ES2475728T3

ES2475728T3 - Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi

Info

Publication number: ES2475728T3
Application number: ES06734560.3T
Authority: ES
Inventors: Ryan B. Prince; Bryon A. Merrill; Philip D. Heppner; Tushar A. Kshirsagar; Joshua R. Wurst; Karl J. Manske; Michael J. Rice
Original assignee: 3M Innovative Properties Co; Coley Pharmaceutical Group Inc
Current assignee: 3M Innovative Properties Co; Coley Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2005-02-09
Filing date: 2006-02-08
Publication date: 2014-07-11
Anticipated expiration: 2026-02-08
Also published as: US20180057509A1; EP1846419A4; EP1846419B1; JP5122980B2; US20170088559A1; CA2597324A1; US9546184B2; AU2006212765B2; WO2006086449A3; WO2006086449A2; US20150266901A1; US20080318998A1; JP2008530099A; AU2006212765A1; EP1846419A2; CA2597324C

Abstract

Un compuesto de fórmula I: en donde: RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado o anillo de piridina condensado en donde el anillo de benceno o el anillo de piridina están sustituidos por un grupo -O-R3, o sustituidos por un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 está en la posición 7; R3 se selecciona del grupo que consiste en: -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y -Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; R" es hidrógeno, -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, o -X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N>=C(R4)-, -C(>=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-, ...

Description

Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi

Antecedentes de la invención

Se ha encontrado que algunos compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria (MRI), haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. Sin embargo, sigue habiendo interés y son necesarios compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunitaria, por inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros mecanismos.

La patente de EE.UU. n� 6.110.929 describes oxazolo-, tiazolo- y selenazolo[4,5-c]-quinolin-, tetrahidroquinolin-4aminas específicas y sus análogos hetero, y compuestos intermedios usados para su preparación. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores, as� como al uso de estos compuestos como inmunomoduladores y para inducir la biosíntesis de citoquinas, incluyendo la biosíntesis de interfer�n-α y/o la biosíntesis del factor de necrosis tumoral α.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que son útiles en la inducción de la biosíntesis de citoquinas en animales. Dichos compuestos tienen la siguiente fórmula I:

en donde RA, RB, y R" son como se describen a continuación.

Los compuestos de fórmula I son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citoquinas (p. ej., inducen la síntesis de al menos una citoquina) y modular de otra forma la respuesta inmunitaria cuando se administran a animales. Esto hace que los compuestos sean útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones tales como enfermedades v�ricas y tumores que son sensibles a dichos cambios en la respuesta inmunitaria.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. También se describen métodos de inducción de la biosíntesis de citoquinas en un animal, tratamiento de una infección o enfermedad v�rica y/o tratamiento de una enfermedad neopl�sica en un animal, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I al animal.

Adem�s, también se proporcionan métodos de síntesis de los compuestos de fórmula I y compuestos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.

Como se usa en la presente memoria, “un”, “una”, “el”, “la”, “al menos uno” y “uno o más” se usan de forma intercambiable.

La breve descripción anterior de la presente invención no pretende describir todas las realizaciones descritas o todas las aplicaciones de la presente invención. La siguiente descripción ilustra de forma más particular realizaciones ilustrativas. En varios sitios a lo largo de la descripción, se proporciona orientación mediante listas de ejemplos, y estos ejemplos se pueden usar en diferentes combinaciones. En cada caso, la lista citada sirve solo como un grupo representativo.

Descripci�n detallada de realizaciones ilustrativas de la invención

La presente invención proporciona compuestos de las siguientes fórmulas I a VII:

as� como compuestos intermedios de las siguientes fórmulas X a XIII:

en donde RA, RB, R", R, R2, R3, n, G, y Z son como se definen a continuación y en donde el grupo -O-R3 y el grupo -O-Z-Cl est�n en la posición 7.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

en donde: RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado o anillo de piridina condensado en donde el anillo de benceno o el anillo de piridina est�n sustituidos por un grupo -O-R3, o sustituidos por un grupo -O-R3 y un 10 grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7;

R3 se selecciona del grupo que consiste en: -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4,

15 -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y -Z-Het'-Y-R4;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; 20 R" es hidrógeno, -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, o -X-R5';

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en:

-: S(O)0-2-,

25 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

15 Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,

20 -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-,

25 -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

5 Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxiallcilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, y oxo;

Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

10 hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, y oxo;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,

15 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi,

20 arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

25 R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo, y

30 heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)

5 , -C(R6)-O-, y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, N(R8)-C(R6)-, y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y -S(O)2-; y a y b son independientemente números

enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando:

10 R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4, y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het’; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5, y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4, y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, y heteroarilo, en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o

Y est� unido a Z y X, y X es arileno o heteroarileno; o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y: R3 se selecciona del grupo que consiste en: 25 -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4,

-Z-Y-X-Y-Y-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, and

5 -Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, y trifluorometilo; n es 0 � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-: R4,

10 -X-R4, -X-Y'-R4, y -X-R5';

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; 15 Y se selecciona del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, 20 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, 25 -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N-C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

5 hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, y oxo;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno 10 en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S(O)0-2-, 15 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, 20 -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo,

5 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;

10 R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

y

15 R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es C2-7 alquileno; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo, y

heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

20 R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)

, -C(R6)-O-, y -C(R6)-N(OR9)-; 25 V se selecciona del grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando: R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4, y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o 30 R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o 10

o

R3 es -Z-R5, y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando:

5 Y est� unido a R4, y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo, y heteroarilo, y en donde el arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o Y est� unido a Z y X, y X es arileno o heteroarileno; o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, IV, V y VI:

y

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y: R3 se selecciona del grupo que consiste en: -Z-Y-R4,

15 -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4 y

20 -Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 � 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, y

5 -X-R5';

-: S(O)0-2-,

10 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-,

15 -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)=, -O-N(R8)-Q-,

20 -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; 5 X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno

en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno; heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en:

-O-,

10 S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

15 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

25 R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en

30 alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo;

10 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(F8)-,

15 -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números

20 R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, y en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno;

o una de sus sales farmac�uticamente aceptable. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto (que es un prof�rmaco) de fórmula VII:

en donde: 10 RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado o anillo de piridina condensado en donde el

anillo de benceno o el anillo de piridina est�n sustituidos por un grupo -O-R3, o sustituidos por un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7; R3 se selecciona del grupo que consiste en:

-Z-Y-R4,

15 -Z-1'-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y

20 -Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; G se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-R', α-aminoacilo,

25 α-aminoacil-α-aminoacilo, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R'")R', -C(=NY1)-R', -CH(OH)-C(O)-OY1,

30 -CH(OC1-4 alquil)Y0,

-: CH2Y2, y

-: CH(CH3)Y2; R' y R"' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, fenilo y bencilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilenilo(C1-4), heteroaril-alquilenilo(C1-4), halogenoalquilenilo C1-4, halogenoalcoxi C1-4, -O-C(O)-

CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2, con la condición de que R"' también puede ser hidrógeno; α-aminoacilo es un grupo α-aminoacilo derivado de un amino�cido seleccionado del grupo que consiste en

amino�cidos rac�micos, D y L; Y1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo; Y0 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, carboxi-alquilenilo(C1-6), aminoalquilenilo C1-4, mono-N-(alquil

C1-6)amino-alquilenilo(C1-4) y di-N,N-(alquil C1-6)amino-alquilenilo(C1-4);

Y2 se selecciona del grupo que consiste en mono-N-(alquil C1-6)amino, di-N,N-(alquil C1-6)amino, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-: R4,

-X-R4,

-X-Y'-R4, y

-X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en:

-: S(O)0-2-,

-: S(O)2-N(R8)-,

-: C(R6)-,

-: C(R6)-O-,

-O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-,

-: N(R8)-Q-,

-: C(R6)-N(R8)-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-: C(R6)-N(OR9)-,

-O-N(R8)-Q-,

-O-N=C(R4)-,

-: C(=N-O-R8)-,

-: CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

, y

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente 5 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

10 X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-,

15 -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

20 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo,

5 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

10 R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

15 R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; 20 R10 es alquileno C3-8;

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -CCR6)-N(R8)-W-, -S(O)2

N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; 25 V se selecciona del grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando: R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o 30 R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o 18

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-,

o

Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno; o una de sus sales farmac�uticamente aceptable. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula X, que también es un MRI:

10 en donde el grupo -O-Z-Cl est� en la posición 7 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en: 15 -R4, -X-R4, -X-Y-R4, y -X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y 20 alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: 25 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-,

-: C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

15 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi,

20 arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

25 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;

30 A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-;

Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R4)-C(R6)-, -S(O)2-, -CCR6)-N(R8)-W-, -S(O)2N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula XI, que también es unMRI:

10 en donde el grupo -O-Z-Cl est� en la posición 7 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 o 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en: -R4,

15 -X-R4, -X-Y'-R4, y -X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

20 X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-,

25 -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

30 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no

10 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

heteroarilalquilenilo;

20 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)

, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-;

25 V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; o una de sus sales

farmac�uticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula XII:

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y

R3 se selecciona del grupo que consiste en:

-Z-Y-R4,

-Z-Y-X-Y-R4,

-Z-Y-X-Y-X-Y-R4,

-Z-R5,

-Z-Het,

-Z-Het'-R4, y

-Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-: R4,

-X-R4,

-: X"Y"R4, y

-: S(O)0-2-,

-: S(O)2-N(R8)-,

-: C(R6)-,

-: C(R6)-O-,

-O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-,

-: N(R8)-Q-,

-: C(R6)-N(R8)-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-: C(R6)-N(OR9)-,

-O-N(R8)-Q-,

-O-N=C(R4)-,

-: C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

10 hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno 15 en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S(O)0-2-, 20 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, 25 -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

5 R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en

10 alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi; mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (diaquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7;

20 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-;

25 A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-;

Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando:

R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2 N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-,

10 o

Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno; o una de sus sales farmac�uticamente aceptable. 15 En una realización, la presente invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula XIII:

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y R3 se selecciona del grupo que consiste en: -Z-Y-R4,

20 -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y

25 -Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; 26

n es 0 � 1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en: -R4, -X-R4,

5 -X-Y'-R4, y -X-R5';

10 -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

15 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

20 -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente 5 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;

10 Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,

15 -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-,

20 -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

30 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

heteroarilalquilenilo;

10 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2

15 N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y

con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando:

Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, y en donde el arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o

Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno;

o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.

En la presente memoria “que no interfiere” significa que la capacidad de un compuesto o sal que incluye un sustituyente que no interfiere, para modular la biosíntesis de una o más citoquinas no es destruida por el sustituyente que no interfiere. Los grupos R” que no interfieren ilustrativos incluyen los descritos antes para R2.

Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo “alqu-" incluyen tanto grupos de cadena lineal como ramificada o grupos cíclicos, por ejemplo, cicloalquilo y cicloalquenilo. Salvo que se especifique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono y conteniendo los grupos alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 6 átomos de carbono, o hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monoc�clicos o polic�clicos y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, adamantilo y bornilo no sustituido y sustituido, norbornilo y norbornenilo.

Salvo que se especifique otra cosa, "alquileno", "-alquileno-", "alquenileno", "-alquenileno-", "alquinileno" y "alquinileno-" son las formas divalentes de los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" definidos antes. Los términos "alquilenilo", "alquenilenilo" y "alquinilenilo" se usan cuando el "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", respectivamente, est�n sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende un resto "alquileno" al que est� unido un grupo arilo.

El término “halogenoalquilo” incluye grupos alquilo que est�n sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos perfluorados. Esto también es cierto para otros grupos que incluyen el prefijo “halogeno-“. Los ejemplos de grupos halogenoalquilo adecuados son clorometilo, trlfluorometilo, y similares.

El término “arilo” como se usa en la presente memoria incluye anillos aromáticos carboc�clicos y sistemas de anillos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo y indenilo.

Salvo que se indique otra cosa, el término “hetero�tomo” se refiere a los átomos de O, S, o N.

El término “heteroarilo” incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un hetero�tomo en el anillo (p. ej., O, S, N). En algunas realizaciones, el término "heteroarilo" incluye un anillo o sistema de anillos que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, de 1 a 3 anillos, de 1 a 4 hetero�tomos y O, S, y/o N como los hetero�tomos. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, pirazinilo, 1-oxidopiridilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo etc.

El término “heterociclilo” incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillos que contienen al menos un hetero�tomo en el anillo (p. ej., O, S, N), e incluye todos los derivados totalmente saturados o parcialmente insaturado de los grupos heteroarilo mencionados antes. En algunas realizaciones, el término “heterociclilo” incluye un anillo o sistema de anillos que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, de 1 a 3 anillos, de 1 a 4 hetero�tomos y O, S y N como los hetero�tomos. Los grupos heterociclilo de ejemplo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo (azepanilo), 1,4-oxazepanilo, homopiperazinilo (diazepanilo), 1,3-dioxolanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo y similares.

El término “heterociclilo” incluye sistemas de anillo heteroc�clicos bic�clicos y tric�clicos. Dichos sistemas de anillo incluyen anillo condensados y/o con puente y espir�nicos. Los anillos condensados pueden incluir, además de un anillo saturado o parcialmente saturado, un anillo aromático, por ejemplo, un anillo de benceno. Los anillos espir�nicos incluyen dos anillos unidos por un átomo espir�nico y tres anillos unidos por dos átomos espir�nicos.

Cuando el "heterociclilo" contiene un átomo de nitrógeno, el punto de unión del grupo heterociclilo puede ser el

�tomo de nitrógeno.

Los términos "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" definidos antes. Los términos "arilenilo", "heteroarilenilo" y "heterociclilenilo" se usan cuando "arileno", "heteroarileno," y "heterociclileno", respectivamente, est�n sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilarilenilo comprende un resto arileno al que est� unido un grupo alquilo.

Cuando un grupo (o sustituyente o variable) est� presente más de una vez en cualquier fórmula descrita en la presente memoria, cada grupo (o sustituyente o variable) se selecciona independientemente, se indique explícitamente o no. Por ejemplo, para la fórmula -N(R8)-C(R6)-N(R8)- cada grupo R8 se selecciona independientemente. En otro ejemplo, cuando tanto un grupo R2 como un grupo R3 contienen un grupo R4, cada grupo R4 se selecciona independientemente. En un ejemplo más, cuando est� presente más de un grupo Y y cada grupo Y contiene uno o más grupos R8, entonces cada grupo Y se selecciona independientemente, y cada grupo R8 se selecciona independientemente.

La invención incluye los compuestos descritos en la presente memoria (incluyendo compuestos intermedios) en cualquiera de sus formas farmac�uticamente aceptables, incluyendo isómeros (p. ej., diastereois�meros y enanti�meros), sales, solvatos y polimorfos. También se describen prof�rmacos. En particular, si un compuesto es �pticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enanti�meros del compuesto as� como mezclas rac�micas de los enanti�meros. Debe entenderse que el término “compuesto” incluye cualquiera o todas dichas formas, se indique explícitamente o no (aunque a veces las “sales” se indican explícitamente).

El término “prof�rmaco” significa un compuesto que se puede transformar in vivo para dar un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria, incluyendo cualquiera de las formas de sal, solvatada, polim�rfica o isómera descritas antes. El prof�rmaco, por s� mismo, puede ser un compuesto modificador de la respuesta inmunitaria, incluyendo cualquiera de las formas de sal, solvatada, polim�rfica o isómera descritas antes. La transformación se puede producir por diferentes mecanismos, tal como por una biotransformaci�n química (p. ej., solvolisis o hidrólisis, por ejemplo, en la sangre) o enzim�tica. Se proporciona una discusión del uso de prof�rmacos en T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Para cualquiera de los compuestos presentados en la presente memoria, cada una de las siguientes variables (p. ej., Z, X, Y, Y', RA, RB, R, R2, R3, Q, n etc.) en cualquiera de sus realizaciones, se puede combinar con una o más de las otras variables en cualquiera de sus realizaciones y asociar con una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria, como entender� el experto en la técnica. Cada una de las combinaciones de variables resultantes es una realización de la presente invención.

Para algunas realizaciones de fórmulas I y VII, en particular realizaciones de fórmula I, RA y RB se consideran juntos para formar un anillo de benceno condensado en donde el anillo de benceno est� sustituido con un grupo -O-R3, o sustituido por un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7. En algunas de estas realizaciones, el anillo de benceno condensado est� sustituido con un grupo -O-R3.

Para algunas realizaciones de fórmulas I y VII, en particular realizaciones de fórmula I, RA y RB se consideran juntos para formar un anillo de piridina condensado en donde el anillo de piridina est� sustituido con un grupo -O-R3, o sustituido con un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7. En algunas de estas realizaciones, el anillo de piridina condensado est� sustituido con un grupo -O-R3 grupo.

Para algunas realizaciones, el compuesto seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas III, IV, V y VI, o una de sus sales farmac�uticamente aceptable es el compuesto de fórmula III:

o una de sus sales farmac�uticamente aceptable, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7. Para algunas realizaciones, n es 0 en las realizaciones anteriores de fórmulas II, III, IV, V y VI. Para algunas realizaciones, R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y

trifluorometilo. R" es hidrógeno o -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, o -X-R5'. 31

Para algunas realizaciones, R" es -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, o -X-R5'.

Para algunas realizaciones, R" es R2; en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en -R4, -X-R4, -X-Y'-R4 y -X-R5'.

Para algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en -R4, -X-R4,-X-Y'-R4 y -X-R5'.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores en donde R2 est� presente, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y hidroxialquilenilo. Para algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alcoxialquilenilo. Para algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo y alcoxialquilenilo. Para algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, 2metoxietilo, hidroximetilo y 2-hidroxietilo. Para algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etoximetilo, metoximetilo y 2-metoxietilo.

Para algunas realizaciones, en particular realizaciones de fórmula X, n es 0 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y hidroxialquilenilo.

Para algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4 y -Z-Het'-Y-R4.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores, R3 es -Z-Y-R4 o -Z-Y-X-Y-R4. En algunas de estas realizaciones y es -N(R8)-Q-,

o -C(O)-; en donde Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- y -S(O)2-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y (alcoxi C1-4)-(alquilenilo C1-4); R10 es alquileno C3-6; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno y arilo; en donde el arilo, heteroarilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno

o más sustituyentes alquilo. En algunas otras de estas realizciones, Y es -N(R8)-Q- o

en donde Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-y -C(R6)-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y (alcoxi C1-4)-(alquilenilo C1-4); y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y arilo; en donde el arilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo. En algunas de estas realizaciones Y es -N(R8)-Q-. En algunas de estas realizaciones, Q es -C(O)-. En algunas de estas realizaciones, Q es -S(O)2-. En algunas de estas realizaciones, Q es -C(R6)-N(R8)-. En algunas de estas realizaciones, R4 es alquilo C1-4 y R8 es hidrógeno. En algunas otras de estas realizaciones, R4 es fenilo que est� no sustituido o sustituido con metoxi y R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones, Q es un enlace. En algunas de estas realizaciones, R4 es heterociclilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo y R8 es alquilo C1-4. En algunas de estas realizaciones, R4 es 1metilpiperidin-4-ilo y R8 es metilo. En algunas realizaciones, R3 es -Z-Y-R4, en donde Y es -O-y R4 es fenilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, nitro y halogenoalquilo. En algunas otras realizaciones, R3 es -Z-Y-X-Yc-R4, en donde Y es -O-, X es fenileno y Yc-R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, -S-alquilo, -NH-C(O)-alquilo, -C(O)-NH2 y -S(O)2-NH2.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores que no excluyen esta definición, R3 es -Z-R5. En algunas de estas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en:

-: S(O)2-; R7 es alquileno C2-4; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; y a y b son cada uno independientemente1, 2 � 3. En algunas realizaciones, R5 es

en donde R7 es alquileno C2-4.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores que no excluyen esta definición, R3 es -Z-Het o -Z-Het'-R4. En algunas de estas realizaciones, Het y Het' se seleccionan, respectivamente del grupo que consiste en las formas monovalente y divalente de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, 1,4oxazepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H imidazolilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo y piperazinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para algunas de estas realizaciones, Het y Het' se seleccionan, respectivamente del grupo que consiste en las formas monovalente y divalente de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para algunas de estas realizaciones, Het est� no sustituido. Para algunas de estas realizaciones, Het' est� no sustituido. Para algunas de estas realizaciones, Het est� sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquilenoxialquilenilo y dialquilamino. Para algunas de estas realizaciones, R4 es heterociclilo. Para algunas de estas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo y piperidinilo.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores que no excluyen esta definición, R3 es -Z-Het'-Y-R4. En algunas de estas realizaciones, Het' se selecciona del grupo que consiste en la forma divalente de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo y piperazinilo. En algunas de estas realizaciones, -Y-R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo, -C(O)-O-H, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-NH2-, -C(O)-NH-alquilo y -NH-C(O)-alquilo.

