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ES2560107T3 - Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF - Google Patents

Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF Download PDF

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ES2560107T3
ES2560107T3 ES10741789.1T ES10741789T ES2560107T3 ES 2560107 T3 ES2560107 T3 ES 2560107T3 ES 10741789 T ES10741789 T ES 10741789T ES 2560107 T3 ES2560107 T3 ES 2560107T3
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ES
Spain
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bdnf
antisense
brain
rna
target
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ES10741789.1T
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English (en)
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Joseph Collard
Olga Khorkova Sherman
Carlos Coito
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Curna Inc
Original Assignee
Curna Inc
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Publication date
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Abstract

Un oligonucleótido antisentido que se dirige a un transcrito antisentido natural de factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) para su uso como un compuesto terapéutico, donde el transcrito antisentido natural de BDNF es un transcrito de BDNFOS, y donde el oligonucleótido antisentido aumenta la expresión de un factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF).

Description

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astringentes serán aquellas en las que la concentración de sales es la concentración de ion Na (u otras sales) de al menos aproximadamente 0,01 a 1,0 M a pH de 7,0 a 8,3 y la temperatura es al menos aproximadamente 30 ºC para oligonucleótidos cortos (por ejemplo, de 10 a 50 nucleótidos). También pueden lograrse condiciones astringentes con la adición de agentes desestabilizantes tales como formamida.
5 Como se usa en el presente documento, “modulación” significa tanto un aumento (estimulación) como una disminución (inhibición) en la expresión de un gen.
El término “variante”, cuando se usa en el contexto de una secuencia de polinucleótidos, puede englobar una
10 secuencia de polinucleótidos relacionada con un gen no mutante. Esta definición también puede incluir, por ejemplo, variantes “alélicas”, de “splicing”, de “especie” o “polimórficas”. Una variante de splicing puede tener identidad significativa con una molécula de referencia, pero generalmente tendrá un mayor o menor número de polinucleótidos debido al splicing alterativo de exones durante el procesamiento de ARNm. El polipéptido correspondiente puede poseer dominios funcionales adicionales o una ausencia de dominios. Las variantes de especie son secuencias de
15 polinucleótidos que varían de una especie a otra. Son de particular utilidad en la divulgación variantes de productos génicos no mutantes (wild type). Las variantes pueden resultar de al menos una mutación en la secuencia de ácidos nucleicos y pueden producir ARNm alterados o polipéptidos cuya estructura o función puede o puede no alterarse. Cualquier gen natural o recombinante dado puede tener ninguna, una o muchas formas alélicas. Cambios mutacionales comunes que dan lugar a variantes se atribuyen generalmente a deleciones, adiciones o sustituciones
20 naturales de nucleótidos. Cada uno de estos tipos de cambios puede producirse solo, o en combinación con los otros, una o más veces en una secuencia dada.
Los polipéptidos resultantes generalmente tendrán identidad significativa de aminoácidos los unos con respecto a los otros. Una variante polimórfica es una variación en la secuencia de polinucleótidos de un gen particular entre
25 individuos de una especie dada. Las variantes polimórficas también pueden englobar “polimorfismos de un solo nucleótido” (SNP), o mutaciones de una sola base en las que la secuencia de polinucleótidos varía una base. La presencia de SNP puede ser indicativa de, por ejemplo, una cierta población con una propensión por un estado de enfermedad, que es susceptibilidad frente a resistencia.
30 Los polinucleótidos derivados incluyen ácidos nucleicos sometidos a modificación química, por ejemplo, sustitución de hidrógeno por un grupo alquilo, acilo o amino. Los derivados, por ejemplo, oligonucleótidos derivados, pueden comprender porciones que no existen de forma natural, tales como restos de azúcar alterados o enlaces interazúcar. A modo de ejemplo, entre éstos están fosforotioato y otras especies que contienen azufre que se conocen en la técnica. Los ácidos nucleicos derivados también pueden contener etiquetas, que incluyen radionucleótidos,
35 enzimas, agentes fluorescentes, agentes quimioluminiscentes, agentes cromogénicos, sustratos, cofactores, inhibidores, partículas magnéticas y similares.
Un polipéptido o péptido “derivado” es uno que se modifica, por ejemplo, por glicosilación, pegilación, fosforilación, sulfatación, reducción/alquilación, acilación, acoplamiento químico o tratamiento suave con formalina. Un derivado
40 también puede modificarse para contener una etiqueta detectable, tanto directa como indirectamente, que incluye, pero no se limita a, un radioisótopo, etiqueta fluorescente y enzimática.
Como se usa en el presente documento, el término “animal” o “paciente” pretende incluir, por ejemplo, seres humanos, ovejas, alces, venados, ciervos mulos, visones, mamíferos, monos, caballos, ganado vacuno, cerdos,
45 cabras, perros, gatos, ratas, ratones, aves, pollo, reptiles, peces, insectos y arácnidos.
“Mamífero” cubre mamíferos de sangre caliente que normalmente están bajo cuidado médico (por ejemplo, seres humanos y animales domesticados). Ejemplos incluyen felinos, caninos, equinos, bovinos y humanos, además de solo humanos.
