; alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 ; alquinilo, incluyendo alquinilo de C2-C6 ; -(alquil C0-C4)(arilo); -(alquil C0-C4)(heteroarilo); o -(alquil C0-C4)(bifenilo) unido directamente a L1, X9 y X10 en tres posiciones independientes;
o B3 es un grupo arilo de 6 miembros condensado con un grupo cíclico saturado de 5 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o S unido directamente a L1, X9 y X10 en tres posiciones independientes, en el que uno de los grupos CH2 del grupo cíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido por oxo (es decir, =O);
o B3 es un heteroarilo bicíclico o monocíclico de 8 miembros, un grupo heteroarilo bicíclico o monocíclico de 9 miembros, un arilo de 10 miembros, o un grupo heteroarilo de 10 miembros unido directamente a L1, X9 y X10 en tres posiciones independientes;
o B3 es (alquilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), (alquenilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), o (alquinilo opcionalmente sustituido)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido) unido directamente a L1, X9 y X10 en tres posiciones independientes;
en el que cada uno de cuyo B3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R33, R34, R35, R36, R201, y R48; y
en la que cada otra variable es como se ha definido anteriormente.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula VI:
Figure imgf000037_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
C3 es
Figure imgf000037_0002
en el que uno de R1, R2, R3, R1', R2', o R3' se reemplaza con un enlace directo a X9, y en el que uno de R1, R2, R3, R1', R2', o R3' se reemplaza con un enlace directo a X10; y
en la que cada otra variable es como se ha definido anteriormente.
La descripción proporciona un compuesto de Fórmula VII:
Figure imgf000037_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que:
C4 es
Figure imgf000038_0001
en la que C4 está unido directamente a X9, X10, L1, y L2, en la que X9 y/o X10 pueden estar unidos directamente a C4 (por ejemplo Q4 es CH2 y un H se reemplaza con un enlace a X9 o X10), o X9 y/o X10 pueden estar unidos a un anillo que resulta de la ciclación de R1, R2, R3, R1', R2', o R3', como se ha definido aquí; y
en la que cada otra variable es como se ha definido anteriormente.
Así, la presente descripción incluye al menos las siguientes características:
a. un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, que incluye, pero no se limita a, el desarrollo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, o insuficiencia hepática; dermatomiositis; esclerosis lateral amiotrófica; reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria, o una enfermedad cardiovascular;
b. una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o su sal farmacéuticamente aceptable profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
c. un compuesto seleccionado de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por la ruta del complemento, y por ejemplo, el Factor D de la cascada;
d. el uso de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII como se describen aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, que incluye, pero no se limita a, el desarrollo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática; dermatomiositis; esclerosis lateral amiotrófica; reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria, o una enfermedad cardiovascular;
e. un procedimiento para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir un trastorno enumerado en la Descripción Detallada, o en general para tratar o prevenir trastornos mediados por el Factor D de la cascada del complemento, caracterizado por que se usa en la fabricación un compuesto seleccionado de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una realización del compuesto activo;
f. un compuesto seleccionado de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, o una sal del mismo como se describe aquí, en forma sustancialmente pura (por ejemplo, al menos 90 o 95%);
g. un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII como se describen aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en un vehículo para formar una composición farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como una cirugía u otro procedimiento médico o una administración farmacéutica o biofarmacéutica de fármaco, una transfusión de sangre, u otra administración de tejido o fluido alogénico.
h. Para cada uno de (a) a (g) anteriores, y de lo contrario aquí, se tiene en cuenta cada ensamblaje de restos en las Figuras, y cada compuesto activo obtenido a partir de ellos, o su uso, y se consideran descrito de manera específica e individual, ya que tal descripción es solo por conveniencia de espacio, y no tiene la intención de describir solo un género o incluso un subgénero para tal indicación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1A es un ejemplo de un compuesto que contiene un macrociclo, en el que el anillo C y el anillo B están unidos.
La FIG. 1B es un ejemplo de un compuesto que contiene un macrociclo, en el que el anillo B y el anillo A están unidos.
La FIG. 1C es un ejemplo de un compuesto que contiene un macrociclo, en el que el anillo C y el anillo A están unidos.
La FIG. 1D es un ejemplo de un compuesto que contiene un macrociclo, en el que el resto R32 y el anillo B están unidos.
La FIG. 2 es un esquema de ejemplos de procedimientos sintéticos que incluyen la “química clic” del triazol de Huisgen, el acoplamiento de Heck, el acoplamiento de Buchwald-Hartwig, y la metátesis de olefinas, que se pueden usar para crear la porción de puente del macrociclo.
La FIG. 3 es un esquema de los diversos puntos potenciales de unión del R301 o funcionalidad macrocíclica en un ejemplo de un compuesto en el que el anillo C y el anillo B están unidos a través de un macrociclo.
La FIG. 4 representa la Fórmula I, la Fórmula II, y la Fórmula III.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. TERMINOLOGÍA
Los compuestos se describen usando nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los compuestos en cualquiera de las fórmulas descritas aquí incluyen enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, racematos, y otros isómeros, tales como rotámeros, como si cada uno se describiera específicamente, a menos que se indique lo contrario o se excluya por el contexto.
Los términos “un” y “una” no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los artículos a los que se hace referencia. El término “o” significa “y/o”. La enumeración de intervalos de valores tiene la intención de servir simplemente como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario aquí, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente aquí. Los puntos finales de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo, y se pueden combinar de forma independiente. Todos los métodos descritos aquí se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario aquí o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, “tal como”), pretende simplemente ilustrar mejor la invención y no representa una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. A menos que se defina de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
La presente descripción incluye compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad por encima de la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecidos. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones.
Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I, respectivamente. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente pueden usarse en estudios metabólicos (con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado de manera isotópica fácilmente disponible.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se pueden usar opcionalmente en cualquier parte en las estructuras descritas que logre el resultado deseado. Alternativamente o además, se pueden usar isótopos de carbono, por ejemplo 13C y 14C. En una realización, la sustitución isotópica sustituye hidrógeno por deuterio en uno o más lugares de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, farmacocinética, biodistribución, vida media, estabilidad, AUC, Tmax, Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio se puede unir al carbono en un lugar de ruptura del enlace durante el metabolismo (un efecto de isótopo cinético de a-deuterio) o al lado o cerca del sitio de ruptura del enlace (un efecto de isótopo cinético de pdeuterio).
Las sustituciones isotópicas, por ejemplo, las sustituciones de deuterio, pueden ser parciales o completas. Sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido por deuterio. En ciertas realizaciones, el isótopo está enriquecido en un 80, 85, 90, 95 o 99% o más en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una realización, el deuterio está enriquecido en un 80, 85, 90, 95 o 99% en una ubicación deseada. A menos que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto está por encima de la abundancia natural. Y en una realización, es suficiente para alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio se puede proporcionar en en cualquiera de A1, A2, A3, B1, B2, B3, C1, C2, C3, C4, L1, L2, o L3. En una realización, la sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de deuterio ocurre dentro de cualquier grupo R. En cierta realización, el grupo R se selecciona de cualquiera de R, R', R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 R5, R6, R6', R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18,
R18' R19 R21 R22 R23 R24 R25 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R40 R41 R42 R43 R44 R45 R46 R47 R48 R49 R50 R51
R52 R52a R53 R54 R71 R73 R74 R75 R101 R102 R103 R104 R201 R301 R302 R303 R304 R305 R306 R307 R308 y R309 por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, mediante sustitución, metilo, etilo, o metoxi, el resto alquílico puede estar deuterado (en realizaciones no limitativas, CD3 , CH2CD3 , CD2CD3 , CDH2 , CD2H, CD3 , CHDCH2 D, CH2CD3 , CHDCHD2 , OCDH2 , OCD2H, u OCD3 , etc). En ciertas otras realizaciones, un grupo R tiene una designación ....o “a”, que en una realización puede estar deuterada. En ciertas otras realizaciones, cuando dos sustituyentes del anillo de núcleo central se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, el carbono de metileno no sustituido puede deuterarse.
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con disolventes (incluyendo agua). Por lo tanto, en una realización, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo una sal del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitativos de disolventes son agua, etanol, dimetilsulfóxido, acetona, y otros disolventes orgánicos comunes. El término “hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un solvato puede estar en forma líquida o sólida.
Un guión (“-”) que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH2 se une a través del carbono del grupo ceto (C=O).
El término “sustituido”, como se usa aquí, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza por un resto seleccionado del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y el compuesto resultante sea estable. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles.
Un compuesto activo estable se refiere a un compuesto que se puede aislar y formular en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes. Un intermedio de fabricación estable o un precursor de un compuesto activo es estable si no se degrada dentro del período necesario para la reacción u otro uso. Un resto o grupo sustituyente estable es aquel que no se degrada, reacciona o se deshace dentro del período necesario para su uso. Los ejemplos no limitativos de restos inestables son aquellos que combinan heteroátomos en una disposición inestable, como se conoce típicamente y es identificable por los expertos en la técnica.
Cualquier grupo adecuado puede estar presente en una posición “sustituida” u “opcionalmente sustituida” que forme una molécula estable y cumpla con el fin deseado de la invención, e incluye, pero no se limita a, por ejemplo, halógeno
(que puede ser independientemente F, Cl, Br, o I); ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo (tal como un grupo alcanoilo de C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi tal como fenoxi; tioalquilo, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces de tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo, incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces de sulfonilo; grupos aminoalquilo, incluyendo grupos que tienen más de un átomo de N; arilo (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, o similares, estando cada anillo sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, 1 a 3 anillos separados o condensados, y de 6 a alrededor de 14 o 18 átomos de carbono anulares, siendo bencilo un grupo arilalquilo ejemplar; arilalcoxi, por ejemplo, que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados, siendo benciloxi un ejemplo de grupo arilalcoxi; o un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados con uno o más átomos de N, O o S, o un heteroarilo que tiene 1 a 3 anillos separados o condensados con uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo.
Tales grupos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, y amino. En ciertas realizaciones, “opcionalmente sustituido” incluye uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, -CONH2 , alquilo, que incluye alquilo de C1-C6 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 , -alcoxi de C1-C6 , alcanoilo de C2-C6 , alquil C1-C6éster, (mono- y di-alquilC1-C6amino)alquilo de
C0-C2 , holoalquilo que incluye haloalquilo de C1-C6, hidroxialquilo de C1-C6 , éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquil C1-C6(heterociclo), alquil C1-C6(heteroarilo), -alquil C1-C6(cicloalquilo de C3-C7), O-alquil C1-C6(cicloalquilo de
C3-C7), B(OH)2 , fosfato, fosfonato, y haloalcoxi, que incluye haloalcoxi de C1-C6.
“Alquilo” es un grupo hidrocarbonado alifático saturado de cadena lineal o ramificada. En una realización, el alquilo contiene de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono, o de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono. En una realización, el alquilo contiene de 1 a alrededor de 8 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquilo es C1-C2 , C1-C3, C1-C4 , C1-C5 , o C1-C6. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente.
Por ejemplo, la expresión alquilo de C1-C6 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1,
2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, y se pretende que signifique que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, la expresión alquilo de C1-C4 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono, y se pretende que signifique que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. Cuando alquilo de C0-Cn se usa aquí junto con otro grupo, por ejemplo, (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4, o -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, está unido directamente por un enlace covalente simple (alquilo C0), o unido por una cadena de alquilo, en este caso 1,2, 3, o 4 átomos de carbono. Los alquilos también se pueden unir a través de otros grupos, tales como heteroátomos, como en
-O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano,
3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano, 2,3-dimetilbutano, y hexilo. En una realización, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. En una realización, se puede usar trimetilsililo en lugar de t-butilo.
En una realización, cuando se usa un término que incluye “alq”, debe entenderse que “cicloalquilo” o “carbocíclico” pueden considerarse parte de la definición, a menos que el contexto los excluya inequívocamente. Por ejemplo, y sin limitación, se puede considerar que los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoilo, alqueniloxi, haloalquilo, aminoalquilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, etc., incluyen las formas cíclicas de alquilo, a menos que el contexto las excluya inequívocamente.
“Alquenilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en un punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos no limitativos son alquenilo de C2-C8 , alquenilo de C2-C7 , alquenilo de C2-C6 , alquenilo de C2-C5 , y alquenilo de C2-C especificados como se usan aquí indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el resto de alquilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. En una realización, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
Como se usa aquí, un alqueno de enlace “ondulado” (por ejemplo
Figure imgf000041_0001
) en un compuesto descrito aquí significa que el alqueno puede estar en la estereoconfiguración cís o frans o una mezcla de las mismas. Por ejemplo,
Figure imgf000041_0002
puede ser
Figure imgf000041_0003
o una mezcla de los mismos. Cuando se usa un enlace “ondulado”, se entiende que se describen de forma independiente tanto el cís, frans, y mezclas de los mismos. Las estructuras se dibujan con un enlace “ondulado” simplemente para ahorrar espacio.
A menos que sea inconsistente con la descripción, en realizaciones alternativas, si así lo desea el trabajador cualificado, un alqueno puede estar alternativamente en la estereoconfiguración cís o trans, o una mezcla de las mismas. Por ejemplo, en una realización de los mismos,
Figure imgf000042_0001
puede ser
Figure imgf000042_0002
0 una mezcla.
A menos que sea inconsistente con la descripción, en realizaciones alternativas, cuando se dibuja una estructura en la estereoconfiguración cís o trans, tanto la estereoconfiguración cís como trans también se consideran por separado y se describen de forma independiente en cada caso.
En una realización, el estereoisómero es más del 75% cís o trans, más del 80% cís o trans, más del 85% cís o trans, 90% cís o trans, más del 95% cís o trans, o más del 99% cís o trans.
“Alquinilo” es un grupo hidrocarbonado alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C6. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el resto de alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, y 5-hexinilo. En una realización, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Alquileno” es un hidrocarburo saturado divalente. Los alquilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos, un resto de 1 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C1-C2 , alquileno C1-C3 , alquileno C1-C4 , alquileno Ci-Cs, o alquileno C1-C6.
“Alquenileno” es un hidrocarburo divalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenileno C2-C4.
“Alquinileno” es un hidrocarburo bivalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilenos, por ejemplo, pueden ser un resto de 2 a 8 carbonos, un resto de 2 a 6 carbonos, o un número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C2-C4.
“Alcoxi” es un grupo alquilo como se define anteriormente unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (­ O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, tbutoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi. De manera similar, un grupo “alquiltio” o “tioalquilo” es un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una realización, el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Alqueniloxi” es un grupo alquenilo como se define unido covalentemente al grupo que sustituye por un puente de oxígeno (-O-).
“Alifático” se refiere a un hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico. “Alifático” pretende incluir aquí, pero no se limita a, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo, y por lo tanto incorpora cada una de estas definiciones. En una realización, “alifático” se usa para indicar aquellos grupos alifáticos que tienen 1-20 átomos de carbono. La cadena alifática puede ser, por ejemplo, monoinsaturada, diinsaturada, triinsaturada, poliinsaturada, o alquinilo. Los grupos alifáticos insaturados pueden estar en una configuración cis o trans. En una realización, el grupo alifático contiene de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono o de 1 a alrededor de 4 átomos de carbono. En una realización, el grupo alifático contiene de 1 a alrededor de 8 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alifático es C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 o C1-C6. Los intervalos especificados como se usan aquí indican un grupo alifático que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alifático de C1-C6 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, y pretende significar que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alifático de C1-C4 , como se usa aquí, indica un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, que tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono, y pretende significar que cada uno de éstos se describe como una especie independiente. En una realización, el grupo alifático se sustituye con uno o más grupos funcionales que dan como resultado la formación de un resto estable.
“Heteroalifático” se refiere a un resto alifático que contiene al menos un heteroátomo en la cadena, por ejemplo una amina, carbonilo, carboxi, oxo, tio, fosfato, fosfonato, átomo de nitrógeno, fósforo, silicio o boro, en lugar de un átomo de carbono. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre. Aquí, “heteroalifático” pretende incluir, pero no se limita a, restos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquinilo. En una realización, “heteroalifático” se usa para indicar un grupo heteroalifático (cíclico, acíclico, sustituido, no sustituido, ramificado o no ramificado) que tiene 1-20 átomos de carbono. En una realización, el grupo heteroalifático está opcionalmente sustituido de una manera que da como resultado la formación de un resto estable. Ejemplos no limitativos de restos heteroalifáticos son polietilenglicol, polialquilenglicol, amida, poliamida, polilactida, poliglicolida, tioéter, éter, alquilo-heterociclo-alquilo, -O-alquilo-O-alquilo, alquilo-O-haloalquilo, etc.
“Alcanoilo” es un grupo alquilo como se define anteriormente unido covalentemente a través de un puente carbonilo (C=O). El carbono del carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir, alcanoilo de C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una realización, el grupo alcanoilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
“Éster alquílico” es un grupo alquilo como se define aquí unido covalentemente a través de un enlace de éster. El enlace de éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de la fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de la fórmula -(C=O)Oalquilo.
“Amida” o “carboxamida” es -C(O)NRaRb, en el que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, por ejemplo alquilo que incluye alquilo de C1-C6, alquenilo, por ejemplo alquenilo de C2-C6 , alquinilo, por ejemplo alquinilo de C2-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alquil C0-C4(heterocicloalquilo de C3-C7), -alquil C0-C4(arilo), y -alquil C0-C4(heteroarilo); o, junto con el nitrógeno al que están enlazados, Ra y Rb puede formar un anillo heterocíclico C3-C7. En una realización, los grupos Ra y Rb están cada uno opcionalmente sustituidos de forma independiente como se describe aquí.
“Grupo carbocíclico”, “anillo carbocíclico”, o “cicloalquilo” es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos anulares de carbono. Un grupo carbocíclico normalmente contiene 1 anillo de 3 a 7 átomos de carbono, o 2 anillos condensados que contienen cada uno 3 a 7 átomos de carbono. Los sustituyentes de cicloalquilo pueden estar colgando de un átomo de carbono o nitrógeno sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, que está unido como un grupo espiro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos de ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclobutenilo, ciclobutilo, y ciclopropilo. En una realización, el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. En una realización, el cicloalquilo es un grupo parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos anulares de carbono. En otra realización, el cicloalquilo es un grupo saturado que contiene todos los átomos anulares de carbono.
“Grupo carbocíclico-oxi” es un anillo carbocíclico monocíclico o un grupo carbocíclico mono- o bicíclico como se define anteriormente unido al grupo al que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Haloalquilo” indica grupos alquilo tanto ramificados como de cadena lineal sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y pentafluoroetilo.
“Haloalcoxi” indica un grupo haloalquilo como se define aquí unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
“Hidroxialquilo” es un grupo alquilo como se describe anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo.
“Aminoalquilo” es un grupo alquilo como se describe anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente amino.
“Halo” o “halógeno” indica independientemente cualquiera de flúor, cloro, bromo, o yodo.
“Arilo” indica un grupo aromático que contiene solo carbono en el anillo o anillos aromáticos. En una realización, el grupo arilo contiene 1 a 3 anillos separados o condensados, y tiene 6 a alrededor de 14 o 18 átomos anulares, sin heteroátomos como miembros anulares. Cuando se indique, tales grupos arilo pueden estar sustituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no de carbono. Tal sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 o de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, B, P, Si, y/o S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo. En una realización, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una realización, el grupo arilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
El término “heterociclo” o “anillo heterocíclico”, como se usa aquí, se refiere a un resto carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a alrededor de 12, y más típicamente 3, 4, 5, 6, 7, 8 a 10 átomos anulares, en el que al menos un átomo anular es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio, y boro, siendo los átomos anulares restantes C, en el que uno o más átomos anulares están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes descritos anteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene 3 a 7 miembros anulares (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si, y B) o un biciclo que tiene 6 a 10 miembros anulares (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P, S, Si, y B), por ejemplo,: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre, boro, o silicio. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolidinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, N-piridilureas, y pirrolopirimidina. Los restos de espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en el que 1 o 2 átomos de carbono anulares están sustituidos con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo aquí están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí, por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes.
“Grupo heterocíclico oxi” es un anillo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico, como se describe anteriormente, unido al grupo al que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Heteroarilo” se refiere a un anillo aromático monocíclico, bicíclico, o multicíclico, estable, que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones de 1,2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, B o P, siendo los átomos anulares restantes carbono, o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5, 6, o 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas realizaciones, de 1 a 2, heteroátomos seleccionados de N, O, S, B, o P, siendo los átomos anulares restantes carbono. En una realización, el único heteroátomo es nitrógeno. En una realización, el único heteroátomo es oxígeno. En una realización, el único heteroátomo es azufre. Los grupos heteroarilo monocíclicos suelen tener 5, 6, o 7 átomos anulares. En algunas realizaciones, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 8 o 10 átomos anulares en los que un anillo aromático de 5, 6, o 7 miembros está condensado con un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En una realización, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es superior a 2. En otra realización, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo, y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos aquí. “Heteroariloxi” es un grupo heteroarilo como se describe unido al grupo que sustituye a través de un enlazador de oxígeno, -O-.
“Heterocicloalquilo” es un heterociclo completamente saturado como se define aquí. Puede incluir, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, O, Si, y B, siendo los átomos anulares restantes carbono. En una realización típica, el nitrógeno es el heteroátomo. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos normalmente tienen de 3 a alrededor de 8 átomos anulares, o de 4 a 6 átomos anulares.
El término “mono- y/o dialquilamino” indica un grupo alquilamino secundario o terciario, en el que los grupos alquilo son grupos alquilo seleccionados independientemente, como se define aquí. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino, y metil-propilamino.
Una “forma de dosificación” significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, bucales, sublinguales, tópicas, en gel, mucosales, y similares. Una “forma de dosificación” también puede incluir un implante, por ejemplo, un implante óptico.
Las “composiciones farmacéuticas” son composiciones que comprenden al menos un agente activo y al menos otra sustancia, tal como un vehículo. Las “combinaciones farmacéuticas” son combinaciones de al menos dos agentes activos que pueden combinarse en una sola forma de dosificación o proporcionarse juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos deben usarse juntos para tratar cualquier trastorno descrito aquí.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es un derivado del compuesto descrito, en el que el compuesto original se modifica obteniendo sales de adición de ácido o base inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de estos compuestos macrocíclicos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares, de Na, Ca, Mg, o K), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos macrocíclicos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, son típicos, cuando es posible, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales que son aceptables para el consumo humano y las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, en el que n es 0-4, y similares, o usando un ácido diferente que produzca el mismo contraión. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
El término “vehículo”, aplicado a las composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención, se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo, con el que se proporciona un compuesto activo.
Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica, que es generalmente seguro, aceptable para el consumo humano, y no biológicamente ni de otro modo inapropiado para la administración a un hospedante, típicamente un ser humano. En una realización, se usa un excipiente que es aceptable para uso veterinario.
Un “paciente” u “hospedante” o “sujeto” es un ser humano o animal no humano que necesita tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos como se describe específicamente aquí, que incluye, pero no se limita a, la modulación de la ruta del Factor D del Complemento, o con una afección que es tratable con uno de los compuestos descritos aquí. Por lo general, el hospedante es un ser humano. Un “paciente” u “hospedante” o “sujeto” también se refiere, por ejemplo, a un mamífero, primate (por ejemplo, ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, pájaros, y similares.
Un “profármaco”, como se usa aquí, significa un compuesto que, cuando se administra a un hospedante in vivo se convierte en un fármaco original descrito aquí. Como se usa aquí, la expresión “fármaco original” significa cualquiera de los compuestos químicos descritos aquí. Los profármacos se pueden usar para lograr cualquier efecto deseado, incluyendo para mejorar las propiedades del fármaco original o para mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del fármaco original, incluyendo para aumentar la vida media del fármaco in vivo. Las estrategias de profármacos ofrecen opciones para modular las condiciones para la generación in vivo del fármaco original. Los ejemplos no limitativos de estrategias de profármacos incluyen unión covalente de grupos eliminables, o porciones eliminables de grupos, por ejemplo, pero sin limitarse a, acilación, fosforilación, fosfonilación, derivados de fosforamidato, amidación, reducción, oxidación, esterificación, alquilación, otros carboxi derivados, sulfoxi derivados, o derivados de sulfona, carbonilación o anhídrido, entre otros. En determinadas realizaciones, el profármaco hace que el compuesto original sea más lipófilo. En determinadas realizaciones, se puede proporcionar un profármaco que tenga varios restos de profármaco de forma lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo, las realizaciones no limitativas incluyen el uso de un resto enlazador divalente, tal como un ácido dicarboxílico, aminoácido, diamina, ácido hidroxicarboxílico, hidroxiamina, dihidroxi compuesto, u otro compuesto que tiene al menos dos grupos funcionales que pueden unir la molécula original con otro resto de profármaco, y es típicamente biodegradable in vivo. En algunas realizaciones, 2, 3, 4 o 5 restos biodegradables de profármaco se unen covalentemente en forma secuencial, ramificada o cíclica al compuesto original. Los ejemplos no limitativos de profármacos según la presente invención se forman con:
i. un ácido carboxílico en el fármaco original y un resto de profármaco hidroxilado, para formar un éster;
ii. un ácido carboxílico en el fármaco original y un profármaco de amina, para formar una amida;
iii. un amino en el fármaco original y un resto de profármaco de ácido carboxílico, para formar una amida,
iv. un amino en el fármaco original y un ácido sulfónico, para formar una sulfonamida;
v. un ácido sulfónico en el fármaco original y un amino en el resto de profármaco, para formar una sulfonamida; vi. un grupo hidroxilo en el fármaco original y un ácido carboxílico en el resto de profármaco, para formar un éster;
vii. un hidroxilo en el fármaco original y un resto de profármaco hidroxilado, para formar un éter;
viii. un fosfonato en el fármaco original y un resto de profármaco hidroxilado, para formar un éster de fosfonato;
ix. un ácido fosfórico en el fármaco original y un resto de profármaco hidroxilado, para formar un éster de fosfato;
x. un hidroxilo en el fármaco original y un fosfonato en el profármaco, para formar un éster de fosfonato;
xi. un hidroxilo en el fármaco original y un resto de profármaco de ácido fosfórico, para formar un éster de fosfato;
xii. un ácido carboxílico en el fármaco original y un profármaco de la estructura HO-(CH2)2-O-(grupo alifático de C2-24), por ejemplo HO-(CH2)2-O-(grupo alquilo de C2-24), para formar un éster;
xiii. un ácido carboxílico en el fármaco original y un profármaco de la estructura HO-(CH2)2-S-(grupo alifático de C2-24), por ejemplo, HO-(CH2)2-S-(grupo alquilo de C2-24), para formar un tioéster;
xiv. un hidroxilo en el fármaco original y un profármaco de la estructura HO-(CH2)2-O-(grupo alifático de C2-24), por ejemplo HO-(CH2)2-S-(grupo alquilo de C2-24), para formar un éter;
xv. un ácido carboxílico en el fármaco original y un profármaco de la estructura HO-(CH2)2-S-(grupo alifático de C2-24), por ejemplo HO-(CH2)2-S-(grupo alquilo de C2-24), para formar un tioéter; y
xvi. un ácido carboxílico, amina o hidroxilo en el compuesto original y un resto de profármaco que es un polímero u oligómero biodegradable que incluye, pero no se limita a, ácido poliláctico, polilactida-co-glicolida, poliglicolida, polietilenglicol, polianhídrido, poliéster, poliamida o un péptido.
En una realización, se describe un profármaco mediante la unión de un aminoácido natural o no natural a un resto funcional apropiado en el compuesto original, por ejemplo oxígeno, nitrógeno o azufre, y típicamente oxígeno o nitrógeno, generalmente de una manera tal que el aminoácido se puede escindir in vivo para proporcionar el fármaco original. El aminoácido se puede usar solo o unido covalentemente (lineal, ramificado o cíclico) a uno o más restos de profármaco para modificar el fármaco original para lograr el comportamiento deseado, tal como una mayor vida media, lipofilia, u otras propiedades de administración o farmacocinéticas del fármaco. El aminoácido puede ser cualquier compuesto con un grupo amino y un ácido carboxílico, que incluye un aminoácido alifático, un alquilaminoácido, un aminoácido aromático, un aminoácido heteroalifático, un heteroalquilaminoácido, un aminoácido heterocíclico, o un heteroarilaminoácido.
“Proporcionar un compuesto con al menos un agente activo adicional”, por ejemplo, en una realización puede significar que el compuesto y el o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una sola forma de dosificación, se proporcionan de forma concomitante en formas de dosificación separadas, o se proporcionan en formas de dosificación separadas para su administración. En una realización, las administraciones del compuesto están separadas por una cierta cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en el que tanto el compuesto como el al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En ciertas realizaciones, el compuesto y el agente activo adicional no necesitan ser recetados a un paciente por el mismo trabajador de atención médica. En ciertas realizaciones, el agente o agentes activos adicionales no necesitan receta médica. La administración del compuesto o del al menos un agente activo adicional puede ocurrir a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos orales, inhalación, inyección, supositorios, vía parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intraaórtica, transdérmica, administración controlada polimérica, administración controlada no polimérica, nano- o micropartículas, liposomas, y/o contacto tópico. En una realización, las instrucciones para la administración en una forma de terapia de combinación se proporcionan en la etiqueta del fármaco.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición/combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un hospedante, proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas o una reducción o disminución de la propia enfermedad. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significativamente el nivel detectable del Factor D del Complemento en la sangre, el suero, o los tejidos del paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS COMPUESTOS ACTIVOS
Realizaciones de “alquilo”
En una realización, “alquilo” es alquilo de C1-C10, alquilo de C1-C9 , alquilo de Ci-Cs, alquilo de C1-C7 , alquilo de C1-C6 , alquilo de Ci-Cs, alquilo de C1-C4 , alquilo de C1-C3 , o alquilo de C1-C2.
En una realización, “alquilo” tiene un carbono.
En una realización, “alquilo” tiene dos carbonos.
En una realización, “alquilo” tiene tres carbonos.
En una realización, “alquilo” tiene cuatro carbonos.
En una realización, “alquilo” tiene cinco carbonos.
En una realización, “alquilo” tiene seis carbonos.
Ejemplos no limitativos de “alquilo” incluyen: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo.
Ejemplos adicionales no limitativos de “alquilo” incluyen: isopropilo, isobutilo, isopentilo, e isohexilo.
Ejemplos adicionales no limitativos de “alquilo” incluyen: sec-butilo, sec-pentilo, y sec-hexilo.
Ejemplos adicionales no limitativos de “alquilo” incluyen: íerc-butilo, íerc-pentilo, y terc-hexilo.
Ejemplos adicionales no limitativos de “alquilo” incluyen: neopentilo, 3-pentilo, y pentilo activo.
En una realización, “alquilo” es “alquilo sustituido”
En una realización, “alquenilo” es “alquenilo sustituido”
En una realización, “alquinilo” es “alquinilo sustituido”
Realizaciones de “haloalquilo”
En una realización, “haloalquilo” es haloalquilo de Ci-Cio, haloalquilo de C1-C9 , haloalquilo de C1-Cs, haloalquilo de C1-C7 , haloalquilo de C1-C6 , haloalquilo de Ci-Cs, haloalquilo de C1-C4 , haloalquilo de C1-C3, y haloalquilo de C1-C2. En una realización, “haloalquilo” tiene un carbono.
En una realización, “haloalquilo” tiene un carbono y un halógeno.
En una realización, “haloalquilo” tiene un carbono y dos halógenos.
En una realización, “haloalquilo” tiene un carbono y tres halógenos.
En una realización, “haloalquilo” tiene dos carbono.
En una realización, “haloalquilo” tiene tres carbono.
En una realización, “haloalquilo” tiene cuatro carbonos.
En una realización, “haloalquilo” tiene cinco carbonos.
En una realización, “haloalquilo” tiene seis carbonos.
Ejemplos no limitativos de “haloalquilo” incluyen:
Figure imgf000047_0001
Ejemplos adicionales no limitativos de “haloalquilo” incluyen:
Figure imgf000047_0002
Ejemplos adicionales no limitativos de “haloalquilo” incluyen:
Figure imgf000047_0003
Ejemplos adicionales no limitativos de “haloalquilo” incluyen:
Figure imgf000048_0001
Realizaciones de “arilo”
En una realización, “arilo” es un grupo aromático de 6 carbonos (fenilo)
En una realización, “arilo” es un grupo aromático de 10 carbonos (naftilo)
En una realización, “arilo” es “arilo sustituido”.
Realizaciones de “heteroarilo”
En una realización, “heteroarilo” es un grupo aromático de 5 miembros que contiene 1,2, o 3, átomos de nitrógeno. Ejemplos no limitativos de grupos “heteroarilo” de 5 miembros incluyen pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, y tiatriazol.
Ejemplos adicionales no limitativos de grupos “heteroarilo” de 5 miembros incluyen:
Figure imgf000048_0002
En una realización, “heteroarilo” es un grupo aromático de 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 átomos de nitrógeno (es decir piridinilo, piridazinilo, triazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo).
Ejemplos no limitativos de grupos “heteroarilo” de 6 miembros con 1 o 2 átomos de nitrógeno incluyen:
Figure imgf000048_0003
En una realización, “heteroarilo” es un grupo bicíclico de 9 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Ejemplos no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen indol, benzofurano, isoindol, indazol, bencimidazol, azaindol, azaindazol, purina, isobenzofurano, benzotiofeno, benzoisoxazol, benzoisotiazol, benzooxazol, y benzotiazol.
Ejemplos adicionales no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen:
Figure imgf000048_0004
Ejemplos adicionales no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen:
Figure imgf000049_0001
Ejemplos adicionales no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen:
Figure imgf000049_0002
En una realización, “heteroarilo” es un grupo aromático bicíclico de 10 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
Ejemplos no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, quinazolina, cinolina, y naftiridina.
Ejemplos adicionales no limitativos de grupos “heteroarilo” que son bicíclicos incluyen:
Figure imgf000049_0003
En una realización, “heteroarilo” es “heteroarilo sustituido”
Realizaciones de “cicloalquilo”
En una realización, “cicloalquilo” es cicloalquilo de C3-C8 , cicloalquilo de C3-C7 , cicloalquilo de C3-C6 , cicloalquilo de C3-C5, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilo de C4-C8 , cicloalquilo de C5-C8 , o cicloalquilo de C6-C8.
En una realización, “cicloalquilo” tiene tres carbono.
En una realización, “cicloalquilo” tiene cuatro carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene cinco carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene seis carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene siete carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene ocho carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene nueve carbonos.
En una realización, “cicloalquilo” tiene diez carbonos.
Ejemplos no limitativos de “cicloalquilo” incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y ciclodecilo.
En una realización, “cicloalquilo” es “cicloalquilo sustituido”
Realizaciones de “heterociclo”
En una realización, “heterociclo” se refiere a un anillo cíclico con un nitrógeno y 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono. En una realización, “heterociclo” se refiere a un anillo cíclico con un nitrógeno y un oxígeno y 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono.
En una realización, “heterociclo” se refiere a un anillo cíclico con dos nitrógenos y 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono. En una realización, “heterociclo” se refiere a un anillo cíclico con un oxígeno y 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono. En una realización, “heterociclo” se refiere a un anillo cíclico con un azufre y 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de “heterociclo” include aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, 1,3-diazetidina, oxetano, y tietano.
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen pirrolidina, 3-pirrolina, 2-pirrolina, pirazolidina, e imidazolidina.
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, tetrahidrotiofeno, 1,2-oxatiolano, y 1,3-oxatiolano.
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen piperidina, piperazina, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, tiano, 1,3-ditiano, 1,4-ditiano, morfolina, y tiomorfolina.
Ejemplos no limitativos de “heterociclo” también incluyen:
Figure imgf000050_0001
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen:
Figure imgf000050_0002
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen:
Figure imgf000050_0003
Ejemplos no limitativos de “heterociclo” también incluyen:
Figure imgf000050_0004
Ejemplos no limitativos de “heterociclo” también incluyen:
Figure imgf000050_0005
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen:
Figure imgf000050_0006
Ejemplos adicionales no limitativos de “heterociclo” incluyen:
Figure imgf000050_0007
En una realización, “heterociclo” es “heterociclo sustituido”.
REALIZACIONES DE A
En una realización, A2 se selecciona de:
Figure imgf000051_0001
En una realización, A3 se selecciona de:
Figure imgf000051_0002
Ejemplos no limitativos de A1 incluyen:
Figure imgf000051_0003
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000052_0001
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000057_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000058_0001
En una realización, A se selecciona de:
Figure imgf000059_0001
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000059_0002
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000060_0001
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000060_0002
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000060_0003
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000060_0004
y
En una realización, A1 se selecciona de
Figure imgf000060_0005
En las realizaciones anteriores, y a lo largo de esta memoria descriptiva, R101 es alquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C7.
En otra realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
En una realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Ejemplos adicionales no limitativos de A1 incluyen:
Figure imgf000068_0002
Ejemplos adicionales no limitativos de A1 incluyen:
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
En otra realización, A1 se selecciona de:
Figure imgf000069_0002
En otra realización,
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
En una realización alternativa, A1 se selecciona de:
Figure imgf000069_0005
Figure imgf000070_0001
En una realización, R32 se selecciona de:
Figure imgf000070_0002
REALIZACIONES DE B
En una realización adicional alternativa, B se selecciona de:
Figure imgf000070_0003
En una realización adicional alternativa, R36 se selecciona de:
Figure imgf000070_0004
En una realización, B se selecciona de:
Figure imgf000070_0005
Figure imgf000071_0001
en el que R27 es hidrógeno, metilo, o trifluorometilo; R28 es hidrógeno o halógeno; y R29 es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, o -Si(CH3)2C(CH3)3.
En una realización, B se selecciona de:
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Ejemplos de restos de B incluyen, pero no se limitan a
Figure imgf000072_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000073_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000079_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000080_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000082_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000083_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000085_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000086_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000086_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000087_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000087_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000089_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000096_0002
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000097_0001
En una realización, R25, R26, R27, y R28 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, y alquilo de Ci-Ce.
En una realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000097_0002
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000097_0003
Figure imgf000098_0001
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000098_0002
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000098_0003
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000098_0004
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000098_0005
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000098_0006
En una realización alternativa, B1 se selecciona de:
Figure imgf000099_0001
En otra realización alternativa, B1 se selecciona de:
Figure imgf000099_0002
En otra realización alternativa, B4 es -alquil-Si(alquilo)3 o -alquil-SFs.
En otra realización alternativa, B1 está sustituido con oxo. En esta realización, si el anillo B es un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno, entonces el nitrógeno también puede estar sustituido como se ha definido aquí. Por ejemplo:
Figure imgf000099_0003
sustituido con un oxo se puede seleccionar de los siguientes compuestos:
Figure imgf000099_0004
Y ejemplos de
Figure imgf000099_0005
incluyen:
Figure imgf000099_0006
En otra realización alternativa, B1 se selecciona de:
Figure imgf000099_0007
En otra realización alternativa, R32 es un anillo heteroarilo sustituido con oxo según lo permita la valencia. En esta realización, si el anillo R32 es un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno, entonces el nitrógeno también puede estar sustituido como se ha definido aquí. Por ejemplo:
Figure imgf000100_0001
sustituido con un oxo se puede seleccionar de los siguientes compuestos:
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0003
Y los ejemplos de incluyen:
Figure imgf000100_0004
En otra realización alternativa, R32 se selecciona de:
Figure imgf000100_0005
En otra realización alternativa, B1 es un grupo alquilo.
En otra realización alternativa, B1 es un grupo alquenilo.
REALIZACIONES DE C
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000100_0006
Figure imgf000101_0001
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000101_0002
En una realización, un grupo metilo en una estructura ilustrada anteriormente se puede reemplazar por un grupo alquilo diferente, como se define aquí. En otra realización, los átomos de flúor en las estructuras ilustradas anteriormente pueden reemplazarse por cualquier otro halógeno. Cualquiera de las estructuras ilustradas anteriormente o de otra manera puede sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2, 3 o 4, según sea apropiado, e independientemente, con un sustituyente R48.
Los ejemplos de miméticos pequeños de núcleo central de un giro beta, inductores de giro beta, miméticos de giro inverso y monómeros de foldamero incluyen:
Figure imgf000102_0001
En una realización, C se selecciona de:
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000103_0001
en las que:
R101 es alquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C7 ; y
R102 es alquilo de C1-C4 , flúor, cloro, o bromo.
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000104_0001
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000104_0002
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000105_0001
En una realización, C1 se selecciona de:
Figure imgf000105_0002
En una realización, C se selecciona de:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
En una realización, C se selecciona de:
Figure imgf000108_0001
En una realización, R1 se selecciona de F, Cl, Br, y alquilo de C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona de hidroxilo y alcoxi de C1-C6.
En una realización, R1 se selecciona de alquinilo de C2-C6 , alcanoilo de C2-C6 , y tioalquilo de Ci-C6.
En una realización, R1 se selecciona de aminoalquilo de C1-C6 y -alquil C0-C4-NR9R10.
REALIZACIONES DE L
En una realización, L1 se selecciona de:
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
En una realización, L1 se selecciona de:
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
En una realización, L1 se selecciona de:
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
En una realización, L1 se selecciona de:
Figure imgf000111_0002
En una realización, los grupos metilo en las estructuras ilustradas anteriormente se pueden reemplazar por otro grupo alquilo, como se ha definido aquí.
En una realización, L1 se selecciona de:
Figure imgf000111_0003
Ejemplos no limitativos de L1 incluyen:
Figure imgf000112_0001
Ejemplos no limitativos de L1 incluyen:
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Ejemplos no limitativos de L1 incluyen:
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Ejemplos no limitativos de L1 incluyen:
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
Ejemplos no limitativos de L1 incluyen:
Figure imgf000115_0002
En una realización, los grupos metilo en las estructuras ilustradas anteriormente se pueden reemplazar por otro alquilo o acilo, como se ha definido aquí. En otra realización, los anillos carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se indicó anteriormente, cualquiera de las estructuras ilustradas anteriormente o a continuación puede sustituirse opcionalmente con 0, 1, 2, 3, o 4, según sea apropiado, e independientemente, sustituyentes R48.
En cierta realización, L1 es un enlace. En cierta realización, si L1 es heterocíclico o heteroarilo, entonces B puede ser hidrógeno.