Para algunas realizaciones, R3 incluye un grupo tiazolo[4,5-c]quinolinilo sustituido o no sustituido o un grupo tiazolo[4,5-c]naftiridinilo sustituido o no sustituido y un grupo conector de modo que el compuesto es un d�mero. En algunas de estas realizaciones, R3 es -Z-Ya-X-Yb-R4 en donde Ya es -N(R8)-Q-, Yb es -O-y R4 es tiazolo[4,5c]quinolinilo o tiazolo[4,5-c]naftiridinilo. En algunas de estas realizaciones, Q es -C(R6)-N(R8)-. En algunas de estas realizaciones, el grupo tiazolo[4,5-c]quinolinilo o tiazolo[4,5-c]naftiridinilo est� sustituido con alquilo y amino.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores, Z es alquileno opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -O-. En algunas de estas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 y -CH2CH2-O-CH2CH2-.

Para algunas realizaciones, incluyendo una cualquiera de las realizaciones anteriores permitidas por las condiciones para las fórmulas I a VII, más en particular para las fórmulas I a VI y que no excluyen esta definición, Z es un enlace.

Para todas las realizaciones, incluyendo cualquiera de las realizaciones anteriores, -O-R3 est� en la posición 7. En algunos compuestos descritos en la presente memoria -O-R3 est� en la posición 8.

Para algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo.

Para algunas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo. Para algunas de estas realizaciones, el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y aril. Para algunas otras de estas realizaciones, el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno y arilo. Para algunas de estas realizaciones, el arilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que

consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi. Para algunas de estas realizaciones, el arilo, heteroarilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi. Para algunas de estas realizaciones, el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo.

5 Para algunas realizaciones, R4 es hidrógeno o alquilo. Para algunas realizaciones, R4 es alquilo. Para algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-4. Para algunas realizaciones, R4 es heterociclilo. Para algunas de estas realizaciones, R4 se selecciona del grupo que

consiste en pirrolidinilo y piperidinilo.

10 Para algunas realizaciones, R4 es heterociclilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo. Para algunas de estas realizaciones, R4 es 1-metilpiperidin-4-ilo. Para algunas realizaciones, R4 es fenilo que est� no sustituido o sustituido con metoxi. Para algunas realizaciones, R4 es heteroarilo. Para algunas realizaciones, R4 es fenilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes

15 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, nitro y halogenoalquilo. Para algunas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en:

Para algunas realizaciones, R5 se selecciona del grupo que consiste en:

En algunas de estas realizaciones A es -O-, -CH2-, o -S(O)2-; R7 es alquileno C2-4; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; y a y b son cada uno independientemente1, 2 � 3. En algunas de estas realizaciones a y b son cada uno 2.

Para algunas realizaciones, R5 es En algunas de estas realizaciones, R7 es alquileno C2-4. Para algunas realizaciones, R5 es

En algunas de estas realizaciones, R7 es alquileno C2-4. R5' se selecciona del grupo que consiste en:

Para algunas realizaciones, R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S. 34

Para algunas realizaciones, R6 es =O. Para algunas realizaciones, R6 es =S. Para algunas realizaciones, R7 es alquileno C2-7. Para algunas realizaciones, R7 es alquileno C2-4. Para algunas realizaciones, R7 es alquileno C2-3. Preferiblemente, en un anillo de fórmula

R7 es alquileno C2-3.

Para algunas realizaciones, R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y heteroarilalquilenilo. Para algunas realizaciones, R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxiC1-4

alquilenilo. Para algunas realizaciones, R8 es hidrógeno o C1-4 alquilo. Para algunas realizaciones, R8 es hidrógeno. Para algunas realizaciones, R8 es alquilo C1-4. Para algunas realizaciones, R8 es metilo. Para algunas realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Para algunas realizaciones, R10 es alquileno C3-8. Para algunas realizaciones, R10 es alquileno C4-6. Para algunas realizaciones, R10 es alquileno C3-6. Para algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-. Para algunas realizaciones, A es -O-, -CH2-, o -S(O)2-. Para algunas realizaciones, A es -O- o -S(O)2-. Para algunas realizaciones, A es -O-. Para algunas realizaciones, A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-. En algunas realizaciones, A' se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -S(O)2- y -O-. En algunas realizaciones, A' es -CH2-. En algunas realizaciones, A' es -O-. En algunas realizaciones, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-,

-: C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-.

En algunas realizaciones, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-, -C(R6)N(R8)- y -S(O)2-N(R8)-. En algunas realizaciones, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2- y -C(R6)

N(R8)-. En algunas realizaciones, Q es -C(O)-. En algunas realizaciones, Q es -S(O)2-. En algunas realizaciones, Q es -C(R6)-N(R8)-. En algunas realizaciones, Q es un enlace. En algunas realizaciones, V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-. En algunas realizaciones, V se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -N(R8)-C(O)-. En algunas realizaciones, W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-.

En algunas realizaciones, W es un enlace o -C(O)-.

En algunas realizaciones, W es un enlace.

En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. Para algunas realizaciones, X es fenileno. Para algunas realizaciones, X es alquileno.

En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N

O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -OC(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,-O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-C-

R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

En algunas de estas realizaciones Y también puede ser -O-. Por ejemplo, Y también puede ser -O-cuando Y est� unido a R4, y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino y (dialquilamino)alquilenoxi. En otro ejemplo, Y también puede ser -O- cuando Y est� unido a Z y X, y X es arileno o heteroarileno.

En algunas realizaciones Y es -N(R8)-Q-,

o -C(O)-. En algunas de estas realizaciones, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- y -S(O)2-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y (alcoxi C1-4)-(alquilenilo C1-4); R10 es alquileno C3-6; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno y arilo; en donde el arilo, heteroarilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo.

En algunas realizaciones, Y es -N(R8)-Q-o . En algunas de estas realizaciones, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-y -C(R6)-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y C1-4 (alcoxi C1-4)-(alquilenilo C1-4); y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido

con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y arilo; en donde el arilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno

o más sustituyentes alquilo.

5 En algunas realizaciones, Y es N(R8)-Q-. En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-y -NH-C(O)-. En algunas realizaciones, Y es -O-. En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)-O-, -S-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-y

-S(O)2-NH-. 10 Y' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -S(O) 2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-,

-: N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-.

15 En algunas realizaciones, Z es alquileno opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -O-.

En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 y -CH2CH2-O-CH2CH2-. En algunas de estas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C2-6 y -CH2CH2-O-CH2CH2-.

En algunas realizaciones descritas, Z es un enlace. Por ejemplo, Z puede ser un enlace cuando: R3 es -Z-Het, -ZHet'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R 4, o -Z-Y-X

20 Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R 8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

En algunas realizaciones, Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes 25 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin30 (2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo y piperazinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo,

halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het est� sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxialquilenoxialquilenilo y dialquilamino.

En algunas realizaciones, Het est� no sustituido.

En algunas realizaciones, Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het' se selecciona del grupo que consiste en las formas divalentes de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1dioxotiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo, 3azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo y piperazinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het' se selecciona del grupo que consiste en las formas divalentes de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)ilo, dihidro-1H-imidazolilo y piperazinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het' se selecciona del grupo que consiste en las formas divalentes de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Para estas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo.

En algunas realizaciones, Het' est� no sustituido (excepto con -R4 o -Y-R4).

En algunas realizaciones, a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7.

En algunas realizaciones, a y b son cada uno independientemente1, 2 � 3.

En algunas realizaciones, a y b son cada uno 2.

En algunas realizaciones, n es 0 � 1.

En algunas realizaciones, n es 0.

Para algunas realizaciones de los compuestos de fórmulas I, II, III, IV, V, o VI, el grupo -NH2 se puede sustituir por un grupo -NH-G, como se muestra en el compuesto de fórmula VII, para formar prof�rmacos. En dichas realizaciones, G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-R', α-aminoacilo, α-aminoacil-α-aminoacilo, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R''')R', -C(=NY1)-R', -CH(OH)-C(O)-OY1, -CH(OC1-4 alquil)Y0, -CH2Y2 y -CH(CH3)Y2. Para estas realizaciones, R' y R''' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, fenilo y bencilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-(alquilenilo C1-4), heteroaril-(alquilenilo C1-4), halogenoalquilenilo C1-4, halogenoalcoxi C1-4, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2 con la condición de que R''' también puede ser hidrógeno; α-aminoacilo es un grupo α-aminoacilo derivado de un amino�cido seleccionado del grupo que consiste en amino�cidos rac�micos, D y L; Y1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo; Y0 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, carboxi-(alquilenilo C1-4), amino-(alquilenilo C1-4), mono-N-(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4) y di-N,N-(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4); y Y2 se selecciona del grupo que consiste en mono-N-(alquil C1-6)-amino, di-N,N-(alquil C1-6)-amino, morfolin-4-ilo,

piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo.

Para algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI y un vehículo farmac�uticamente aceptable.

Para algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, al animal.

Para algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad v�rica en un animal que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, al animal.

Para algunas realizaciones, la presente invención proporciona aun método para tratar una enfermedad neopl�sica en un animal que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, X y XI, al animal.

Preparaci�n de los compuestos

Los compuestos de la invención se pueden sintetizar por rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Los materiales de partida en general est�n disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos para el experto en la técnica (p. ej., se preparan por métodos descritos en general en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Alemania, incluyendo suplementos (también disponivles en la base de datos online de Beilstein)).

Para propósitos ilustrativos, los esquemas representados a continuación proporcionan potenciales vías para sintetizar los compuestos de la presente invención, as� como los compuestos intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos a continuación. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas de reacción y se discuten a continuación, se pueden sustituir fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación se pueden modificar además a la luz de esta descripción usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

En la preparación de compuestos de la invención, a veces puede ser necesario proteger un grupo funcional particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en un compuesto intermedio. La necesidad de dicha protección variar� dependiendo de la naturaleza del grupo funcional particular y las condiciones de la etapa de reacción. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos acetilo y sililo tales como el grupo terc-butildimetilsililo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.

Se pueden usar métodos y técnicas de separación y purificación convencionales para aislar los compuestos de la invención o sus sales farmac�uticamente aceptables, as� como diferentes compuestos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatograf�a (cromatograf�a líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatograf�a en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatograf�a en capa fina, recristalizaci�n y técnicas de extracción diferenciales (es decir, líquido-liquido).

Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción I, donde R, R2, R3 y n son como se han definido antes. En la etapa (1) del esquema de reacción I, una benciloxianilina de fórmula XV se trata con el producto de condensación generado a partir de 2,2-dimetil-1,3-dioxane-4,6-diona (ácido de Meldrum) y ortoformiato de trietilo para proporcionar una imina de fórmula XVI. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo una disolución de una benciloxianilina de fórmula XV a una mezcla calentada del ácido de Meldrum y ortoformiato de trietilo y calentando la reacción a una temperatura elevada tal como 45�C.

En la etapa (2) del esquema de reacción I, una imina de fórmula XVI sufre termolisis y ciclaci�n para proporcionar el benciloxiquinolin-4-ol de fórmula XVII. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en un medio tal como un fluido de transferencia de calor DOWTHERM A a una temperatura en el intervalo de 200�C a 250�C.

En la etapa (3) del esquema de reacción I, el benciloxiquinolin-4-ol de fórmula XVII se nitra en condiciones de nitraci�n convencionales para proporcionar el benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol de fórmula XVIII. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo ácido nítrico al benciloxiquinolin-4-ol de fórmula XVII en un disolvente adecuado tal como ácido propi�nico, y calentando la mezcla a una temperatura elevada tal como 125�C.

En la etapa (4) del esquema de reacción I, un benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol de fórmula XVIII se reduce para proporcionar un 3-amino-benciloxiquinolin-4-ol de fórmula XIX o una de sus sales, tal como la sal de hidrocloruro del mismo. La reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación usando un catalizador de hidrogenación heterogéneo tal como platino sobre carbono. La hidrogenación se lleva a cabo de forma conveniente en un aparato Parr en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF). La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.

En la etapa (5) del esquema de reacción I, un 3-amino benciloxiquinolin-4-ol de fórmula XIX se hace reaccionar con un ácido carbox�lico o un equivalente del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula XX. Los equivalentes de ácido carbox�lico adecuados incluyen anh�dridos de ácido y cloruros de ácido. La selección del equivalente de ácido carbox�lico se determina por el sustituyente deseado en R2. Por ejemplo, el uso de cloruro de butirilo proporciona un compuesto en el que el grupo R2 es un grupo propilo; el uso de cloruro de etoxiacetilo proporciona un compuesto en el que R2 es un grupo etoximetilo. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo el cloruro de ácido a una disolución de un 3-aminobenciloxiquinolin-4-ol de fórmula XIX en un disolvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, piridina, o 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para dar una amida. La reacción se puede llevar a cabo a o por debajo de la temperatura ambiente. La amida de fórmula XX opcionalmente se puede aislar y purificar.

En la etapa (6) del esquema de reacción I, una amida de fórmula XX se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo para proporcionar una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo pentasulfuro de fósforo a una disolución o suspensión de un compuesto de fórmula XX en un disolvente adecuado tal como piridina, y calentando la mezcla resultante a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente.

En la etapa (7) del esquema de reacción I, una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI se oxida para proporcionar un 5N-óxido de benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXII usando un agente de oxidación convencional capaz de formar N-óxidos. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo ácido 3-chloroperoxibenzoico a una disolución de un compuesto de fórmula XXI en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.

En la etapa (8) del esquema de reacción I, un 5N-óxido de benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXII se amina para proporcionar una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXIII. La etapa (8) se puede llevar a cabo por activación de un N-óxido de fórmula XXII por conversión en un éster y después haciendo reacción el éster con un agente de aminaci�n. Los agentes activantes adecuados incluyen cloruros de alquil-o arilsulfonilo tales como cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo. Los agentes de aminaci�n adecuados incluyen amoniaco, en forma de hidróxido am�nico, por ejemplo, y sales de amonio tales como carbonato am�nico, bicarbonato am�nico y fosfato am�nico. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo hidróxido am�nico seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo a una disolución del N-óxido de fórmula XXII en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano a temperatura elevada, por ejemplo 65�C. La reacción se puede llevar a cabo también añadiendo hidróxido am�nico y cloruro de y p-toluenosulfonilo a la mezcla de reacción de la etapa (7) sin aislar el N-óxido de fórmula XXII.

Alternativamente, la etapa (8) se puede llevar a cabo por reacción de un 5N-óxido de benciloxi[1,3]tiazolo[4,5c]quinolina de fórmula XXII con isocianato de tricloroacetilo seguido de hidrólisis del compuesto intermedio resultante para proporcionar una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XXIII. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en dos etapas, (i) añadiendo isocianato de tricloroacetilo a una disolución del N-óxido de fórmula XXII en un disolvente tal como diclorometano y agitando a temperatura ambiente para proporcionar una amida intermedia aislable. En la etapa (ii), una disolución del compuesto intermedio en metanol se trata con una base tal como met�xido sádico o hidróxido am�nico a temperatura ambiente.

En la etapa (9) del esquema de reacción I, se escinde el grupo bencilo de una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina de fórmula XXIII para proporcionar un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV. La escisión se lleva a cabo de forma conveniente con un ácido tal como bromuro de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como ácido acético a una temperatura elevada, tal como 65�C. Alternativamente, la escisión se puede llevar a cabo en un aparato Parr en condiciones de hidrogenolisis usando un catalizador heterogéneo adecuado tal como paladio sobre carbón en un disolvente tal como etanol.

En la etapa (10) del esquema de reacción I, un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV se convierte en una

[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con éter de fórmula II usando una síntesis de éter de tipo Williamson. La reacción se realiza tratando un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV con un haluro de alquilo de fórmula Haluro-R3 en presencia de una base. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente combinando el haluro de alquilo con un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV en un disolvente tal como DMF en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo de 60�C a 85�C. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo tratando una disolución de un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV en un disolvente tal como DMF con hidruro sádico y después añadiendo un reactivo de fórmula haluro-R3.

Numerosos reactivos de fórmulas Haluro-Z-Y-R4 y Haluro-Z-Het, en donde Z, Y, R4 y Het son como se han definido antes, est�n disponibles en el comercio. Estos incluyen, por ejemplo, cetonas sustituidas con bromo tales como 2bromoacetofenona y 2-bromo-1-(3-tienil)-1-etanona, ésteres sustituidos con bromo tales como bromoacetato de etilo y heterociclos sustituidos con bromoalquilo tales como 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano. Otros reactivos de fórmulas Haluro-Z-Y-R4, Haluro-Z-R5, Haluro-Z-Y-X-Y-R4 y Haluro-Z-Het, en donde Z, Y, X, R4, R5 y Het son como se han definido antes, se pueden preparar usando métodos sintéticos convencionales; por ejemplo, un haluro de acilo sustituido con bromo de fórmula CIC(O)-Z-Br o BrC(O)-Z-Br se puede tratar con una amina secundaria en un

en donde R8, R10, A, a y b son como se han definido antes. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura por debajo de la ambiente tal como -25 �C.

Los d�meros de fórmula II, en donde R3 es -Z-O-R4, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O- y R4 es una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina opcionalmente sustituida como se ha definido en R4 antes, se puede preparar en la etapa (10) del esquema de reacción I si se usa medio equivalente de dihaluro de alquilo de formula Haluro-Z-Haluro y la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con las condiciones descritas antes.

La etapa (10) del esquema de reacción I, se puede llevar a cabo alternativamente tratando un [1,3]tiazolo[4,5c]quinolinol de fórmula XXIV con on alcohol de fórmula HO-R3 en condiciones de reacción de Mitsunobu. Numerosos alcoholes de fórmulas HO-Z-Y-R4, HO-Z-R5 y HO-Z-Het est�n disponibles en el comercio, tales como, por ejemplo, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona, 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona, 3-(metiltio)propan-1-ol y 3-hidroxitetrahidrofurano; otros alcoholes de fórmula HO-R3 se pueden preparar usando métodos sintéticos convencionales. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo trifenilfosfina y un alcohol de fórmula HO-R3 a una disolución de un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y después añadiendo lentamente azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo. La reacción se puede llevar a cabo a o por debajo de temperatura ambiente, por ejemplo, a 0�C.

Esquema de reacción I

Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción II, donde R, R2, R3 y n son como se han definido antes. En la etapa (1) del esquema de reacción II, se escinde el grupo bencilo de una benciloxi[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXI para proporcionar un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV. La reacción se puede llevar a cabo como se describe en la etapa (9) del esquema de reacción I.

En la etapa (2) del esquema de reacción II, un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV se convierte en una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina sustituida con éter de fórmula XII. La reacción se puede llevar a cabo usando uno de los métodos descritos en la etapa (10) del esquema de reacción I.

En las etapas (3) y (4) del esquema de reacción II, una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina sustituida con éter de fórmula XII se oxida para dar un 5N-óxido de [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XXVI, que se amina para proporcionar una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula II. Las etapas (3) y (4) se pueden llevar a cabo como se describe en las etapas (7) y (8), respectivamente del esquema de reacción I.

Se pueden hacer las transformaciones sintéticas en R2 en los compuestos de fórmulas XXI, XXIII, XXIV, XXV, XII, o II, mostradas en el esquema de reacción I o II si, por ejemplo, el ácido carbox�lico o equivalente del mismo usado en la etapa (5) del esquema de reacción I contiene un grupo hidroxi o amino protegido. Algunos cloruros de ácido de este tipo, por ejemplo cloruro de acetoxiacetilo, est�n disponibles en el comercio. Otros se pueden preparar por métodos sintéticos conocidos. Un grupo hidroxi o amino protegido instalado as� en R2 después se puede desproteger por una variedad de métodos bien conocidos para un experto en la técnica. Por ejemplo, un grupo acetato, instalado usando cloruro de acetoxiacetilo como el equivalente del ácido carbox�lico en la etapa (5) del esquema de reacción I, se hidroliza fácilmente en condiciones básicas para proporcionar un grupo hidroxi. El grupo hidroxi resultante después se puede oxidar a un aldeh�do o ácido carbox�lico o convertir en un grupo l�bil tal como, por ejemplo, un grupo cloro usando cloruro de tionilo o un grupo trifluorometanosulfonato usando anh�drido trifluorometanosulf�nico. El grupo l�bil resultante después se puede desplazar con una variedad de nucle�filos. Se puede usar azida sádica como el nucle�filo para instalar un grupo azida, que después se puede reducir a un grupo amino usando condiciones de hidrogenación heterogéneas. Después el grupo amino se puede convertir en una amida, sulfonamida, sulfamida,

o urea usando uno de los muchos métodos descritos a continuación en la etapa (7) del esquema de reacción IV. Un grupo l�bil en R2, tal como un grupo cloro o trifluorometanosulfonato, también se puede desplazar con una amina secundaria, un fenol sustituido, o un mercaptano en las condiciones descritas a continuación en la etapa (2) del esquema de reacción IV para proporcionar una variedad de compuestos. Para otros ejemplos de la instalación de una variedad de grupos R2, véase la patente de EE.UU. n� 6.110.929 (Gerster et al.).

