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ES2644700T3 - Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento - Google Patents

Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento Download PDF

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ES2644700T3
ES2644700T3 ES13762560.4T ES13762560T ES2644700T3 ES 2644700 T3 ES2644700 T3 ES 2644700T3 ES 13762560 T ES13762560 T ES 13762560T ES 2644700 T3 ES2644700 T3 ES 2644700T3
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ES
Spain
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carboxylic
amide
acetyl
aza
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ES13762560.4T
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Eva Altmann
Ulrich Hommel
Edwige Liliane Jeanne Lorthiois
Juergen Klaus Maibaum
Klaus Ostermann
Stefan Andreas Randl
Anna Vulpetti
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento Campo de la invencion
La invencion se refiere a compuestos para su uso en la inhibicion de la ruta alternativa del complemento y en particular a la inhibicion del Factor D en pacientes que padecen afecciones y enfermedades asociadas con la activacion de la ruta alternativa del complemento, tales como degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatla diabetica y enfermedades oftalmicas relacionadas.
Antecedentes de la invencion
El sistema del complemento es un componente crucial en el sistema inmunitario innato y comprende un grupo de protelnas que estan presentes normalmente en estado inactivo. Dichas protelnas se organizan en tres rutas de activacion: la clasica, las lectinas y las rutas alternativas (V. M. Holers, en Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R.R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391). Las moleculas de microorganismos, anticuerpos o componentes celulares pueden activar estas rutas con el resultado de la formacion de complejos de proteasa conocidos como C3-convertasa y C5-convertasa. La ruta clasica es la cascada dependiente del calcio/magnesio que se activa normalmente a traves de la formacion de complejos antlgeno-anticuerpo. Se puede activar asimismo independientemente del anticuerpo mediante la union de protelna C-reactiva que forma complejo con el ligando, as! como por muchos patogenos incluyendo bacterias gram-negativas. La ruta alternativa es una cascada dependiente de magnesio que se activa por deposito y activacion de C3 sobre ciertas superficies susceptibles (p.ej., polisacaridos de la pared celular de levaduras y bacterias y ciertos materiales biopollmeros).
El factor D puede ser una diana adecuada para la inhibicion de esta amplificacion de las rutas complemento ya que su concentracion en plasma en los seres humanos es muy baja (aproximadamente 1,8 pg/ml) y se ha demostrado que es la enzima limitante para la activacion de la ruta del complemento alternativa (P.H. Lesavre y H.J. Muller- Eberhard. J. Exp. Med., 1978; 148: 1498-1510; J.E. Volanakis et al., New Eng. J. Med., 1985; 312:395-401).
La degeneracion macular es un termino cllnico que se emplea para describir una familia de enfermedades caracterizadas por una progresiva perdida de la vision central asociada a anormalidades de la membrana de Bruch, la coroides, la retina neural y/o el epitelio del pigmento retinal. En el centro de la retina esta la macula lutea que tiene un diametro de aproximadamente 1/3 a ^ cm. La macula proporciona la vision detallada, en particular, en el centro (la fovea) porque hay una densidad mayor de conos y por la alta relacion entre las celulas ganglionares y las celulas fotorreceptoras. Los vasos sangulneos, las celulas ganglionares, las celulas y la capa nuclear interna, y las capas plexiformes se desplazan a un lado (en lugar de permanecer encima de las celulas fotorreceptoras), con lo que permiten a la luz una ruta mas directa hasta los conos. Debajo de la retina se encuentra la coroides, una parte del tracto uveal y el epitelio pigmentado de la retina (EPR) que se encuentra entre la retina neural y la coroides. Los vasos sangulneos de la coroides nutren la retina y sus celulas visuales.
La degeneracion macular relacionada con la edad (DME), la forma mas frecuente de degeneracion macular, esta asociada a una perdida progresiva de la agudeza visual en la porcion central del campo visual, cambios en la vision del color y una adaptacion y sensibilidad a la oscuridad anormal. Las dos principales manifestaciones cllnicas de DME han sido descritas como forma seca o atrofica de la forma neovascular, o exudativa. La forma seca esta asociada a muerte celular atrofica de la retina central o macula, que se requiere para la vision fina que se utiliza para actividades como la lectura, la conduccion y para reconocer caras. Aproximadamente 10-20 % de estos pacientes DME avanzan a una segunda forma de DME conocida como DME neovascular (tambien denominado DME humedo).
La DME neovascular se caracteriza por un crecimiento anormal de los vasos sangulneos bajo la macula y la filtracion vascular, que deriva en el desplazamiento de la retina, hemorragias y formacion de cicatrices. Esto tiene como resultado el deterioro de la vista a lo largo de un perlodo de semanas a anos. Los casos de DME neovascular tienen su origen en DME intermedio o seco avanzado. La forma neovascular representa el 85 % de los casos de ceguera legal como consecuencia de DME. En DME neovascular, al filtrarse llquido y sangre de los vasos sangulneos anormalmente, se forman cicatrices que destruyen la retina central.
Los nuevos vasos sangulneos en la DME neovascular suelen derivarse de la coroides y reciben el nombre de neovascularizacion coroidea (NVC). La patogenesis de nuevos vasos coroideos apenas se comprende, si bien se cree que son importantes factores como la inflamacion, isquemia y la produccion local de factores angiogenicos. Un estudio publicado sugiere que NVC esta causado por la activacion de complemento en un modelo de raton por laser. (Bora P.S., J. Immunol. 2005; 174; 491-497).
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La evidencia genetica humana implica la participacion del sistema del complemento, en particular, la ruta alternativa, en la patogenesis de degeneracion macular relacionada con la edad (DME). Se han llegado a la conclusion de que existen significativas asociaciones entre DME y polimorfismos en el factor H del complemento (FHC) (Edwards AO, et al. Complement factor H polimorphism and age-related macular degeneration. Science. Abril 2005 15; 308(5720):421-4; Hageman GS, et al Acommon haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/FHC) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci EE.UU. Mayo 2005 17; 102(20):7227-32; Haines JL, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. Abril 2005 15; 308(5720):419-21; Klein RJ, et al Complement factor H polimorphism in age- related macular degeneration. Science. Abril 2005 15; 308(5720):385-9; Lau LI, et al. Association of the Y402H polimorphism in complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. Agosto 2006; 47(8):3242-6; Simonelli F, et al. Polimorphism p. 402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population. Br J Ophthalmol. Sep 2006; 90(9):1142-5; y Zareparsi S, et al Strong association of the Y402H variant in complement factor H a 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration. Am J Hum Genet. Jul 2005; 77(1): 149-53. El factor B del complemento (FBC) y el complemento C2 (Gold B, et al. Variation in factor B (BF) y el componente 2 de genes del complemento 2 (C2) esta asociado con la degeneracion macular relacionada con la edad. Nat Genet. Abril 2006; 38(4):458-62 y Jakobsdottir J, et al. C2 y CFB genes inage-related maculopati and joint action with FHC and LOC387715 genes. PLoS One. Mayo 2008 21; 3(5):e2199) y, sobre todo recientemente en el complemento C3 (Despriet DD, et al Complement component C3 and risk of age-related macular degeneration. Ophthalmology. Marzo 2009; 116(3):474-480,e2; Maller JB, et al Variation in complement factor 3 is associated with risk of age-related macular degeneration. Nat Genet. 2007 Oct; 39(10):1200-1 and Park KH, et al Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. Jul 2009;50(7):3386- 93. Epub 2009 Feb 21. En conjunto, las variaciones geneticas en los componentes FHC, CFB y C3 de la ruta alternativa pueden predecir resultados cllnicos en cerca del 80 % de los casos.
Actualmente, no existe ninguna terapia medica probada para DME seco y muchos pacientes con DME neovascular quedan legalmente ciegos a pesar de la terapia actual con agentes anti-VEGF como Lucientis. Por tanto, serla deseable proporcionar agentes terapeuticos para el tratamiento o la prevention de enfermedades mediadas por complemento y, en particular, para el tratamiento de DME.
En el documento WO2008131368 se describen derivados de estirenilo para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftalmicos y en el documento WO2012093101 se describen derivados de indol o analogos para el tratamiento de degeneracion macular relacionada con la edad.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos que modulan y, preferentemente, inhiben la activation de la ruta del complemento alternativa. En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos que modulan y, preferentemente, inhiben la actividad del Factor D y/o la activacion de la ruta del complemento mediada por Factor D. Dichos moduladores del Factor D son preferiblemente inhibidores del Factor D de alta afinidad que inhiben la actividad catalltica de los Factores D del complemento, como por ejemplo Factor D de primate y, en particular, Factor D de ser humano.
Los compuestos de la presente invencion inhiben o suprimen la amplification del sistema del complemento causado por la activacion de C3, independientemente del mecanismo de activacion inicial (incluyendo por ejemplo la activacion de las rutas clasica, de lectina o ficolina).
En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invencion. Se reconoce que las caracterlsticas especificadas en cada realization se pueden combinar con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar otras realizaciones.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la invencion proporciona una combination, en particular, una combination farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la presente invencion y uno o mas principios terapeuticamente activos.
La invencion proporciona asimismo compuestos para su uso en metodos de tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas por el complemento. Las enfermedades mediadas por el complemento incluyen enfermedades oftalmicas (incluyendo cualquier degeneracion macular relacionada con la edad neovascular o temprana y atrofia geografica), enfermedades autoinmunes (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares.
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A continuacion, se explicaran otros aspectos de la invencion Descripcion detallada de la invencion
Tal como se ha senalado, la invencion proporciona compuestos que modulan la activacion del Factor D y/o la transduccion de senal mediada por Factor D del sistema del complemento. Dichos compuestos se pueden utilizar in vitro o in vivo para modular (preferentemente inhibir) la actividad del Factor D en diversos contextos. Se proporciona un compuesto o sal del mismo de acuerdo con la presente invencion, seleccionandose el compuesto del grupo que consiste en:
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol- 3-carboxllico;
(3-trifluorometoxipropil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H- indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-5-metil- 1Hpirazol[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
(3,3-dimetil butil)-amida del acido (2S,3S,4S)-1-[2-(3-acetil-indazol-1-il)-acetil]-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-2- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H- pirazol[3,4-c] piridin-3-carboxllico;
(3,3- dimetil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
(3,3-dimetil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-il-metoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-Oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-trimetilsilanil-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1,0]hex-2-il]-etil}-1 H- pirazol[3,4-c]piridin-3-carboxllico;
trifluoroacetato de amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-hidroxi-3-metil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- il]-2-oxo-etil}-1H-pirazol[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(2R,3R,4R)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-[2-((1R,3S,5R)-3-etil carbamoll-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxo-etil]-1H-pirazol[3,4-c]piridin- 3-carboxllico;
etilamida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxllico;
(3-trifluoro metoxi-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
(2-trifluoro metoxi-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
(2-pentafluoroetiloxi-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
((R)-sec-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
amida del acido 1-[2-((1R,3S,5R)-3-etilcarbamoll-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxo-etil]-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)- 1 H-indazol-3-carboxllico;
((S)-sec-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
isopropil amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida]3-[(3,3-dimetil- butil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1 H-indol-3-il)-amida]3-[(2-trimetilsilanil-etil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1 H-indol-3-il)-amida]3-[(2-trifluorometoxi-etil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida]3-etilamida del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida]3-[(3-trifluorometoxi- propil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] 3-[(4-trifluorometoxi- butil)-amida] del acido (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
2-[(1-carbamoll-1 H-indol-3-il)-amida]3-[(2-pentafluoroetiloxi-etil)-amida] de acido (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diarboxilico;
amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-trimetilsilanil-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1 H-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
indazol-3- carboxllico;
(3,3- dimetil-butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
(3-metil- butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
(4,4,4- trifluoro-butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol- 3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1,3,3-trimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1,0]hex-2-il]-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-1-metoximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-difluoro-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H- indazol-3-carboxllico;
(3,3,3- trifluoro-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxllico;
(3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3- carboxllico;
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico;
(2-trimetilsilanil-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico; y
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico.
Algunos de los compuestos enumerados, se preparan en la forma enantiomerica pura (es decir, mas de aproximadamente 80 %, mas de 90% o mas de 95% de pureza enantiomerica). Otros compuestos se han aislado como mezclas de estereoisomeros, p.ej. mezclas de diastereoisomeros de dos o mas diastereomeros. En la lista anterior se ha marcado como mezcla cada uno de los compuestos aislados como una mezcla de estereoisomeros
En una realizacion, la invencion proporciona una combinacion, en particular, una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticamente activos (preferentemente, seleccionados entre los enumerados mas adelante).
A fin de interpretar la presente memoria descriptiva, se aplicaran las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado los terminos empleados en singular tambien incluiran el plural y al contrario.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a una fraccion de hidrocarburo lineal o ramificado completamente saturada que tiene hasta 20 atomos de carbono. A no ser que se indique de otro modo, alquilo se refiere a fracciones hidrocarburo que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquilo se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n- pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonil, n-decilo y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alquileno" se refiere a grupo alquilo divalente tal como se ha definido en el presente documento que tiene de 1 a 20 atomos de carbono. Comprende de 1 a 20 atomos de carbono, A no ser que se indique de otro modo, alquileno se refiere a fracciones que tienen de 1 a 16 atomos de carbono, de 1 a 10 atomos de carbono, de 1 a 7 atomos de carbono o de 1 a 4 atomos de carbono. Entre los ejemplos representativos de alquileno se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metileno, etileno, n-propileno, /so- propileno, n-butileno, sec-butileno, /so-butileno, ferc-butileno, n-pentileno, isopentileno, neopentileno, n-hexileno, 3- metilhexileno, 2,2-dimetilpentileno, 2,3-dimetilpentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno, n-decileno y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "haloalquilo" se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas grupos halo, tal como se define en el presente documento. El haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. A
monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o mas atomos halo iguales o una combinacion de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Normalmente, el polihaloalquilo contiene hasta 12 o 10 o 8 o 6 o 4 o 3 o 2 grupos halo. Entre los ejemplos no exhaustivos de haloalquilo se incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, 5 triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los atomos de hidrogeno sustituidos por atomos de halo.
El termino "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene 6-20 atomos de carbono en la porcion del anillo. Normalmente, el arilo es arilo monoclclico, biclclico o triclclico que tiene 6-20 atomos de carbono.
10 Asimismo, el termino "arilo" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sustituyente aromatico que puede ser un solo anillo aromatico o varios anillos aromaticos que se condensan.
Entre los ejemplos no exhaustivos se incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, pudiendo estar cada uno de ellos sustituido opcionalmente por 1-4 sustituyentes como alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alquil-C(O)-O-, aril-O-, heteroaril-O-, amino, tiol, alquil-S-, aril-S-, nitro, ciano, carboxi, alquil-O-C(O)-, 15 carbamollo, alquil-S(O)-, sulfonilo, sulfonamido, fenilo y heterociclilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en el que alquilo es como se define en el presente documento. Entre los ejemplos representativos de alcoxi se incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ferc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Normalmente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, mas preferentemente aproximadamente 1-4 carbonos.
20 Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromatico saturado o insaturado, p.ej., que es un sistema de anillo monoclclico de 4-, 5-, 6- o 7- miembros, biclclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11- o 12- miembros o triclclico de 10-, 11-, 12-, 13-, 14- o 15- miembros y contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N, pudiendo estar N y S opcionalmente oxidados en varios estados de oxidacion. El grupo heteroclclico se puede unir a un heteroatomo o un atomo de carbono. El 25 heterociclo puede incluir anillos condensados o en puente as! como anillos espirociclo. Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1, 4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperacina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.
El termino "heterociclilo" se refiere ademas a grupos heteroclclico, tal como se define en el presente documento, 30 sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que consisten en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir =O;
35 (e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxi, en el que heterociclooxi se refiere a un grupo a heteroclclico unido a traves de un puente de
40 oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
45 (n) sulfamollo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
50 (s) ariloxi;
(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) aril-alquil-; y
55 (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o
halogeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monociclicos, biciclicos o triclclicos saturados o insaturados de 3-12 atomos de carbono. A no ser que se indique de otro modo, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarburo clclicos que tienen entre 3 y 9 atomos de carbono del anillo o entre 3 y 7 atomos de carbono del anillo, pudiendo estar cada uno de ellos sustituidos opcionalmente por uno o dos o tres o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alquil-C(O)-, acilamino, carbamollo, alquil-NH-, (alquil)2N-, tiol, alquil-S-, nitro, ciano, carboxi, alquil-OC(O)-, sulfonilo, sulfonamido, sulfamollo y heterociclilo. Entre los ejemplos de grupos hidrocarburo monociclicos se incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Entre los ejemplos de grupos hidrocarburo biciclicos se incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Entre los ejemplos de grupos hidrocarburo triclclicos se incluyen adamantilo y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "ariloxi" se refiere tanto a un grupo O-arilo como O- heteroarilo, en el que arilo y heteroarilo son como se han definido en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico monociclico o biciclico o triciclico de 5-14 miembros, que tiene de 1 a 8 heteroatomos seleccionados entre N, O o S. Normalmente, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5-10 miembros (p.ej., monociclo de 5-7 miembros o biciclo de 8-10 miembros) o un sistema de anillo de 5-7 miembros. Entre los grupos heteroarilo tipicos se incluyen 2- o 3- tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5- tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1,2,4-triazolilo, 4- o 5-1,2, 3-triazoliol, tetrazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2-pirazinilo y 2-, 4- o 5-pirimidinilo.