50 “Tratar” o “tratamiento” cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, e incluye: (a) prevenir que se produzca el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero tiene predisposición al estado de enfermedad, pero todavía no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir el estado de enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, por ejemplo, causando la regresión del estado
55 de enfermedad hasta que se alcance un punto final deseado. Tratar también incluye la mejora de un síntoma de una enfermedad (por ejemplo, reducir el dolor o molestia), en el que tal mejora puede o puede no afectar directamente la enfermedad (por ejemplo, causa, transmisión, expresión, etc.).
Como se usa en el presente documento, el término “cáncer” se refiere a cualquier tumor maligno, particularmente
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que surge en el pulmón, riñón o tiroides. El propio cáncer se manifiesta como un “tumor” o tejido que comprende células malignas del cáncer. Ejemplos de tumores incluyen sarcomas y carcinomas tales como, pero no se limitan a: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, 5 leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello
10 uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. Como se observa anteriormente, la divulgación permite específicamente el diagnóstico diferencial de tumores de pulmón, riñón y tiroides.
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Composiciones y moléculas de polinucleótido y oligonucleótido
Dianas: En un aspecto, las dianas comprenden secuencias de ácidos nucleicos de factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), que incluyen sin limitación secuencias no codificantes y/o codificantes sentido y/o antisentido
20 asociadas a BDNF.
Las neurotrofinas son una clase de factores de crecimiento estructuralmente relacionados que promueven la supervivencia y diferenciación neural. Estimulan el crecimiento hacia afuera de neuritas, sugiriendo que pueden promover la regeneración de neuronas lesionadas, y actúan de factores neurotróficos derivados de diana para 25 estimular la germinación colateral en tejidos diana que producen la neurotrofina (Korsching., (1993) J. Neurosci., 13: 2739). El factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) se caracterizó inicialmente como una proteína básica presente en extractos de cerebro y capaz de aumentar la supervivencia de ganglios de la raíz dorsal (Leibrock., et al., (1989) Nature, 341:149). Cuando la comunicación axonal con el cuerpo de la célula se interrumpe por lesión, las células de Schwann producen factores neurotróficos tales como factor de crecimiento nervioso (NGF) y BDNF. Las 30 neurotrofinas son liberadas de las células de Schwann y se dispersan de forman difusa en modo de gradiente alrededor de los axones en regeneración, que entonces se extienden distalmente a lo largo del gradiente de densidad de neurotrofinas (Ide., (1996) Neurosci. Res., 25:101). Se ha mostrado que la aplicación local de BDNF a nervios cortados transversalmente en ratas neonatales previene la muerte masiva de neuronas motoras que sigue a axotomía (DiStefano., et al., (1992) Neuron, 8:983; Oppenheim., et al., (1992) Nature, 360:755; Yan., et al., (1992)
35 Nature, 360:753). El título de ARNm de BDNF aumenta a varias veces el nivel normal cuatro días después de la axotomía y alcanza su máximo a las 4 semanas (Meyer., et al., (1992) J. Cell Biol. 119:45). Además, se ha descrito que BDNF potencia la supervivencia de neuronas colinérgicas en cultivo (Nonomura, et al., (1995) Cerebro Res. 683:129).
40 Enfermedades y trastornos mediados por el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) a modo de ejemplo que pueden tratarse con células/tejidos regenerados de células madre obtenidos usando los compuestos antisentido comprenden: una enfermedad o un trastorno asociado a neurogénesis defectuosa; una enfermedad o trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, etc.); un trastorno neuropsiquiátrico (depresión, esquizofrenia, trastorno
45 esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno delirante; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico, fobias (incluyendo agorafobia), un trastorno obsesivo-compulsivo, un trastorno por estrés postraumático, un trastorno bipolar, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, un trastorno autoinmunitario (por ejemplo, esclerosis múltiple) del sistema nervioso central, pérdida de memoria, un trastorno de la memora a largo plazo o a corto plazo, falta de memoria benigna, un trastorno del aprendizaje en la infancia, lesión cerrada de la cabeza, un trastorno de déficit de
50 atención, reacción neuronal a infección viral, daño cerebral, narcolepsia, un trastorno del sueño (por ejemplo, trastornos de los ritmos circadianos, insomnio y narcolepsia); rotura de nervios o daño nervioso, rotura del tronco nervioso cerebroespinal (CNS) y un daño al cerebro o células nerviosas, un déficit neurológico asociado al SIDA, un trastorno motor y de tics caracterizado por tics motores y/o vocales (por ejemplo, trastorno de Tourette, trastorno motor o de tics vocales crónico, trastorno de tics transitorio y trastorno de movimientos estereotípicos), un trastorno
55 por abuso de sustancias (por ejemplo, dependencia de sustancias, abuso de sustancias y las secuelas del abuso/dependencia de sustancias, tales como trastorno psicológico inducido por sustancias, abstención de sustancias y demencia inducida por sustancias o trastorno amnésico), lesión cerebral traumática, acúfenos, neuralgia (por ejemplo, neuralgia del trigémino), dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor inflamatorio crónico, dolor asociado a artritis, fibromialgia, dolor de espalda, dolor asociado al cáncer, dolor asociado a enfermedad digestiva,