REALIZACIONES DE R201
En una realización, R201 se selecciona de -(CH2)m-O-heterociclo, -(CH2)m-NH-heterociclo, o -(CH2)m-NR9-heterociclo; En una realización, R201 se selecciona de -(CH2)m-NR9R10, -(CH2)m-OR9, o -(CH2)m-heterociclo;
En una realización, R201 se selecciona de -CH2-O-heterociclo, -CH2-NH-heterociclo, o -CH2-NR9-heterociclo;
En una realización, R201 se selecciona de -CH2-NR9R10, -CH2-OR9 , o -CH2-heterociclo;
En una realización, R201 se selecciona de -(CH2V N H 2 , -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-O-alquilo de C1-C6 ;
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000116_0001
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000116_0002
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000117_0002
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000117_0003
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000117_0004
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000117_0005
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000117_0006
Figure imgf000118_0001
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000118_0002
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000118_0003
En una realización, R201 se selecciona de:
Figure imgf000118_0004
Figure imgf000119_0001
Realizaciones de R301
A continuación se proporcionan ejemplos de R301. En los compuestos de la presente invención, R301 está unida monovalentemente a la molécula. Las especies divalentes a continuación se presentan para ilustrar que el R301 puede estar unido en cualquier punto, y el otro está rematado, por ejemplo, con H, alquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí. En una realización, R301 se selecciona de:
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
en el que, si el resto se muestra como una especie divalente, también se puede rematar con un resto bioactivo o un resto de profármaco.
En una realización, R301 se selecciona de:
Figure imgf000121_0001
En una realización, R301 es
Figure imgf000121_0002
en la que R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan de: enlace, polietilenglicol, un aminoácido natural, un aminoácido no natural,
Figure imgf000121_0003
3s0f ^ ~ 0 c
r¡2
y
R309 se selecciona de: alquilo, hidrógeno,
Figure imgf000122_0001
n2 se selecciona independientemente, en cada caso, de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 19, y 20; y
X300 se selecciona de enlace, -NH-, -N(alquilo)-, O, -CH2-O-, -CH2-NH-, y -CH2-N(alquilo).
En una realización, solo 1, 2, 3, 4, o 5 de R302
Figure imgf000122_0002
se selecciona enlace.
En una realización, ninguno de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sea un enlace.
En una realización, solo 1 de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sea un enlace.
En una realización, solo 2 de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sean un enlace.
En una realización, solo 3 de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sean un enlace.
En una realización, solo 4 de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sean un enlace.
En una realización, solo 5 de R302, R303, R304, R305, R306, R307, y R308 se seleccionan para que sean un enlace.
Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención con un grupo R301 incluyen:
Figure imgf000122_0003
Figure imgf000123_0001
Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención con un grupo R301 incluyen:
Figure imgf000124_0001
Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención con un grupo R301 incluyen:
Figure imgf000125_0001
Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención con un grupo R301 incluyen:
Figure imgf000126_0001
Ejemplos no limitativos de compuestos con un sustituyente R301 y/o R201 de la presente invención incluyen:
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001

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
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ı32
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ı33
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
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
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Ejemplos no limitativos de compuestos con un sustituyente R301 y/o R201 de la presente invención incluyen:
Figure imgf000139_0001

Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
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ı42
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ı44
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En una realización, R32 es:
Figure imgf000147_0002
N-ÓXIDOS
En ciertas realizaciones, cualquiera de los compuestos activos se puede proporcionar en su forma de N-óxido a un paciente que lo necesite. En una realización, en un esquema de fabricación se usa un N-óxido de un compuesto activo o un precursor del compuesto activo. En aún otra realización, el N-óxido es un metabolito de la administración de uno de los compuestos activos aquí, y puede tener una actividad independiente. El N-óxido se puede formar tratando el compuesto de interés con un agente oxidante, por ejemplo, un peroxiácido o peróxido adecuado, para generar un compuesto de N-óxido. Por ejemplo, un grupo heteroarilo, por ejemplo, un grupo piridilo, se puede tratar con un agente oxidante tal como el percarbonato de sodio en presencia de un catalizador a base de renio en condiciones de reacción suaves para generar un compuesto de N-óxido. Una persona experta en la técnica comprenderá que pueden ser necesarios grupos protectores apropiados para llevar a cabo la química. Véase, Jain, S.L. et al., “Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Terciary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006.
En una realización, el N-óxido está en el anillo A. En una realización, el N-óxido está en el anillo B. En una realización, el N-óxido está en el grupo R32.
En otras realizaciones, cualquiera de los compuestos activos con azufre puede proporcionarse en su forma de sulfóxido o sulfona a un paciente que lo necesite. En una realización diferente, en un esquema de fabricación se usa un sulfóxido o sulfona de uno de los compuestos activos o un precursor del compuesto activo. Un átomo de azufre en un compuesto seleccionado como se describe aquí se puede oxidar para formar un sulfóxido
O
* 8
o una sulfona
Figure imgf000148_0001
usando métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto 1,3,5-triazo-2,4,6-trifosforina-2,2,4,4,6,6-tetracloruro (TAPC) es un promotor eficaz para la oxidación de sulfuros a sulfóxidos. Véase, Bahrami, M. et al., “TAPC-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides”, J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). La oxidación de sulfuros con peróxido de hidrógeno al 30% catalizada por carburo de tantalio proporciona sulfóxidos con altos rendimientos; véase, Kirihara, A., et al., “Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”, Synlett, 1557-1561 (2010). Los sulfuros se pueden oxidar a sulfonas usando, por ejemplo, carburo de niobio como catalizador; véase, Kirihara, A., et al., “Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones”, Synlett, 1557-1561 (2010). El aducto de peróxido de hidrógeno y urea es un reactivo estable, económico, y de fácil manejo para la oxidación de sulfuros a sulfonas; véase Varma, R.S. y Naicker, K.P., “The Urea-Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles”, Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Un experto en la técnica apreciará que otros heteroátomos, tal como el nitrógeno, pueden necesitar protección y después desprotección mientras se lleva a cabo la oxidación de un átomo de azufre para producir el compuesto deseado.
Realizaciones de Fórmula I:
En una realización, R53 es ciano, nitro, hidroxilo o alcoxi de C1-C6.
En una realización, Z3 es C(R1R1').
En una realización, Z4a es N, CH o CZ.
En las realizaciones a continuación, L6 es
Figure imgf000148_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000148_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000149_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000155_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000156_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
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En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000157_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000158_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula I se selecciona de:
Figure imgf000158_0002
Realizaciones de Fórmula II:
En las realizaciones a continuación, L6 es
Figure imgf000158_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000158_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000159_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000159_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000159_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000159_0004
Figure imgf000160_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000160_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000160_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000160_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000161_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000161_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000161_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000161_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000162_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000162_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula II se selecciona de:
Figure imgf000162_0003
Compuestos adicionales de la presente invención:
En las realizaciones a continuación, L6 es
Figure imgf000162_0004
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000163_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000163_0002
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000163_0003
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000164_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000165_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000165_0002
en la que *B es un resto seleccionado de B1 en una forma divalente.
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000165_0003
en la que *B es un resto seleccionado de B1 en una forma divalente.
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000166_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000166_0002
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000166_0003
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000167_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000168_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000168_0002
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000169_0001
en la que *B es un resto seleccionado de B1 en una forma divalente.
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000169_0002
en a que *B es un resto seleccionado de B1 en una forma divalente.
Fórmulas adicionales
Tabla 1. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
Figure imgf000169_0003
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
ı72
Figure imgf000173_0001
ı73
Figure imgf000174_0001
ı74
Figure imgf000175_0001
ı75
Figure imgf000176_0001
ı76
Figure imgf000177_0001
ı77
Figure imgf000178_0001

Figure imgf000179_0001
F o rm u la 1-41 F o rm u la f-42
Figure imgf000180_0001
Tabla 2. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
ı82
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ı83
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ı84
Figure imgf000185_0001
ı85
Figure imgf000186_0001
F o r m u la l i - 24 F ó r m u la 11-25
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000187_0001
ı87
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ı88
Figure imgf000189_0001

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ı92
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ı93
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ı94
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Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
ı97
Figure imgf000198_0001
Formula I -25 Formula IN-26
Figure imgf000199_0001
F o r m u la l í l - 29 F ó r m u la IH -30
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Tabla 4. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
Figure imgf000203_0002
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Tabla 5. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
F o rm u la V -14 F o rm u la V -15
Figure imgf000216_0001
Fo rm u a V -18 F o rm u la V -19
Figure imgf000217_0001
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Tabla 6. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
Figure imgf000224_0001
F o rm a a V -6 F o rm u la V I-7
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Tabla 7. Fórmulas ejemplares adicionales dentro de la presente invención.
El compuesto de Formula VIII se selecciona de:
Figure imgf000227_0002
Figure imgf000228_0001
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Fórmula VI! 1-25 Fórmula VIH-28
Figure imgf000234_0001
Form ula V IIII-27 Formula V -28
Figure imgf000234_0002
Formo a V -29 Formula VSIí-30
Figure imgf000235_0001
Formula V -33 Formula Vil -34
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
En un aspecto, la descripción incluye compuestos y sales de Fórmulas en la Tabla 1 para cualquier uso y en cualquier composición descrita en esta solicitud.
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000237_0002
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000238_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000239_0001

Figure imgf000240_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000241_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000242_0001
En una realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
Figure imgf000242_0002
Figure imgf000243_0001
IJ43
Figure imgf000244_0001
Realizaciones adicionales
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000244_0002
Figure imgf000245_0001
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 es
Figure imgf000245_0002
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000245_0003
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000245_0004
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000245_0005
Figure imgf000246_0001
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000246_0002
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000246_0003
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000246_0004
Figure imgf000247_0001
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000247_0002
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000247_0004
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000247_0003
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000248_0001
En otra realización, X9-L3-X10 o X10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000248_0002
En una realización, R32 se selecciona de:
Figure imgf000248_0003
En una realización alternativa, R32 se selecciona de:
Figure imgf000248_0004
En una realización alternativa,
Figure imgf000248_0005
o R15 es -alquil-R32 o -O-alquil-R32. En una realización alternativa,
Figure imgf000248_0006
, o R15 es
Figure imgf000248_0007
En una realización, R11, R12, R13, R14, o R15 es
Figure imgf000248_0008
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula:
Figure imgf000249_0001
en la que B1 y R32 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula:
Figure imgf000249_0002
en la que R32 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula:
Figure imgf000249_0003
en la que B1 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización, B1 se selecciona de:
Figure imgf000249_0004
En una realización alternativa, R9 es haloalquilo.
En una realización alternativa, X3, X4, X5, X6, X7, o X8 es -Si(alquilo)2-.
En una realización alternativa, R104 es alcoxi o haloalcoxi.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000250_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que todas las variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000250_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que todas las variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000250_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que todas las variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000250_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo;
en la que t es 1,2, 3, 4, 5, o 6; y
todas las otras variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000251_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que t es 1,2, 3, 4, 5, o 6; y
todas las otras variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000251_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
todas las otras variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000251_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que t es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y
todas las otras variables son como se han definido aquí.
En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000252_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico, profármaco, o isómero aislado del mismo; en la que # es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, y
todas las otras variables son como se han definido aquí.
En una realización alternativa, Z es haloalquilo.
El heteroarilo R12 y R13, y sustituyentes de heterociclo
En una realización, esta invención incluye un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, opcionalmente en una composición farmacéutica aceptable, en el que al menos uno de R12 o R13 en el grupo A1 o A2 es un heteroarilo, o heterociclo, por ejemplo, R32.
En una realización, uno de R12 y R13 se selecciona de R31, y el otro de R12 y R13 se selecciona de R32. En otra realización, cada uno de R12 y R13 se puede seleccionar independientemente de R32.
R31 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , alqueniloxi, incluyendo alquenil C2-C6oxi, -C(O)OR9, tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2 R9 , -SO2NR9R10, -OC(O)R9, y -C(NR9)NR9R10, cada uno de cuyo R31, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CONH2, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 , y cada uno de cuyo R31 también está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; estando dicho fenilo o heterociclo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , (mono- y di-alquil Ci-C6amino)alquilo de C0-C4 , alquil C1-C6éster, -alquil C0-C4)(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ;
En una realización, R32 se selecciona de heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado; en el que el anillo heteroarilo, heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado puede estar opcionalmente sustituido.
Realizaciones no limitativas de R12/R13
En una realización, R12 es R32.
En una realización, R13 es R32.
En una realización, R12 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R13 es un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R12 es R32.
En una realización, R12 es R32, que es (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S.
En una realización, la descripción proporciona compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, en los que;
uno de R12 y R13 es H, y el otro de R12 y R13 es R32, en el que
R32 se selecciona de heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado; en el que el anillo heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado puede estar opcionalmente sustituido. En otra realización, la descripción proporciona compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII en los que;
R1, R1’, R2, y R3’ son todos hidrógeno;
R2 es fluoro y R3 es hidrógeno, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), o -O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R5 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de C1-C6 ;
R11, R13, R14, y R15, si están presentes, se seleccionan independientemente, en cada aparición, de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de C1-C4 , alcoxi de C1-C4 , -alquil C0-C2(mono- y di-alquil Ci-C6amino), trifluorometilo, y trifluorometoxi;
X12 es CR12; y
R12 se selecciona de heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado; en el que el anillo heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, la descripción proporciona compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, en los que;
m es 0 o 1;
R2 es halógeno, R2’ es hidrógeno o halógeno, y R3 es hidrógeno, halógeno, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), o -O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R6 es -C(O)alquilo de C1-C4 , -C(O)NH2 , -C(O)CF3, -C(O)(cicloalquilo de C3-C7), o -etil(cianoimino);
uno de R12 y R13 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 , alcoxi de C1-C4 , trifluorometilo, y trifluorometoxi; el otro de R12 y R13 es R32, en el que
R32 se selecciona de arilo, heteroarilo; heterociclo saturado o insaturado; en el que el anillo arilo, heteroarilo, heterociclo saturado o insaturado puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, la descripción proporciona compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, en los que uno de R12 y R13 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, metilo, o metoxi; y el otro de R12 y R13 es R32, en el que
R32 se selecciona de heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado; en el que el anillo heteroarilo; heterociclo saturado o heterociclo parcialmente insaturado, puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R32 puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B(OH)2 , -Si(CH3)3, -COOH, -CONH2 , -P(O)(OH)2 , alquilo de C1-C6, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , -alquil Co-C2(mono- y di-alquil C1-C4amino), alquil C1-C6éster, alquil C1-C4amino, hidroxilalquilo de C1-C4 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6.
En una realización, R31 es hidrógeno y R32 es pirimidinilo.
En otra realización, R31 es hidrógeno y R32 es pirimidina sustituida con un grupo metilo.
Realizaciones no limitativas de L-B
En una realización, -L1 -B1 - es:
Figure imgf000254_0001
en el que
R18 y R18' se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroximetilo, y metilo; y m es 0 o 1; y
R26, R27, y R28 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6, tioalquilo, incluyendo tioalquilo de C1-C6 , (mono- y di-alquil Ci-C6amino)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (aril)alquilo de C0-C4-, (heteroaril)alquilo de C0-C4-, y -alcoxi C4(cicloalquilo de C3-C7); cada uno de cuyos R26, R27, y R28, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , (cicloalquilo de
C3-C7)alquilo de C0-C4-, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6 ; y
R29 es hidrógeno, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , haloalquilo de C1-C2 , o -Si(CH3)2C(CH3)3.
En una realización, el resto -1L-B1 - se selecciona de:
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000255_0002
En una realización, el resto -L1-B1- se selecciona de:
Figure imgf000255_0001
y
Figure imgf000256_0001
En una realización, el resto -L1-B1- se selecciona de:
Figure imgf000256_0002
En una realización, el resto -L1-B1- se selecciona de:
Figure imgf000257_0001
En una realización, m es 0.
En una realización, la descripción incluye además compuestos y sales en los que B1 es 2-fluoro-3-clorofenilo. En otra realización, se usa otro grupo carbocíclico, arilo, heterocíclico, o heteroarilo, tal como 2-bromo-piridin-6-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-ilo, 2,2-diclorociclopropilmetilo, o 2-fluoro-3-trimetilsililfenilo.
En otra realización, B1 es fenilo, piridilo, o indanilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , tioalquilo, incluyendo tioalquilo de Ci-C6, (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , -alcoxi Co-C4(cicloalquilo de C3-C7), (fenil)alquilo de C0-C2 , (piridil)alquilo de C0-C2 ; cada uno de cuyos sustituyentes, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alquilo, incluyendo alquilo de Ci-C6, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de C1-C6.
En otra realización, B1 es fenilo o piridilo sustituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados de cloro, bromo, hidroxilo, -SCF3 , alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , trifluorometilo, fenilo y trifluorometoxi, cada uno de cuyos substituyentes, distinto de cloro, bromo, hidroxilo, -SCF3, está opcionalmente sustituido.
En alguna realizacións, B1 es un grupo 2-fluoro-3-clorofenilo o 2-fluoro-3-trifluorometoxifenilo.
En una realización, B1 es piridilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-C6, y trifluorometilo.
En una realización, B1 es fenilo, sustituido con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C6 , alcoxi de C1-C6 , trifluorometilo, y fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R23 se selecciona independientemente, en cada aparición, de (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4, (fenil)alquilo de C0-C4 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, y (heterociclo aromático o insaturado de 5 a 6 miembros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S.
En una realización, L1-B1 es:
Figure imgf000257_0002
o
Figure imgf000258_0001
R27' y R28' se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, incluyendo alquilo de C1-C6 , alquenilo, incluyendo alquenilo de C2-C6 , alcanoilo, incluyendo alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C2-C6 , tioalquilo de C2-C6 , (mono- y di-alquil C1-C6amino)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (aril)alquilo de C0-C4-, (heteroaril)alquilo de C0-C4-, y -alcoxi Co-C4(cicloalquilo de C3-C7); cada uno de cuyos R27' y R28', distinto de hidrógeno, fluoro, bromo, yodo, hidroxilo, nitro, y ciano, está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, alcoxi, incluyendo alcoxi de C1-C6 , haloalquilo, incluyendo haloalquilo de C1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4-, y haloalcoxi, incluyendo haloalcoxi de Ci-C6.
Compuestos ejemplares de la presente invención
Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen:
Figure imgf000258_0002
Figure imgf000259_0001

Figure imgf000260_0001
PREPARACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos activos descritos aquí se pueden administrar a un hospedante que los necesite como el producto químico puro, pero se administran más típicamente como una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz para un hospedante, típicamente un ser humano, que necesita tal tratamiento, de un compuesto activo como se describe aquí o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo. De este modo, en una realización, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, análogo isotópico, N-óxido, o isómero aislado del mismo, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para cualquiera de los usos descritos aquí. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o una sal como único agente activo, o, en una realización alternativa, el compuesto y al menos un agente activo adicional.
Una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe aquí, o el compuesto activo descrito aquí en combinación o alternancia con, o precedido por, concomitante con o seguido de otro agente activo, puede usarse en una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la ruta del complemento, que incluye un trastorno inflamatorio, inmunitario, que incluye un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del Complemento; (b) provocar una regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del Complemento; (c) provocar la cura de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del Complemento; o inhibir o prevenir el desarrollo de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluyendo un trastorno autoinmunitario, o relacionado con el Factor D del Complemento. Por consiguiente, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición descrita aquí proporcionará una cantidad suficiente del agente activo cuando se administre a un paciente para proporcionar un beneficio clínico.
La cantidad exacta del compuesto activo o composición farmacéutica descrita aquí que se administrará al hospedante, típicamente un ser humano, que lo necesite, la determinará el proveedor de atención médica para lograr el beneficio clínico deseado.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 2000 mg, desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg, desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg, o desde alrededor de 200 mg hasta alrededor de 600 mg del compuesto activo, y opcionalmente desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 2000 mg, desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 1000 mg, desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg, o desde alrededor de 200 mg hasta alrededor de 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Los ejemplos son formas de dosificación con al menos alrededor de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, o 1600 mg de compuesto activo, o su sal o profármaco. En una realización, la forma de dosificación tiene al menos alrededor de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 1200 mg, o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. La cantidad de compuesto activo en la forma de dosificación se calcula sin referencia a la sal. La forma de dosificación se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (q.d.), dos veces al día (b.i.d.), tres veces al día (t.i.d.), cuatro veces al día (q.i.d.), una vez cada dos días (Q2d), una vez cada tres días (Q3d), según sea necesario, o cualquier programa de dosificación que proporcione el tratamiento de un trastorno descrito aquí.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, una relación molar del compuesto activo y un agente activo adicional que logre el resultado deseado. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de alrededor de 0,5:1, alrededor de 1:1, alrededor de 2:1, alrededor de 3:1, o de alrededor de 1,5:1 a alrededor de 4:1 de un agente activo adicional en combinación con el compuesto activo (agente activo adicional:compuesto activo), o su sal, descrito aquí. En una realización, el agente activo adicional es un agente antiinflamatorio o inmunosupresor.
Los compuestos descritos aquí o utilizados como se describe aquí pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, por vía sublingual, mediante implante, incluyendo el implante ocular, transdérmicamente, mediante administración bucal, rectal, como una disolución oftálmica, inyección, incluyendo la inyección ocular, intravenosa, intraaórtica, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual, intratecal, o rectal, o por otros medios, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Para la administración ocular, el compuesto se puede administrar, según se desee, por ejemplo, como disolución, suspensión, u otra formulación mediante inyecciones intravítrea, intraestromal, intracameral, subtenoniana, subretiniana, retrobulbar, peribulbar, supracoroidea, subcoroidea, coroidea, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtaescleral posterior, circuncorneal, o en los conductos lagrimales, o a través de un moco, mucina, o una barrera mucosal, en forma de liberación inmediata o controlada, o a través de un dispositivo ocular, inyección, o formulación administrada tópicamente, por ejemplo, una disolución o suspensión proporcionada como un colirio.
La composición farmacéutica se puede formular como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, como un aerosol, una crema, un gel, una cápsula de gel, una píldora, una micropartícula, una nanopartícula, una disolución para inyección o infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, supositorio, formulación bucal, o sublingual, formulación parenteral, o una disolución o suspensión oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado.
Las composiciones farmacéuticas, y los métodos de fabricación de dichas composiciones, adecuados para la administración como se contempla aquí son conocidos en la técnica. Los ejemplos de técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las patentes US Nos. 4.983.593, 5.013.557, 5.456.923, 5.576.025, 5.723.269, 5.858.411, 6.254.889, 6.303.148, 6.395.302, 6.497.903, 7.060.296, 7.078.057, 7.404.828, 8.202.912, 8.257.741, 8.263.128, 8.337.899, 8.431.159, 9.028.870, 9.060.938, 9.211.261,9.265.731,9.358.478, y 9.387.252, incorporadas aquí como referencia.
Las composiciones farmacéuticas contempladas aquí pueden incluir opcionalmente un vehículo. Los vehículos deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al paciente que se está tratando. El vehículo puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Las clases de vehículos incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes amortiguadores, agentes colorantes, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, cargas, saborizantes, deslizantes, lubricantes, modificadores de pH, conservantes, estabilizadores, tensioactivos, solubilizantes, agentes formadores de comprimidos, y agentes humectantes. Algunos vehículos pueden incluirse en más de una clase; por ejemplo, el aceite vegetal puede usarse como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco, y aceites vegetales. Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas, o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio, y almidón. Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Ejemplos de agentes formadores de complejos de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico, y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, y gomas tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico, y similares; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, y similares, y amortiguadores que comprenden generalmente mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Se pueden incluir otros agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica para administración incluye además un compuesto o sal de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII, y opcionalmente comprende uno o más de un fosfoglicérido; fosfatidilcolina; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; succinato de diacilglicerol; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcohol graso tal como polietilenglicol (PEG); polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, tal como el ácido palmítico o el ácido oleico; ácido graso; monoglicérido de ácido graso; diglicérido de ácido graso; amida de ácido graso; trioleato de sorbitán (Span®85); glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán, tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósido; fosfato de dicetilo; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; estearato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; monoestearato de poli(etilenglicol)400; fosfolípido; detergente sintético y/o natural con altas propiedades tensioactivas; desoxicolato; ciclodextrina; sal caotrópica; agente de emparejamiento de iones; glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celobiosa, manosa, xilosa, arabinosa, ácido glucorónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galactosamina, y ácido neurámico; pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glucógeno, hidroxietilalmidón, carragenano, glicón, amilosa, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, inulina, konjac, glucomanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlan, y xantano, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol, y lactitol, un polímero plurónico, polietileno, policarbonato (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídrido (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)), polifumarato de propilo, poliamida (por ejemplo, policaprolactama), poliacetal, poliéter, poliéster (por ejemplo, polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo, poli((bhidroxialcanoato))), poli(ortoéster), policianoacrilato, polialcohol vinílico, poliuretano, polifosfaceno, poliacrilato, polimetacrilato, poliurea, poliestireno, y poliamina, polilisina, copolímero de polilisina-PEG, y poli(etilenimina), copolímero de poli(etilenimina)-PEG, monocaprilocaprato de glicerol, propilenglicol, vitamina E TPGS (también conocida como succinato de d-a-tocoferilo polietilenglicol 1000), gelatina, dióxido de titanio, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO), polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica puede incluir polímeros para la administración controlada de los compuestos descritos, incluyendo, pero sin limitarse a, polímeros plurónicos, poliésteres (por ejemplo, poliácido láctico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2-ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos. En algunas realizaciones, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un hidrato de carbono, y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos. Véase, por ejemplo, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301, incorporada aquí como referencia.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como partículas. En una realización, las partículas son o incluyen micropartículas. En una realización alternativa, las partículas son o incluyen nanopartículas.
En una realización alternativa adicional, las técnicas comunes para preparar partículas incluyen, pero no se limitan a, evaporación de disolventes, eliminación de disolventes, secado por aspersión, inversión de fase, coacervación, y moldeo a baja temperatura. Los métodos adecuados de formulación de partículas se describen brevemente a continuación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen agentes modificadores del pH, disgregantes, conservantes, y antioxidantes, pueden incorporarse opcionalmente a las partículas durante la formación de partículas.
En una realización, las partículas se obtienen a través de un método de evaporación de disolvente. En este método, un compuesto descrito aquí (o matriz polimérica y uno o más compuestos descritos aquí) se disuelve en un disolvente orgánico volátil, tal como cloruro de metileno. La disolución orgánica que contiene un compuesto descrito aquí se suspende entonces en una disolución acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como poli(alcohol vinílico). La emulsión resultante se agita hasta que se evapora la mayor parte del disolvente orgánico, dejando nanopartículas o micropartículas sólidas. Las nanopartículas o micropartículas resultantes se lavan con agua y se secan durante la noche en un liofilizador. Mediante este método se pueden obtener nanopartículas con diferentes tamaños y morfologías.
Las composiciones farmacéuticas que contienen polímeros lábiles, tales como ciertos polianhídridos, pueden degradarse durante el procedimiento de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, para obtener estas partículas se pueden usar métodos que se realizan en disolventes orgánicos completa o sustancialmente anhidros.
La eliminación de disolventes también se puede utilizar para preparar partículas a partir de un compuesto que es hidrolíticamente inestable. En este método, el compuesto (o la matriz polimérica y uno o más compuestos) se dispersa o disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. Después, esta mezcla se suspende mediante agitación en un aceite orgánico (tal como aceite de silicona) para formar una emulsión. Se forman partículas sólidas a partir de la emulsión, que posteriormente se pueden aislar del sobrenadante. La morfología externa de las esferas producidas con esta técnica depende en gran medida de la identidad del fármaco.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por eliminación del disolvente. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas mediante la eliminación de disolventes que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por la eliminación del disolvente comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por la eliminación del disolvente puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por la eliminación del disolvente se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En una realización, las partículas se obtienen mediante secado por pulverización. En este método, un compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se disuelve en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno. La disolución se bombea a través de una boquilla micronizadora impulsada por un flujo de gas comprimido, y el aerosol resultante se suspende en un ciclón de aire calentado, lo que permite que el disolvente se evapore de las microgotitas, formando partículas. Se pueden obtener micropartículas y nanopartículas usando este método.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como una dispersión secada por pulverización (SDD). En otra realización, la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización (SDD) que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, la SDD comprende un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, la SDD comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización descritas se puede recubrir para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, la dispersión secada por atomización se formula en un comprimido pero no está recubierto.
Las partículas se pueden formar a partir del compuesto activo como se describe aquí utilizando un método de inversión de fase. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos activos) se disuelve en un disolvente adecuado, y la disolución se vierte en un no disolvente fuerte para que el compuesto produzca espontáneamente, en condiciones favorables, micropartículas o nanopartículas. El método se puede utilizar para producir nanopartículas en un amplio intervalo de tamaños, que incluyen, por ejemplo, desde nanopartículas hasta micropartículas, que normalmente poseen una distribución de tamaño de partícula estrecha.
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por inversión de fase. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por inversión de fase que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por inversión de fase puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por inversión de fase se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Las técnicas para la formación de partículas usando coacervación son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en los documentos GB-B-929 406; GB-B-929 401; y en las patentes U.S. Nos. 3.266.987, 4.794.000, y 4.460.563. La coacervación implica la separación de una disolución de compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) en dos fases líquidas inmiscibles. Una fase es una fase de coacervado denso, que contiene una alta concentración del compuesto, mientras que la segunda fase contiene una baja concentración del compuesto. Dentro de la fase de coacervado denso, el compuesto forma gotas a nanoescala o microescala, que se endurecen en partículas. La coacervación se puede inducir mediante un cambio de temperatura, la adición de un no disolvente, o la adición de una microsal (coacervación simple), o mediante la adición de otro polímero formando así un complejo interpolimérico (coacervación compleja).
En una realización, un compuesto activo como se describe aquí se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por coacervación. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por coacervación que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En otra realización, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por coacervación puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por coacervación se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Los métodos para el moldeo a temperatura muy baja de microesferas de liberación controlada se describen en la patente U.S. n° 5.019.400 de Gombotz et al. En este método, el compuesto se disuelve en un disolvente. A continuación, la mezcla se atomiza en un recipiente que contiene un no disolvente líquido a una temperatura por debajo del punto de congelación de la disolución del fármaco, que congela las gotitas del compuesto. A medida que se calientan las gotitas y el no disolvente para el compuesto, el disolvente en las gotitas se descongela y se extrae en el no disolvente, endureciendo las microesferas.
En una realización, un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que lo necesite como partículas formadas por moldeo a baja temperatura. En otra realización, la presente invención proporciona partículas formadas por moldeo a baja temperatura que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define aquí. En otra realización, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, cualquiera de las partículas descritas formadas por moldeo a baja temperatura puede formularse en un comprimido y después recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una realización alternativa, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe aquí se incorpora en una nanopartícula, por ejemplo, para la conveniencia de la administración y/o para una administración de liberación controlada. El uso de materiales en nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales tales como la solubilidad, la difusividad, la vida media en la circulación sanguínea, las características de liberación del fármaco, y/o la inmunogenicidad. Se han desarrollado diversos agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer, la diabetes, el dolor, el asma, las alergias, y las infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más eficaces y/o más convenientes, menor toxicidad terapéutica, extender el ciclo de vida del producto, y en última instancia reducir los costes de atención médica. Como sistemas de administración terapéutica, las nanopartículas pueden permitir la administración dirigida y la liberación controlada.
Además, la administración de compuestos a base de nanopartículas se puede utilizar para liberar compuestos a un ritmo sostenido y así reducir la frecuencia de administración, administrar fármacos de manera específica para minimizar los efectos secundarios sistémicos, o administrar dos o más fármacos simultáneamente para que la terapia combinada genere un efecto sinérgico y suprimir la resistencia a los medicamentos. Se han aprobado para uso clínico varios productos terapéuticos basados en nanotecnología. Entre estos productos, los fármacos liposomales y los conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Véase, Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.
Los métodos para producir nanopartículas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; documento US 8.691.750 de Consien et al.; documento WO 2012/145801 de Kanwar. Documento US 8.580.311 de Armes, S. et al.; Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; documentos US 8.465.775; US 8.444.899; US 8.420.124; US 8.263.129; US 8.158.728; 8.268.446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843; todos incorporados aquí como referencias. Se han descrito métodos adicionales en la bibliografía (véanse, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy”, CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; patentes U.S. Nos. 5.578.325 y 6.007.845; P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), patente U.S. n° 5.543.158 de Gref et al., o publicación WO WO2009/051837 por Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7; (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633), y poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; patente U.S. n° 6.123.727; patente U.S. n25.804.178; patente U.S. n25.770.417; patente U.S. n25.736.372; patente U.S. n25.716.404; patente U.S. n° 6.095.148; patente U.S. n° 5.837.752; patente U.S. n° 5.902.599; patente U.S. n° 5.696.175; patente U.S. n° 5.514.378; patente U.S. n° 5.512.600; patente U.S. n° 5.399.665; patente U.S. n° 5.019.379; patente U.S. n° 5.010.167; patente U.S. n° 4.806.621; patente U.S. n° 4.638.045; y patente U.S. n° 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization de Odian, John Wiley & Sons, Cuarta Edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry de Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las patentes U.S. Nos. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446, y 6.818.732; C. Astete et al., “Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, p. 247-289 (2006); K. Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., “Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); patente U.S. n° 6.632.671 de Unger, oct. 14, 2003, todos incorporados aquí como referencias.
En una realización, la partícula polimérica está entre alrededor de 0,1 nm y alrededor de 10000 nm, entre alrededor de 1 nm y alrededor de 1000 nm, entre alrededor de 10 nm y 1000 nm, entre alrededor de 1 y 100 nm, entre alrededor de 1 y 10 nm, entre alrededor de 1 y 50 nm, entre alrededor de 100 nm y 800 nm, entre alrededor de 400 nm y 600 nm, o alrededor de 500 nm. En una realización, las micropartículas no tienen más de alrededor de 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, o 2000 nm. En algunas realizaciones, un compuesto descrito aquí puede acoplarse covalentemente a un polímero usado en la nanopartícula, por ejemplo, una partícula de poliestireno, una partícula de PLGA, una partícula de PLA, u otra nanopartícula.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral. Estas composiciones pueden contener cualquier cantidad de compuesto activo que consiga el resultado deseado, por ejemplo, entre 0,1 y 99% en peso (% en peso) del compuesto, y normalmente al menos alrededor de 5% en peso del compuesto. Algunas realizaciones contienen al menos alrededor de 10%, 15%, 20%, 25% en peso a alrededor de 50% en peso, o desde alrededor de 5% en peso hasta alrededor de 75% en peso del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando el compuesto activo con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y después dando forma a la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica a la piel preferiblemente toman la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol, o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos, y combinaciones de dos o más de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica también pueden administrarse mediante iontoforesis (Véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)), y típicamente toman la forma de una disolución acuosa opcionalmente amortiguada del compuesto activo. En una realización, se proporcionan parches o dispositivos de microagujas para la administración de fármacos a través o dentro del tejido biológico, particularmente la piel. Los parches o dispositivos de microagujas permiten la administración de fármacos a velocidades clínicamente relevantes a través o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con un daño, dolor o irritación mínimos o nulos al tejido.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a los pulmones pueden administrarse mediante un amplio intervalo de inhaladores de polvo seco (DPI) de dosis única/múltiple pasivos accionados por la respiración y accionados por fuerza activa. Los dispositivos más comúnmente utilizados para la administración respiratoria incluyen nebulizadores, inhaladores de dosis medida, e inhaladores de polvo seco. Hay varios tipos de nebulizadores disponibles, incluyendo los nebulizadores de chorro, los nebulizadores ultrasónicos, y los nebulizadores de malla vibratoria. La selección de un dispositivo de administración pulmonar adecuado depende de parámetros, tales como la naturaleza del fármaco y su formulación, el sitio de acción, y la fisiopatología del pulmón.
Ejemplos adicionales no limitativos de dispositivos y métodos de administración de fármacos por inhalación incluyen, por ejemplo, el documento US 7.383.837, titulado “Dispositivo de inhalación” (SmithKline Beecham Corporation); el documento WO/2006/033584, titulado “Inhalador de polvo” (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); el documento WO/2005/044186, titulado “Formulaciones farmacéuticas inhalables que emplean agentes secantes, y métodos para administrarlas” (Glaxo Group Ltd y SmithKline Beecham Corporation); el documento US9.095.670, titulado “Dispositivo de inhalación y método de dispensación de medicamentos”, documento US 8.205.611, titulado “Inhalador de polvo seco” (Astrazeneca AB); documento WO/2013/038170, titulado “Inhalador” (Astrazeneca AB y Astrazeneca UK Ltd.); documento US/2014/0352690 titulado “Dispositivo de inhalación con sistema de retroalimentación”, documentos US 8.910.625 y US/2015/0165137, titulado “Dispositivo de inhalación para uso en terapia con aerosol” (Vectura GmbH); documento US 6.948.496, titulado “Inhaladores”, documento US/2005/0152849 titulado “Polvos que comprenden materiales antiadherentes para uso en inhaladores de polvo seco”, documentos US 6.582.678, US 8.137.657, US/2003/0202944, y US/2010/0330188, titulados “Partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco”, documento US 6.221.338, titulado “Método de producción de partículas para uso en inhaladores de polvo seco”, documento US 6.989.155, titulado “Polvos”, documento US/2007/0043030, titulado “Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la eyaculación precoz mediante inhalación pulmonar”, documento US 7.845.349, titulado “Inhalador”, documentos US/2012/0114709 y US 8.101.160, titulados “Formulaciones para uso en dispositivos inhaladores”, documento US/2013/0287854, titulado “Composiciones y usos”, documentos US/2014/0037737 y US 8.580.306 titulados “Partículas para uso en una composición farmacéutica”, documento US/2015/0174343, titulado “Canal de mezcla para un dispositivo de inhalación”, documentos US 7.744.855 y US/2010/0285142, titulados “Método de obtención de partículas para uso en una composición farmacéutica”, documentos US 7.541.022, US/2009/0269412, y US/2015/0050350, titulados “Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco” (Vectura Limited).
En la técnica se conocen muchos métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo. Los ejemplos no limitativos se describen en las siguientes patentes y solicitudes de patente (incorporadas aquí completamente como referencias). Los ejemplos son el documento US 8.192.408, titulado “Conjunto de trocar ocular” (Psivida Us, Inc.); documento US 7.585.517, titulado “Administración transescleral” (Macusight, Inc.); documentos US 5.710.182, y US 5.795.913, titulados “Composición oftálmica” (Santen OY); documento US 8.663.639, titulado “Formulaciones para el tratamiento de enfermedades y afecciones oculares”, documento US 8.486.960, titulado “Formulaciones y métodos para enfermedades o afecciones relacionadas con la permeabilidad vascular”, documentos US 8.367.097 y US 8.927.005, titulados “Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o afecciones”, documento US 7.455.855, titulado “Sustancia de administración y sistema de administración de fármaco que la usa” (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); documento WO/2011/050365, titulado “Escudo terapéutico adaptable para la visión y el dolor”, y documento WO/2009/145842, titulado “Dispositivo terapéutico para el manejo del dolor y para la visión” (Forsight Labs, LLC); documentos US 9.066.779 y US 8.623.395, titulados “Dispositivo terapéutico implantable”, documento WO/2014/160884, titulado “Implante oftálmico para la administración de sustancias terapéuticas”, documentos US 8.399.006, US 8.277.830, US 8.795.712, US 8.808.727, US 8.298.578, y WO/2010/088548, titulados “Administración de fármacos en el segmento posterior”, documentos WO/2014/152959 y US20140276482, titulado “Sistemas para la administración intraocular sostenida de compuestos de baja solubilidad a partir de un implante de sistema de administración de puerto”, documentos US 8.905.963 y US 9.033.911, titulados “Aparato inyector y método para la administración de fármacos”, documento WO/2015/057554, titulado “Formulaciones y métodos para aumentar o reducir la mucosidad”, documentos US 8.715.712 y US 8.939.948, titulados “Aparatos y métodos de inserto ocular”, documento WO/2013/116061, titulado “Métodos de inserción y extracción y aparato para dispositivos terapéuticos”, documento WO/2014/066775, titulado “Sistema oftálmico para la liberación sostenida de fármacos al ojo”, documentos WO/2015/085234 y WO/2012/019176, titulados “Dispositivo terapéutico implantable”, documento WO/2012/065006, titulado “Métodos y aparatos para determinar estructuras porosas para la administración de fármacos”, documento WO/2010/141729, titulado “Administración de fármacos en el segmento anterior”, documento WO/2011/050327, titulado “Denervación corneal para el tratamiento del dolor ocular”, documento WO/2013/022801, titulado “Administración de moléculas pequeñas con dispositivo terapéutico implantable”, documento WO/2012/019047, titulado “Implante subconjuntival para administración de fármacos en el segmento posterior”, documento WO/2012/068549, titulado “Formulaciones de agentes terapéuticos para dispositivos implantados”, documento WO/2012/019139, titulado “Métodos y aparatos de administración combinada”, documento WO/2013/040426, titulado “Aparatos y métodos de inserto ocular”, documento WO/2012/019136, titulado “Aparato inyector y método para la administración de fármacos”, documento WO/2013/040247, titulado “Aparato y métodos para el intercambio de fluidos” (ForSight Vision4, Inc.).
Se proporcionan ejemplos no limitativos adicionales de cómo administrar los compuestos activos en el documento WO/2015/085251, titulado “Implante intracameral para el tratamiento de una afección ocular” (Envisia Therapeutics, Inc.); documento WO/2011/008737, titulado “Partículas de aerosol diseñadas, y métodos asociados”, documento WO/2013/082111, titulado “Partículas diseñadas geométricamente, y métodos para modular las respuestas inmunitarias o de macrófagos”, documento WO/2009/132265, titulado “Compuestos degradables, y métodos de uso de los mismos, particularmente con replicación de partículas en plantillas no humectantes”, documento WO/2010/099321, titulado “Sistema de administración de fármaco intervencionista y métodos asociados”, documento WO/2008/100304, titulado “Material compuesto de partículas poliméricas que tiene partículas de orden, tamaño y forma de alta fidelidad”, documento WO/2007/024323, titulado “Métodos, sistemas, y materiales para la fabricación de nanopartículas” (Liquidia Technologies, Inc. y the University of North Carolina at Chapel Hill); documento WO/2010/009087, titulado “Administración iontoforética de una formulación de liberación controlada en el ojo”, (Liquidia Technologies, Inc. y Eyegate Pharmaceuticals, Inc.), y documento WO/2009/132206, titulado “Composiciones y métodos para la administración intracelular y liberación de carga”, documento WO/2007/133808, titulado “Nano­ partículas para aplicaciones cosméticas”, documento WO/2007/056561, titulado “Dispositivo médico, materiales y métodos”, documento WO/2010/065748, titulado “Método para producir materiales con patrón”, documento WO/2007/081876, titulado “Superficies nanoestructuradas para aplicaciones biomédicas/de biomateriales, y procedimientos de las mismas” (Liquidia Technologies, Inc.).