El termino "heteroarilo" tambien se refiere a un grupo en el que el anillo heteroaromatico esta condensado con uno o mas anillos arilo, cicloalifaticos o heterociclilo, en los que el radical o punto de union esta en el anillo heteroaromatico. Entre los ejemplos no exhaustivos se incluyen 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinoliilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinoliilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- phthalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-naftiridinilo, 2-, 3- , 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 6- o 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, o 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- o 10-fenatrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- o 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoti azinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- o 10- benzisoquinolinilo, 2-, 3-, 4- o tieno[2,3-b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 5-, 6- o 7-2H- furo[3,2- b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- o 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1-, 3- o 5-1 H-pirazol[4,3-d]- oxazolilo, 2-, 4- o 54Himidazo[4,5-d]tiazolilo, 3-, 5- o 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- o 6- imidazo[2,1-b] tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- o 9-fu ro[3,4-c]cinnolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 o 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3, 6- o 7-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazinilo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- benzoxazinilo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinilo. Entre los grupos heteroarilo condensados tipicos se incluyen, pero sin limitarse a ellos 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8- isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5- , 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzimidazolilo y 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo.
Un grupo heteroarilo puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en los siguientes:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir =O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxi, en el que heterociclooxi representa un grupo a heterociclico unido a traves de un puente de
oxigeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamoilo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O-;
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(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloxi;
(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) aril-alquilo-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halogeno.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "opcionalmente sustituido" a no ser que se especifique de otra forma se refiere a un grupo que esta sin sustituir o que esta sustituido con uno o mas, normalmente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes adecuados que no son hidrogeno, seleccionandose cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo, es decir, =O;
(e) amino, alquilamino o dialquilamino;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxilo;
(i) heterociclooxi, en el que heterociclooxi representa un grupo heteroclclico unido a traves de un puente de oxlgeno;
(j) alquil-O-C(O)-;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfamollo o sulfonamido;
(o) arilo;
(p) alquil-C(O)-O-;
(q) aril-C(O)-O-;
(r) aril-S-;
(s) ariloxi;
(t) alquil-S-;
(u) formilo, es decir, HC(O)-;
(v) carbamollo;
(w) aril-alquil-; y
(x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halogeno.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "isomeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma formula molecular pero que difieren en la disposicion y configuracion de los atomos. Asimismo, tal como se utiliza en el presente documento, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereo isomeras que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que puede estar unido un sustituyente en un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos de un compuesto. Los “enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares que no se pueden superponer una en la otra. Una mezcla 1:1 o un par de enantiomeros es una mezcla “racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando es apropiado. El asterisco (*) indicado en el nombre de un compuesto designa una mezcla racemica. Los “diastereoisomeros” o “diastereomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares una de la otra. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica de cada carbono quiral se puede especificar por R o por S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la direccion dextro- o levorrotatoria) en que gira la luz polarizada en el plano a una longitud de onda de la llnea D de sodio. Ciertos compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros asimetricos o ejes y pueden por tanto dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que se pueden definir en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente invencion incluya todos estos posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros opticamente activos (R)- y (S)- se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales o resolver aplicando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede estar en la configuracion E o Z. si el compuesto contiene
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un cicloalquilo di-sustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener la configuracion cis- o trans. Se pretende que todas las formas tautomeras tambien queden incluidas.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia y propiedades biologicas de los compuestos de la presente invencion y que normalmente no son rechazados biologicamente o de otra forma. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/ carboxilo o grupos similares a ellos.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y acidos organicos, p.ej., sales acetato, aspartato, benzoato besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfornato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/dihidrogen fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilate y trifluoroacetato. Entre los acidos inorganicos de los que se pueden derivar las sales se incluyen por ejemplo acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico y acido fosforico. entre los acidos organicos de los que se pueden derivar sales se incluyen por ejemplo acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicllico y similares.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas. Entre las bases inorganicas de las que se pueden derivar sales se incluyen por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se pueden derivar de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; entre las sales particularmente adecuadas se incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas de las que se pueden derivar sales incluyen por ejemplo aminas primaria, secundaria y terciaria, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas clclicas, resinas de intercambio de iones basicas y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperacina y trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto parental, una fraccion basica o acida, a traves de metodos qulmicos convencionales. Generalmente, se pueden preparar dichas sales por reaccion de las formas acidas de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (por ejemplo, Na, Ca, Mg o K hidroxido, carbonato, bicarbonato o similar) o por reaccion de las formas de la base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente organico o una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo siempre que se pueda aplicar. En "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20° ed., se puede encontrar una lista de otras sales adecuadas, p.ej., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Se pretende que cualquier forma que se de en el presente documento represente tanto las formas sin marcar como las formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen las estructuras representadas por las formulas proporcionadas en el presente documento a excepcion de que uno o mas atomos esten sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa seleccionado. Entre los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion se incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor, cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye varios compuestos isotopicamente marcados, tal como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que estan presentes isotopos radioactivos, como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos isotopicamente marcados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de reaccion cinetica (por ejemplo con 2H o 3H), tecnicas de detection o formation de imagenes, como tomografla por emision de positrones (TEP) o tomografla computarizada por emision de foton unico (TCEFU) incluyendo ensayos de distribucion de tejido sustrato o sustrato o en tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un 18F o compuesto marcado puede ser particularmente deseable para estudios TEP o TCEFU. Los compuestos isotopicamente marcados de la presente invencion y los profarmacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen mas adelante sustituyendo un reactivo no marcado isotopicamente por un reactivo isotopicamente marcado asequible.
Asimismo, la sustitucion por isotopos mas pesados, en particular, deuterio (es decir 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas como resultado de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una mayor semi- vida in vivo o la necesidad de menores dosis o una mejora en el Indice terapeutico. Debe entenderse que deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la invencion. La concentration de dicho isotopo mas pesado, concretamente deuterio, se puede definir segun el factor de enriquecimiento isotopico. El termino “factor de enriquecimiento isotopico” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a la relation
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entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo concreto. Si se asigna deuterio como sustituyente en el compuesto de la presente invencion, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado) al menos 4000 (60 % incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67,5 % incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75 % incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5 % incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90 % incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95 % incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (97 % incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99 % incorporacion de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % incorporacion de deuterio).
En ciertas realizaciones la deuteracion selectiva de los compuestos de la invencion incluye la deuteracion de R5, cuando R5 es alcanollo, p.ej., C(O)CD3. En otras realizaciones, ciertos sustituyentes en el anillo de prolina estan selectivamente deuterados. Por ejemplo, cuando cualquiera entre R8 o R9 son metilo o metoxi, el radical alquilo esta deuterado preferiblemente, p.ej., CD3 o OCD3. En otros compuestos determinados, cuando los dos sustituyentes del anillo de prolina se combinan para formar un anillo ciclopropilo, el carbono metileno sin sustituir incluye deuteracion selectiva. En otros compuestos determinados de la invencion, R10, R11 y/o R12 incluyen deuteracion alquilo, preferentemente CD3.
Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion se pueden preparar generalmente a traves de las tecnicas convencionales conocidas entre las personas especializadas en la tecnica o a traves de procesos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que se adjuntan, con el empleo de reactivos isotopicamente marcados apropiados en lugar de los reactivos sin marcar empleados anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion se pueden formar solvatos inherentemente o por diseno con disolventes (incluyendo agua). Por tanto, se pretende que la invencion abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales del mismo) con uno o mas moleculas de disolvente. Dichas moleculas de disolventes son las que se utilizan comunmente en la tecnica farmaceutica, que son conocidas por ser inocuas para el receptor, p.ej. agua, etanol, dimetilsulfoxido, acetona y otros disolventes organicos comunes. El termino “hidrato” se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invencion y agua. Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que se puede sustituir isotopicamente el disolvente de cristalizacion, p.ej., D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invencion que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristal adecuados. Dichos cocristales pueden prepararse a traves de los compuestos de la invencion a traves de procedimientos de formacion de cocristal conocidos. Dichos procedimientos incluyen triturado, calentamiento, co-sublimacion, co-fundido o contacto de los compuestos de la invencion con el formador de cocristal en condiciones de cristalizacion y aislamiento de los cocristales as! formados. Entre los formadores de cocristal adecuados se incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por tanto, la invencion proporciona ademas cocristales que comprenden un compuesto de la invencion.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "vehlculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p.ej., agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes para retardar la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmaco, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, tal como conocen las personas especializadas en la tecnica (vease por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Siempre y cuando el vehlculo convencional no sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provoque la respuesta biologica o medica en un paciente, por ejemplo, reduccion o inhibicion de la actividad de una enzima o protelna, o mejora de los slntomas, alivio del estado, ralentizacion o retardo de del avance de la enfermedad o prevencion de la enfermedad, etc. En una realizacion no exhaustiva, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, al ser administrado a un paciente, es eficaz, para (1) al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar un estado o un trastorno o una enfermedad o proceso biologico (p.ej., regeneration y reproduction de tejido) (i) mediados por el Factor D o (ii) asociados a la actividad del Factor D o (iii) caracterizados por un actividad (normal o anormal) de la ruta alternativa del complemento, o (2) reducir o inhibir la actividad del Factor D; o (3) reducir o inhibir la expresion del Factor D; o (4) reducir o inhibir la activation del sistema del complemento o, en particular, reducir o inhibir la generation de C3a, iC3b, C5a o el complejo de ataque a la membrana generado por la activacion de la ruta alternativa del complemento. En otra realizacion no exhaustiva, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, al ser administrado a una celula o a un tejido o un material o medio biologico no celular, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad del Factor D y/o la ruta alternativa del complemento; o reducir o inhibir al menos
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parcialmente la expresion del Factor D y/o la ruta alternativa del complemento. El significado de la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se ilustra en la realizacion anterior para Factor D y/o la ruta alternativa del complemento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "paciente" se refiere a un animal. Normalmente, el animal es un mamlfero. Un paciente tambien se refiere por ejemplo a primates (p.ej. el ser humano), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el paciente es un primate. En otras realizaciones mas, el paciente es un ser humano.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "inhibir", "inhibicion" o "que inhibe" se refiere a la reduccion o supresion de una afeccion, slntoma o trastorno o enfermedad dados o a una disminucion significativa con respecto a la actividad basal de una actividad o un proceso biologico.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "tratar", "tratamiento" o "de tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus slntomas cllnicos). En otra realizacion, “tratar”, “tratamiento” o “de tratamiento” se refieren a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico, incluyendo aquellos que el paciente no pueda distinguir. En otra realizacion mas “tratar”, “tratamiento” o “de tratamiento” se refiere a modular una enfermedad o trastorno, ya sea flsicamente (p.ej., estabilizacion de un slntoma discernible), o fisiologicamente (p.ej., estabilizacion de un parametro flsico) o ambos. En otra realizacion mas “tratar”, “tratamiento” o “de tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar el inicio o el desarrollo o avance de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, un paciente esta "en necesidad de" un tratamiento si dicho paciente se puede beneficiar biologica o medicamente o en su calidad de vida con dicho tratamiento.
Tal como se utiliza en el presente documento, se ha de interpretar que los terminos "un", "uno" "el/la" y los terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural a no ser que se indique de otro modo en el presente documento o lo contradiga el contexto claramente.
Todos los metodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado si no se indica de otro modo en el presente documento o si no lo contradice claramente el contexto. Se pretende que el uso de cualquier y todos los ejemplos o expresiones que denotan ejemplificacion (p.ej., “tales como”) que se proporcionan en el presente documento, sirvan simplemente para iluminar la invencion y no se deben interpretar como una limitacion del ambito de la invencion, sino por sus reivindicaciones.
Un atomo asimetrico (p.ej., carbono o similar) del (los) compuesto(s) de la presente invencion puede estar presente en una configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, (R)-, (S)- o (R, S)-. En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomerico, al menos 60 % de exceso enantiomerico, al menos 70 % de exceso enantiomerico, al menos 80 % de exceso enantiomerico, al menos 90 % de exceso enantiomerico, al menos 95 % de exceso enantiomerico o al menos 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)-. Si es posible, pueden estar presentes sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados en la forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
Por consiguiente, tal como se utiliza en el presente documento un compuesto de la invencion puede presentarse en la forma de uno de los posibles isomeros opticos, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros (cis o trans) geometricos sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antlpodas), racematos o mezclas de los mismos.
Se puede separar cualquier mezcla de isomeros resultante sobre la base de las diferencias flsico-qulmicas de los constituyentes en los isomeros opticos o geometricos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, por cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.
Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios puede resolverse en las antlpodas opticas a traves de metodos conocidos, p.ej., por separacion de las sales diastereomerica de los mismos, obtenidas con un acido o una base opticamente activos, y liberation de compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, la fraction puede emplearse as! para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticas, p.ej., por cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, p.ej., acido tartarico, acido dibenzoll tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O'-p-toluollico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos se pueden resolver tambien por cromatografla quiral, p.ej., cromatografla de llquidos a alta resolution (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Los compuestos de la presente invencion se pueden obtener o bien en la forma libre, como una sal del mismo, o bien como derivados profarmaco de los mismos.
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Cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion pueden formar tambien sales internas, p.ej., moleculas switerionicas.
Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qulmicamente a traves de la accion fisiologica in vivo, como, por ejemplo, hidrolisis, metabolismo y similar, en un compuesto de la presente invencion tras la administracion del profarmaco a un paciente. La conveniencia y las tecnicas que implican la fabricacion y uso de profarmacos son muy conocidas entre las personas especializadas en la tecnica. Los profarmacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorlas no excluyentes, profarmacos bioprecursores y profarmacos vehlculo. Vease, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Por lo general, los profarmacos bioprecursores son compuestos que son inactivos o que tienen una actividad baja en comparacion con el compuesto del farmaco activo que contiene uno o mas grupos protectores y se convierte a la forma activa a traves del metabolismo o la solvolisis. Tanto la forma de farmaco activa como cualquier producto metabolico liberado deberan tener una baja toxicidad de forma aceptable.
Los profarmacos son compuestos de farmaco que contienen una fraccion de transporte, p.ej., que mejoran la absorcion y/o entrega localizada en un sitio(s) de accion. Es deseable que para dicho profarmaco vehlculo, la union ente la fraccion del farmaco y la fraccion de transporte sea una union covalente, que el profarmaco sea inactivo o menos activo que el farmaco y que cualquier fraccion de transporte liberada no sea toxica de forma aceptable. Para los profarmacos en los que se pretende que la fraccion de transporte mejore la absorcion, normalmente, la liberacion de la fraccion de transporte debera ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar una fraccion que proporcione una liberacion lenta, p.ej., ciertos pollmeros u otras fracciones como ciclodextrinas. Los profarmacos vehlculo pueden utilizarse por ejemplo para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: una mayor lipofilia, una mayor duracion de los efectos farmacologicos, una mayor especificidad de sitio, una menor toxicidad y reaccion adversa y/o una mejora de la formulacion del farmaco (p.ej., estabilidad, hidrosolubilidad, supresion de una propiedad organoleptica o fisioqulmica no deseable). Por ejemplo, se pueden aumentar la lipofilia por esterificacion de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofilos (p.ej., un acido carboxllico que tenga al menos una fraccion lipofila o (b) grupos acido carboxllico con alcoholes lipofilos, (p.ej. un alcohol que tiene al menos una fraccion lipofila, por ejemplo, alcoholes alifati cos).
Entre los ejemplos de profarmacos se incluyen p.ej., esteres de acidos carboxllicos libres y derivados S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en los que acilo tiene el significado definido en el presente documento. Los profarmacos adecuados suelen ser los derivados ester farmaceuticamente aceptables que se pueden convertir por solvolisis en las condiciones fisiologicas en el acido carboxllico parental, p. ej., esteres de alquilo inferior, esteres de cicloalquilo, esteres de alquenilo inferior, esteres de bencilo, esteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos como esteres de w-(amino, mono- o di- alquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior)- alquilo inferior, esteres de a-( alkanoiloxi inferior, alcoxicarbonil inferior o di- alquilaminocarbonil inferior)- alquilo inferior, como ester pivaloiloximetilo y similares utilizados convencionalmente en la tecnica. Por otra parte, se han enmascarado las aminas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que se segmentan en esterasas in vivo liberando el farmaco libre y formaldehldo (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, se han enmascarado los farmacos que contienen un grupo NH acido, como imidazol, imida, indol y similares con grupos N- aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado grupos hidroxi como esteres y eteres. Patente europea EP 039.051 (Sloan y Little) describe profarmacos de acido hidroxamico base de Mannich, su preparacion y su uso.
Asimismo, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes utilizados para su cristalizacion.
Dentro del alcance del presente texto, solamente se designa como “grupo protector” solamente un grupo facilmente separable que no es un constituyente del producto final de los compuestos de la presente invencion deseado en particular, a no ser que el contexto lo indique de otro modo. La proteccion de grupos funcionales con dichos grupos protectores, los propios grupos protectores y su reacciones de escision se describen por ejemplo en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups en Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups en Organic Synthesis", 3a edicion, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edicion, Volumen 15/l, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basel 1982 y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides y Derivatives), Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, Una caracterlstica de los grupos protectores es que se pueden eliminar facilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo por solvolisis, reduccion, fotolisis o, alternativamente, en condiciones fisiologicas (p.ej., escision enzimatica).