Tambi�n se puede introducir un grupo hidroxialquilenilo en R2 mediante desmetilaci�n de un grupo metoxialquilenilo, que se puede instalar usando un equivalente de ácido carbox�lico sustituido con metoxi, por ejemplo, cloruro de metoxiacetilo y cloruro de 2-metoxipropionilo, en la etapa (5) del esquema de reacción I. La desmetilaci�n se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula II, en conde R2 es un grupo metoxi alquilenilo con tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como dicolorometano a temperatura inferior a la ambiente tal como 0�C.

Tambi�n se pueden llevar a cabo elaboraciones sintéticas en el grupo R3 en compuestos preparados en el esquema de reacción I o II. Por ejemplo, un grupo R3 en un compuesto de fórmula XII puede contener un grupo funcional -S-, que se puede oxidar a -S(O)2- en la etapa (3) del esquema de reacción II usando un exceso de agente oxidante. Después se puede llevar a cabo la etapa (4) del esquema de reacción II para proporcionar un compuesto de fórmula II, en donde R3 contiene un grupo funcional -S(O)2-. En otro ejemplo, un grupo R3 en un compuesto de fórmula II puede ser be -Z-Y-R4, en donde Y es -C(O)-. Una cetona de esta fórmula después se puede convertir en una oxima añadiendo una disolución acuosa de una sal de hidroxilamina de fórmula NH2OR8•HCl a una disolución de la cetona en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol y después añadiendo una base tal como hidróxido sádico y calentando a una temperatura elevada para proporcionar un compuesto de la invención, en donde R3 es -Z-Y-R4 donde Y es -C(=N-OR8)- y R4 y R8 son como se han definido antes. La oxima as� preparada se puede reducir con cianoborohidruro sádico en una mezcla de etanol o metanol en ácido acético para proporcionar una hidroxilamina, que se puede tratar con uno de numerosos cloruros de ácido, cloruro de sulfonilo, isocianatos, cloruro de carbamoilo

o cloruros de sulfamoilo usando uno de los métodos descritos en la etapa (7) del esquema de reacción IV a continuación para proporcionar un compuesto de la invención en donde R3 es -Z-Y-R4 donde Y es -CH(-N-(OR8)-Q-R4)- y Q, R4 y R8 son como se han definido antes.

Esquema de reacción II

Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción III donde R, R2, R3 y n

son como se han definido antes. El esquema de reacción III es análogo al esquema de reacción I, con una

5 benciloxipiridina de fórmula XXVII usada como material de partida en el esquema de reacción III en lugar de una

benciloxianilina de fórmula XV. Las benciloxipiridinas de fórmula XXVII se pueden preparar usando métodos

sint�ticos convencionales; véase, por ejemplo, Holladay et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 2797-2802, (1998).

Tambi�n se pueden sintetizar isómeros de los compuestos de fórmula XXVII y Formula XXIX, en donde N est� en

una posición diferente en el anillo de piridina, y se pueden usar en el esquema de reacción III para preparar 10 compuestos de la invención. Las etapas (1) a (10) del esquema de reacción III se pueden llevar a cabo usando las

mismas condiciones descritas en las etapas (1) a (10) del esquema de reacción I.

Esquema de reacción III

Para algunas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción IV, donde R, R2, R8 y n se definen como antes; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; y R3a es -Z-N(R8)-Q-R4 o

con R8, R10, Q y R4 como se han definido antes; -Z-R5, en donde R5 es

con A, a, b, R7 y R8 como se han definido antes; o -Z-[N(R8)-Q]-X-O-R4 o -Z-[N(R8)-Q]-X-[V-N(R8)]-X-O-R4, en donde X y V son como se han definido antes y R4 es una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina opcionalmente sustituida como se ha definido en R4 antes.

En la etapa (1) del esquema de reacción IV, la amina de un aminoacohol de fórmula XXXVII se protege con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) para proporcionar un hidroxialquilcarbamato de fórmula XXXVIII. Numerosos aminoalcoholes de fórmula XXXVII est�n disponibles en el comercio; otros se pueden preparar usando métodos sintéticos conocidos. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente tratando el aminoalcohol de fórmula XXXVII con dicarbonato de di-terc-butilo opcionalmente en presencia de una base tal como hidróxido sádico acuoso. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano.

En la etapa (2) del esquema de reacción IV, un hidroxialquilcarbamato de fórmula XXXVIII se convierte en un yodoalquilcarbamato de fórmula XXXIX usando métodos convencionales. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente tratando el hidroxialquilcarbamato de fórmula XXXVIII con una disolución de yodo, trifenilfosfina e imidazol. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal tomo diclorometano o mezcla de disolventes tal como éter diet�lico/acetonitrilo.

En la etapa (3) del esquema de reacción IV, un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV se trata con un yodoalquilcarbamato de fórmula XXXIX para proporcionar una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina sustituida con éter de fórmula XL. La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con las condiciones de Williamson descritas en la etapa

(10) del esquema de reacción I.

En las etapas (4) y (5) del esquema de reacción IV, una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XL se oxida a un 5N�xido de [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina de fórmula XLI, que se amina para proporcionar una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina de fórmula XLII, que es un subgénero de las fórmulas I y II. Las etapas (4) y (5) del esquema de reacción IV se pueden llevar a cabo como se describe para las etapas (7) y (8), respectivamente, del esquema de reacción I. En la etapa (5), las condiciones preferidas para la aminaci�n son la activación de un N-óxido de fórmula XLI por conversión en un éster y después hacer reaccionar el éster con un agente de aminaci�n. La etapa (5) se lleva a cabo de forma conveniente añadiendo hidróxido am�nico a una disolución del N-óxido de fórmula XLI en un disolvente adecuado tal como 1,2-dicloroetano y después añadiendo cloruro de p-toluenosulfonilo y agitando a una temperatura elevada tal como 65�C.

En la etapa (6) del esquema de reacción IV, se elimina el grupo protector Boc de una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina de fórmula XLII para proporcionar una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII, que es un subgénero de fórmulas I y II. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo una disolución de ácido clorhídrico en etanol a una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XLII. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del disolvente.

En la etapa (7) del esquema de reacción IV, una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII se convierte en un compuesto de [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinilo de fórmula IIa, un subgénero de fórmulas I y II, usando métodos convencionales. Por ejemplo, una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII pude reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula R4C(O)Cl para proporcionar un compuesto de fórmula IIa en la que R3a es -Z-N(R8)-C(O)-R4. Además, una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de fórmula XLIII puede reaccionar con cloruro de sulfonilo de fórmula R4S(O)2Cl o un anh�drido sulf�nico de fórmula (R4S(O)2)2O para proporcionar un compuesto de fórmula IIa en la que R3a es -Z-N(R8)-S(O)2-R4. Numerosos cloruros de ácido de fórmula R4C(O)Cl, cloruros de sulfonilo de fórmula R4S(O)2Cl y anh�dridos sulf�nicos de fórmula (R4S(O)2)2O est�n disponibles en el comercio; otros se pueden preparar fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo el cloruro de ácido de fórmula R4C(O)Cl, cloruro de sulfonilo de fórmula R4S(O)2Cl, o anh�drido sulf�nico de fórmula (R4S(O)2)2O a una disolución de la [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII en un disolvente adecuado tal como cloroformo, diclorometano, N,Ndimetilacetamida (DMA), o 1-metil-2-pirrolidinona. Opcionalmente se puede añadir una base tal como trietilamina, piridina, o N,N-diisopropiletilamina, o DMAP catalítico, o una combinación de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o inicialmente a temperatura inferior a la ambiente tal como a 0�C y después calentando a temperatura ambiente.

Los compuestos fórmula IIa donde R3a es -Z-R5 y R5 es

se pueden preparar tratando una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII, en donde R8 es hidrógeno, con un cloruro de cloroalcanosulfonilo de fórmula Cl-R7S(O)2Cl o un cloruro de cloroalcanoilo de fórmula Cl-R7C(O)Cl. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo el cloruro de cloroalcanosulfonilo o cloruro de cloroalcanoilo a una disolución de la [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII en un disolvente adecuado tal como cloroformo a temperatura ambiente. La cloroalcanosulfonamida o cloroalcanamida intermedia aislable después se puede tratar con una base tal como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o hidruro sádico en un disolvente adecuado tal como DMF para realizar la ciclaci�n.

Las ureas de fórmula IIa, donde R3a es -Z-N(R8)-Q-R4, Q es -C(R6)-NH-W-, R6 es =O y W es un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII con isocianatos de fórmula R4N=C=O. Numerosos isocianatos de fórmula R4N=C=O est�n disponibles en el comercio; otros se pueden preparar fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo el isocianato de fórmula R4N=C=O a una disolución de la [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina sustituida con amino de fórmula XLIII en un disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, o DMA. Opcionalmente, se puede añadir una base tal como trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o inicialmente por debajo de la temperatura ambiente tal como 0�C y calentando a temperatura ambiente. Alternativamente, un compuesto de fórmula XLIII se puede tratar con un isocianato de fórmula R4(CO)N=C=O, un tioisocianato de fórmula R4N=C=S, un isocianato de sulfonilo de fórmula R4S(O)2N=C=O, o un cloruro de carbamoilo de fórmula R4N-(R8)-C(O)Cl,

para proporcionar un compuesto de fórmula IIa, donde R3a es -Z-N(R8)-Q-R4,

en donde Q es -C(R6)-N(R8)-W-, donde R6, R8 y W se definen como antes.

Las sulfamidas de fórmula IIa, donde R3a es -Z-N(R8)-S(O)2-N(R8)-R4 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLIII con cloruro de sulfurilo para generar un cloruro de sulfamoilo in situ y después haciendo reaccionar el cloruro de sulfamoilo con una amina de fórmula HN(R8)R4. Alternativamente, las sulfamidas de fórmula IIa se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLIII con un cloruro de sulfamoilo de fórmula R4(R8)N-S(O)2Cl. Muchas aminas de fórmula HN(R8)R4 y algunos cloruros de sulfamoilo de fórmula N(R8)N-S(O)2Cl est�n disponibles en el comercio; otros se pueden preparar usando métodos sintéticos conocidos.

Los compuestos de fórmula IIa, en donde R3a es -Z-N(R8)-R4 se pueden preparar por alquilaci�n reductora de la [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII, en donde R8 es hidrógeno. La alquilaci�n se lleva a cabo de forma conveniente en dos partes (i) añadiendo un aldeh�do o cetona a una disolución de la [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII o una sal de la misma en un disolvente adecuado tal DMF en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina. En la parte (ii) la reducción se lleva a cabo añadiendo un agente de reducción adecuado tal como el complejo de borano-piridina. Tanto la parte (i) como la parte (ii) se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente. En los compuestos de fórmula XLIII, en donde R8 es hidrógeno, es conveniente llevar a cabo la alquilaci�n reductora seguida de reacción con un cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, anh�drido sulf�nico, isocianato o cloruro de carbamoilo como se ha descrito antes, para proporcionar un compuesto de fórmula IIa, en donde R3a es -Z-N(R8)-Q-R4, en donde Z, R4, R8 y Q son como se han definido antes.

Los d�meros de fórmula IIa, en donde R3a es -Z-[N(R8)-Q]-X-[V-N(R8)]-X-O-R4, en donde X y R8 son como se han definido antes, Q se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-y -S(O)2- y R4 es una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina opcionalmente sustituida como se ha definido en R4 antes, se pueden preparar tratando una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII o una sal de la misma con un cloruro de di�cido, un cloruro de disulfonilo o un diisocianato de acuerdo con las condiciones de reacción descritas antes para las reacciones con cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo e isocianatos. Numerosos cloruros d edi�cido, cloruros de disulfonilo y diisocianatos est�n disponibles en el

comercio. Estos incluyen, pero no se limitan a compuestos alif�ticos tales como cloruro de fumarilo, cloruro de succinilo, cloruro de glutarilo, cloruro de sebacoilo, cloruro de 2,2'-oxidiacetilo, cloruro de 1,4-butanodisulfonilo, 1,4diisocianatobutano, diisocianato de hexametileno y 1,12-diisocianatododecano; compuestos aromáticos tales como cloruro de 1,2-bencenodisulfonilo, cloruro de 1,3-bencenodisulfonilo, diisocianato de 1,4-fenileno, diisocianato de

5 1,5-naftaleno, cloruro de ftaloilo y cloruro de isoftaloilo; compuestos cicloalif�ticos tales como dicilcohexilmetano-4,4'diisocianato, diisocianato de trans-1,4-ciclohexano y 1,3-bis(isocianatometil)ciclohexano; compuestos de heteroarilo tales como cloruro de 2,6-pirdinadicarbonilo; y compuestos tales como cloruro de 4,4'-benzoilo, cloruro de 4,4'metileno-bis(bencenosulfonilo), diisocianato de m-xileno, diisocianato de 4,4'-difenilmetano.

Los d�meros de fórmula IIa, en donde R3a es -Z-[N(R8)-C(O)-N(R8)]-X-O-R4, en donde X es como se ha definido

10 antes y R4 es una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina opcionalmente sustituida como se ha definido en R4 antes, se pueden preparar tratando una [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina sustituida con amino de fórmula XLIII o una sal de la misma con carbonildiimidazol en un disolvente adecuado tal como DMF a una temperatura elevada tal como 75�C.

Esquema de reacción IV

15 Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción V, donde R, R2, R10 y n son como se han definido antes; Za se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno y alquinileno en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; R3b es

o

en donde R4, R6, R10, A, Q, a y b son como se han definido antes. Las etapas (1) a (7) del esquema de reacción V se pueden llevar a cabo como se describe en las etapas (1) a (7) del esquema de reacción IV para proporcionar compuestos de fórmula IIb, un subgénero de las fórmulas I y II.

5 Alternativamente, un compuesto de fórmula XLV puede reaccionar con un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV en condiciones de reacción de Mitsunobu descritas en la etapa (10) del esquema de reacción I. Por ejemplo, la combinación de un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV, trifenilfosfina y 4-hidroxi-1-piperdinacarboxilato de terc-butilo en THF a 5�C o temperatura ambiente y la adición lentamente azodicarboxilato de diisopropilo proporciona un compuesto de fórmula XLVII en donde Za es un enlace y R10 es pentileno.

10 La oxidación en la etapa (4) del esquema de reacción V se puede llevar a cabo de acuerdo con las condiciones de reacción descritas en la etapa (7) del esquema de reacción I o calentando una disolución de un compuesto de fórmula XLVII en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo con ácido perac�tico a una temperatura tal como 50�C y después añadiendo metabisulfito sádico.

Esquema de reacción V

Los compuestos de la invención también se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción VI, en donde R, R2 y n son como se han definido antes; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y

5 alquinileno en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; y R3c es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4, en donde Het o Het' est� unido a Z en un átomo de nitrógeno.

En la etapa (1) del esquema de reacción VI, un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXIV se trata con un dihaluro de fórmula I-Z-Cl o Br-Z-Cl usando las condiciones de Williamson escritas en la etapa (10) del esquema de reacción

10 I para proporcionar un compuesto sustituido con cloro de fórmula X.

En la etapa (2) del esquema de reacción VI, un compuesto sustituido con cloro de fórmula X se trata con una amina secundaria cíclico para proporcionar un compuesto de fórmula IIc, un subgénero de las fórmulas I y II. Muchas aminas cíclicas secundarias est�n disponibles en el comercio, tales como pirrolidinas, piperidinas, morfolinas y piperazinas sustituidas y no sustituidas; otras se pueden preparar usando métodos convencionales. La reacción se

15 puede llevar a cabo de forma conveniente añadiendo una amina cíclica secundaria a un compuesto de fórmula X en un disolvente adecuado tal como DMF. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en presencia de una base tal como carbonato pot�sico a una temperatura elevada tal como 65�C.

Los compuestos de fórmula IIc también se preparan a partir de [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinoles de fórmula XXV, mostrados en el esquema de reacción II. Un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol de fórmula XXV se trata primero con un 20 dihaluro de fórmula I-Z-Cl o Br-Z-Cl de acuerdo con la etapa (1) del esquema de reacción V. El producto después se oxida y amina de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (7) y (8) del esquema de reacción I para

proporcionar un compuesto de fórmula X, que después se trata con una amina cíclica secundaria como se describe en la etapa (2) del esquema de reacción VI para proporcionar un compuesto de fórmula lIc.

Un compuesto de fórmula X también es útil como material de partida para proporcionar una serie de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, un compuesto de fórmula X se puede tratar con una amina secundaria no cíclica o un mercaptano en las condiciones descritas en la etapa (2) antes para proporcionar un compuesto en el que R3c es -Z-Y-R4, en donde R4 es como se han definido antes e Y es -N(R8)-Q-o -S-, en donde Q es un enlace y R8 es como se han definido antes. En otro ejemplo, un compuesto de fórmula X se puede tratar en las mismas condiciones con un fenol sustituido para proporcionar un compuesto en donde R3c es -Z-Y-X-Y-R4, en el que el Y unido a Z es -O-, X es fenileno y R4 y el Y unido a R4 es como se ha definido antes o un compuesto en donde R3c es -Z-Y-R4, en el que Y es -O- y R4 es fenilo que est� opcionalmente sustituido. En otro ejemplo más, un compuesto de fórmula X se puede tratar con N-hidroxiftalimida en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como DMF a temperatura ambiente. Después el grupo ftalimida se puede eliminar de la hidroxilamina protegida con N-ftalimida por tratamiento con hidrazina a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como etanol. La hidroxilamina resultante después se puede tratar con uno de numerosos aldeh�dos o cetonas disponibles en el comercio en un disolvente adecuado tal como metanol para proporcionar un compuesto de fórmula IIc en donde R3c es -Z-Y-R4 o -Z-R5, donde Y es -O-N=C(R4)-, R5 es

y R4, a, b y A' son como se han definido antes. Alternativamente, la hidroxilamina preparada después de la desprotecci�n con hidrazina se puede tratar con uno de numerosos cloruros de ácido, cloruro de sulfonilo, isocianatos, cloruro de carbamoilo o cloruros de sulfamoilo, usando uno de los métodos descritos en la etapa (7) del esquema de reacción IV para proporcionar un compuesto Formula IIc en donde R3c es -Z-Y-R4 donde Y es -O-NH-Q- y Q y R4 son como se han definido antes.

Esquema de reacción VI

Los compuestos de la invención también se pueden preparar usando variaciones de las rutas sintéticas mostradas en los esquemas de reacción I a VI, que ser�n evidentes para el experto en la técnica. Por ejemplo, la ruta sintética mostrada en el esquema de reacción IV para preparar quinolinas que tienen un sustituyente R3a se puede usar para preparar [1,5]naftiridinas que tienen un sustituyente R3a usando un [1,3]tiazolo[4,5-c][1,5]naftiridinol en lugar del [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol. Igualmente, las rutas sintéticas mostradas en los esquemas de reacción V y VII se pueden llevar a cabo usando un [1,3]tiazolo[4,5-c][1,5]naftiridinol en lugar de un [1,3]tiazolo[4,5-c]quinolinol como material de partida. Los compuestos de la invención también se pueden preparar usando las rutas sintéticas descritas en los ejemplos a continuación.

Los prof�rmacos se pueden preparar en una variedad de formas. Por ejemplo, un compuesto en donde R3 o R2 es -X-OH (p. ej. hidroxialquilo) se puede convertir en un prof�rmaco en donde R3 o R2 es, por ejemplo, -X-O-C(R6)-R4, -X-O-C(R6)-O-R4, o -X-O-C(R6)-N(R8)-R4, en donde X, R4, R6 y R8 son como se han definido antes, usando métodos conocidos para el experto en la técnica. Además, un compuesto en donde R es hidroxi se puede convertir también en un éster, un éter, un carbonato o un carbamato. Para cualquiera de los compuestos que contienen un grupo funcional alcohol, se puede formar un prof�rmaco sustituyendo el átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como (alcanoiloxi C1-6)-metilo, 1-(alcanoiloxi C1-6)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi C1-6)etilo, (alcoxi C1-6)carboniloximetilo, N-((alcoxi C1-6)-carbonil)aminometilo, succinoilo, alcanoilo C1-6, α-aminoalcanoilo C1-4, arilacilo, -P(O)(OH)2, -P(O)(O-(alquilo C1-6))2, (alcoxi C1-6)-carbonilo, (alquil C1-6)-carbamoilo y α-aminoacilo o α-aminoacil-αaminoacilo, donde cada grupo α-aminoacilo se selecciona independientemente de amino�cidos rac�micos, D y L. Para los compuestos que contienen un grupo funcional alcohol, son prof�rmacos particularmente útiles ésteres hechos a partir de ácidos carbox�licos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, ésteres de ácido benzoico no sustituido o sustituido. Se pueden usar las condiciones de reacción descritas antes en la etapa (7) del esquema de reacción IV.