Los ejemplos no limitativos adicionales de métodos y dispositivos para la administración de fármacos al ojo incluyen, por ejemplo, los documentos WO2011/106702 y US 8.889.193, titulados “Administración sostenida de agentes terapéuticos a un compartimento ocular”, documentos WO2013/138343 y US 8.962.577, titulados “Formulaciones de liberación controlada para la administración de inhibidores de HIF-1”, documentos WO/2013/138346 y US2013/0272994, titulados “Conjugados de fármaco-copolímero de múltiples bloques no lineal para la administración de agentes activos”, documentos WO2005/072710 y US 8.957.034, titulados “Partículas portadoras de fármacos y genes que se mueven rápidamente a través de las barreras mucosas”, documentos WO2008/030557, US2010/0215580, US2013/0164343, titulados “Composiciones y métodos para mejorar el transporte a través de las mucosas”, documentos WO2012/061703, US2012/0121718, y US2013/0236556, titulados “Composiciones y métodos relacionados con la mucoadhesión reducida”, documentos WO2012/039979 y US2013/0183244, titulados “Difusión rápida de nanopartículas poliméricas grandes en el cerebro de mamíferos”, documentos WO2012/109363 y US2013/0323313, titulados “Portadores de genes que penetran en el moco”, documentos WO 2013/090804 y US2014/0329913, titulados “Nanopartículas con mayor penetración en la mucosa o disminución de la inflamación”, documento WO2013/110028, titulado “Formulaciones de nanopartículas con penetración mejorada en la mucosa”, documentos WO2013/166498 y US2015/0086484, titulados “Portadores de fármacos a base de lípidos para la penetración rápida a través de revestimientos de moco” (The Johns Hopkins University); documento WO2013/166385, titulado “Nanopartículas farmacéuticas que muestran un transporte mucosal mejorado”, US2013/0323179 titulado “Nanocristales, composiciones, y métodos que ayudan al transporte de partículas en el moco” (The Johns Hopkins University y Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento WO/2015/066444, titulado “Composiciones y métodos para aplicaciones oftálmicas y/u otras”, documentos WO/2014/020210 y WO/2013/166408, titulados “Nanopartículas farmacéuticas que muestran un transporte mucosal mejorado” (Kala Pharmaceuticals, Inc.); documento US 9.022.970, titulado “Dispositivo de inyección oftálmica que incluye un dispositivo de control de dosificación”, documento WO/2011/153349, titulado “Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de bloques pbo-peo-pbo”, documento WO/2011/140203, titulado “Formulaciones oftálmicas estabilizadas de galactomanano”, documento WO/2011/068955, titulado “Emulsión oftálmica”, documento WO/2011/037908, titulado “Composición oftálmica acuosa inyectable y método de uso para la misma”, documento US2007/0149593, titulado “Formulación farmacéutica para la administración de compuestos inhibidores de la tirosina cinasa receptora (RTKi) al ojo”, documento US 8.632.809, titulado “Matriz polimérica insoluble en agua para la administración de fármaco” (Alcon, Inc.).
Los ejemplos no limitativos adicionales de dispositivos y métodos de administración de fármacos incluyen, por ejemplo, el documento US20090203709, titulado “Forma de dosificación farmacéutica para administración oral de inhibidor de tirosina cinasa” (Abbott Laboratories); documento US20050009910, titulado “Administración de un fármaco activo a la parte posterior del ojo a través de la administración subconjuntival o periocular de un profármaco”, documento US 20130071349, titulado “Polímeros biodegradables para reducir la presión intraocular”, documento US 8.481.069, titulado “Microesferas de tirosina cinasa”, documento US 8.465.778, titulado “Método para obtener microesferas de tirosina cinasa”, documento US 8.409.607, titulado “Implantes intraoculares de liberación sostenida que contienen inhibidores de tirosina cinasa, y métodos relacionados”, documentos US 8.512.738 y US 2014/0031408, titulados “Implantes de tirosina cinasa intravítreos biodegradables”, documento US 2014/0294986, titulado “Sistema de administración de fármacos en microesferas para liberación intraocular sostenida”, documento US 8.911.768, titulado “Métodos para tratar la retinopatía con efecto terapéutico prolongado” (Allergan, Inc.); documento US 6.495.164, titulado “Preparación de suspensiones inyectables que tienen inyectabilidad mejorada” (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); documento WO 2014/047439, titulado “Microcápsulas biodegradables que contienen material de relleno” (Akina, Inc.); documento WO 2010/132664, titulado “Composiciones y métodos para la administración de fármacos” (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); documento US20120052041, titulado “Nanopartículas poliméricas con carga de fármaco mejorada, y métodos de uso de las mismas” (The Brigham and Women’s Hospital, Inc.); documentos US20140178475, US20140248358, y US20140249158, titulados “Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico, y métodos para obtenerlas y usarlas” (BIND Therapeutics, Inc.); documento US 5.869.103, titulado “Micropartículas poliméricas para la administración de fármacos” (Danbiosyst UK Ltd.); documento US 8628801, titulado “Nanopartículas pegiladas” (Universidad de Navarra); documento US2014/0107025, titulado “Sistema de administración ocular de fármacos” (Jade Therapeutics, LLC); documento US 6.287.588, titulado “Sistema de administración de agentes compuesto por micropartículas y gel biodegradable con un perfil de liberación mejorado, y métodos de uso del mismo”, documento US 6.589.549, titulado “Sistema de administración de agentes bioactivos compuesto por micropartículas dentro de un biodegradable para mejorar los perfiles de liberación” (Macromed, Inc.); documentos US 6.007.845 y US 5.578.325, titulados “Nanopartículas y micropartículas de copolímeros de múltiples bloques hidrofilico-hidrófobos no lineales” (Massachusetts Institute of Technology); documentos US20040234611, US20080305172, US20120269894, y US20130122064, titulados “Formulaciones de depósito oftálmicas para la administración periocular o subconjuntival” (Novartis Ag); documento US 6.413.539, titulado “Bloque de polímeros” (Poly-Med, Inc.); documento US 20070071756, titulado “Administración de un agente para mejorar la inflamación” (Peyman); documento US 20080166411, titulado “Formulaciones de depósito inyectables, y métodos para proporcionar liberación sostenida de nanopartículas que comprenden fármacos poco solubles” (Pfizer, Inc.); documento US 6.706.289, titulado “Métodos y composiciones para la administración mejorada de moléculas bioactivas” (PR Pharmaceuticals, Inc.); y documento US 8.663.674, titulado “Matrices que contienen micropartículas para la administración de fármacos” (Surmodics).
USOS DE COMPUESTOS ACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS SELECCIONADOS
En un aspecto, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del complemento (que incluye una cascada disfuncional) que incluye un trastorno relacionado con el Factor D del Complemento o un trastorno relacionado con la ruta alternativa del complemento, un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, tal como cirugía u otro procedimiento médico o una administración de un medicamento farmacéutico o biofarmacéutico, una transfusión de sangre, u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Aquí en lo sucesivo, si se menciona un método de tratamiento, debe entenderse que se supone que significa un compuesto para uso en un método de tratamiento.
En una realización, el trastorno se selecciona de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, e insuficiencia hepática. En una realización de la presente invención, se proporciona un método para tratar la enfermedad del hígado graso en un hospedante mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa para modular una respuesta inmunitaria antes o durante la cirugía u otro procedimiento médico. Un ejemplo no limitativo es el uso en relación con la enfermedad aguda o crónica de injerto frente a hospedante, que es una complicación común como resultado del trasplante de tejido alogénico, y también puede ocurrir como resultado de una transfusión de sangre.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la dermatomiositis administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de la esclerosis lateral amiotrófica mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el aneurisma aórtico abdominal, las complicaciones de la hemodiálisis, la anemia hemolítica, o la hemodiálisis, mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En otra realización, se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de reacciones de citocinas o inflamatorias en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T con CAR o terapia con anticuerpos monoclonales) en un hospedante mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. Diversos tipos de reacciones de citocinas o inflamatorias pueden ocurrir en respuesta a un número de factores, tales como la administración de bioterapéuticos. En una realización, la reacción de citocinas o inflamatoria es el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la reacción de citocinas o inflamatoria es el síndrome de lisis tumoral (que también conduce a la liberación de citocinas). Los síntomas del síndrome de liberación de citocinas abarcan desde fiebre, dolor de cabeza, y erupciones cutáneas hasta broncoespasmo, hipotensión, e incluso paro cardíaco. El síndrome de liberación de citocinas grave se describe como tormenta de citocinas, y puede ser mortal.
Se han observado tormentas de citocinas mortales en respuesta a la infusión con varias terapias de anticuerpos monoclonales. Véase, Abramowicz D, et al. “Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients” Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. “In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids” Transplantation (1990) 49(4):697-702; y Lim LC, Koh LP, y Tan P. “Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-yearold patient with chronic lymphocytic leukemia” J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.
También se contempla aquí el uso de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para mediar en una respuesta inmunitaria adversa en pacientes que reciben acopladores biespecíficos de células T (BiTE). Un acoplador biespecífico de células T dirige a las células T para que se dirijan y se unan a un antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa. Por ejemplo, Blinatumomab (Amgen), un BiTE, se aprobó recientemente como terapia de segunda línea en la leucemia linfoblástica aguda refractaria o en recaída con cromosoma Filadelfia negativo. Blinatumomab se administra mediante infusión intravenosa continua en ciclos de 4 semanas. El uso de agentes BiTE se ha asociado con respuestas inmunitarias adversas, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas. Las citocinas más significativamente elevadas en el CRS asociadas con ACT incluyen IL-10, IL-6, e IFN-y (Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
En otra realización, el trastorno es epiescleritis, epiescleritis idiopática, epiescleritis anterior, o epiescleritis posterior. En una realización, el trastorno es uveítis anterior idiopática, uveítis relacionada con HLA-B27, queratouveítis herpética, síndrome de Posner Schlossman, iridociclitis heterocrómica de Fuch, o uveítis anterior por citomegalovirus.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una glomerulopatía C3 administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, el trastorno se selecciona de enfermedad de depósitos densos (DDD) y glomerulonefritis C3 (C3GN).
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una IC-MPGN administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la miastenia grave administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la neuromielitis óptica (NMO) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En aún otra realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno como se describe a continuación administrando a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, que incluye:
a. vitritis, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis, o enfermedad de Lyme;
b. vasculitis retiniana, enfermedad de Eales, tuberculosis, sífilis, o toxoplasmosis;
c. neurorretinitis, retinitis viral, o necrosis retiniana aguda;
d. virus zóster de la varicela, virus del herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, liquen plano, o enfermedad asociada con dengue (por ejemplo, fiebre hemorrágica del dengue);
e. síndrome de la máscara, dermatitis por contacto, inflamación inducida por trauma, inflamación inducida por UVB, eccema, granuloma anular, o acné.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de:
a. infarto agudo de miocardio, aneurisma, derivación cardiopulmonar, miocardiopatía dilatada, activación del complemento durante operaciones de derivación cardiopulmonar, arteriopatía coronaria, restenosis después de la colocación de endoprótesis, o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA);
b. rechazo de trasplante mediado por anticuerpos, choque anafiláctico, anafilaxia, trasplante alogénico, rechazo de trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, enfermedad de injerto frente a hospedante, enfermedad de Graves, reacciones adversas a medicamentos, o vasculopatía crónica del injerto;
c. aspergilosis broncopulmonar alérgica, neuritis alérgica, alergia medicamentosa, lesión pulmonar inducida por radiación, neumonía eosinofílica, alergia a medios de contraste radiográficos, bronquiolitis obliterante, o neumonía intersticial;
d. complejo de parkinsonismo-demencia, demencia frontotemporal esporádica, demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17, degeneración lobular frontotemporal, demencia solo de ovillos, angiopatía amiloide cerebral, trastorno cerebrovascular, ciertas formas de demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (CTE), PD con demencia (PDD), argirofilia granulosa, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DLB), o demencia multiinfarto;
e. enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, neuropatía motora multifocal (NMM), angiopatía amiloide cerebral por proteína priónica, polimiositis, parkinsonismo posencefalítico, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de la motoneurona no guamánica con ovillos neurofibrilares, regeneración neural, u ovillos neurofibrilares difusos con calcificación.
En una realización, el trastorno se selecciona de:
a. dermatitis atópica, dermatitis, penfigoide ampolloso, esclerodermia, esclerodermatomiositis, artritis psoriásica, pénfigo vulgar, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, lupus eritematoso de sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano;
b. vasculitis crioglobulinémica, trastorno vascular mesentérico/entérico, trastorno vascular periférico, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) (AAV), síndrome de fuga vascular inducida por IL-2, o vasculitis por inmunocomplejos;
c. angioedema, síndrome de plaquetas bajas (HELLP), enfermedad de células falciformes, plaquetas refractarias, cilindros de glóbulos rojos, o síndrome urémico hemolítico infeccioso o típico (tHUS);
d. hematuria, choque hemorrágico, trombocitopenia inducida por fármacos, anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA), azotemia, inflamación de vasos sanguíneos y/o vasos linfáticos, aterectomía rotacional, o reacción transfusional hemolítica retardada;
e. angiopatía amiloide de tipo británico, enfermedad de Buerger, penfigoide ampolloso, nefropatía C1q, cáncer, o síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otra realización, el trastorno se selecciona de:
a. AMD húmeda (exudativa), AMD seca (no exudativa), degeneración coriorretiniana, neovascularización coroidea (CNV), coroiditis, pérdida de la función del RPE, pérdida de visión (incluyendo la pérdida de agudeza visual o campo visual), pérdida de visión por AMD, daño retiniano en respuesta a exposición a la luz, degeneración de la retina, desprendimiento de retina, disfunción de la retina, neovascularización de la retina (RNV), retinopatía del prematuro, miopía patológica, o degeneración del RPE;
b. queratopatía ampollosa pseudofáquica, trastorno relacionado con la degeneración macular sintomática, degeneración del nervio óptico, degeneración de fotorreceptores, degeneración de conos, pérdida de células fotorreceptoras, pars planitis, escleritis, vitreorretinopatía proliferativa, o formación de drusas oculares;
c. urticaria crónica, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de las aglutininas frías (CAD), degeneración corticobasal (CBD), crioglobulinemia, ciclitis, daño de la membrana de Bruch, enfermedad de Degos, angiopatía diabética, enzimas hepáticas elevadas, endotoxemia, epidermólisis ampollosa, o epidermólisis ampollosa adquirida;
d. crioglobulinemia mixta esencial, exceso de nitrógeno ureico en sangre-BUN, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arteritis de células gigantes, gota, enfermedad de Hallervorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, nefritis por púrpura de Henoch-Schonlein, o sedimentos urinarios anormales;
e. hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
f. una infección viral, más generalmente seleccionada, por ejemplo, de Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae, o Hepadnaviridae;
Neisseria meningitidis, síndrome urémico hemolítico relacionado con la toxina shiga de E. coli (STEC-HUS), síndrome urémico hemolítico (HUS), Streptococcus, o glomerulonefritis posestreptocócica.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de:
hiperlipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia, choque hipovolémico, síndrome de vasculitis urticaria hipocomplementémica, hipofosfatasia, choque hipovolémico, síndrome de neumonía idiopática, o fibrosis pulmonar idiopática;
a. miositis por cuerpos de inclusión, isquemia intestinal, iridociclitis, iritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki (arteritis), o lipiduria;
b. glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) I, poliangeítis microscópica, crioglobulinemia mixta, deficiencia del cofactor de molibdeno (MoCD) tipo A, pancreatitis, paniculitis, enfermedad de Pick, poliarteritis nodosa (PAN), gliosis subcortical progresiva, proteinuria, tasa de filtración glomerular (GFR) reducida, o trastorno renovascular; c. insuficiencia multiorgánica, atrofia multisistémica (MSA), distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades desmielinizantes crónicas, o parálisis supranuclear progresiva;
lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, espondiloartropatías, síndrome de Reiter, pérdida fetal espontánea, pérdida fetal recurrente, preeclampsia, sinucleinopatía, arteritis de Takayasu, tiroiditis posparto, tiroiditis, crioglobulinemia tipo I, crioglobulinemia mixta tipo II, crioglobulinemia mixta tipo III, colitis ulcerosa, uremia, urticaria, embolia gaseosa venosa (VGE), o granulomatosis de Wegener; enfermedad de von Hippel-Lindau, histoplasmosis del ojo, drusas duras, drusas blandas, aglomeración de pigmentos, o pérdida de los fotorreceptores y/o del epitelio pigmentado de la retina (EPR).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de ooforitis autoinmunitaria, endometriosis, orquitis autoinmunitaria, tiroiditis de Ord, enteropatía autoinmunitaria, celiaquía, encefalopatía de Hashimoto, síndrome antifosfolípido (APLS) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith), neutropenia autoinmunitaria, síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia, adiposis doloroso (enfermedad de Dercum), enfermedad de Still del adulto, espondilitis anquilosante, síndrome CREST, lupus inducido por fármacos, fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, enfermedad relacionada con IgG4, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, policondritis recidivante (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonía (enfermedad de Isaac), degeneración paraneoplásica, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, enfermedad de Meniere, cistitis intersticial, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos relacionados con el virus zika, trastornos relacionados con el virus chikungunya, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), nefropatía IgA, vasculitis IgA, polimialgia reumática, vasculitis reumatoide, alopecia areata, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, dermatitis herpetiforme, eritema nodoso, penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, liquen escleroso, enfermedad IgA lineal (LAD), morfea, miositis, pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda, vitíligo, síndrome de infarto posmiocárdico (síndrome de Dressler), síndrome pospericardiotomía, retinopatía autoinmunitaria, síndrome de Cogan, oftalmopatía de Graves, conjuntivitis leñosa, úlcera de Mooren, síndrome opsoclono-mioclono, neuritis óptica, vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmía simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de antisintetasa, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo II, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo III, esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II), glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN), artritis reumatoide juvenil, artritis relacionada con entesitis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hepatitis autoinmunitaria o hepatitis lupoide, cirrosis biliar primaria (PBS), colangitis esclerosante primaria, colitis microscópica, lupus latente (enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo (UCTD)), encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), neuropatía axonal motora aguda, encefalitis anti-receptor de n-metil-D-aspartato, esclerosis concéntrica de Balo (enfermedad de Schilders), encefalitis de Bickerstaff, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, síndrome misaténico de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario pediátrico asociado con estreptococos (PANDAS), neuropatía inflamatoria progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de persona rígida, síndrome de Sydenhem, mielitis transversa, vasculitis lúpica, vasculitis leucocitoclástica, poliangeítis microscópica, polimiositis, o lesión por isquemia-reperfusión del ojo.
Los ejemplos de trastornos del ojo que pueden tratarse de acuerdo con las composiciones y métodos descritos aquí incluyen queratitis amebiana, queratitis fúngica, queratitis bacteriana, queratitis viral, queratitis oncocercal, queratoconjuntivitis bacteriana, queratoconjuntivitis viral, enfermedades distróficas de la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunitarias del ojo seco, enfermedades ambientales del ojo seco, enfermedades de neovascularización de la córnea, profilaxis y tratamiento del rechazo postrasplante de córnea, uveítis autoinmunitaria, uveítis infecciosa, uveítis posterior (incluyendo la toxoplasmosis), panuveítis, una enfermedad inflamatoria del vítreo o de la retina, profilaxis y tratamiento de endoftalmitis, edema macular, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, una enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, otros tumores metastásicos intraoculares, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, el trastorno se selecciona de glaucoma, retinopatía diabética, enfermedades cutáneas ampollares (incluyendo penfigoide ampolloso, pénfigo, y epidermólisis ampollosa), penfigoide cicatrizal ocular, uveítis, degeneración macular del adulto, retinopatía diabética, retinosis pigmentaria, edema macular, edema macular diabético, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retinocoroiditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide cicatrizal ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación posoperatoria, y oclusión de la vena retiniana, u oclusión de la vena retiniana central (CVRO).
En algunas realizaciones, las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad temprana o neovascular, y atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares. En otras realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de los ácidos grasos, incluyendo la obesidad y otros trastornos metabólicos.
Los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos por un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí también incluyen, pero no se limitan a:
a. angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome urémico hemolítico (SUH),
b. trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barré, enfermedades del sistema nervioso central y otras afecciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa de membrana), nefritis por SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, regeneración tisular y regeneración neural, o síndrome de Barraquer-Simons;
c. efectos inflamatorios de septicemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), trastornos de activación del complemento inapropiada o indeseable, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, artritis, trastornos del complejo inmunitario y enfermedades autoinmunitarias, lupus sistémico, o lupus eritematoso;
d. lesión por isquemia/reperfusión (lesión por I/R), infarto de miocardio, miocarditis, afecciones de reperfusión postisquémica, angioplastia con balón, aterosclerosis, síndrome post-bombeo en derivación cardiopulmonar o derivación renal, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de la reconstrucción aórtica, síndrome antifosfolípido, enfermedad cardíaca autoinmunitaria, lesiones por isquemia-reperfusión, obesidad, o diabetes;
e. demencia por Alzheimer, accidente cerebrovascular, esquizofrenia, lesión cerebral traumática, trauma, enfermedad de Parkinson, epilepsia, rechazo de trasplantes, prevención de pérdida fetal, reacciones a biomateriales (por ejemplo, en hemodiálisis, implantes), rechazo hiperagudo de aloinjertos, rechazo de xenoinjertos, trasplantes, psoriasis, lesión por quemadura, lesión térmica, incluyendo quemaduras o congelación, o lesión por aplastamiento;
f. asma, alergia, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvo fibrogénico, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio, y asbesto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo orgánico, lesiones químicas (debido a gases y productos químicos irritantes, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco, y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture (nefritis antimembrana basal glomerular), vasculitis pulmonar, vasculitis pauciinmunitaria, o inflamación asociada a complejo inmunitario.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la anemia drepanocítica en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de púrpura inmunotrombocitopénica (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de vasculitis ANCA en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefropatía por IgA en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN) en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la nefritis lúpica en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí. En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del dengue en un hospedante, que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí.
En una realización alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
La ruta del complemento mejora la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar del cuerpo microbios y células dañadas. Forma parte del sistema inmunitario innato, y en individuos sanos es un proceso esencial. La inhibición de la ruta del complemento disminuirá la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención tratar los trastornos autoinmunitarios mediante la administración de una dosis eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí a un sujeto que lo necesite.
En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad del sistema del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad de la ruta alternativa del complemento. En una realización, el trastorno autoinmunitario está causado por la actividad de la ruta clásica del complemento. En otra realización, el trastorno autoinmunitario está causado por un mecanismo de acción que no está directamente relacionado con el sistema del complemento, tal como la sobreproliferación de linfocitos T o la sobreproducción de citocinas.
Los ejemplos no limitativos de trastornos autoinmunitarios incluyen: lupus, rechazo de aloinjertos, enfermedades tiroideas autoinmunitarias (tales como la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmunitaria, arteritis de células gigantes, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional, e ileítis terminal), diabetes, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, y esclerodermia.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento del lupus. Los ejemplos no limitativos de lupus incluyen lupus eritematoso, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso de sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano.
El lupus eritematoso es una categoría general de enfermedad que incluye trastornos tanto sistémicos como cutáneos. La forma sistémica de la enfermedad puede tener manifestaciones tanto cutáneas como sistémicas. Sin embargo, también existen formas de la enfermedad que son solo cutáneas sin implicación sistémica. Por ejemplo, el SLE es un trastorno inflamatorio de etiología desconocida que ocurre predominantemente en mujeres, y se caracteriza por síntomas articulares, eritema en mariposa, pleuresía recurrente, pericarditis, adenopatía generalizada, esplenomegalia, así como implicación del SNC e insuficiencia renal progresiva. Los sueros de la mayoría de los pacientes (más del 98%) contienen anticuerpos antinucleares, incluyendo los anticuerpos anti-ADN. Los títulos elevados de anticuerpos anti-ADN son esencialmente específicos del SLE. El tratamiento convencional de esta enfermedad ha sido la administración de corticoides o inmunosupresores.
Hay tres formas de lupus cutáneo: lupus cutáneo crónico (también conocido como lupus eritematoso discoide o DLE), lupus cutáneo subagudo, y lupus cutáneo agudo. El DLE es un trastorno crónico desfigurante que afecta principalmente a la piel con máculas y placas muy delimitadas que muestran eritema, taponamiento folicular, escamas, telangiectasia, y atrofia. La afección a menudo es precipitada por la exposición al sol, y las primeras lesiones son pápulas eritematosas, redondas y descamativas que tienen de 5 a 10 mm de diámetro y muestran taponamiento folicular. Las lesiones de DLE aparecen con mayor frecuencia en las mejillas, la nariz, el cuero cabelludo, y las orejas, pero también pueden generalizarse en la porción superior del tronco, las superficies extensoras de las extremidades, y en las membranas mucosas de la boca. Si no se trata, la lesión central se atrofia y deja una cicatriz. A diferencia del SLE, los anticuerpos contra el ADN bicatenario (por ejemplo, el ensayo de unión al ADN) casi siempre están ausentes en el DLE.
La esclerosis múltiple es un trastorno desmielinizante autoinmunitario que se cree que depende de los linfocitos T. La MS generalmente exhibe un curso de recaídas y remisiones o un curso progresivo crónico. Se desconoce la etiología de la MS; sin embargo, las infecciones virales, la predisposición genética, el medio ambiente, y la autoinmunidad parecen contribuir al trastorno. Las lesiones en pacientes con MS contienen infiltrados predominantemente de células microgliales mediadas por linfocitos T y macrófagos infiltrantes. Los linfocitos T CD4+ son el tipo celular predominante presente en estas lesiones. El sello distintivo de la lesión de MS es la placa, un área de desmielinización claramente delimitada de la sustancia blanca habitual que se observa en imágenes en barridos de MRI. La apariencia histológica de las placas de MS varía con las diferentes etapas de la enfermedad. En las lesiones activas, se daña la barrera hematoencefálica, lo que permite la extravasación de proteínas séricas hacia los espacios extracelulares. Se pueden ver células inflamatorias en los manguitos perivasculares y en toda la sustancia blanca. Las células T CD4+, especialmente ThI, se acumulan alrededor de las vénulas poscapilares en el borde de la placa, y también se encuentran dispersas en la sustancia blanca. En lesiones activas, también se ha observado un aumento de moléculas de adhesión y marcadores de activación de linfocitos y monocitos, tales como IL2-R y CD26. La desmielinización en lesiones activas no se acompaña de destrucción de oligodendrocitos. Por el contrario, durante las fases crónicas de la enfermedad, las lesiones se caracterizan por una pérdida de oligodendrocitos, y por tanto, por la presencia de anticuerpos anti-glicoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG) en la sangre.
La diabetes puede referirse a la diabetes tipo 1 o tipo 2. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 1. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona en una dosis eficaz para tratar a un paciente con diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Una enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema del cuerpo para combatir infecciones (el sistema inmunitario) se vuelve contra una parte del cuerpo. El páncreas entonces produce poca o ninguna insulina.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación o alternancia con o precedido de, concomitante con o seguido de una cantidad eficaz de al menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno enumerado aquí. A continuación se proporcionan ejemplos no limitativos de segundos agentes activos para dicha terapia de combinación.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación o alternancia con al menos un inhibidor adicional del sistema del complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo biológico de acción diferente. En la descripción siguiente y en general aquí, siempre que se utilice cualquiera de los términos que se refieren a un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o composiciones se consideran incluidos, a menos que se indique lo contrario o sean inconsistentes con el texto.
En realizaciones no limitativas, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un inhibidor de proteasa, un regulador del complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), un inhibidor del componente del complemento, un agonista del receptor, o ARNip.
En otras realizaciones, un compuesto activo descrito aquí se administra en combinación o alternancia con un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (TNF), incluyendo, pero sin limitarse a, infliximab (Remicade), adalimumab, certolizumab, golimumab, o una proteína de fusión del receptor tal como etanercept (Embrel).
En otra realización, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-CD20, incluyendo, pero sin limitarse a, rituximab (Rituxan), adalimumab (Humira), ofatumumab (Arzerra), tositumomab (Bexxar), obinutuzumab (Gazyva), o ibritumomab (Zevalin).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-IL6, incluyendo, pero sin limitarse a, tocilizumab (Actemra) y siltuximab (Sylvant).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL17, incluyendo, pero sin limitarse a, secukibumab (Cosentyx).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de p40 (IL12/IL23), incluyendo, pero sin limitarse a, ustekinumab (Stelara).
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL23, incluyendo, pero sin limitarse a, risankizumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-interferón a, por ejemplo, pero sin limitarse a, sifalimumab.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alternancia con un inhibidor de cinasa, por ejemplo, pero sin limitarse a, un inhibidor de JAK1/JAK3, por ejemplo, pero sin limitarse a, tofacitinib (Xelianz). En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de JAK1/JAK2, por ejemplo, pero sin limitarse a, baracitibib.
En una realización alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternación con un agente anti-VEGF, por ejemplo, pero sin limitarse a: aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima); ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortano, lactato de escualamina, y corticosteroides.
En otra realización, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor del punto de control inmunitario. Ejemplos no limitativos de inhibidores de puntos de control incluyen anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL1, por ejemplo nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, a MP-224 (AstraZeneca y MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), y el inhibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.), atezolizumab, durvalumab, y KN035, o anticuerpos anti-CTLA4, por ejemplo Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus).
Los ejemplos no limitativos de agentes activos que se pueden usar en combinación con los compuestos activos descritos aquí son:
Inhibidores de la proteasa: concentrados de C1 -INH derivados del plasma, por ejemplo, Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma), y Cinryze®; inhibidores de C1 humano recombinante, por ejemplo, Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);
Reguladores del complemento solubles: receptor 1 del complemento soluble (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Anticuerpos terapéuticos: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Inhibidores de los componentes del complemento: Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)Ap L-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas);
Inhibidores de PDGF: tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, Ch IR-258); Linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; tirfostina (Ag 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932; y trapidil;
Agentes anti-factor H o anti-factor B: ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5 C6 , y AMY-301 (Amyndas);
Moléculas dirigidas contra el complemento C3 o la CAP C3 convertasa: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CdX-1135) (Celldex); CRIg/CFH;
Moléculas anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s, y anti-Cln: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera);
Agonistas de receptores: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL humana recombinante (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals);
Imidas y derivados de glutarimida tales como talidomida, lenalidomida, pomalidomida;
Ejemplos no limitativos adicionales que se pueden usar en combinación o alternancia con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen los siguientes:
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En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza un inhibidor de proteasa administrado. En una realización, se puede proporcionar un compuesto o una sal junto con ritonavir.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de C5 del complemento o un inhibidor de C5 convertasa. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor C5 del complemento y fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals con el nombre comercial Soliris. Eculizumab ha sido aprobado por la FDA de los Estados Unidos de América para el tratamiento de la PNH y aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar junto con un compuesto que inhibe el Factor D del Complemento. En una realización de la invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede usarse en combinación o alternancia con un compuesto descrito en la patente US No. 6.653.340 de Biocryst Pharmaceuticals, titulada “Compuestos útiles en las rutas del complemento, de la coagulación y de calicreína, y método para su preparación”, que describe compuestos anulares bicíclicos condensados que son potentes inhibidores del Factor D; publicación de patente PCT WO2012/093101 de Novartis, titulada “Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad”, que describe ciertos inhibidores del Factor D; publicaciones de patente PCT WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, de Novartis, publicación de patente PCT WO2004/045518 de Bristol-Myers Squibb, titulada “Moduladores relacionados con la prolilurea de cadena abierta de la función del receptor de andrógenos”; publicación de patente PCT WO1999/048492 de Japan Tobacco Inc., titulada “Derivados de amida y antagonistas de nociceptina”; publicación de patente PCT WO1993/020099 de Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., titulada “Ligandos del receptor de CCK y/o de gastrina”; publicación de patente PCT WO1995/029697 de Alexion Pharmaceuticals, titulada “Métodos y composiciones para el tratamiento de glomerulonefritis y otras enfermedades inflamatorias” ; o Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017523 y Solicitud de Patente U.S. n° 14/631.090, titulada “Compuestos de alquino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017538 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.233, titulada “Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. pCt /US2015/017554 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.312, titulada “Compuestos de amino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017583 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.440, titulada “Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento” ; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017593 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.625, titulada “Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017597 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.683, titulada “Compuestos de éter para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017600 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.785, titulada “Compuestos de fosfonato para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”; y Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017609 y Solicitud de patente U.S. n° 14/631.828, titulada “Compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento”.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación con un fármaco antiinflamatorio, agente antimicrobiano, agente antiangiogénico, inmunosupresor, anticuerpo, esteroide, fármaco antihipertensivo ocular, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de tales agentes incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenodiona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, una cefalosporina de clotrimazol, corticosteroides, dexametasona, desametasona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacina, glicopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, ketoconazol, levofloxacina, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacina, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametileno biguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos de platino, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleósido de pirimidina, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triazoles, vancomicina, agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), anticuerpos anti-VEGF, fragmentos de anticuerpos anti-VEGF, alcaloide de la vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacina, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenaco, nepafenaco, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, molécula anti-PDGFR, y combinaciones de los mismos.
En una realización de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con al menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor, como ejemplos no limitativos, puede ser un inhibidor de la calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (NEORAL®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimus, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo, sirolimus (RAPAMUNE®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapálogo, por ejemplo, ridaforolimus, azatioprina, campath 1H, un modulador del receptor de SIP, por ejemplo, fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti-IL-8, ácido micofenólico o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, por ejemplo, sal de sodio, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar Sodium, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-desoxiespergualina, tresperimus, leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (SIm Ul ECT®), Daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimus, Elidel®), CTLA4lg (Abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocítica, siplizumab, alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosina, diclofenaco, etodolaco e indometacina, tocilizumab (Actemra), siltuximab (Sylvant), secukibumab (Cosentyx), ustekinumab (Stelara), risankizumab, sifalimumab, aspirina e ibuprofeno.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, alcohol de flurometalona, etabonato de lotoprendol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxano, ketoprofeno, tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco, y cualquier combinación de los mismos. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) seleccionados de naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindaco (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolaco (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), ketorolaco trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo), y diclofenaco (Voltaren), y combinaciones de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación o alternancia con un ácido graso omega-3 o un agonista de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Se sabe que los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos al inhibir la DGAT y al estimular la beta oxidación peroxisomal y mitocondrial. Se ha encontrado que dos ácidos grasos omega-3, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), tienen una alta afinidad tanto por PPAR-alfa como por PPAR-gamma. Los aceites marinos, por ejemplo, los aceites de pescado, son una buena fuente de EPA y DHA, que se ha descubierto que regulan el metabolismo de los lípidos. Se ha descubierto que los ácidos grasos omega-3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente hipertensión leve, hipertrigliceridemia, y sobre la actividad del complejo del factor VII de coagulación-fosfolípidos. Los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos, aumentan el colesterol HDL sérico, reducen la tensión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, y reducen la actividad del complejo del factor VII de coagulación sanguíneafosfolípidos. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen tolerarse bien, sin dar lugar a efectos secundarios graves. Una de estas formas de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga de aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se vende bajo la marca registrada Omacor®. Tal forma de ácido graso omega-3 se describe, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares factores de transcripción activados por ligandos que están relacionados con los receptores de hormonas retinoides, esteroides y tiroideas. Hay tres subtipos distintos de PPAR que son los productos de diferentes genes, y se denominan comúnmente PPAR-alfa, PPAR-beta/delta (o simplemente, delta) y PPAR-gamma. Las clases generales de agentes farmacológicos que estimulan la actividad peroxisomal se conocen como agonistas de PPAR, por ejemplo, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, y agonistas de PPAR-delta. Algunos agentes farmacológicos son combinaciones de agonistas de PPAR, tales como agonistas de alfa/gamma, etc., y algunos otros agentes farmacológicos tienen actividad dual de agonista/antagonista. Los fibratos, tales como fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, y gemfibrozilo, son agonistas de PPAR-alfa, y se utilizan en pacientes para disminuir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para aumentar HDL, y para disminuir l Dl denso aterogénico. Los fibratos se administran típicamente por vía oral a tales pacientes. El fenofibrato o ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico, éster 1 -metiletílico, se conoce desde hace muchos años como un principio medicinalmente activo debido a su eficacia para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en sangre.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con un agente anti-VEGF. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-VEGF incluyen, pero no se limitan a, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima); ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortane, lactato de escualamina, y corticosteroides, incluyendo, pero sin limitarse a, acetónido de triamcinolona.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con un inhibidor del complemento C5, por ejemplo un inhibidor del complemento C5 descrito aquí y en la tabla anterior titulada Ejemplos no limitativos de posibles agentes terapéuticos para la terapia de combinación, incluyendo, pero sin limitarse a, eculizumab; LFG316 (Novartis/Morphosys); ARNip anti-C5 (Alnylam); ARC1005 (Novo Nordisk); Coversin (Volution Immuno-Pharmaceuticals); Mubodina (Adienne Pharma); RA101348 (Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmeros (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (MedImmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); ADC-1004 (Alligator Bioscience); y Anti-C5aR-151, NN8209; Anti-C5aR-215, NN8210 (Novo Nordisk).
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con agente anti-properidina, por ejemplo un agente anti-properidina como se describe anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a, NM9401 (Novelmed).
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo 0 su sal o composición como se describe aquí, en combinación con un inhibidor del complemento C3, por ejemplo un inhibidor del complemento C3 descrito anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a, una compstatina o un análogo de compstatina, por ejemplo Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101 ,PEG-Cp40 (Amyndas); moléculas dirigidas contra el complemento C3 o la c A p C3 convertasa: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); y CRIG/CFH.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con un agente anti-factor H o anti-factor B seleccionado de ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 y AMY-301 (Amyndas).
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con moléculas anti-MASP2, anti-CI o anti-CR3, por ejemplo, pero sin limitarse a: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación con un inhibidor de PDGF, por ejemplo como se describe aquí, incluyendo, pero sin limitarse a, tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (Ab 1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932; y trapidil.
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí con un inhibidor adicional del sistema del complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con eculizumab. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con CP40. En una realización, el agente adicional es CP40 PEGilado. CP40 es un inhibidor peptídico que muestra una fuerte afinidad de unión por C3b e inhibe la hemólisis de los eritrocitos con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). En una realización, el agente adicional es un inhibidor del componente del complemento, por ejemplo, pero sin limitarse a, Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101 ,PEG-Cp40 (Amyndas); un inhibidor de PDGF, por ejemplo, pero sin limitarse a, tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (a Bt -869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; Mk -2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932; y trapidil; un agente anti-factor H o anti-factor B, por ejemplo ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 y AMY-301 (Amyndas); una molécula dirigida contra el complemento C3 o la CAP C3 convertasa, por ejemplo, pero sin limitarse a, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s, o anti-Cln, por ejemplo, pero sin limitarse a, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera)
En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación o alternancia con metotrexato. En ciertas realizaciones, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación o alternancia con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: salicilatos, incluyendo aspirina (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), incluyendo diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), ketoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen), y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluyendo Celecoxib (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluyendo azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine), y sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos que incluyen abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), y anakinra (Kineret); corticosteroides que incluyen betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone), y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, incluyendo auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina; o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la presente descripción proporciona un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, en combinación o alternancia con un corticosteroide. Los ejemplos de corticosteroides incluyen, pero no se limitan a, prednisona, dexametasona, solumedrol, y metilprednisolona. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se combina con al menos un fármaco contra la esclerosis múltiple, por ejemplo, seleccionado de: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-Ia), Betaseron (interferón beta-Ib), Copaxone (acetato de glatiramer), Extavia (interferón beta-Ib), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-Ia), Rebif (interferón beta-Ia), Tecfidera (fumarato de dimetilo), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasone oral de dosis alta (prednisona), H.P. Acthar Gel (ACTH), o una combinación de los mismos.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil en combinación con otro agente farmacéutico para mejorar o reducir un efecto secundario del agente. Por ejemplo, en una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede usarse en combinación con terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con tales terapias, por ejemplo, una respuesta mediada por citocinas tal como el síndrome de liberación de citocinas. En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T). En una realización, la terapia de transferencia celular adoptiva incluye el uso de una célula T con receptores quiméricos de antígenos (CAR T) o una célula dendrítica para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En una realización, el tumor hematológico o sólido es leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de páncreas, glioblastoma, o un cáncer que expresa CD19.
En una realización alternativa adicional, se puede proporcionar un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con eculizumab para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, vasculitis ANCA, AMD, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica, o rechazo del trasplante. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con compstatina o un derivado de compstatina para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, vasculitis ANCA, AMD, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica, o rechazo del trasplante. En una realización, el agente adicional es un inhibidor del componente del complemento, por ejemplo, pero sin limitarse a, Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)Ap L-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas); inhibidor de aPDGF, por ejemplo, pero sin limitarse a, tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (Cp -868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); senósido B; sunitinib; AZD2932; y trapidil; un agente anti-factor H o anti-factor B, por ejemplo ARNip anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 y AMY-301 (Amyndas); una molécula dirigida contra el complemento C3 o la CAP C3 convertasa, por ejemplo, pero sin limitarse a, TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s, o anti-C1n, por ejemplo, pero sin limitarse a, Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera)
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con rituxan para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener), y poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con ciclofosfamida para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis (GPA) (granulomatosis de Wegener), y poliangeítis microscópica (MPA). En una realización, el trastorno es lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se dosifica en combinación con un tratamiento de DLE convencional para el tratamiento de lupus a un sujeto que lo necesite.
Los ejemplos de tratamientos convencionales de DLE incluyen ungüentos o cremas con corticosteroides tópicos, tales como acetónido de triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona, o dipropionato de betametasona. Las placas resistentes se pueden inyectar con un corticosteroide intradérmico. Otros posibles tratamientos de DLE incluyen inhibidores de la calcineurina, tal como crema de pimecrolimus o ungüento de tacrolimus. Los casos particularmente resistentes se pueden tratar con fármacos antipalúdicos sistémicos, tal como hidroxicloroquina (PLAQUENIL).
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con metotrexato para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con azatioprina para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con belimumab (Benlysta) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con hidroxicloroquina (Plaquenil) para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con sifalimumab para el tratamiento del lupus.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con OMS721 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con OMS906 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por el complemento. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es, por ejemplo, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o aHUS.
En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, o un agente anticitocinas, para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T adoptiva (ACT) tal como la terapia de células T con CAR, o la terapia con anticuerpos monoclonales). En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol, y metilprednisolona, y/o compuestos anticitocinas dirigidos contra, por ejemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, y TGFp. En una realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un inhibidor de anticitocinas que incluye, pero no se limita a, adalimumab, infliximab, etanercept, protopic, efalizumab, alefacept, anakinra, siltuximab, secukibumab, ustekinumab, golimumab, y tocilizumab, o una combinación de los mismos. Los agentes antiinflamatorios adicionales que se pueden usar en combinación con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen, pero no se limitan a, fármaco o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); fármaco o fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercept (proteína de fusión de 75 kD receptor de TNF-IgG; Immunex); 55 kdTNF-IgG (proteína de fusión de 55 kD receptor de TNF-IgG; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo antiCD4 primatizado que no se agota; IDEC/SmithKIine); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión de IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citocina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-4; agonistas de IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); Anakinra (Kineret)®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (proteína de unión a TNF soluble); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV); MK-966 (inhibidor de COX-2); Iloprost, leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citocinas); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno); T-614 (inhibidor de citocinas); prostaglandina E1; Tenidap (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); naproxeno (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); meloxicam (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); ibuprofeno (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); piroxicam (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); diclofenaco (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); indometacina (medicamento antiinflamatorio no esteroideo); sulfasalazina; azatioprina; inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima convertidora de interleucina-1b); inhibidor de zap-70 y/o lck (inhibidor de la tirosina cinasa zap-70 o lck); inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interleucina-11; interleucina-13; inhibidores de interleucina-17; oro; penicilamina; cloroquina; clorambucilo; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina antitimocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; agentes reguladores de citocinas (CRAB) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor del complemento soluble 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glicosaminoglicano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de pescado y semillas de plantas); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina).