Las sales de los compuestos de la presente invencion que tienen al menos un grupo de formacion de sal se pueden preparar tal como conocen las personas especializadas en la tecnica. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la presente invencion que tienen grupos acidos, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos con
compuestos metalicos, como sales de metal alcalino de acidos carboxllicos organicos adecuados, p.ej., sal solida de acido 2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino organico o metal alcalinoterreo como los correspondientes hidroxidos, carbonatos o hidrogeno carbonatos, tales como hidroxido de sodio o potasio, carbonato o hidrogeno carbonato, con los compuestos de calcio correspondientes o con amonlaco o una amina organica adecuada, 5 utilizandose preferentemente cantidades estequiometricas o solamente un pequeno exceso de agente de formation de sal. Las sales de adicion de acido de los compuestos de la presente invention se obtienen segun el modo habitual, p.ej., tratando los compuestos con un acido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la presente invencion que contienen grupos de formacion de sal acidos o basicos, p.ej., un grupo carboxi y un grupo amino libre, por ejemplo por neutralization de sales, como por ejemplo 10 sales de adicion de acido, en el punto isoelectrico, p.ej., con bases debiles o por tratamiento con intercambiadores ionicos.
Se pueden convertir las sales en los compuestos libres de acuerdo con los metodos conocidos por las personas especializadas en la tecnica. Se pueden convertir las sales de metal y amonio por ejemplo por tratamiento con acidos adecuados y sales de adicion de acido, por ejemplo, por tratamiento con un agente basico adecuado.
15 Las mezclas de los isomeros que se pueden obtener de acuerdo con la invencion se pueden separar tal como conocen las personas especializadas en la tecnica en los isomeros individuales; se pueden separar diastereoisomeros, por ejemplo, repartiendo entre mezclas en disolvente polifasicas, recristalizacion y/o separation cromatografica, por ejemplo, sobre gel de sllice o a traves de cromatografla de llquidos de media presion sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar por ejemplo por formacion de sales con reactivos de 20 formacion de sal opticamente puros y separacion de la mezcla de los diastereoisomeros que se pueden obtener asl, por ejemplo por cristalizacion fraccionada o por cromatografla sobre materiales de columna opticamente activos.
Los productos intermediarios y finales se pueden tratar y/o purificar de acuerdo con los metodos convencionales, p.ej., utilizando metodos cromatograficos, metodos de distribution (re-)cristalizacion y similares.
Lo expuesto a continuation, se aplica en general a todos los procesos mencionados en el presente documento, asl 25 como los mencionados en adelante.
Todas las etapas de proceso mencionadas se llevan a cabo en condiciones de reaction conocidas entre las personas especializadas en la tecnica, incluyendo las mencionadas especlficamente, en ausencia o de forma habitual, en presencia de disolventes o diluyentes, incluyendo por ejemplo disolventes o diluyentes que son inertes para los reactivos utilizados para disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensacion o 30 neutralizacion, por ejemplo, intercambiadores ionicos, como intercambiadores de cationes, p.ej., en la forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reaccion y/o los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el intervalo de temperatura de aproximadamente - 100 °C a aproximadamente 190 °C, incluyendo por ejemplo de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo entre -80 y -60 °C, a temperatura ambiente, entre -20 y 40 °C o a temperatura de reflujo, a presion atmosferica o en un vaso cerrado, cuando sea 35 apropiado a presion y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo una atmosfera de argon o nitrogeno.
En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isomeros que se forman se pueden separar en los isomeros individuales, por ejemplo, diastereoisomeros o enantiomeros o en cualquier mezcla de isomeros deseada, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisomeros, por ejemplo de forma analoga a los metodos descritos bajo el eplgrafe “Etapas de proceso adicionales ".
40 Los disolventes entre los que se pueden seleccionar disolventes adecuados para cualquiera de las reacciones en particular incluyen aquellos mencionados de forma especlfica o, por ejemplo, agua, esteres como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, acetato de etilo, eteres como eteres alifaticos, por ejemplo, eter dietllico o eteres clclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromaticos llquidos como benceno o tolueno, alcoholes como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados como 45 cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, como bases de nitrogeno heteroclclico, por ejemplo piridina o /V-metilpirrolidin-2-ona, anhldridos de acido carboxllico, como anhldridos de acido alcanoico inferior, por ejemplo anhldrido acetico, hidrocarburos clclicos, lineales o ramificados, como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano o mezclas de estos disolventes, por ejemplo solucione acuosas, a no ser que se indique de otra forma en la description de los procesos. Se pueden emplear tambien 50 mezclas de disolventes en el tratamiento, por ejemplo, por cromatografla o reparto.
Los compuestos, incluyendo sus sales, se pueden obtener tambien en forma de hidratos o sus cristales y pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para la cristalizacion. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
La invencion se refiere tambien a las formas del proceso en el que un compuesto que se puede obtener como producto intermedio en cualquiera de las etapas del proceso se utiliza como material de partida y se llevan a cabo 55 las etapas del proceso restantes o en el que se forma un material de partida en las condiciones de reaccion o se
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utiliza en forma de derivado, por ejemplo, en una forma protegida o en forma de una sal o se produce un compuesto que se puede obtener a traves del proceso de acuerdo con la invencion en las condiciones del proceso y se sigue procesando en situ.
Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan disponibles en el mercado o se pueden producir por metodos de slntesis organica conocidos entre las personas especializadas en la tecnica (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Tieme, volumen 21).
Normalmente, Los compuestos de la invencion se pueden preparar de acuerdo con los esquemas que se proporcionan a continuacion.
Se puede preparar un compuesto de formula IV o V, por ejemplo, a partir del aminoacido N-protegido correspondiente, tal como se describe a continuacion:
imagen1
Por reaccion de un aminoacido N-protegido en el que PG es un grupo protector o un derivado reactivo del mismo con un compuesto amino, en condiciones de condensacion para obtener un compuesto de formula II. Eliminado el grupo protector y haciendo reaccionar el compuesto de formula III con un isocianato para obtener un compuesto de formula IV o con un acido o un derivado reactivo del mismo en condiciones de condensacion para obtener un compuesto de formula V.
Se puede preparar un compuesto de formula IV o V, por ejemplo, a partir del correspondiente aminoacido protegido, tal como se describe a continuacion:
imagen2
La invencion describe ademas cualquier variante de los presentes procesos, en la que se utiliza un producto intermedio que se puede obtener en cualquiera de sus etapas, como material de partida, y se lleva a cabo el resto de las etapas, o en la que los materiales de partida se forman en situ en las condiciones de reaccion o en la que los componentes de reaccion se utilizan en forma de sus sales o materiales opticamente puros.
Los compuestos de la invencion y los productos intermedios se pueden convertir tambien unos en otros de acuerdo con los metodos conocidos generalmente entre las personas especializadas en la tecnica.
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En otro de sus aspectos, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para rutas de administracion en particular, como por ejemplo administracion oral, administracion parenteral o administracion oftalmica, etc. Por otra parte, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden componer en una forma solida (incluyendo pero sin limitacion, capsulas, comprimidos, plldoras, granulados, polvos o supositorios) o en una forma llquida (incluyendo pero sin limitacion, soluciones, suspensiones, emulsiones, que pueden ser cada una de ellas adecuadas para administracion oftalmica). Las composiciones farmaceuticas se pueden someter a operaciones farmaceuticas convencionales, tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tampon, as! como adyuvantes, como conservantes, estabilizantes, agentes de humectacion, emulsionantes y tampones, etc.
Normalmente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con
a) diluyentes, p.ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p.ej., sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilen glicol; para
comprimidos tambien
c) aglutinantes, p.ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metil celulosa,
carboximetil celulosa solida y/o polivinil pirrolidona; si se desea
d) disgregantes, p.ej., almidones, agar, acido alglnico o su sal sodica y mezclas efervescentes; y o
e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar revestidos con una pellcula o tener un revestimiento enterico de acuerdo con los metodos conocidos en la especialidad.
Entre las composiciones adecuadas para administracion oral se incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulados dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmaceuticas presentables y agradables al paladar. Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos adecuados para la fabricacion de comprimidos. Dichos excipientes son por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato calcico, carbonato sodico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico, agentes de granulado o disgregantes, como por ejemplo almidon de malz o acido alglnico; agentes aglutinantes, como por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o se pueden revestir a traves de tecnicas conocidas para retardar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar as! una accion sostenida a lo largo de un perlodo mas prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en las que se mezcla el principio activo con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolln, o como capsulas de gelatina blandas en las que se mezcla el principio activo con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotonicas acuosas y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes de humectacion o emulsion, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Asimismo, pueden contener tambien otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con los metodos de mezclado, granulado o revestimiento convencionales respectivamente, y contienen aproximadamente de 0,1 a 75 % o contienen aproximadamente 1-50 % de principio activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion con un vehlculo adecuado. Entre los vehlculos adecuados para administracion transdermica se incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles que favorecen el paso a traves de la piel del receptor. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos se presentan en forma de venda que comprende el elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto, opcionalmente, con vehlculos, opcionalmente una barrera para el control de la velocidad en que se administra el compuesto desde la piel del receptor a una velocidad controlada predeterminada a lo largo de un perlodo de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo en la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, p.ej., en la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p.ej. para la administracion mediante aerosol y similares. Dichos sistemas de administracion topica seran apropiados en particular para aplicacion oftalmica, p.ej. para el tratamiento de enfermedades oculares, p.ej., para su uso terapeutico o profilactico de en el tratamiento de degeneracion macular relacionada con la edad y otros trastornos oftalmicos mediados por el complemento. Pueden
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contener solubilizantes, estabilizantes, agentes de potenciacion de la tonicidad, tampones y conservantes.
Tal como se utiliza en el presente documento una aplicacion topica tambien se refiere a una aplicacion para inhalacion o intranasal. Se pueden administrar convenientemente en forma de polvos secos (ya sea solos o mezclados por ejemplo con una mezcla seca con lactosa o mezclados con componentes en partlculas, como por ejemplo, fosfollpidos) desde una forma de presentacion de un inhalador de polvo o un pulverizador de aerosol desde un envase presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador o un nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las formas farmaceuticas para administracion topica o transdermica de un compuesto de la presente invencion incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampon o propelente, segun sea deseable.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas del compuesto activo de la presente invencion, excipientes, como por ejemplo grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicol, siliconas, bentonitas, acido sillcico, talco y oxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, ademas del compuesto de la invencion, excipientes como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvos de poliamina o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente los propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volatiles, como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invencion al cuerpo. Dichas formas farmaceuticas pueden fabricarse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Pueden emplearse potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o bien dispersando el compuesto activo en una matriz de pollmero o gel.
Dentro del alcance de la presente invencion se contemplan tambien formulaciones oftalmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares.
La presente invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas anhidras y formas farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradation de ciertos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas y las formas farmaceuticas anhidras de la invencion se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o con un bajo contenido en humedad y condiciones de una humedad reducida o de poca humedad. Se puede preparar y almacenar una composition farmaceutica anhidra, de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales conocidos por impedir la exposition al agua de manera que se pueden incluir en kits de formulation adecuados. Entre los ejemplos de envases adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, papel metalizado sellado hermeticamente, plasticos, envases de dosis unitarias (p.ej., viales), envases de ampollas y envases de tiras.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas y dosis farmaceuticas que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad a la que se descompone el compuesto de la presente invencion como principio activo. Dichos agentes, que se denominaran en el presente documento “estabilizadores” incluyen, pero sin limitarse a ellos, antioxidantes, como acido ascorbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
Usos profilacticos y terapeuticos
Los compuestos de la invencion en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable presentan propiedades farmacologicas valiosas, p.ej., propiedades de modulation del Factor D, propiedades de modulation de la ruta del complemento y propiedades de modulacion de la ruta alternativa del complemento, p.ej., tal como se indica en los ensayos in vitro e in vivo que se exponen en las secciones mas adelante y, por lo tanto, estan indicados para terapia.
En otras realizaciones, los compuestos de la invencion son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo del acido graso, incluyendo obesidad y otros trastornos metabolicos.
En otra realization, los compuestos de la invencion se pueden utilizar en ampollas para sangre, kits de diagnostico y otros equipos utilizados para la extraction y recogida de muestras de sangre. El uso de los compuestos de la
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invention en dichos kits de diagnostico puede inhibir la activation ex vivo de la ruta del complemento asociada con la obtencion de muestras de sangre.
La composition farmaceutica o combination de la presente invencion puede presentarse como una dosis unitaria de aproximadamente 1-1000 mg del(los) principios activo(s) para un paciente de aproximadamente 50-70 kg o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0,5100 mg o aproximadamente 1-50 mg de los principios activos. La dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto, composicion farmaceutica o combinaciones de ellos depende de la especie del paciente, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, el trastorno o la enfermedad que se vaya a tratar o su gravedad. El medico, especialista cllnico o veterinario experto podra determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el avance de un trastorno o enfermedad.
Las propiedades de las dosis citadas se demuestran en ensayos in vitro e in vivo utilizando mamlferos de manera ventajosa, p.ej., ratones, ratas, perros, monos, u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, p.ej., soluciones acuosas, e in vivo, ya sea entericamente o, ventajosamente, por via intravenosa, p.ej., como una suspension o en una solution acuosa. La dosis in vitro puede oscilar entre aproximadamente 10'3 y 10'9 concentraciones molares. Una cantidad terapeuticamente eficaz in vivo puede oscilar dependiendo de la ruta de administration, entre aproximadamente 0,1500 mg/kg o entre aproximadamente 1-100 mg/kg.
La actividad del compuesto de acuerdo con la presente invencion se puede evaluar en funcion de los siguientes metodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invencion se puede administrar de forma simultanea, antes o despues de otro u otros agentes terapeuticos. El compuesto de la presente invencion se puede administrar por separado, a traves de la misma ruta o a traves de una ruta de administracion diferente, o en combinacion con la misma composicion farmaceutica que otros agentes.
En una realization, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de la invencion y al menos otro agente terapeutico como una preparation combinada para terapia simultanea, por separado o secuencial. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la ruta del complemento alternativa. Los productos proporcionados como preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de la invencion y el (los) otro(s) agente(s) terapeutico(s) en combinacion en la misma composicion farmaceutica o el compuesto de la invencion y otro(s) agente(s) terapeutico(s) por separado, p.ej., en forma de kit.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y otro(s) agente(s) terapeuticos(s). Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tal como se ha descrito anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas por separado, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de la invencion. En una realizacion, el kit comprende medios para retener separadas dichas composiciones, como por ejemplo un recipiente, un frasco dividido, o un envase dividido por papel metalizado. Un ejemplo de ellos es un kit como un blister, tal como se utiliza normalmente para envasar comprimidos, capsulas y similares.
El kit de la invencion se puede utilizar para administrar diferentes formas farmaceuticas, por ejemplo, oral y parenteral, para administracion de composiciones por separado en diferentes intervalos de dosis o para ajustar la dosis de las composiciones por separado entre si. Para favorecer la observancia, el kit de la invencion comprende normalmente una gula para la administracion.
En las terapias de combinacion de la invencion, la fabrication y/o formulation del compuesto de la invencion y otros agentes terapeuticos puede provenir de los mismos fabricantes o de fabricantes diferentes. Por otra parte, el compuesto de la invencion y otros ingredientes terapeuticos se pueden reunir en una terapia de combinacion: (i) antes de lanzar producto de combinacion a los medicos (p.ej. en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); ii) lo pueden reunir los propios medicos (con la gula de un medico) un poco antes de la administracion; (iii) el propio paciente, p.ej., durante una administracion secuenciada del compuesto de la invencion y otro agente terapeutico.
Por consiguiente, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la ruta alternativa del complemento, en el que se prepara el medicamento para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion proporciona tambien el uso de otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la ruta alternativa del complemento, en el que el medicamento se administra con un compuesto de la invencion.
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La invencion proporciona tambien un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la ruta alternativa del complemento, en el que el compuesto de la invencion se preparara para su administracion con otro agente terapeutico. La invencion proporciona tambien otro agente terapeutico para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o una afeccion mediadas por la ruta alternativa del complemento y/o el Factor D, en el que el otro agente terapeutico se prepara para su administracion con un compuesto de la invencion. La invencion proporciona tambien un compuesto de la invencion para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediadas por la ruta alternativa del complemento y/o el Factor D, en el que el compuesto de la invencion se administra con otro agente terapeutico. La invencion proporciona tambien otro agente terapeutico para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion medidas por la ruta alternativa del complemento y/o Factor D, en el que el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de la invencion.
La invencion proporciona tambien el compuesto de la invencion para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediadas por la ruta alternativa del complemento y/o Factor D, en el que el paciente ha sido tratado previamente (p.ej. 24 horas antes) con otro agente terapeutico. La invencion proporciona tambien el uso de otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediadas por la ruta alternativa del complemento y/o Factor D en el que el paciente ha sido tratado previamente (p.ej., 24 horas antes) con un compuesto de la invencion.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en solitario o en combination con otras moleculas conocidas por su efecto beneficioso de union a la retina o tejido retinal danado, incluyendo moleculas capaces de reparar y regenerar el tejido y/o inhibir la inflamacion. Entre los ejemplos de co-factores utiles se incluyen agentes anti-VEGF (como anticuerpos o FAB contra VEG, p.ej. Lucentis o Avastina), factor de crecimiento de fibroblasto basico (bFGF), factor neurotrofico ciliar (CNTF), axocina (una mutelna de CNFT), factor de inhibicion de la leucemia (LIF), neurotrofina 3 (NT-3), neurotrofina 4 (NT-4), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento de tipo insulina II prostaglandina Ed2, factor de supervivencia 30 kD, taurina y vitamina A. Oros co-factores utiles incluyen cofactores para el alivio de los slntomas, entre los que se incluyen antisepticos, antibioticos, agentes antivirales y antifungicos, analgesicos y anestesicos. Los agentes adecuados para el tratamiento de combinacion con los compuestos de la invencion incluyen los agentes conocidos dentro de la especialidad por ser capaces de modular las actividades de los componentes del complemento.