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dolor asociado a enfermedad de Crohn, dolor asociado a enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado a enfermedad endocrina, dolor asociado a neuropatía diabética, dolor del miembro fantasma, dolor espontáneo, dolor crónico postquirúrgico, dolor crónico temporomandibular, causalgia, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con el SIDA, síndromes de dolor regional complejo tipo I y II, neuralgia del trigémino, dolor de espalda crónico, dolor asociado a 5 lesión de la médula espinal, dolor asociado a la ingesta de fármacos y dolor agudo recurrente, dolor neuropático), actividad neuronal inapropiada que produce neurodistesias en una enfermedad tal como diabetes, una EM y una enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular, síndrome de deficiencia de Reward (RDS), neurotoxicidad producida por alcohol o abuso de sustancias (por ejemplo, ecstasia, metanfetamina etc.), retraso mental o deterioro cognitivo (por ejemplo, retraso 10 mental no sindrómico ligado a X, síndrome del X frágil, síndrome de Down, autismo), afasia, parálisis de Bell, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, encefalitis, degeneración macular senil, síndrome de Ondina, síndrome de WAGR, sordera parcial, síndrome de Rett, epilepsia, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular, hipoxia, isquemia, lesión cerebral, lesión del nervio óptico, neuropatía diabética, neuropatía periférica, complicaciones del trasplante de nervios, enfermedad de las neuronas motoras, lesión nerviosa periférica, obesidad, un síndrome
15 metabólico, cáncer, asma, una enfermedad atópica, una inflamación alérgica, eccema, una enfermedad o trastorno neuro-oncológico, enfermedad o trastorno neuro-inmunológico y enfermedad o trastorno neuro-otológico; y una enfermedad o trastorno asociado al envejecimiento y senescencia.
En un aspecto preferido, los oligonucleótidos son específicos para polinucleótidos de BDNF, que incluyen, sin
20 limitación regiones no codificantes. Las dianas de BDNF comprenden variantes de BDNF o BDNFOS; mutantes de BDNF o BDNFOS, que incluyen SNP; secuencias no codificantes de BDNF; alelos, fragmentos y similares. Preferentemente, el oligonucleótido es una molécula de ARN antisentido.
Según aspectos de la divulgación, la molécula de ácido nucleico diana no se limita a polinucleótidos de BDNF solos,
25 sino que se extiende a cualquiera de las isoformas, receptores, homólogos, regiones no codificantes y similares de BDNF.
En otro aspecto preferido, un oligonucleótido se dirige a una secuencia antisentido natural (antisentido natural para las regiones codificantes y no codificantes) de dianas de BDNF, que incluyen, sin limitación, variantes, alelos,
30 homólogos, mutantes, derivados, fragmentos y secuencias complementarias a los mismos. Preferentemente, el oligonucleótido es una molécula de ARN o de ADN antisentido.
En otro aspecto preferido, los compuestos oligoméricos de la presente divulgación también incluyen variantes en las que una base diferente está presente en una o más de las posiciones de nucleótido en el compuesto. Por ejemplo, si
35 el primer nucleótido es una adenina, pueden producirse variantes que contienen timidina, guanosina, citidina u otros nucleótidos naturales o no naturales en esta posición. Esto puede hacerse en cualquiera de las posiciones del compuesto antisentido. Estos compuestos se prueban entonces usando los métodos descritos en el presente documento para determinar su capacidad para inhibir la expresión de un ácido nucleico diana.
40 En algunos aspectos, la homología, identidad de secuencias o complementariedad, entre el compuesto antisentido y la diana, es de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 60 %. En algunos aspectos, la homología, identidad de secuencias o complementariedad es de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 %. En algunos aspectos, la homología, identidad de secuencias o complementariedad es de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 %. En algunos aspectos, la homología, identidad de secuencias o complementariedad es de
45 aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90 %. En algunos aspectos, la homología, identidad de secuencias
o complementariedad es de aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 92 %, aproximadamente el 94 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 % o aproximadamente el 100 %.
50 Un compuesto antisentido es específicamente hibridable cuando la unión del compuesto al ácido nucleico diana interfiere con la función normal del ácido nucleico diana para producir una pérdida de actividad, y hay un grado de complementariedad suficiente para evitar la unión no específica del compuesto antisentido a secuencias de ácidos nucleicos no diana en condiciones en las que se desea la unión específica. Tales condiciones incluyen, es decir, condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo o tratamiento terapéutico, y condiciones en las que se realizan
55 los ensayos en el caso de ensayos in vitro.
Un compuesto antisentido, tanto ADN, ARN, quimérico, sustituido, etc., es específicamente hibridable cuando la unión del compuesto a la molécula de ADN o de ARN diana interfiere con la función normal del ADN o ARN diana para producir una pérdida de utilidad, y hay un grado de complementariedad suficiente para evitar la unión no
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neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y modulan la expresión y/o función del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) (SEQ ID NO: 1). Ejemplos de secuencias antisentido incluyen SEQ ID NOS: 2 a 8.