En una realización específica, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con un corticosteroide para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con etanercept para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con tocilizumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con etanercept y tocilizumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, se puede proporcionar un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con infliximab para el tratamiento o la prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra realización, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con golimumab para el tratamiento o prevención de reacciones inflamatorias o de citocinas en respuesta a la administración de productos farmacéuticos o bioterapéuticos.
COMBINACIONES PARA LA TERAPIA ANTIBACTERIANA PROFILÁCTICA O CONCOMITANTE
En un aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para tratar un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna anti-bacteriana profiláctica previa a la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para tratar un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano profiláctico, tal como un producto farmacéutico, antes de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En un aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para tratar un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de una vacuna antibacteriana después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un método para tratar un hospedante que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un fármaco antibacteriano, tal como un producto farmacéutico, después de la administración de un compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En una realización, el trastorno es PNH, C3G, o aHUS. En una realización, el hospedante ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al hospedante también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente descripción, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH, C3G, o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente descripción, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto de forma concomitante con la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH, C3G, o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente descripción, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto y, durante el período de administración del compuesto o sal, se administra al sujeto una vacuna contra una infección bacteriana. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH, C3G, o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente descripción, al sujeto se le administra un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH, C3G, o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente descripción, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana, y en combinación con un compuesto antibiótico durante la administración del inhibidor del factor D. En una realización, el trastorno mediado por el complemento es PNH o aHUS. En una realización, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una realización, al sujeto también se le administra eculizumab.
En una realización, el sujeto, antes de recibir un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, se vacuna contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Neisseria meningitidis. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por la bacteria Haemophilus influenzae. En una realización, Haemophilus influenzae es Haemophilus influenzae serotipo B (Hib). En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de uno o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, y Streptococcus pneumoniae.
En otras realizaciones, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria gramnegativa. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana provocada por una bacteria seleccionada de una bacteria grampositiva. En una realización, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de una o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, o Streptococcus pneumoniae, y una o más de, pero sin limitarse a, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis.
En una realización, el sujeto se vacuna con una o más vacunas seleccionadas de, pero sin limitarse a, vacuna contra la fiebre tifoidea, viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacuna de polisacárido Vi contra la fiebre tifoidea (Typhim Vi, Sanofi), vacuna neumocócica 23-polivalente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacuna neumocócica 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacuna neumocócica 13-valente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), vacuna conjugada de haemophilus b (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada meningocócica (MenHibrix, GSK), vacuna conjugada de haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada meningocócica/vacuna contra la hepatitis B (Comvax, Merck), vacuna meningocócica polisacárida (Menomune A / C / Y / W-135, Sanofi), vacuna conjugada meningocócica/conjugada CRM197 contra la difteria (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), vacuna meningocócica grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacuna contra el ántrax adsorbida (Biothrax, Emergent Biosolutions), toxoide tetánico (Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), Bacillus Calmette y Guerin, viva, intravesical (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacuna contra el cólera, viva, oral (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), toxoides tetánicos y difteria absorbidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), difteria y toxoide tetánico y pertussis (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), difteria y toxoide tetánico y pertussis/polio (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), difteria y toxoide tetánico y pertussis tétano/hepatitis B/polio (Pediarix, GSK), difteria y toxoide tetánico y pertussis/polio, haemophilus influenza tipo b (Pentacel, Sanofi), y/o difteria y pertussis (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), o una combinación de las mismas.
Como se describió anteriormente, a un sujeto que recibe un compuesto de la presente invención para tratar un trastorno se le administra profilácticamente un compuesto antibiótico además del inhibidor del factor D descrito aquí. En una realización, al sujeto se le administra un compuesto antibiótico durante la administración del compuesto activo para reducir el desarrollo de una infección bacteriana. Los compuestos antibióticos para la administración concomitante con un inhibidor del factor D descrito aquí pueden ser cualquier antibiótico útil para prevenir o reducir el efecto de una infección bacteriana. Los antibióticos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, amikacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), kanamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromycin), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicin), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxilo (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina/cefalotina (Keflin), cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxin), cefprozilo (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima (Cefspan), cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoren (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin), ceftazidima (Fortaz), ceftibuten (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxona (Rocephin), cefepima (Maxipime), ceftarolina fosamilo (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax, Sumamed, Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamycine), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolid (Zyvox), posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen), azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen), oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids (Pen-Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), gemifloxacina (Factive), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), esparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph-10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazina de plata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Tiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprima-sulfametoxazol (Cotrimoxazol) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomycin), doxiciclina (Vibramycin), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramycin), tetraciclina (Sumycin, Achromycin V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromycin), etambutol (Myambutol), etionamida (Trecator), isoniazida (I.N.H.), pirazinamida (Aldinamide), rifampicina (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Chloromycetin), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tianfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex), y/o teixobactina, o una combinación de los mismos.
En una realización, al sujeto se le administra un antibiótico profiláctico seleccionado de cefalosporina, por ejemplo, ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina-sulbactam, penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacina, trimetoprima/sulfametoxazol, cefuroxima, axetilo, ciprofloxacina, rifampina, minociclina, espiramicina, y cefixima, o una combinación de dos o más de los mismos.
VII. PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII
ABREVIATURAS
ACN Acetonitrilo
Ac Acetilo
Ac2O Anhídrido acético
AcOEt, EtOAc Acetato de etilo
AcOH Ácido acético
Boc2O Dicarbonato de di-ferc-butilo
Bu Butilo
CAN Nitrato de amonio cérico
CBz Carboxibencilo
CDI Carbonildiimidazol
CH3OH, MeOH Metanol
CsF Fluoruro de cesio
CuI Yoduro cuproso
DCM, CH2Cl2 Diclorometano
DIEA, DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMS Sulfuro de dimetilo
DMSO Dimetilsulfóxido
DPPA Difenil fosforil azida
EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et Etilo
Et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 b]piridinio
HCl Ácido clorhídrico
HOBT Hidroxibenzotriazol
iBu, /'-Bu, isoBu Isobutilo
iPr, /-Pr, isoPr Isopropilo
iPr2NEt N,N-diisopropiletilamina
K2CO3 Carbonato de potasio
K2CO3 Carbonato de potasio
LiOH Hidróxido de litio
Me Metilo
MeI Yoduro de metilo
Ms Mesilo
MsCl Cloruro de mesilo
MTBE Metilbutiléter
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaCl Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NEt3 Trimetilamina
NMP N-metil-2-pirrolidona
PCC Clorocromato de piridinio
Pd(OAc)2 Acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd/C Paladio sobre carbono
Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PMB Éter 4-metoxibencílico
PPh3 Trifenilfosfina
Pr Propilo
Py, py Piridina
RT Temperatura ambiente
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAT Difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio
tBu, f-Bu Tere-butilo
tBuOK Terc-butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
Tf2O Anhídrido trifluorometanosulfónico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsilano
TMSBr Bromotrimetilsilano
Tr Tiempo de retención
Troc Cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo
Zn(CN)2 Cianuro de zinc
MÉTODOS GENERALES
Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de gas argón o nitrógeno seco utilizando disolventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos diana se determinaron utilizando uno de los dos métodos de cromatografía de líquidos (LC) que se enumeran a continuación. La estructura de los materiales de partida, los intermedios, y los productos finales se confirmó mediante técnicas analíticas estándar, incluyendo la espectroscopia de RMN y la espectrometría de masas.
Método A de LC
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY UPLC BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 mm
Temperatura de la columna: 40°C
Fase móvil: Disolvente A: H2O 0,05% de FA; Disolvente B: CH3CN 0,05% de FA
Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min a 15% de B, 3,26 min gradiente (15-85% de B), después 0,5 min a 85% de B.
Detección: UV (PDA), ELS, y MS (SQ en modo EI)
Método B de LC
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 x 4,6 mm, 5 mm
Temperatura de la columna: 40°C
Fase móvil: Disolvente A: H2O/CH3OH/FA = 90/10/0,1; Disolvente B: H2O/CH3OH/FA = 10/90/0,1 Caudal: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min a 30% de B, 3,4 min gradiente (30-100% de B), después 0,8 min a 100% de B Detección: UV (220/254 nm)
Método C de LC
Instrumento: Sistema de LC Agilent serie 1100/1200 con detector DAD
Columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 mm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: TFA al 0,1% en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000287_0002
Detección: (210-400 nm)
Método D de LC
Instrumento: Sistema Shimadzu LC 20AD con detector PDA
Columna: Phenomenex Gemini NX C18 (150 x 4,6) mm, 5 mm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: NH4OAC 10 mM en agua, Fase Móvil B: Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000287_0003
Detección: (210-400 nm)
EJEMPLOS DE SINTONES CENTRALES
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000288_0001
ZA es halógeno.
En una realización, se describen sintones de L-prolina deuterados. Los sintones deuterados incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los siguientes compuestos:
Figure imgf000289_0001
La Estructura A se puede tratar con óxido de deuterio para generar la Estructura B. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491 y WO 2014/037480 (p. 103). La Estructura B se puede reducir para generar la estructura C. Véanse, Barraclough, P. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4653-4655; Barraclough, P. et al. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1483-1491. La Estructura C se puede tratar con condiciones de reacción de Mitsunobu para generar la Estructura D. La Estructura B se puede tratar con DAST para generar la Estructura E. Véase el documento WO 2014/037480. La estructura A se puede tratar con borodeuteruro de sodio para generar la Estructura F. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. El compuesto F se puede usar para generar la Estructura K. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura B se puede tratar con un agente reductor deuterado, por ejemplo, borodeuteruro de sodio para generar la Estructura G. La Estructura G se puede tratar con DAST para generar la Estructura H. La Estructura F se puede usar para generar la Estructura K. Véase, Dormoy, J. -R.; Castro, B. Synthesis 1986, 81-82. La Estructura G se puede utilizar para generar la Estructura I. La estructura J se puede preparar según Hruby, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc.
1979, 101,202-212. Las Estructuras A-J se pueden usar para preparar compuestos de Fórmula I.
PREPARACIÓN DE SINTONES CENTRAL-L-B
Figure imgf000290_0001
Rutas 1a, 1b y 1c.
En la Ruta 1a, el ácido 5-azaspiro[2,4]heptano-4,5-dicarboxílico, éster de 5-(1,1 -dimetiletilo), (4S)-, CAS 209269-08­ 9, se puede preparar como se describe en Tandon, M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144. En la Etapa 2, el azaspiro[2.4]heptano protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1b, el hidrocloruro del ácido (4S) 4-oxazolidincarboxílico se trata con un reactivo protector de amina. En una realización, el reactivo protector de amina es dicarbonato de di-terc-butilo. En otra realización, el ácido 3,4-oxazolidinadicarboxílico, éster de 3-(1,1 -dimetiletilo), (4S)-, está disponible comercialmente de JPM2 Pharmaceuticals. En una realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base. En una realización, el disolvente orgánico es acetonitrilo. En una realización, la base es 4-dimentilaminopiridina (DMAP). En la Etapa 2, el ácido 4-oxazolidincarboxílico protegido se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 1c, el ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-5-azaspiro[2.4]heptano-6-caboxílico, CAS 1129634-44-1, está disponible comercialmente de Ark Pharm. En la Etapa 2, el ácido carboxílico se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 3, se elimina el grupo protector. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
acoplamiento
de amina
Etapa 1
Figure imgf000291_0001
coplamiento
de amina
Figure imgf000291_0002
Etapa 1
Figure imgf000291_0003
Boc
acoplamiento
de amina
Etapa
Figure imgf000291_0006
Etapa
Figure imgf000291_0005
oplamiento
Figure imgf000291_0004
de amina Etapa
Figure imgf000291_0008
Etapa
Figure imgf000291_0007
Boc
Rutas 2a, 2b, 2c, y 2d.
En la Ruta 2a, la Boc-L-prolina comercialmente disponible se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2b, el ácido (1R,3S,5R)-2-[(ferc-butoxi)carbonil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico comercialmente disponible, de Enamine, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2c, el ácido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Manchester Organics, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento, para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano.
En la Ruta 2d, el ácido (S)-1 -(ferc-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico comercialmente disponible, de Chem-Impex, se acopla a una amina en presencia de un disolvente orgánico, una base y un reactivo de acoplamiento para generar un enlace de amida; el resto L-B. En una realización, la amina es (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina. En una realización, el disolvente orgánico es DMF. En una realización, la base es diisopropiletilamina. En una realización, el reactivo de acoplamiento es HATU. En la Etapa 2, se elimina el grupo protector Boc. En una realización, el material de partida se hace reaccionar con un ácido en presencia de un disolvente orgánico. En una realización, el ácido es ácido clorhídrico 4N. En una realización, el disolvente orgánico es dioxano. Esta química se ilustra en el Esquema 2.
Los materiales de partida adicionales que se pueden convertir fácilmente en sintones Central-L-B incluyen, pero no se limitan a: ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-2-carboxílico, CAS 90104-21-5, disponible de Ark Pharm; ácido ciclopent-1-en-1,2-dicarboxílico, CAS 3128-15-2, adquirido de Ark Pharm; imidazol, ácido 1 H-imidazol-1,2-dicarboxílico, éster de 1 -(1, 1 -dimetiletilo) y 2-etilo, CAS 553650-00-3, comercialmente disponible de FCH Group; ácido boc-L-octahidroindol-2-carboxílico se puede adquirir de Chem Impex. El compuesto
Figure imgf000292_0001
puede prepararse según los procedimientos descritos en el documento WO 2004/111041; el ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.; el ácido (1S,2S,5R)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.3.0]hexan-2-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido (S)-3-Boc-tiazolidin-2-carboxílico está disponible de Alfa Aesar; el ácido (2S,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-cloropirrolidin-2-carboxílico está disponible de Arch Bioscience; el ácido (1S,3aR,6aS)-2-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico está disponible de Ark Pharm; el ácido 1,2-pirrolidinadicarboxílico, 3-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-, éster de 1-(1,1 -dimetiletilo), (2S,3R), se puede preparar como se describe en el documento WO 2004/007501. El grupo Cbz se puede eliminar, y el grupo amino se puede alquilar para generar compuestos del núcleo central de la presente invención.
El compuesto
Figure imgf000292_0002
se puede preparar como se describe por Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7.
Los compuestos éster 1-terc-butílico del ácido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y éster 1-terc-butílico del ácido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se pueden preparar como una mezcla según el documento w O 2012/093101 de Novartis, y los regioisómeros se pueden separar en última instancia una vez acoplados para generar los sintones de núcleo central-L-B. El compuesto ácido (S)-Boc-5-oxopirrolidin-2-carboxílico está disponible de Aldrich Chemical Co.
Esquema 1. Síntesis de (41R,43S,45fl,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-3,7-diona (2)
Figure imgf000293_0001
IJ93
Figure imgf000294_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X5 *9-L3-X10 *15- es
Figure imgf000294_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (2-Amino-6-bromopiridin-3-il)metanol (2-S2)
Al ácido 2-amino-6-bromonicotínico (2-S1,2 g, 9,22 mmol) en THF (70 ml), se añadió lentamente LAH (1M en éter, 18,4 ml, 18,4 mmol) a 0°C bajo argón con agitación. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo, y se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (25 ml) con agitación, para formar una suspensión. La capa orgánica se separó por decantación, y la suspensión se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa de NaOH 1N y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir (2-amino-6-bromopiridin-3-il)metanol, (2-S2, 1.55 g) como un sólido.
Etapa 2: 3-((Aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (2-S3)
A (2-amino-6-bromopiridin-3-il)metanol (2-S2, 0,68 g, 3,35 mmol) en THF (33 ml), se añadió NaH (60%, 0,295 g, 7,37 mmol) a 0°C bajo argón con agitación. Después de 10 minutos, se añadió bromuro de alilo (0,304 ml, 3,52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4CI (10 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-30%) como eluyente para producir 3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (2-S3, 0,276 g) como un sólido amarillo.
Etapa 3: (3S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S5)
A una disolución de (S)-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butilo) 2-etilo (2-S4, 0,492 g, 1,82 mmol) en DCM (15 ml) en atmósfera de argón a -25°C, se añadió dietilcinc (1M en hexanos, 3,63 ml, 3,63 mmol) con agitación, seguido de diyodometano (0,0,323 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) a 0°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-50%) como eluyente para producir una mezcla diastereoisómera de (3S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S5, 0,39 g) como un aceite incoloro.
Etapa 4: (3S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S6)
A la disolución de (3S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S5, 0,39 g, 1,37 mmol) en Dc M (15 ml), se añadió DIEA (0,286 ml, 1,64 mmol), seguido de MsCl (0,128 ml, 1,64 mmol) a 0 °C bajo argón. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir (3S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S6, 0,405 g), y se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: (3S)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S7)
(3S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S6, 0,2 g, 0,55 mmol) se trató con azida de sodio (0,18 g, 2,75 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se agitó a 60°C durante la noche. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-50%) como eluyente para producir (3S)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S7, 27 mg).
Etapa 6 : ácido (3S)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2-S8)
(3S)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (2-S7, 27 mg, 0,087 mmol) se disolvió en una mezcla de disolventes de THF-MeOH-agua (2 ml-0,1 ml-0,1 ml), y se trató con monohidrato de LiOH (7,3 mg). La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas antes de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se acidificara con HCl 1N. La reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y los volátiles se eliminaron a presión reducida para producir ácido (3S)-5-(azidometil)-2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2-S8, 19 mg).
Etapa 7: (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S9)
Se añadió POCI3 (0,013 ml, 0,134 mmol) a una mezcla de ácido (3S)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (2-S8, 19 mg, 0,067 mmol), 2-S3 ( 16 mg, 0,067 mmol) y piridina (0,054 ml, 0,67 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de añadir agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para producir (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (2-S9, 25 mg) como un aceite amarillo.
Etapa 8 : (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(aminometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S10)
(3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de fercbutilo (2-S9, 25 mg, 0,049 mmol) se trató con trimetilfosfina (1,0 M en THF, 0,098 ml, 0,098 mmol) en THF (5 ml) y agua (0,0018 ml, 0,098 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-30%) como eluyente para proporcionar (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(aminometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S10).
Etapa 9: (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(pent-4-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S11)
A la mezcla de (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(aminometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S10) y ácido pent-4-enoico (0,006 ml, 0,06 mmol) en DMF (3 ml), se añadió TbTu (32 mg, 0,1 mmol), seguido de DIEA (0,043 ml, 0,25 mmol), con agitación. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se sometió a tratamiento acuoso con extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para producir (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(pent-4-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tercbutilo (2-S11, 12 mg).
Etapa 10: (41 R,43S,45R, E)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (2-12)
(3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(pent-4-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (2-S11, 12 mg, 0,02 mmol) en tolueno (3 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (2 mg). La reacción se agitó a 80°C bajo argón durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (41R,43S,45R,E)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (2-S12, 6 mg).
Etapa 11: (41 R,43S,45R,£)-16-Bromo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-3,7-diona, sal de t Fa (2-S13)
(41R,43S,45R,E)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (2-S12, 6 mg, 0,0112 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de eliminar los volátiles a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41R,43S,45R,£)-16-bromo-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-3,7-diona, sal de TFA (S13). El material se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 12: (41R,43S,45R,£)-42-2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-3,7-diona (2)
A una mezcla de (41R,43S,45R,£)-16-bromo-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-3,7-diona, sal de TFA (2-S13) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (2-S14, 5 mg, 0,015 mmol) en DMF (2 ml), se añadió TBTU (9,6 mg), seguido de DIEA (0,016 ml), con agitación. Una vez completada la reacción (monitorizada por HPLC), la mezcla de reacción se purificó por HPLC para proporcionar 2 (5 mg). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,93 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,63 - 5,52 (m, 3H), 4,34 - 4,06 (m, 1H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 2,6, 5,7 Hz, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 1H), 2,91 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 4H), 2,58 - 2,46 (m, 1H), 2,30 (s, 5H), 1,16 (s, 1H), 1,06 (dd, J = 2,6, 6,0 Hz, 1H). LC (Método A): fR = 1,51 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 727.
Esquema 2. Síntesis de (41R,43S,45S,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (3)
Figure imgf000297_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es 5*
Figure imgf000297_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 R,3S,5S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (3-S2)
Método 1
A una disolución de (S)-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1 H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-(tero-butilo) 2-etilo (3-S1, 0,246 g, 0,91 mmol) en DCM (9 ml) bajo argón a -25°C, se añadió dietilcinc (1M en hexanos, 2 ml, 2,0 mmol) con agitación, seguido de diyodometano (0,184 ml, 2,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -5°C durante 2 horas antes de añadir más dietilcinc (1M en hexanos, 0,6 ml) y diyodometano (0,055 ml), y la reacción se mantuvo a -5°C durante 1 hora adicional. Se añadió disolución acuosa saturada de NhUCl (10 ml) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el sólido antes de extraer la capa acuosa con DCM, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-50%) como eluyente para producir (1 R,3S,5S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(terc-butil) 3-etilo (3-S2) como el diastereoisómero con el mayor tiempo de retención.
Método 2:
Adaptado de Charette et al. JACS 1998, 120, 11943.
En atmósfera de argón, se añadieron DME (2,12 ml, 20,45 mmol) y dietilcinc (1M en hexanos, 2,045 ml, 20,45 mmol), seguido de diyodometano (3,3 ml, 40,89 mmol), lentamente con agitación, a una disolución de DCM (50 ml) enfriada hasta -15°C. Después de 10 minutos, se añadió una disolución de éster de diamida del ácido butilborónico y ácido W,W,W,W-tetrametil-D-tartárico (1,85 ml, 7,5 mmol) en DCM (5 ml), seguido de (S)-4-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-(tero-butilo) 2-etilo (3-S1, 1,85 g, 6,82 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-50%) como eluyente para proporcionar (1 R,3S,5S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (3-S2, 1,224 g).
Etapa 2: (1 R,3S,5S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (3-S3)
A una disolución de (1 R,3S,5S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (3­ S2, 0,743 g, 2,61 mmol) en DCM (25 ml), se añadió DIEA (0,682 ml, 3,92 mmol), seguido de MsCl (0,305 ml, 3,92 mmol) a 0°C bajo argón. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió disolución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir (1 R,3S,5S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (3-S3) como un jarabe amarillo. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: ácido (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-2-(tero-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (3-S4)
A una suspensión de NaH (60%, 0,522 g, 13,05 mmol) en DMF (10 ml), se añadió alcohol alílico (0,886 ml, 13,05 mmol) a 0°C bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, y enfriar después en un baño de hielo, se añadió (1 R,3S,5S)-5-(((metilsulfonil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo 3-S3 en DMF (10 ml) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua (0,18 ml, 10 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. A continuación, la mezcla se enfrió con un baño de hielo, y se añadieron disolución acuosa de HCl 1 N (20 ml) y agua (80 ml). Después de extraer con EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para obtener ácido (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-2-(tero-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (3-S4, 0,624 g) como un sólido amarillo.
Etapa 4: (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tero-butilo (3-S6)
A una mezcla de ácido (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-2-(tero-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (3­ S4, 117 mg, 0,394 mmol) y 3-S5 (96 mg, 0,394 mmol) en DCM (5 ml), se añadió piridina (0,159 ml, 1,97 mmol), seguido de POCla (0,037 ml, 0,394 mmol), a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de añadir agua, y la mezcla se extrajo con AcOEt. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexano (0-50%) como eluyente para producir (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (3-S6, 118 mg).
Etapa 5: (41R,43S,45S,£)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (3-S7)
(1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (3-S6, 118 mg, 0,23 mmol) en tolueno (23 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (7,1 mg, 0,011 mmol), a 80°C bajo argón, y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional (3 mg), y la mezcla se calentó durante 1 hora más. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexano (0-100%) como eluyente para proporcionar (41R,43S,45S,£)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (3-S7, 44 mg) como un sólido.
Etapa 6: (41R,43S,45S,£)-16-Bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (3-S8)
(41fí,43S,45S,£)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (3-S7, 22 mg, 0,0445 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 mL) dos veces para producir (41R,43S,45S,£-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de TFA (3-S8), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: (41R,43S,45S,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (3)
A una mezcla de (41R,43S,45S,£)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de TFA 3-S8, y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (3-S9, 14 mg, 0,0445 mmol) en DMF (1 ml), se añadió TBTU (31,5 mg), seguido de DIEA (0,059 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió disolución acuosa de NaHCO3 (10 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en Dc M (0-10%) como eluyente para obtener (41R,43S,45S,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (3, 16 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,89 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,81 - 5,66 (m, 2H), 5,60 -5,39 (m, 2H), 4,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 3H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,58 (c, J= 10,3 Hz, 2H), 3,34 (dd, J= 5,7, 2,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 13,9, 8,8 Hz, 1H), 1,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,05 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H). LC (Método A): fR = 1,75 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 686.
Esquema 3. Síntesis de (41fí,43S,45S)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (4)
Figure imgf000299_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000300_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (41H,43S,45S)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-42-carboxilato de terc-butilo (4-S2)
(41H,43S,45S,£)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tere-butilo (4-S1, 23 mg, 0,0466 mmol) en THF (1,5 ml) se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno de 20 psi en presencia de catalizador de Wilkinson (9 mg) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexano (0-85%) como eluyente para proporcionar (41H,43S,45S)-16-bromo-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-42-carboxilato de tere-butilo (4-S2, 11,8 mg).
Etapa 2: (41 H,43S,45S)-16-Bromo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (4-S3)
(41 H,43S,45S)-16-bromo-3-oxo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-42-carboxilato de tere-butilo (4-S2, 11,8 mg) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 mL) dos veces para producir (41 H,43S,45S)-16-bromo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de TFA (4-S3). El material bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3: (41 H,43S,45S)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (4)
A una mezcla de (41H,43S,45S)-16-bromo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de TFA 4-S3, y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (4-S4, 9,4 mg) en DMF (0,5 ml), se añadió TBTU (18 mg), seguido de DIEA (0,025 ml) = a temperatura ambiente con agitación. Después de que la reacción había terminado, se añadió disolución acuosa de NaHCO3 (15 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para obtener (41H,43S,45S)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (4, 9,3 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,90 (s, 2H), 8,62 - 8,53 (m, 2H), 7,71 - 7,59 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 2H), 3,83 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 3,37 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,89 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,70 (s, 5H), 2,44 (dd, J = 13,8, 9,6 Hz, 1 H), 1,69 (d, J = 46,6 Hz, 5H), 1,18 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 0,94 (dd, J = 5,8, 2,7 Hz, 1 H). LC (Método A): tR = 1,85 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 688.
Esquema 4. Síntesis de (41H,43S,45S,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (5)
Figure imgf000301_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000301_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (2-Aminopiridin-3-il)metanol (5-S2)
A una suspensión de ácido 2-aminonicotínico (5-S1, 1,58 g, 11,45 mmol) en THF (80 ml), se añadió lentamente LAH (1M en éter, 22,9 ml, 22,9 mmol) a 0°C bajo argón con agitación. Una vez completada la adición, el baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió LAH adicional (1M en éter, 11,4 ml) después de 48 horas, y la reacción se enfrió de nuevo con un baño de hielo antes de añadir disolución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) con agitación para formar una suspensión. La capa orgánica se separó por decantación, y la suspensión se lavó con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con disolución acuosa de NaOH 1N, con salmuera, y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar (2-aminopiridin-3-il) metanol (5-S2, 0,74 g) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: 3-((Aliloxi)metil)piridin-2-amina (5-S3)
A (2-aminopiridin-3-il)metanol (5-S2, 0,25 g, 2,02 mmol) en THF (10 ml), se añadió NaH (60%, 0,162 g, 4,04 mmol) a 0°C bajo argón con agitación. Después de 10 minutos, se añadió bromuro de alilo (0,175 ml, 2,02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-50%) como eluyente para producir 3-((aliloxi)metil)piridin-2-amina (5-S3, 0,16 g) como un sólido.
Etapa 3: (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (5-S5)
A una mezcla de 5-S3 (40,6 mg, 0,248 mmol) y 5-S4 (73,6 mg, 0,248 mmol) en DCM (5 ml), se añadió piridina (0,1 ml, 1,24 mmol), seguido de POCl3 (0,0233 ml, 0,25 mmol), a 0°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo remanente se purificó por TLC de preparación en gel de sílice con EtOAc en hexano (40%) como eluyente para proporcionar (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (5-S5, 20mg).
Etapa 4: (41R,43S,45S,£)-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (5-S6)
(1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de fercbutilo (5-S5, 20 mg) en tolueno (23 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (1,4 mg) a 60°C bajo argón durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (41R,43S,45S,£)-3-oxo-6,11 -dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (5-S6, 11,3 mg) como un aceite amarillo.
Etapa 5: (41R,43S,45S,£)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (5-S7)
(41R,43S,45S,£)-3-oxo-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (5-S6, 11,3 mg, 0,027 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41R,43S,45S,£)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de TFA (5-S7), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: (41R,43S,45S,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (5)
A una mezcla de (41R,43S,45S,£)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de t Fa 5-S7, y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (5-S8, 8,4 mg, 0,027 mmol) en DMF (1 ml), se añadió TBTU (13 mg), seguido de DIEA (0,024 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió una disolución acuosa de NaHCO3 (5 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa de HCl 1N. La disolución acuosa se liofilizó, y el residuo se trató con disolución acuosa de NaHCO3 , y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (41R,43S,45S,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-6,11-dioxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (5, 8,3 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,97 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,60 - 8,53 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,72 (m, 2H), 5,58 - 5,38 (m, 2H), 4,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,57 (dd, J = 13,9, 3,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,9, 8,8 Hz, 1H), 1,27 (c, J = 4,8, 3,9 Hz, 1H), 0,99 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H). LC (Método A): fR = 1,38 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 608.
Esquema 5. Síntesis de (41R,43S,45R,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (6)
Figure imgf000303_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000303_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tere-butilo (6-S2)
(1 R,3S,5R)-5-((alil(metil)amino)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2 -carboxilato de tere-butilo (6-S1, 144 mg, 0,269 mmol) en tolueno (27 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (8,4 mg, 0,011 mmol) a 80°C bajo argón, y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional (5 mg) cada 30 minutos hasta que la reacción se completó. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tere-butilo (6-S2, 93 mg).
Etapa 2: (41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (6-S3)
(41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tere-butilo (6-S2, 40 mg, 0,079 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de TFA (6-S3), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: (41R,43S,45R,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (6)
A una mezcla de (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de TFA 6-S3, y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (6-S4, 25 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml), se añadió TBTU (39 mg), seguido de DIEA (0,14 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió disolución acuosa de NaHCO3 (10 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en Dc M (0-15%) como eluyente para obtener (41R,43S,45R,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-6-metil-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (6, 27,4 mg) como un sólido blanquecino. 1H Rm N (400 MHz, Cloroformo-d) 58,89 (s, 3H), 8,65 (s, 1H), 8,56 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,72 (ddd, J = 13,8, 8,6, 4,8 Hz, 1 H), 5,63 - 5,53 (m, 1 H), 5,52 - 5,37 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,26 - 4,16 (m, 3H), 3,94 (dd, J = 12,7, 8,1 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J = 12,7, 4,7 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1 H), 2,80 (s, 3H), 2,74 - 2,63 (m, 4H), 2,54 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,63 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 1,23 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 1,11 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1 H). LC (Método A): te = 1,08 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 699.
Esquema 6. Síntesis de (41R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (7)
Figure imgf000304_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000304_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (41R,43S,45R)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-42-carboxilato de tero-butilo (7-S2)
(41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tec-butilo (7-S1,57 mg, 0,112) en THF (3 ml) se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno de 20 psi en presencia de catalizador de Wilkinson (20 mg) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (41R,43S,45R)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-42-carboxilato de terobutilo (7-S2, 40mg).
Etapa 2: (41 R,43S,45R)-16-bromo-6-metil-11 -oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (7-S3)
(41fí,43S,45fí,£)-16-bromo-6-metil-3-oxo-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de tero-butilo 7-S2 (40 mg, 0,079 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41R,43S,45R)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de TFA (7-S3) para la siguiente etapa.
Etapa 3: (41fí,43S,45fí)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (7)
A una mezcla de (41fí,43S,45fí)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona, sal de TFA 7-S3, y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (7-S4, 24 mg, 0,077 mmol) en DMF (1 ml), se añadió TBTU (37 mg), seguido de DIEA (0,134 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió disolución acuosa de NaHCO3 (10 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-15%) como eluyente para obtener (41R,43S,45fí)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-6-metil-11-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-3-ona (7, 21,4 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,96 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,34 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,33 (s, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,61 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,47 - 2,28 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,79 (d, J = 25,5 Hz, 4H), 1,59 - 1,36 (m, 4H), 1,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (dd, J= 5,7, 2,6 Hz, 1H). LC (Método A): Tr = 1,05 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 701.
Esquema 7. Síntesis de (41fí,43S,45fí,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11-en-3-ona (8)
Figure imgf000305_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000306_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-42-carboxilato de terc-butilo (8-S2)
(1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-vinilpiridin-2-il)carbamoil)-5-((hex-5-en-1 -il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de terc-butilo (8-S1,83 mg, 0,156 mmol) en tolueno (20 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (5 mg) a 70°C bajo argón, y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional (5 mg) cada 30 minutos hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC para producir (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11-en-42-carboxilato de terc-butilo (8-S2, 16 mg).
Etapa 2: (41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-3-ona, sal de TFA (8-S3)
(41 R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-3-oxo-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-42-carboxilato de terc-butilo (8-S2, 16 mg) (16 mg) en DCM (1,5 ml) se trató con TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-3-ona, sal de TFA (8-S3) para la siguiente etapa.
Etapa 3: (41 R,43S,45R,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-3-ona (8)
A una mezcla de (41R,43S,45R,E)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11 -en-3-ona, sal de TFA (8-S3, 0,016 mmol), y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (8-S4, 5 mg) en DMF (1,0 ml), se añadió TBTU (10 mg), seguido de DIEA (0,028 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió disolución acuosa de NaHCÜ3 (5 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice con MeÜH en DCM (10%) como eluyente para obtener (41R,43S,45R,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-11-en-3-ona (8, 5,3 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 m Hz , Cloroformo-d) 58,85 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 6,15 (ddd, J = 4,9, 7,4, 16,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,14 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,29 (s, 5H), 2,01 (ddd, J = 8,0, 14,4, 32,6 Hz, 4H), 1,52 (ddt, J = 10,9, 17,2, 46,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 32,2 Hz, 4H), 0,96 - 0,81 (m, 2H). LC (Método A): tR = 1,24 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 697.
Esquema 8. Síntesis de 7,7-dióxido de (41R,43S,45R,E)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona (9)
Figure imgf000307_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000307_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 7,7-dióxido de (41fi,43S,45S,£)-16-bromo-3-oxo-7-tia-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-42-carboxilato de terc-butilo (9-S2)
(1 fi,3S,5fi)-3-((6-bromo-3-vinilpiridin-2-il)carbamoil)-5-((but-3-en-1-ilsulfonamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tere-butilo (9-S1,95 mg, 0,17 mmol) en tolueno (20 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de segunda generación (5 mg) a 70°C bajo argón, y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional (5 mg) cada 30 minutos hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexanos (0-75%) como eluyente para proporcionar 7,7-dióxido de (41fi,43S,45fi,£)-16-bromo-3-oxo-7-tia-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-42-carboxilato de tere-butilo (9-S2, 30,9 mg) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2: (41fi,43S,45fi,£)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona, 7,7-dióxido, sal de TFA (9-S3)
7,7-dióxido de (41fi,43S,45fi,£)-16-bromo-3-oxo-7-tia-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-42-carboxilato de tere-butilo (9-S2, 30,9 mg) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (5 ml) dos veces para producir (41fi,43S,45fi,£)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona, 7,7-dióxido, sal de TFA (9-S3), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: (41H,43S,45H,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona, 7,7-dióxido (9)
A una mezcla de (41fí,43S,45S,£)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona, 7,7-dióxido, sal de TFA (9-S3, 0,029 mmol), y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (9-S4, 9 mg) en DMF (1,5 ml), se añadió TBTU (19 mg), seguido de DIEA (0,025 ml), a temperatura ambiente con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió disolución acuosa de NaHCO3 (10 ml) para formar un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para obtener (41R,43S,45R,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-7-tia-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-3-ona 7,7-dióxido (9, 12 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,99 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,18-6,05 (m, 1H), 6,01 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,48 - 5,26 (m, 2H), 4,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,4, 12,7 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 2,7, 5,7 Hz, 1H), 3,33 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,64 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,11 (dd, J = 8,3, 14,0 Hz, 1H), 1,03 (dd, J = 2,9, 5,7 Hz, 1H). LC (Método A): Ir = 1,49 min. LC/MS (EI) m/z. [M H]+ 719.
Esquema 9. Síntesis de (18aS,19aR,20aR,£)-2-acetil-15-bromo-19a-metil-5,6,7,10,12,17,19,19a,20,20a-decahidro-4H-ciclopropa[4,5]pirrolo[2,1-g]pirazolo[1,5-k]pirido[3,2-c][1]oxa[5,8,11,14]tetraazaciclononadecin-4,18,22(18aH,23H)-triona (14) y (18aS,19aR,20aR,Z)-2-acetil-15-bromo-19a-metil-5,6,7,10,12,17,19,19a,20,20adecahidro-4H-ciclopropa[4,5]pirrolo[2,1-g]pirazolo[1,5-k]pirido[3,2-c][1]oxa[5,8,11,14]tetraazaciclononadecin-4,18,22(18aH,23H)-triona (15)
Figure imgf000309_0001
Figure imgf000309_0002
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de fórmula III en la que -Y9-L5-Y10- es
Figure imgf000310_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -y 9-l5-Y10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 3-acetil-1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (15-S3)
A una disolución de 3-acetil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1 equiv) en CH3CN (10 vol) se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (1,1 equiv) y carbonato de potasio (1,1 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche en una atmósfera de argón. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con CH3CN. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH) para producir el compuesto 15-S3.
Etapa 2: ácido 2-(3-acetil-5-(etoxicarbonil)-1 H-pirazol-1-il)acético (15-S4)
A una disolución de compuesto 15-S3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C bajo una atmósfera de argón se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se concentró hasta sequedad. El material restante se usó directamente en la siguiente etapa sintética sin purificación adicional.
Etapa 3: 3-acetil-1-(2-((1 fí,3S,5fí)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetilo)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (15-S6)
A una disolución de compuesto 15-S4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C bajo atmósfera de argón se añadió (1 R,3S,5R)-N-(3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (15-S5, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se paralizó con agua (30 vol). La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH) para producir el compuesto 15-S6.
Etapa 4: ácido 3-acetil-1-(2-((1 R,3S,5R)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (15-S7)
A una disolución de 3-acetil-1-(2-((1R,3S,5R)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (15-S6, 1 equiv) en THF/H2O (3:1, 10 vol) se añadió LiOH (2,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo restante se neutralizó con HCl 2N antes de filtrar el sólido y usarlo directamente en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional.
Etapa 5: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(but-3-en-1-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-1 -il)acetil)-N-(3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)-5-metil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (15 -S8)
A una disolución de compuesto 15-S7 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C en atmósfera de argón, se añadió but-3-en-1-amina (5, 1 equiv), HATU (2,1 equiv) y DIPEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se paralizó con agua (30 vol), se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH) para producir el compuesto 15-S8.
Etapa 6: (18aS,19afí,20afí,E)-2-acetil-15-bromo-19a-metil-5,6,7,10,12,17,19,19a,20,20a-decahidro-4H-ciclopropa[4,5]pirrolo[2,1-g]pirazolo[1,5-k]pirido[3,2-c][1]oxa[5,8,11,14]tetraazaciclononadecin-4,18,22(18aH,23H)-triona (14) y (18aS,19afí,20afí,Z)-2-acetil-15-bromo-19a-metil-5,6,7,10,12,17,19,19a,20,20a-decahidro-4H-ciclopropa[4,5]pirrolo[2,1-g]pirazolo[1,5-k]pirido[3,2-c][1]oxa[5,8,11,14]tetraazaciclononadecin-4,18,22(18aH,23H)-triona (15)
A una disolución de compuesto 15-S8 (1 equiv) en tolueno (200 vol) bajo una atmósfera de argón se añadió catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (0,05 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora y se concentró hasta sequedad. El residuo restante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH) para producir compuestos 14 y 15.
Compuesto 14: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 50,93 - 1,00 (m, 1 H), 1,03 - 1,09 (m, 1 H), 1,38 (s, 3H), 2,15 - 2,24 (m, 2H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,49 - 2,60 (m, 4H), 3,03 - 3,13 (m, 1 H), 3,41 - 3,59 (m, 2H), 3,76 - 3,87 (m, 1 H), 4,04 - 4,14 (m, 1 H), 4,26 - 4,49 (m, 4H), 5,38 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,43 - 5,59 (m, 2H), 6,01 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 7,23 -7,31 (m, 1 H), 7,45 - 7,58 (m, 1H), 7,75 - 7,89 (m, 1 H), 8,36 - 8,53 (m, 1 H).
Compuesto 15: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 50,96 - 1,11 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,95-2,17 (m, 2H), 2,26 - 2,35 (m, 1 H), 2,47 - 2,67 (m, 4H), 2,89 - 3,01 (m, 1 H), 3,07 - 3,19 (m, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 3,72 - 3,94 (m, 2H), 4,17 - 4,32 (m, 2H), 4,44 - 4,59 (m, 2H), 5,35 - 5,50 (m, 2H), 5,57 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 5,68-5,81 (m, 1 H), 7,10-7,23 (m, 1 H), 7,44 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 16,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1H).