Un regimen de terapia de combinacion puede ser aditivo o se puede producir un resultado de sinergia (p.ej., reducciones en la actividad de la ruta del complemento mayores a las esperadas para el uso combinado de los dos agentes). En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona una terapia de combinacion para prevenir y/o tratar DME u otra enfermedad ocular relacionada con el complemento, tal como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de la invencion y un anti-angiogenico, como por ejemplo un agente anti-VEGF (incluyendo Lucentis y Avastina) o terapia fotodinamica (por ejemplo verteporfina).
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona una terapia de combinacion para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunes como las que se han descrito, con un compuesto de la invencion y un agente modulador de linfocitos B o linfocitos T (por ejemplo, ciclosporina o analogos de la misma, rapamicina, RAD001 o analogos de la misma y similares). En particular, para terapia contra la esclerosis multiple puede incluir la combinacion de un compuesto de la invencion y un segundo agente contra la esclerosis multiple seleccionado entre fingolimod, cladribine, tysarbi, laquinimod, rebif, avonex y similares.
En una realizacion, la invencion proporciona compuestos de la invencion para su uso en un metodo para modular la actividad de la ruta alternativa del complemento en un paciente. La invencion proporciona ademas compuestos de la invencion para su uso en metodos de modulation de la actividad de la ruta alternativa del complemento en un paciente modulando la actividad del Factor D.
En una realization, la invencion proporciona un compuesto de la invencion para su uso como un medicamento.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un paciente mediado por la activation del complemento. En particular, la invencion proporciona el compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediados por la actividad de la ruta alternativa del complemento.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un paciente caracterizados por la activacion del sistema del complemento. Mas en particular, la invencion proporciona los compuestos proporcionados en el presente documento para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por una sobre activacion de la ruta alternativa del complemento o el bucle de amplification C3 de la ruta alternativa. En ciertas realizaciones, el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno se selecciona entre enfermedades retinales (como degeneration macular relacionada con la edad).
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La presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociados con un aumento de la actividad del complemento. En ciertos aspectos, se proporcionan los compuestos de la invencion para su uso para el tratamiento de enfermedades asociadas con un aumento de la actividad del bucle de amplificacion C3 de la ruta del complemento. En ciertas realizaciones, se proporcionan los compuestos de la invencion para su uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas por el complemento en las que la actividad del complemento esta inducida por interaccion entre el anticuerpo y el antlgeno, a traves de un componente de una enfermedad autoinmunitaria o por dano isquemico.
En una realizacion especlfica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion de degeneracion macular relacionada con la edad (DME). En ciertas realizaciones, los pacientes que estan en el momento actual asintomaticos, pero que se encuentran en riesgo de desarrollar un trastorno relacionado con degeneracion macular sintomatico son adecuados para que se les administre un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento o prevencion de DME incluyen, pero sin limitarse a ellos, usos para el tratamiento o prevencion de uno o mas de los slntomas o aspectos de DME seleccionados ente formacion de Drusen ocular, inflamacion del ojo o el tejido ocular, perdida de celulas fotorreceptoras, perdida de la vision (incluyendo perdida de la agudeza visual o el campo visual), neovascularizacion (incluyendo NVC), desprendimiento de retina, degeneracion de fotorreceptor, degeneracion de EPR, degeneracion de retina, degeneracion coriorretinal, degeneracion de conos, disfuncion retinal, lesiones retinales como respuesta a la exposition de luz, lesiones en la membrana de Bruch y/o perdida de la funcion EPR.
El compuesto de la invencion se puede utilizar, entre otros, para prevenir el inicio de DME, para prevenir el avance de DME temprano en formas avanzadas de DME incluyendo DME neovascular o atrofia geografica, para ralentizar y/o prevenir el avance de atrofia geografica, para tratar o prevenir edema macular desde DME y otras afecciones (como retinopatla diabetica, uveitis o traumatismo posquirurgico o no quirurgico), para prevenir o reducir la perdida de la vision a partir de DEM y para mejorar la perdida de vision debido a la pre-existencia de DME temprana o avanzada. Se puede utilizar asimismo en combination con terapias anti-VEGF para el tratamiento de pacientes DME neovasculares o para la prevencion de DME neovascular. La presente invencion proporciona asimismo compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionadas con el complemento administrando al paciente que lo necesita una cantidad eficaz del (los) compuesto(s) de la invencion, en los que la enfermedad o trastorno se selecciona entre uveitis, degeneracion macular del adulto, retinopatia diabetica, renitis pigmentosa, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveitis intermedia, retinocoroiditis de Bishot, oftalmia simpatica, penfigoide cicatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arterftica, neuropatia optica isquemica, inflamacion posoperatoria y oclusion de la vena retinal.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionados con el complemento. Entre los ejemplos de enfermedades o trastornos relacionados con el complemento conocidos se incluyen: trastornos neurologicos, esclerosis multiple, ictus, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, activation del complemento inapropiada o no deseada, complicaciones de hemodialisis, rechazo de injerto hiperagudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleuquina-2 durante terapia IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, sindrome de distres respiratorio en adultos, lesiones termicas incluyendo quemaduras y congelation, miocarditis, estados de reperfusion posisquemica, infarto de miocardio, angioplasia con globo, sindrome posbomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion arterial mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos de complejo inmune y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematosis sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneration del tejido y regeneration neural. Por otra parte, otras enfermedades relacionadas con el complemento son enfermedad y trastornos de pulmon como disnea, hemostasia, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolia pulmonar e infartos, neumonia, enfermedades de polvos fibrogenicos, polvos inertes y minerales (p.ej., silicio, polvo de carbon, berilio y amianto), fibrosis pulmonar, enfermedades por polvo organico, lesiones quimicas (debidas a gases irritantes y productos quimicos, p.ej., cloro, fosgeno, dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno y acido clorhidrico), lesiones por humo, lesiones termicas (p.ej., quemaduras, congelacion), asma, alergia, constriction, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis Pauci-inmune, inflamacion asociada a complejo inmune, uveitis (incluyendo enfermedad de Behcet y otros subtipos de uveitis), sindrome de antifosfolipidos.
En una realizacion especifica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionados con el complemento, en el que la enfermedad o trastorno es asma, artritis (p.ej., artritis reumatoide), enfermedad coronaria autoinmune, esclerosis multiple, enfermedad intestinal inflamatoria, lesiones por reperfusion-isquemia-, sindrome de Barraquer-Simons, lupus sistemico, lupus eritematoso, psoriasis, esclerosis multiple, trasplante, enfermedades del sistema nervioso central como enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas, sindrome uremico hemolitico atipico (aHUS), lomerulonefritis (incluyendo glomerulonefritis proliferativa de membrana) enfermedades cutaneas por ampollas (incluyendo penfigoide ampolloso, penfigo y epidermolisis ampollosa), penfigoide cicatricial ocular o MPGN II.
En una realizacion especlfica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de glomerulonefritis. Los slntomas de glomerulonefritis incluyen, sin limitarse a ellos proteinuria; reduccion de la tasa de filtrado glomerular (GFR); cambios de electrolitos serologicos incluyendo azotemia (uremia, nivel excesivo de nitrogeno ureico en la sangre BUN) y retencion de sal, que deriva en retencion de llquidos con el 5 resultado de hipertension y edema; hematuria y sedimentos urinarios anormales incluyendo cilindros de globulos rojos; hipoalbuminemia; hiperlipidemia y lipiduria. En una realizacion especlfica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en el tratamiento de hemoglobinuria paroxlstica nocturna (PNH), con y sin la administracion concomitante de un inhibidor del complemento C5 o un inhibidor de C5 convertasa como Soliris.
10 En una realizacion especlfica, la presente invencion proporciona los compuestos de la invencion para su uso en la reduccion de la disfuncion de los sistemas inmune y/o hemostatico asociados con la circulacion extracorporea. Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar en cualquier procedimiento que implique la circulacion de la sangre del paciente desde los vasos sangulneos del paciente, traves de un conducto y de vuelta al vaso sangulneo del paciente, teniendo el conducto una superficie luminal que comprende un material capaz de causar al menos uno 15 entre activacion de complemento, activacion de plaquetas, activacion de leucocitos o adhesion de plaquetas- leucocitos. Dichos procedimientos incluyen, pero sin limitarse a ellos, todas las formas de ECC, as! como los procedimientos que implican la introduccion de un organo, tejido o vaso artificial o extrano en la circulacion de la sangre de un paciente. Mas en particular, dichos procedimientos incluyen, pero sin limitarse a ellos, procedimientos de trasplante incluyendo procedimientos de trasplante de rinon, de hlgado, de pulmon de corazon y procedimientos 20 de trasplante de islotes.
Los ejemplos que se exponen a continuacion sirven para ilustrar la invencion pero no se deben interpretar como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centlgrados (°C). Si no se menciona de otro modo, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, normalmente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y los materiales de partida se confirma a 25 traves de metodos de analisis convencionales, p.ej., microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, p.ej. EM, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las utilizadas normalmente en la tecnica. Todos los materiales de partida, bloques de construccion, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes, catalizadores utilizados para la slntesis de los compuestos de la presente invencion estan disponibles en el mercado o se pueden producir a traves de metodos de slntesis organica conocidos entre las personas especializadas en la tecnica (Houben-Weyl 4a 30 Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Tieme, Volumen 21). Asimismo, los compuestos de la presente invencion se pueden producir a traves de metodos de slntesis organica conocidos entre las personas especializadas en la tecnica, tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
Se pueden emplear los siguientes ensayos in vitro, entre otros.
Ensayo de Factor D del complemento humano: Metodo 1
35 Se incuba Factor D humano recombinante (expresado en E. coliy purificado aplicando los metodos convencionales) a una concentracion 10 nM con el compuesto de ensayo en varias concentraciones durante 1 hora, a temperatura ambiente en 0,1 M tampon Hepes, pH 7,5, que contiene 1 mM MgCl2, 1 M NaCl y 0,05 % CHAPS. Se anaden sustrato sintetico de Z-Lis-tiobencilo y 2,4-dinitrobencenosulfonil- fluorescelna hasta una concentracion de final de 200 pM y 25 pM, respectivamente. Se registra el aumento de fluorescelna a una excitacion de 485 nm y una emision 40 a 535 nm en un espectroflurlmetro de microplaca. Se calculan los valores IC50 a partir del porcentaje de inhibicion de la actividad del Factor D del complemento en funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
Ensayo de Factor D del complemento humano: Metodo 2
Se incuba Factor D humano recombinante (expresado en E coli y purificado aplicando metodos convencionales) a una concentracion 10 nM con el compuesto de ensayo a distintas concentraciones durante 1 hora a temperatura 45 ambiente en 0,1 M PB, pH 4, que contiene 7,5 mM MgCl2 y 0,075 % (p/v) CHAPS. Se anade complejo de sustrato de
factor de veneno de cobra y factor B del complemento humano a una concentracion final de 200 nM. Al cabo de 1
hora de incubacion a temperatura ambiente, se detiene la reaccion de enzima por adicion de 0,1 M tampon carbonato sodico, pH 9,0 que contiene 0,15 M NaCl y 40 mM EDTA. Se cuantifica el producto de reaccion, Ba, por medio de un ensayo inmunoabsorbente unido a enzima. Se calculan los valores 1C50 a partir del porcentaje de
50 inhibicion de la actividad del Factor D en funcion de la concentracion del compuesto de ensayo.
Los Ejemplos que se exponen a continuacion, si bien representan las realizaciones preferentes de la invencion, sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance.
Abreviaturas:
AcOH acido acetico
55 ac. acuoso
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
c-hexano
ciclohexano
DAST
trifluoruro de dietilaminoazufre
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DIBALH
hidruro de diisobutilaluminio
DMAP
4-dimetilaminopiridina
EPR
dimetoxi etano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
DPPA
difenilfosforil azida
EDCI
clorhidrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Eter/ Et2O
eter dietllico
Et3N
trietilamina
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
Flujo
caudal
h
hora(s)
HBTU
tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HPLC
cromatografla de llquidos de alto rendimiento
iPrOH
isopropanol
l
litro(s)
CLEM
Cromatografla de llquidos/Espectrometrla de masa
Mel
yoduro de metilo
MeOH
metanol
MesCl
cloruro de mesilo
min
minuto(s)
ml
mililitro
EM
Espectrometrla de masa
NaH
hidruro sodico
RMN
Resonancia magnetica nuclear
Pd/C
paladio sobre carbono
Prep.
Preparativa
Rf
factor de retencion
RP
Fase inversa
TA
temperatura ambiente
sat.
saturado
TBAF
fluoruro de tetra-butilamonio
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
CCF
Cromatografla de capa fina
T3P
anhldrido proilfosfonico
tr
tiempo de retencion
UPLC
cromatografla de llquidos de ultra rendimiento
Marca Celite = Celite® (Celite Corporation) = coadyuvante de filtracion a base de tierra de diatomeas
Nucleosil = Nucleosil®, marca de Machery & Nagel, Duren, FRG para materiales de HPLC
Cartucho PL Tiol = Stratosfere® SPE, PL-Tiol MP SPE+, 500 mg por tubo de 6 ml, 1,5 mmoles (nominal)
Se miden las temperaturas en grados Celsius. A no ser que se indique de otro modo, se llevaron a cabo las reacciones a TA.
Separador de fases: separador de fases Biotage - Isolute (Parte Nr: 120-1908-F para 70 ml y Parte Nr: 120-1909- J para 150 ml)
Condiciones de CCF: los valores Rf para CCF se miden sobre placas de CCF 5 x 10 cm, gel de sllice F254, Merck, Darmstadt, Alemania.
Condiciones de HPLC:
Se llevo a cabo las HPLC utilizando un instrumento Agilent serie 1100 1200. Se determinaron el espectro de masas y CL/EM utilizando un instrumento Agilent serie 1100.
a: Symmetry de Waters C18, 3,5 pm, 2,1 x 5,0 mm, 20-95 % CH3CN/ H2O/3,5 min, 95 % CH3CN/2 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % TFA, caudal: 0,6 ml/min
b: Sunfire de Waters C18, 2,5 pm, 3 x 30 mm, 0-10% en 0,5 min, 10-98% CH3CN en H2O en 2,5 min, 98 % CH3CN en H2O durante 0,7 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % TFA, caudal: 1,4 ml/min c: Eclipse de Agilent XDB-C18; 1,8 pm; 2,1 x 30mm 20-100 % CH3CN/H2O/3 min, 100 % CH3CN/0,75 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % de TFA, caudal: 0,6 ml/min
d: Eclipse de Agilent XDB-C18; 1,8 pm; 2,1 x 30 mm 5-100 % CH3CN/H2O /3 min, 100 % CH3CN/0,75 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1% de TFA, caudal: 0,6 ml/min
e: Eclipse de Agilent XDB-C18, 1,8 pm, 4,6 x 50mm, 5-100 % CH3CN/ H2O /6 min, 100 % CH3CN/1,5 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % TFA, caudal: 1 ml/min
5 f: X-Bridge de Waters C18, 2,5 pm, 3 x 50mm, 10-98 % CH3CN/H2O /8,6 min, 98 % CH3CN/H2O /1,4 min,
CH3CN y H2O que contienen ambos 0,73 mM NH4OH, caudal: 1 ml/min, T = 30 °C
Parte A: Sintesis de bloques de construccion aromaticos o heteroaromaticos sustituidos:
Esquema A1: Preparacion de amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxilico
imagen3
10 A. Ester bencilico de acido 1H-indol-3-carboxflico
Se anadieron a una solucion de acido 1H-indol-3-carboxilico (5 g, 31 mmoles) en DMF (70 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno a 0°C carbonato de cesio (11 g, 31 mmoles) y bromuro de bencilo (4,05 ml, 34,1 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 48 h y se vertio en agua. Se anadio EtOAc y se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (x3). Se lavaron las capas organicas combinadas con agua, se secaron sobre Na2SO4, se 15 filtraron y se concentraron.
Se recogio el residuo en Et2O y se elimino por filtracion el precipitado resultante para dar el compuesto del titulo. CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 1:1) = 0,55; EM (CL-EM): 252,1 [M+H]+, 274,0 [M+Na]+, 525,1 [2M+Na]+, 250,1 [M-H]-; tp (Condiciones HPLC a) 3,77 min.
B. Ester bencilico de acido 1-carbamofl-1H-indol-3-carboxflico
20 Se anadio a una solucion de ester bencilico de acido 1H-indol-3-carboxilico (3,5 g, 13,9 mmoles) en THF (70 ml) a 5°C, NaH (60 % en aceite mineral, 557 mg, 13,9 mmoles). Se agito la mezcla a 5°C durante 30 min antes de anadir gota a gota lentamente isocianato de clorosulfonilo (2,42 ml, 27,9 mmoles) manteniendo la temperatura entre 5°C y 10°C. Se siguio agitando la solucion amarilla palido a TA durante 3,5 h. Se anadio acido acetico (22,5 ml) (exotermica) y se agito la solucion resultante a TA durante 1,5 h antes de la adicion de hielo y agua (100 ml). Se 25 agito la suspension espesa blanca a TA durante 30 min y se elimino por filtracion el precipitado, se recogio en MeOH y se volvio a eliminar por filtracion para dar el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 5 (ppm) 8,64 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 5,38 (s, 2H).