En otro aspecto preferido, los oligonucleótidos antisentido se unen a uno o más segmentos de polinucleótidos del 5 factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y modulan la expresión y/o función del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF). Los segmentos comprenden al menos cinco nucleótidos consecutivos de polinucleótidos sentido
o antisentido del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
En otro aspecto preferido, los oligonucleótidos antisentido son específicos para secuencias antisentido naturales del
10 factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) donde la unión de los oligonucleótidos a las secuencias antisentido naturales del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) modula la expresión y/o función del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF).
En otro aspecto preferido, los compuestos de oligonucleótido comprenden secuencias expuestas como SEQ ID
15 NOS: 3 a 8, secuencias antisentido que se identifican y expanden usando, por ejemplo, PCR, hibridación etc. Estos oligonucleótidos pueden comprender uno o más nucleótidos modificados, fragmentos más cortos o más largos, enlaces modificados y similares. Ejemplos de enlaces modificados o enlaces internucleotídicos comprenden fosforotioato, fosforoditioato o similares. En otro aspecto preferido, los nucleótidos comprenden un derivado de fósforo. El derivado de fósforo (o grupo fosfato modificado) que puede unirse al resto de azúcar o de análogo de
20 azúcar en los oligonucleótidos modificados de la presente divulgación puede ser un monofosfato, difosfato, trifosfato, alquilfosfato, alcanofosfato, fosforotioato y similares. La preparación de los análogos de fosfato anteriormente indicados, y su incorporación en nucleótidos, nucleótidos modificados y oligonucleótidos, también es en sí conocida y no necesita describirse aquí.
25 Ya que, como se conoce en la técnica, el codón de iniciación de la traducción normalmente es 5'-AUG (en moléculas de ARNm transcrito; 5'-ATG en la molécula de ADN correspondiente), el codón de iniciación de la traducción también se denomina el “codón AUG”, el “codón de iniciación” o el “codón de iniciación AUG”. Una minoría de genes tiene un codón de iniciación de la traducción que tiene la secuencia de ARN 5'-GUG, 5'-UUG o 5'-CUG; y se ha mostrado que 5'-AUA, 5'-ACG y 5'-CUG funcionan in vivo. Así, los términos “codón de iniciación de la traducción” y
30 “codón de iniciación” pueden englobar muchas secuencias de codón, aun cuando el aminoácido iniciador en cada caso normalmente sea metionina (en eucariotas) o formilmetionina (en procariotas). Los genes eucariotas y procariotas pueden tener dos o más codones de iniciación alternativos, uno cualquiera de los cuales puede utilizarse preferencialmente para la iniciación de la traducción en un tipo particular de célula o tejido, o bajo un conjunto particular de condiciones. En el contexto de la divulgación, “codón de iniciación” y “codón de iniciación de la
35 traducción” se refieren al codón o codones que se usan in vivo para iniciar la traducción de un ARNm transcrito de un gen que codifica el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), independientemente de la(s) secuencia(s) de tales codones. Un codón de terminación de la traducción (o “codón de terminación”) de un gen puede tener una de tres secuencias, es decir, 5'-UAA, 5'-UAG y 5'-UGA (las secuencias de ADN correspondientes son 5'-TAA, 5'-TAG y 5'-TGA, respectivamente).
40 Los términos “región de codón de iniciación” y “región de codón de iniciación de la traducción” se refieren a una porción de un ARNm tal o gen que engloba de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 nucleótidos contiguos en cualquier dirección (es decir, 5' o 3') desde un codón de iniciación de la traducción. Similarmente, los términos “región de codón de terminación” y “región de codón de terminación de la traducción” se refieren a una porción de un
45 ARNm tal o gen que engloba de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 nucleótidos contiguos en cualquier dirección (es decir, 5' o 3') desde un codón de terminación de la traducción. Por consiguiente, la “región de codón de iniciación” (o “región de codón de iniciación de la traducción”) y la “región de codón de terminación” (o “región de codón de terminación de la traducción”) son todas las regiones que pueden ser eficazmente dirigidas como diana con los compuestos antisentido de la presente divulgación.
50 El marco de lectura abierto (ORF) o “región codificante”, que se conoce en la técnica para referirse a la región entre el codón de iniciación de la traducción y el codón de terminación de la traducción, también es una región que puede ser eficazmente elegida como diana. Dentro del contexto de la presente divulgación, una región elegida como diana es la región intragénica que engloba el codón de iniciación o de terminación de la traducción del marco de lectura
55 abierto (ORF) de un gen.
Otra región diana incluye la región no traducida 5' (5'UTR), conocida en la técnica para referirse a la porción de un ARNm en la dirección 5' desde el codón de iniciación de la traducción, y que así incluye nucleótidos entre el sitio 5' cap y el codón de iniciación de la traducción de un ARNm (o nucleótidos correspondientes en el gen). Todavía otra
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Se considera que segmentos diana de 5-100 nucleótidos de longitud que comprenden un estiramiento de al menos cinco (5) nucleótidos consecutivos seleccionados de dentro de los segmentos diana preferidos también son adecuados para el direccionamiento.