Esquema 10. (31 fí,33S,35R,Z)-32-(2-(3-Acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-66-bromo-11 H-8-oxa-32,5-diaza-6(2,3)-piridina-1 (1,4)-triazola-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanaciclononafan-4-ona (18)
Figure imgf000311_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000311_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena (incluyendo diferentes restos de heteroarileno de 5 miembros), y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 descritos aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 6-Bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-amina (18-S2)
Se añadió hidruro de sodio (43 mg, 1,0 mmol) a una disolución de 2-amino-6-bromopiridin-3-il)metanol (18-S1, 110 mg, 0,54 mmol) en THF (5 ml) con agitación. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadió 3-bromo-1 -propino (80,6 mg, 0,54 mmol, 80% en tolueno). La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NH4Cl acuoso (10 ml) para paralizar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. El disolvente se evaporó, y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexano (0-50%) como eluyente para producir 6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-amina (18-S2, 36 mg) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-5-(azidometil)-3-((6-bromo-3-((prop-2-in-1 -iloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (18-S4)
Se añadió piridina (0,06 ml, 0,75 mmol), seguido de oxicloruro de fósforo (0,014 ml, 0,15 mmol) a una mezcla de ácido (1 fí,3S,5fí)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (18-S3, 42 mg, 0,15 mmol) y 6-bromo-3-[(prop-2-in-1-iloxi)metil]piridin-2-amina (18-S2, 36 mg, 0,15 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C con agitación. El baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Una vez que se completó la reacción (según se monitoriza por LC-MS), se añadió NaHCO3 acuoso, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc en hexano como eluyente para producir (1 fí,3S,5fí)-5-(azidometil)-3-((6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (18-S4, 63 mg).
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-5-(Azidometil)-W-(6-bromo-3-((prop-2-in-1 -iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (18-S5)
(1 fí,3S,5fí)-5-(Azidometil)-3-((6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (18-S4, 34 mg, 0,067 mmol) se trató con TFA ( 2 ml) en DCM ( 2 ml) a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida, y (1 R,3S,5R)-5-(azidometil)-W-(6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de TFA (18-S5), se coevaporó con tolueno (5 ml x 2). El material se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4: (1 fí,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-(azidometil)-N-(6-bromo-3-((prop-2-in-1 -iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (18-S7)
A una mezcla de (1 fí,3S,5fí)-5-(azidometil)-W-(6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de TFA (18-S5), y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (18-S6, 21 mg, 0,067 mmol) en DMF (1 ml) se añadió tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (32 mg, 0,10 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,058 ml, 0,335 mmol), con agitación. Una vez completada la reacción, se añadió NaHCO3 acuoso, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM 0-10%) para producir (1 fí,3S,5fí)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-5-(azidometil)-W-(6-bromo-3-((prop-2-in-1-iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (18-S7, 14 mg).
Etapa 5: (31fí,33S,35fí,Z-32-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-66-bromo-11H-8-oxa-32,5-diaza-6(2,3)-piridina-1 (1,4)-triazola-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanaciclononafan-4-ona (1 8 )
(1 fí,3S,5fí)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-(azidometil)-N-(6-bromo-3-((prop-2-in-1 -iloxi)metil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (18-S7, 14 mg, 0,02 mmol) se disolvió en 2-metil-2-propanol (2 ml) y agua (2 ml). La disolución se calentó hasta 100°C en presencia de CuSO4 (0,5 mg, 0,002 mmol) y ascorbato de sodio (2 mg, 0,01 mmol) durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM 0-15%) para producir (31R,33S,35R,Z)-32-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazil-1-il)acetil)-66-bromo-11H-8-oxa-32,5-diaza-6(2,3)-piridina-1 (1 ,4)-triazola-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanaciclononafan-4-ona (18, 8,7 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8,90 (s, 2H), 8,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 3H), 4,05 - 3,87 (m, 2H), 3,59 (s, 1H), 2,80 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,45 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,12 (dd, J = 3,0, 5,9 Hz, 1H). LC (Método A): fR = 1,29 min. LC/MS (EI) miz. [M H]+ 699.
Esquema 11. Síntesis de (41 fí,43S,45fí,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-11 -metil-42,2,11 -triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-3,12-diona (19)
Figure imgf000313_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000313_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5S)-5-formil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) 3-etilo (19-S2)
A la disolución de (1 R,3S,5S)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (19-51, 67 mg, 0,23 mmol) en DCM (4 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (0,31 mmol) a 0°C bajo argón. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con DCM (20 ml), y se detuvo con NaHCÜ3 acuoso (10%, 15 ml). La capa de DCM se recogió, y la fase acuosa se extrajo con DCM (15 ml x 2). La fase de DCM se combinó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se concentró para dar el producto bruto (19-52, 62 mg), que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 2: (1 fí,3S,5R)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(ferc-butilo) 3-etilo (19-S3)
A la suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (111 mg, 0,3 1 mmol) en 5 ml de THF se añadió BuLi seco (1,6M en hexano, 0,31 mmol) gota a gota a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó durante 1 hora antes de que se añadiese gota a gota una disolución de aldehido (19-S2, 62 mg) en THF (2 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se paralizó con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró, se concentró y se purificó para dar 31 mg de 19-S3. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 50,89-0,94 (m, 1H), 1,04-1,08 (m, 1H), 1,28 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,32 (dd, J = 13,2, 7,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 13,1, 8,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,97-4,09 (m, 1H), 4,16-4,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 17,0, 10,7 Hz, 1H) ppm.
Etapa 3: ácido (1 fí,3S,5R)-2-('ferc-butoxicarbonil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (19-S4)
El compuesto 19-S3 (171mg, 0,42 mmol) se disolvió en una mezcla de CH3OH-THF-H2O (2 mL-2 mL-2 ml), y se trató con LiOH (24 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el residuo restante se acidificó con ácido cítrico al 10% (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo (19-S4, 101,4mg) se secó y se llevó a la siguiente etapa.
Etapa 4: (1 fí,3S,5fí)-3-((6-bromo-3-(2-metoxi-2-oxoetil)piridin-2-il)carbamoil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (19- S6)
Una disolución de ácido (1 fí,3S,5fí)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilico (19-S4, 101 mg, 0,40 mmol, 1 equiv) y 2-(2-amino-6-bromopiridin-3-il)acetato de metilo (19-S5, 103 mg, 0,42 mmol) en DCM (10 ml) se enfrió hasta 0-5°C antes de añadir piridina (5 equivalentes), seguido de la adición gota a gota de POCl3 (2 equiv) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se neutralizó con disolución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con MeOH al 5% en gradiente de DCM) para proporcionar 19-S6 (126 mg, 66% de rendimiento).
Etapa 5: ácido 2-(6-bromo-2-((1 R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)piridin-3-il)acético (19-S7)
El compuesto 19-S6 (126mg, 0,26 mmol) se disolvió en una mezcla de CH3OH-THF-H2O (2 mL-2 mL-2 ml) y se trató con LiOH (24 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, y el residuo restante se acidificó con ácido cítrico al 10% (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo (19-S7, 114 mg) se secó y se llevó a la etapa siguiente.
Etapa 6: (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-(2-(hex-5-en-1 -il(metil)amino)-2-oxoetil)piridin-2-il)carbamoil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (19-S9)
A una disolución de ácido 2-(6-bromo-2-((1 fí,3S,5fí)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamido)piridin-3-il)acético (19-S7, 36,5 mg, 0,078 mmol), W-metilhex-5-en-1-amina (19-S8, 11,7 mg, 0,078 mmol) y HATU (35,6 mg, 0,094 mmol) en DMF (4,0 ml), se añadió DIPEA (5 equiv) a 0°C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml), y las capas acuosas se extrajeron con EtOAC (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 19-29 (22mg).
Etapa 7: (41 R,43S,45R,£)-16-bromo-11-metil-3,12-dioxo-42,2,11-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-42-carboxilato de ferc-butilo (19-S10)
(1 fí,3S,5fí)-3-((6-bromo-3-(2-(hex-5-en-1-il(metil)amino)-2-oxoetil)piridin-2-il)carbamoil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (19-S9, 22 mg, 0,039 mmol) en tolueno (5,5 ml) se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (2,5 mg). La reacción se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo argón antes de añadir catalizador adicional (1,0 mg), y la mezcla se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-100%) como eluyente para proporcionar 19-S10 (9.4mg).
Etapa 8: Hidrocloruro de (41R,43S,45R,£)-16-bromo-11-metil-42,2,11-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-3,12-diona (19-S11)
(41 R,43S,45R,E)-16-bromo-11 -metil-3,12-dioxo-42,2,11 -triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-42-carboxilato de ferc-butilo (19-S10, 9,4 mg, 0,018 mmol) se recogió en HCl 4N dioxano (1,0 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción monitorizada (según se monitoriza por HPLC), el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante (19-S11, 8,2 mg) se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 9: (41 R,43S,45R,£)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-11 -metil-42,2,11 -triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-3,12-diona (19)
A la disolución de hidrocloruro de (41R,43S,45R,£)-16-bromo-11-metil-42,2,11-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-3,12-diona (19-S11, 8,2 mg, 0,017 mmol, 1 equiv.), ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1-il]acético (19-S12, 5,96 mg, 0,019 mmol, 1,1 equiv.) en DMF (2,0 ml), se añadió HATU (1,5 equiv, 10,3 mg, 0,27 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIPEA (4,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con carbonato de sodio al 10% (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La disolución orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con MeOH al 5% en gradiente de DCM) para proporcionar 19 (4,5 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 300 K): (major rotamer) 5 1,32 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,37 - 1,56 (m, 5H), 1,95 - 2,04 (m, 1H), 2,10 - 2,19 (m, 1H), 2,42-2,48(m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,66-2,67 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,52 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,40 - 5,55 (m, 2H), 5,80 (d, J=17,4Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 10,33 (s, 1H)ppm. LC (Método A): fR = 1,87 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 727,04.
Esquema 12: Síntesis de (41 R,43S,45R,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-11 -en-43-carboxamida (20) y (41 R,43S,45R,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11-en-43-carboxamida (21)
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000316_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5fí)-3-(6-bromo-3-metilpiridin-2-ilcarbamoil)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tere-butilo (21-S2)
A una mezcla de 21-S1 (90 mg, 0,22 mmol), ácido hex-5-enoico (30 mg, 0,264 mmol) y HATU (126 mg, 0,33 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (143 mg, 1,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución acuosa de LiCl al 10% y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar el producto bruto. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluida con DCM: EtOAc = 4: 1) para proporcionar 21-S2 (82 mg, 71,7% de rendimiento) como un aceite incoloro. Lc /MS (ESI) m/z: 521/523 (M+H)+.
Etapa 2: Hidrocloruro de (1 fí,3S,5fí)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (21-S3)
Una disolución de 21-S2 (82 mg, 0,157 mmol) en disolución de HCl/dioxano (2 ml, 4 M) se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se lavó con éter. El residuo se secó a vacío para producir 21-S3 bruto (70 mg, 97,4% de rendimiento) como un sólido blanco. El producto bruto se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 421/423 (M+H)+.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-2-(2-(3-acetil-7-(but-3-enil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (21-S5)
A una mezcla de 21-S3 (70 mg, 0,153 mmol), 21-S4 (58 mg, 0,157 mmol) y HATU (90 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (103 mg, 0,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de LiCl al 10% y salmuera, se secó y se concentró para producir un producto bruto que se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 50: 1) para producir 19-S5 (70 mg, 58,2% de rendimiento) como un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 1H), 8,97 - 9,10 (m, 2H), 8,34 - 8,42 (m, 1H), 7,92 - 8,02 (m, 1H), 7,54 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,64 - 5,95 (m, 4H), 4,88 - 5,19 (m, 4H), 4,38 - 4,48 (m, 1H), 3,84 - 4,01 (m, 1H), 3,57 - 3,73 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,17 - 2,24 (m, 1H), 2,08 - 2,15 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,63 - 1,70 (m, 1H), 1,54 -1,62 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,16 - 1,27 (m, 2H), 0,94 - 1,00 (m, 1H), 0,87 - 0,93 (m, 1 H).LC/MS (ESI) m/z: 767/769 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-11 -en-43-carboxamida (20) y (41 R,43S,45R,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11 -en-43-carboxamida (21)
A una disolución de 19-S5 (27 mg, 0,035 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se añadió catalizador de Grubbs II (5 mg, 0,00525 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2,5 horas bajo atmósfera de N2. Después, la mezcla se enfrió y se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc/MeOH (30:1). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante pre-TLC (eluida con DCM: MeOH = 20: 1), y se purificó adicionalmente mediante pre-HPLC para proporcionar Compuesto 20 (3 mg, 11,6% de rendimiento) y Compuesto 21 (4 mg, 15,8% de rendimiento) como sólidos blancos.
Compuesto 20: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,44 - 8,49 (m, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 1H), 5,62 - 5,81 (m, 2H), 5,46 - 5,54 (m, 1H), 5,31-5,38 (m, 1H), 4,41 - 4,47 (m, 1H), 4,15 - 4,22 (m, 1H), 3,54 - 3,58 (m, 1H), 3,45 - 3,53 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,46 - 2,60 (m, 3H), 2,26 - 2,42 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,91 - 1,97 (m, 1H), 1,63 - 1,72 (m, 1H), 1,32 - 1,48 (m, 4H), 1,23 - 1,30 (m, 1H), 1,11 - 1,16 (m, 1 H).LC/MS (ESI) m/z: 739/741 (M+H)+.
Compuesto 21: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 58,99 (s, 2H), 8,44 - 8,47 (m, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 1H), 5,58 - 5,88 (m, 2H), 5,45 - 5,57 (m, 2H), 4,37-4,42 (m, 1H), 3,98 - 4,06 (m, 1H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,43 - 3,49 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,51 - 2,58 (m, 2H), 2,41 - 2,47 (m, 1H), 2,31 - 2,39 (m, 2H), 2,15 - 2,24 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,90 - 1,96 (m, 1H), 1,72 - 1,78 (m, 1H), 1,35 - 1,41 (m, 1H), 1,26 - 1,34 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 1H), 1,10 - 1,14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 725/727 (M+H)+.
Esquema 13. Síntesis de W-((41R,43S,45R,8S)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-8-il)acetamida (22)
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000318_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: ácido (1 fi,3S,5fi)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (22-S2)
(1 fi,3S,5fi)-5-(Azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-(tero-butilo) 3-etilo (22-S1, 92 mg, 0,296 mmol) se trató con LiOH (14 mg) en una mezcla de disolventes de THF-MeOH-agua (2 ml-2 ml-2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se acidificó con ácido cítrico acuoso al 10% (5 ml), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir ácido (1fi,3S,5fi)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (22-S2, 78 mg).
Etapa 2: (1 fi,3S,5fi)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tero-butilo (22-S4)
En una mezcla de ácido (1 fl,3S,5fl)-5-(azidometil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (22-S2, 78 mg, 0,276 mmol), 3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (22-S3, 74 mg, 0,305 mmol), piridina (0,5 ml, 6,0 mmol) en DCM (5,0 ml) se añadió POCl3 (0,02 ml, 2,0 mmol) a 0°C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar (3S)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S4, 88 mg) como un aceite amarillo.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(aminometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S5)
(1 R,3S,5R)-3-((3-((Aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(azidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S4, 88 mg, 0,173 mmol) se trató con trimetilfosfano (1,0 M en THF, 0,45 ml, 0,45 mmol) en THF (10 ml) en presencia de agua (0,0081 ml, 0,45 mmol) a 50°C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron. El residuo se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa de EtOAc se recogió, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-30%) como eluyente para proporcionar 22-S5 (52mg).
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-5-(((S)-2-acetamidopent-4-enamido)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S7)
A la disolución de (1 fí,3S,5R)-5-(aminometil)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-2-azabiciclo[3. 1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S5, 52 mg, 0,108 mmol), ácido (2S)-2-acetamidopent-4-enoico (22-S6, 0,025 g, 0,162 mmol) en DMF (2,0 ml), se añadió HATU (61,6 mg, 0,162 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (5,0 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, y después se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió un lote adicional de 22-S6 (25mg), HATU (62 mg) y DIPEA antes de agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se diluyó con carbonato de sodio al 10% (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar 22-S7 (27.5 mg).
Etapa 5: (41 R,43S,45R,8S)-8-acetamido-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0] hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (22-S8)
Una disolución de (1 R,3S,5R)-5-(((S)-2-acetamidopent-4-enamido)metil)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (22-S7, 26 mg, 0,042 mmol) en tolueno (5,0 ml) se desgasificó y rellenó con argón tres veces, y la disolución se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (3,5 mg) a 55°C bajo argón durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar 22-S8 (13.3mg).
Etapa 6: hidrocloruro de W-((41fí,43S,45fí,8S)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-8-il)acetamida (22-S9)
(41 R,43S,45R,8S)-8-acetamido-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0] hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (22-S8, 12,8 mg, 0,022 mmol) se recogió en HCl 4 N dioxano (2,0 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción (monitorizada por HPLC), el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo restante 22-S9 se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: N-((41 R,43S,45R,8S)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[ 3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-8-il)acetamida (22)
A una disolución de ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1-il]acético (22-S10), 8,192 mg, 0,026 mmol), hidrocloruro de N-((41 R,43S,45R,8S)-16-bromo-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-8-il)acetamida (22-S9, 11,6 mg, 0,022 mmol) en DMF (2,0 ml), se añadió HATU (1,5 equiv, 12,5 mg, 0,033 mmol), seguido de la adición gota a gota de DIEA (5,0 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, los volátiles se evaporaron, y el residuo se diluyó con carbonato de sodio al 10% (50 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4. La disolución se filtró, y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) como eluyente para proporcionar 22 (6,7 mg). CL (método A): fR = 1,37 min. LC/MS (EI) miz: [M H]+ 786.
Esquema 14. Síntesis de (41R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-43-carboxamida (23) y (41 R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (24)
Figure imgf000320_0001
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000322_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-(oct-7-enil)-1H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (24-2)
A una mezcla de 24-1 (240 mg, 0,54 mmol) y K3 PO4 (344 mg, 1,62 mmol) en tolueno/H2O (6 ml, v/v= 5:1) se añadió ácido oct-7-enilborónico (169 mg, 1,08 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0,054 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo/EtOAc= 100: 1 hasta 5: 1) para proporcionar 24-2 (140 mg, 54,5% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 477 (M+H) .
Etapa 2: ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-(oct-7-enil)-1H-indazol-1-il)acético (24-3)
A una disolución de compuesto 24-2 (140 mg, 0,29 mmol) en THF/MeOH/H2O (v/v/v = 1:1:1,3 ml) se añadió NaOH (24 mg, 0,59 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se lavó con éter, y la capa acuosa se acidificó con una disolución de HCl 1N hasta pH=5, y se extrajo con CHCta//-PrOH (3:1). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir 24-3 (105 mg, 97,2% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+H) .
Etapa 3: (1R, 3S, 5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-(oct-7-enil)-1 H-indazol-1-il)acetil)-5-(aliloximetil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-3-carboxamida (24-5)
A una mezcla de 24-3 (100 mg, 0,24 mmol) y 24-4 (87 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (154 mg, 1,19 mmol), seguido de HATU (136 mg, 0,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con una disolución acuosa de LiCl al 10% y salmuera, se secó, y se concentró para proporcionar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM a DCM/MeOH = 200 : 1) para producir 24-5 (120 mg, 65,7% de rendimiento) como un sólido amarillo claro LC/MS (ESI) m/z: 768/770 (M+H) .
Etapa 4: (41 R,43S,45S,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (24-6) y (41 R,43S,45S,£)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-8-en-43-carboxamida (24-6A)
A una disolución de 24-5 (46 mg, 0,06 mmol) en tolueno seco (20 ml) se añadió catalizador de Grubbs II (12 mg, 0,015 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas en atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se enfrió y se diluyó con agua (20 ml, y se extrajo dos veces con EtOAc/MeOH (30:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó por pre-TLC (eluida con DCM: EtOAc = 2: 1) para producir una mezcla de 24-6 y compuesto 24-6A (40 mg, 88,7% de rendimiento) como sólidos marrones. LC/m S (ESI) m/z: 740/742 (M+H) , 726/728 (M+H) .
Etapa 5: (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-43-carboxamida (23) y (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1(1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (24)
A una mezcla de 24-6 y 24-6A (40 mg, 0,054 mmol) en THF (8 ml) se añadió Rh(PPh3)3Cl (13 mg, 0,0135 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 16 horas bajo 25 psi de atmósfera de H2. A continuación, la mezcla se enfrió y se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc/MeOH (30:1). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante pre-TLC (eluida con DCM: MeOH = 20:1), y se purificó adicionalmente mediante pre-HPLC para proporcionar 24 (5 mg, 12,5% de rendimiento) y 23 (2 mg, 5% de rendimiento) como sólidos blancos.
Compuesto 24: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 18,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,68 (m, 1H), 3,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,66 (m, 2H), 3,46 - 3,55 (m, 2H), 3,10 - 3,15 (m, 1H), 2,88 - 2,94 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,51 - 2,56 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,71 - 1,78 (m, 2H), 1,55 - 1,67 (m, 4H), 1,25 - 1,53 (m, 9H), 1,06 - 1,11 (m, 1 H).LC/MS (ESI) m/z: 742/744 (M+H)+.
Compuesto 23: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,47 - 7,58 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,58 (s, 1H), 4,01 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,78 (m, 1H), 3,54 - 3,60 (m, 2H), 3,46 - 3,49 (m, 1 H), 3,12 - 3,16 (m, 1 H), 2,91 - 2,95 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,51 - 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 - 1,86 (m, 2H), 1,37 - 1,67 (m, 8H), 1,27 - 1,35 (m, 2H), 1,21 - 1,25 (m, 1 H), 1,02 - 1,06 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 728/730 (M+H)+.
Esquema 15. Síntesis de (1S,5E,18S,20fí)-19-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acetil}-13-bromo-3,8-dioxa-14,16,19-triazatetraciclo[16.3.1.01,20.010,15]docosa-5,10,12,14-tetraen-17-ona (25) y (1 S,5Z,18S,20E)-19-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il]acetil}-13-bromo-3,8-dioxa-14,16,19-triazatetraciclo[16.3.1.0\20.0i0,i5]docosa-5,10,12,14-tetraen-17-ona (26)
Figure imgf000323_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000323_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
A una mezcla de (1S,18S,20fí)-13-bromo-3,8-dioxa-14,16,19-triazatetraciclo[16.3.1.01,20010,15]docosa-5,10,12,14-tetraen-17-ona 25-S1 (0,037 g, 0,072 mmol) y ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acético 25-S2 (0,022 g, 0,072 mmol) en DMF (1,5 ml), se añadió tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (0,035 g, 0,108 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,047 g, 0,063 ml, 0,36 mmol), con agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para proporcionar 25 (5,7 mg) y 26 (1,5 mg).
25: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-ó) 59,29 (s, 2H), 9,09 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 3,9, 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,78 (c, J = 5,1 Hz, 2H), 5,69 - 5,50 (m, 2H), 4,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,48 - 4,00 (m, 6H), 3,94 - 3,80 (m, 1 H), 3,59 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 2,7, 5,6 Hz, 1 H), 2,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,69 - 2,49 (m, 1H), 2,32 (td, J = 8,9, 12,9, 13,4 Hz, 1 H), 1,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 2,7, 5,7 Hz, 1 H). LC (Método A): Tr = 1,61 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 687.
26: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-ó) 59,30 (s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,03 - 5,90 (m, 1 H), 5,83 - 5,71 (m, 1H), 5,68 - 5,51 (m, 2H), 4,89 (s, 1 H), 4,50 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 9,1,20,7 Hz, 3H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 3,12 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,82 (s, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 1 H), 1,32 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,05 (dd, J = 2,7, 5,8 Hz, 1 H). LC (Método A): Tr = 1,66 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 687.
Esquema 16. Síntesis de (1 E,19S,21 fí)-20-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acetil}-14-bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.0 \2 i.0 iV 6]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona (27)
Figure imgf000324_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000324_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5R)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo (27-S2)
A una disolución de 4-yodopirazol (0,494 g, 2,548 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió hidruro de sodio (0,094 g, 2,352 mmol) con agitación a 0°C. Después de 15 minutos, se añadió (1 R,3S,5S)-5-[(metanosulfoniloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 27-S1 (0,712 g, 1,96 mmol) en THF (5 ml), y la mezcla se agitó desde 0°C hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió disolución acuosa de NH4Cl, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM 0-10%) para proporcionar (1 fí,3S,5R)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 27-S2 (280 mg) como jarabe incoloro.
Etapa 2: ácido (1 fí,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxílico (27-S3)
(1 fí,3S,5R)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 27-S2 (280 mg, 0,607 mmol) se trató con hidróxido de litio (1,5 N, 0,607 ml, 0,91 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (0,6 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Amberlite CG-50 (0,6 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la resina se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno (10 ml x 2) para dar ácido (1 R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico 27-S3 como sólido blanco.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-3-(16-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (27-S4)
A una mezcla de ácido (1 fí,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico 27-S3 (0,263 g, 0,607 mmol) y 6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-amina (0,148 g, 0,607 mmol) en diclorometano (6 ml), se añadió piridina (0,245 ml, 3,035 mmol), seguido de cloruro de fosforilo (0,057 ml, 0,607 mmol), con agitación a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió disolución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro.
El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM, 0-10%) para proporcionar (1 fí,3S,5R)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(4-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo 27-S4 (366 mg).
Etapa 4: (1 R,19S,21 R)-14-bromo-7-metiliden-18-oxo-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01’21.011’16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-20-carboxilato de terc-butilo (27-S5)
Una mezcla de (1 R,3S,5R)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1 -iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(4-yodopirazol)-1 -il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo 27-S4 (50 mg, 0,076 mmol, 1 equiv.), carbonato de potasio (0,021 g, 0,152 mmol), acetato de potasio (0,007 g, 0,076 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (45 mg) en acetonitrilo (8 ml) se agitó a 60°C bajo argón durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC para proporcionar (1R,19S,21R)-14-bromo-7-metiliden-18-oxo-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-20-carboxilato de terc-butilo 27-S5 (3,5 mg).
Etapa 5: (1 R,19S,21 R)-14-Bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona, sal de ácido trifluoroacético (27-S6)
(1 R,19S,21 R)-14-bromo-7-metiliden-18-oxo-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-20-carboxilato de terc-butilo 27-S5 (3,5 mg, 0,007 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar (1 R,19S,21 R)-14-bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona, sal de TFA 27-S6.
Etapa 6: (1 R,19S,21 fí)-20-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acetil}-14-bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona (27)
A una mezcla de (1 R,19S,21 R)-14-bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona, sal de ácido trifluoroacético 27-S6 (0,01 mmol), y ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acético 27-S7 (3 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (4 mg), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,012 ml), con agitación. Una vez completada la reacción, la mezcla se purificó por HPLC para proporcionar (1 R,19S,21 R)-20-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acetil}-14-bromo-7-metiliden-9-oxa-3,4,15,17,20-pentaazapentaciclo[17.3.1.13,6.01,21.011,16]tetracosa-4,6(24),11,13,15-pentaen-18-ona 27. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,29 (s, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,00 (s, 0H), 7,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 - 5,55 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,59 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 4,31 - 4,17 (m, 1H), 3,81 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,52 -2,36 (m, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 1H). LC (Método A): Ir = 2,09 min. LC/MS (EI) m/z: [M h ]+ 723.
Esquema 17. Síntesis de (1 R,7 E,20S,22R)-21 -{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1 -il]acetil}-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona (28)
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0003
Figure imgf000327_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000327_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5fí)-5-[(3-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-tere-butilo 3-etilo (28-S2)
A una disolución de 3-yodo-1 H-pirazol (0,653 g, 3,367 mmol) en THF (10 ml), se añadió hidruro de sodio (0,124 g, 3,108 mmol) con agitación a temperatura ambiente bajo argón. Después de 15 minutos, se añadió (1 fí,3S,5S)-5-[(metanosulfoniloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 28-S1 (0,941 g, 2,59 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió disolución acuosa de NH4Cl, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM 0-10%) para proporcionar (1fí,3S,5fí)-5-[(3-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 28-S2 (0,448 g) como un aceite.
Etapa 2: (1 fí,3S,5fí)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo (28-S3) 20
A una mezcla de (1 fí,3S,5fí)-5-[(3-yodopirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo 28-S2 (0,448 g, 0,971 mmol), complejo de piridina - trivinilboroxina (1:1) (0,234 g, 0,971 mmol), y carbonato de potasio (0,268 g) en N,N-dimetilformamida (9 ml) y agua (1 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,056 g, 0,049 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C bajo argón durante la noche. Se añadió agua a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa de NH4CI, con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM 0-10%) para proporcionar (1 R,3S,5R)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-ferc-butilo 3-etilo 28-S3 (0,248 g) como aceite.
Etapa 3: ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (28-S4)
(1 R,3S,5R)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-ferc-butilo 3-etilo 28-S3 (0,248 g, 0,686 mmol) en THF (5 ml) y metanol (0,7 ml) se trató con hidróxido de litio (1,5 N, 0,686 ml, 1,029 mmol) a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió Amberlite CG-50 (0,686 g), y la reacción se agitó durante 10 minutos. La resina se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se coevaporó con tolueno para proporcionar ácido (1 R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-[(3-etenilpirazol-1 -il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico 28-S4 (0,247 g, 0,741 mmol) como espuma blanca.
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1 -iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(3-etenilpirazol-1 -il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (28-S5)
A una mezcla de ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico 28-S4 (0,114 g, 0,343 mmol) y 6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-amina (0,083 g, 0,343 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió piridina (0,136 g, 0,138 ml, 1,715 mmol), seguido de cloruro de fosforilo (0,035 ml, 0,377 mmol), con agitación a 0°C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió disolución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH en DCM, 0-10%) para proporcionar (1 R,3S,5R)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo 28-S5 (177,7 mg) como un jarabe amarillo.
Etapa 5: (1R,7E,20S,22R)-15-bromo-19-oxo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-21-carboxilato de ferc-butilo (28-S6) y (1 R,7Z,20S,22R)-15-bromo-19-oxo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.0 \22012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-21-carboxilato de ferc-butilo (28-S7)
(1 R,3S,5R)-3-({6-bromo-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]piridin-2-il}carbamoil)-5-[(3-etenilpirazol-1-il)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo 28-S5 (122 mg, 0,218 mmol) se disolvió en tolueno (22 ml), y se trató con catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a generación (0,007 g, 0,011 mmol) a 60°C bajo argón. Se añadió catalizador adicional (8 mg) después de 2 horas, y la reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH en DCM (0-10%) para proporcionar (1 R,7£,20S,22R)-15-bromo-19-oxo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-21-carboxilato de ferc-butilo 28-S6 (27 miligramos), y (1R,7Z,20S,22R)-15-bromo-19-oxo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-21-carboxilato de ferc-butilo 28-S7 (109 mg).
Etapa 6: (1 R,7 E,20S,22R)-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona, sal de ácido trifluoroacético (29-S8)
(1 R,7£,20S,22R)-15-bromo-19-oxo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,601,22012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-21-carboxilato de ferc-butilo 28-S6 (27 mg, 0,051 mmol) en Dc M (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se coevaporó con tolueno para proporcionar (1 R,7E,20S,22R)-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,601,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona, sal de ácido trifluoroacético 28-S8.
Etapa 7: (1 R,7E,20S,22R)-21 -{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1 -il]acetil}-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona (28)
A una mezcla de (1R,7E,20S,22R)-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,601,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona, sal de ácido trifluoroacético 28-S8 (0,025 mmol), y ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1-il]acético 28-S9 (0,008 g, 0,025 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (0,016 g, 0,05 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,044 ml, 0,25 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla se aplicó a HPLC para su purificación, para proporcionar (1 R,7E,20S,22R)-21-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1 -il]acetil}-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona 28 (5,7 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,93 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 6,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,31 - 6,19 (m, 1H), 5,49 (d, J = 29,0 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,14-3,92 (m, 2H), 3,67 (s, 1 H), 2,79 (s, 4H), 2,70 (d, J = 3,6 Hz, 5H), 1,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 1,01 (s, 1 H). LC (Método A): ta = 2,18 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 724.
Esquema 18. Síntesis de (1fí,7Z,20S,22fí)-21-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acetil}-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,6.01,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona (29)
Figure imgf000329_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000329_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
A una mezcla de (1R,7Z,20S,22R)-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,601,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona, sal de ácido trifluoroacético 29-S1 (0,035 mmol), y ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]acético 29-S2 (0,011 g, 0,035 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (0,022 g, 0,07 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,061 ml, 0,35 mmol), con agitación a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se aplicó a HPLC para la purificación, para proporcionar (1 R,7Z,20S,22R)-21 -{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il]acetil}-15-bromo-10-oxa-3,16,18,21,25-pentaazapentaciclo[18.3.1.13,601,22.012,17]pentacosa-4,6(25),7,12,14,16-hexaen-19-ona 29 (2,2 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,48 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 9,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,17 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,81 - 5,56 (m, 3H), 4,91 (s, 1H), 4,56 (dd, J = 14,3, 28,7 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,74 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,49 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,44 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 1,14 (dd, J = 3,0, 6,1 Hz, 1 H). LC (Método A): Tr = 1,76 min. LC/MS (EI) m/z: [M H]+ 725.
Esquema 19: Síntesis de (41fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-42-aza-1(1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (30)
Figure imgf000330_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000330_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 R,3S,5R)-5-(penta-1,4-dien-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo (30-S2)
A una suspensión de bromuro de but-3-en-1 -iltrifenilfosfonio (2,98 g, 7,5 mmol) en THF (20 ml) y tolueno (10 ml), se añadió disolución de NaHMDS THF (7,2 ml, 7,2 mmol, 1 M) gota a gota a 0°C durante 20 minutos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Cuando la mezcla se volvió transparente, se enfrió posteriormente hasta -20°C, y se añadió gota a gota una disolución del compuesto 30-S1 (1,3 g, 3,76 mmol) en THF (10 ml) durante 20 minutos, y la mezcla resultante se agitó de -202C hasta 0°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en disolución ac. saturada de NH4CI enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=8: 1 hasta 5: 1) para dar el compuesto 30-S2 (0,93 g, rendimiento 64,4%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
Etapa 2: ácido (1 fí,3S,5fí)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-(penta-1,4-dien-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (30-S3)
A una disolución de compuesto 30-S2 (0,91 g, 2,37 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml), se añadió una disolución de NaOH (0,19 g, 4,74 mmol) en agua (5 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 0,5 N a pH ~3, y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 30-S3 (0,63 g, rendimiento 90,5%) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(penta-1,4-dien-1 -il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (30-S4)
A una mezcla de compuesto 30-S3 (0,15 g, 0,51 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (96 mg, 0,51) en diclorometano (5 ml), se añadió piridina (0,202 g, 2,56 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de fosforilo (0,157 g, 1,023 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM, y se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl, HCl 0,5 N ac., y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 5:1 hasta 3:1) para proporcionar el compuesto 30-S4 (0,12 g, rendimiento 50,76%) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 462/464 (M+H)+.
Etapa 4: (1 fí,3S,5fí)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(penta-1,4-dien-1 -il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (30S-5)
A una disolución de compuesto 30-S4 (0,12 g, 0,26 mmol) en diclorometano (4 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 30-S5 (0,15 g, rendimiento 100%) como aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 362/364 (M+H)+.
Etapa 5: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(penta-1,4-dien-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (30-S6)
A una mezcla de compuesto 30-S5 (0,15 g, 0,25 mmol) y ácido [3-acetil-7-(hex-5-en-1-il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1-il]acético (0,1 g, 0,25) en d MF (5 ml), se añadió HATU (0,145 g, 0,38 mmol), seguido de DIPEA (99 mg, 0,76 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=3:1 hasta 1:1) para proporcionar el compuesto 30-S6 (0,15 g, rendimiento 80,1%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 708/710 (M+H)+.
Etapa 6: (41 R,43S,45R)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5,8-dieno-43-carboxamida (30S-7)
A una disolución de compuesto 30S-6 (0,1 g, 0,136 mmol, 1 equiv.) en tolueno desgasificado (60 ml), se añadió Catalizador de Grubbs de 2a generación (23 mg, 0,027 mmol) bajo atmósfera de N2, la mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 80°C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 3:1 hasta 1:1) para proporcionar el compuesto 30S-7 (21 mg, rendimiento 21,8%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 708/710 (M+H)+.
Etapa 7: (41 R,43S,45R)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (30)
A una disolución de compuesto 30S-7 (20 mg, 0,028 mmol) en acetato de etilo (2 ml), se añadió PtO2 (1 mg), la mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 durante 10 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar 30 (2,5 mg, rendimiento 12,5%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,35 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,30-8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,57 (m, 1H), 7,39-7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,88-5,92 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,49-5,54 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 3,64 - 3,65 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,31 - 2,34 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,80-1,84 (m, 1 H), 1,55-1,68 (m, 4H), 1,23-1,55 (m, 9H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 712/714 (M+H)+.
Esquema 20: Síntesis de (41 fi,43S,45fi)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-dimetil-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (31)
Figure imgf000332_0003
Figure imgf000332_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000332_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1R,3S,SR)-5-((2,2-dimetilpent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo (31S-2)
A una mezcla de compuesto 31S-1 (0,13 g, 0,46 mmol) y ácido 2,2-dimetilpent-4-enoico (71 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió EDCI (0,131 g, 0,69 mmol) y HOBt (62 mg, 0,46 mmol), seguido de trietilamina (0,139 g, 1,37 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 3:1 hasta 1:1) para proporcionar el compuesto 31S-2 (0,14 g, rendimiento 77,1%) como un aceite de color amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
Etapa 2: ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-((2,2-dimetilpent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (31S-3)
A una disolución de compuesto 31S-2 (140 mg, 0,355 mmol) en MeOH/THF (6 ml, 2:1), se añadió una disolución de LiOH (71 mg, 1,78 mmol) en agua (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, se lavó con éter, y la capa acuosa se recogió y acidificó con disolución ac. de HCl 0,5 N a pH~3. La mezcla se extrajo con DCM dos veces, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 31S-3 (120 mg, rendimiento 92,3%) como un aceite incoloro. LC/Ms (ESI) m/z: 367(M+H)+.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-3-(3-(aliloximetil)-6-bromopiridin-2-ilcarbamoil)-5-((2,2-dimetilpent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (31S-4)
A una disolución de compuesto 31S-3 (120mg, 0,33 mmol) y 3 (aliloximetil)-6-bromopiridin-2-amina (88mg, 0,36 mmol) en anhidro DCM (14 ml) se añadió piridina (131 mg, 131 mg, 1,65 mmol), seguido de la adición gota a gota de POCl3 (61 mg, 0,396 mmol) bajo atmósfera de N2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se paralizó con agua enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 3: 1 hasta 1: 1) para proporcionar el compuesto 31S-4 (130 mg, rendimiento 66,8%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 591/593 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R)-16-bromo-8,8-dimetil-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (31S-5)
A una disolución de compuesto 31S-4 (130 mg, 0,22 mmol) en tolueno desgasificado (70 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (47 mg, 0,055 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 2: 1 hasta 1: 1) para proporcionar el compuesto 31S-5 (103 mg, rendimiento 83,1%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 563/565 (M+H)+.
Etapa 5: (41 R,43S,45R)-16-bromo-8,8-dimetil-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-42-carboxilato de ferc-butilo (XS-6)
A una disolución de compuesto 31S-5 (70 mg, 0,125 mmol) en EtOAc (10 ml), se añadió PtO2 (20 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo un globo de H2. Después, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 1: 1) para proporcionar el compuesto 31S-6 (58 mg, rendimiento 66,8%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 565/567 (M+H)+.
Etapa 6: (41 R,43S,45R)-16-bromo-8,8-dimetil-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona, sal de ácido trifluoroacético (31S-7)
A una disolución de compuesto 31S-6 (58 mg, 0,103 mmol) en DCM (2 ml), se añadió gota a gota TFA (1 ml) a 0°C bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 31S-7 (55 mg, rendimiento 92,4%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 465/467 (M+H)+.
Etapa 7: (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c[piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-dimetil-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (31)
A una mezcla de compuesto 31S-7 (29 mg, 0,052 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acético (19 mg, 0,057 mmol) y HATU (32 mg, 0,084 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (34 mg, 0,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto 31 (4 mg, rendimiento 10,2%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,79 (s, 1H), 9,31 - 9,42 (m, 3H), 8,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 2H), 3,73 - 3,82 (m, 1H), 3,39 - 3,59 (m, 2H), 2,93 - 3,24 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,43 - 2,48 (m, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1H), 1,22 - 1,71 (m, 6 H), 1,11 - 1,22 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 758/760 (M+H)+.
Esquema 21: Síntesis de (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-dimetil-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-bicido[3.1.0]hexanacidotetradecafan-10-en-3,7-diona (32)
Figure imgf000334_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000334_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético (17 mg, 0,054 mmol) y compuesto 32S-1 (30 mg, 0,054 mmol) en DMF (1 ml), se añadió HATU (31 mg, 0 , 0 81 mmol) y DIPEA (21 mg, 0 , 1 6 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto 32 (5 mg, rendimiento 12,3%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,36 (s, 2H), 9,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,64 - 5,57 (m, 1H), 5,56 - 5,48 (m, 1H), 4,39 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,81 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 10,5, 3,4 Hz, 6 H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 2H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). LC/MS (ESI) 756/758 m/z: (M+H)+.
Esquema 22: Síntesis de (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-difluoro-13-oxa-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (33) y (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-8,8-difluoro-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (34)
Figure imgf000335_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10 *15- es
O
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fi,3S,5fi)-5-((2,2-difluoropent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo (33S-2)
A una mezcla de compuesto 33S-1 (350 mg, 1,23 mmol) y ácido 2,2-difluoropent-4-enoico (167 mg, 1,23 mmol) en DCM (5 ml), se añadió TEA (373 mg, 3,69 mmol), seguido de HOBt (166 mg, 1,23 mmol) y e Dc I (425 mg, 2,2 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 4:1) para dar el compuesto 33S-2 (254 mg, rendimiento 51,4%) como un aceite de color amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 403(M+H)+.
Etapa 2: ácido (1 R,3S,SR)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-((2,2-difluoropent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (33S-3)
A una disolución del compuesto 33S-2 (254 mg, 0,63 mmol) en MeOH/THF ( 6 ml, v/v=2/1), se añadió una disolución de hidróxido de litio (80 mg, 1,89 mmol) en agua (2 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl IN ac., y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto 33S-3 (214 mg, rendimiento 91,1%) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 375(M+H)+.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-((3-((Aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-((2,2-difluoropent-4-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (33S-4)
A una mezcla de compuesto 33S-3 (214 mg, 0,57 mmol) y 3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (138 mg, 0,57 mmol) en DCM (5 ml), se añadió piridina (225 mg, 2,85 mmol), seguido de cloruro de fosforilo (95 mg, 0,60 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de N2. La mezcla se vertió en agua con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE: EtOAc=15:1) para proporcionar el compuesto 33S-4 (123 mg, rendimiento 57,7%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 599/601 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R,E)-16-bromo-8,8-difluoro-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.
0]hexanaciclotetradecafan-10-en-42-carboxilato de ferc-butilo (33S-5)
A una disolución de compuesto 33S-4 (123 mg, 0,2 mmol) en tolueno desgasificado (100 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (44 mg, 0,05 mmol) a 0°C bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 3:1) para proporcionar el compuesto 33S-5 (110 mg, rendimiento 96,5%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI)m/z: 571/573(M+H)+.