C. Acido 1-carbamofl-1H-indol-3-carboxflico
Se disolvio ester bencilico de acido 1-carbamoil-1H-indol-3-carboxilico (1,33 g, 4,52 mmoles) en una mezcla de 30 DMF/THF 1:1 (28 ml), Pd/C (10 %, 250 mg) se anadio y se elimino el gas de la solucion 3 veces reemplazando el aire por nitrogeno despues el nitrogeno con hidrogeno. Se siguio agitando la mezcla de reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno durante toda la noche y se elimino el catalizador a traves de un elemento de filtro de Celite y se lavo con THF. Se concentraron los disolventes con alto grado de vacio para dar un solido amarillo que se recogio en Et2O y se filtro para dar el compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 5 (ppm) 12,6 (m, 1H), 8,54 (bs, 1H), 8,28 (d, 35 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H).
D. Amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxilico
Se anadio a una suspension de acido 1-carbamoil-1H-indol-3-carboxilico (1,31 g, 6,42 mmoles) en tolueno (30 ml, se puede utilizar tambien CH2G2 en lugar de tolueno) bajo una atmosfera de nitrogeno Et3N (893 ml, 6,42 mmoles). Al cabo de 15 min se anadio DPPA (1,54 ml, 6,42 mmoles) y se siguio agitando la mezcla de reaccion a TA durante 40 toda la noche. Se evaporo el disolvente, se recogio el residuo en CH2G2 y se elimino por filtracion el precipitado para dar el producto intermedio azida de acilo (565 mg). Se anadio tolueno (20 ml) y se sometio a reflujo la suspension durante 1,5 h observandose por CCF la desaparicion de azida de acilo. Se evaporo al vacio tolueno y se utilizo el isocianato deseado directamente en la siguiente etapa sin posterior purification. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 (ppm) 8,18 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,39 (bs, 2H).
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imagen4
A. 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo
Se anadieron a una solucion de 1-(1H-indazol-3-il)etanona [4498-72-0] (2 g, 12,46 mmoles) en CH3CN (50 ml) K2CO3 (3,97 g, 28,7 mmoles) y 2-bromoacetato de terc-butilo (2,58 ml, 17,48 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a 90°C durante toda la noche. Se filtro la mezcla de reaccion, se lavo el residuo con CH3CN y se concentro al vaclo el filtrado. Se utilizo el material obtenido directamente en la siguiente etapa sin posterior purificacion. EM: 275 [M+H]+; tR (condiciones HPLC d): 3,78 min.
B. Acido 2-(3-Acetil-1H-indazol-1-il) acetico
Se anadio a una solucion de 2-(3-acetil-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (4 g, 12,4 mmoles) en CH2O2 (45 ml) TFA (15 ml, 195,0 mmoles) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante toda la noche. A continuacion, se diluyo con CH2O2 y MeOH y se evaporaron los volatiles a presion reducida para dar el compuesto del tltulo: EM: 219 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,78 min.
Esquema A3: Preparacion de trifluoroacetato de acido (3-acetil-pirazolf3.4-c1piridin-1-il)- acetico
imagen5
A. Ester terc-butflico de acido (3-Acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)- acetico
Se anadieron a una solucion de 1-(1H-pirazol[3,4-c]piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific laboratory LLC, numero de catalogo: PPY-1-CS01) (2,45 g 14,44 mmoles) en CH3CN (50 ml) carbonato potasico (3,99 g, 28,9 mmoles) y bromoacetato de terc-butilo (2,34 ml, 15,88 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante toda la noche. Se vertio en agua la mezcla en bruto y se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice (c-hexano/EtOAc 1:0 a 0:1) para dar el compuesto del tltulo. CCF, Rf (EtOAc) = 0,7; EM: 276 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC c): 2,06 min.
B. Trifluoroacetato de acido (3-Acetil-pirazol[3.4-c]piridin-1-il)-acetico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir de ester terc-butllico de acido (3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)- acetico de manera similar a la descrita en la etapa B Esquema A2 para la preparacion de 2-(3-acetil-1 H-indazol-1 -il)acido acetico. EM: 220 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC c): 0,69 min.
Trifluoroacetato de acido (3-acetil-pirazol[3.4-b]piridin-1-il)-acetico
imagen6
Se preparo utilizando procedimientos similares a los descritos para la slntesis de trifluoroacetato de acido (3-acetil- pirazol[3,4-c]piridin-1 -il)-acetico a partir de 1-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il)-etanona (Sphinx Scientific laboratory LLC, [889451-31-4], PYP-3-0043). EM (CLAR/EM): 220 [M+H]+, 218,2 [M-H]-; tR (Condiciones HPLC d): 2,51 min.
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imagen7
A. 5-(Benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida
Se preparo el compuesto del titulo de manera similar a la descrita por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419428. Se anadio a acido 5-(benciloxi)-1H-indazol-3-carbox[lico [177941-16-1] (3,50 g, 13,1 mmoles) en THF (70 ml) N,O-dimetilhidroxilamina (1,40 g, 14,4 mmoles). Se enfrio la mezcla a 0°C antes de la adicion de piridina (2,30 ml, 28,7 mmoles). Se agito la solucion a 0°C durante 1,5 h y a continuation, se anadieron a TA durante 1 h piridina (2,10 ml, 26,1 mmoles) y EDCI (5,00 g, 26,1 mmoles) y se agito la mezcla a TA durante toda la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaction seguido de extraction (x3) con CH2Cl2. Se lavaron las fases organicas combinadas con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se secaron (separador de fases) y se concentro para dar el compuesto del titulo. EM(CL/EM): 312,0 [M+H]+, 334,0 [M+Na]+, 645,1 [2M+Na]+, 310,0 [M-H]-; tR (Condiciones HPLC e): 4,44 min.
B. 5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparo el compuesto del titulo de manera similar a la descrita por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63, 419428. Se anadio a una solucion de 5-(benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida (3,40 g, 10,9 mmoles) en CH2Cl2 (70 ml) DMAP (0,13 g, 1,09 mmoles), Et3N (1,67 ml, 12,0 mmoles) y Boc-anhidrido (3,80 ml, 16,4 mmoles) a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1 h y se dejo volver a la TA durante toda la noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con CH2G2 y se lavo con 50 ml de 0,1 M solucion acuosa de HCl y agua. Se secaron las fases organicas (Separador de fases) y se concentraron para dar el compuesto del titulo. EM (CL/EM): 434,0 [M+Na]+, 845,0 [2M+Na]+; tR (Condiciones HPLC e): 5,79 min.
C. 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo y 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona
Se preparo el compuesto del titulo de manera similar a la descrita por F. Crestey et al., Tetrahedron 2007, 63,419428. Se anadio a 5-(benciloxi)-3-(metoxi(metil)carbamoil)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (4,70 g, 11,4 mmoles) en THF (60 ml), se enfrio a -78°C, MeMgBr (3 M solucion en Et2O, 22,9 ml, 68,5 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a - 78°C durante 1 h. Se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl a la mezcla de reaccion y se dejo que se elevara la temperatura a TA. Se extrajo la mezcla dos veces con CH2G2, se secaron las fases organicas combinadas (Separador de fases) y se concentraron para dar la mezcla del titulo que se utilizo sin purification en la siguiente etapa. 1-(5-(Benciloxi)-1 H-indazol-3-il)etanona: EM (CL/EM): 267,0 [M+H]+, 289,0 [M+Na]+, 265,1 [M-H]-; tR (Condiciones HPLC e): 4,72 min. 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc- butilo: EM (CL/EM): 389,0 [M+Na]+, 310,9 [M-tBu]+, 267,1 [MBoc]+; tR (Condiciones HPLC e): 6,12 min.
D. 1 -(5-(Benciloxi)-1 H-indazol-3-il)etanona
Se anadio a la mezcla de 3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo y 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3- il)etanona (3,80 g, 10,4 mmoles) en CH2G2 (50 ml) TFA (7,99 ml, 104 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante toda la noche, a continuacion se diluyo con CH2G2 y se lavo con 100 ml de solucion acuosa 2N de NaOH. Se extrajo la capa acuosa dos veces con CH2G2. Se secaron las fases organicas combinadas (Separador de fases) y se concentraron para dar el compuesto del titulo. EM (CL/EM): 267,0 [M+H]+, 289,0 [M+Na]+, 265,1 [M-H]-; tR (Condiciones HPLC e): 4,71 min.
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E. 2-(3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
Se anadio a 1-(5-(benciloxi)-1H-indazol-3-il)etanona (3,50 g, 13,1 mmoles) en CH3CN (100 ml) K2CO3 (4,54 g, 32,9 mmoles) y 2-bromoacetato de metilo (1,33 ml, 14,5 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a 90°C durante 90 min. A continuacion, se filtro y se lavo el residuo con CH3CN. Se evaporaron los volatiles y se purifico la mezcla en bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice(c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3). CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0,64; EM (CL/EM): 339,0 [M+H]+, 361,0 [M+Na]+; tR (Condiciones HPLC e): 5,09 min.
F. 2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
Se anadio a 2-(3-acetil-5-(benciloxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (3,70 g, 10,9 mmoles) en THF (80 ml) Pd/C (10 %, 400 mg). Se agito la mezcla de reaccion a 50 °C durante toda la noche bajo una atmosfera de H2. A continuacion, se filtro sobre un elemento de filtracion de Celite y se lavo el residuo con CH2Cl2. Se eliminaron los disolventes a presion reducida para dar el compuesto del tltulo. EM (CL/EM): 248,9 [M+H]+, 271,0 [M+Na]+; tR (Condiciones HPLC e): 3,36 min.
G. 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo
Se anadio a 2-(3-acetil-5-hidroxi-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (1,80 g, 7,25 mmoles) en CH3CN (75 ml) clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (1,32 g, 7,98 mmoles) y Cs2CO3 (5,91 g, 18,13 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a 70°C durante 2 h. Se filtro la mezcla de reaccion y se lavo con CH3CN. Se elimino el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice(c-hexano/EtOAc 1:1 a 1:3). CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 1:3) = 0,35; EM (CL/EM): 340,9 [M+H]+, 363,0 [M+Na]+; tR (Condiciones HPLC e): 3,64 min.
H. Acido 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetico
Se anadio a 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo (1,93 g, 5,67 mmoles) en THF (15 ml) y agua (15 ml) LiOH. H2O (0,25 g, 5,95 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1,5 h. Se evaporaron los volatiles y se liofilizo el residuo durante toda la noche para dar el compuesto del tltulo como una sal de litio. EM (CL/EM): 327,0 [M+H]+, 325,1 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC e): 3,24 min.
Esquema A5: Preparacion de acido (3-carbamofl-indazol-1-il)-acetico
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Se anadio a una suspension de 1H-indazol-3-carboxamida [90004-04-9] (2,00 g, 12,4 mmoles) y carbonato potasico (4,12 g, 29,8 mmoles) en CH3CN (60 ml) bromoacetato de terc-butilo (2,20 ml, 14,9 mmoles) gota a gota a TA y se sometio a reflujo la mezcla resultante durante 16 h. A continuacion, se enfrio la mezcla TA y se filtro, se lavo el solido con CH3CN y se concentro el filtrado al vaclo. Se utilizo el aceite residual directamente en la siguiente etapa sin posterior purificacion. EM (CL/EM): 276,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 3,22 min.
B. Acido (3-Carbamofl-indazol-1-il)-acetico
Se anadio a una solucion de 2-(3-carbamoll-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo (3,42 g, 12,4 mmoles) en CH2O2 (20 ml) TFA (10 ml, 130 mmoles) y se agito la mezcla resultante a TA durante 16 h. Se concentro la mezcla de reaccion al vaclo, se suspendio el solido residual en MeOH y se concentro de nuevo al vaclo para dar el compuesto del tltulo. EM (CL/EM): 220 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 1,79 min.
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A. 3-Yodo-1H-pirazol[3,4-c]piridina
Se anadieron a una solucion de 1H-pirazol[3,4-c]piridina [271-47-6] (4,00 g, 33,6 mmoles) en DMF (50 ml) yodo (12,8 g, 50,4 mmoles) e hidroxido potasico (4,70 g, 84,0 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se diluyo la mezcla con 10 % tiosulfato sodico y agua, a continuation se extrajo (3x) con EtOAc. Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera, se secaron (Separador de fases) y se concentraron al vaclo. EM (CL/EM): 246,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 0,48 min.
B. 2-(3-yodo-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo
Se anadio a una suspension de 3-yodo-1H-pirazol[3,4-c]piridina (6,24 g, 22,9 mmoles) y carbonato potasico (7,29 g, 52,7 mmoles) en CH3CN (50 ml) bromoacetato de terc-butilo (4,06 ml, 27,5 mmoles) gota a gota a TA y se calento la mezcla resultante a reflujo durante 2 h. Se enfrio la mezcla a TA y se filtro, se lavo el solido con CH3CN y se concentro el filtrado al vaclo. Se purifico el aceite residual por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice (EtOAc/c-hexano 1:4, a 1:2, a 1:1) para dar el compuesto del tltulo. EM (CL/EM): 360,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,93 min.
C. 2-(3-ciano-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo
Se agito una mezcla de 2-(3-yodo-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (3,76 g, 10,5 mmoles), Zn(CN)2 (1,35 g, 11,5 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (855 mg, 1,05 mmoles), Pd2(dba)3 (959 mg, 1,05 mmoles), agua (4 ml) y DMF (30 ml) a 100°C durante 16 h bajo argon. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc y a continuacion se lavo sucesivamente con agua, solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2x) y salmuera, se seco (Separador de fases) y se concentro al vaclo. Se purifico el aceite residual por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice (EtOAc/c-hexano 1:1 despues 100 % EtOAc). EM (CL/EM): 259,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC k): 3,10 min. La posterior elucion de la columna con CH2Ch/MeOH 8:2 y la posterior purification por HPLC preparativa (Macherey- Nagel Nucleosil 100-10 C18, 5 pm, 40 x 250 mm, caudal: 40 ml/min, eluyente: 5-100 % CH3CN/ H2O /20 min, 100% CH3CN/2 min, CH3CN y H2O que contenla 0,1 % TFA) dio 2-(3-carbamoll-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc- butilo como producto secundario. EM (CL/EM): 277,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,39 min.
D. Acido 2-(3-Carbamofl-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetico
Se sometio a irradiation de microonda una solucion de 2-(3-ciano-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (663 mg, 2,40 mmoles) en TFA (6 ml) a 140°C durante 90 min. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion, se suspendio el solido residual en MeOH y se eliminaron los volatiles de nuevo al vaclo. EM: 221,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 0,23 min.
A partir de 2-(3-carbamoll-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo:
Se anadio a una solucion de 2-(3-carbamoll-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (663 mg, 2,40 mmoles) en CH2O2 (20 ml) TFA (10 ml, 130 mmoles) y se agito la mezcla resultante a TA durante 6 h. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion, se suspendio el solido residual en MeOH y se eliminaron los volatiles al vaclo de nuevo para dar el compuesto del tltulo.
Esquema A7: Preparacion de acido (3-carbamofl-5-metil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetico
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A. 3-Yodo-5-metil-1 H-pirazol[3,4-c]piridina
Se anadieron a una solucion de 5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridina [76006-06-9] (1,00 g, 7,51 mmoles) en DMF (15 ml) yodo (2,86 g, 11,3 mmoles) e hidroxido potasico (1,05 g, 18,8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 60 h. Se diluyo la mezcla con 10 % tiosulfato de sodio y agua, se filtro la suspension resultante. Se lavo el solido con agua y se seco al vaclo. EM (CL/EM): 260,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 0,28 min.
B. 2-(3-yodo-5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo
Se anadio a una suspension de 3-yodo-5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridina (1,00 g, 3,86 mmoles) y carbonato potasico (1,28 g, 9,26 mmoles) en CH3CN (40 ml) bromoacetato de terc-butilo (0,685 ml, 4,63 mmoles) gota a gota a TA y se sometio a reflujo la mezcla resultante durante 16 h. Se enfrio la mezcla a TA y se filtro, se lavo el solido con CH3CN y se concentro al vaclo el filtrado. Se utilizo directamente el aceite residual en la siguiente etapa sin posterior purificacion. EM (CL/EM): 374,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,96 min.
C. 2-(3-ciano-5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo
Se sometio a irradiacion de microondas una mezcla de 2-(3-yodo-5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc- butilo (1,00 g, 2,55 mmoles), Zn(CN)2 (329 mg, 2,55 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (208 mg, 0,25 mmoles), Pd2(dba)3 (233 mg, 0,25 mmoles), agua (2,7 ml) y DMF (20 ml) a 120°C durante 30 min bajo argon. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un elemento de filtro de Celite y se diluyo el filtrado con agua y EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera, se secaron (Separador de fases) y se concentraron al vaclo. Se purifico el aceite residual por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (EtoAc/c-hexano 1:2 a continuation 1:1) para dar el compuesto del tltulo. EM (CL/EM): 273,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 3,04 min.
D. Acido (3-Carbamofl-5-metil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetico
Se sometio a irradiacion de microondas una solucion de 2-(3-ciano-5-metil-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc-butilo (250 mg, 0,92 mmoles) en TFA (4 ml) a 140°C durante 90 min. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion, se suspendio el solido residual en MeOH y se concentro al vaclo de nuevo. EM: 235,0 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 0,24 min.
Esquema A8: Preparacion de acido [3-Carbamofl-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetico
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Se preparo el compuesto del tltulo a partir de 5-(benciloxi)-1H-indazol [78299-75-9] de manera similar a la descrita en las etapas A a C del Esquema A6 para la preparacion de 2-(3-ciano-1H-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)acetato de terc- butilo. EM (CLEM): 307,9 [M-tBu]+, 749,0 [2M+Na]+, tR (Condiciones HPLC e): 5,75 min.