5 Los segmentos diana pueden incluir secuencias de ADN o ARN que comprenden al menos los 5 nucleótidos consecutivos desde el extremo 5' de uno de los segmentos diana preferidos ilustrativos (siendo los restantes nucleótidos un estiramiento consecutivo del mismo ADN o ARN que empieza inmediatamente aguas arriba del extremo 5’ del segmento diana y que continúa hasta que el ADN o ARN contenga aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos). Segmentos diana similarmente preferidos se representan por secuencias de
10 ADN o ARN que comprenden al menos los 5 nucleótidos consecutivos desde el extremo 3' de uno de los segmentos diana preferidos ilustrativos (siendo los restantes nucleótidos un estiramiento consecutivo del mismo ADN o ARN que empieza inmediatamente aguas abajo del extremo 3' del segmento diana y que continúa hasta que el ADN o ARN contenga aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos). Un experto en la materia armado con los segmentos diana ilustrados en el presente documento será capaz, sin excesiva experimentación, de identificar
15 segmentos diana preferidos adicionales.
Una vez se han identificado una o más regiones diana, segmentos o sitios, se eligen compuestos antisentido que son suficientemente complementarios a la diana, es decir, hibridan suficientemente bien y con suficiente especificidad, para dar el efecto deseado.
20 En aspectos de la divulgación, los oligonucleótidos se unen a una hebra antisentido de una diana particular. Los oligonucleótidos tienen al menos 5 nucleótidos de longitud y pueden sintetizarse de manera que cada oligonucleótido se dirija a secuencias solapantes de forma que los oligonucleótidos se sinteticen para cubrir la longitud entera del polinucleótido diana. Las dianas también incluyen regiones codificantes, además de no codificantes.
25 En un aspecto, se prefiere dirigirse a ácidos nucleicos específicos por oligonucleótidos antisentido. El direccionamiento de un compuesto antisentido a un ácido nucleico particular es un proceso multietapa. El proceso normalmente empieza con la identificación de una secuencia de ácidos nucleicos cuya función va a modularse. Ésta puede ser, por ejemplo, un gen celular (o ARNm transcrito a partir del gen) cuya expresión está asociada a un
30 trastorno o estado de enfermedad particular, o un polinucleótido no codificante tal como, por ejemplo, ARN no codificante (ARNnc).
Los ARN pueden clasificarse en (1) ARN mensajeros (ARNm), que se traducen en proteínas, y (2) ARN no codificantes de proteína (ARNnc). Los ARNnc comprenden microARN, transcritos antisentido y otras unidades 35 transcripcionales (TU) que contienen una alta densidad de codones de terminación y que carecen de cualquier amplio “marco de lectura abierto”. Muchos ARNnc parecen empezar a partir de sitios de iniciación en regiones no traducidas 3' (3'UTRs) de loci codificante de proteína. Los ARNnc son frecuentemente raros y al menos la mitad de los ARNnc que se han secuenciado por el consorcio FANTOM no parecen estar poliadenilados. La mayoría de los investigadores se han basado por motivos obvios en ARNm poliadenilados que se procesan y se exportan al 40 citoplasma. Recientemente, se mostró que el conjunto de ARN nucleares no poliadenilados puede ser muy grande, y que muchos de tales transcritos surgen de las llamadas regiones intergénicas (Cheng, J. et al. (2005) Science 308 (5725), 1149-1154; Kapranov, P. et al. (2005). Genome Res 15 (7), 987-997). El mecanismo por el que los ARNnc pueden regular la expresión génica es por apareamiento de bases con transcritos diana. Los ARN que funcionan por apareamiento de bases pueden agruparse en (1) ARN codificados en cis que están codificados en la misma
45 localización genética, pero en la hebra opuesta a los ARN en los que actúan y, por tanto, muestran complementariedad perfecta con su diana, y (2) ARN codificados en trans que están codificados en una localización cromosómica distinta de los ARN en los que actúan y generalmente no presentan potencial de apareamiento de bases perfecto con sus dianas.
50 Sin desear ceñirse a ninguna teoría, la perturbación de un polinucleótido antisentido por los oligonucleótidos antisentido descritos en el presente documento puede alterar la expresión de los ARN mensajero sentido correspondientes. Sin embargo, esta regulación puede tanto ser discordante (la inactivación antisentido produce elevación de ARN mensajero) como concordante (la inactivación antisentido produce reducción concomitante de ARN mensajero). En estos casos, los oligonucleótidos antisentido pueden ser dirigidos a partes solapantes o no
55 solapantes del transcrito antisentido que producen su inactivación o secuestro. El antisentido codificante, además de no codificante, puede ser dirigido de una manera idéntica y que cualquier categoría es capaz de regular los transcritos sentido correspondientes -tanto de una manera concordante como discordante. Las estrategias que se emplean en identificar nuevos oligonucleótidos para su uso contra una diana pueden basarse en la inactivación de transcritos de ARN antisentido por oligonucleótidos antisentido o cualquier otro medio de modulación de la diana
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deseada.
Estrategia 1: En el caso de regulación discordante, la inactivación del transcrito antisentido eleva la expresión del gen convencional (sentido). Si el último debe codificar un fármaco diana conocido o supuesto, entonces la 5 inactivación de su homólogo antisentido podría imitar posiblemente la acción de un agonista receptor o una enzima estimulante.