Etapa 5: (41 fí,43S,45fí)-16-bromo-8,8-difluoro-3,7-dioxo-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.
0]hexanaciclotetradecafan-42-carboxilato de ferc-butilo (33S-6)
A una disolución de compuesto 33S-5 (70 mg, 0,12 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se añadió PtO2 (18 mg, 25% en peso), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en un globo de H2. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 33S-6 (60 mg, rendimiento del 85,4%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 573/575 (M+H)+.
Etapa 6 : (1 R,20S,22R)-15-bromo-5,5-difluoro-10-oxa-3,16,18,21 -tetraazatetraciclo [18.3.1.01,22.012,17]tetracosa-12,14,16-trieno-4,19-diona, sal de ácido trifluoroacético (33S-7)
A una disolución de compuesto 33S-6 (60 mg, 0,11 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 33S-7 (60 mg, rendimiento 100%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI)m/z: 473/475(M+H)+.
Etapa 7: (41 fí,43S,45)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-difluoro-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (33)
A una mezcla de compuesto 33S-7 (30 mg, 0,053 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)acético ( 16 mg, 0,053 mmol) en d Mf (3 ml), se añadió DIPEA (34 mg, 0,26 mmol), seguido de HATU (30 mg, 0,079 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de LiCl al 1 0 % y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 33 (5 mg, rendimiento 12,5%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,82 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,09 - 9,00 (m, 1H), 8,62 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,18-4,23 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,69-3,72 (m, 1H), 3,43 - 3,45 (m, 1H), 3,23 - 3,25 (m, 1H), 3,05-3,07 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,97-2,26 (m, 4H), 1,60-1,64 (m, 1H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,14-1,17 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 766/768(M+H)+.
Etapa 8 : 41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-8,8-difluoro-13-oxa-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-3,7-diona (34)
A una mezcla de compuesto 33S-7 (30 mg, 0,053 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (16 mg, 0,053 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DiPEa (34 mg, 0,26 mmol), seguido de HATU (30 mg, 0,079 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 34 (8 mg, rendimiento 19,8%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,78 (s, 1h ), 9,06 (s, 2H), 8,45 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16 - 4,22 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,69-3,72 (m, 1 H), 3,43-3,47 (m, 1 H), 3,27-3,28 (m, 1 H), 3,02-3,08 (m, 1 H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,99-2,27 (m, 4H), 1,37-1,68 (m, 3H), 1,16-1,28 (m, 4H). LC/MS (ESI) m/z: 765/767(M+H)+.
Esquema 23: Síntesis de (41 fí,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (35)
Figure imgf000338_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000338_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (35S-2)
A una disolución de compuesto 35S-1 (113 mg, 0,24 mmol) en DCM (4 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0°C, y la reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto 35S-2 (89 mg, rendimiento 100%) como un jarabe marrón. LC/MS (ESI) m/z: 366/368(M+H)+.
Etapa 2: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-((aliloxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (35S-3)
A una mezcla de compuesto 35S-2 (89 mg, 0,24 mmol) y ácido 2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (113 mg, 0,29 mmol) en Dm F (5 ml), se añadió DIPEA (154 mg, 1,2 mmol) y Ha Tu (137 mg, 0,36 mmol) a 0°C, y la mezcla se se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 1:2) para proporcionar el compuesto 35S-3 (115 mg, 83,9% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 740/742 (M+H)+.
Etapa 3: (41 R,43S,45S,£)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-8-en-43-carboxamida (35S-4)
A una disolución de compuesto 35S-3 (115 mg, 0,16 mmol) en tolueno (100 ml), se añadió catalizador de Grubb de segunda generación (26,4 mg, 0,031 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo atmósfera de N2 a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH= 40:1) para proporcionar el compuesto 35S-4 (50 mg, 44,0% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 712/714 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola- 4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (35)
A una disolución de compuesto 35S-4 (50 mg, 0,07 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se añadió PtO2 (15 mg, 30% en peso) a 0°C, y la mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 25°C bajo un globo de H2 durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto 35 (4,6 mg, rendimiento 9,2%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,37 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,03 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (c, J = 7,5, 5,9 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,89 - 1,56 (m, 8H), 1,43 - 1,40 (m, 2H), 1,00 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 0,93 (t, J = 5,6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 714/716 (M+H)+.
Esquema 24: Síntesis de (41R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (36)
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000340_0002
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000340_0003
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 R,3S,5R)-5-((hex-5-en-1 -il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3-etilo (46S-2)
A una mezcla de compuesto 36S-1 (380 mg, 1,34 mmol) e hidrocloruro de N-metilhex-5-en-1-amina (227 mg, 2,01 mmol) y tamices moleculares de 4Á (600 mg) en 1,2-dicloroetano anhidro (10 ml) se agitó a 0°C durante 40 minutos en atmósfera de N2. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (852 mg, 4,02 mmol) a la mezcla, seguido de ácido acético (una gota), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=5:1 hasta 1:1) para proporcionar el compuesto 36S-2 (100 mg, rendimiento 19,6%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
Etapa 2: ácido (1 fí,3S,5fí)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-((hex-5-en-1-il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (36S-3)
A una disolución de compuesto 36S-2 (100 mg, 0,26 mmol) en metanol (1,6 ml), se añadió disolución ac. de NaOH (0,52 ml, 0,52 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl ac. 0,5N a pH~4, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 36S-3 (79 mg, rendimiento 86,3%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-((3-alil-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-((hex-5-en-1 -il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (36S-4)
A una mezcla de compuesto 36S-3 (79 mg, 0,22 mmol) y 3-alil-6-bromopiridin-2-amina (47 mg, 0,22 mmol) en DCM (3 ml), se añadió piridina (87 mg, 1,1 mmol) y POCh (37 mg, 0,24 mmol), a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 20: 1) para proporcionar el compuesto 36S-4 (36 mg, 30,0% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 547/549(M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R,£)-16-bromo-6-metil-3-oxo-42,2,6-triaza-1(2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11-en-42-carboxilato de ferc-butilo (36S-5)
A una disolución de compuesto 36S-4 (36 mg, 0,066 mmol) en tolueno (36 ml), se añadió catalizador de Grubbs de segunda generación (11 mg, 0,013 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo atmósfera de N2 a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 50: 1) para proporcionar el compuesto 36S-5 (32 mg, 93,5% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 519/521 (M+H)+.
Etapa 5: (41 fí,43S,45fí)-16-bromo-6-metil-3-oxo-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-42-carboxilato de ferc-butilo (36S-6)
A una disolución de compuesto 36S-5 (32 mg, 0,062 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se añadió PtO2 (10 mg, 30% en peso) a 0°C. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 25°C bajo un globo de H2 durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 36S-6 (25 mg, rendimiento 78,1%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 521/523 (M+H)+.
Etapa 6: (41 fí,43S,45fí)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (36S -7)
A una disolución de compuesto 36S-6 (25 mg, 0,048 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto 36S-7 (20 mg, rendimiento 99,1%) como un jarabe marrón. LC/MS (ESI) m/z: 421/423(M+H)+.
Etapa 7: Síntesis de (41fí,43S,45fí)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-6-metil-42,2,6-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (36)
A una mezcla de compuesto 36S-7 (20 mg, 0,048 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (15 mg, 0,048 mmol) en Dm F (3 ml), se añadió DIPEA (31 mg, 0,24 mmol) y HATU (27 mg, 0,072 mmol) a 0°C, y la mezcla se se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto 36 (4,4 mg, 12,9% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,28 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,44 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,46 (m, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 2,67 (d, J = 12,4 Hz, 6H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,81 - 1,73 (m, 8H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 4H), 1,13 - 1,09 (m, 1H), 0,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 713/715 (M+H)+.
Esquema 25: Síntesis de (14Z,31fí,33S,35fí)-32-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-66-bromo-8-oxa-32,5-diaza-1 (5,3)-oxadiazola-6(2,3)-piridina-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-4-ona (37)
Figure imgf000342_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000342_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fl,3S,5fl)-5-((3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo (37S-2)
A una disolución de compuesto 37S-1 (350 mg, 0,93 mmol) en DMF (6 ml), se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (302 mg, l , 87 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añadió N,3-dihidroxipropanimidamida (195 mg, 1,87 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 6: 1) para proporcionar el compuesto 37S-2 (250 mg, rendimiento 60,5%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 444 [M+H] .
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-5-((3-(2-((Metilsulfonil)oxi)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (37S-3)
A una disolución de compuesto 37S-2 (250 mg, 0,56 mmol) en DCM anhidro (5 ml), se añadió TEA (0,23 ml, 1,68 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (96 mg, 1,12 mmol), a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo (5 ml), y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 37S-3 (320 mg, rendimiento 100%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 522 (M+H)+.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-5-((3-vinil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (37S-4)
A una disolución de compuesto 37S-3 (320 mg, 0,56 mmol) en DME (5 ml), se añadieron DBU (216 mg, 1,42 mmol) y Nal (320 mg, 2,13 mmol), y la reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 100:1) para proporcionar el compuesto 37S-4 (100 mg, rendimiento 41,8%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+h )+.
Etapa 4: ácido (1 fí,3S,5fí)-2-(ferc-butox¡carbon¡l)-5-((3-v¡n¡l-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (37S-5)
A una disolución del compuesto 37S-4 (100 mg, 0,24 mmol) en THF (2 ml), MeOH (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió LiOH (29,6 mg, 0,72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua, y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 1N ac. hasta pH~3 a 0°C, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 37S-5 (78 mg, rendimiento 98,0%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
Etapa 5: (1 fí,3S,5fí)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-((3-vinil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (37S-6)
A una disolución del compuesto 37S-5 (78 mg, 0,24 mmol) y 3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (58 mg, 0,24 mmol) en DCM (10 ml), se añadió piridina (94,8 mg, 1,2 mmol) y pOCl3 (55.3 mg, 0,36 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua enfriada con hielo y con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 3:1) para proporcionar el compuesto 37S-6 (80 mg, rendimiento 60,2%) como un aceite amarillo. LC/Ms (ESI) m/z: 560/562 (M+H)+.
Etapa 6: (14Z,31 R,33S,35R)-66-bromo-4-oxo-8-oxa-32,5-diaza-1 (5,3)-oxadiazola-6(2,3)-piridina-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-32-carboxilato de ferc-butilo (37S-7)
A una disolución de compuesto 37S-6 (80 mg, 0,14 mmol) en tolueno (80 ml), se añadió catalizador Zhan-1B (42,4 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con DCM:MeOH= 30:1) para proporcionar el compuesto 37S-7 (40 mg, rendimiento 56,2%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 532/534 (M+H)+.
Etapa 7: (14Z,31 R,33S,35R)-66-bromo-8-oxa-32,5-diaza-1 (5,3)-oxadiazola-6(2,3)-piridina-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-4-ona, sal de ácido trifluoroacético (37S-8)
A una disolución de compuesto 37S-7 (40 mg, 0,075 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 37S-8 (60 mg, rendimiento 100%) como un sólido marrón. Lc /MS (ESI) m/z: 432/434 (M+H)+.
Etapa 8: (14Z,31 fí,33S,35fí)-32-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-66-bromo-8-oxa-32,5-diaza-1 (5,3)-oxadiazola-6(2,3)-piridina-3(5,3)-biciclo[3.1.0]hexanacicloundecafan-10-en-4-ona (37)
A una mezcla de compuesto 37S-8 (60 mg, 0,075 mmol), ácido 2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (24 mg, 0,075 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIp Ea (0,052 ml, 0,30 mmol) a 02C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar 37 (2,1 mg, rendimiento 3,8%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDaOD) 5: 8,98 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 - 6,24 (m, 1H), 5,96 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 1H), 4,67 - 4,34 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,48 (m, 0,5H), 3,13 (m, 0,5H), 2,82 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 2,68 (s, 3H), 1,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,23 - 1,21 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 738/740 (M+H)+.
Esquema 26: Síntesis de (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-6-metil-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (38)
Figure imgf000344_0002
Figure imgf000344_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000345_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5S)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tero-butilo (38S-2)
A una disolución de compuesto 38S-1 (500 mg, 1,47 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (271 mg, 1,47 mmol) en DCM (20 ml), se añadió piridina (580 mg, 7,35 mmol) y PÓCl3 (450 mg, 2,94 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua enfriada con hielo y con salmuera, se secó sobre Na2SÓ4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 5:1) para dar el compuesto 38S-2 (600 mg, rendimiento 80,2%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 510/512 (M+H)+.
Etapa 2: hidrocloruro de (1 fí,3S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (38S-3)
Una disolución de compuesto 38S-2 (600 mg, 1,18 mmol) en HCl/1,4-dioxano (10 ml, 4M) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 38S-3 (600 mg, rendimiento 100%) como un jarabe marrón. LC/MS (ESI) m/z: 326/328 [M+H]+.
Etapa 3: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-vinil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (38S-4)
A una mezcla del compuesto 38S-3 (410 mg, 0,89 mmol), ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-vinil-1 H-indazol-1 -il)acético (300 mg, 0,89 mmol) y HATU (609 mg, 1,60 mmol) en DMF (10 ml), se añadió DIPEA (0,61 ml, 3,57 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SÓ4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeÓH= 50:1) para dar el compuesto 38S-4 (350 mg, rendimiento 61,2%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 644/646 (M+H)+.
Etapa 4: metanosulfonato de ((1fí,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-vinil-1H-indazol-1-il)acetil)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-5-il)metilo (38S-5)
A una disolución de compuesto 38S-4 (350 mg, 0,54 mmol) en DCM anhidro (10 ml), se añadió TEA (0,23 ml, 1,63 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (93 mg, 0,81 mmol), a 0°C, y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÓ4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 38S-5 (410 mg, rendimiento 100%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 722/724 (M+H)+.
Etapa 5: (1 fí,3S,5fí)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-vinil-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-((hept-6-en-1 -il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (38S-6)
A una disolución de compuesto 38S-5 (410 mg, 0,54 mmol) en MeCN (5 ml), se añadió DIPEA (0,37 ml, 2,16 mmol), NaI (14 mg, 0,16 mmol) e hidrocloruro de N-metilhept-6-en-1 -amina (177 mg, 1,08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÓ4 anhidro, y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeÓH= 60:1) para dar el compuesto 38S-6 (260 mg, rendimiento 64,0%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 753/755 (M+h )+.
Etapa 6: (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-6-metil-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-12-en-43-carboxamida (38S-7)
A una disolución de compuesto 38S-6 (260 mg, 0,35 mmol) en tolueno (80 ml), se añadió catalizador Zhan-1 B (42,4 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo atmósfera de N2 a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeÓH= 40:1) para dar el compuesto 38S-7 (120 mg, rendimiento 47,4%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 725/727 (M+H)+.
Etapa 8: (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-6-metil-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (38)
Una disolución de compuesto 38S-7 (30 mg, 0,04 mmol) en EtÓH (3 ml) y EtÓAc (3 ml) se desgasificó tres veces bajo atmósfera de N2 , y se añadió PtÓ2 (12 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El producto residual se purificó por HPLC preparatoria para dar X (4 mg, rendimiento 13,3%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 58,99 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,86 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 5,72 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 4,56 - 4,43 (m, 1 H), 3,81 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,48 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz, 1 H), 3,13 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 2,21 - 2,17 (m, 5H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 1,62 - 1,58 (m, 4H), 1,47 - 1,41 (m, 5H), 1,04 (dd, J = 4,7, 2,7 Hz, 1 H), 1,01 - 0,96 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 727/729 (M+H)+.
Esquema 27: Síntesis de (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-12,13-dihidroxi-6-metil-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (39)
Figure imgf000346_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000346_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
A una disolución de compuesto 39S-1 (60 mg, 0,080 mmol) en MeOH (3 ml), THF (3 ml) y agua (1 ml), se añadió NMO (14,4 mg, 0,12 mmol) y OsO4 (1mol/l en THF) (0,5 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se añadió disolución ac. de Na2SO3 enfriada con hielo, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 39 (1,1 mg, rendimiento 1,8%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,02 (s, 2H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 26,4 Hz, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,09 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,13 (s, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,96 - 1,73 (m, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 3H), 1,48 - 1,46 (m, 2H), 1,35 - 1,28 (m, 1 H), 1,06 - 1,02 (m, 1 H). LCMS: LC/MS (ESI) m/z: 759/761 (M+H)+.
Esquema 28: Síntesis de (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-pirazolo[3,4-c]piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11 -en-43-carboxamida (40) y (41 fí,43S,45fí)-13-acetil-N-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-pirazolo[3,4-c]piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (41)
Figure imgf000347_0001
Figure imgf000347_0002
Figure imgf000347_0003
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000347_0004
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 7-bromo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (40S-2)
A una disolución de compuesto 40S-1 (5 g, 17,3 mmol) en DMF anhidra (50 ml), se añadió CsCÜ3 (14,15 g, 43,25 mmol), seguido de la adición gota a gota de SEMCl (5,23 g, 31,14 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NhUCl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=2:1) para dar el compuesto 40S-2 (3,6 g, 49,7% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 420/422 (M+H)+.
Etapa 2: 7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H pirazolo[3,4-c]piridina (3)
A una mezcla de compuesto 40S-2 (3,6 g, 8,59 mmol) y 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,88 g, 11,17 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (4 ml), se añadió K2CO3 (2,96 g, 21,48 mmol) y Pd (PPh3)4 (992 mg, 0,86 mmol) a 0°C. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 95°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=2:1) para dar el compuesto 40S-3 (2,6 g, 79,3% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
Etapa 3: 7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridina (40S-4)
Una disolución de compuesto 40S-3 (2,6 g, 6,8 mmol) en TFA (25 ml) se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se vertió en disolución ac. saturada de NaHCO3 enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=1:1) para dar el compuesto 40S-4 (1,3 g, 76,5% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
Etapa 4: 7-alil-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridina (40S-5)
A una disolución de compuesto 40S-4 (1,3 g, 5,18 mmol) en DMF (15 ml), se añadió KOH (654 mg, 11,65 mmol) y yodo (1,97 g, 7,77 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de Na2S2O3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 1) para dar el compuesto 40S-5 (1,6 g, 81,7% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
Etapa 5: 2-(7-alil-3-yodo-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de ferc-butilo (40S-6)
A una disolución de compuesto 40S-5 (1,6 g, 4,2 mmol) en DMF (20 ml), se añadió K2CO3 (1,16 g, 8,4 mmol) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (900 mg, 4,6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) para dar el compuesto 40S-6 (1,4 g, 82,5% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
Etapa 6: 2-(3-acetil-7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)acetato de terc-butilo (40S-7)
A una disolución del compuesto 40S-6 (500 mg, 1,02 mmol) en tolueno (5 ml), se añadió tributil(1 -etoxivinil)estannano (367 mg, 1,02 mmol) y Pd(PPh3)4 (117 mg, 0,10 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 2: 1) para dar el compuesto 40S-7 (400 mg, 96,4% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Etapa 7: ácido 2-(3-acetil-7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)acético (40S-8)
A una disolución de compuesto 40S-7 (400 mg, 0,98 mmol) en THF (5 ml), MeOH (5 ml) y agua (5 ml), se añadió NaOH (123 mg, 2,94 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 1N ac. hasta pH~3, a 0°C, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 40S-8 (300 mg, 95,2% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
Etapa 8: (1 R,3S,5fí)-2-(2-(3-acetil-7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-5-(hex-5-enamidometil)-W-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (40S-9)
A una mezcla del compuesto 40S-8 (36.4 mg, 0,10 mmol) y (1 R,3S,5R)-5-(hex-5-enam¡domet¡l)-W-(3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-il)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (52 mg, 0,10 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (0,086 ml, 0,5 mmol) y HATU (76,0 mg, 0,20 mmol), a 0°C. Después de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con EtOAc, se lavó con d¡soluc¡ón ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (elu¡da con DCM: MeOH = 50: 1) para dar el compuesto 40S-9 (52 mg, 69,9% de rend¡m¡ento) como un sól¡do amar¡llo. LC/MS (ESI) m/z: 744 (M+H)+.
Etapa 13: (41 R,43S,45R)-13-acet¡l-W-(3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-15-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,7-d¡oxo-1 H-42,6-d¡aza-1 (1,7)-p¡razol[3,4-c]p¡r¡d¡na-4(2,5)-b¡c¡clo[3.1.0]hexanac¡clotr¡decafan-11-en-43-carboxam¡da (40)
A una d¡soluc¡ón de compuesto 40S-9 (52 mg, 0,070 mmol) en tolueno (50 ml), se añad¡ó catal¡zador de Grubb de segunda generac¡ón (14,8 mg, 0,018 mmol). Después de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a para dar 40 (13.5 mg, 26,9% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 m Hz, CD3OD) 5 9,36 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 1H), 6,12 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,45 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,69 -2,52 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,32 - 1,29 (m, 1H), 1,19 - 1,15 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 702 (M+H)+.
Etapa 14: (41 fí,43S,45fí)-13-acet¡l-W-(3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-15-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3,7-d¡oxo-11H-42,6-d¡aza-1 (1,7)-p¡razol[3,4-c]p¡r¡d¡na-4(2,5)-b¡c¡clo[3.1.0]hexanac¡clotr¡decafan-43-carboxam¡da (41)
Una d¡soluc¡ón de 40 (10 mg, 0,014 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) se desgas¡f¡có tres veces en N2 atmósfera, y se añad¡ó Pd/C (2 mg, 10% en peso). La mezcla se desgas¡f¡có nuevamente, y se ag¡tó bajo un globo de H2 a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró hasta sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparator¡a para dar 41 (1,5 mg, 15,0% de rend¡m¡ento) como un sól¡do blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,34 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,54 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,24 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,88 - 1,69 (m, 5H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,20 - 1,14 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 704 [M+H]+.
Esquema 29: Síntes¡s de 42 y 43
Figure imgf000349_0001
Figure imgf000350_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000350_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 ft,3S,5ft)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tere-butilo (42S-2)
A una mezcla de compuesto 42S-1 (280 mg, 0,80 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (149 mg, 0,80 mmol) en DCM (10 ml), se añadió piridina (314 mg, 3,98 mmol) y POCh (183 mg, 1,19 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se paralizó con agua enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=1:1) para dar el compuesto 42S-2 (250 mg, 60,1% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 521/523 (M+H)+.
Etapa 2: (1 ft,3S,5ft)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida sal de ácido trifluoroacético (42S-3)
A una disolución de compuesto 42S-2 (250 mg, 0,48 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto 42S-3 (300 mg, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 421/423 (M+H)+.
Etapa 3: (1 ft,3S,5ft)-2-(2-(7-alil-3-ciano-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-(hex-5-enamidometil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (42S-4)
A una mezcla del compuesto 42S-3 (150 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(7-alil-3-ciano-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acético (90 mg, 0,24 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIp Ea (0,165 ml, 0,96 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 60: 1) para dar el compuesto 42S-4 (140 mg, 79,5% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 736/738 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-13-ciano-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11 -en-43-carboxamida (42S-5)
A una disolución de compuesto 42S-4 (140 mg, 0,19 mmol) en tolueno desgasificado (150 ml), se añadió catalizador de Grubb de segunda generación (40,3 mg, 0,048 mmol) bajo atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 60: 1) para dar el compuesto 42S-5 (60 mg, 44,8% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 708/710 (M+H)+.
Etapa 5: (41 R,43S,45R)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-13-ciano-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (XS-6)
Una disolución de compuesto 42S-5 (40 mg, 0,056 mmol) en EtOAc (3 ml) se desgasificó tres veces bajo atmósfera de N2 , y se añadió PtO2 (5 mg). La mezcla se desgasificó nuevamente y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 42S-6 (40 mg, 100% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 710/712 [M+H]+.
Etapa 6: 42
A una disolución de compuesto 42S-6 (40 mg, 0,056 mmol) en DMSO (3 ml), se añadió K2CO3 (49,0 mg, 0,36 mmol) y H2O2 ac. al 30% (40,8 mg, 0,36 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 42 (8,2 mg, 20,0% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 59,00 (s, 2H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,82 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,46 (m, 1H), 3,11 (m, 3H), 2,87 - 2,75 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 3H), 1,52 - 1,38 (m, 3H), 1,23 - 1,18 (m, 1H), 1,04 - 1,00 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 728/730 (M+H)+.
Etapa 7: 43
A una disolución de compuesto 42S-5 (20 mg, 0,028 mmol) en DMSO (3 ml), se añadió K2CO3 (49,0 mg, 0,36 mmol) y H2O2 ac. al 30% (40,8 mg, 0,36 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 43 (4,3 mg, 21,1% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-ds) 59,01 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 6,08 - 5,87 (m, 1H), 5,73 - 5,60 (m, 1H), 5,45 - 5,31 (m, 1H), 4,46 - 4,23 (m, 1H), 3,85 - 3,64 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,9 - 2,33 (m, 3H), 2,30 - 2,17 (m, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 1,71 - 1,51 (m, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,05 - 0,94 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 726/728 (M+H)+.
Esquema 30: Síntesis de (41 R,43S,45R)-13-acetil-8,8-difluoro-W-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11H-12-oxa-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-9-en-43-carboxamida (44)
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
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El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 2,2-difluoronon-3-enoato de etilo (44S-2)
A una mezcla de hept-1 -eno (1 g, 10,2 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (3,08 g, 15,3 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se añadió N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina (2,65 g, 15,3 mmol), y la mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces. Se añadió CuI (194 mg, 0,10 mmol) a la mezcla bajo atmósfera de N2 , y la mezcla resultante se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 60: 1) para dar el compuesto 44S-2 (1,8 g, 80,2% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 2: ácido 2,2-difluoronon-3-enoico (44S-3)
A una disolución de compuesto 44S-2 (1,8 g, 8,2 mmol) en THF (10 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml), se añadió LiOH (1,38 g, 32,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 1 N ac. hasta pH~3 a 0°C, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 44S-3 (1,5 g, 95,5% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-5-((2,2-difluoronon-3-enamido)metil)-N-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (44S-4)
A una mezcla de compuesto 44S-3 (123 mg, 0,64 mmol) y (1 fí,3S,5fí)-5-(aminometil)-3-((3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de tere-butilo (140 mg, 0,32 mmol) en DCM (10 ml), se añadió EDCI (91,2 mg, 0,48 mmol), HOBt (43,2 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,28 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=2:1) para dar el compuesto 44S-4 (147 mg, 39,1% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+.
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-5-((2,2-difluoronon-3-enamido)metil)-N (3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (44S-5)
A una disolución de compuesto 44S-4 (147 mg, 0,25 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto 44S-5 (150 mg, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+.
Etapa 5: (5-bromo-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-7-il)metanol (44S-7)
A una disolución de compuesto 44S-6 (3,9 g, 11,0 mmol) en DMF anhidro (50 ml), se añadió Cs2CO3 (8,98 g, 27,5 mmol), seguido de la adición gota a gota de SEMCl (3,33 g, 19,8 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 8:1) para dar el compuesto 44S-7 (3,6 g, 67,9% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 483/485 (M+H)+.
Etapa 6: (5-bromo-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-7-il)metanol (44S-8)
A una disolución de compuesto 44S-7 (3,6 g, 7,5 mmol) en DMF anhidra (50 ml), se añadió NaH (600 mg, 15,0 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió 3-yodoprop-1-eno (1,39 g, 8,25 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 20:1) para dar el compuesto 44S-8 (2,8 g, 71,5% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa 7: (5-bromo-3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-7-il)metanol (44S-9)
Una disolución de compuesto 44S-8 (2,8 g, 5,36 mmol) en TFA (20 ml) se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se vertió en disolución ac. saturada de NaHCO3 enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con DCM dos veces, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc=2:1) para dar el compuesto 44S-9 (1,4 g, 66,7% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 393/395 (M+H)+.
Etapa 8: 2-(7-((aliloxi)metil)-5-bromo-3-yodo-1 H-indazol-1 -il)acetato de terc-butilo (44S-10)
A una disolución de compuesto 44S-9 (1,4 g, 3,57 mmol) en DMF (20 ml), se añadió K2CO3 (986 mg, 7,14 mmol) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (766 mg, 3,93 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 8: 1) para dar el compuesto 44S-10 (1,5 g, 83,1% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 507/509 (M+H)+.
Etapa 9: 2-(3-acetil-7-((aliloxi)metil)-5-bromo-1 H-indazol-1 -il)acetato de ferc-butilo(44S-11)
A una disolución de compuesto 44S-10 (1,5 g, 2,96 mmol) en tolueno (5 ml), se añadió tributil(1 -etoxivinil)estannano (1,07 g, 2,96 mmol) y Pd(PPh3)4 (342 mg, 0,30 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en THF (10 ml). Se añadió HCl IN ac. (10 ml) a la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con éter de petróleo: acetato de etilo = 6: 1) para dar el compuesto 44S-11 (800 mg, 64,1% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 423/425 (M+H)+.
Etapa 10: 2-(3-acetil-7-((aliloxi)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)acetato de fercbutilo (44S-12)
A una mezcla de compuesto 44S-11 (170 mg, 0,40 mmol) y 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (123 mg, 0,48 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se añadió AcOK (100 mg, 1,02 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (29,3 mg, 0,04 mmol), y la mezcla se desgasificó y se agitó a 115°C bajo atmósfera de N2 durante 4 horas. La mezcla se usó directamente en la siguiente reacción sin ningún tratamiento. LC/MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
Etapa 11: 2-(3-acetil-7-((aliloxi)metil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetato de ferc-butilo (44S-13) A la mezcla anterior se añadió 5-bromo-2-met¡lp¡rim¡d¡na (75,7 mg, 0,44 mmol), seguido de agua (1 ml) y K2CO3 (110,4 mg, 0,80 mmol), y la mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces. Se añadió Pd(PPh3)4 (46,2 mg, 0,04 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 95°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 2:1) para dar el compuesto 44S-13 (110 mg, 62,9% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+.
Etapa 12: ácido 2-(3-acet¡l-7-((al¡lox¡)met¡l)-5-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)acét¡co (44S-14)
A una disolución de compuesto 44S-13 (110 mg, 0,25 mmol) en THF (5 ml), MeOH (5 ml) y agua (5 ml), se añadió LiOH (31,8 mg, 0,76 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 1 N ac. hasta pH~3, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 44S-14 (95 mg, 99,7% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
Etapa 13: (1 R ^S ^R ^-^-^-ace til^ -^a liloxO m etiO ^-^-m e tilp irim id in^-ilH H indazol-1 -il)acetil)-5-((2,2-difluoronon-3-enam¡do)met¡l)-W-(3-met¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-3-carboxam¡da (44S-15)
A una mezcla del compuesto 44S-14 (95 mg, 0,25 mmol), compuesto 44S-5 (150 mg, 0,25 mmol) y HATU (171 mg, 0,45 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (0,215 ml, 1,25 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH= 50:1) para dar el compuesto XS-15 (140 mg, 66,0% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 851 (M+H)+.
Etapa 14: (41 R ^S ^R ^^-acetil^^-d ifluo ro-W -^-m etil^ -^rifluo rom etiO p irid in^-iO -^-^-m etilp irim id in^-iO ^J-dioxo-11H-12-oxa-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-9-en-43-carboxamida (44)
A una disolución de compuesto 44S-15 (140 mg, 0,16 mmol) en tolueno (150 ml), se añadió catalizador de Grubb de segunda generación (34,9 mg, 0,041 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de N2 , y se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 44 (1,5 mg, 1,26% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 59,01 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 6,55 - 6,28 (m, 1H), 5,96 (d, J = 32,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 22,4, 11,1 Hz, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,32 - 1,28 (m, 2H), 1,13 - 1,10 (m, 1H), 0,95 - 0,80 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 753 (M+H)+.
Esquema 31: Síntesis de (41R,43S,45S)-13-acet¡l-W-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-15-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-oxo-11H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-¡ndazola-7(2,6)-p¡r¡d¡na-4(2,5)-b¡c¡clo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-9-en-43-carboxamida (45), (41 R,43S,45S)-13-acet¡l-W-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-15-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-¡ndazola-7(2,6)-p¡r¡d¡na-4(2,5)-b¡c¡clo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-43-carboxamida (46), (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-15-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1 ^ - in d a z o la ^ ^ ^ -p ir id in a ^ ^ ^ ) -b¡c¡clo[3.1.0]hexanac¡clotr¡decafan-43-carboxam¡da (47), y (41 R ^S ^S ^^ -a c e til-W -^ -b ro m o ^ -m e tilp ir id in ^ -il)-^ -(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1 ^ - in d a z o la ^ ^ ^ -p ir id in a ^ ^ ^ ) -b¡c¡clo[3.1.0]hexanac¡clododecafan-43-carboxam¡da (48)
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
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El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: ácido (1 ft,3S,5S)-5-(((6-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (45S-2)
A una disolución de compuesto 45S-1 (500 mg, 1,44 mmol) en DMF (10 ml), se añadió NaH (87 mg, 2,16 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones a 0°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora. A la mezcla se añadió una disolución de 2-bromo-6-fluoropiridina (380 mg, 2,16 mmol) en DMF (2 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó con disolución ac. de HCl 1 N, y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de NH4Cl y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con DCM: MeOH= 50: 1 hasta 10: 1) para dar el compuesto 45S-2 (400 mg, rendimiento 67,3%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) 413/415 m/z (m+H)+.
Etapa 2: (1 ft,3S,5S)-5-(((6-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3­ metilo (45S-3)
A una mezcla de compuesto 45S-2 (200 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (167 mg, 1,21 mmol) en DMF (5 ml), se añadió Mel (103 mg, 0,73 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 50: 1 hasta 10: 1) para dar el compuesto 45S-3 (200 mg, rendimiento 96,7%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) 427/429 m/z (m+H)+
Etapa 3: (1 R,3S,5S)-5-(((6-alilpiridin-2-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-ferc-butilo 3-metilo (45S-4)
A una mezcla de compuesto 45S-3 (200 mg, 0,47 mmol) y aliltributilestannano (309 mg, 0,94 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo atmósfera de N2 a 100°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de KF y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 20: 0 a 6: 1) para dar el compuesto 45S-4 (120 mg, 66,0% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) 389 m/z: (M+H)+.
Etapa 4: ácido (1 R,3S,5S)-5-(((6-alilpiridin-2-il)oxi)metil)-2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (45S-5)
A una disolución de compuesto 45S-4 (120 mg, 0,31 mmol) en MeOH (1 ml), THF (1 ml) y agua (1 ml), se añadió LiOH (37 mg, 1,54 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl IN ac. hasta pH~4, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 45S-5 (103 mg, rendimiento 89,1%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 373 m/z: (M-H)-.
Etapa 5: (1 R,3S,5S)-3-((6-Bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-5-(((6-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (45S-6)
A una mezcla de compuesto 45S-5 (103 mg, 0,28 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (51 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 ml), se añadió piridina (109 mg, 1,38 mmol), seguido de POCh (63 mg, 0,42 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se paralizó con disolución ac. saturada de NaHCO3, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con disolución ac. saturada de HCl 0,5 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 15:1 hasta 3:1) para dar el compuesto 45S-6 (100 mg, rendimiento 66,9%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 543/545 m/z: (M+H)+.
Etapa 6: (1 R,3S,5S)-5-(((6-alilpiridin-2-il)oxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (45S-7)
A una disolución de compuesto 45S-6 (100 mg, 0,18 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 45S-7 (95 mg, rendimiento del 95,8%, sal de TFA) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 443/445 (M+H)+.
Etapa 7: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-(((6-alilpiridin-2-il)oxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (45S-8)
A una mezcla de ácido 2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1-il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (69 mg, 0,176 mmol) y compuesto 45S-7 (95 mg, 0,176 mmol) en DMF (3 ml), se añadió HATU (122 mg, 0,321 mmol) y DIp Ea (97 mg, 0,749 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=20: 1 hasta 1: 1) para dar el compuesto 45S-8 (130 mg, rendimiento 90,3%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 817/819 m/z: (M+H)+.
Etapa 8: (41 fí,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-9-en-43-carboxamida (45S-9a),
(41 fí,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-9-en-43-carboxamida (45), y (41 R,43S,45s )-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-9-en-43-carboxamida (45S-9c)
A una disolución de compuesto 45S-8 (130 mg, 0,16 mmol) en tolueno desgasificado (100 ml), se añadió catalizador de Grubbs de 2a (34 mg, 0,04 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a 80°C durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar una mezcla de 45S-9a, 45, y 45S-9c (98 mg, rendimiento 78,1%) como un sólido blanco. 45: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9,00 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 5,85 - 5,81 (m, 2H), 5,74 - 5,59 (m, 1H), 4,83 - 4,81 (m, 1H), 4,60 - 4,52 (m, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,97 - 1,93 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,33 - 1,27 (m, 2H), 1,11 - 1,07 (m, 1H), 1,01 - 0,95 (m, 1H).
Etapa 9: (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-nH-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-43-carboxamida (46), (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (47), y (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1(1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-43-carboxamida (48)
A una mezcla de 45S-9a, 45, y 45-S9c (19 mg) en EtOAc (2 ml), se añadió PtO2 (4 mg). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 46 (2,1 miligramos), 47 (2 miligramos), y 48 (1,2 mg) como un sólido blanco.
46: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 58,99 (s, 2H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,75 (m, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,00 - 2,97 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,71 -1,64 (m, 2H), 1,58 - 1,54 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 10H), 1,16 - 1,12 (m, 1H), 0,91 - 0,88 (m, 1H). LC/MS (ESI) 791 /793 m/z: (M+H)+. 47: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,21 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,90 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,41 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,91 -2,78 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,58 - 2,54 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,58 (m, 1H), 1,51 - 1,39 (m, 3H), 1,33 - 1,30 (m, 1H), 1,27 - 1,22 (m, 3H), 1,17 - 1,13 (m, 1H). LC/MS (ESI) 777 /779 m/z: (M+H)+.
48: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,10 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,60 - 4,52 (m, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 1H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,25 - 1,21 (m, 5H), 0,86 (t, J = 6,7 Hz, 1H). LC/MS (ESI) 763 /765 m/z: (M+H)+.
Esquema 32: Síntesis de (41R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexana-8(1,3)-bencenaciclopentadecafan-43-carboxamida (49)
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000361_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 R,3S,5S)-5-(((3-Bromobencil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butilo (49S-2)
A una suspensión de compuesto 49S-1 (522 mg, 1,5 mmol) y AgOTf (579 mg, 2,25 mmol) en DCE anhidro (30 ml), se añadió 2,6-di-terc-butilpiridina (634 mg, 3,3 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (600 mg, 2,4 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 50: 1 hasta 20: 1) para dar el compuesto 49S-2 (270 mg, 35,0% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 416/418 (M-100)+.
Etapa 2: (1 R,3S,5S)-5-(((3-alilbencil)oxi)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-terc-butil (49-S3)
A una mezcla de compuesto 49S-2 (216 mg, 0,42 mmol) y 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (106 mg, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) y agua (2 ml), se añadió K2CO3 (117 mg, 0,84 mmol), seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,04 mmol), y la reacción se agitó a 95°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 100: 1 hasta 25: 1) para dar el compuesto 49S-3 (140 mg, 69,9% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 500(M+Na)+.
Etapa 3: ácido (1 R,3S,5S)-5-(((3-alilbencil)oxi)metil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (49S-4)
A una disolución de compuesto 49S-3 (140 mg, 0,3 mmol) en MeOH/THF (6 ml, 2/1), se añadió una disolución de LiOH (38 mg, 0,9 mmol) en agua (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter, y la capa acuosa se acidificó con disolución ac. de HCl IN hasta pH~4, y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 49S-4 (110 mg, rendimiento 94,7%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 386(M-H)-.
Etapa 4: (1 R,3S,5S)-5-(((3-alilbencil)oxi)metil)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (49S -5)
A una disolución de compuesto 49S-4 (110 mg, 0,284 mmol) y 6-bromo-3-metilpiridin-2-amina (54 mg, 0,284 mmol) en DCM anhidro (14 ml), se añadió piridina (112 mg, 1,42 mmol), seguido de la adición gota a gota de POCl3 (48 mg, 0,31 mmol) a 0°C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se paralizó con agua enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 20: 1 hasta 5: 1) para dar el compuesto 49S-5 (95 mg, 60,3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 556/558 (M+H)+.
Etapa 5: (1 R,3S,5S)-5-(((3-alilbencil)oxi)metil)-A/-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (49S-6)
A una disolución de compuesto XS-5 (95 mg, 0,171 mmol) en DCM (2 ml), se añadió gota a gota TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto 49S-6 (96 mg, 100% de rendimiento) como un sólido de color rojo claro. LC/MS (ESI) m/z: 456/458 (M+H)+.
Etapa 6: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-(((3-alilbencil)oxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (49S-7)
A una mezcla de compuesto 49S-6 (92 mg, 0,171 mmol), ácido 2-(3-acetil-7-(hex-5-en-1 -il)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (68 mg, 0,171 mmol) y HATU (104 mg, 0,274 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (112 mg, 0,816 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 200: 1 hasta 70: 1) para dar el compuesto 49S-7 (80 mg, 56,4% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 830/832 (M+H)+.
Etapa 7: (41 R,43S,45S,E)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexana-8(1,3)-bencenaciclopentadecafan-10-en-43-carboxamida (49S-8)
A una disolución de compuesto 49S-7 (90 mg, 0,11 mmol) en tolueno desgasificado (60 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (23 mg, 0,0275 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 10: 1 hasta 1: 1) para dar el compuesto 49S-8 (36 mg, 40,9% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 802/804 (M+H)+.
Etapa 8: (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexana-8(1,3)-bencenociclopentadecafan-43-carboxamida (49)
A una disolución de compuesto 49S-8 (36 mg, 0,045 mmol) en EtOAc (15 ml), se añadió PtO2 (11 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo un globo de H2. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 49 (10 mg, 27,7% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5 10,29 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,03 - 7,12 (m, 2H), 5,91 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,43 -4,60 (m, 3H), 3,64 - 3,71 (m, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 1H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,57 - 2,60 (m, 1H), 2,16 - 2,37(m, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,61 - 1,74 (m, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 3H), 1,36 - 1,44 (m, 2H), 1,24 - 1,31 (m, 2H), 1,14 - 1,19 (m, 1H), 1,03 - 1,08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 804/806 (M+H)+.
Esquema 33: Síntesis de (41R,43S,45R,£)-42-(2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-11-oxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (50)
Figure imgf000363_0001
Figure imgf000364_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000364_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fí,3S,5S)-5-Formil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-íerc-butilo (50S-2)
A una disolución de compuesto 50S-1 (1,2 g, 3,46 mmol) en DCM (100 ml), se añadió NMO (607 mg, 5,19 mmol), TPAP (121 mg, 0,35 mmol) y tamices moleculares (MS) 4A (1,6 g), a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 3:1) para dar el compuesto 50S-2 (0,92 g, rendimiento 77,3%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 346 (M+H)+.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-5-((Z)-5-(benciloxi)pent-1-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-tercbutilo (50S-3)
A una disolución de bromuro de (4-(benciloxi)butil)trifenilfosfonio (3,9 g, 7,80 mmol) en THF (30 ml), se añadió gota a gota NaHMDS (7,15 ml, 7,15 mmol, 1 M en THF) a -78°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora, y se añadió gota a gota a la mezcla una disolución del compuesto 50S-2 (900 mg, 2,60 mmol) en THF (5 ml), a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 25:1) para dar el compuesto 50S-3 (400 mg, rendimiento 31,5%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+.