B. 2-(3-ciano-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo
Se anadio a una solucion de ester terc-butilico de acido (5-benciloxi-3-ciano-indazol-1-il)- acetico (4 g, 11,01 mmoles) en THF (400 ml) Pd/AhO3 (5%) (4,10 g, 38,5 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a 40°C durante 16 h
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bajo una atmosfera de H2 (4 bar). Se filtro la mezcla de reaccion a traves de un elemento de filtro de Celite, que se lavo despues con CH2Cl2. Se concentraron al vado las fases organicas combinadas para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo. EM (CL/EM): 296,0 [M+Na]+; tR (condiciones): 4,46 min.
C. 2-(3-ciano-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo
Se preparo el compuesto del tftulo a partir de ester terc-butnico de acido terc-butil (3-ciano-5-hidroxi-indazol-1-il)- acetico de manera similar a la descrita en etapa G del Esquema A4 para la preparacion de 2-(3-acetil-5-(pirimidin-2- il-metoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de metilo. eM (LC-MS): 366,0 [M+H]+, tR (Condiciones HPLC e): 4,63 min.
D. Acido 2-(3-Carbamoil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetico
Se preparo el compuesto del tftulo a partir de 2-(3-ciano-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H-indazol-1-il)acetato de terc-butilo de manera similar a la descrita en etapa D del Esquema A6 para la preparacion de 2-(3-carbamofl-1H-pirazol[3,4- c]piridin-1-il)acido acetico. EM (LC-MS): 328,2 [M+h]+, 326,3 [M-H]-, tR (Condiciones HPLC e): 2,77 min.
Parte B: Sintesis de bloques de construccion de prolina sustituidos:
Esquema B1: Preparacion de ester terc-butilico de acido (2S.3S.4S)-2-(3.3-dimetil-butilcarbamoil)-fluoro-3- metoxi-pirrolidin-1 -carboxilico
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A. ester 1-bencilico de acido (S)-2.5-Dihidro-pirrol-1.2-dicarboxilico
Se anadio a una solucion de acido (S)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxftico (15 g, 133 mmoles) e hidroxido sodico (10,6 g, 265 mmoles) en THF (150 ml) enfriad a 0°C bencilcloroformato (32,0 ml, 166 mmoles). Se dejo que la mezcla alcanzara la tA durante toda la noche. Se concentro la mezcla de reaccion, se anadio agua y se extrajo la capa acuosa con Et2O (2 x 200 ml), se acidulo (6N HCl) y se extrajo con AcOEt (2 x 200 ml). Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se utilizo el residuo bruto en la siguiente etapa sin purificacion. EM (CLAR/EM): 248 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC b): 1,66 min.
B. Ester dibencilico de acido (S)-2.5-Dihidro-pirrol-1.2-dicarboxilico
Se anadieron a una solucion de ester 1-bendlico de acido (S)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxflico (29,6 g, 120 mmoles) en DMF (250 ml) carbonato de cesio (42,9 g, 132 mmoles) seguido de bromuro de bencilo (17,09 ml, 144 mmoles) y yoduro sodico (2,15 g, 14,37 mmoles) y se agito la mezcla a TA durante 48 h. Se apago la mezcla de reaccion con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Se lavaron los extractos organicos combinados con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo bruto por cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sftice (c-hexano/EtOAc 4:1) para dar el material deseado. EM (CLAR/EM): 338 [MH-Boc]+; tR (Condiciones HPLC b): 2,31 min.
C. Ester dibencflico de acido (1S,2S,5R)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico y ester dibencflico de acido (1R,2S,5S)-6-Oxa-3- aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico
Se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1998, 54, 981-986 a partir de ester dibencflico de acido (S)-2,5-dihidropirrol-1,2-dicarboxllico. Se anadieron a una solucion de ester dibencflico de acido 5 (S)-2,5-dihidropirrol-1,2-dicarboxflico (7,5 g, 22,23 mmoles) en DCE (80 ml) mCPBA (7,67 g, 44,5 mmoles) y 4,4'- tiobis(6-terc-butil-m-cresol) (0,797 g, 2,22 mmoles). A continuacion, se calento la mezcla de reaccion a 90°C durante toda la noche. A continuacion, se concentro. Se diluyo el residuo bruto en ChhCh (200 ml) y se lavo con una solucion acuosa al 5 % de Na2S2O5 y con solucion acuosa saturada de NaHCO3. Se seco la capa organica (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de 10 sllice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2) para dar ester dibencflico de acido (1S,2S,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxflico: EM (CLAR/EM): 354 [M+H]+, tR (Condiciones HPlC b): 2,24 min y ester dibencflico de acido (1S,2S,5R)-6- oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico: MS (CLAR/EM): 354 [M+H]+, tR (Condiciones HPLC b): 2,15 min.
D. Ester dibencflico de acido (2S,3S,4S)-4-Hidroxi-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester dibencflico de 15 acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico
Se anadio a una solucion de ester dibencflico de acido (1R,2S,5S)-6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico (30 g, 85 mmoles) en MeOH (150 ml) Amberlyst 15 (30 g). Se calento la mezcla de reaccion durante toda la noche a 65°C, a continuacion, se dejo enfriar a TA y se filtro. Se lavo el residuo de Amberlyst 15 con MeOH. Se concentraron los filtrados combinados y se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de 20 sflice(c-hexano 100 % a EtOAc 100 %) para dar una mezcla de 2 regioisomeros como un aceite amarillo. Rf, CCF (c- hexano/EtOAc 1:1) = 0,5; EM (CLAR/EM): 386,2 [M+H]+, 430,2 [M+HCOO]-; tR (Condiciones HPLC a): 1,93 min.
E. ester dibencflico de acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester dibencflico de acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4- metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico
Se enfrio una solucion de ester dibencflico de acido (2S,3S,4S)-4-hidroxi-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester 25 dibencflico de acido (2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxflico (17,8 g, 46,2 mmoles) en CH2Cl2 (250 ml) bajo argon a -78°C y se anadio gota a gota DAST (12,2 ml, 92 mmoles). Se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara la TA y se siguio agitando durante 16 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con CH2O2 y se apago cuidadosamente con solucion acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las capas, se extrajeron las capas acuosas dos veces con CH2Cl2, se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se 30 concentraron. La purificacion por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sflice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 0:10) dio una mezcla de 2 regioisomeros como un solido amarillo. Rf, CCF (EtOAc) = 0,5; EM (CLAR/EM): 388,3 [M+H]+, 405,3 [M+NH4]+; tR (Condiciones HPLC b): 2,15 min.
F. Ester 1-terc-butflico de acido (2S,3S,4S)-4-Fluoro-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester 1-terc- butflico de acido (2R,3R,4R)-3-Fluoro-4-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico
35 Se anadio a una solucion de ester dibencflico de acido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester dibencflico de acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxflico (13,6 g, 35,1 mmoles) en MeOH (110 ml) Pd/C 10 % (1,3 g). Se coloco la reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno (eliminando el gas 3 veces reemplazando el aire por nitrogeno despues nitrogeno por hidrogeno) y se agito durante 16 h. Se coloco la mezcla bajo una atmosfera de nitrogeno y se elimino el catalizador a traves de un elemento de filtracion de Celite y se lavo 40 con MeOH. Tras la concentracion, se disolvio el residuo en una mezcla de THF (110 ml) y agua (55 ml) a continuacion, se anadieron NaOH 1N acuoso (70,2 ml) y anhfdrido Boc (16,3 ml , 70,2 mmoles) y se agito la mezcla de reaccion a TA durante 72 h. Tras la concentracion, se disolvio el residuo bruto en agua y se extrajo dos veces con Et2O. Se acidulo la capa acuosa a pH = 1 por adicion de HCl 2N y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar la mezcla de regioisomeros 45 deseada que se utilizo sin posterior purificacion en la siguiente etapa. Rf, CCF (EtOAc) = 0,1; EM (CLAR/EM): 264 [M+H]+.
G. Ester terc-butflico de acido (2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamofl)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1- carboxflico y ester terc-butflico de acido (2R,3R,4R)-2-(3,3-Dimetil-butilcarbamofl)-3-fluoro-4-metoxi- pirrolidine-1 -carboxfl ico
50 Se anadio a una solucion de ester 1-terc-butflico de acido (2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico y ester 1-terc-butflico de acido (2R,3R,4R)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidine-1,2-dicarboxflico (300 mg, 1,14 mmoles), 3,3- dimetilbutilamina (115 mg, 1,14 mmoles) y HBTU (648 mg, 1,71 mmoles) en CH2O2 (7 ml) se anadio DIPEA (0,60 ml, 3,42 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA bajo una atmosfera de nitrogeno durante toda la noche y se concentro. Se recogio el residuo bruto en EtOAc, se lavo con 0,1 N HCl (x 2), se seco (Na2SO4), se filtro y se 55 concentro. Se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sflice(c-hexano a c-
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hexano/EtOAc 6:4 en 40 min) para dar ester terc-butflico de acido (2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamofl)-4-fluoro- 3-metoxi-pirrolidine-l-carboxflico: Rf, CCF (EtOAc) = 0,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 7,92 (m, 1H), 5,16 (dq, 1H), 4,29 -4,37 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,32-1,40 (m, 11H), 0,90 (s, 9H) y ester terc-butflico de acido (2R,3R,4R)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamofl)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidine-1- carboxflico: Rf, CCF (EtOAc) = 0,6; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 7,90 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,33 (solapado con DMSO, m, 1H); 3,27 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 11H), 0,89 (s, 9H).
Esquema B2: Preparacion de acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3.4-b1piridin-1-il)-acetil1-2-
azabiciclor3.1.01-hexano-3-carboxflico
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A. ester 2-terc-butflico de ester 3-alflico de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico
Se anadio a una solucion de ester 2-terc-butflico de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico (1,5 g, 3,6 mmoles) y Cs2CO3 (2,26 g, 6,9 mmoles) en DMF (20 ml), bromuro de alilo (0,6 ml, 3,9 mmoles) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion durante 40 h a TA. Se evaporo DMF. Se disolvio el residuo en EtOAc y se lavo con HCl 1N acuoso, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se purifico el residuo bruto por cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sflice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 4:6) para dar el compuesto del tftulo. EM (CLEM):167,9 [MH-Boc]+, 290,0 [M+Na]+.
B. Clorhidrato de ester alflico de acido (1R.3S.5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxflico
Se anadio a ester 2-terc-butflico de ester 3-alflico de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico (1,69 g, 6,32 mmoles) HCl 4N en dioxano (15,8 ml, 63,2 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 6 h a TA y posteriormente se liofilizo para dar el material deseado. EM: 168,0 [M+H]+.
C. Ester alflico de acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3.4-b1piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.01 hexano- 3-carboxflico
Se anadio a una solucion de clorhidrato de ester 3-alflico de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxflico (1,03 g, 6,43 mmoles), acido (3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)- acetico (preparado tal como se describe en la Parte A, 1,3 g, 5,93 mmoles) y HBTU (2,70 g, 7,12 mmoles) en DmF (19,7 ml) DIPEA (3,11 ml, 17,8 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 h a TA. Se evaporo DMF. Se vertio el residuo en NH4Cl (solucion acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las capas organicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo bruto por cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sflice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 0:10) para dar el compuesto del tftulo. Rf, CCF (EtOAc) = 0,6; EM (CLEM): 369,0 [M+H]+, 391,0 [MH+Na]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,78 min.
D. Acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3.4-b1piridin-1-il)-acetil1-2-aza-biciclo[3.1.01 hexano-3-carboxflico
Se disolvieron dfmero de cloruro de alil paladio (0,084 g, 0,231 mmoles) y 2-di-terc-butilfosphino-2'-metilbifenilo (0,288 g, 0,923 mmoles) en DMF (7,69 ml) bajo una atmosfera de argon. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 10 min. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 10 °C, se anadio acido formico (0,513 ml, 13,38 mmoles) seguido de Et3N (1,86 ml, 13,38 mmoles) y una solucion de ester alflico de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil- pirazol[3,4-b]piridin-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxflico (1 g, 2,3 mmoles) en DMF (15,4 ml). Se agito la mezcla de reaccion a 10°C durante 1 h. Se evaporo DMF. Se vertio el residuo en NH4Cl (solucion acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se disolvio el residuo en MeOH y se filtro sobre un cartucho PL-Tiol. Se concentro el filtrado y se
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purifico el residuo bruto por HPLC preparativa (Sunfire de Waters C18-OBD, 5 mm, 30 x1 00mm, caudal: 40 ml/min, eluyente: 5 % a 80 % CH3CN en H2O en 20 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1% TFA) y se combinaron las fracciones puras y se liofilizaron. Solido blanco. EM (CLEM): 328,9 [M+H]+, 351,0 [MH+Na]; tR (Condiciones HPLC c): 1,84 min. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- da): 6 (ppm) 8,66 (dd, J=4,52, 1,59 Hz, 1 H), 8,58 (m, J=6,36 Hz, 1 H), 7,35 - 7,50 (m, 1 H), 8,54 - 8,61 (m, 1 H), 5,88 (d, J=16,87 Hz, 1H), 5,55 (d, J=17,12 Hz, 1 H), 4,14 - 4,24 (m, 1 H), 3,75 - 3,83 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,26 - 2,36 (m, 1 H), 2,10 - 2,23 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 0,95 - 1,07 (m, 1 H), 0,67 - 0,81 (m, 1 H).
Esquema B3: Preparacion de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxflico
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A. Ester 2-terc-butflico de ester 3-bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico
Se anadio a una solucion de ester 2-terc-butflico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico (2 g, 8,8 mmoles) enfriada a 0°C una solucion de Cs2CO3 (2,87 g, 8,8 mmoles) en agua (12,3 ml). Al cabo de 30 min de agitacion, se concentro la mezcla resultante y se suspendio el residuo en DMF (41 ml). Se enfrio la suspension a 0°C y se anadio bromuro de bencilo (1,045 ml, 8,8 mmoles) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se evaporo DMF, se vertio el residuo en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron los extractos organicos combinados (Separador de fases) y se concentraron a presion reducida. Se purifico el aceite residual por cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sflice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 8:2) para dar el compuesto del tftulo. CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 8:2) = 0,45; EM (UPLC-MS): 318 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 3,89 min.
B. Clorhidrato de ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxflico
Se anadio a una solucion de ester 2-terc-butflico de ester 3-bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico (2,69 g, 8,48 mmoles) en dioxano HCl (4N en dioxano 10,6 ml, 42,4 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante toda la noche y a continuacion se liofilizo. EM (CL/EM): 218 [M+H]+.
C. Ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxflico
Se anadio a una solucion de clorhidrato de ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxflico (2,98 g, 9,06 mmoles), acido (3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetico (preparado tal como se describe en la Parte A, 3,2 g, 9,06 mmoles) y HBTU (5,15 g, 13,59 mmoles) en DMF (30,2 ml) se anadio DIPEA (4,75 ml, 27,2 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 16 h a TA bajo una atmosfera de nitrogeno. Se evaporo DMF. Se diluyo el residuo en EtOAc y se lavo con HCl 1N acuoso, a continuacion, con NaHCO3 (5 % en agua). Se seco la capa organica (Separador de fases) y se concentro. Se purifico el aceite residual por cromatograffa de columna ultrarrapida sobre gel de sflice(c-hexano/EtOAc 10:0 a 0:10) para dar el compuesto del tftulo. CCF, Rf (EtOAc) = 0,33; EM (UPLC-MS): 419 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,97 min.
D. Acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxflico
Se anadio a una solucion de ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3- carboxflico (2,26 g, 5,4 mmoles) en THF (20 ml) Pd/C 10 % (60 mg). Se coloco la reaccion bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito durante 72 h. Se elimino el catalizador por filtracion a traves de un elemento de filtracion de Celite y se lavo con MeOH. Se concentraron los disolventes para dar el compuesto del tftulo. EM (UPLC-MS): 329 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC d): 2,29 min.
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Esquema B4: Preparacion de acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-carbamofl-indazol-1-il)-acetil1-2-aza-
biciclo[3.1.01hexano-3-carboxflico
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A. Ester 2-terc-butflico de ester 3-bencflico de acido (1R.3S.5R)-2-aza-biciclo[3.1.01hexano-2.3-dicarboxflico
Se anadio a una solucion de ester 2-terc-butllico de acido (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (2,5 g, 11,0 mmoles) y Cs2CO3 (3,94 g, 12,1 mmoles) en DMF (50 ml) a 0°C bromuro de bencilo (2,26 g, 13,2 mmoles) gota a gota. Se agito la mezcla de reaccion durante toda la noche a TA bajo una atmosfera de nitrogeno. Se evaporo DMF. Se disolvio el residuo en EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCO3, se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (x2). Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purifico por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice(c-hexano/EtOAc 100:0 a 0:100) para dar el material deseado como un aceite incoloro. EM (CLEM): 318,2 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC b): 2,23 min.
B. trifluoroacetato de ester bencflico de acido (1R.3S.5R)-2-Aza-biciclo[3.1.01hexano-3-carboxflico
Se anadio a ester 2-terc-butllico de ester 3-bencllico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxllico (3,27 g, 9,79 mmoles) en CH2O2 (50 ml) TFA (7,54 ml, 98 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante toda la noche a TA y posteriormente se concentro a presion reducida para dar el material deseado como un aceite amarillo. EM (UPLC): 218,1 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC b): 1,24 min.