Estrategia 2: En el caso de regulación concordante, podrían inactivarse concomitantemente tanto los transcritos antisentido como sentido y así lograr una reducción sinérgica de la expresión génica (sentido) convencional. Si, por
10 ejemplo, un oligonucleótido antisentido se usa para lograr la inactivación, entonces esta estrategia puede usarse para aplicar un oligonucleótido antisentido dirigido al transcrito sentido y otro oligonucleótido antisentido al transcrito antisentido correspondiente, o un único oligonucleótido antisentido energéticamente simétrico que se dirige simultáneamente a transcritos sentido y antisentido solapantes.
15 Según la presente divulgación, los compuestos antisentido incluyen oligonucleótidos antisentido, ribozimas, oligonucleótidos de secuencia de guía externa (EGS), compuestos de siRNA, compuestos de interferencia (iARN) de ARN mono-o bicatenario tales como compuestos de siRNA, y otros compuestos oligoméricos que hibridan con al menos una porción del ácido nucleico diana y modulan su función. Como tales, pueden ser ADN, ARN, similares a ADN, similares a ARN, o mezclas de los mismos, o pueden ser miméticos de uno o más de estos. Estos compuestos
20 pueden ser compuestos oligoméricos monocatenarios, bicatenarios, circulares o de horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias internas o terminales, desapareamientos o bucles. Los compuestos antisentido se preparan rutinariamente linealmente, pero pueden unirse o prepararse de otro modo para ser circulares y/o ramificados. Los compuestos antisentido pueden incluir construcciones tales como, por ejemplo, dos hebras hibridadas para formar un compuesto completa o parcialmente bicatenario o una única hebra con auto
25 complementariedad suficiente para permitir la hibridación y formación de un compuesto completa o parcialmente bicatenario. Las dos hebras pueden enlazarse internamente, dejando los extremos 3' o 5' libres o pueden enlazarse para formar una estructura de horquilla continua o bucle. La estructura de horquilla puede contener un nucleótido protuberante en cualquiera de los extremos 5' o 3' que produce una extensión del carácter monocatenario. Los compuestos bicatenarios opcionalmente pueden incluir nucleótidos protuberantes en los extremos. Modificaciones
30 adicionales pueden incluir grupos conjugados unidos a uno de los extremos, posiciones de nucleótido seleccionadas, posiciones de azúcar o a uno de los enlaces internucleosídicos. Alternativamente, las dos hebras pueden enlazarse mediante un resto no de ácido nucleico o grupo conector. Cuando se forma a partir de solo una hebra, el dsARN puede tomar la forma de una molécula tipo horquilla auto-complementaria que se dobla sobre sí misma para forma un dúplex. Así, el dsARN puede ser completa o parcialmente bicatenario. Puede lograrse modulación específica de
35 la expresión génica por expresión estable de horquillas de dsARN en líneas celulares transgénicas, sin embargo, en algunos casos, la expresión génica o función está regulada por incremento. Cuando se forma a partir de dos hebras,
o una única hebra que adopta la forma de una molécula de tipo horquilla auto-complementaria que se dobla sobre sí misma para formar un dúplex, las dos hebras (o regiones formadoras de dúplex de una sola hebra) son hebras de ARN complementarias que se aparean con bases en el modo de Watson-Crick.
40 Una vez introducido a un sistema, los compuestos de la divulgación pueden provocar la acción de una o más enzimas o proteínas estructurales para efectuar la escisión u otra modificación del ácido nucleico diana o pueden trabajar mediante mecanismos basados en la ocupación. En general, los ácidos nucleicos (incluyendo oligonucleótidos) pueden describirse como “similares a ADN” (es decir, que generalmente tienen uno o más 2'
45 desoxiazúcares y, generalmente, bases T en vez de U) o “similares a ARN” (es decir, que generalmente tienen uno o más 2'-hidroxilazúcares o azucares modificados en 2' y, generalmente bases U en vez de T). Las hélices de ácido nucleico pueden adoptar más de un tipo de estructura, más comúnmente las formas A y B. Se cree que, en general, los oligonucleótidos que tienen estructura similar a la forma B son “similares a ADN” y aquellos que tienen estructura similar a la forma A son “similares a ARN”. En algunos casos (quiméricos), un compuesto antisentido puede contener
50 tanto regiones en forma A como B.
En otro aspecto preferido, los oligonucleótidos deseados o compuestos antisentido comprenden al menos uno de: ARN antisentido, ADN antisentido, oligonucleótidos antisentido quiméricos, oligonucleótidos antisentido que comprenden enlaces modificados, ARN de interferencia (iARN), ARN interferente pequeño (siRNA); un microARN
55 interferente (miARN); un ARN temporal pequeño (ARNtp); o un ARN de horquilla corta (ARNhc); activación génica inducida por ARN pequeño (aARN); ARN activantes pequeños (ARNap), o combinaciones de los mismos.
Los dsARN también pueden activar la expresión génica, un mecanismo que se ha llamado “activación génica inducida por ARN pequeño” o aARN. Los promotores génicos que se dirigen a dsARN inducen la potente activación
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transcripcional de genes asociados. El aARN se demostró en células humanas usando dsARN sintéticos, llamados “ARN activantes pequeños” (ARNap). No se sabe actualmente si el aARN está conservado en otros organismos.