Los prof�rmacos también se pueden hacer a partir de un compuesto que contiene un grupo amino, por conversión

del grupo amino en un grupo funcional tal como una amida, carbamato, urea, amidina u otro grupo hidrolizable, usando métodos convencionales. Un prof�rmaco de este tipo se puede hacer sustituyendo un átomo de hidrógeno en un grupo amino, en particular el grupo amino de la posición 4, por un grupo tal como -C(O)-R', α-aminoacilo, αaminoacil-α-aminoacilo, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R"')-R', -C(=NY')-R', -CH(OH)-C(O)-OY1, -CH(O(alquilo C1-4))Y0, -CH2Y2, o -CH(CH3)Y2; en donde R' y R"' son cada uno independientemente alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, fenilo, o bencilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-(alquilenilo C1-4), heteroaril-(alquilenilo C1-4), halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxi C1-4, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2, con la condición de que R"' también puede ser hidrógeno; cada grupo α-aminoacilo se selecciona independientemente de amino�cidos rac�micos, D y L; Y1 es hidrógeno, alquilo C1-6, o bencilo; Y0 es alquilo C1-6, carboxi-(alquilenilo C1-6), aminoalquilenilo C1-4, mono-N-(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4), o di-N,N-(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4); y Y2 es mono-N-(alquil C1-6)-amino, di-N,N-(alquil C1-6)-amino, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, o 4-(alquil C1-6)-piperazin-1-ilo. Para los compuestos que contienen un grupo funcional amina, son prof�rmacos particularmente útiles las amidas derivadas de ácidos carbox�licos que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, amidas derivadas de amino�cidos rac�micos, D y L, y carbamatos que contienen de 1 a 10 átomos de carbono. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, combinando un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, o VI con un cloroformiato o cloruro de ácido, tal como cloroformiato de etilo o cloruro de acetilo, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a temperatura ambiente.

Composiciones farmacéuticas y actividad biológica

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto

o sal descritos antes, en combinación con un vehículo farmac�uticamente aceptable.

Las expresiones “una cantidad terapéuticamente eficaz” y “cantidad eficaz” significan una cantidad del compuesto o sal suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico, tal como inducción de citoquinas, inmunomodulaci�n, actividad antitumoral, y/o actividad antiv�rica. La cantidad exacta de un compuesto o sal usada en una composición farmacéutica de la invención variar� de acuerdo con factores conocidos para los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto o sal, la naturaleza del vehículo y la régimen de administración previsto.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contendrán suficiente principio activo o prof�rmaco para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), preferiblemente de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo (μg/kg) a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto o sal, al sujeto.

En otras realizaciones, las composiciones de la invención contendrán suficiente principio activo o prof�rmaco para proporcionar una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, calculado según el método de Dubois, en el que el área superficial corporal de un sujeto (m2) se calcula usando el peso corporal del sujeto: m2 = (peso kg0,425 x altura cm0,725) x 0,007184, aunque en algunas realizaciones los métodos se pueden llevar a cabo administrando un compuesto o sal o composición con una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.

Se puede usar una variedad de formas farmacéuticas, tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, pomadas, formulaciones en aerosol, parches transd�rmicos, parches transmucosa y similares. Estas formas farmacéuticas se pueden preparar con vehículos y aditivos farmac�uticamente aceptables convencionales usando métodos convencionales, que en general incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo.

Los compuestos o sales de la invención se pueden administrar como el agente terapéutico único en el régimen de tratamiento, o los compuestos o sales descritos en la presente memoria se pueden administrar combinados entre s�

o con otros agentes activos, incluyendo modificadores de la respuesta inmunitaria adicionales, antiv�ricos, antibióticos, anticuerpos, proteínas, p�ptidos, oligonucle�tidos, etc.

Se ha mostrado que los compuestos o sales de la invención inducen la producción de determinadas citoquinas en experimentos realizados de acuerdo con los ensayos expuestos más adelante. Estos resultados indican que los compuestos o sales son útiles para modular la respuesta inmunitaria en una serie de formas diferentes, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.

Las citoquinas cuya producción se puede inducir por la administración de compuestos o sales de la invención incluyen en general interfer�n-α (IFN-α) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) as� como determinadas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis se puede inducir mediante los compuestos o sales de la invención incluyen IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 y IL-12 y una variedad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento tumoral, haciendo a los compuestos o sales útiles en el tratamiento de enfermedades v�ricas y enfermedades neopl�sicas. Por consiguiente, se describe

un método de inducción de biosíntesis de citoquinas en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de la invención al animal. El animal al que se administra el compuesto o sal para la inducción de biosíntesis de citoquinas puede tener una enfermedad como se describe más adelante, por ejemplo una enfermedad v�rica o una enfermedad neopl�sica, y la administración del compuesto o sal pueden proporcionar tratamiento terapéutico. Alternativamente, el compuesto o sal se pueden administrar al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de modo que la administración del compuesto o sal pueden proporcionar un tratamiento profiláctico.

Adem�s de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos o sales descritos en la presente memoria pueden afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de los linfocitos citol�ticos naturales, un efecto que puede deberse a la inducción de citoquinas. Los compuestos o sales también pueden activar macr�fagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Además, los compuestos o sales pueden producir la proliferaci�n y diferenciación de linfocitos B.

Los compuestos o sales descritos en la presente memoria también pueden tener un efecto en la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, la producción de citoquina IFN-γ por linfocitos T cooperadores de tipo 1 (TH1) puede ser inducida indirectamente y la producción de citoquinas IL-4, IL-5 y IL-13 por linfocitos T cooperadores de tipo 2 (TH2) puede ser inhibida tras la administración de los compuestos o sales.

Sea para profilaxis o tratamiento terapéutico de una enfermedad, y sea para afectar a la inmunidad innata o adquirida, el compuesto o sal o composición se puede administrar solo o en combinación con uno o más componentes activos como, por ejemplo, en un adyuvante de vacuna. Cuando se administra con otros componentes, el compuesto o sal o composición y el otro componente o componentes, se pueden administrar por separado; juntos pero de forma independiente tal como en una disolución; o juntos y asociados entre s� tal como (a) unidos covalentemente o (b) asociados de forma no covalente, p. ej., en una suspensión coloidal.

Las afecciones para las que los compuestos o sales o composiciones identificados en la presente invención se pueden usar como tratamientos incluyen, pero no se limitan a:

(a): enfermedades v�ricas tales como, por ejemplo, enfermedades que resultan de la infección de un adenovirus, virus del herpes (p. ej., HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), a poxvirus (p. ej., un ortopoxvirus como la viruela o vaccinia, o molusco contagioso), un picornavirus (p. ej., rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (p. ej., virus influenza), un paramixovirus (p. ej., virus parainfluenza, virus de las paperas, virus del sarampión y el virus respiratorio sincitial (RSV)), un coronavirus (p. ej., SARS), un papovavirus (p. ej., virus del papiloma, tales como los que causan verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), un hepadnavirus (p. ej., virus de la hepatitis B), un flavivirus (p. ej., virus de la hepatitis C o el virus del dengue), o un retrovirus (p. ej., un lentivirus como el VIH);

(b): enfermedades bacterianas tales como, por ejemplo, enfermedades que resultan de infección por bacterias, por ejemplo del género Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella;

(c): otras enfermedades infecciosas, tales como clamidia, enfermedades f�ngicas, incluyendo pero no limitado a candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptoc�cica, o enfermedades parasitarias incluyendo, pero no limitado a malaria, neumonía por Pneumocystis Camii, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis e infección por tripanosoma;

(d): enfermedades neopl�sicas, tales como neoplasias intraepiteliales, displasia cervical, queratosis act�nica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias incluyendo pero no limitado a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoc�tica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoc�tica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, el linfoma cut�neo de linfocitos T, linfoma de linfocitos B y tricoleucemia y otros tipos de cáncer;

(e): enfermedades at�picas mediadas por TH2, tales como dermatitis at�pica o eczema;

(f): determinadas enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sist�mico, trombocitemia esencial, esclerosis múltiple, lupus discoide, alopecia areata; y

(g): enfermedades asociadas con la reparación de heridas tales como, por ejemplo, inhibición de la formación de queloide y otros tipos de cicatrices (p. ej., potenciación de cicatrización, incluyendo heridas crónicas).

Adem�s, un compuesto o sal identificados en la presente memoria pueden ser útiles como un adyuvante de vacuna junto con cualquier material que aumente la respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células, tal como, por ejemplo, inmun�genos v�ricos, bacterianos o de parásitos vivos; inmun�genos v�ricos, derivados de tumor, protozoarios, derivados de organismo, f�ngicos o bacterianos inactivados; toxoides; toxinas; autoant�genos; polisac�ridos; proteínas; glicoprote�nas; p�ptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; vacunas aut�logas; proteínas recombinantes; y similares, para usar en relación con, por ejemplo, BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, hepatitis A,

hepatitis B, hepatitis C, influenza A, influenza B, parainfluenza, poliomielitis, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, haemophilus influenza tipo b, tuberculosis, vacunas meningoc�cicas y neumoc�cicas, adenovirus, VIH, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, gripe aviar, HSV-1 y HSV-2, cólera porcino, la encefalitis japonesa, virus sincitial respiratorio, rotavirus, virus del papiloma, fiebre amarilla y enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos o sales identificados en la presente memoria pueden ser particularmente útiles en individuos que tienen la función inmunitaria comprometida. Por ejemplo, los compuestos o sales se pueden usar para tratar infecciones oportunistas y tumores que se producen después de la supresión de la inmunidad mediada por células, por ejemplo, en pacientes con trasplantes, pacientes con cáncer y pacientes con VIH.

Por lo tanto, una o más de las enfermedades o tipos de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad v�rica o una enfermedad neopl�sica, se pueden tratar en un animal que lo necesite (que tiene la enfermedad) administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la invención al animal.

Un animal también se puede vacunar administrando una cantidad eficaz de un compuesto o sal descritos en la presente memoria, como un adyuvante de vacuna. En una realización, se proporciona un método de vacunación de un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal descritos en la presente memoria como un adyuvante de vacuna.

Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para hacer que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macr�fagos, células dendr�ticas y linfocitos B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 y IL-12 que son aumentadas (inducidas) por encima de un nivel basal de dichas citoquinas. La cantidad exacta variar� de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras realizaciones, la cantidad se espera que sea una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, (calculada según el método de Dubois como se ha descrito antes) aunque en algunas realizaciones la inducción o inhibición de biosíntesis de citoquinas se puede realizar administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o composición para proporcionar una dosis aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/ m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.

La descripción también proporciona un método de tratamiento de una infección v�rica en un animal y un método de tratamiento de una enfermedad neopl�sica en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección v�rica es una cantidad que producir� una reducción de una o más de las manifestaciones de infección v�rica, tal como lesiones v�ricas, carga v�rica, tasa de producción de virus, y mortalidad comparado con animales de control no tratados. La cantidad exacta que es eficaz para dicho tratamiento variar� de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para tratar una afección neopl�sica es una cantidad que producir� una reducción del tamaño tumoral o del número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad exacta variar� de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras realizaciones, se espera que la cantidad sea una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, (calculada según el método de Dubois como se ha descrito antes) aunque en algunas realizaciones cualquiera de estos métodos se puede llevar a cabo administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o composición para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/ m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.

Adem�s de las formulaciones y usos descritos específicamente en la presente memoria, se describen otras formulaciones, usos y dispositivos de administración adecuados para los compuestos de la presente invención, por ejemplo, en las publicaciones internacionales n� WO 03/077944 y WO 02/036592, patente de EE.UU. n� 6.245.776 y publicaciones de EE.UU. n� 2003/0139364, 2003/185835,2004/0258698,2004/0265351, 2004/076633 y 2005/0009858.

Los objetos y ventajas de esta invención se ilustran con más detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1 7-(2-Morfolin-4-iletoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Una mezcla de ortoformiato de etilo (92 mililitros (ml), 0,55 moles (mol)) y 2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4,6-diona (75,3 gramos (g), 0,522 mol) (ácido de Meldrum) se calentó a 55�C durante 90 min y después se enfri� a 45�C. Se a�adi� lentamente a la reacción una disolución de 3-benciloxianilina (100,2 g, 0,5029 mol) en metanol (200 ml) a lo largo de un periodo 45 min mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 50�C. La reacción después se calentó a 45�C durante 1 h, se dej� enfriar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La mezcla de reacción se enfri� a 1�C y el producto se aisl� por filtración y se lav� con etanol frío (aproximadamente 400 ml) hasta que el filtrado era incoloro. La 5-{[(3-Benciloxi)fenilimino]metil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4,6-diona (170,65 g) se aisl� en forma de un sólido marr� en polvo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,49-7,30 (m, 7H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,96 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 1,68 (s, 6H).

Parte B

Una mezcla de 5-{[(3-benciloxi)fenilimino]metil}-2,2-dimetil-[1,3]-dioxano-4,6-diona (170,65 g, 0,483 mol) y fluido de transferencia de calor DOWTHERM A (800 ml) se calentó a 100�C y después se a�adi� lentamente a un matraz que contenía fluido de transferencia de calor DOWTHERM A (1,3 litros (l), calentado a 210�C) a lo largo de un periodo de 40 min. Durante la adición, la temperatura de reacción no se dej� caer por debajo de 207�C. Después de la adición, la reacción se agit� a 210�C durante 1 h y después se dej� enfriar a temperatura ambiente. Se form� un precipitado, que se aisl� por filtración, se lav� secuencialmente con éter diet�lico(1,7 litros) y acetona (0,5 litros) y se secó en un horno para proporcionar 76,5 g de 7-benciloxiquinolin-4-ol en forma de un polvo marrón. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 11,53 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 7,4 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,20 (s, 2H).

Parte C

Una mezcla de 7-benciloxiquinolin-4-ol (71,47 g, 0,2844 mol) y ácido propi�nico (700 ml) se calentó a 125�C con agitaci�n enérgica. Se a�adi� lentamente ácido nítrico (23,11 ml, 16 molar (M)) a lo largo de un periodo de 30 min mientras se mantenía la temperatura de reacción entre 121�C y 125�C. Después de la adición, la reacción se agit� a 125�C durante 1 h y después se dej� enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisl� por filtración, se lav� con agua y se secó en un horno durante 1,5 días para proporcionar 69,13 g de 7-benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol en forma de un polvo grisáceo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 3,3, 6,3Hz, 1H), 7,51-7,33 (m, 5H), 7,21-7,17 (m, 2H), 5,25 (s, 2H). Se us� material de un experimento separado en la siguiente etapa.

Parte D

Una mezcla de 7-benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol (10,67 g, 36,0 milimoles (mmol)) y paladio sobre carbono al 5% (1,05 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (110 ml) se hidrogen� en un aparato Parr. La mezcla se filtr� a través de un agente de filtro CELITE. El agente de filtro CELITE se lav� con DMF (20 ml). El filtrado se enfri� en un baño de hielo y se acidific� con cloruro de hidrógeno gaseoso, dando como resultado la formación de un sólido marrón rojizo. El sólido se aisl� por filtración, se lav� con acetona y se secó en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 8,17 g de hidrocloruro de 3-amino-7-benciloxiquinolin-4-ol en forma de un sólido marrón.

Parte E

A una disolución del hidrocloruro de 3-amino-7-benciloxiquinolin-4-ol bruto (8,03 g, 26,5 mmol) preparado en la parte D y trietilamina (7,40 ml, 53 mmol) en diclorometano a 0�C se a�adi� gota a gota cloruro de butirilo (2,75 ml, 26,5 mmol). La disolución se agit� a 0�C durante 10 min y después se retir� el baño de enfriamiento. Se form� un sólido que se aisl� por filtración y se lav� con una pequeña cantidad de diclorometano. El sólido se tritur� con agua (75 ml) y se aisl� por filtración. El sólido se lav� secuencialmente con agua y éter diet�lico y se secó a 60�C en un horno con vacío para proporcionar 8,03 g de N-(7-benciloxi-4-hidroxiquinolin-3-il)butiramida, que contenía una pequeña cantidad de hidrocloruro de trietilamina determinada por análisis de espectroscop�a de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H).

Parte F

En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de la N-(7-benciloxi-4-hidroxiquinolin-3-il)butiramida preparada en la parte E (2,97 g, 8,83 mmol), pentasulfuro de fósforo (1,96 g, 4,41 mmol) y piridina se calentó a temperatura de reflujo. La disolución resultante se enfri� y el exceso de pentasulfuro de fósforo se inactiv� lentamente con disolución acuosa de carbonato sádico al 10% (10 ml). La mezcla de reacción se repartió entre agua (40 ml) y diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lav� con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida para dar un sólido amarrillo parduzco. El sólido se recristaliz� en heptano (40 ml, filtración en caliente). Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con heptano frío para proporcionar 1,74 g de 7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte G

A una disolución de 7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (4,89 g, 14,6 mmol) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente se a�adi� en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (5,82 g de 65% de pureza, 21,93 mmol). Después de 1 h de agitaci�n, la mezcla se lav� con disolución acuosa de carbonato sádico al 10% (2 x 50 ml). Los lavados combinados se extrajeron con diclorometano (50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se secaron con alto vacío para dar 4,93 g de 7-benciloxi-5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte H

A una disolución naranja claro de 7-benciloxi-5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (4,93 g, 14,1 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0�C se a�adi� isocianato de tricloroacetilo (2,00 ml, 16,9 mmol). La disolución se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante 20 h. La disolución se concentr� a presión reducida, y el residuo, N-(7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)-2,2,2-tricloroacetamida, se us� en la siguiente etapa sin más manipulación.

Parte I

A una mezcla agitada de N-(7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)-2,2,2-tricloroacetamida (6,96 g, 14,9 mmol) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente se a�adi� met�xido sádico (11,3 ml de una disolución al 25% en peso en metanol, 52,1 mmol). Después de unos minutos se form� una disolución de la cual precipit� un sólido. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida y se secó a vacío. El sólido resultante se suspendió en una cantidad mínima de metanol (50 ml) y se aisl� por filtración. El sólido se lav� con metanol para proporcionar 3,93 g de 7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 175-178�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,29 (m, 5H), 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,84 (sextete, J = 7,2 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,1, 158,9, 152,4, 146,5, 139,4, 137,0, 136,0, 128,4, 127,8, 127,6, 125,7, 113,3, 113,2, 107,8, 69,3, 35,1, 22,8, 13,5; MS (APCI) m/z 350,0 (M + H+).

Parte J

En una atmósfera de nitrógeno, una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (50 ml al 30% en peso/peso (p/p)) se a�adi� a 7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (3,55 g, 10,2 mmol) y la reacción se calentó a 65�C durante 30 min y después se enfri� a aproximadamente 0�C. Se a�adi� lentamente disolución acuosa de hidróxido sádico (50% p/p) para ajustar la mezcla de reacción a pH 7. Se form� un sólido amarillo claro, que se aisl� por filtración y se secó al aire para proporcionar la sal de ácido acético del 4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol.

Parte K

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� carbonato de cesio (6,29 g, 19,3 mmol) a una suspensión del material de la parte J (3,86 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 75�C durante 30 min. Después se a�adi� hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,90 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agit� a 75�C durante la noche. Después se separ� el disolvente a presión reducida a 65�C. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El sólido marrón oscuro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (sistema de purificación ultrarrápido de alto rendimiento modular, automático disponible en Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, EE.UU.) (cartucho de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido am�nico concentrado (CMA) en cloroformo 80:18:2 del 0 al 30%) para proporcionar 0,48 g de un sólido amarillo claro después de secado con alto vacío. El sólido se recristaliz� en éter de terc-butilo y metilo (30 ml, filtración en caliente) y los cristales se lavaron con éter de terc-butilo y metilo frío y se secó en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 0,32 g de 7-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina en forma de agujas amarillo claro, p.f. 122-125�C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,65 (d, J = 8,5, 1H), 7,03 (d, J = 2,5, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,6, 2H), 3,58 (t, J = 4,8, 4H), 3,11 (t, J = 7,6, 2H), 2,72 (t, J = 5,6, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO)

δ 169,0, 159,0, 152,3, 146,5, 139,3, 136,0, 125,7, 113,1, 113,0, 107,3, 66,1, 65,4, 57,0, 53,6, 35,1, 22,7, 13,4; Análisis calculado para C19H24N4O2S: C, 61,27; H, 6,49; N, 15,04. Encontrado: C, 61,24; H, 6,54; N, 14,94. Ejemplo 2 2-Propil-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se us� el método descrito en la parte K del ejemplo 1 para tratar el material de la parte J del ejemplo 1 (5,40 mmol) en DMF (25 ml) con carbonato de cesio (11,00 g, 33,75 mmol) e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,15 g, 6,75 mmol) con la modificación de que la reacción se llev� a cabo a 70�C en lugar de 75�C. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte K del ejemplo 1 para proporcionar 0,33 g de 2-propil-7-(2-pirrolidin-1iletoxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillo claro, p.f. 124-127�C. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 8,8, 1H), 7,17 (d, J = 2,2, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,22 (t, J = 5,7, 2H), 3,09 (t, J = 7,6, 2H) 2,95 (t, J = 6,0, 2H), 2,63 (m, 4H), 1,93 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,2, 3H); RMN13C (125 Hz, CDCl3) δ 169,7, 159,8, 151,8, 146,2, 140,7, 136,4, 125,6, 115,0, 114,3, 107,5, 67,2, 55,1, 54,7, 36,0, 23,5, 23,2, 13,7;

An�lisis calculado para C19H24N4OS: C, 64,02; H, 6,79; N, 15,72. Encontrado: C, 63,85; H, 6,65; N, 15,64.