Etapa 3: (1 fí,3S,5fí)-5-(5-(benciloxi)pentil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-íerc-butilo (50S-4)
A una disolución de compuesto 50S-3 (400 mg, 0,81 mmol) en MeOH (5 ml), se añadió C0 CI2 (105 mg, 0,81 mmol) y NaBH4 (92 mg, 2,43 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo (5 ml), y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 50S-4 (400 mg, rendimiento 100%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+.
Etapa 4: ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-(5-hidroxipentil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (50S-5)
Una disolución de compuesto 50S-4 (400 mg, 0,81 mmol) en MeOH (10 ml) se desgasificó tres veces en N2 atmósfera, y se añadió Pd/C (40 mg). La mezcla se desgasificó nuevamente, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título 50S-5 (240 mg, 97,8% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+.
Etapa 5: (1 R,3S,5R)-5-(5-hidroxipentil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (50S-6)
A una disolución de compuesto 50S-5 (240 mg, 0,77 mmol) en MeCN (10 ml), se añadió K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol) y BnBr (159 mg, 0,92 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=30:1) para dar el compuesto 50S-6 (230 mg, 74,2% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
Etapa 6: (1 R,3S,5R)-5-(5-(tosiloxi)pentil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (50S-7)
A una disolución de compuesto 50S-6 (230 mg, 0,73 mmol) en DCM anhidro (10 ml), se añadió TEA (0,30 ml, 2,13 mmol), seguido de cloruro de tosilo (208 mg, 1,10 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=30: 1 hasta 10: 1) para dar el compuesto 50S-7 (230 mg, 56,7% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 558 (M+H)+.
Etapa 7: (1 R,3S,5R)-5-(5-((2-nitrofenil)selanil)pentil)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (50S-8)
A una disolución de compuesto 50S-7 (230 mg, 0,41 mmol) en EtOH (5 ml), se añadió 1 -nitro-2-selenocianatobenceno (280 mg, 1,24 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, se añadió NaBH4 (47 mg, 1,24 mmol), y la mezcla de reacción se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se paralizó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 40: 1 hasta 10: 1) para dar el compuesto 50S-8 (220 mg, 91,3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+.
Etapa 8: (1 R,3S,5R)-5-(pent-4-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 3-bencilo 2-ferc-butilo (50S-9)
A una disolución de compuesto 50S-8 (220 mg, 0,39 mmol) en DCM (5 ml), se añadió m-CPBA (81 mg, 0,47 mmol) a -70°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una disolución de Me2S-THF (3,9 ml, 3,9 mmol) y TEA (990 mg, 9,80 mmol) a la mezcla, a -70°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se paralizó con disolución ac. saturada de NaHCO3 enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 5: 1) para dar el compuesto 50S-9 (100 mg, 66,7% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
Etapa 9: ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-(pent-4-en-1-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (50S-10)
A una disolución de compuesto 50S-9 (120 mg, 0,31 mmol) en THF (1 ml), MeOH (1 ml) y agua (1 ml), se añadió LiOH (52,7 mg, 1,26 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, se diluyó con agua, y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 1 N ac. hasta pH~3 a 0°C, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 50S-10 (85 mg, 92,9% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 296 (m H)+.
Etapa 10: (1 R,3S,5R)-3-((3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-5-(pent-4-en-1 -il)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de terc-butilo (50S-11)
A una mezcla de compuesto 50-S10 (85 mg, 0,29 mmol) y 3-((aliloxi)metil)-6-bromopiridin-2-amina (70 mg, 0,29 mmol) en DCM (10 ml), se añadió piridina (115 mg, 1,45 mmol) y POCl3 (67 mg, 0,44 mmol) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=10:1) para dar el compuesto 50-S11 (75 mg, 49,8% de rendimiento) como aceite amarillo. l C/MS (ESI) m/z: 520/522 (M+H)+.
Etapa 11: (41 fí,43S,45fí,£)-16-bromo-3-oxo-11 -oxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-42-carboxilato de ferc-butilo (50S-12)
A una disolución de compuesto 50S-11 (75 mg, 0,14 mmol) en tolueno (75 ml), se añadió catalizador de Grubb de segunda generación (30,6 mg, 0,036 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces, y se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 3:1) para dar el compuesto 50S-12 (50 mg, 70,4% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 492/494 (M+H)+.
Etapa 12: (41 fí,43S,45fí,£)-16-bromo-11-oxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (50S-13)
A una disolución de compuesto 50S-12 (50 mg, 0,10 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 50S-13 (60 mg, 100% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 392/394 (M+H)+.
Etapa 13: (41 fí,43S,45fí,£)-42-(2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-11 -oxa-42,2-diaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-8-en-3-ona (50)
A una disolución del compuesto 50S-13 (60 mg, 0,10 mmol), ácido 2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (35 mg, 0,10 mmol) y HATU (76 mg, 0,20 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DlpEA (0,07 ml, 0,40 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 50 (3,5 mg, 4,9% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,60 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,97 - 5,61 (m, 5H), 5,52 - 5,42 (m, 1H), 4,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,4, 8,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 6H), 2,37 (d, J = 29,0 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 2H), 1,88 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,35 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 24,1 Hz, 3H), 1,08 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 716/718 (M+H)+.
Ejemplo 34: Síntesis de (41fí,43S,45S,E)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11H-6,14-dioxa-42,16-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclohexadecafan-8-en-43-carboxamida (51) y (41 fí,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11 H-6,14-dioxa-42,16-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclohexadecafan-43-carboxamida (52)
Figure imgf000366_0001
Figure imgf000367_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000367_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 2-(3-acetil-6-(((hex-5-en-1-iloxi)carbonil)amino)-1 H-indazol-1-il)acetato de tere-butilo (51S-2)
A una disolución de compuesto 51S-1 (0,2 g, 0,63 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió fosforazidato de pifenilo (0,259 g, 0,94 mmol) y DIPEA (0,325 g, 2,513 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante 1 hora. Se añadió hex-5-en-1-ol (0,126 g, 1,257 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante otras 3 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 5:1 hasta 3:1) para dar el compuesto 51S-2 (0,13 g, rendimiento 49,8%) como un sólido blanquecino. LC/MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
Etapa 2: ácido 2-(3-acetil-6-(((hex-5-en-1-iloxi)carbonil)amino)-1 H-indazol-1-il)acético (51S-3)
A una disolución de compuesto 51S-2 (0,13 g, 0,313 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), metanol (1 ml) y agua (1 ml), se añadió hidróxido de litio (0,022 g, 0,939 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl 0,5 N ac. hasta pH~4, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto XS-3 (89 mg, rendimiento 79,2%) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
Etapa 3: (3-acetil-1 -(2-((1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-3-((6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-2-oxoetil)-1 H-indazol-6-il)carbamato de hex-5-en-1-ilo (51S-4)
A una mezcla de compuesto 51S-3 (89 mg, 0,248 mmol) y (1 R,3S,5S)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (0,109 g, 0,248 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (0,112 g, 0,867 mmol), seguido de HATU (0,122 g, 0,322 mmol), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 3: 1 hasta 1: 1) para dar el compuesto 51S-4 (0,12 g, rendimiento 68,5%) como un sólido amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 707/709 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45S,E)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11 H-6,14-dioxa-42,16-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclohexadecafan-8-en-43-carboxamida (51)
Una disolución de compuesto 51S-4 (0,12 g, 0,17 mmol) en tolueno (100 ml) se desgasificó bajo N2 tres veces, y se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (14 mg, 0,017 mmol). La mezcla resultante se desgasificó nuevamente, y se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 4: 1 hasta 1: 1) para dar 51 (59 mg, rendimiento 51,2%) como un sólido marrón. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,94 (a, 1H), 9,91 (a, 1H), 8,22 (a, 1H), 8,00-8,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,60-7,62 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,07 (dd, J=8,4Hz, 1H), 5,61-5,69 (m, 2H), 5,58-5,53 (m, 1H), 5,35-5,39 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 3,88-4,15 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,43-2,45 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,03-2,06 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,39-1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,56-0,62 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 679/681 (M+H)+.
Etapa 5: (41 R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11 H-6,14-dioxa-42,16-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclohexadecafan-43-carboxamida (52)
A una disolución desgasificada de 51 (30 mg, 0,044 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I) (6 mg, 0,007 mmol), y la mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a 70°C durante 5 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparatoria para dar 52 (5 mg, rendimiento 16,6%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 59,91 (a, 1H), 9,86 (a, 1H), 8,03 (a, 1H), 8,00-8,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,60-7,62 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42­ 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,04-7,07 (dd, J=8,4Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,55 (m, 2H), 4,43-4,46 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,39-3,51 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,34-1,48 (m, 8H), 0,99 (m, 1H), 0,92 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 681/683 (M+H)+.
Esquema 35: Síntesis de (41R,43S,45S,£)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6,15-dioxa-42,13-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (53)
Figure imgf000368_0001
Figure imgf000369_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000369_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 6-((tero-butildimetilsilil)oxi)-1 H-indazol (53S-2)
A una disolución de 1 H-indazol-6-ol (2,0 g, 14,9 mmol) en DMF (20 ml), se añadió imidazol (2,03 g, 29,8 mmol) y tero-butil dimetilclorosilano (3,37 g, 22,37 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se diluyó con agua helada, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc=10:1) para dar el compuesto 53S-2 (3,55 g, rendimiento 96,0%) como un aceite claro. LC/MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
Etapa 2: 6-[(tero-butildimetilsilil)oxi]-3-yodo-1 H-indazol (53S-3)
A una disolución de compuesto 53S-2 (3,55 g, 14,31 mmol) en THF (40 ml), se añadió tero-butóxido de potasio (2,68 g, 23,90 mmol) y I2 (6,05 g, 23,85 mmol) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de Na2S2O3 al 5% y salmuera, se secaron y se concentraron para dar compuesto 53S-3 (4,39 g, rendimiento 82,1%) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
Etapa 3: 2-{6-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-3-yodoindazol-1-il}acetato de tero-butilo (53S-4)
A una disolución de compuesto 53S-3 (4,39 g, 11,74 mmol) en DMF (45 ml), se añadió K2CO3 (4,86 g, 35,22 mmol), seguido de 2-bromoacetato de tero-butilo (2,75 g, 14,09 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 100: 1 hasta 50: 1) para dar el compuesto 53S-4 (3,8 g, 66,3% de rendimiento) como un aceite blanco. LC/MS (ESI) m/z: 489(M+H)+.
Etapa 4: 2-13-acetil-6-[(terc-butildimetilsilil)oxi]indazol-1-il}acetato de ferc-butilo (53S-5)
A una mezcla de compuesto 53S-4 (3,8 g, 7,78 mmol) y tributil(1-etoxietenil)estannano (3,65 g, 10,1 mmol) en tolueno (40 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (900 mg, 0,78 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en THF (25 ml). Se añadió disolución ac. de HCl 0,5 N (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 30:1) para dar el compuesto 53S-5 (3,0 g, rendimiento 95,3%) como un aceite amarillo. Lc /MS (ESI) m/z: 405(M+H)+.
Etapa 5: 2-(3-acetil-6-hidroxiindazol-1-il)acetato de ferc-butilo (53S-6)
A una disolución de compuesto 53S-5 (3,0 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió una disolución de TBAF en THF (14,8 ml, 14,8 mmol, 1M en THF), a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 20:1 hasta 7:1) para dar el compuesto 53S-6 (1,84 g, rendimiento 85,47%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 291(M+H)+.
Etapa 6: 2-(3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-il)carbamoil]oxi}indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (53S-7)
A una disolución de ácido 5-hexenoico (708 mg, 6,2 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió trietilamina (1,88 g, 18,6 mmol) y DPPA (2,56 g, 9,3 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió compuesto 53S-6 (600 mg, 2,07 mmol) a la mezcla anterior, y la mezcla resultante se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: Acetona = 10: 1) para dar el compuesto 53S-7 (134 mg, rendimiento 16,15%) como un sólido blanco. Lc /MS (ESI) m/z: 402(M+H)+.
Etapa 7: ácido (3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-il)carbamoil]oxi}indazol-1-il)acético (53S-8)
A una disolución de compuesto 53S-7 (134 mg, 0,32 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (2 ml) a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto 53S-8 (110 mg, rendimiento 98,36%) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 346(M+H)+.
Etapa 8: W-(pent-4-en-1 -il)carbamato de 3-acetil-1 -{2-[(1 R,3S,5S)-3-[(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil]-5-[(prop-2-en-1 -iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]-2-oxoetil}indazol-6-ilo (53S-9)
A una mezcla de compuesto 53S-8 (87 mg, 0,25 mmol) e hidrocloruro de (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (100,7 mg, 0,25 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (163 mg, 1,26 mmol) y HATU (144 mg, 0,38 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=1:1) para dar el compuesto 53S-9 (60 mg, rendimiento 34,34%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 693/695(M+H)+.
Etapa 9: (41 R,43S,45S,£)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11 H-6,15-dioxa-42,13-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (53)
A una disolución de compuesto 53S-9 (60 mg, 0,089 mmol) en tolueno desgasificado (60 ml), se añadió catalizador de Grubbs 2a (15 mg, 0,018 mmol) bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por TLC preparatoria para dar 53 (2,4 mg, rendimiento 4,1%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,22 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,68 - 5,54 (m, 2H), 5,33 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,77 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,05 (s, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 3H), 1,67 -1,57 (m, 2H), 1,23 (s, 6H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,55 - 0,46 (m, 1H), 0,27 - 0,19 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 665/667(M+H)+.
Esquema 36: Síntesis de (41 R,43S,45R)-13-acetil-6-metil-W-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (54)
Figure imgf000371_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000371_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fl,3S,5fl)-5-((W-metilhex-5-enamido)metil)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de 2-terc-butilo 3­ etilo (54S-2)
A una disolución de compuesto 54S-1 (0,1 g, 0,27 mmol) en DMF (3 ml), se añadió en porciones hidruro de sodio (26 mg, 1,09 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora bajo atmósfera de N2. Se añadió Mel (0,12 g, 0,82 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se vertió en disolución ac. saturada de NH4Cl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 10:1 hasta 2:1) para dar el compuesto 54S-2 (0,1 g, rendimiento 77,05%) como un sólido pardo. LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+H) .
Etapa 2: ácido (1 R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-5-((W-metilhex-5-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (54S-3)
A una disolución de compuesto 54S-2 (0,15 g, 0,38 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), se añadió una disolución de LiOH (0,048 g, 1,14 mmol) en agua (1 ml), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con Et2O y agua. La capa acuosa se acidificó con disolución de HCl 0,5 M ac., y se extrajo con DCM/MeOH (v/v= 20:1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 54S-3 (0,13 g, rendimiento 93,30%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-3-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoil)-5-((N-metilhex-5-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (54S-4)
A una mezcla de compuesto 54S-3 (0,13 g, 0,36 mmol) y 3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,062 g, 0,36 mmol) en DCM (5 ml), se añadió piridina (0,14 g, 1,77 mmol), seguido de cloruro de fosforilo (0,06 g, 0,39 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo atmósfera de N2. La mezcla se vertió en agua helada, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 10:1 hasta 2:1) para dar el compuesto 54S-4 (0,06 g, rendimiento 32,24%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+H) .
Etapa 4: (1 R,3S,5R)-W-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-((N-metilhex-5-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético (54S-5)
A una disolución de compuesto 54S-4 (0,06 g, 0,11 mmol) en DCM (3 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto 54S-5 (0,045 g, rendimiento 92,65%) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 425 (M+H) .
Etapa 5: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-alil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-W-(5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-5-((A/-metilhex-5-enamido)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (54-S7)
A una mezcla de compuesto 54S-5 (0,045 g, 0,1 mmol) y compuesto 54S-6 (0,037 g, 0,11 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (0,068 g, 0,53 mmol), seguido de HATU (0,08 g, 0,21 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H2O, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 100:1 hasta 60:1) para dar el compuesto 54S-7 (0,075 g, rendimiento 93,70%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 757 (M+H) .
Etapa 6: (41 R,43S,45R,E)-13-acetil-6-metil-W-(5-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11 -en-43-carboxamida (54S-8)
A una disolución de compuesto 54S-7 (75 mg, 0,099 mmol) en tolueno desgasificado (80 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (17 mg, 0,02 mmol) a 0°C bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 80:1 hasta 60:1) para dar el compuesto 54S-8 (50 mg, rendimiento 70,59%) como un aceite pardo. LC/MS (ESI) m/z: 729 (M+H) .
Etapa 7: (41 R,43S,45R)-13-acetil-6-metil-W-(3-metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (54)
A una disolución de compuesto 54S-8 (50 mg, 0,069 mmol) en metanol (5 ml), se añadió Pd al 10%/C (10 mg) a 0°C. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 54 (5,5 mg, rendimiento 10,9%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 9,01 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,51 (m, 2H), 5,91 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,64 - 5,35 (m, 2H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 4,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,15 (d, J = 16,4 Hz, 4H), 1,88 - 1,35 (m, 8H), 1,25 - 1,19 (m, 1H), 1,13 - 1,04 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 731 (M+H)+.
Esquema 37: Síntesis de (41R,43S,45S,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6-oxa-42,13,15-triaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (59)
Figure imgf000373_0002
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000373_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 3: 2-(3-acetil-6-(3-(pent-4-en-1-il)ureido)-1 H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (59S-2)
A una mezcla de compuesto 59S-1 (200 mg, 0,63 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió DIPEA (243 mg, 1,89 mmol), seguido de DPPA (260 mg, 0,95 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora en atmósfera de N2. Después, se añadió a la mezcla hidrocloruro de pent-4-en-1-amina (383 mg, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 20: 1 hasta 10: 1) para dar el compuesto 59S-2 (120 mg, rendimiento 47,4%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+..
Etapa 4: ácido 2-(3-acetil-6-(3-(pent-4-en-1-il)ureido)-1H-indazol-1-il)acético (59S-3)
A una disolución de compuesto 59S-2 (120 mg, 0,30 mmol) en THF (2 ml), MeOH (2 ml) y agua (1 ml), se añadió LiOH (92 mg, 2,19 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en agua y se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl IN hasta pH~3. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 59S-3 (90 mg, 86,5% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+H)+.
Etapa 5: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-6-(3-(pent-4-en-1 -il)ureido)-1 H-indazol-1 -il)acetilo)-5-((aliloxi)metil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (59S-4)
A una mezcla de compuesto 59S-3 (90 mg, 0,26 mmol) y (1 R,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida, sal de TFA (121 mg, 0,26 mmol), en DMF (5 ml), se añadió DIPEA (101 mg, 0,78 mmol) a 0°C, seguido de HATU (148 mg, 0,39 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 40:1) para dar el compuesto 59S-4 (54 mg, 30,0% de rendimiento) como un sólido blanco. Lc /MS (ESI) m/z: 692/694 (M+H)+.
Etapa 6: (41R,43S,45S,Z)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6-oxa-42,13,15-triaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (59)
A una disolución de compuesto 59S-4 (54 mg, 0,08 mmol) en tolueno anhidro (50 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (17 mg, 0,02 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 30:1), y se volvió a purificar por HPLC preparatoria para dar 59 (1,1 mg, Rendimiento 2,1%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,59 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,82 - 5,59 (m, 3H), 5,28 m, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,62 - 2,60 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,56 (s, 5H), 1,32 - 1,27 (m, 3H), 1,06 - 0,97 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 664/666 (M+H) .
Esquema 38: Síntesis de (41R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-12-metil-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (60) y (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-12-metil-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (61)
Figure imgf000374_0001
Figure imgf000375_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000375_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 6-bromo-3-((hept-6-en-1-il(metil)amino)metil)piridin-2-amina (60S-2)
Una disolución de compuesto 60S-1 (380 mg, 1,04 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se vertió en disolución ac. sat. de NaHCÜ3 enfriada con hielo (10 ml), y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto 60S-2 (227 mg, 70,3% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 312/314 (M+H)+.
Etapa 2: (1 R,3S,5R)-3-((6-bromo-3-((hept-6-en-1 -il(metil)amino)metil)piridin-2-il)carbamoil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0 ]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (60S-3)
A una mezcla de compuesto 60S-2 (200 mg, 0,64 mmol) y ácido (1 fi,3S,5fi)-2-(terc-butoxicarbonil)-5-vinil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (163 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadió piridina (254 mg, 3,22 mmol), seguido de la adición gota a gota de POCl3 (148 mg, 0,09 mmol), a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con disolución ac. de HCl 0,5 N enfriada con hielo, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 60S-3 (90 mg, 25,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 547/549 (M+H)+.
Etapa 3: (41 R,43S,45R,Z)-16-bromo-12-metil-3-oxo-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-5-en-42-carboxilato de ferc-butilo (60S-4)
A una disolución de compuesto 60S-3 (90 mg, 0,16 mmol) en tolueno anhidro (90 ml), se añadió catalizador de Grubbs II (8 mg, 0,01 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 802C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 40: 1 hasta 30: 1) para dar el compuesto 60S-4 (60 mg, 72,4% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 519/521 (M+H)+.
Etapa 4: (41 R,43S,45R)-16-bromo-12-metil-3-oxo-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-42-carboxilato de ferc-butilo (60S-5)
A una disolución de compuesto 60S-4 (60 mg, 0,12 mmol) en acetato de etilo (10 ml), se añadió PtO2 (15 mg, 0,07 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo un globo de H2. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 60S-5 (60 mg, 99,5% de rendimiento) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 521/523 (M+H)+.
Etapa 5: (41 R,43S,45R)-16-bromo-12-metil-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (60S-6)
A una disolución de compuesto 60S-5 (60 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (2 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 60S-6 (60 mg, bruto) como un jarabe amarillo, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. LC/MS (ESI) m/z: 421/423 (M+H) .
Etapa 6: (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-16-bromo-12-metil-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (60)
A una mezcla de compuesto 60S-6 (24 mg, 0,06 mmol) y ácido 2-(3-acetil-7-(fluorometil)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acético (24 mg, 0,06 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) a 0°C, seguido de HATU (34 mg, 0,09 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparatoria para dar 60 (5,2 mg, rendimiento 11,6%) como un sólido blanco. 1H-RMN(400MHz, DMSO-ds) 5 10,55 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d,J = 8,0Hz, 1H), 7,41 (d,J = 7,9Hz, 1H), 6,01 - 5,95 (m, 2H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 5,72 - 5,66 (m, 2H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 4H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,49 - 1,25 (m, 11H), 1,04 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 745/747 (M+H)+.
Etapa 7: (41 R,43S,45R)-42-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acetil)-16-bromo-12-metil-42,2,12-triaza-1 (2,3)-piridina-4(3,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-3-ona (6 1 )
A una mezcla de compuesto 60S-6 (24 mg, 0,06 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)acético (19 mg, 0,06 mmol) en DMF (2 ml), se añadió DIPEA (23 mg, 0,18 mmol) a 0°C, seguido de HATU (34 mg, 0,09 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparatoria para dar 61 (2,5 mg, rendimiento del 5,8%) como un sólido blanco. 1H-RMN(400MHz, CD3OD) 59,35 (s, 2H), 9,28 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,84 - 4,74 (m, 1H), 3,67 - 3,48 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37 - 2,25 (m, 3H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,43 (m, 5H), 1,42 - 1,28 (m, 5H), 1,21 - 1,05 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 714/716 (M+H)+.
Esquema 39: Síntesis de (42S,44R)-41-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-44-fluoro-6-oxa-2-aza-1 (2,3)-piridina-4(2,4)-pirrolidinaciclotridecafan-3-ona (62)
Figure imgf000377_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000377_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (2S,4R)-((aliloxi)metil)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-alilo 1-ferc-butilo (62S-2)
A una disolución de compuesto 62S-1 (460 mg, 1,302 mmol) en DMF anhidra (5 ml), se añadió NaH (130 mg, 3,255 mmol) a 0°C bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió 3-yodoprop-1-eno (656 mg, 3,905 mmol) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en disolución sat. de NH4Cl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 25: 1 hasta 20: 1) para dar el compuesto 62S-2 (150 mg, rendimiento 33,5%) como un aceite de color amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
Etapa 2: ácido (2S,4R)-4-((aliloxi)metil)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (62S-3)
A una disolución de compuesto 62S-2 (150 mg, 0,437 mmol) en THF (1 ml) y metanol (1 ml), se añadió una disolución de hidróxido de litio (31 mg, 1,31 mmol) en agua (1 ml) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó con disolución ac. de HCl 1 N hasta pH~3, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto 62S-3 (81 mg, rendimiento del 61,1%) como un aceite claro, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
Etapa 3: (2S,4R)-4-((aliloxi)metil)-2-((6-bromo-3-(hex-5-en-1-il)piridin-2-il)carbamoilo) -4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (62S-5)
A una mezcla de compuesto 62S-3 (77 mg, 0,255 mmol) y compuesto 62S-4 (65 mg, 0,255 mmol) en DCM anhidro (4 ml), se añadió piridina (101 mg, 1,274 mmol), seguido de POCl3 (43 mg, 0,28 mmol), a 0°C bajo atmósfera de N2 , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en agua con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 20:1 hasta 5:1) para dar el compuesto 62S-5 (89 mg, rendimiento 64,6%) como un aceite claro. LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
Etapa 4: (42S,44R,E)-16-bromo-44-fluoro-3-oxo-6-oxa-2-aza-1 (2,3)-piridina-4(2,4)-pirrolidinaciclotridecafan-12-en-41 -carboxilato de ferc-butilo (62S-6)
A una disolución de compuesto 62S-5 (89 mg, 0,165 mmol) en tolueno desgasificado (90 ml), se añadió catalizador de Grubbs 2a (35 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 80°C durante la noche bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 20: 1 hasta 6: 1) para dar el compuesto 62S-6 (50 mg, rendimiento 59,3%) como un aceite de color marrón claro. LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+.
Etapa 5: (42S,44R)-16-bromo-44-fluoro-3-oxo-6-oxa-2-aza-1 (2,3)-piridina-4(2,4)-pirrolidinaciclotridecafan-41 -carboxilato de ferc-butilo (62S-7)
A una disolución de compuesto 62S-6 (50 mg, 0,098 mmol) en EtOAc desgasificado (3 ml), se añadió PtO2 (7 mg), y la mezcla se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto 62S-7 (50 mg, rendimiento del 99,6%) como un aceite de color marrón claro, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+.
Etapa 6: (42S,44R)-16-bromo-44-fluoro-6-oxa-2-aza-1(2,3)-piridina-4(2,4)-pirrolidinaciclotridecafan-3-ona, sal de ácido trifluoroacético (62S-8)
A una disolución de compuesto 62S-7 (50 mg) en DCM (2 ml), se añadió TFA (1 ml) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto 62S-8 (40 mg, bruto) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
Etapa 7: (42S,44R)-41-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1-il)acetil)-16-bromo-44-fluoro-6-oxa-2-aza-1 (2,3)-piridina-4(2,4)-pirrolidinaciclotridecafan-3-ona (62)
A una mezcla de compuesto 62S-8 (20 mg, 0,048 mmol) y ácido 2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (15 mg, 0,048 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DIPEA (19 mg, 0,145 mmol), seguido de HATU (28 mg, 0,072 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto 62 (4 mg, rendimiento 10,2%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 9,04 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,78 - 3,60 (m, 4H), 3,55 - 3,51 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,52 - 1,46 (m, 2H), 1,44 - 1,33 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 706 (M+H)+.
Esquema 40: Síntesis de (14Z,31R,33S,35R,13£)-63-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-65-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-11H,61H-32-aza-6(1,7)-indazola-1 (1,4)-triazola-3(5,2)-biddo[3.1.0]hexanaddotetradecafan-13-en-33-carboxamida (62), (14Z,31R,33S,35R,13Z)-63-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-65-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-11H,61H-32-aza-6(1,7)-indazola-1 (1,4)-triazola-3(5,2)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-13-en-33-carboxamida (64), y (31R,33S,35R,Z)-63-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-65-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-11H,61H-32-aza-6(1,7)-indazola-1 (1,4)-tr¡azola-3(5,2)-bic¡clo[3.1.0]hexanac¡clotetradecafan-33-carboxam¡da(65)
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000380_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000380_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 fi,3S,5fi)-2-(2-(3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-7-(oct-7-en-1-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-((4-vinil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (63S-3)
A una mezcla de compuesto 63S-1 (110 mg, 0,275 mmol), compuesto 63S-2 (103 mg, 0,25 mmol) y HATU (171 mg, 0,45 mmol) en DMF (5 ml), se añadió DIPEA (163 mg, 1,25 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante TLC preparatoria (eluida con DCM:MeOH = 15:1) para dar el compuesto 63S-3 (105 mg, rendimiento 52,2%) como un sólido marrón. LC/MS (ESI) m/z: 805/807 (M+H)+.
Etapa 2: biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-13-en-33-carboxamida (X1) y (14Z,31fi,33S,35fi,13Z)-63-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-65-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-11H,61H-32-aza-6(1,7)-indazola-1 (1,4)-triazola-3(5,2)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-13-en-33-carboxamida (63)
A una disolución de compuesto 63S-3 (105 mg, 0,13 mmol) en tolueno desgasificado (50 ml), se añadió catalizador de Grubbs 2§ (23 mg, 0,026 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 45:1) para dar una mezcla de 63 y 64 (60 mg, rendimiento 59,4%) como un sólido rojo oscuro. 20 mg de la mezcla se purificaron adicionalmente por HPLC preparatoria para dar 63 (4 mg, 3,97% de rendimiento) y 64 (7 mg, rendimiento 6,93%) puros como un sólido blanco.
63: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,20 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,47 - 6,54 (m, 1H), 6,25 - 6,38 (m, 2H), 5,57 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,42 (m, 2H), 4,03 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,88 - 3,02 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,18 - 2,28 (m, 2H), 1,46 - 1,87 (m, 10H), 1,39 - 1,44 (m, 1H), 1,28 - 1,33 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 777/779 (M+H)+.
64: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,25 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,48 - 7,62 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,75 (dt, J = 11,3, 7,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,52 (m, 1H), 4,34 - 4,41 (m, 1H), 4,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,02 - 3,10 (m, 1H), 2,87 - 2,95 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,31 - 2,40 (m, 2H), 1,43 - 1,82 (m, 10H), 1,30 - 1,40 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 777/779 (M+H)+.
Etapa 3: (31R,33S,35R,Z)-63-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-65-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-11H,61H-32-aza-6(1,7)-indazola-1 (1,4)-triazola-3(5,2)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotetradecafan-33-carboxamida (65)
A una mezcla de 63 y 64 (40 mg, 0,052 mmol) en EtOH (20 ml), se añadió Rh(PPh3)3Cl (12 mg, 0,013 mmol), y la mezcla se agitó bajo un globo de H2 a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria para dar el compuesto 65 (8 mg, rendimiento 19,8%) como un sólido blanco. 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,18 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,38 - 4,44 (m, 1H), 4,14 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,06 - 4,11 (m, 1H), 2,97 - 3,02 (m, 1H), 2,89 - 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,55 - 2,63 (m, 2H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,59 - 1,78 (m, 4H), 1,50 - 1,59 (m, 2H), 1,38 -1,44 (m, 2H), 1,29 - 1,36 (m, 2H), 1,23 - 1,28 (m, 2H), 1,13 - 1,22 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 779/781 (M+H)+.
Figure imgf000382_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula I, en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000382_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(3-alil-6-bromopiridin-2-il)-5-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (66S-3)
A una mezcla de compuesto 66S-1 (180 mg, 0,463 mmol) y compuesto 66S-2 (120 mg, 0,37 mmol) en DMF (5 ml), se añadió HATU (264 mg, 0,7 mmol), seguido de DIPEA (241 mg, 1,85 mmol) a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 50: 1) para dar el compuesto 66S-3 (134 mg, rendimiento 44,1%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 658/660 (M+H)+.
Etapa 2: metanosulfonato ((1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-3-((3-alil-6-bromopiridin-2-il)carbamoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-5-il)metilo (66S-4)
A una disolución de compuesto 66S-3 (0,134 g, 0,2 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml), se añadió trietilamina (0,04 g, 0,4 mmol), seguido de MsCl (0,035 g, 0,3 mmol), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se vertió en disolución ac. saturada de NhUCl enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 66S-4 (130 mg, rendimiento del 89,9%) como un aceite claro, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 736 (M+H)+.
Etapa 3: (1 R,3S,5R)-2-(2-(3-acetil-7-metil-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-N-(3-alil-6-bromopiridin-2-il)-5-((hex-5-en-1 -il(metil)amino)metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (66S-5)
A una disolución de compuesto 66S-4 (0,156 g, 0,212 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se añadió hidrocloruro de N-metilhex-5-en-1-amina (0,064 g, 0,424 mmol), DIPEA (110 mg, 0,85 mmol), seguido de Nal (0,032 g, 0,212 mmol), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se repartió con DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto 66S-5 (0,115 g, rendimiento 72,3%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 753 (M+H)+.
Etapa 4: 66 y 66S-6
A una disolución de compuesto 66S-5 (115 mg, 0,153 mmol) en tolueno desgasificado (60 ml), se añadió catalizador de Grubbs 2a (26 mg, 0,031 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó tres veces en atmósfera de Ar, y se agitó a 80°C en atmósfera de Ar durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM: MeOH = 40: 1) para dar una mezcla de compuesto 66 y compuesto 66S-6 (70 mg, rendimiento 63,1%) como un sólido marrón. 66: LC/MS (ESI) m/z: 725/727 (M+H)+, compuesto 66S-6: LC/MS (ESI) m/z: 711/713(M+H)+.
Etapa 5: 67 y 68
A una mezcla de 66 y compuesto 66S-6 (35 mg, 0,048 mmol) en EtOAc, se añadió PtO2 (7 mg), y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria para dar 67 (6 mg, rendimiento 17,1%) y 68 (4 mg, rendimiento 11,4%) como un sólido blanco.
67: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,29 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,53 (m, 1 H), 3,66 -3,69 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,34 - 2,48 (m, 6H), 2,26 - 2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,28 - 1,58 (m, 10H), 0,98 - 1,06 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 727/729 (M+H)+.
68: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510,28 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 3,56 -3,61 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,52 - 2,60 (m, 2H), 2,29 - 2,46 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,99 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,42 - 1,70 (m, 6H), 1,28 - 1,35 (m, 2H), 1,06 - 1,15 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 713/715 (M+H)+.
Esquema 42: Síntesis de (41R,43S,45S,£)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-8-en-43-carboxamida (69), (41 R,43S,45S,Z)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-8-en-43-carboxamida (70), y (41R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (71)
Figure imgf000384_0001
ij84
Figure imgf000385_0002
Figure imgf000385_0001
etapa 10 B9S-11
Figure imgf000385_0003
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000386_0001
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 4-(hex-5-en-1-iloxi)-1-metil-2-nitrobenceno (69S-2)
El compuesto 69S-1 (8 g, 52,2 mmol) en DMF seca (80 ml) se trató con carbonato de cesio (42,55 g, 130,6 mmol), seguido de 6-bromohex-1 -eno (12,78 g, 78,36 mmol), y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. de LiOH al 5% y salmuera, se sec¡aron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: EtOAc= 200: 1 hasta 100: 1) para dar el compuesto 69S-2 (9 g, rendimiento 73,2%) como un sólido amarillo.
Etapa 2: 5-(hex-5-en-1-iloxi)-2-metilanilina (69S-3)
El compuesto 69S-2 (9 g, 38,25 mmol) en etanol (90 ml) y agua (15 ml) se trató con cloruro de amonio (20,46 g, 0,38 mol) y hierro (10,68 g, 0,19 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite, y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 69S-3 (7,5 g, rendimiento 95,5%) como un aceite marrón, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3: 4b-5-(hex-5-en-1-iloxi)-2-metilanilina (XS-4)
A una disolución de compuesto 69S-3 (7,5 g, 36,53 mmol) en DMF (80 ml), se añadió NBS (6,50 g, 36,53 mmol) en porciones a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo: EtOAc = 100: 1 hasta 30: 1) para dar el compuesto 69S-4 (6,5 g, rendimiento 62,6%) como un aceite pardo.
Etapa 4: 5-bromo-6-(hex-5-en-1-iloxi)-1 H-indazol (69S-5)
A una mezcla de compuesto 69S-4 (2 g, 7,04 mmol) y acetato de potasio (0,2 g, 2,04 mmol) en cloroformo (30 ml), se añadió gota a gota anhídrido acético (1,63 g, 15,98 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La temperatura de la mezcla se elevó hasta 60°C, y se añadió gota a gota nitrito de tero-butilo (1,1 g, 10,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en HCl ac. (20 ml, 6 M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se alcalinizó añadiendo disolución ac. saturada de NaHCO3 enfriada con hielo, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluida con éter de petróleo: EtOAc= 20: 1 hasta 7: 1) para dar el compuesto 69S-5 (0,65 g, rendimiento 31,3%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 295/297 m/z: (M+H)+.
Etapa 5: 5-bromo-6-(hex-5-en-1-iloxi)-3-yodo-1 H-indazol (69S-6)
A una mezcla de compuesto XS-5 (0,65 g, 2,20 mmol) e hidróxido de potasio (0,28 g, 4,96 mmol) en DMF (10 ml), se añadió yodo (0,84 g, 3,30 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se paralizó con disolución ac. saturada de Na2S2O3, y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 69S-6 (0,6 g, rendimiento del 64,7%) como un sólido marrón, que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. LC/MS (ESI) 420/422 m/z: (M+H)+.
Etapa 6: 2-(5-bromo-6-(hex-5-en-1-iloxi)-3-yodo-1 H-indazol-1-il)acetato de tero-butilo (69S-7)
A una mezcla de compuesto 69S-6 (600 mg, 1,42 mmol) y K2CO3 (492 mg, 3,56 mmol) en DMF (5 ml), se añadió bromoacetato de terc-butilo (306 mg, 1,57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y disolución ac. de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con éter de petróleo: EtOAc= 30: 1 hasta 15: 1) para dar el compuesto 69S-7 (465 mg, rendimiento 61,0%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 535/537 m/z: (M+H)+.
Etapa 7: 2-(3-acetil-5-bromo-6-(hex-5-en-1-iloxi)-1 H-indazol-1-il)acetato de tero-butilo (69S-8)
A una mezcla de compuesto 69S-7 (0,465 g, 0,87 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estannano (345 mg, 0,96 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,09 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. Se añadió THF (10 ml) y HCl IN ac. (10 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 0 hasta 6: 1 ) para dar el compuesto 69S-8 (0,18 g, rendimiento 45,9%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 451/453 m/z: (M+H)+.
Etapa 8: 2-(3-acetil-6-(hex-5-en-1-iloxi)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (69S-9)
A una mezcla de compuesto 69S-8 (0,18 g, 0,40 mmol) y ácido (2-metilpirimidin-5-il)borónico (65 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (1 ml), se añadió K2CO3 (0,14 g, 0,997 mmol), seguido de Pd (PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 90°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y las capas orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1 hasta 3: 1) para dar el compuesto 69S-9 (116 mg, rendimiento 62,6%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 465m/z: (M+H)+.
Etapa 9: ácido 2-(3-acetil-6-(hex-5-en-1-iloxi)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1H-indazol-1-il)acético (69S-10)
A una disolución de compuesto 69S-9 (116 mg, 0,25 mmol) en MeOH (1 ml), THF (1 ml) y agua (1 ml), se añadió LiOH (30 mg, 1,25 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl IN ac. hasta pH~4, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 69S-10 (100 mg, rendimiento 98,1%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 409 m/z: (M+H)+.
Etapa 10: (1 R,3S,5S)-2-(2-(3-acetil-6-(hex-5-en-1 -iloxi)-5-(2-metilpirimidin-5-il)-1 H-indazol-1 -il)acetil)-5-((aliloxi)metil)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (69S-11)
A una mezcla de (lR,3S,5S)-5-((aliloxi)metil)-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (101 mg, 0,274 mmol) y compuesto 69S-10 (102 mg, 0,250 mmol) en DMF (3 ml), se añadió HATU (142 mg, 0,375 mmol) y DIPEA (97 mg, 0,749 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. de LiCl al 10% y salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1 hasta 1: 1) para dar el compuesto 69S-11 (150 mg, rendimiento 79,4%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) 756 m/z: (M+H)+.
Etapa 11: (41R,43S,45S,£)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-8-en-43-carboxamida (69) y (41R,43S,45S,Z)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-8-en-43-carboxamida (70)
A una disolución de compuesto 69S-11 (150 mg, 0,198 mmol) en tolueno desgasificado (150 ml), se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (34 mg, 0,04 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 69 (15 mg, Rendimiento 10,6%) y 70 (10 mg, Rendimiento 7,07%) como sólidos blancos.
69: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 58,82 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,75 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,68 - 5,50 (m, 3H), 5,42 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,20 -4,14 (m, 2H), 4,14 -4,06 (m, 2H), 4,01 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 1H), 0,92 - 0,84 (m, 2H). LC/MS (ESI) 714 /716 m/z: (M+H)+.
70: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,57 - 5,29 (m, 3H), 5,07 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J= 9,1,4,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J= 9,1,4,8 Hz, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 3,58 - 3,53 (m, 1H), 3,48 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,06 - 1,81 (m, 4H), 1,76 - 1,69 (m, 1H). LC/MS (ESI) 714 /716 m/z: (M+H)+.
Etapa 12: (41R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11H-6,13-dioxa-42-aza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida (71)
A una mezcla de 69 y 70 (19 mg, 0,027 mmol) en EtOAc (2 ml), se añadió PtO2 (4 mg). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 71 (2 mg, rendimiento 10,5%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,33 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,51 - 1,44 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 2H), 0,53 - 0,47 (m, 1H), 0,37 - 0,31 (m, 1H). LC/MS (ESI) 716/718 m/z: (M+H)+.
Esquema 43: Síntesis de (41R,43S,45S,£)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6,13-dioxa-42,15-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-bicido[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-4-carboxamida (72) y (41 R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6,13-dioxa-42,15-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (73)
Figure imgf000388_0001
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El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X5 *9-L3-X10- es
Figure imgf000389_0003
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: ácido 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxílico (72S-2)
A una disolución de 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxilato de metilo (15 g, 49,6 mmol) en metanol (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml), y agua (30 ml) se añadió hidróxido de sodio (7,9 g, 198,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El pH se ajustó hasta ~5 añadiendo HCl IN ac., y la suspensión se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó a vacío para dar ácido 3-yodo-1H-indazol-6-carboxílico (14 g, rendimiento 97,9%) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación. LC/MS (ESI) m/z: 289(M+H)+.