Se ha encontrado que el ARN bicatenario pequeño (dsARN), tal como ARN interferente pequeño (siRNA) y
5 microARN (miARN), es el desencadenante de un mecanismo evolutivamente conservado conocido como interferencia de ARN (iARN). La iARN conduce invariablemente al silenciamiento génico mediante la remodelación de cromatina para así suprimir la transcripción, degradación de ARNm complementario, o bloqueo de la traducción de proteína. Sin embargo, en los casos descritos en detalle en la sección de ejemplos que sigue, se muestra que los oligonucleótidos aumentan la expresión y/o función de los polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro
10 (BDNF) y productos codificados por los mismos. Los dsARN también pueden actuar de ARN activantes pequeños (ARNap). Sin desear ceñirse a ninguna teoría, direccionando secuencias a promotores génicos, los ARNap inducirán la expresión de genes diana en un fenómeno denominado activación transcripcional inducida por dsARN (aARN).
En otro aspecto, los “segmentos diana preferidos” identificados en el presente documento pueden emplearse en un
15 cribado para compuestos adicionales que modulan la expresión de polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF). “Moduladores” son aquellos compuestos que disminuyen o aumentan la expresión de una molécula de ácido nucleico que codifica el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y que comprenden al menos una porción de 5 nucleótidos que es complementaria a un segmento diana preferido. El método de cribado comprende las etapas de poner en contacto un segmento diana preferido de una molécula de ácido nucleico que codifica
20 polinucleótidos sentido o antisentido naturales del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) con uno o más moduladores candidatos, y seleccionar uno o más moduladores candidatos que disminuyen o aumentan la expresión de una molécula de ácido nucleico que codifica polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), por ejemplo, SEQ ID NOS: 3 a 8. Una vez se muestra que el modulador o moduladores candidatos son capaces de modular (por ejemplo, tanto disminuir como aumentar) la expresión de una molécula de ácido nucleico que codifica
25 polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), el modulador puede entonces emplearse en estudios de investigación adicionales de la función de polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), o para su uso como un agente de investigación, diagnóstico o terapéutico según la presente divulgación.
El direccionamiento de la secuencia antisentido natural modula preferentemente la función del gen diana. Por
30 ejemplo, el gen BDNF (por ejemplo, número de acceso NM_170735, Fig. 2). En un aspecto preferido, la diana es un polinucleótido antisentido del gen BDNF. En un aspecto preferido, un oligonucleótido antisentido se dirige a secuencias sentido y/o antisentido naturales de los polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) (por ejemplo, número de acceso NM_170735, Fig. 2), variantes, alelos, isoformas, homólogos, mutantes, derivados, fragmentos y secuencias complementarias a los mismos. Preferentemente, el oligonucleótido es una
35 molécula antisentido y las dianas incluyen regiones codificantes y no codificantes de polinucleótidos antisentido y/o sentido de BDNF.
Los segmentos diana preferidos de la presente divulgación también pueden combinarse con sus compuestos antisentido complementarios respectivos de la presente divulgación para formar oligonucleótidos (duplexados)
40 bicatenarios estabilizados.
Se ha mostrado en la materia que tales restos de oligonucleótido bicatenario modulan expresión de diana y regulan la traducción, además del procesamiento de ARN mediante un mecanismo antisentido. Además, los restos bicatenarios pueden someterse a modificaciones químicas (Fire et al., (1998) Nature, 391, 806-811; Timmons and 45 Fire, (1998) Nature, 395, 854; Timmons et al., (2001) Gene, 263, 103-112; Tabara et al., (1998) Science, 282, 430431; Montgomery et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15502-15507; Tuschl et al., (1999) Genes Dev., 13, 3191-3197; Elbashir et al., (2001) Nature, 411, 494-498; Elbashir et al., (2001) Genes Dev. 15, 188-200). Por ejemplo, se ha mostrado que tales restos bicatenarios inhiben la diana por la hibridación clásica de la hebra antisentido del dúplex con la diana, produciendo así la degradación enzimática de la diana (Tijsterman et al., (2002)
50 Science, 295, 694-697).
En un aspecto preferido, un oligonucleótido antisentido se dirige a polinucleótidos del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) (por ejemplo, número de acceso NM_170735), variantes, alelos, isoformas, homólogos, mutantes, derivados, fragmentos y secuencias complementarias a los mismos. Preferentemente, el oligonucleótido es una
55 molécula antisentido.
Según aspectos de la divulgación, la molécula de ácido nucleico diana no se limita al factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) solo, sino que se extiende a cualquiera de las isoformas, receptores, homólogos y similares de las moléculas del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF).
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En un aspecto preferido, un oligonucleótido o compuesto antisentido comprende un oligómero o polímero de ácido ribonucleico (ARN) y/o ácido desoxirribonucleico (ADN), o un mimético, quimera, análogo u homólogo de los mismos. Este término incluye oligonucleótidos compuestos de nucleótidos que existen de forma natural, azúcares y enlaces internucleosídicos covalentes (esqueleto), además de oligonucleótidos que tienen porciones que no existen
5 de forma natural que funcionan similarmente. Tales oligonucleótidos modificados o sustituidos son frecuentemente deseados con respecto a formas nativas debido a propiedades deseables tales como, por ejemplo, captación celular potenciada, afinidad potenciada por un ácido nucleico diana y elevada estabilidad en presencia de nucleasas.