Ejemplo 3

7-(2-Piperidin-1-iletoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se us� el método descrito en la parte K del ejemplo 1 para tratar el material de la parte J del ejemplo 1 (5,67 mmol) en DMF (25 ml) con carbonato de cesio (9,24 g, 28,4 mmol) e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (1,30 g, 7,09 mmol) con la modificación de que la reacción se llev� a cabo a 70�C en lugar de 75�C. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte K del ejemplo 1, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev� a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 35%, para proporcionar 0,41 g de 7-(2-piperidin-1-iletoxi)-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillo claro, p.f. 141-143�C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,65 (d, J = 8,9, 1H), 7,03 (d, J = 2,5, 1H), 6,89 (dd, J = 8,9, 2,2, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,0, 2H), 3,10 (t, J = 7,5, 2H), 2,67 (t, J = 6,0, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,49 (quin, J = 4,6, 4H), 1,36 (m 2H), 1,00 (t, J = 7,6, 3H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,1, 152,4, 146,5, 139,4, 136,0, 125,7, 113,1, 113,0, 107,3, 65,7, 57,3, 54,4, 35,1, 25,6, 23,9, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C20H26N4OS: C, 64,83; H, 7,07; N, 15,12. Encontrado: C, 64,52; H, 7,37; N, 14,80.

Ejemplo 4

3-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo

Parte A

Una disolución de 3-amino-1-propanol (14,88 g, 0,1981 mol) en diclorometano (130 ml) se enfri� a aproximadamente 0�C y se a�adi� gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (46,70 g, 0,2140 mol) en diclorometano (100 ml) a lo largo de un periodo de 45 min. Tras completar la adición, la disolución resultante se lav�

secuencialmente con disolución acuosa de carbonato sádico (2 x 100 ml, 2 M), ácido acético (2 x 50 ml, al 5% p/p) y salmuera (75 ml); se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida para proporcionar 39,02 g de 3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro que contenía alto de terc-butanol.

Parte B

Una mezcla de 3-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (19,36 g, 110,5 mmol), trifenilfosfina (34,76 g, 132,6 mmol), imidazol (10,53 g, 154,7 mmol), éter diet�lico (500 ml) y acetonitrilo (150 ml) se enfri� a aproximadamente 0�C y se a�adi� yodo (36,45 g, 143,6 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se dej� calentar a temperatura ambiente lentamente y se agit� durante la noche. Se form� un precipitado, el cual se separ� por filtración y se lav� con una pequeña cantidad de éter diet�lico. El filtrado se lav� secuencialmente con agua (2 x 500 ml), disolución acuosa saturada de tiosulfato sádico (2 x 250 ml), agua (250 ml) y salmuera (250 ml); se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida para proporcionar una mezcla de un aceite amarillo y un sólido blanco. La mezcla se diluyó con heptano (50 ml) y se filtr� para separar el sólido, el cual se lav� con heptano (50 ml). El filtrado se concentr� a presión reducida para proporcionar un aceite que se diluyó con heptano (50 ml) y se filtr� para separar un sólido, que se lav� con heptano (50 ml). El filtrado se concentr� a presión reducida para proporcionar 22,60 g de 3-yodopropilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo que contenía aproximadamente 9% en moles de óxido de trifenilfosfina determinado por RMN 1H.

Parte C

A la 7-benciloxi-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (preparada como se describe en la parte F del ejemplo 1, 4,52 g, 13,5 mmol) se a�adi� bromuro de hidrógeno (40 ml de una disolución al 45% en peso en ácido acético). La disolución resultante se calentó a 65�C durante 1,5 h y después se enfri� en un baño de hielo. Se a�adi� lentamente disolución acuosa de hidróxido sádico (disolución al 50% p/p) para ajustar la disolución a pH 7 y se form� un sólido amarillo claro. El sólido se aisl� por filtración, se secó y después se suspendió en etanol hirviendo (25 ml) durante 5 min. La mezlca se dej� enfriar a temperatura ambiente y se aisl� por filtración un sólido marrón. El sólido se lav� con etanol frío y se secó en un horno con vacío para dar 2,69 g de 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol. Se us� material separado de otro experimento en la siguiente etapa.

Parte D

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� carbonato de cesio (10,13 g, 31,07 mmol) a una suspensión de 2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (5,06 g, 20,7 mmol) en DMF (110 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65�C. Se a�adi� gota a gota una disolución de 3-iodopropilcarbamato de terc-butilo (7,08 g, 24,8 mmol) en DMF (20 ml) con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� a 65�C durante la noche. Después se separ� el disolvente a presión reducida a 65�C. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (250 ml) y agua (250 ml). La capa orgánica se lav� secuencialmente con disolución acuosa saturada de tiosulfato sádico (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml); se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatograf�a en columna en gel de sílice (eluyendo con metanol en cloroformo de 0 a 4%) para proporcionar 5,36 g de 3-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte E

Se us� el método descrito en la parte G del ejemplo 1 para tratar el 3-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo (1,20 g, 2,99 mmol) con mCPBA (1,19 g de material 65% puro, 4,49 mmol) en diclorometano (20 ml) con la modificación de que la reacción se agit� durante la noche. Se obtuvo el 3-[(5-oxido-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo (1,08 g) en forma de un sólido amarillo claro.

Parte F

Una disolución de 3-[(5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo (1,08 g, 2,59 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) se calentó en un tubo sellado a 65�C y después se añadieron hidróxido am�nico (5 ml de disolución al 30%) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,49 g, 2,8 mmol). La reacción se calentó a 65�C durante 24 h y después se diluyó con diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se lav� con disolución acuosa de carbonato sádico (2 x 50 ml, 2 M) y los lavados combinados se extrajeron con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido marrón claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 18%) para proporcionar 0,72 g de un sólido amarillo claro después de secar con alto vacío. El sólido se recristaliz� en éter de terc-butilo y metilo (40 ml, filtración en caliente) y los cristales se lavaron con éter de terc-butilo y metilo frío y se secaron en un horno con vacío a 40�C durante la noche para proporcionar el 3-[(4-amino2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo en forma de agujas blanquecinas, p.f. 146149�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,66 (d, J = 8,8, 1H), 7,01 (d, J = 2,5, 1H), 6,90 (t, J = 2,5, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 2,5, 1H), 6,77 (s, 2H), 4,05 (t, J = 6,3, 2H), 3,11 (t, J = 7,2, 2H), 3,08 (t, J = 3,4, 2H), 1,90-1,78 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,2, 155,6, 152,3, 146,5, 139,4, 136,0, 126,6, 125,6, 113,1, 113,0, 107,2, 79,1, 77,5, 65,3, 36,9, 35,1, 29,2, 28,2, 22,8, 13,4;

An�lisis calculado para C21H28N4O3S: C, 60,55; H, 6,78; N, 13,45. Encontrado: C, 60,64; H, 6,82; N, 13,57. Ejemplo 5 N-{3-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propil}metanosulfonamida

Parte A

Una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (2 ml, 4,25 M) se a�adi� a una suspensión de 3-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propilcarbamato de terc-butilo (0,69 g, 1,66 mmol) en etanol (15 ml) y la reacción se calentó a 80�C durante 30 min, se dej� enfriar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. El disolvente se separ� a presión reducida y se a�adi� diclorometano (100 ml). La disolución resultante se lav� con agua (100 ml). La fracción acuosa se hizo básica con la adición de hidróxido am�nico y la disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,58 g de 7-(3aminopropoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina que contiene algunas impurezas.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, una suspensión del material de la parte A y trietilamina (0,51 ml, 3,7 mmol) en diclorometano (25 ml) se enfri� a aproximadamente 0�C. Se a�adi� gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,8 mmol) y la reacción se dej� calentar lentamente temperatura ambiente y se agit� durante la noche. Un análisis por cromatograf�a líquida de alto rendimiento (HPLC) indicaba que quedaba material de partida. Se separ� el disolvente a presión reducida y el residuo se suspendió en cloroformo (80 ml) con trietilamina (5 ml). Se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,14 ml, 1,8 mmol) y la reacción se agit� a temperatura ambiente durante 5,5 h. La reacción se siguió por HPLC y se a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,84 ml, 11 mmol) adicional a lo largo de 4 días. La mezcla de reacción se repartió entre cloroformo (50 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se lav� con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El sólido amarillo claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 25%) y el producto purificado se secó en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 0,17 g de N-{3-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]propil}metanosulfonamida en forma de agujas blanquecinas, p.f. 168-171�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,66 (d, J = 8,7, 1H), 7,08 (t, J = 5,9, 1H), 7,04 (d, J = 2,5, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,12 (t, J = 6,2, 2H), 3,17-3,08 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 1,93 (sextete, J = 6,6, 2H), 1,84 (sextete, J = 7,2, 2H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,1, 152,3, 146,5, 139,3, 135,9, 125,6, 113,1, 107,3, 64,9, 39,4, 39,2, 35,0, 29,2, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C17H22N4O3S2: C, 51,76; H, 5,62; N, 14,20. Encontrado: C, 51,53; H, 5,37; N, 14,10.

Ejemplo 6

N-{3-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propil}-5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonamida

Se añadieron piridina (5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg) a 7-(3-aminopropoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolin-4-amina (0,93 g, 2,9 mmol, preparada de acuerdo con el método descrito en la parte A del ejemplo 5) en diclorometano (40 ml). Se a�adi� secuencialmente cloruro de 5-dimetilamino-1-naftalenosulfonilo (0,95 g, 3,5 mmol, cloruro de dansilo) a la mezcla y la disolución amarilla resultante se agit� durante la noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Un análisis por HPLC indicaba la presencia de material de partida, y se a�adi� cloruro de dansilo (240 mg) adicional. La reacción se agit� durante 2 h y después se mezcl� con agua (100 ml). La fracción acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido amarillo claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de

s�lice, eluyendo con CMA en cloroformo de 0 a 20%) y el producto purificado se secó con alto vacío para proporcionar 1,17 g de N-{3-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propil}-5-(dimetilamino)naftaleno-1sulfonamida en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 143-146�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,41 (d, J = 8,5, 1H), 8,30 (d, J = 8,8, 1H), 8,10 (dd, J = 7,2, 1,3, 1 H), 7,98 (t, J = 6,0, 1 H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,20 (d, J = 6,9, 1 H), 6,88 (d, J = 2,6, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,93 (t, J = 6,0, 2H), 3,11 (t, J = 7,6, 2H), 2,98 (q, J = 6,7, 2H), 2,77 (s, 6H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 168,9, 158,9, 152,3, 151,3, 146,4, 139,3, 135,9, 135,8, 129,4, 129,0, 128,3, 127,7, 125,5, 123,4, 118,9, 115,0, 113,0, 112,9, 107,2, 64,6, 44,9, 39,3, 35,0, 28,9, 22,7, 13,4.

Ejemplo 7

7-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Una disolución de bromuro de bromoacetilo (3,0 ml, 0,034 mol) en diclorometano (240 ml) se enfri� a -25�C. Se a�adi� lentamente una disolución de morfolina (9,0 ml, 0,10 mol) en diclorometano (20 ml) a lo largo de un periodo de 1 h. Después de completar la adición, la reacción se agit� a -25�C durante 15 min y se dej� calentar a temperatura ambiente. Se a�adi� diclorometano y la disolución resultante se lav� con agua, cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y salmuera; se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida para proporcionar 4-(bromoacetil)morfolina en forma de un aceite incoloro.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� carbonato de cesio (4,44 g, 13,6 mmol) a una suspensión de 2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (2,22 g, 9,09 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 75�C durante 15 min. Se a�adi� gota a gota una disolución de 4-(bromoacetil)morfolina (2,26 g, 10,9 mmol) en DMF (10 ml) con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� a 75�C durante 2,25 h. Después el disolvente se separ� a presión reducida a 75�C. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (250 ml) y agua (250 ml). La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 20%) y el producto purificado se secó con alto vacío para proporcionar 2,84 g de 7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido amarillo claro. Una parte del producto (0,37 g) se recristaliz� en éter de terc-butilo y metilo (40 ml) y los cristales se lavaron con éter de terc-butilo y metilo frío y se secaron en un horno con vacío a 40�C durante la noche para proporcionar los siguientes datos analíticos, p.f. 133-136�C.

An�lisis calculado para C19H21N3O3S: C, 61,44; H, 5,70; N, 11,31. Encontrado: C, 61,26; H, 5,74; N, 11,25.

Parte C

Se us� el método descrito en la parte G del ejemplo 1 para tratar la 7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (2,45 g, 6,60 mmol) con mCPBA (2,28 g de material 65% puro, 8,57 mmol) en diclorometano (50 ml) para proporcionar 2,58 g de 7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte D

Se us� el método descrito en la parte F del ejemplo 4 para tratar la 7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-5-oxido-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (2,58 g, 6,66 mmol) con hidróxido am�nico (15 ml al 30%) y cloruro de ptoluenosulfonilo (1,26 g, 7,33 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml). La reacción se complet� en 4 h. El sólido marrón claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 5% seguido de CMA en cloroformo al 25%) para proporcionar 1,88 g de un sólido amarillo claro después de secar con alto vacío. El sólido se recristaliz� en 2-propanol (175 ml) y los cristales se lavaron con 2-propanol frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 1,54 g de 7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas blancas, p.f. 200203�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,68 (d, J = 8,7, 1H), 7,02 (d, J = 2,5, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,61-3,47 (m, 8H), 3,11 (t, J = 7,8, 2H), 1,84 (sextete, J = 7,2, 2H), 1,02 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,1, 165,9, 158,5, 152,4, 146,3, 139,3, 136,0, 125,6, 113,3, 113,0, 107,7, 66,05, 65,9, 44,8, 41,6, 35,1, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C19H22N4O3S: C, 59,05; H, 5,74; N, 14,50. Encontrado: C, 59,08; H, 5,53; N, 14,20. Ejemplo 8 6-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo

Parte A

Se usaron los métodos descritos en las partes A y B del ejemplo 4 para tratar el 6-amino-1-hexanol (10,0 g, 85,3 mmol) con dicarbonato de di-terc-butilo (20,1 g, 92,2 mmol) y tratar el producto resultante con trifenilfosfina (26,14 g, 99,7 mmol), imidazol (7,92 g, 116,3 mmol) y yodo (27,41 g, 108,0 mmol). El aceite amarillo claro resultante (19,36 g) se purificó por cromatograf�a en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano) para proporcionar 13,53 g de 6iodohexilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo claro.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� carbonato de cesio (2,58 g, 7,92 mmol) a una suspensión de 2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (1,29 g, 5,28 mmol) en DMF (25 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65�C. Se a�adi� gota a gota una disolución de 6-iodohexilcarbamato de terc-butilo (1,90 g, 5,81 mmol) en DMF (10 ml) con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� a 65�C durante 5,5 h. Después el disolvente se separ� a presión reducida a 65�C. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lav� secuencialmente con disolución acuosa saturada de tiosulfato sádico (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml); se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 6%) y el producto purificado se secó con alto vacío para proporcionar 1,79 g de 6-[(2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte C

Se us� el método descrito en la parte G del ejemplo 1 para tratar el 6-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo (1,80 g, 4,06 mmol) con mCPBA (1,62 g de material puro al 65%, 6,09 mmol) en diclorometano (30 ml) con la modificación de que la reacción se agit� durante 2,5 h. El 6-[(5-oxido-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo (1,79 g) se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte D

Se us� el método descrito en la parte F del ejemplo 4 para tratar el 6-[(5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo (1,79 g, 3,90 mmol) con hidróxido am�nico (8 ml al 30%) y cloruro de ptoluenosulfonilo (0,74 g, 4,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml). La reacción se agit� durante 1 h a 65�C, se dej� que alcanzara la temperatura ambiente y se agit� durante la noche. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte F del ejemplo 4, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev� a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 15%, para proporcionar 1,06 g de 6-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo en forma de agujas blanquecinas, p.f. 136-139�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,64 (d, J = 8,7, 1H), 7,01 (d, J = 2,5, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 2,5, 1H), 6,77 (m, 3H), 4,03 (t, J = 6,6, 2H), 3,11 (t, J = 7,5, 2H), 2,90 (q, J = 6,6, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 15H), 1,00 (t, J = 7,1, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 168,9, 159,3, 155,5, 152,3, 146,5, 139,4, 135,9, 125,6, 113,1, 113,0, 107,2, 77,2, 67,4, 35,1, 29,4, 28,6, 28,2, 26,0, 25,2, 22,8, 13,4; Análisis calculado para C24H34N4O3S: C, 62,85; H, 7,47; N, 12,22. Encontrado: C, 62,80; H, 7,36; N, 12,18.

Ejemplo 9

N-{6-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexil}metanosulfonamida Parte A

Se a�adi� una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (3 ml, 4,25 M) a una suspensión de 6-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexilcarbamato de terc-butilo (0,93 g, 2,0 mmol) en etanol (20 ml) y la reacción se calentó a 80�C durante 1 h, se dej� enfriar a temperatura ambiente y se concentr� hasta sequedad a

5 presión reducida. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (30 ml). La fracción acuosa se hizo básica por adición de hidróxido am�nico y la disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,73 g de 7-[(6-aminohexil)oxi]-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina.

10 Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,35 ml, 4,1 mmol) a una suspensión de 7-[(6-aminohexil)oxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,73 g, 2,0 mmol) y trietilamina (5 ml, 36 mmol) en cloroformo (50 ml) y la reacción se agit� durante la noche. Se siguió el procedimiento de tratamiento descrito en la parte B del ejemplo 5. El sólido amarillo claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna 15 usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 20%) para proporcionar 0,47 g de un sólido amarillo claro después de secado con alto vacío. El sólido se recristaliz� en tolueno (25 ml) y los cristales se lavaron con tolueno frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 0,32 g de N-{6-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]hexil}metanosulfonamida en forma de agujas blanquecinas, p.f. 138-134�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,64 (d, J = 8,7, 1H), 7,02 (d, J = 2,5, 1 H),

20 6,92 (t, J = 5,9, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,78 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,4, 2H), 3,10 (t, J = 7,5, 2H), 2,92 (q, J = 6,6, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H) 1,53-1,33 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 168,9, 159,3, 152,3, 146,5, 139,4, 135,9, 125,6, 113,1, 113,0, 107,2, 67,4, 42,4, 39,2, 35,1, 29,3, 28,5, 25,9, 25,2, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C20H28N4O3S2: C, 55,02; H, 6,46; N, 12,83. Encontrado: C, 55,20; H, 6,80; N, 12,68.