Etapa 2: ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3-yodo-1H-indazol-6-carboxílico (72S-3)
A una disolución de ácido 3-yodo-1H-indazol-6-carboxílico (13 g, 45,1 mmol) en THF (100 ml), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (14,8 g, 67,7 mmol), DMAP (0,55 g, 4,5 mmol) y trietilamina (5,02 g, 49,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró para dar el compuesto XS-3 (17,1 g, Rendimiento 97,7%) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+.
Etapa 3: 3-yodo-1 H-indazol-1,6-dicarboxilato de 6-bencilo 1 -terc-butilo (72S-4)
A una disolución de compuesto XS-3 (17 g, 43,8 mmol) en DMF (100 ml), se añadió Cs2CO3 (18,5 g, 56,9 mmol) y bromuro de bencilo (8,9 g, 52,5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 3-yodoindazol-1,6-dicarboxilato de 6-bencilo 1 -terc-butilo (18,9 g, rendimiento 90,2%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 479(M+H)+.
Etapa 4: 3-yodo-1 H-indazol-6-carboxilato de bencilo (72S-5)
A una disolución de 3-yodoindazol-1,6-dicarboxilato de 6-bencilo 1 -terc-butilo (18,9 g, 38,2 mmol) en DCM (100 ml), se añadió TFA (33 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se basificó con disolución ac. saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de bencilo (8,6 g, rendimiento 59,5%) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 379(M+H)+.
Etapa 5: 1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-3-yodoindazol-6-carboxilato de bencilo (72S-6)
A una disolución de 3-yodo-1H-indazol-6-carboxilato de bencilo (8 g, 21,2 mmol) en DMF (80 ml), se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (10,7 g, 55,0 mmol) y carbonato de potasio (8,77 g, 63,5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua, disolución ac. de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto residual se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 20:1) para dar 1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-3-yodoindazol-6-carboxilato de bencilo (6,5 g, rendimiento 62,2%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 493(M+H)+.
Etapa 6: 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxilato de bencilo (72S-7)
A una disolución de 1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-3-yodoindazol-6-carboxilato de bencilo (2,7 g, 5,48 mmol) en tolueno (30 ml), se añadió tributil(1 -etoxietenil)estannano (2,57 g, 7,13 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,634 g, 0,55 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se disolvió en THF (10 ml). Se añadió disolución de HCl IN ac. (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 20:1) para dar 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxilato de bencilo (2 g, rendimiento 89,3%) como un sólido amarillo. LC/MS (eS i) m/z: 409(M+H)+.
Etapa 7: ácido 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil] indazol-6-carboxílico (72S-8)
A una disolución de 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxilato de bencilo (2 g, 4,897 mmol) en MeOH (30 ml), se añadió Pd/C (0,2 g, 10% en peso). La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar ácido 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxílico (1,5 g, rendimiento 96,2%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 319(M+H)+.
Etapa 8: 2-(3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-iloxi) carbonil]amino)indazol-1-il)acetato de ferc-butilo (72S-9)
A un disolución de ácido 3-acetil-1 -[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxílico (0,3 g, 0,94 mmol) en tolueno (20 ml), se añadió DPPA (0,39 g, 1,4 mmol) y DIPEA (0,49 ml, 2,83 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-penten-1-ol (0,081 g, 0,94 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con disolución ac. saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc=10:1) para dar 2-(3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]amino}indazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,17 g, rendimiento 44,9%). LC/MS (ESI) m/z: 402(M+H)+.
Etapa 9: ácido (3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]amino}indazol-1-il)acético (72S-10)
A una disolución de 2-(3-acetil-6-f[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]amino}indazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,1 g, 0,25 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml), se añadió una disolución de LiOH (0,024 g, 0,1 mmol) en agua (1 ml), y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó mediante HCl 1 N ac. hasta pH ~3, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar ácido (3-acetil-6-{[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]amino}indazol-1-il)acético (80 mg, rendimiento 93%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 346(M+H)+.
Etapa 10: (1 R,2S,5S)-3-{2-[3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1 -il]acetil}-W-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (72S-12)
A una disolución de (1R,2S,5S)-N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (50 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 ml), se añadió ácido [3-acetil-5-(2-metilpirimidin-5-il)indazol-1-il]acético (64 mg, 0,205 mmol), HATU (0,106 g, 0,28 mmol) y DIPEA (0,072 g, 0,56 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc = 2: 1) para dar el compuesto XS-12 (55 mg, rendimiento 44%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 694(M+H)+.
Etapa 12: (41R,43S,45S,E)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6,13-dioxa-42,15-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-4-carboxamida (72)
A una disolución de 72S-12 (0,14 g, 0,20 mmol) en tolueno desgasificado (100 ml), se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (0,034 g, 0,04 mmol). La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 tres veces, y se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 1:1), y se purificó adicionalmente por HPLC preparatoria para dar 72 (92 mg, rendimiento 68,5%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,09 (s, 1H), 9,86 - 9,72 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,87 - 7,69 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,20 -6,05 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,65 - 5,39 (m, 3H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,41 -4,31 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,70-2,57 (m, 4H), 2,40 - 2,33 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 1,04 - 0,92 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 667(M+H)+.
Etapa 13: (41R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,14-dioxo-11H-6,13-dioxa-42,15-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (73)
A una disolución de 72 (35 mg, 0,0526 mmol) en EtOAc (3 ml), se añadió dióxido de platino (5 mg, 0,022 mmol) a 0°C. La mezcla se desgasificó bajo atmósfera de N2 , y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 73 (3 mg, rendimiento 8,5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 5,60 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 3,58 -3,43 (m, 3H), 3,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,33 -2,26 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,73 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (m, 1H), 0,92 - 0,80 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 667(M+H)+.
Esquema 44: Síntesis de (41R,43S,45S,£)-13-acetil-A/-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11H-6-oxa-42,14-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (74) y (41R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11H-6-oxa-42,14-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (75)
Figure imgf000392_0001
El esquema anterior y la siguiente descripción detallada representan un método no limitativo para sintetizar compuestos de Fórmula II en la que -X9-L3-X10- es
Figure imgf000392_0002
El experto en la técnica reconocerá que los restos -X9-L3-X10- relacionados de diferentes longitudes de cadena, y estereoquímica, además de los grupos A1, B2, y C2 como se describe aquí, se pueden usar para producir compuestos adicionales de la presente invención.
Etapa 1: 2-{3-acetil-6-[(hex-5-en-1-il)carbamoil]indazol-1-il}acetato de tere-butilo (74S-2)
A una disolución de ácido 3-acetil-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]indazol-6-carboxílico (200 mg, 0,63 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió trietilamina (318 mg, 3,14 mmol) e hidrocloruro de hex-5-en-1-amina (85 mg, 0,63 mmol), seguido de EDCI (181 mg, 0,94 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (144 mg, 1,07 mmol), a 0°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron disolución ac. saturada de NH4Cl y salmuera, se secaron con Na2SÜ4 anhidro y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE: EtOAc= 6:1) para dar 2-{3-acetil-6-[(hex-5-en-1-il)carbamoil]indazol-1-il}acetato de ferc-butilo (110 mg, rendimiento 43,83%) como un aceite amarillo claro. LC/MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.
Etapa 2: ácido {3-acetil-6-[(hex-5-en-1-il)carbamoil]indazol-1-il}acético (74S-3)
A una disolución de 2-{3-acetil-6-[(hex-5-en-1-il)carbamoil]indazol-1-il}acetato de terc-butilo (110 mg, 0,28 mmol) en MeOH/THF (4 ml, v/v=1:1), se añadió una disolución de hidróxido de litio (46 mg, 1,10 mmol) en agua (2 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se diluyó con agua y se lavó dos veces con éter. La capa acuosa se acidificó añadiendo HCl IN ac., y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta sequedad para dar ácido {3-acetil-6-[(hex-5-en-1 -il)carbamoil]indazol-1 -il}acético (95 mg, rendimiento 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa. LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
Etapa 3: 3-acetil-1 -{2-[(1 R,3S,5S)-3-[(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil]-5-[(prop-2-en-1 -iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]-2-oxoetil}-W-(hex-5-en-1 -il)indazol-6-carboxamida (74S-5)
A una mezcla de ácido {3-acetil-6-[(hex-5-en-1-il)carbamoil]indazol-1-il}acético (99 mg, 0,28 mmol) e hidrocloruro de (1 R,3S,5S)-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-5-[(prop-2-en-1 -iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida (113 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml), se añadió DiPeA (186 mg, 1,44 mmol) y HATU (164 mg, 0,43 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluida con PE:EtOAc= 1:1) para dar el compuesto XS-5 (160 mg, rendimiento 82,6%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 691/693 (M+H)+.
Etapa 4: (41R,43S,45S,£)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11H-6-oxa-42,14-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-8-en-43-carboxamida (74)
A una disolución de 3-acetil-1-{2-[(1 R,3S,5S)-3-[(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)carbamoil]-5-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il]-2-oxoetil}1-N-(hex-5-en-1-il)indazol-6-carboxamida (160 mg, 0,23 mmol) en tolueno desgasificado (160 ml), se añadió catalizador de Grubbs de 2a generación (39 mg, 0,05 mmol) bajo atmósfera de N2 , y la mezcla se agitó a 80°C bajo atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE:EtOAc= 10:1 hasta 1:1) para dar 74 (70 mg, rendimiento 45,60%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,52 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 0,7, 0,7 Hz, 1H), 8,17 -8,12 (m, 1H), 7,99 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,3, 1,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J= 5,6, 5,6 Hz, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,16 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,31- 1,14 (m, 6H), 1,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 0,98 (dd, J = 2,6, 2,6 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 663/665(M+H)+.
Etapa 5: (41R,43S,45S)-13-acetil-W-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-3,15-dioxo-11H-6-oxa-42,14-diaza-1 (1,6)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclopentadecafan-43-carboxamida (75)
A una disolución de 74 (30 mg, 0,045 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se añadió PtO2 (9 mg, 30% en peso) a 0°C. La mezcla se desgasificó bajo N2 tres veces, y se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar 75 (4,0 mg, rendimiento 13,3%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1 H), 8,21 (dd, J = 0,72, 0,72 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 8,01 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,4, 1,4 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 2,6,2,6 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,04 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,46 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1 H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,35 - 1,28 (m, 2H), 1,27 - 1,18 (m, 4H), 1,14 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - 0,83 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 665/667 (M+H)+.
EJEMPLO 1. Ejemplos no lim itativos de compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o Fórmula VIII
La Tabla 4 y la Tabla 5 muestran inhibidores ilustrativos del Factor D con datos de caracterización. El ensayo del Ejemplo 2 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. También estaban disponibles otros ensayos estándar de inhibición del Factor D. Se usaron tres *** para denotar compuestos con una IC50 menor que 1 micromolar; dos ** indican compuestos con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y una * denota compuestos con una IC50 mayor que 10 micromolar.
Tabla 4. Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención
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Tabla 5. Ejemplos adicionales no limitativos de compuestos de la presente invención
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Tabla 6. Ejemplos adicionales no limitativos de compuestos de la presente invención
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Estructura y nombre IC50 RT min MS (Estrella (Métod (M+1 s) o A, B, ) *** C, o D) T-140 4,59 777
(B) f h
v j V f /
0 0
c r ' ' '
(41 R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-43-carboxamida
T-141 *** 4,48 765
(B)
> ?
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(41 R,43S,45S)-13-acetil-N-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxo-11 H-6-oxa-42-aza-1 (1,7)-indazola-7(2,6)-piridina-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclododecafan-43-carboxamida
T-152 *** 3,17 726
(B)
Luoaaa?- 0 2
H f X
I r Y V V l /
X A ¿ < t \ (
n' II
° " n h 2
(41 R,43S,45R)-N43-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-11 -en-13,43-dicarboxamida
T-153 H *** 3,40 728
(B) / Nx T 9
", .nltrMHP 0 /
h r y /
p¡. ne n. v\' [\j
' X 1 ^ ¿ > - ■ í
X 1 1
n
g Á IL. - A .
n h 2 N ^
(41 R,43S,45R)-N43-(6-bromo-3-metilpiridin-2-il)-15-(2-metilpirimidin-5-il)-3,7-dioxo-11 H-42,6-diaza-1 (1,7)-indazola-4(2,5)-biciclo[3.1.0]hexanaciclotridecafan-13,43-dicarboxamida
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EJEMPLO 2. ENSAYO DE FACTOR D HUMANO
El Factor D hum ano (purificado a partir de suero hum ano, C om plem ent Technology, Inc.) a una concentración final de 80 nM se incuba con el com puesto de ensayo a diversas concentraciones durante 5 min a tem peratura am biente en Tris 50 mM, NaCl 1 M, pH 7,5. Se añade un sustrato sintético Z-L-Lys-SBzl y DTNB (reactivo de Ellman) hasta concentraciones finales de 100 pM cada uno. La absorbancia a 405 nm (A405) se registra a intervalos de 30 segundos durante 30 m inutos usando un espectrofotóm etro de m icroplacas. Los valores de IC50 se calculan m ediante regresión no lineal de las velocidades de reacción del Factor D del C om plem ento en función de la concentración de com puesto de ensayo.
EJEMPLO 3. ENSAYO DE HEMOLISIS
El ensayo de hem ólisis se describió previam ente por G. Ruiz-G om ez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Antes del ensayo, se determ ina m ediante titu lación la concentración óptim a de Suero Hum ano Norm al (NHS) necesaria para lograr 100% de lisis de eritrocitos de conejo (RE). En el ensayo, NHS (Com plem ent Technology) se diluye en am ortiguador G VB0 (gelatina al 0,1% , Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, NaN3 al 0,025% , pH 7,3, C om plem ent Technology) más M g-EG TA 10 mM, y se incubó con com puesto de ensayo a d iversas concentraciones durante 15 min a 37°C. RE (Com plem ent Technology) recientem ente suspendido en G VB0 más M g-EG TA 10 mM se añaden a una concentración final de 1 x 108 células/m l, y las reacciones se incuban durante 30 min a 37°C. Las reacciones de contro l positivo (100% de lisis) consisten en G VB0 más M g-EG TA 10 mM con NHS y RE pero sin com puesto de ensayo; Las reacciones de control negativo (0% de lisis) consisten en G VB0 más M g-EG TA 10 mM con RE solam ente. Las m uestras se centrifugan a 2000g durante 3 min, y los sobrenadantes se recogieron. La absorbancia a 405 nm (A405) se registra usando un espectrofotóm etro de m icroplacas. Los valores de IC50 se calculan m ediante regresión no lineal a partir del porcentaje de hem ólisis en función de la concentración de com puesto de ensayo.
Esta m em oria descriptiva se ha descrito con referencia a realizaciones de la invención. Sin em bargo, un experto normal en la técn ica apreciará que se pueden realizar d iversas m odificaciones y cam bios dentro del alcance de las reivindicaciones que se exponen a continuación. En consecuencia, la m em oria descriptiva deb ía considerarse en un sentido ilustrativo más que restrictivo, y se pretende que todas las m encionadas m odificaciones queden incluidas dentro del alcance de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un com puesto seleccionado de Fórmula:
a)
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o una sal farm acéuticam ente aceptable o N-óxido del mismo;
en la que:
R1' se selecciona de hidrógeno, R201, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, am ino, alquilo de C 1-C6 , a lquenilo de C2-C6, alquinilo de C 2-C 6 , alcoxi de C 1-C6 , a lcanoilo de C 2-C 6 , alquil C 1-C 6tio-, hidroxialquilo de C 1-C 6-, am inoalquilo de C 1-C 6-, -alquil C0-C4NR9R10, -C (O )O R9, -O C (O )R9, -NR9C(O )R10, -C (O )N R9R10, -O C (O )N R9R10, -NR9C (O )O R10, -Or ', -N R 'R ” , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C 6 ;
R' y R” se seleccionan independientem ente de H, R201, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarila lquilo;
X51, X52, y X53 se seleccionan de N y C R 13;
L 1 es
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L3 es
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X3, X4, X5, X 6, X7, y X8 se seleccionan, cada uno independientem ente, de alquilo, enlace, -C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2-, -C(R52)2C(R52)2C(R52)2-, -C(O)-, -C(S)-, -P (O )O R9-, -S(O)-, -S(O )2-, -O-, -S-, R201 en un estado divalente, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarila lquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-;
X9 y X 10 se seleccionan independientem ente de alquileno, -C (R52)2-, -C (R52)2O-, -C (R52)2NR9_, -C(R52)2O C(O )-, -C (R52)2NR9C(O)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -P (O )O R9-, -S(O)-, -S(O )2-, alquenileno, alquinileno, R201 en un estado divalente, R32 en un estado divalente, -NR9-, -CH 2O-, -CH 2N(H)-, -CH 2OC(O)-, -CH 2N(H)C(O)-, -CH2N(CH3)-, y -CH2N(CH3)C(O)-;
R9 y R10 se seleccionan independientem ente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo de C 1-C 6 , (cicloalquil C3-C7)a lquilo de C 0-C4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), y -0-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7);
R13 se selecciona independientem ente, en cada aparición, de hidrógeno, R201, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
-O (PO )(O R9)2 , -(PO)(Or9)2 , alquilo de C 1-C 6 , a lquenilo de C2-C 6 , alquinilo de C 2-C6 , -alque alquenil C2-C 6-cicloalquilo, -alquenil C2-C6-heterociclo, -alquenil C2-C 6-heteroarilo, alquinilo de C2-C6 , -alquinil
C 2-C 6-arilo, -alquinil C 2-C6-cicloalquilo, alquinil C 2-C 6(heterociclo), -alquinil C2-C 6-heteroarilo, alcanoilo de C2-C6, alcoxi de C 1-C 6 , tioalquilo de C 1-C 6 , -alquil C0-C4(m ono- y d i-alquilam ino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), haloalquilo de C 1-C 6 , haloalcoxi de C 1-C6 , am ino, -COOH, -alquil C0 C4(cicloalquilo de C3-C 7), alquenil C2-C 6OXÍ, -C (O )O R9, alquil C0-C4NR9R10, -C (O )N R9R10, -SO 2 R9 , -S Ü 2NR9R10, -O C (O )R9, -C (N R9)NR9R10, y R32, cada uno de los cuales, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo, y haloalcoxi, está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, -COOH, -CO NH 2 , haloalquilo de C 1-C6 , haloalcoxi de C 1-C6 , fenilo, heterociclo de 4 a 7 m iem bros que contiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, cada uno de cuyo fenilo o heterociclo de 4 a 7 m iem bros está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C 6 , alquenilo de C2-C 6 , a lcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C 1-C 6 , (m ono- y d i-a lquilam ino)alquilo de C0-C4 , alquil C 1-C6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), haloalquilo de C 1-C 6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R17 es hidrógeno, alquilo de C 1-C 6 , o -alquil C0-C4 (cicloalquilo de C3-C7);
R18 y R18’ se seleccionan independientem ente de hidrógeno, halógeno, hidroxim etilo, y metilo;
R21 y R22 se seleccionan independientem ente de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo de C 1-C 6 , haloalquilo de C 1-C6 , alcoxi de C 1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C4 , (fenil)alquilo de C0-C4 , -alquil C 1-C4C(O )O alquilo de C l-C6, -alquil C1-C4C(O )alquilo de C 1-C 6, -alquil C 1-C4C(O )O alquilo de C 1-C 6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)alquilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y (heterociclo arom ático o insaturado de 5 a 6 m iem bros)alquilo de C0-C4 que tiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y cada R21 y R22 puede estar opcionalm ente sustituido;
o R21 y R22 se pueden tom ar juntos para fo rm ar un anillo carbocíc lico o heterocíclico;
R23 se selecciona independientem ente de alquilo de C 1-C6 , haloalquilo de C 1-C 6 , (aril)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C0-C 4 , (fenil)alquilo de C0-C 4 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)alquilo de C0-C4 que tiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y (heterociclo arom ático o insaturado de 5 a 6 m iem bros)alquilo de C0-C 4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, en el que cada R23 puede es ta r opcionalm ente sustituido;
R24 y R25 se tom an junto con el nitrógeno al que están unidos para fo rm ar un grupo heterocicloalquilo m onocíclico de 4 a 7 m iem bros, o un grupo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 m iem bros que tiene anillos condensados, espiro, o en puente, en el que cada R24 y R25 puede esta r opcionalm ente sustituido;
R32 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, y heterociclo, en el que el arilo, heteroarilo, y heterociclo pueden estar opcionalm ente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 substituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, am ino, ciano, -CHO, -COOH, -C O N H 2 , a lquilo de C 1-C 6 , a lquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C 6 , alcoxi de C 1-C6 , a lcanoilo de C2-C6 , alquil C 1-C 6éster, (m ono- y di-alquil C2-C 6am ino)alquilo de C0-C2 , haloalquilo de C 1-C6 , h idroxialquilo de C 1-C6 , -alquil C0-C 6-heterociclo, -alquil C0-C 6-heteroarilo, haloalcoxi de C 1-C 6 , y R201;
B1 es heteroarilo, heterociclo, arilo, carbociclo m onocíclico o bicíclico, alquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6 , bifenilo, o alquilo;
en la que, cada uno de cuyo B1 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de R33, R34, R35, R36, y R201;
R33 se selecciona independientem ente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo de C 1-C6 , a lcanoilo de C2-C6, alcoxi de C 1-C6 , -alquil C0-C4NR9R10, -SO 2R9 , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R34 se selecciona independientem ente de nitro, alquenilo de C2-C 6 , alquinilo de C2-C6 , tioa lqu ilo de C 1-C6 , -Jcicloalquilo de C3-C 7 , -B (O H )2 , -JC (O )NR9R23,-JO SO 2O R21, -C (O )(C H2)1-4S(O )R21, -O (CH2)1-4S(O )NR21 R22, -JO P(O )(O R 21)(O R22), -JP(O )(O R21)(O R22), -JO P(O )(O R21)R22, -JP(O )(O R21)R22, -JO P(O )R21R22, -JP(O )R 21R22, -JSP(O )(O R21)(O R22), -JSP(O )(O R21)(R22), -JSP(O )(R21)(R22), -JNR9P(O )(NHR21)(NH R22), -JN R 9P(O )(O R21)(NH R22), -JNR9P(O )(O R21)(O R22), -JC (S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S (O )N R 10R22, -JN R 9SO2N R 10R22, -JSO2NR9CO R22, -JSO 2NR9CO NR21R22, -JNR21SO2R22, -JC (O )NR21SO2R22, -JC (N H2)=NR22, -JC H (N H2)N R9S(O )2R22, -JO C(O )NR21R22, -JN R21C (O )O R22, -JNR21O C(O )R22, -(CH2)1-4C (O )NR21R22, -JC (O )NR24R25, -JNR9C(O )R21, -JC(O )R21, -JNR9C (O )N R 10R22, -C C R21, -(CH2)1-4O C(O )R21, y -JC (O )O R23; cada uno de cuyo R34 está opcionalm ente sustituido con uno o m ás sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B (O H )2 , -S i(C H3)3, -COOH, -C O N H 2 , -P(O )(OH)2 , alquilo de C 1-C 6, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7 ), alcoxi de C 1-C6 , -alquil C0-C2 (m ono- y di-alquil C 1-C4am ino), alquil C 1-C6éster, alquil C 1-C4amino, hidroxilalquilo de C 1-C4 , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R35 se selecciona independientem ente de naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)alquilo de C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátom os seleccionados de N, O, y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y que contiene 4 a 7 átom os anulares en cada anillo; cada uno de cuyo R35 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C6 , a lquenilo de C 2-C 6 , a lcanoilo de C 2-C 6 , alcoxi de C 1-C 6 , (m ono- y di-a lquilam ino)alquilo de C0-C4 , alquil C 1-C 6 éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C 3-C7), -SO 2 R9 , haloalquilo de C 1-C 6 , y haloalcoxi de C 1-C 6 ;
R36 se selecciona independientem ente de tetrazolilo , (fenil)alquilo de C0-C 2 , (fenil)alcoxi de Ci-Ce, fenoxi, y heteroarilo que contiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, B, y S, cada uno de cuyo R36 está opcionalm ente sustitu ido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C 6 , alquenilo de C2-C 6 , a lcanoilo de C 2-C 6 , alcoxi de C 1-C 6 , (m ono- y d i-a lquilam ino)alquilo de C 0-C4 , alquil C 1-C 6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C 3-C 7), -SO 2R9 , -O S i(C H3)2C (C H3)3, -S i(C H3)2C(C H3)3, haloalquilo de C1 -C 6 , y haloalcoxi de C1 -C 6 ;
R52 se selecciona independientem ente de halo, hidrógeno, o alquilo opcionalm ente sustituido, am ino, hidroxilo, am inoalquilo, alquenilo, alquinilo, alquenil C2-C6 (arilo), alquenil C 2-C 6 (cicloalquilo), alquenil C 2-C 6 (heterociclo), alquenil C 2-C6 (heteroarilo), alquinilo, alquinil C 2-C 6(arilo), alquinil C 2-C 6 (cicloalquilo), alquinil C2-C 6(heterociclo), alquinil C 2-C6 (heteroarilo), alcanoilo, alcoxi de C1-C 6 , tioalquilo de C1-C 6 , -alquil C0 -C4 (m ono- y di-alquilam ino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C 3-C 7), haloalquilo, haloalcoxi, -C O O h , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C 3-C7), alquenil C2-C 6oxi, -C (O )O R9, -alquil C0-C4NR9R10, -C (O )NR9R10, -SO 2 R9 , -SO 2NR9R10, -O C (O )R9, R201, y N(R9)C (O )R10;
o dos grupos R52 se pueden tom ar juntos para form ar un grupo oxo o alqueno;
o dos grupos R52 se pueden tom ar juntos para form ar un anillo espiro carbocíc lico de 3 a 6 m iem bros o un anillo espiro heterocíc lico de 3 a 6 m iem bros que contiene 1 o 2 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, o S;
R201 se selecciona de am inoalquilo-, alquilam inoalquilo-, heterocicloalquilo-, hidroxialquilo, -alquil-O -alquilo, -a lquil-S-alquilo, -a lquil-N (alquil)-alquilo, -alquil-NH-alquilo, -a lifático-O -alifático, -alifático-S-alifático, -alifático-N(alifático)-a lifático, -a lifático-NH -alifático, -a lifá tico-O -heterociclo , -a lifá tico-S-heterociclo, -a lifá tico-N(a lifático)-heterociclo, -alifá tico-NH -heterociclo , -a lquil-NHC (O )haloalquilo, -a lquil-N R9C(O )haloalquilo, -alquil-C (O )NH haloalquilo, -alquil-C (O )N R 9haloalquilo, -a lquil-NHC (O )haloalquilo, -a lquil-NR9C(O )alifático, -alquil-C (O )NH alifático, -a lquil-NR9C(O )alifático, -a lquil-NHC (O )alifático, -alquilo sustitu ido-N (R9)-alquilo sustituido, a lquil-O -haloalquilo, a lquil-heteroarilo, heteroarilo, heterociclo, alquil-heterociclo, y -N (a lifático)2 ;
J se selecciona independientem ente de un enlace covalente, alquileno de C 1-C4 , -O alquileno de C 1-C4 , a lquenileno de C2-C4 , y alquin ileno de C 2-C4 ; y
m es 0, 1, 2, o 3; o
b)
Figure imgf000473_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable o N-óxido del mismo;
en la que:
R1’ se selecciona de hidrógeno, R201, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, am ino, alquilo de C1-C6 , alquenilo de C 2-C6, a lquinilo de C2-C6 , alcoxi de C 1-C 6 , alcanoilo de C 2-C 6 , alquil C 1-C6tio-, hidroxialquilo de C 2-C 6-, am inoalquilo de C2-C6-, -alquil C0-C4NR9R10, -C (O )O R9, -O C (O )R9, -N R9C (O )R10, -C (O )N R9R10, -O C (O )N R9R10, -NR9C(O )O R10, -Or ’, -N R ’R”, haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C 6 ;
R ’ y R” se seleccionan independientem ente de H, R201, alquilo, cicloalquilo, c icloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarila lquilo;
L1 es
Figure imgf000474_0001
L3 es
Figure imgf000474_0002
X3, X4, X5, X6, X7, y X8 se seleccionan, cada uno independientem ente, de alquilo, enlace, -C (R52)2-, -C(R52)2C (R52)2-, -C (R52)2C (R52)2C (R52)2-, -C(O)-, -C(S)-, -P (O )O R9-, -S(O)-, -S(O )2-, -O-, -S-, R201 en un estado divalente, alquenileno, alquinileno, heterociclo, heteroalquileno, heteroalquinileno, heteroalquenileno, arilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarila lquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y -NR9-;
X9 y X 10 se seleccionan independientem ente de alquileno, -C (R52)2-, -C (R 52)2O-, -C (R52)2N R 9-, -C (R52)2OC(O)-, -C (R52)2NR9C(O)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -P (O )O R9-, -S(O)-, -S(O )2-, alquenileno, alquinileno, R201 en un estado divalente, R32 en un estado divalente, -NR9-, -CH 2O-, -CH 2N(H)-, -CH 2OC(O)-, -CH 2 N(H)C(O)-, -CH2N(CH3)-, y -CH2N(CH3)C(O)-;
X 11 es N o C R 11;
X 12 es N o C R 12;
X 13 es N o C R 13;
X 14 es N o C R 14;
en la que no más de 2 de X 11, X 12, X 13, y X 14 son N;
R9 y R10 se seleccionan independientem ente, en cada aparición, de hidrógeno, alquilo de C 1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C 0-C 4 , -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), y -O-alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7);
R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientem ente, en cada aparición, de hidrógeno, R201, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, -O (PO )(O R9)2 , -(p O)(OR9)2 , alquilo de C 1-C 6 , alquenilo de C 2-C 6 , alquinilo de C2-C 6 , -alquenil C 2-C 6-arilo, -alquenil C 2-C 6-cicloalquilo, -alquenil C2-C 6-heterociclo, -alquenil C2-C6-heteroarilo, alquinilo de C2-C 6 , -alquinil C2-C 6-arilo, -alquinil C2-C 6-cicloalquilo, alquinil C2-C 6(heterociclo), -alquinil C2-C 6-heteroarilo, alcanoilo de C2-C 6 , alcoxi de C i-C6, tioalquilo de C 1-C 6 , -alquil C0-C4(m ono- y di-alquilam ino), -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), haloalquilo de C 1-C 6 , haloalcoxi de C 1-C6 , am ino, -COOH, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenil C 2-C6oxi, -C (O )O R9, alquil C0-C 4NR9R10, -C (O )N R9R10, -SO 2 R9 , -SO 2NR9R10, -O C (O )R9, -C (N R9)NR9R10, y R32, cada uno de los cuales, distinto de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, haloalquilo, y haloalcoxi, está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, am ino, -COOH, -CO NH 2 , haloalquilo de C 1-C6 , haloalcoxi de C 1-C 6 , fenilo, heterociclo de 4 a 7 m iem bros que contiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, cada uno de cuyo fenilo o heterociclo de 4 a 7 m iem bros está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C 6 , a lquenilo de C2-C 6 , alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C 1-C6 , (m ono- y d i-a lquilam ino)alquilo de C0-C4 , alquil C 1-C 6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), haloalquilo de C 1-C 6 , y haloalcoxi de C 1-C 6 ;
R17 es hidrógeno, alquilo de C 1-C 6 , o -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7);
R18 y R18' se seleccionan independientem ente de hidrógeno, halógeno, hidroxim etilo, y metilo;
R21 y R22 se seleccionan independientem ente de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo de C 1-C 6 , haloalquilo de C 1-C6 , alcoxi de C 1-C6 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C 0-C4 , (fenil)alquilo de C 0-C 4 , -alquil C 1-C4C (O )O alquilo de C 1-C 6 , -alquil C 1-C4C(O )alquilo de C 1-C 6 , -alquil C 1-C4C (O )O alquilo de C 1-C6 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)a lqu ilo de C0-C4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y (heterociclo arom ático o insaturado de 5 a 6 m iem bros)a lqu ilo de C 0-C 4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátom os se leccionados independientem ente de N, O, y S, y cada R21 y R22 puede estar opcionalm ente sustituido;
o R21 y R22 se pueden tom ar juntos para form ar un anillo carbocíc lico o heterocíclico;
R23 se selecciona independientem ente de alquilo de C 1-C6 , haloalquilo de C 1-C 6 , (aril)alquilo de C0-C4 , (cicloalquil C3-C7)alquilo de C 0-C 4 , (fenil)alquilo de C0-C 4 , (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)a lqu ilo de C0 C4 que tiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y (heterociclo arom ático o insaturado de 5 a 6 m iem bros)alquilo de C0-C 4 que tiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, en el que cada R23 puede esta r opcionalm ente sustituido;
R24 y R25 se tom an juntos con el nitrógeno al que están unidos para fo rm ar un grupo heterocicloalquilo m onocíclico de 4 a 7 m iem bros, o un grupo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 m iem bros que tiene anillos condensados, espiro, o en puente, en el que cada R24 y R25 puede esta r opcionalm ente sustituido;
R32 se selecciona de hidrógeno, arilo, heteroarilo, y heterociclo, en el que el arilo, heteroarilo, y heterociclo puede esta r opcionalm ente sustituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, am ino, ciano, -CHO, -COOH, -C O N H 2 , a lquilo de C 1-C 6 , a lquenilo de C2-C6 , alquinilo de C2-C6 , alcoxi de C1-C6 , a lcanoilo de C2-C6 , alquil C1 -C6éster, (m ono- y di-alquil C1 -C6am ino)alquilo de C0-C2 , haloalquilo de C 1-C6 , h idroxialquilo de C 1-C6 , -alquil C0-C 6-heterociclo, -alquil C0-C 6-heteroarilo, haloalcoxi de C 1-C 6 , y R201;
B2 es un grupo heteroarilo, heterociclo, o arilo, unido directam ente tanto a L1 com o a X 10 en dos posiciones independientes;
en la que, cada uno de cuyo B2 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de R33, R34, R35, R36, y R201;
R33 se selecciona independientem ente de halógeno, hidroxilo, -COOH, ciano, alquilo de C 1-C6 , a lcanoilo de C2-C6, alcoxi de C 1-C6 , -alquil C0-C4N R W 0 , -SO 2R9 , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R34 se selecciona independientem ente de nitro, alquenilo de C2-C 6 , alquinilo de C2-C6 , tioa lqu ilo de C 1-C6 , -Jcicloalquilo de C3-C 7 , -B (O H )2 , -JC (O )NR9R23,-JO SO 2O R21, -C (O )(C H2)1-4S(O )R21, -O (CH2)1-4S(O )NR21 R22, -JO P(O )(O R21)(O R22), -JP(O )(O R21)(O R22), -JO P(O )(O R21)R22, -JP(O )(O R21)R22, -JO P(O )R21R22, -JP(O )R21R22, -JSP(O )(O R21)(O R22), -JSP(O )(O R21)(R22), -JSP(O )(R21)(R22), -JNR9P(O )(NHR21)(NH R22), -JN R 9P(O )(O R21)(NH R22), -JNR9P(O )(O R21)(O R22), -JC (S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S (O )N R 10R22, -JN R 9SO2N R 10R22, -JSO2NR9CO R22, -JSO 2NR9CO NR21R22, -JNR21SO2R22, -JC (O )NR21SO2R22, -JC (N H 2)=NR22, -JC H (N H2)N R9S(O )2R22, -JO C(O )NR21R22, -JN R21C (O )O R22, -JNR21O C(O )R22, -(CH2)1-4C (O )NR21R22, -JC (O )NR24R25, -JNR9C(O )R21, -JC(O )R21, -JNR9C (O )N R 10R22, -C C R21, -(CH2)1-4O C(O )R21, y -JC (O )O R23; cada uno de cuyo R34 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, oxo, -B (O H )2 , -S i(C H3)3, -COOH, -C O N H 2 , -P(O )(OH)2 , alquilo de C 1-C 6, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7 ), alcoxi de C 1-C6 , -alquil C0-C2 (m ono- y di-alquil C 1-C4am ino), alquil C 1-C6éster, alquil C 1-C4amino, hidroxilalquilo de C 1-C4 , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R35 se selecciona independientem ente de naftilo, naftiloxi, indanilo, (heterocicloalquilo de 4 a 7 m iem bros)alquilo de C0-C4 que contiene 1 o 2 heteroátom os seleccionados de N, O, y S, y heterociclo bicíclico que contiene 1, 2, o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, y S, y que contiene 4 a 7 átom os anulares en cada anillo; cada uno de cuyo R35 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C6 , alquenilo de C2-C 6 , alcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C 1-C 6 , (m ono- y d i-a lquilam ino)alquilo de C0-C4 , alquil C 1-C 6éster, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -SO 2 R9 , haloalquilo de C 1-C6 , y haloalcoxi de C 1-C 6 ;
R36 se selecciona independientem ente de tetrazolilo , (fenil)alquilo de C0-C2 , (fenil)alcoxi de C 1-C6 , fenoxi, y heteroarilo que contiene 1 ,2 , o 3 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, B, y S, cada uno de cuyo R36 está opcionalm ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientem ente de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de C 1-C6 , a lquenilo de C2-C 6 , a lcanoilo de C2-C6 , alcoxi de C 1-C6 , (m ono- y d i-a lquilam ino)alquilo de C0-C 4 , alquil C 1-Cséster,-a lquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -SO 2 R9 , -O Si(CH3)2C(CH3)3, -S i(CH3)2C(CH3)3, haloalquilo de C 1-C 6 , y haloalcoxi de C 1-C6 ;
R52 se selecciona independientem ente de halo, hidrógeno, o alquilo opcionalm ente sustituido, am ino, hidroxilo, am inoalquilo, alquenilo, alquinilo, alquenil C2-C 6 (arilo), alquenil C2-C 6 (cicloalquilo), alquenil C2-C 6 (heterociclo), alquenil C2-C6 (heteroarilo), alquinilo, alquinil C2-C 6(arilo), alquinil C2-C 6(cicloalquilo), alquinil C2-C6 (heterociclo), alquinil C2-C6(heteroarilo), alcanoilo, alcoxi de C 1-C 6 , tioa lqu ilo de C 1-C 6 , -alquil C0-C4(m ono- y di-alquilam ino), -alquil C0-C4 (cicloalquilo de C3-C 7), -alcoxi C0-C4(cicloalquilo de C3-C 7), haloalquilo, haloalcoxi, -COOH, -alquil C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), alquenil C2-C6oxi, -C (O )O R9, -alquil C0-C4NR9R10, -C (O )NR9R10, -SO 2 R9, -SO2NR9R10, -O C(O )R9, R201, y N(R9)C (O )R 10;
o dos grupos R52 se pueden tom ar juntos para fo rm ar un grupo oxo o alqueno;
o dos grupos R52 se pueden tom ar juntos para fo rm ar un anillo espiro carbocíc lico de 3 a 6 m iem bros o un anillo espiro heterocíclico de 3 a 6 m iem bros que contiene 1 o 2 heteroátom os seleccionados independientem ente de N, O, o S;
R201 se selecciona de am inoalquilo-, alquilam inoalquilo-, heterocicloalquilo-, hidroxialquilo, -alquil-O-alquilo, -alquil-S-alquilo, -alquil-N(alquil)-alquilo, -alquil-NH-alquilo, -alifático-O -alifático, -alifático-S-alifático, -alifático-N(alifático)-a lifático, -a lifático-NH-alifático, -alifá tico-O -heterociclo , -a lifático-S-heterociclo, -a lifático-N(alifático)-heterociclo, -alifá tico-NH -heterociclo , -a lquil-NHC (O )haloalquilo, -a lquil-N R9C(O )haloalquilo, -alquil-C(O )NH haloalquilo, -a lquil-C (O )NR9haloalquilo, -a lquil-NHC (O )haloalquilo, -a lquil-NR9C(O )alifático, -alquil-C(O )NHalifático, -a lquil-NR9C(O )alifático, -a lquil-NHC (O )alifático, -alquilo sustitu ido-N (R9)-alquilo sustituido, alquil-O -haloalquilo, alquil-heteroarilo, heteroarilo, heterociclo, alquil-heterociclo, y -N (a lifático)2;
J se selecciona independientem ente de un enlace covalente, alquileno de C 1-C 4 , -O alquileno de C 1-C 4 , a lquenileno de C2-C4 , y alquinileno de C2-C4 ; y
m es 0, 1 ,2 , o 3; o
c)
Figure imgf000476_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable o N-óxido del mismo.
2. El com puesto de la reivindicación 1, en el que R32 es
Figure imgf000476_0002
3. El com puesto de una cualqu iera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que X9-L3-X 10 o X 10-L3-X9 se selecciona de:
Figure imgf000476_0003
Figure imgf000477_0001
Ĵ77
Figure imgf000478_0001
4. El com puesto de una cualqu iera de las reivindicaciones 1-3, en el que X9-L3-X10 o X 10-L3-X9 se selecciona de
Figure imgf000478_0002
5. El com puesto de cualqu iera de las re ivindicaciones 1-4, en el que B1 es un heteroarilo de seis m iem bros sustituido con 1, 2, o 3 grupos se leccionados de R33.
6. El com puesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000478_0003
Figure imgf000479_0001

Figure imgf000480_0001
Figure imgf000481_0001
Figure imgf000482_0001
Figure imgf000483_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
7. El com puesto de la reivindicación 1, de estructura:
Figure imgf000483_0002
Figure imgf000484_0001
Figure imgf000485_0001
Ĵ85
Figure imgf000486_0001
Ĵ86
Figure imgf000487_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
8. Un com puesto de estructura:
Figure imgf000487_0002
Figure imgf000488_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
9. Una com posición farm acéutica que com prende un com puesto de una cualqu iera de las re ivindicaciones 1-8, o una sal farm acéuticam ente aceptable del m ismo, y un veh ícu lo farm acéuticam ente aceptable.
10. Un com puesto de una cualqu iera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, o una com posición farm acéutica de la reivindicación 9, para uso en un m étodo para tratar un trastorno m ediado por el Factor D del Com plem ento, que com prende adm inistrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticam ente eficaz del com puesto o sal del m ism o o de la com posición farm acéutica.
11. El com puesto o com posición para uso de la reivindicación 10, en el que el sujeto es un ser humano.
12. El com puesto o com posición para uso de la reivindicación 10 u 11, en el que el trastorno se selecciona del desarro llo de hígado graso y afecciones derivadas del hígado graso, tales com o esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflam ación hepática, cirrosis, o insuficiencia hepática; derm atom iositis; esclerosis lateral am iotrófica; reacciones a una citocina o inflam atorias en respuesta a sustancias bioterapéuticas, preferiblem ente terapia de células T con CAR; hem oglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reum atoide, esclerosis m últiple, degeneración m acular relacionada con la edad (AMD), degeneración retiniana, otras enferm edades oftálm icas, preferiblem ente atrofia geográfica; una enferm edad respiratoria y una enferm edad cardiovascular.
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