C. Ester bencflico de acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-carbamofl-indazol-1-il)-acetil1-2-aza-biciclo[3.1.01hexano-3- carboxflico
Se anadio a una solucion de trifluoroacetato de ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico (3,9 g, 9,77 mmoles), acido (3-carbamoll-indazol-1-il)-acetico (preparado tal como se ha descrito en la Parte A, 2,26 g, 9,77 mmoles), HBTU (5,56 g, 14,66 mmoles) en CH2O2 (60 ml) se anadio DIPEA (5,12 ml, 29,3 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 48 h a TA bajo una atmosfera de nitrogeno. Se vertio la mezcla de reaccion en agua y se extrajo con CH2O2 (x 3). Se secaron los extractos organicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice (c-hexano/EtOAc 10:0 a 0:10) para dar el compuesto del tltulo. Rf, CCF (EtOAc) = 0,85; MS (UPLC): 436,3 [M+NH4]+, 463,2 [M+HCOO]-; tR (Condiciones HPLC b): 1,82 min.
D. Acido (1R.3S.5R)-2-[2-(3-carbamofl-indazol-1-il)-acetil1-2-aza-biciclo[3.1.01hexano-3-carboxflico
Se disolvio ester bencflico de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-carbamoll-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico (3,9 g, 8,85 mmoles) en THF (120 ml) y EtOAc (120 ml). Se elimino el aire del matraz y se reemplazo por nitrogeno tres veces. Se anadio Pd/C 10 % (390 mg) a la solucion que se volvio a eliminar el gas, se coloco bajo una atmosfera de hidrogeno y se agito a TA durante 4 h. Se elimino el catalizador a traves de un elemento de filtro de Celite y se lavo con EtOAc. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se utilizo la espuma as! obtenida sin posterior purification en la siguiente etapa. EM (CLEM): 346,2 [M+NH4]+, 327, [M-H]-; tR (Condiciones HPLC b): 1,12 min.
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Parte C: Sfntesis de bloques de construccion de alquil amina sustituidos: Preparacion de trifluoroacetato de (R)-1.3.3-trimetil-butilamina
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A. Ester terc-butflico de acido ((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico
Se anadio a una solucion de acido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4-dimetil-pentan6ico (500 mg, 2,04 mmoles) en THF (10 ml) a -10°C bajo una atmosfera de nitrogeno N-metilmorfolina (0,224 ml, 2,04 mmoles), seguido de cloroformato de etilo (0,196 ml, 2,04 mmoles). Se agito la mezcla durante 10 min a 0°C antes de la adicion de NaBH4 (231 mg, 6,11 mmoles) seguido de la adicion gota a gota de MeOH (20 ml) en un perlodo de 20 min. (se desprende gas y reaccion exotermica) Se agito la solucion durante 30 min a 0 °C y se neutralizo con HCl (1 N, 4 ml, 4,00 mmoles). Se separaron los disolventes a presion reducida y se extrajo el residuo con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos organicos combinados con HCl 1n acuoso, agua (2x), solucion de NaHCO3 acuosa saturada y agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron. Se purifico el residuo bruto por cromatografla de columna ultrarrapida sobre gel de sllice(c-hexano a c-hexano/EtOAc 1:1) para dar el material deseado como un aceite incoloro. CCF, Rf (EtOAc): 0,50; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 6,45 (d, 1H), 4,59 (t, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,17-1,25 (m, 2H), 0,88 (s, 9H).
B. Ester (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4-dimetil-pentilico de acido metanosulfonico
Se anadio a una solucion de ester terc-butllico de acido ((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico (250 mg, 0,756 mmoles) y trietilamina (0,116 ml, 0,832 mmoles) en CH2O2 (4 ml) enfriado a -10°C bajo una atmosfera de nitrogeno cloruro de mesilo (0,065 ml, 0,832 mmoles) y se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 1,5 h. Se apago la mezcla de reaccion con hielo y agua a continuacion se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavaron las capas organicas combinadas con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se utilizo el material bruto (aceite incoloro) sin purificacion en la siguiente etapa. CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 1:1): 0,46.
C. Ester terc-butflico de acido ((R)-1,3,3-Trimetil-butil)-carbamico
Se anadieron a una solucion de ester S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4,4-dimetil-pentllico de acido metanosulfonico (250 mg, 0,380 mmoles) bajo una atmosfera de nitrogeno en DME (4 ml) sucesivamente yoduro de sodio (569 mg, 3,80 mmoles) y zinc en polvo (248 mg, 3,80 mmoles). Se agito la mezcla oscura a TA durante toda la noche. Una vez completada la reaccion, se anadio lentamente una solucion acuosa saturada de NH4Cl (3 ml), seguido de CH2O2 (3 ml) y se agito la mezcla bifasica resultante a TA durante 30 min. Se anadieron algunos cristales de Na2S y se siguio agitando la mezcla durante 1 h. Se filtro la mezcla a traves de un elemento de filtro de Celite, se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se purifico la mezcla en bruto por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (c-hexano a c-hexano/EtOAc 8:2) el material deseado como un polvo blanco. CCF, Rf (c-hexano/EtOAc 1:1): 0,50; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 6,60 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 1,42 (dd, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,15 (dd, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,88 (s, 9H).
D. Trifluoroacetato de (R)-1,3,3-trimetil-butilamina
Se anadio a una solucion de ester terc-butllico de acido ((R)-1,3,3-trimetil-butil)-carbamico (35 mg, 0,163 mmoles) en CH2O2 (1 ml) TFA (0,125 ml, 1,625 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h y se concentro para dar el material deseado que se utilizo sin posterior purificacion en la siguiente etapa. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 7,66 (bs, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,50 (dd, 1H), 1,38 (dd, 1H), 1,23 (d, 3H), 0,93 (s, 9H).
Clorhidrato de (S)-2-Amino-4,4-dimetil-pentan-1-ol
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se anadio a una solucion de ester terc-butllico de acido ((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico (200 mg, 0,605 mmoles) en dioxano (4 ml) HCl (4N en dioxano, 6,05 ml, 24,21 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA 5 durante toda la noche y se concentro para dar el material deseado como un polvo blanco que se utilizo sin posterior purificacion en la siguiente etapa. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- cfe) 5 (ppm): 7,79 (bs, 3H), 5,37 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (solapado con agua, m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,47 (dd, 1H), 1,33 (dd, 1H), 0,92 (s, 9H).
Clorhidrato de (R)-2-amino-4,4-dimetil-pentan-1-ol
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10 Se obtuvo el compuesto del tltulo a partir de acido (R)-2-terc-tutoxicarbonilamino-4,4-dimetil-pentanoico utilizando los mismos protocolos que se han descrito para la preparacion de clorhidrato de (S)-2-amino-4,4-dimetil-pentan-1-ol. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 7,79 (bs, 3H), 5,37 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (solapado con agua, m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,47 (dd, 1H), 1,33 (dd, 1H), 0,92 (s, 9H).
Trifluoroacetato de (S)-1-metoximetil-3,3-dimetil-butilamina
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Se anadio a una solucion de ester terc-butllico de acido ((S)-1-metoximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico (193 mg, 0,787 mmoles) en CH2O2 (6 ml) TFA (0,606 ml, 7,87 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h y se concentro para dar el material deseado que se utilizo sin posterior purificacion en la siguiente etapa. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 7,83 (bs, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 1,48 (dd, 1H), 1,36 20 (dd, 1H), 0,92 (s, 9H).
Ester terc-butllico de acido ((S)-1-Metoximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico
Se anadio lentamente a una suspension de NaH (51,3 mg, 1,284 mmoles) en THF (10 ml) enfriada a 0°C bajo una atmosfera de argon ester terc-butllico de acido ((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butil)-carbamico (300 mg, 1,167 mmoles). Se agito la mezcla a 0°C durante 30 min y se anadio yodometano (0,095 ml, 1,517 mmoles). Se dejo que 25 la mezcla de reaccion alcanzar la TA y se siguio agitando durante toda la noche. Para completar la reaccion, se volvio a anadir NaH (24 mg, 0,584 mmoles) a 0°C seguido de la adicion de yodometano 30 min despues (36 ml, 0,584 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 6 h, a continuacion, se vertio en solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con CH2O2. Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purifico el material en bruto por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (c- 30 hexano a c-hexano/EtOAc 8:2) para dar el material deseado como un polvo blanco. 1H- RmN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 6,60 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (s, 9H).
Parte D: Slntesis de los ejemplos 1 a 44
Los datos 1H- RMN para los compuestos seleccionados se pueden encontrar al final de la Parte D.
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Esquema D1: preparacion de Ejemplo 1: amida del acido 1-{2-[(1R.3S.5R)-3-(3.3-dimetil-butilcarbamofl)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxflico
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A. Ester terc-butflico de acido (1R.3S.5R)-3-(3.3-dimetil-butilcarbamofl)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano 2- carboxflico
Se anadio a una solucion de ester 2-terc-butllico de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico (300 mg, 1,32 mmoles), 3,3-dimetil-butilamina (134 mg, 1,32 mmoles) y HBTU (751 mg, 1,98 mmoles) en CH2O2 (9 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno DIPEA (0,922 ml, 5,28 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se anadieron CH2O2 y agua, se separaron las fases, se extrajo la capa acuosa con CH2O2 (x 2). Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vaclo. Se purifico el material deseado por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (c-hexano/ AcOEt 1-0 a 0-1) para dar el compuesto del tltulo. CCF, Rf (EtOAc) = 0,85.
Se puede utilizar tambien DMF en lugar de diclorometano.
B. Trifluoroacetato de (1R.3S.5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxflico acido (3.3-dimetil-butil)-amida
Se anadio a una solucion de ester terc-butllico de acido (1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano 2-carboxllico (310 mg, 1 mmoles) en CH2O2 (8 ml) TFA (0,769 ml, 10 mmoles) y se agito la solucion a TA durante 2 h. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion en bruto y se utilizo sin posterior purification en la siguiente etapa. CLAR/EM : 211,3 [M+H]+; tR (Condiciones HPLC b): 1,07 min.
C. Ejemplo 1: amida del acido 1-{2-[(1R.3S.5R)-3-(3.3-Dimetil-butilcarbamofl)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-eti l}-1 Hindazol-3-carboxfl ico
Se anadio a una solucion de acido (3-carbamoll-indazol-1-il)-acetico (preparada como se describe en la parte A, 25,3 mg, 0,116 mmoles), trifluoroacetato de (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico acido (3,3-dimetil-butil)- amida (50 mg, 0,116 mmoles) y HBTU (65,8 mg, 0,173 mmoles) en DMF (0,5 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno DIPEA (0,081 ml, 0,462 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 2 h y se vertio en agua. Se anadio EtOAc, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (x2). Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vaclo. Se purifico el material residual por HPLC preparativa (Sunfire de Waters C18-ODB, 5 mm, 30 x 100 mm, eluyente: 5 % a 100 % CH3CN en H2O en 25 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % TFA, caudal: 40 ml/min). Se neutralizaron las fracciones de HPLC puras con una solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (x 2), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el material deseado. CCF, Rf (EtOAc) = 0,2; CLAR/EM (CL/EM): 412,4 [M+H]+, 429,3 [M+18]+, 456,3 [M+HCOO]-; tR (Condiciones HPLC b): 1,61 min.
Los ejemplos que se exponen a continuacion se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema D para la preparacion del Ejemplo 1 a partir de los bloques de construccion descritos en las Partes A, B y c o disponibles en el mercado:
Tabla 1:
Ejemplo
Estructura Nombre Caracterizacion (notas finales), CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones HPLC)
2
(3- trifluorometoxi-propil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-indazol- 1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico (1) 453 [M+H]+, 470 [M+18]+; tR (d): 3,43 min,
3
4
5
6
7
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8
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9
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amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3- Dimetilbutilcarbamoll)-4-fluoro-3-m etoxi - pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3- carboxllico
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
Rf (EtOAc) = 0,3;
448,3 [M+H]+, 465,3 [M+18]+, 492,3 [M+HCOO]-; tR (a):
2,48 min,
amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3- Dimetilbutilcarbamoll)-4-fluoro-3-m etoxi - pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-5-meti l-1H- pirazol[3,4- c]piridina-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,05; 463,3 [M+H]+, 507,3 [M+HCOO]-; tR (a): 1,72 min,
(3,3-dimetil-butil)-amida del acido (2S,3S,4S)-1-[2-(3-Acetil-indazol-1-il)- acetil]-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidine-2- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,7; 447,3 [M+H]+, 464,3 [M+18]+, 491,3 [M+HCOO]-; tR (a): 2,92 min,
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3- Dimetilbutilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxoetil}-1 H- pirazol[3,4-c] piridina-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,05; 413,3 [M+H]+, 457,4 [M+HCOO]-; tR (a): 1,63 min,
(3,3-dimetilbutil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4- c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,10; 412,3 [M+H]+, 434,3 [M+Na]+, 556,3 [M+HCOO]-; tR (f): 2,68 min,
(3,3-dimetilbutil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
519,4 [M+H]+, 536,4 [M+18]+, 563,4 [M+HCOO]-; tR (f): 1,77 min,
amida del acido 1-{2-Oxo-2- [(1R,3S,5R)-3-(2- trimetilsilaniletilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-yl]-etil}-1 H- pirazol[3,4-c]piridina-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,05; 429,2 [M+H]+, 473,2 [M+HCOO]-; tR (f): 2,56 min,
10
11
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12
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13
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trifluoroacetato de amida del acido 1 [(1R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3- metilbutilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H- pirazol[3,4-c] piridina-3- carboxllico
-{2-
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
(2) 415,3 [M+H]+, tR (b): 1,64 min,
amida del acido 1-{2-[(2R,3R,4R)-2- (3,3-Dimetilbutilcarbamoll)-3-fluoro-4- metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-inda zole-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,4; 448,3 [M+H]+, 465,3 [M+18]+, 492,3 [M+HCOO]-; tR (a): 2,57 min,
amida del acido 1-[2-((1 R,3S,5R)-3-Etil carbamoll-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-2- oxo-etil]-1Hpirazol[3,4-c]pi ridina-3- carboxllico
357,1 [M+H]+; tR (e): 1,99 min,
etilamida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3- Acetil-5-(pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1- il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico
(3) 485,2 [M+Na]+; tR (e): 3,47 min,
14
15
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(3- trifluoro metoxi-propil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5- (pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico
(1) 561,2 [M+H]+, 583,1 [M+Na]+; tR (f): 3,43 min,
(2- trifluoro metoxi-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
(1) 569,3 [M+Na]+, 591,2 [M+HCOO]-; tR (f): 3,25 min,
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(2-penta fluoroetiloxi-etil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5- (pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]- acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
(1) 597,2 [M+H]+,
619,2 [M+Na]+; tR (f):
3,84 min,
((R)-secbutil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
491 [M+H]+; tR (f): 2,97 min,
amida del acido 1-[2-((1 R,3S,5R)-3- Etilcarbamoll-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2- il)-2-oxoetil]-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-1H- indazol-3-carboxllico
464,2 [M+H]+, 486,1 [M+Na]+; tR (f): 1,77 min,
((S)-secbutil)- amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-Acetil-5-(pirimidin-2- ylmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
491 [M+H]+; tR (f): 2,93 min,
isopropil amida del acido (1R,3S,5R)-2- {2-[3-Aceti l-5-(pirimidin-2- ylm etoxi )-
indazol-1-il]-acetil}-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico
477 [M+H]+; tR (f): 2,64 min,
(1) la Etapa A se realizo en DMF en lugar de CH2O2; (2) se utilizo T3P en lugar de HBTU en las etapas A y C y las reacciones se realizaron en DMF; (3) La Etapa C se realizo en THF en lugar de DMF.
Esquema D2: Protocolo general descrito para la preparacion del Ejemplo 21: (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxflico acido 2-[(1-carbamofl-1H-indol-3-il)-amida] 3-[(3,3-dimetil-butil)-amida]
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Se anadio a una solucion de trifluoroacetato de (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico acido (3,35 dimetil-butil)-amida (preparada tal como se describe en el Esquema D1 etapas A y B, 35 mg, 0,08 mmoles) y Et3N (45 ml, 0,32 mmoles) en THF (0,4 ml) una suspension de amida del acido 3-isocianato-indol-1-carboxllico (25,5 mg, 0,08 mmoles, preparado como se describe en la Parte A) en THF (0,8 ml). Se agito la solucion resultante a TA bajo una atmosfera de nitrogeno durante 3 h, se vertio en salmuera y se extrajo la mezcla dos veces con EtOAc. Se secaron las capas organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo bruto 10 por HPLC preparativa (SunFire de Waters C18-ODB, 5 mm, 30 x 100 mm, 20 % a 100 % CH3CN en H2O en 25 min, CH3CN y H2O que contiene 0,1 % TFA, caudal: 40 ml/min). Se neutralizaron las fracciones de HPLC puras con una solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con CH2Cl2 (x 2), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el material deseado. CCF, Rf (CH2Ch/MeOH) = 0,5; CLAR/EM: 412,3 [M+H]+, 823,6 [2M+H]+, 456,3 [M+HCOO]-; tR (Condiciones HPLC b): 1,80 min.