25 Ejemplo 10

2-{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo

Parte A

Una disolución de 2-(2-aminoetoxi)etanol (15,0 g, 143 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (90 ml) se enfri� a

30 aproximadamente 0�C y se a�adi� disolución acuosa de hidróxido sádico (72 ml, 2 M) a lo largo de un periodo de 20 min. Después se a�adi� una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (31,1 g, 143 mmol) en THF (90 ml) a lo largo de un periodo de 20 min. La reacción se agit� durante 1 h a 0�C y después se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. El THF se separ� a presión reducida y la mezcla acuosa resultante se ajust� a pH 3 por adición de ácido sulfúrico 1 M. La mezcla ácida se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos

35 combinados se lavaron secuencialmente con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 27,1 g de 2-(2hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro. Una parte del aceite (10,0 g, 48,7 mmol) se trat� con trifenilfosfina (15,33 g, 58,45 mmol), imidazol (4,64 g, 68,2 mmol) y yodo (16,01 g, 63,3 mmol) de acuerdo con el método descrito en la parte B del ejemplo 4, con la modificación de que se us� diclorometano (325 ml) en

40 lugar de éter diet�lico y acetonitrilo, para proporcionar 7,82 g de 2-(2-yodoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo que contenía una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� carbonato de cesio (1,50 g, 4,61 mmol) a una suspensión de 2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (0,75 g, 3,1 mmol) en DMF (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 75�C 45 durante 30 min. Se a�adi� gota a gota una disolución de 2-(2-iodoetoxi)etilcarbamato de terc-butilo (1,93 g, 6,14 mmol) en DMF (5 ml) con agitaci�n. La mezcla de reacción se agit� a 75�C durante 3,75 h. Después el disolvente se separ� a presión reducida a 65�C. El sólido resultante se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lav� secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico; se filtr� y se concentr� a presión reducida. El sólido marrón oscuro resultante se purificó por cromatograf�a en columna 50 usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 8%) y el producto purificado se secó con alto vacío para proporcionar 1,31 g de 2-{2-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7

il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte C

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� en porciones mCPBA (1,20 g, 4,30 mmol, al 65% puro) a una disolución de 2-{2-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (1,25 g, 2,90 mmol) en 5 diclorometano (75 ml) y la reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1,75 h, se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lav� con disolución acuosa de carbonato sádico al 10% (2 x 50 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 ml), se secaron sobre sulfato magn�sico, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se secaron con alto vacío para dar 1,23 g de 2-{2-[(5oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etilcarbarmato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

10 Parte D

Se us� el método descrito en la parte F del ejemplo 4 para tratar el 2-{2-[(5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (1,23 g, 2,75 mmol) con hidróxido am�nico (5 ml al 30%) y cloruro de ptoluenosulfonilo (0,58 g, 3,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) con las modificaciones de que la reacción se dej� avanzar durante 16 h y se us� cloroformo en lugar de diclorometano en el procedimiento de tratamiento. Se usaron 15 los métodos de purificación descritos en la parte F del ejemplo 4, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev� a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 20%, para proporcionar 0,583 g de 2-{2-[(4amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo en forma de agujas amarillo claro,

p.f. 111-113�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,66 (d, J = 8,8, 1H), 7,02 (d, J = 2,5, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,5, 2H), 6,79 (s, 2H), 4,17 (t, J = 4,3, 2H), 3,76 (t, J = 4,7, 2H), 3,46 (t, J = 5,9, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,84 (sextete, J = 7,5,

20 2H), 1,36 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,1, 159,0, 155,6, 152,4, 146,5, 139,4, 136,0, 125,7, 113,1, 107,2, 77,6, 69,3, 68,6, 67,1, 35,1, 28,2, 22,8, 13,4;

An�lisis calculado para C22H30N4O4S: C, 59,17; H, 6,77; N, 12,55. Encontrado: C, 58,88; H, 6,87; N, 12,64.

Ejemplo 11

N-(2-{2-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etil)metanosulfonamida

Parte A

Se us� el método descrito en la parte A del ejemplo 9 para tratar el 2-{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin7-il)oxi]etoxi}etilcarbamato de terc-butilo (0,74 g, 1,7 mmol) en etanol (20 ml) con cloruro de hidrógeno (3 m de una disolución 4,25 M en etanol) para proporcionar 0,63 g de 7-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin

30 4-amina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte B

Se us� el método descrito en la parte B del ejemplo 9 para tratar la 7-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolin-4-amina (0,63 g, 1,8 mmol) en cloroformo (40 ml) con trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,300 ml, 3,64 mmol); la reacción se complet� en 3,5 h. Se usaron los métodos de purificación 35 descritos en la parte B del ejemplo 9, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev� a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 30%, para proporcionar 0,40 g de N-(2-{2-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etoxi}etil)metanosulfonamida en forma de agujas blanquecinas, p.f. 134137�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,66 (d, J = 8,7, 1H), 7,07 (t, J = 5,6, 1H), 7,03 (d, J = 2,5, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,19 (t, J = 4,3, 2H), 3,79 (t, J = 4,7, 2H), 3,55 (t, J = 5,9, 2H), 3,16-3,08 (m, 4H), 2,91 (s,

40 3H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,0, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0, 125,7, 113,1, 113,0, 107,2, 69,8, 68,7, 67,1, 42,3, 39,7, 35,1, 22,8, 13,4;

An�lisis calculado para C18H24N4O4S2: C, 50,92; H, 5,70; N, 13,20. Encontrado: C, 51,20; H, 5,48; N, 13,14.

Ejemplo 12 2-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo

Parte A

5 Se usaron los métodos descritos en las partes A y B del ejemplo 4 para tratar el 2-amino-1-etanol con dicarbonato de di-terc-butilo y tratar el producto resultante (10,0 g, 62,0 mmol) con trifenilfosfina (19,52 g, 74,5 mmol), imidazol (5,91 g, 86,9 mmol) y yodo (20,47 g, 80,65 mmol), con la modificación de que se us� diclorometano (400 ml) en la segunda etapa en lugar de éter diet�lico y acetonitrilo. El producto, 2-yodoetilcarbamato de terc-butilo (8,41 g) se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro.

10 Parte B

Se us� el método descrito en la parte B del ejemplo 10 para tratar el 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (2,94 g, 12,0 mmol) en DMF (40 ml) con carbonato de cesio (5,88 g, 18,0 mmol) y una disolución de 2-iodoetilcarbamato de terc-butilo (4,89 g, 18,0 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se complet� en 3,25 h. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte B del ejemplo 10, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev�

15 a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 4%, para proporcionar 3,85 g de 2-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolin-7-il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte C

Se us� el método descrito en la parte C del ejemplo 10 para tratar el 2-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo (3,85 g, 9,94 mmol) con mCPBA (2,57 g de material puro al 65%, 14,9 mmol) en

20 diclorometano para proporcionar 4,01 g de 2-[(5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilcarbamato de tercbutilo en forma de un sólido naranja claro.

Parte D

Se us� el método descrito en la parte F del ejemplo 4 para tratar el 2-[(5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo (4,01 g, 9,94 mmol) con hidróxido am�nico (17 ml al 30%) y cloruro de p25 toluenosulfonilo (2,08 g, 10,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (85 ml). La reacción se complet� en 4,5 h. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte F del ejemplo 4 para proporcionar 2,84 g de 2-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo en forma de agujas amarillo claro, p.f. 136-139�C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,66 (d, J = 8,5, 1H), 7,02 (d, J = 2,5, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,8, 2H), 3,33 (q, J = 5,7, 2H), 3,11 (t, J = 7,6, 2H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,38 (s, 9H),

30 1,00 (t, J = 7,2, 3H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,0, 155,6, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0, 125,7, 131,1, 113,0, 107,3, 77,7, 66,4, 35,1, 28,2, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C20H26N4O3S: C, 59,68; H, 6,51; N, 13,92. Encontrado: C, 59,59; H, 6,18; N, 13,88.

Ejemplo 13

N-{2-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etil}metanosulfonamida

Parte A

Se a�adi� una disolución de cloruro de hidrógeno en etanol (15 ml, 2,2 M) a una suspensión de 2-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilcarbamato de terc-butilo (2,57 g, 6,38 mmol) en etanol (60 ml) y la reacción se calentó a 80�C durante la noche. Empezó a formarse un precipitado después de aproximadamente 10 min. El 40 disolvente se separ� a presión reducida y el sólido resultante se suspendió en etanol (25 ml), se aisl� por filtración,

se lav� con etanol y se secó en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 2,06 de hidrocloruro de 7-(2aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,20 ml, 2,5 mmol) a una

5 disolución de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina hidrocloruro (0,64 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,53 ml, 3,8 mmol) en cloroformo (40 ml) y la reacción se agit� durante 1,25 h. Se siguió el procedimiento de tratamiento descrito en la parte B del ejemplo 5. El sólido amarillo claro resultante se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 25%) para proporcionar 0,73 g de un sólido blanquecino después de secado con alto vacío. El sólido se recristaliz� en

10 acetato de propilo (35 ml, filtración en caliente) y los cristales se lavaron con acetato de propilo frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 0,48 g de N-{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolin-7-il)oxi]etil}metanosulfonamida en forma de agujas amarillo claro, p.f. 148-151�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,68 (d, J = 8,7, 1H), 7,30 (t, J = 6,0, 1H), 7,03 (d, J = 2,5, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,5, 1H), 6,81 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,6, 2H), 3,38 (q, J = 5,6, 2H), 3,11 (t, J = 7,1, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 2H), 1,00 (t, J =

15 7,2, 3H); RMN 13C (75 Hz, d6-DMSO) δ 169,1, 158,8, 152,4, 146,5, 139,36, 136,0, 125,8, 113,2, 112,9, 107,3, 79,1, 66,9, 41,8, 35,1, 22,8, 13,4;

An�lisis calculado para C16H20N4O3S2: C, 50,51; H, 5,30; N, 14,72. Encontrado: C, 50,78; H, 5,10; N, 14,67.

Ejemplo 14

N,N'-Bis{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etil}urea

En una atmósfera de nitrógeno, una suspensión de hidrocloruro de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolin-4-amina (0,60 g, 2,0 mmol) y carbonildiimidazol (150 mg, 0,95 mmol) en DMF se calentó a 75�C durante 4

h. Tras el calentamiento se form� una disolución y se empezó a formar un precipitado después de aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción después se combin� con material de un experimento menor y la DMF se separ� a 25 presión reducida a 65�C. Se a�adi� agua (50 ml) al residuo y el sólido resultante se aisl� por filtración, se lav� con agua, metanol (25 ml) y éter de terc-butilo y metilo (25 ml) y se secó durante la noche en un horno con vacío a 80�C. Se suspendió una porción del sólido (250 mg) en DMF (25 ml) caliente y se filtr�. La DMF se separ� a presión reducida a 65�C. El sólido resultante se suspendió en cloroformo (10 ml), se aisl� por filtración, se lav� con cloroformo y se secó en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 0,14 mg de N,N'-bis{2-[(4-amino-2

30 propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etil}urea en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 213-216�C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,61 (d, J = 8,8, 2H), 7,03 (d, J = 2,6, 2H), 6,89 (dd, J = 8,5, 2,2, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,28 (t, J = 5,3, 2H), 4,06 (t, J = 5,6, 4H), 3,44 (q, J = 5,4, 4H), 3,10 (t, J = 7,3, 4H), 1,84 (sextete, J = 7,6, 4H), 1,00 (t, J= 7,2, 6H); 13C RMN (125 Hz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,0, 158,0, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0,125,7, 113,1, 112,9, 107,4, 67,4, 38,8, 35,1, 22,7, 13,4; HRMS (EI) m/z calculado para C31H34N8O3S2:631,2274; encontrado: 631,2283.

35 Ejemplo 15

�ter de bis{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilo}

Se us� el método descrito en la parte K del ejemplo 1 para tratar la sal de ácido acético del 4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (preparada de acuerdo con el método descrito en la parte J del ejemplo 1, 1,17 g, 40 4,51 mmol) en DMF (10 ml) con carbonato de cesio (3,27 g, 10,0 mmol) y éter de 2-cloroetilo (288 mg, 2,01 mmol) con la modificación de que la reacción se llev� a cabo a 70�C en lugar de 75�C. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte K del ejemplo 1, con la modificación de que la purificación cromatogr�fica se llev� a cabo eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 25%. Después de recristalizaci�n en éter de terc-butilo y metilo, el sólido (0,38 g) se recristaliz� en 2-butanona (40 ml, filtración en caliente) y los cristales se lavaron con 2-butanona 45 fría y se secaron en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 0,21 g de éter de bis{2-[(4-amino-2

propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etilo} en forma de agujas amarillo claro, p.f. 186-189�C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,63 (d, J = 8,7,2H), 7,05 (d, J = 2,5, 2H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,5, 2H), 6,80 (s, 4H), 4,22 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 3,10 (t, J = 7,5, 4H), 1,84 (sextete, J = 7,5, 4H), 1,00 (t, J = 7,2, 6H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 169,0, 159,0, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0, 125,7, 113,1, 113,0, 107,3, 69,0, 67,2, 35,1, 22,7, 13,4;

An�lisis calculado para C30H32N6O3S2�0,5 H2O: C, 60,30; H, 5,56; N, 14,06. Encontrado: C, 60,54; H, 5,48; N, 14,16.

Ejemplo 16

7-[2-(2-Cloroetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Se us� el método descrito en la parte B del ejemplo 10 para tratar el 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (1,10 g, 4,50 mmol) en DMF (17 ml) con carbonato de cesio (1,76 g, 5,40 mmol) y una disolución de 1-cloro-2-(2yodoetoxi)etano (1,27 g, 5,40 mmol) rn DMF (5 ml). La reacción se complet� en 2,75 h. Se usaron los métodos de purificación descritos en la parte B del ejemplo 10 para proporcionar 1,18 g de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido amarillo claro.

Parte B

Se us� el método descrito en la parte C del ejemplo 10 para tratar la 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolina (1,2 g, 3,4 mmol) con mCPBA (1,36 g de material puro al 65%, 5,13 mmol) en diclorometano (30 ml). La reacción se complet� en 2,5 h y se obtuvieron 1,03 g de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-5-oxido-2-propil[1,3]tiazolo[4,5c]quinolina en forma de un sólido naranja claro.

Parte C

Se usaron los métodos descritos en las partes H e I del ejemplo 1 para tratar la 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-5-oxido-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (1,03 g, 2,81 mmol) en diclorometano (20 ml) con isocianato de tricloroacetilo (0,40 ml) seguido de met�xido sádico (2 ml de una disolución al 25% p/p en metanol) en metanol (20 ml). La reacción con met�xido sádico se complet� en 45 min. El sólido bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 20%) para proporcionar 0,93 g de un sólido amarillo claro después de secado con alto vacío. El sólido se recristaliz� en éter de terc-butilo y metilo (35 ml, filtración en caliente) y los cristales se lavaron con éter de terc-butilo y metilo frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 0,23 g de 7-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 101-103�C. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,67 (d, J = 8,8, 1H), 7,03 (t, J = 2,5, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,19 (t, J= 4,3, 2H), 3,83 (t, J= 4,7, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,11 (t, J= 7,8, 2H), 1,84 (sextete, J= 7,5, 2H), 1,00 (t, J= 7,5, 3H); RMN 13C (75 MHz, d6-DMSO) δ 169,5, 159,4, 152,8, 146,9, 139,8, 136,4, 126,1, 113,6, 113,5, 107,7, 71,0, 69,2, 67,6, 43,9, 3 5,5, 23,1, 13,8;

An�lisis calculado para C17H20N3O2SCl: C, 55,81; H, 5,51; N, 11,48. Encontrado: C, 55,74; H, 5,40; N, 11,29.

Ejemplos 17 -55

Se a�adi� un reactivo de la siguiente tabla (1,1 equivalentes, 0,11 mmol) a un tubo de ensayo que contenía una disolución de 7-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (preparada como se ha descrito en la parte A del ejemplo 11, 35 mg, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (36 μl, 0,20 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMA) (1 ml). Se cerraron todos los tubos de ensayo y se pusieron en un agitador a temperatura ambiente 4 h. Se añadieron 2 gotas de agua a cada tubo de ensayo y después el disolvente se separ� por centrifugaci�n a vacío. Los compuestos se purificaron por cromatograf�a líquida de alto rendimiento preparativa (HPLC preparativa) usando un sistema de purificación automático Warters FractionLynx. Las fracciones de HPLC preparativa se analizaron usando un LC/TOF-MS Waters y las fracciones adecuadas se evaporaron con centrifugaci�n para proporcionar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. La HPLC preparativa de fase inversa se llev� a cabo con una eluci�n con gradiente no lineal de 5-95% de B donde A es ácido trifluoroac�tico/agua al 0,05% y B es ácido trifluoroac�tico/acetonitrilo al 0,05%. Se recogieron las fracciones por activación selectiva de masa. La siguiente tabla muestra el cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo, isocianato, tioisocianato o cloruro de carbamoilo usados para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal de trifluoroacetato aislada.

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

17: Ninguno 347,1506

18: Cloruro de acetilo 389,1625

19: Cloruro de propionilo 403,1834

20: Cloroformiato de metilo 405,1556

21: Cloruro de ciclopropanocarbonilo 415,1840

22: Cloruro de butirilo 417,1925

23: Cloruro de ciclohexanocarbonilo 457,2274

24: Cloruro de hidrocinamoilo 479,2126

25: Cloruro de o-anisoilo 481,1924

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

26: Cloruro de m-anisoilo 481,1951

27: Cloruro de 2-clorobenzoilo 485,1414

28: Cloruro de 3-clorobenzoilo 485,1414

29: Cloruro de 4-clorobenzoilo 485,1433

30: Hidrocloruro del cloruro de nicotinoilo 452,1743

31: Hidrocloruro del cloruro de picolinoilo 452,1712

32: Cloruro de metanosulfonilo 425,1312

33: Cloruro de etanosulfonilo 439,1498

34: Cloruro de 1-propanosulfonilo 453,1635

35: Cloruro de bencenosulfonilo 487,1468

36: Cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 491,1534

37: Cloruro de 3-cianobencenosulfonilo 512,1421

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

38: Cloruro de 4-cianobencenosulfonilo 512,1395

39: Cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo 517,1613

40: Cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo 517,1620

41: Cloruro de 2-clorobencenosulfonilo 521,1098

42: Cloruro de 3-clorobencenosulfonilo 521,1101

43: Cloruro de 4-clorobencenosulfonilo 521,1088

44: Isotiocianato de ciclopropilo 446,1678

45: Isocianato de ciclopentilo 458,2220

46: Isotiocianato de ciclopropilmetilo 460,1844

47: Isocianato de fenilo 466,1903

48: Isocianato de ciclohexilo 472,2347

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

49: Isotiocianato de fenilo 482,1696

50: Isocianato de 2-feniletilo 494,2235

51: Isocianato de 2-metoxifenilo 496,1979

52: Isocianato de 3-metoxifenilo 496,2054

53: Isocianato de 4-metoxifenilo 496,1994

54: Cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo 418,1894

55: Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 458,2241

Ejemplos 56-101

Se a�adi� una amina (0,15 mmol, 1,5 equivalentes) de la siguiente tabla a un tubo de ensayo que contenía 7-[2-(2

cloroetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (preparada como se describe en el ejemplo 16, 37 mg,

5 0,10 mmol) y carbonato pot�sico (55 mg, 0,40 mmol) en DMA (1 ml). Se cerraron todos los tubos y se calentaron a

70�C durante 16 h. Un análisis por cromatograf�a líquida/espectrometr�a de masas (LC/MS) indicaba la presencia de

material de partida para los ejemplos 59 y 74; por lo tanto, cada una de las reacciones se calentó a 85�C durante 6 h

adicionales. Cada una de las mezclas de reacción se filtr� y la torta de filtración se lav� con DMA (0,250 ml). El

disolvente se separ� del filtrado por centrifugaci�n a vacío. Los compuestos se purificaron usando el método descrito 10 en los ejemplos 17-55. La siguiente tabla muestra la amina añadida a cada tubo de ensayo, la estructura del

compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal de trifluoroacetato.