Según la presente divulgación, los oligonucleótidos o “compuestos antisentido” incluyen oligonucleótidos antisentido
10 (por ejemplo, ARN, ADN, mimético, quimera, análogo u homólogo de los mismos), ribozimas, oligonucleótidos de secuencia de guía externa (EGS), compuestos de siRNA, compuestos de interferencia (iARN) de ARN mono-o bicatenario tales como compuestos de siRNA, ARNap, ARNa, y otros compuestos oligoméricos que hibridan con al menos una porción del ácido nucleico diana y modulan su función. Como tales, pueden ser ADN, ARN, similares a ADN, similares a ARN, o mezclas de los mismos, o pueden ser miméticos de uno o más de estos. Estos compuestos
15 pueden ser compuestos oligoméricos monocatenarios, bicatenarios, circulares o de horquilla y pueden contener elementos estructurales tales como protuberancias internas o terminales, desapareamientos o bucles. Los compuestos antisentido se preparan rutinariamente linealmente, pero pueden unirse o prepararse de otro modo para ser circulares y/o ramificados. Los compuestos antisentido pueden incluir construcciones tales como, por ejemplo, dos hebras hibridadas para formar un compuesto completa o parcialmente bicatenario o una única hebra con auto
20 complementariedad suficiente para permitir la hibridación y formación de un compuesto completa o parcialmente bicatenario. Las dos hebras pueden enlazarse internamente, dejando los extremos 3' o 5' libres o pueden enlazarse para formar una estructura de horquilla continua o bucle. La estructura de horquilla puede contener un nucleótido protuberante en cualquiera de los extremos 5' o 3' que produce una extensión del carácter monocatenario. Los compuestos bicatenarios opcionalmente pueden incluir nucleótidos protuberantes en los extremos. Modificaciones
25 adicionales pueden incluir grupos conjugados unidos a uno de los extremos, posiciones de nucleótido seleccionadas, posiciones de azúcar o a uno de los enlaces internucleosídicos. Alternativamente, las dos hebras pueden enlazarse mediante un resto no de ácido nucleico o grupo conector. Cuando se forma a partir de solo una hebra, el dsARN puede tomar la forma de una molécula tipo horquilla auto-complementaria que se dobla sobre sí misma para formar un dúplex. Así, el dsARN puede ser completa o parcialmente bicatenario. Puede lograrse modulación específica de
30 la expresión génica por expresión estable de horquillas de dsARN en líneas celulares transgénicas (Hammond et al., (1991) Nat. Rev. Genet., 2, 110-119; Matzke et al., (2001) Curr. Opin. Genet. Dev., 11, 221-227; Sharp, (2001) Genes Dev., 15, 485-490). Cuando se forma a partir de dos hebras, o una única hebra que adopta la forma de una molécula de tipo horquilla auto-complementaria que se dobla sobre sí misma para formar un dúplex, las dos hebras (o regiones formadoras de dúplex de una sola hebra) son hebras de ARN complementarias que se aparean con
35 bases en el modo de Watson-Crick.
Una vez introducido a un sistema, los compuestos de la divulgación pueden provocar la acción de una o más enzimas o proteínas estructurales para efectuar la escisión u otra modificación del ácido nucleico diana o pueden trabajar mediante mecanismos basados en la ocupación. En general, los ácidos nucleicos (incluyendo 40 oligonucleótidos) pueden describirse como “similares a ADN” (es decir, que generalmente tienen uno o más 2'desoxiazúcares y, generalmente, bases T en vez de U) o “similares a ARN” (es decir, que generalmente tienen uno o más 2'-hidroxilazúcares o azucares modificados en 2' y, generalmente bases U en vez de T). Las hélices de ácido nucleico pueden adoptar más de un tipo de estructura, más comúnmente las formas A y B. Se cree que, en general, los oligonucleótidos que tienen estructura similar a la forma B son “similares a ADN” y aquellos que tienen estructura
45 similar a la forma A son “similares a ARN”. En algunos casos (quiméricos), un compuesto antisentido puede contener tanto regiones en forma A como B.
Los compuestos antisentido según la presente divulgación pueden comprender una porción antisentido de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 nucleótidos (es decir, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 50 nucleósidos enlazados) de longitud. Esto se refiere a la longitud de la hebra antisentido o porción del compuesto antisentido. En otras palabras, un compuesto antisentido monocatenario de la divulgación comprende de 5 a aproximadamente 80 nucleótidos, y un compuesto antisentido bicatenario de la divulgación (tal como un dsARN, por ejemplo) comprende una hebra sentido y antisentido o porción de 5 a aproximadamente 80 nucleótidos de longitud. Un experto habitual en la materia apreciará que éste comprenda porciones antisentido de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
55 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, u 80 nucleótidos de longitud, o cualquier intervalo entremedias.
En un aspecto, los compuestos antisentido de la divulgación tienen porciones antisentido de 10 a 50 nucleótidos de
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