15 Los ejemplos que se exponen a continuacion se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema D2 para la preparacion del Ejemplo 21 a partir de bloques de construction disponibles en el mercado:
Tabla 2:
Tabla 2:
Ejemplo
Estructura
Nombre
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones HPLC) __________
22
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3-[(2-trimetilsilaniletil)- amida] de (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico acido 2-[(1-carbamoll- 1Hindol-3-il)-amida]
(1) Rf 428,3
(EtOAc) = 0,3;
[M+H]+, 426,1 [M-H]-; tR (e): 3,34 min,
23
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3-[(2-trifluorometoxietil)- amida] de (1 R,3S,5R)-2-Aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico acido 2-[(1-carbamoll- 1Hindol-3-il)-amida]
(2) 440 [M+H]+; tR (d): 3,10 min,
24
(1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico acido 2-[(1-carbamoll- 1Hindol-3-il)-amida] 3-etilamida
(1) 356,0 [M+H]+, 354,1 [M-H]-; tR (f): 2,20 min,
25
26
27
imagen37
'OCF,CF.
3-[(3-trifluorometoxipropil)- amida] de (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico acido 2-[(1-carbamoll- 1Hindol-3-il)-amida]
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
(2) 454 [M+H]+; tR (d):
3,57 min
3-[(4-trifluorometoxibutil)- amida] de (1 R,3S,5R)-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico acido 2-[(1-carbamoll- 1Hindol-3-il)-amida]
(1) 468 [M+H]+, 467,2 [MH]-; tR (e): 4,33 min,
3-[(2- pentafluoroetiloxi-etil)-amida] de acido 2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-
amida] (1R,3S,5R)-2-Aza-biciclo
[3.1.0]hexano-2,3-di carboxllico
(2) 490 [M+H]+; tR (d): 3,30 min,
(1) Se preparo el material de partida de acuerdo con el Esquema D1 etapas A y B. (2) Se preparo el material de partida de acuerdo con el Esquema D1 etapas A y B, utilizando DMF en etapa A.
Esquema D3: Preparacion del ejemplo 28: amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-trimetilsilanil- etilcarbamofl)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H-indazol-3-carboxflico
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5 Se anadio a una mezcla de acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-carbamoll-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico (40 mg, 0,117 mmoles, preparado como se describe en Parte B), clorhidrato de 2-trimetilsilanil-etilamina (Rarechem AL BW 0194, 17,98 mg, 0,117 mmoles) y HBTU (66,5 mg, 0,175 mmoles) en DMF (0,8 ml) DIPEA (82 ml, 0,462 mmoles) y se agito la mezcla de reaccion a 25°C durante 2 h. Una vez completada la reaccion, se anadio agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (x 2). Se secaron los extractos organicos combinados (Na2SO4), se filtraron y 10 se concentraron. Se purifico el material deseado por HPLC preparativa (Sunfire de Waters C18-ODB, 5 um, 30 x 100mm, caudal: 40 ml/min, gradiente: 0-0,5 min 5 % CH3CN, 0,5-18,5 min 5 a 100 % CH3CN, 18,5-20 min 100 % CH3CN, H2O y CH3CN que contiene 0,1 %TFA). Se neutralizaron las fracciones de HPLC puras con solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajeron con CH2O2 (x 2), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el material deseado. CCF, Rf (EtOAc): 0,25; CLAR/EM: 428,3 [M+H]+, 445,3 [M+18]+, 472,2 [M+HCOO]-; tR 15 (Condiciones HPLC a): 2,63 min.
Se prepararon los ejemplos que se exponen a continuacion de acuerdo con el procedimiento general descrito en el esquema D3 para el Ejemplo 28 utilizando los bloques de construccion preparados en las partes B, C o disponibles
en el mercado.
Tabla 3:
Ejemplo
Estructura
Nombre
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones HPLC) __________
29
imagen39
(3,3-dimetil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4- b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,4; 412,4 [M+H]+, 456,4 [M+HCOO]-; tR (a): 3,20 min,
30
(3-metil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4- b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,5; 398,3 [M+H]+, 442,4 [M+HCOO]-; tR (a): 3,30 min,
31
(4,4,4-trifluoro-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4- b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,2; 338,3 [M+H]+, 482,4 [M+HCOO]-; tR (a): 2,47 min,
32
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- (2,2-difluoro-etilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1Hindazol-3 -carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,15; 392,2 [M+H]+, 390,4 [M-H]-, 436,2 [M+HCOO]-; tR (a): 1,63 min,
33
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2- Hidroxi-3,3-dimetilbutilcarbamoll)-2- aza-bicyc lo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,10; 428,3 [M+H]+, 445,3 [M+18]+, 472,2 [M+HCOO]-; tR (a): 2,02 min,
34
^o°
NHL
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- (3,3-Dimetil-2- oxobutilcarbamoll)-2- aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}- 1 H-indazol-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,25; 426,2 [M+H]+, 443,3 [M+18]+, 470,3 [M+HCOO]-; tR (a): 2,16 min,
35
36
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imagen42
imagen43
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- ((S)-1-Hidroximetil-3,3- dimetil-
butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
Rf (EtOAc) = 0,05;
442,3 [M+H]+, 459,3 [M+18]+, 486,2 [M+HCOO]-; tR (f):
2,72 min,
amida del acido 1-{2-oxo-2- [(1R,3S,5R)-3-((R)-1,3,3- trimetilbutilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2- il]-etil}-1 H-indazol- 3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,20; 426,3 [M+H]+, 443,3 [M+18]+, 470,3 [M+HCOO]-; tR (f): 3,46 min,
37
38
39
imagen44
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- ((S)-1-metoximetil-3,3- dimetil-
butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,15; 456,3 [M+H]+, 473,3 [M+18]+, 500,3 [M+HCOO]-; tR (f): 3,32 min,
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- (3,3-difluoro-butilcarbamoll)-2-aza- biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 Hindazol-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,25; 406,2 [M+H]+, 404,3 [M-H]-, 423,2 [M+18]+, 450,2 [M+HCOO]-; tR (a): 1,85 min
(3,3,3-trifluoro-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4- c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-3- carboxllico
424,0 [M+H]+, 445,9 [M+Na]+; tR (d): min,
2,59
40
imagen45
(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil- pirazol[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-3- carboxllico
440,1 [M+H]+, 462,1 [M+Na]+, 484,0 [M+HCOO]-,
41
imagen46
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2- Fluoro-etilcarbamoll)-2- aza-
biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}- 1 Hindazol-3-carboxllico
Caracterizacion (notas finales),
CCF, Rf (eluyente); EM (CL/EM); tR (condiciones
HPLC) _________
Rf (EtOAc) = 0,10;
391,2 [M+18]+, 418,2 [M+HCOO]-; tR (a):
1,25 min,
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42
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JL O
r 0
imagen49
imagen50
amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3- ((R)-1-Hidroximetil-3,3- dimetil-
butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex- 2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,05; 442,3 [M+H]+ 459,3 [M+18]+ 486,3 [M+HCOO]-; tR (f): 2,69 min,
43
imagen51
imagen52
(2-trimetilsilanil-etil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4- c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3- carboxllico
Rf (EtOAc) = 0,15; 428,2 [M+H]+, 472,2 [M+HCOO]-; tR (f): 3,10 min,
Ejemplo 44: amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-Fluoro-3,3-dimetil-butilcarbamofl)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- i l] -2-oxoetil}-1 H-indazol-3-carboxflico
imagen53
5 Se anadio a una solucion de amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo [3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico Ejemplo 33 (40 mg, 0,094 mmoles) en CH2O2 (1 ml) a -78°C bajo una atmosfera de nitrogeno DAST (27 ml, 0,187 mmoles) y se dejo que la solucion alcanzar la TA y se agito durante 3 h. Se vertio la mezcla de reaccion en una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo dos veces con CH2O2. se secaron las capas organicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purifico el 10 residuo bruto por HPLC preparativa (Sunfire de Waters C18-ODB, 5mm, 30x100mm, gradiente: 0-0,5 min 5% CH3CN en H2O caudal: 5 ml/min, 0,5-18,5 min 5 a 100 % CH3CN en H2O caudal: 40 ml/min, 18,5-20 min 100 % CH3CN, CH3CN y H2O que contenla 0,1 % TFA). Se neutralizaron las fracciones de HPLC puras con una solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajeron con CH2O2 (x2), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el material deseado. CCF, Rf (EtOAc): 0,10; CLAR/EM: 430,5 [M+H]+, 447,5 [M+18]+, 474,4 [M+HCOO]-; tR 15 (Condiciones HPLC a): 2,7 min.
Datos de 1H- RMN para compuestos seleccionados:
Ejemplo 1: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 (ppm): 8,19 (d, 1 H), 7,74 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (t, 1 H), 7,39 (bs, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 5,74 (d, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,68 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,19 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 1 H), 0,88 (s, 9H), 0,70 (m, 1 H). 20 Ejemplo 4: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 0,75:0,25 mezcla de
5
10
15
20
25
rotameros 5 (ppm): 9,01 (s, 0,75H), 8,97 (s, 0,25H), 8,36 (m, 0,25H), 7,95 (m, 0,75H), 7,89 (bs, 1 H), 7,81 (m, 0,25H), 7,78 (m, 0,75H), 7,50 (bs, 1 H), 5,68 (d, 0,75H), 5,63 (d, 0,25H), 5,55 (d, 0,75H), 5,45-5,22 (m, 1H), 5,06 (m, 0,25H), 4,97 (d, 0,25H), 4,56 (d, 0,75H), 4,38-4,32 (m, 0,25H), 4,22-4,12 (m, 1,5H), 4,00-3,91 (m, 0,75H), 3,75-3,67 (m, 0,5H), 3,43 (s, 0,75H), 3,39 (s, 2,25H), 3,28-2,92 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,41 (t, 0,5H), 1,27 (t, 1,5H), 0,92 (s, 2,25H), 0,87 (s, 6,75H).
Ejemplo 8: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 8,85 (d, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,67 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,23-2,09 (m, 2H), 1,82 (m, 1 H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 1 H), 0,88 (s, 9H), 0,77 (m, 1 H).
Ejemplo 16: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 8,85 (d, 2H), 8,13 (t, 1H), 7,62 (ds, 1H), 7,56 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 5,79 (d, 1 H), 5,50 (d, 1 H), 5,36 (s, 2H), 4,23 (dd, 1 H), 4,12 (t, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,80 (m, 1 H).
Ejemplo 21: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 (ppm): 8,46 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,19 (t, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), ,07 (m, 2H), 2,25 (dd, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (m, 1 H), 0,50 (m, 1 H). Ejemplo 22: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 (ppm): 8,48 (s, H), 8,28 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,19 (t, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,11 (m, 2H), 2,24 (m, 1 H), 2,11 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 0,84 (m, 1 H), 0,76 (m, 2H), 0,50 (m, 1 H), 0,01 (s, 9H). Ejemplo 31: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 (ppm): 8,66 (dd, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 7,95 (bt, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 5,85 (d, 1 H), 5,60 (d, 1 H), 4,15 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 4H), 1,86 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,70 (m, 1 H).
Ejemplo 35: 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 (ppm): 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 (ppm): 8,20 (d, 1 H), 7,67 (bs, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,39 (bs, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 4,53 (t, 1 H), 4,22 (dd, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,08 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,27 (dd, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,71 (m, 1 H).
Datos de inhibicion del Factor D aplicando el metodo 1 para determinar las IC50
Ejemplo
IC50 (pM) Ejemplo IC50 (pM)
1
0,061 30 0,324
2
0,605 31 1,144
3
0,103 32 0,874
4
0,161 33 0,271
5
0,088 34 0,192
6
0,168 35 0,593
7
0,068 36 0,113
8
0,009 37 0,443
9
0,153 38 1,046
10
5,674 39 5,319
11
14,635 40 10,791
12
7,216 41 1,352
13
0,504 42 5,357
14
0,127 43 0,323
15
0,021 44 0,384
16
0,152
Ejemplo
IC50 (|jM) Ejemplo IC50 (jM)
17
0,333
18
2,893
19
0,929
20
0,328
21
0,058
22
0,057
23
0,427
24
1,750
25
0,912
26
1,387
27
1,967
28
0,065
29
0,227

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. El compuesto, o sal del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1H-indazol- 3-carboxllico;
    (3-trifluorometoxipropil)- amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-indazol-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(2S,3S,4S)-2-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-5-metil- 1Hpirazol[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
    (3,3-dimetil butil)-amida del acido (2S,3S,4S)-1-[2-(3-acetil-indazol-1-il)-acetil]-4-fluoro-3-metoxi-pirrolidin-2- carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1 H- pirazol[3,4-c] piridin-3-carboxllico;
    (3,3- dimetil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    (3,3-dimetil-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-il-metoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-trimetilsilanil-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1,0]hex-2-il]-etil}-1H- pirazol[3,4-c]piridin-3-carboxllico;
    trifluoroacetato de amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3-Hidroxi-3-metil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2- il]-2-oxo-etil}-1H-pirazol[3,4-c]piridina-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(2R,3R,4R)-2-(3,3-Dimetil-butilcarbamoll)-3-fluoro-4-metoxi-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
    amida del acido 1-[2-((1R,3S,5R)-3-etil carbamoll-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxo-etil]-1H-pirazol[3,4-c]piridin- 3-carboxllico;
    etilamida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano- 3-carboxllico;
    (3-trifluoro metoxi-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    (2-trifluoro metoxi-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    (2-pentafluoroetiloxi-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2- aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    ((R)-sec-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-[2-((1R,3S,5R)-3-etilcarbamoll-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxo-etil]-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)- 1 H-indazol-3-carboxllico;
    ((S)-sec-butil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    isopropil amida del acido (1R,3S,5R)-2-{2-[3-acetil-5-(pirimidin-2-ilmetoxi)-indazol-1-il]-acetil}-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] 3-[(3,3-dimetil- butil)-amida] de acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxllico;
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] 3-[(2-trimetilsilanil-etil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] 3-[(2-trifluorometoxi-etil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] 3-etilamida del acido (1R,3S,5R)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3- dicarboxllico;
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
    3-[(3-trifluorometoxi- propil)-amida del acido] (1R,3S,5R)-2-aza-
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida] biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxllico;
    3-[(4-trifluorometoxi- butil)-amida] de acido (1R,3S,5R)-2-aza-
    2-[(1-carbamoll-1H-indol-3-il)-amida]
    3-[(2-pentafluoroetiloxi-etil)-amida] de acido (1R,3S,5R)-2-aza-
    biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diarboxilico;
    amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-(2-trimetilsilanil-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
    (3,3- dimetil-butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
    (3-metil- butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0] hexano-3-carboxllico;
    (4,4,4- trifluoro-butil)-amida del acido (1 R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1 -il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2,2-difluoro-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H-indazol- 3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-oxo-2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1,3,3-trimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1,0]hex-2-il]-etil}-1H- indazol-3- carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((S)-1-metoximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxoetil}-1H-indazol-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(3,3-difluoro-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxoetil}-1 H- indazol-3-carboxllico;
    (3,3,3- trifluoro-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    (3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-Acetil-pirazol[3,4-b]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo [3.1.0]hexano-3-carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-etilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}-1H-indazol-3- carboxllico;
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-((R)-1-hidroximetil-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2- oxo-etil}-1H-indazol-3-carboxllico;
    (2-trimetilsilanil-etil)-amida del acido (1R,3S,5R)-2-[2-(3-acetil-pirazol[3,4-c]piridin-1-il)-acetil]-2-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxllico; y
    amida del acido 1-{2-[(1R,3S,5R)-3-(2-fluoro-3,3-dimetil-butilcarbamoll)-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-2-il]-2-oxo-etil}- 1 H-indazol-3-carboxllico.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1.
  3. 3. Una combinacion, en particular, una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y un segundo agente terapeuticamente activo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso como medicamento.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediados por la activacion del complemento o la activacion de la ruta alternativa del complemento, seleccionandose la enfermedad o el trastorno del grupo que consiste en degeneration macular relacionada con la edad, atrofia geografica, retinopatla diabetica, uveitis, renitis pigmentosa, edema macular, uveitis de Behcet, coroiditis multifocal, sindrome de Vogt-Koyangi-Harada , uveitis intermedia, retinocoroiditis de Bishot, oftalmia simpatica, penfigoide ciatricial ocular, penfigo ocular, neuropatia optica isquemica no arterltica, inflamacion posoperatoria y oclusion de la vena retinal, trastornos neurologicos, esclerosis multiple, ictus, sindrome de Guillain Barre, lesion cerebral traumatica, enfermedad de Parkinson, trastornos de activacion del complemento inapropiada o no deseada, complicaciones de hemodialisis, rechazo de aloinjerto hiper agudo, rechazo de xenoinjerto, toxicidad inducida por interleuquina-2 durante terapia IL-2, trastornos inflamatorios, inflamacion de enfermedades autoinmunes, enfermedad de Crohn, sindrome de distres respiratorio en adultos, miocarditis, estados de reperfusion posisquemica, infarto de miocardio, angioplasia con globo, sindrome posbomba en derivation cardiopulmonar o derivation renal, aterosclerosis, hemodialisis, isquemia renal, reperfusion arterial mesenterica tras reconstruction aortica, enfermedad infecciosa o septicemia, trastornos de complejo inmune y enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematosis sistemico (LES), nefritis por LES, nefritis proliferativa, fibrosis hepatica, anemia hemolitica, miastenia grave, regeneration del tejido y regeneration neural, disnea, hemostasia, ARDS, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfisema, embolia pulmonar e infartos, neumonia, enfermedades del polvo fibrogenico, fibrosis pulmonar, asma, alergia, broncoconstriccion, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, sindrome de Goodpasture, vasculitis pulmonar, vasculitis Pauci-inmune, inflamacion asociada a complejo inmune, sindrome de antifosfolipidos, glomerulonefritis y obesidad,
  6. 6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la enfermedad o trastorno es degeneracion macular relacionada con la edad.
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