Ejemplos 65-101

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

56: Ninguno 366,1057

57: Pirrolidina 401,2044

58: Piperidina 415,2173

59: Morfolina 417,1958

60: 3-Metilpiperidina 429,2318

61: 4- Metilpiperidina 429,2327

62: Hexametilenimina 429,2340

63: 1-Metilpiperazina 430,2311

64: 3-Hidroxipiperidina 431,2148

65: 4-Hidroxipiperidina 431,2130

66: Tiomorfolina 433,1730

67: N-Metilciclohexilamina 443,2473

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

68: 3-(Dimetilamino)pirrolidina 444,2450

69: N,N'-Dimetil-3-aminopirrolidina 444,2456

70: 1-Etilpiperazina 444,2440

71: N-Metilhomopiperazina 444,2461

72: 2-Piperidinametanol 445,2307

73: 3-(Hidroximetil)piperidina 445,2292

74: 4-(Hidroximetil)piperidina 445,2270

75: N-Metilbencilamina 451,2189

76: 3-Azabiciclo[3,2,2]nonano 455,2492

77: Nipecotamida 458,2202

78: (3S)-(-)-3-Acetamidopirrolidina 458,2253

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

79: 1-Acetilpiperazina 458,2245

80: 1-Metil-4-(metilamino)piperidina 458,2549

81: ácido nipec�tico 459,2078

82: 2-Piperidinaetanol 459,2423

83: 4-Piperidinaetanol 459,2415

84: N-(2-Hidroxietil)piperazina 460,2406

85: 1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolina 463,2170

86: (R)-(+)-N-Metil-1-feniletilamina 465,2357

87: (S)-(-)-N-Metil-1-feniletilamina 465,2369

88: N-Metilfeniletilamina 465,2354

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

89: 2-(2-Metilaminoetil)piridina 466,2282

90: Decahidroisoquinolina 469,2622

91: Decahidroquinolina 469,2635

92: 1-(2-Metoxietil)piperazina 474,2541

93: Alcohol alfa-(metilaminometil)benc�lico 481,2299

94: 4-(1-Pirrolidinil)piperidina 484,2756

95: 4-Fenilpiperidina 491,2474

96: 1-Fenilpiperazina 492,2400

97: 1-(2-Piridil)piperazina 493,2390

98: 1-(4-Piridil)-piperazina 493,2389

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

99: 1-(2-Pirimdil)piperazina 494,2330

100: 4-Piperidinopiperidina 498,2913

101: 1-Hidroxietiletoxipiperazina 504,2670

Ejemplo 102 7-[2-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

5 En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� gota a gota cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0,30 ml, 2,4 mmol) a una disolución de hidrocloruro de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,75 g, 2,2 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 13, parte A, y trietilamina (0,68 ml, 4,9 mmol) en cloroformo (50 ml) y la reacción heterogénea se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Un análisis por HPLC indicaba la presencia de material de partida y se a�adi� trietilamina (0,68 ml, 4,9 mmol) adicional. La disolución resultante se agit� durante

10 2,5 h a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (100 ml), se lav� secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en DMF (15 ml) y la disolución se calentó a 50�C en una atmósfera de nitrógeno. Se a�adi� en una porción 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,42 ml, 2,8 mmol) y la reacción se agit� a 50�C durante 2,75 h. La DMF se separ� a presión reducida a 65�C y el residuo se repartió entre cloroformo (100 ml) y

15 agua (100 ml). La capa orgánica se separ� y se lav� secuencialmente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 25%) seguido de recristalizaci�n en acetato de propilo (25 ml para 0,35 g). Los cristales se lavaron con acetato de propilo frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 0,156 g de 7-[2-(1,1

20 dioxidoisotiazolidin-2-il)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 127130�C.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,68 (d, J= 8,9, 1H), 7,04 (d, J= 2,2, 1H), 6,91 (dd, J= 8,8, 2,5, 1H), 6,81 (s, 2H), 4,22 (t, J= 5,0, 2H), 3,37-3,28 (m, 4H), 3,19 (t, J= 7,6, 2H), 3,11 (t, J= 7,6, 2H), 2,24 (quintet, J= 7,0, 2H), 1,84 (sextete, J= 7,3, 2H), 1,00 (t, J= 7,6, 3H);

25 RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 169,1, 158,7, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0, 125,8, 113,2, 113,0, 107,4, 66,2, 47,7, 45,7, 43,8, 35,1, 22,8, 18,5, 13,4;

An�lisis calculado para C18H22N4O3S2: C, 53,18; H, 5,46; N, 13,78. Encontrado: C, 53,27; H, 5,41; N, 13,66.

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� gota a gota cloruro de 3-cloropropionilo (0,28 ml, 2,9 mmol) a una

5 disolución de hidrocloruro de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,90 g, 2,7 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 13, parte A, y trietilamina (2,0 ml, 15 mmol) en cloroformo (50 ml) y la disolución se agit� durante 3,5 h a temperatura ambiente. El compuesto intermedio se aisl�, se disolvió en DMF y se trat� con DBU (0,50 ml, 3,3 mmol), como se describe en el ejemplo 102 con la modificación de que la reacción con DBU se calentó durante 5,25 h. Después del procedimiento de tratamiento, descrito en el ejemplo 102, el producto

10 bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 28%) seguido de recristalizaci�n en acetonitrilo (50 ml para 0,67 g). Los cristales se lavaron con acetonitrilo y frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C durante la noche para proporcionar 0,426 g de N-{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etil}acrilamida en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 200-202�C.

15 RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,51 (d, J= 8,9, 1H), 7,00 (d, J= 2,5, 1H), 6,86 (dd, J= 8,9, 2,5, 1H), 6,18 (dd, J = 17,0, 1,6, 1H), 6,09 (dd, J = 17,0, 10,7, 1 H), 5,56 (dd, J = 10,1, 1,9, 1H), 4,08 (t, J= 5,3, 2H), 3,36-3,64 (m, 5H), 3,00 (t, J= 7,6, 2H), 1,83 (sextete, J= 7,3, 2H), 0,97 (t, J= 7,6, 3H);

RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 170,3, 166,4, 159,4, 151,8, 145,3, 140,9, 136,0, 130,3, 126,5, 125,6, 114,0, 113,8, 107,1, 66,4, 38,7, 35,7, 23,0, 13,3;

20 Análisis calculado para C18H20N4O2S: C, 60,65; H, 5,66; N, 15,72. Encontrado: C, 60,64; H, 5,60; N, 15,70.

Ejemplo 104

N-{2-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]etil}pirrolidin-2-ona

En una atmósfera de nitrógeno, se a�adi� gota a gota cloruro de 4-clorobutirilo (0,30 ml, 2,6 mmol) a una disolución

25 de hidrocloruro de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,81 g, 2,4 mmol), preparado como se describe en el ejemplo 13, parte A, y trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) en cloroformo (50 ml) y la disolución se agit� durante 2,5 h a temperatura ambiente. El compuesto intermedio se aisl� en forma de un sólido naranja usando el procedimiento descrito en el ejemplo 102. Una disolución del sólido naranja en DMF (15 ml) se a�adi� lentamente a una mezcla de hidruro sádico (120 mg de una dispersi�n al 60% en aceite mineral, 3,0 mmol) en DMF (5 ml) que se

30 había enfriado a 0�C. La mezcla resultante se agit� a 0�C durante 15 min, se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante la noche. La DMF se separ� a presión reducida a 65�C y el residuo se repartió entre cloroformo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separ� y se lav� con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magn�sico, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo del 0 al 25%) seguido de

35 recristalizaci�n en acetonitrilo (25 ml para 0,37 g). Los cristales se lavaron con acetonitrilo frío y se secaron en un horno con vacío a 60�C para proporcionar 290 mg de N-{2-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7il)oxi]etil}pirrolidin-2-ona en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 163-166�C.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,67 (d, J= 8,5, 1H), 7,04 (d, J= 2,5, 1H), 6,89 (dd, J= 8,9, 2,5, 1H), 6,81 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,7, 2H), 3,58 (t, J = 5,4, 2H), 3,47 (t, J = 6,9, 2H), 3,11 (t, J = 7,5, 2H), 2,21 (t, J= 7,8, 2H), 1,94 (quintet,

40 J= 7,3, 2H), 1,84 (sextete, J= 7,2, 2H), 1,00 (t, J= 7,3, 3H);

RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) δ 174,1, 169,1, 158,8, 152,4, 146,5, 139,3, 136,0, 125,7, 113,2, 113,0, 107,4, 65,5, 47,3, 41,4, 35,1, 30,2, 22,7, 17,6, 13,4;

An�lisis calculado para C19H22N4O2S: C, 61,60; H, 5,99; N, 15,12. Encontrado: C, 61,38; H, 6,18; N, 15,23.

Ejemplo 105

2-[(4-Amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]-1-thien-3-iletanona

Parte A

5 Un recipiente Parr se cargó con 7-benciloxi-3-nitroquinolin-7-ol (50,0 g, 169 mmol), DMF anhidra (500 ml) y platino sobre carbón al 5% (5,0 g). El recipiente se puso en una aparato Parr, se vaci� de aire y se cag� con hidrógeno gaseoso (aproximadamente 45 psi, 3,1 x 105 Pa). La mezcla de reacción se agit� durante la noche y se filtr� para separar el catalizador. A la disolución de color oscuro resultante se a�adi� disolución acuosa concentrada de ácido clorhídrico (14 ml de disolución 12 N). Se form� un precipitado y la mezcla de reacción se agit� a lo largo del fin de

10 semana. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lav� con éter diet�lico (100 ml) y se secó al aire durante la noche para proporcionar 44 g de hidrocloruro de 3-amino-7-benciloxiquinolin-4-ol.

Parte B

A una disolución agitada de hidrocloruro de 3-amino-7-benciloxiquinolin-4-ol (40,4 g, 133 mmol) y trietilamina (33,8 g, 334 mmol) en diclorometano (1000 ml) a temperatura ambiente, se a�adi� lentamente cloruro de propionilo (13,6 g,

15 147 mmol). Después de agitar la reacción durante 6 h, se a�adi� agua (250 ml). Se separ� la capa orgánica y se concentr� para proporcionar 41,5 g de N-(7-benciloxi-4-hidroxiquinolin-3-il)propionamida en forma de un sólido cristalino marrón pálido. MS (ACPI) m/z 323 (M + H)+.

Parte C

A una suspensión agitada del material de la parte B en piridina (500 ml) se a�adi� pentasulfuro de fósforo (28,6 g,

20 64,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se volvió homogénea y naranja oscuro. La reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se dej� enfriar a temperatura ambiente. Se a�adi� lentamente disolución acuosa de carbonato sádico (50 ml al 10% p/p). La mezcla resultante se repartió entre agua (200 ml) y diclorometano (700 ml). La capa acuosa se separ� y se extrajo con diclorometano (3x100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El sólido marrón resultante se trat� con

25 heptano hirviendo (3 x 400 ml) y se filtr�. Los filtrados de heptano se combinaron y se concentraron para proporcionar 15 g de 7-benciloxi-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido cristalino amarillo pálido. MS (ACPI) m/z=321 (M + H)+.

Parte D

Se a�adi� lentamente mCPBA (16,15 g de material al 50% puro, 47 mmol) en pequeñas porciones a una disolución

30 agitada de 7-benciloxi-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (15,0 g, 46,8 mmol) en cloroformo (150 ml). La reacción se agit� a temperatura ambiente durante la noche, se lav� con disolución acuosa de carbonato sádico al 10% (2 x 50 ml) y se concentr� a presión reducida para proporcionar 15,4 g de 7-benciloxi-2-etil-5-oxido[1,3]tiazolo[4,5c]quinolina en forma de un sólido marrón claro. MS (ACPI) m/z=337 (M + H)+.

Parte E

35 Se a�adi� lentamente isocianato de tricloroacetilo (5,6 ml, 46,8 mmol) a una disolución naranja pálido agitada enérgicamente de 7-benciloxi-2-etil-5-oxido[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolina (15,0 g,44,6 mmol) en diclorometano (200 ml) a temperatura ambiente. La disolución se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h y después se a�adi� disolución concentrada de hidróxido am�nico (60 ml). Se form� un precipitado blanquecino y se recogió por filtración a vacío. La recristalizaci�n en acetonitrilo proporcion� 11,3 g de 7-benciloxi-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

40 en forma de un sólido blanco cristalino, p.f. 208-209�C. MS (APCI) m/z 336,1 (M + H)+; Análisis calculado para C19H17N3OS: C, 68,03; H, 5,11; N, 12,53. Encontrado: C, 67,45; H, 4,83; N, 12,41.

Parte F

Se a�adi� bromuro de hidrógeno en ácido acético (40 ml al 45% p/p) a la 7-benciloxi-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin4-amina (11,3 g, 33,7 mmol) y la disolución resultante se calentó a 65�C durante 2 h y después se enfri� en un baño

45 de hielo. Se a�adi� lentamente una disolución acuosa de hidróxido sádico (disolución al 50% p/p) para ajustar la disolución a pH 7 y se form� un sólido verde-amarillo pálido. El sólido se aisl� por filtración y se secó al aire para proporcionar 8,4 g de 4-amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol. MS (APCI) m/z 246,0 (M+H)+.

Parte G

Una mezcla de 4-amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (245 mg, 1,0 mmol), carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmol) y DMF (20 ml) se agit� a 75�C durante 10 min. Se a�adi� 2-bromo-1-(3-thienil)-1-etanona (225 mg, 1,1 mmol) en porciones a lo largo de un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agit� durante 2 h, se dej� enfriar y se diluyó con agua (250 ml). Se form� un precipitado. La mezcla se agit� durante 1 h y el sólido se aisl� por filtración. El sólido aislado se lav� con agua y después se secó para proporcionar un polvo marrón. Este material se disolvió en diclorometano y después se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con un gradiente de CMA en cloroformo de 0% al 20 % con 700 m y después con 200 ml de CMA en cloroformo al 20 %). El sólido resultante se recristaliz� en acetonitrilo para proporcionar 115 mg de 2-[(4-amino-2etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]-1-thien-3-iletanona en forma de un sólido blanquecino, p.f. 202,0-203,0�C. MS (ESI) m/z 370 (M + H)+;

An�lisis calculado para C18H15N3O2S2: C, 58,52; H, 4,09; N, 11,37. Encontrado C, 58,44; H, 3,91; N, 11,32.

Ejemplo 106

7-{3-[(4-Amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propoxi}-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Una mezcla de 4-amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (1,00 g, 4,08 mmol), carbonato de cesio (5,30 g, 16,3 mmol) y DMF (40 ml) se agit� a 50�C durante 10 min. Se a�adi� una disolución de 1-bromo-3-cloropropano (705 mg, 4,48 mmol) en DMF (1,1 ml) en porciones (0,05 ml) cada 7 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (225 ml). La mezcla se agit� durante 30 min y después se filtr�. El sólido aislado se secó para proporcionar 785 mg de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido marrón.

Parte B

Una disolución de 7-(3-cloropropoxi)-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (684 mg, 2,12 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 110�C. Se a�adi� azida sádica (151 mg, 2,33 mol) en una sola porción. Después de 1 h la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo y se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (eluyendo con un gradiente de CMA en cloroformo de 0% al 20% con 700 ml y después con CMA en cloroformo al 20% con 600 ml). El producto mayoritario aislado de las fracciones de la columna era la 7-(3-azidopropoxi)-2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (400 mg). Un segundo producto aislado de la columna se tritur� con acetonitrilo caliente que contenía una pequeña cantidad de metanol, y la mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisl� por filtración para proporcionar 75 mg de 7-{3-[(4-amino2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propoxi}-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido blanquecino, p.f. 242,0-243,0�C.

MS (APCI) m/z 531 (M + H)+;

An�lisis calculado para C27H26N6O2S2: C, 61,11; H, 4,94; N, 15,84. Encontrado C, 60,90; H, 4,72; N, 15,71.

Ejemplo 107

3-[(4-Amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propan-1-ol

Una mezcla de la sal de ácido acético del 4-amino-2-etil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (véase partes A a J del ejemplo 1) (0,640 g, 2,01 mmol), carbonato de cesio (2,6 g, 8,0 mmol) y DMF (20 ml) se agit� a 75�C durante 10 min. Se a�adi� gota a gota una disolución de 1-bromo-3-cloropropano (0,350 g, 2,21 mmol) en DMF (10 ml) a lo largo de un periodo de 30 min. La reacción se agit� a 75�C durante 3 h, se dej� enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua desionizada (200 ml). Se a�adi� salmuera (25 ml) y se form� un precipitado. La mezcla resultante se agit� durante 1 h y después el sólido se recogió por filtración. El sólido se agit� en una mezcla de carbonato pot�sico y metanol durante la noche y después la mezcla se filtr� a través de un filtro TEFLON de 0,2 micrómetros. Se a�adi� cloroformo durante la filtración. El filtrado se concentr� a presión reducida y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fracción orgánica se concentr� a presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (eluyendo con un gradiente de CMA en cloroformo de 0% al 20% con 900 ml y después con CMA en cloroformo al 20% con 500 ml). El sólido resultante (400 mg) se recristaliz� en acetonitrilo para proporcionar 100 mg de 3-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]propan-1-ol en forma de un sólido blanquecino, p.f. 157,0-160,0�C.

MS (APCI) m/z 318 (M + H)+;

An�lisis calculado para C16H19N3O2S: C, 60,55; H, 6,03; N, 13,24. Encontrado C, 60,32; H, 5,97; N, 13,33.

Ejemplos 108 - 127 (por referencia)

Parte A

Una disolución de 4-hidroxipiperidina (10,00 g, 98,86 mmol), trietilamina (27,55 ml, 197,7 mmol) y diclorometano (100 ml) se enfri� a aproximadamente 0�C en una atmósfera de nitrógeno. Se a�adi� dicarbonato de di-terc-butilo (23,73 g, 108,7 mmol) a lo largo de un periodo de 5 min. La reacción se dej� calentar a temperatura ambiente lentamente y se agit� durante la noche y después se a�adi� lentamente con agitaci�n enérgica a una disolución fría (0�C) de ácido acético (50 ml al 15% p/p en agua). La capa orgánica se separ� y se lav� secuencialmente con ácido acético al 15% p/p en agua (50 ml) y disolución acuosa saturada de bicarbonato sádico (3 x 33 ml), se secó sobre sulfato sádico, se filtr� y se concentr� a presión reducida para proporcionar 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tercbutilo en forma de un aceite dorado que solidific� lentamente en un sólido blanquecino.

Parte B

Se a�adi� gota a gota una disolución de diazodicarboxilato de diisopropilo (4,63 ml, 23,5 mmol) a lo largo de un periodo de 2 min a una disolución de 2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-ol (preparada como se describe en las partes A a C del ejemplo 4, 5,00 g, 20,5 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,74 g, 23,5 mmol) y trifenilfosfina (6,16 g, 23,5 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0�C. La disolución resultante se dej� calentar a temperatura ambiente y se agit� durante 15 h. Había un precipitado y se separ� por filtración. El filtrado se concentr� a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo al 5%). El aceite resultante se trat� con éter de terc-butilo y metilo y se form� un precipitado. El precipitado se separ� por filtración y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo recristaliz� en metanol para proporcionar 3,76 g de 4-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]piperidina1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. Las aguas madres se concentraron a presión reducida para proporcionar 6,24 g adicionales de producto que contenían algo de óxido de trifenilfosfina.

Parte C

Se a�adi� mCPBA (1,97 g de material 70% puro, 11 mmol) a una disolución de 4-[(2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,76 g, 8,79 mmol) y la reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 h. Un análisis por LC/MS indicaba la presencia de material de partida y se a�adi� mCPBA (250 mg) adicional. La reacción se agit� a temperatura ambiente durante 1,5 h adicionales; se diluyó con cloroformo (20 ml); se lav� secuencialmente con disolución acuosa de carbonato sádico (20 ml al 10% p/p), agua (20 ml) y salmuera (20 ml); se secó sobre sulfato sádico; se filtr�; y se concentr� a presión reducida para proporcionar 4-[(5-oxido-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo claro.

Parte D

Una disolución del material de la parte C en 1,2-dicloroetano (60 ml) se calentó a 65�C en un recipiente de presión. Se añadieron rápidamente disolución acuosa de hidróxido am�nico (20 ml al 30% p/p) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,76 g, 9,23 mmol) y el recipiente se selló y se calentó a 70�C durante 15 h y se dej� enfriar a temperatura ambiente. La capa orgánica se separ� y se lav� secuencialmente con disolución acuosa de carbonato sádico (20 ml al 10% p/p) y agua (20 ml). Las fracciones acuosas combinadas se extrajeron con cloroformo (20 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sádico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo de 0% al 10%) para proporcionar 2,07 g de 4-[(4-amino-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo.

Parte E

Se a�adi� una disolución de cloruro de hidrógeno (8 ml, 3,0 M en etanol) a una disolución de 4-[(4-amino-2propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,07 g, 4,68 mmol) en etanol (16 ml) y la disolución resultante se calentó a 100�C durante 30 min. Se form� un precipitado y la mezcla se dej� enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con éter diet�lico (25 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lav� con éter diet�lico y se secó con vacío durante la noche. El sólido se suspendió en un pequeño volumen de agua y la suspensión se enfri� a aproximadamente 0�C y se ajust� a aproximadamente pH 10 con la adición de disolución acuosa de hidróxido sádico al 50% p/p. Se form� un precipitado amarillo y se recogió por filtración, se lav� con agua y se secó durante la noche con vacío. El sólido se purificó por cromatograf�a en columna usando un sistema

5 HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA en cloroformo de 0% al 15%) seguido de recristalizaci�n en acetonitrilo. Los cristales se secaron para proporcionar la 7-(piperidin-4-iloxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4amina en forma de cristales amarillos.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 7,03 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 4,54-4,46 (m, 1 H), 3,12 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,99-2,92 (m, 2 H), 2,64-2,55 (m, 2 H), 1,99-1,93 (m, 3 H),

10 1,85 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,54-1,42 (m, 2 H), 1,01 (t, J= 7,3 Hz, 3 H); MS (APCI) m/z 343,16 (M + H)+.

Parte F

Se a�adi� un reactivo de la siguiente tabla (1,1 equivalentes, 0,11 mmol) a un tubo de ensayo que contenía una disolución de 7-(piperidin-4-iloxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (34 mg, 0,10 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (35 μl, 0,20 mmol) en DMA (1 ml). Se taparon todos los tubos y se agitaron con v�rtice durante la

15 noche. Se a�adi� agua (100 μl) a cada uno de los tubos de ensayo y después el disolvente se separ� por centrifugaci�n a vacío. Los compuestos se purificaron por HPLC preparativa de acuerdo con el método descrito en los ejemplos 17-55. La siguiente tabla muestra el cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o isocianato usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para la sal de trifluoroacetato aislada.

Ejemplos 108 -127

Ejemplo

Reactivo

R

Masa medida (M+H)

Ninguno

343,1575

Cloruro de acetilo

385,1675

Cloruro de propionilo

399,1830

Cloruro de ciclopropanocarbonilo

411,1852

Cloruro de butirilo

413,1994

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

113: Cloruro de isobutirilo 413,1981

114: Cloruro de ciclopentanocarbonilo 439,2160

115: Cloruro de ciclohexanocarbonilo 453,2302

116: Cloruro de etanosulfonilo 435,1503

117: Cloruro de 1-propanosulfonilo 449,1667

118: Cloruro de isopropilsulfonilo 449,1693

119: Cloruro de 1-butanosulfonilo 463,1841

120: Isocianato de metilo 400,1782

121: Isocianato de etilo 414,1935

122: Isocianato de isopropilo 428,2093

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

123: Isocianato de n-propilo 428,2105

124: Isotiocianato de ciclopropilo 442,1723

125: Isocianato de ciclopentilo 454,2264

126: Isocianato de ciclohexilo 468,2426

127: Cloruro de 4-morfolinilcarbonilo 456,2072

Ejemplos 128 - 148

Se a�adi� un reactivo de la siguiente tabla (1,1 equivalentes, 0,11 mmol) a un tubo de ensayo que contenía una disolución de hidrocloruro de 7-(2-aminoetoxi)-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, preparado como se 5 describe en el ejemplo 13, Parte A, (33,3 mg, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (85 μl, 0,49 mmol) en DMA (1 ml). Se taparon todos los tubos y se agitaron con v�rtice durante la noche. Se a�adi� agua (2 gotas) a cada tubo de ensayo y después el disolvente se separ� por centrifugaci�n con vacío. Los compuestos se purificaron por HPLC preparativa de acuerdo con el método descrito en los ejemplos 17-55. La siguiente tabla muestra el cloruro de ácido, cloruro de sulfonilo o isocianato usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta

10 observada para la sal de trifluoroacetato aislada

Ejemplos 128 -148

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

128: Ninguno 303,1298

129: Cloruro de ciclopropanocarbonilo 371,1510

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

130: Cloruro de isobutirilo 373,1663

131: Cloruro de ciclopentanocarbonilo 399,1880

132: Cloruro de benzoilo 407,1519

133: Hidrocloruro del cloruro de isonicotinoilo 408,1518

134: Hidrocloruro del cloruro de nicotinoilo 408,1521

135: Cloruro de metanosulfonilo 381,1058

136: Cloruro de etanosulfonilo 395,1172

137: Cloruro de dimetilsulfamoilo 410,1331

138: Cloruro de bencenosulfonilo 443,1214

139: Cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 447,1289

140: Cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo 449,0932

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

141: Isocianato de n-propilo 388,1840

142: Isocianato de ciclopentilo 414,1980

143: Isocianato de fenilo 422,1646

144: Isocianato de ciclohexilo 428,2161

145: Cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo 374,1687

146: Cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo 400,1770

147: Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 414,1926

148: Cloruro de 4-morfolinilcarbonilo 416,1797

Ejemplos 149 -189

Se a�adi� un fenol (0,165 mmol, 1,5 equivalentes) de la siguiente tabla a un tubo de ensayo que contenía 7-[2-(2cloroetoxi)etoxi]-2-propil[1,3]tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (preparada como se describe en el ejemplo 16, 40,3 mg,

5 0,11 mmol) y carbonato pot�sico (55 mg, 0,40 mmol) en DMA (1 ml). Se taparon todos los tubos y se calentaron a 85�C durante la noche. Se filtr� cada una de las mesclas de reacción y la torta de filtración se lav� con DMA (0,200 ml). Después el disolvente se separ� del filtrado por centrifugaci�n a vacío. Los compuestos se purificaron usando el método descrito en los ejemplos 17-55. La siguiente tabla muestra el fenol añadido a cada tubo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal de trifluoroacetato aislada.

Ejemplos 149 -189

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

16: Ninguno 366,1035

149: Fenol 424,1713

150: m-Cresol 438,1844

151: o-Cresol 438,1863

152: p-Cresol 438,1847

153: 2-Fluorofenol 442,1598

154: 3-Fluorofenol 442,1601

155: 4-Fluorofenol 442,1590

156: 2-Cianofenol 449,1609

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

157: 3-Cianofenol 449,1630

158: 4-Cianofenol 449,1649

159: 2,3-Dimetilfenol 452,2024

160: 2,4-Dimetilfenol 452,2026

161: 2,5-Dimetilfenol 452,1971

162: 3,4-Dimetilfenol 452,1993

163: 3-Metoxifenol 454,1823

164: 4-Metoxifenol 454,1813

165: 2-Clorofenol 458,1309

166: 3-Clorofenol 458,1305

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

167: 4-Clorofenol 458,1325

168: 4'-Hidroxiacetofenona 466,1804

169: 3'-Hidroxiacetofenona 466,1821

170: 4-Hidroxibenzamida 467,1742

171: Salicilamida 467,1720

172: 2-Nitrofenol 469,1570

173: 3-Nitrofenol 469,1559

174: 4-Nitrofenol 469,1566

175: (2-Hidroxi)tioanisol 470,1526

176: 4-(Metilmercapto)fenol 470,1615

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

177: 3-terc-Butilfenol 480,2295

178: 2-Acetamidofenol 481,1928

179: 3-Acetamidofenol 481,1924

180: 4-Acetamidofenol 481,1940

181: 3-Hidroxibenzoato de metilo 482,1783

182: 2-Isopropoxifenol 482,2131

183: 2-Hidroxibenzotrifluoruro 492,1588

184: 3-Hidroxibenzotrifluoruro 492,1577

185: 4-Hidroxibenzotrifluoruro 492,1598

186: 2,3-Diclorofenol 492,0910

Ejemplo: Reactivo R Masa medida (M+H)

187: 2,4-Diclorofenol 492,0929

188: 2,5-Diclorofenol 492,0930

189: 4-Hidroxibencenosulfonamida 503,1436

Compuestos de ejemplo

Algunos compuestos de ejemplo, incluyendo algunos de los descritos antes en los ejemplos, tienen la siguiente fórmula (IId) y los siguientes sustituyentes Z, R3d y R2, donde cada fila de la tabla se corresponde con la fórmula IId para representar una realización específica de la invención.

Z: R3d R2

-CH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

Z: R3d R2

-CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

-CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

-CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

Z: R3d R2

-CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

Z: R3d R2

-CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH?: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

Z: R3d R2

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

Z: R3d R2

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 3,4-dihidroisoqunolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: (metilsulfonil)amino etilo

-CH2CH2OCH2CH2: (metilsulfonil)amino propilo

-CH2CH2OCH2CH2: (metilsulfonil)amino butilo

-CH2CH2OCH2CH2: (metilsulfonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: (metilsulfonil)amino etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: pirrolidin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: pirrolidin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: pirrolidin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: pirrolidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: pirrolidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: morfolin-4-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: morfolin-4-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: morfolin-4-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: morfolin-4-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: morfolin-4-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: piperidin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: piperidin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: piperidin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: piperidin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: piperidin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: azepan-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: azepan-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: azepan-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: azepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: azepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-etilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-acetilpiperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-(2-hidroxetil)piperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etilo

Z: R3d R2

-CH2CH2OCH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirimidin-2-ilopiperazin-1-ilo etoximetilo

Algunos compuestos de ejemplo, incluyendo los descritos antes en los ejemplos, tienen la siguiente fórmula (IIe) y los siguientes sustituyentes Z, R3e y R2, en donde cada fila de la tabla se corresponde con la fórmula IIe para representar una realización específica de la invención.

Z: R3e R2

-CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carboxil}amino etoximetilo

-CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

-CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

Z: R3e R2

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etoximetilo

-CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

Z: R3e R2

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2cH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

Z: R3e R2

-CH2CH2CH2CH2CH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino propilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino butilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonil)amino etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino propilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino butilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: (fenilaminocarbonotioil)amino etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etilo

-CH2CH2OCH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino propilo

-CH2CH2OCH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino butilo

-CH2CH2OCH2CH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2cH2: {[(3-metoxifenil)amino]-carbonil}amino etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etilo

-CH2CH2OCH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino propilo

-CH2CH2OCH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino butilo

-CH2CH2OCH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: metil(1-metilpiperdin-4-il)amino etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il etoximetilo

-CH2CH2OCH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etilo

-CH2CH2OCH2CH2: 1,4'-pipiperidin-1'-il propilo

-CH2CH2OCH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il butilo

-CH2CH2OCH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il 2-metoxietilo

-CH2CH2OCH2CH2: 1,4'-bipiperidin-1'-il etoximetilo

Se ha encontrado que los compuestos de la invención modulan la biosíntesis de citoquinas por inducción de la producción de interfer�n α y/o factor de necrosis tumoral α, en células humanas cuando se ensayan usando uno de los métodos descritos a continuación.

5 Inducción de citoquinas en células humanas

Se usa un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para evaluar la inducción de citoquinas. La actividad se basa en la medición del interfer�n (α) y el factor de necrosis tumoral (α) (IFN-α y TNF-α, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como describen Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).

10 Preparación de células sanguíneas para cultivo

Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos por venopunci�n en tubos vacutaniner o jeringas que contienen EDTA. Las células mononucleares de la sangre periférica (CMSP) se separan de la sangre entera por centrifugaci�n en gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre se diluye 1:1 con disolución salina tamponada con fosfato 15 Dulbecco (DPBS) o disolución salina equilibrada de Hank (HBSS). Alternativamente, la sangre entera se pone en tubos de centrífuga con frita Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contienen medio con gradiente de densidad. La capa de CMSP se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se vuelve a suspender hasta 4 x 106 células/ml en medio RPMI completo. La suspensión de CMSP se añade a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 96 pocillos que contienen un volumen igual de medio RPMI completo que

20 contiene compuesto de ensayo.

Preparaci�n de compuestos

Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf�xido (DMSO). La concentración de DMSO no debería superar una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos en general se ensayan en concentraciones en el intervalo de 30-0,014 μM. Los testigos incluyen muestras de células solo con medio, muestras

25 de células solo con DMSO (sin compuesto), y muestras de células con compuesto de referencia.

Incubaci�n

La disolución del compuesto de ensayo se añade en concentración 60 μM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se hacen diluciones seriadas de 3 veces en los pocillos. Después, se añade la suspensión de CMSP a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones de los compuestos de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30-0,014 μM). La concentración final de la suspensión de CMSP es 2 x 106 células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estériles, se mezclan suavemente y después se incuban durante 18 a 24 h a 37�C en una atmósfera de di�xido de carbono al 5%.

Separaci�n

Despu�s de la incubaci�n las placas se centrifugan durante 10 min a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4�C. Se separa el líquido sobrenadante del cultivo exento de células y se transfiere a tubos estériles de polipropileno. Las muestras se mantienen de -30 a -70�C hasta el análisis. Se analiza en las muestras el IFN-α por ELISA y el TNF-α por ensayo de IGEN/BioVeris.

An�lisis de interfer�n (α) y el factor de necrosis tumoral (α)

La concentración de IFN-α se determina con un ELISA de tipo s�ndwich colorim�trico de múltiples subtipos humanos (número de catálogo 41105) de PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.

La concentración del TNF-α se determina por inmunoensayo de ORIGEN M-Series y se lee en un analizador IGEN M-8 de BioVeris Corporation, conocido anteriormente como IGEN International, Gaithersburg, MD. El inmunoensayo usa una pareja de anticuerpos de detección y captura de TNF-α humano (números de catálogo AHC3419 y AHC3712) de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.

Datos de ensayo y análisis

En total, los resultados de datos del ensayo consisten en valores de concentraciones de TNF-α e IFN-α (eje y) en función de una concentración de compuesto (eje x).

El análisis tiene dos etapas. La primera, se resta de cada lectura la mayor del DMSO medio (pocillos testigo con DMSO) o el nivel basal experimental (normalmente 20 pg/ml para el IFN-α y 40 pg/ml para el TNF-α). Si resultan valores negativos de restar los niveles basales, la lectura se da como “*”, y se indica como detectable no seguro. En los cálculos y estadísticas posteriores, “*” se trata como un cero. Segundo, todos los valores con el nivel basal restado se multiplican por una proporción de ajuste individual para disminuir la variabilidad de un experimento a otro. La proporción de ajuste es el área del compuesto de referencia en el nuevo experimento dividido entre el área esperada del compuesto de referencia basado en los 61 experimentos pasados (lecturas sin ajustar). Esto da el aumento de escala de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva de dosis-respuesta. El compuesto de referencia usado es el 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n� 5.352.784; ejemplo 91) y el área esperada es la suma de las medianas de los valores de dosis de los 61 experimentos pasados.

La concentración mínima eficaz se calcula basándose en los resultados ajustados con la referencia y con el nivel basal restado, para un experimento y compuesto dado. La concentración mínima eficaz (μmolar) es la concentración de compuesto ensayado más baja que induce una respuesta frente a una concentración de citoquinas fijada para la citoquina ensayada (normalmente 20 pg/ml para el IFN-α y 40 pg/ml para el TNF-α). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citoquinas (pg/ml) producida en la dosis-respuesta.

Inducci�n de citoquinas en células humanas

(Alta capacidad de procesamiento)

El método de ensayo de inducción de citoquinas en células humanas descrito antes se modificó como sigue para el procesamiento de alta capacidad.

Preparaci�n de células sanguíneas para cultivo

Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos por venopunci�n en tubos vacutaniner o jeringas que contienen EDTA. Las células mononucleares de la sangre periférica (CMSP) se separan de la sangre entera por centrifugaci�n en gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre entera se pone en tubos de centrífuga con frita Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contienen medio con gradiente de densidad. La capa de CMSP se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se vuelve a suspender a 4 x 106 células/ml en medio RPMI completo (2 veces la densidad celular final). La suspensión de CMSP se añade a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 96 pocillos.

Preparaci�n de compuestos

Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf�xido (DMSO). Los compuestos en general se ensayan en concentraciones en el intervalo de 30-0,014 μM. Los testigos incluyen muestras de células solo con medio, muestras de células solo con DMSO (sin compuesto), y muestras de células con compuesto de referencia 2-[4-amino-2etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n� 5,352,784; ejemplo 91) en cada placa. La disolución del compuesto de ensayo se añade en concentración 7,5 mM al primer pocillo de una placa de dosificación y se hacen diluciones seriadas de 3 veces para las 7 concentraciones posteriores en DMSO. Después se añade medio RPMI completo a las diluciones de compuesto de ensayo con el fin de alcanzar un concentración de compuesto final 2 veces mayor (60-0,028 μM) que el intervalo de concentración final ensayado.

Incubaci�n

La disolución de compuesto después se añade a los pocillos que contienen la suspensión de CMSP, llevando las concentraciones de los compuestos de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30-0,014 μM) y la concentración de DMSO al 0,4%. La concentración final de la suspensión de CMSP es 2 x 106 células/ml. Las placas se cubren con tapas de plástico estériles, se mezclan suavemente y después se incuban durante 18 a 24 h a 37�C en una atmósfera de di�xido de carbono al 5%.

Separaci�n

Despu�s de incubaci�n las placas se centrifugan durante 10 min a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4�C. Placas de 96 pocillos 4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT se recubren con anticuerpos de captura adecuados mediante MesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD). Los líquidos sobrenadantes del cultivo exentos de células se separan y se transfieren a placas MSD. Típicamente se ensayan las muestras recientes, aunque se pueden mantener de -30 a -70�C hasta el análisis.

An�lisis de interfer�n-α y el factor de necrosis tumoral-α

Las placas MSD MULTI-SPOT contienen en cada pocillo anticuerpos de captura para el TNF-α humano y el IFN-α humano que se han aplicado previamente como recubrimiento en puntos específicos. Cada pocillo contiene 4 puntos: un punto de anticuerpo de captura de TNF-α humano (MSD), un punto de anticuerpo de captura de IFN-α humano (PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ), y dos puntos de albúmina de suero bovino inactivo. La pareja de anticuerpo de detección y captura de TNF-α humano es de MesoScale Discovery. El anticuerpo de múltiples subtipos de IFN-α humano (PBL Biomedical Laboratories) captura todos los subtipos de IFN-α excepto el IFN-α F (IFNA21). Las referencias consisten en TNF-α recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, MN) y IFN-α (PBL Biomedical Laboratories). Se añaden las muestras y referencias separadas en el momento del análisis a cada placa de MSD. Se usan dos anticuerpos de detección de IFN-α humano (n� de catálogo 21112 y 21100, PBL) en una relación de 2 a 1 (peso:peso) entre s� para determinar las concentraciones de IFN-α. Los anticuerpos de detección específicos de citoquinas se marcan con el reactivo SULFO-TAG (MSD). Después de añadir anticuerpos de detección marcados con SULFO-TAG a los pocillos, se leen los niveles de electroquimioluminiscencia de cada pocillo usando un lector SECTOR HTS READER de MSD. Los resultados se expresan en pg/ml tras el cálculo con referencias de citoquinas conocidas.

Datos de ensayo y análisis

En total, los resultados de datos del ensayo consisten en valores de concentraciones de TNF-α o IFN-α (eje y) en función de una concentración de compuesto (eje x).

Se lleva a cabo un aumento de escala por placa en un experimento dado dirigido a reducir la variabilidad de una placa a otra asociada dentro del mismo experimento. Primero, se resta de cada lectura la mayor de la mediana de DMSO (pocillos testigo con DMSO) o el nivel basal experimental (normalmente 20 pg/ml para el IFN-α y 40 pg/ml para el TNF-α). Los valores negativos que pueden resultar de la resta de los niveles basales se ajustan a cero. Cada placa dentro de un experimento dato tiene un compuesto de referencia que sirve como testigo. Este testigo se usa para calcular la mediada esperada del área bajo la curva a lo largo de todas las placas en el ensayo. Se calcula un factor de aumento de escala por paca para cada placa como una relación del área del compuesto de referencia en la placa particular a la mediana del área esperada para el experimento entero. Después los datos de cada placa se multiplican por el factor de aumento de escala por placa para todas las placas. Solo se dan los datos de las placas que llevan un factor de aumento de escala entre 0,5 y 2,0 (para ambas citoquinas IFN-α, TNF-α). Los datos de las placas con factores de aumento de escala fuera del intervalo mencionado antes se vuelven a ensayar hasta que lleven factores de escala dentro del intervalo mencionado antes. El compuesto de referencia usado es el 2-[4-amino2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n� 5,352,784; ejemplo 91). La mediana del área esperada es la mediana del área a lo largo de todas las placas que forman parte de un experimento dado.

Tambi�n se puede llevar a cabo un segundo aumento de escala para reducir la variabilidad entre experimentos (a lo largo de múltiples experimentos). Todos los valores con el nivel basal restado se multiplican por una proporción de ajuste individual para disminuir la variabilidad de un experimento a otro. La proporción de ajuste es el área del compuesto de referencia en el nuevo experimento dividido entre el área esperada del compuesto de referencia basado en una media de los experimentos previos (lecturas sin ajustar). Esto da como resultado el aumento de escala de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva de dosis-respuesta. El compuesto

5 de referencia usado es el 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n� 5.352.784; ejemplo 91) y el área esperada es la suma de las medianas de los valores de dosis de experimentos previos.

La concentración mínima eficaz se calcula basándose en los resultados ajustados con la referencia y con el nivel basal restado, para un experimento y compuesto dado. La concentración mínima eficaz (μmolar) es la concentración

10 de compuesto ensayado más baja que induce una respuesta frente a una concentración de citoquinas fijada para la citoquina ensayada (normalmente 20 pg/ml para el IFN-α y 40 pg/ml para el TNF-α). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citoquinas (pg/ml) producida en la dosis-respuesta.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde: RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado o anillo de piridina condensado en donde el

anillo de benceno o el anillo de piridina est�n sustituidos por un grupo -O-R3, o sustituidos por un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7; R3 se selecciona del grupo que consiste en:

-Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y -Z-Het'-Y-R4;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; R" es hidrógeno, -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, o -X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y

alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

Y se selecciona del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-,

10 -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-,

15 -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y 5

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2

N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando:

R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno; 15 o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula VII:

en donde: RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado o anillo de piridina condensado en donde el

20 anillo de benceno o el anillo de piridina est�n sustituidos por un grupo -O-R3, o sustituidos por un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7; R3 se selecciona del grupo que consiste en: -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4,

25 -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5,

-Z-Het, -Z-Het'-R4, y -Z-Het-Y-R4;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

G se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-R', α-aminoacilo, α-aminoacil-α-aminoacilo, -C(O)-O-R', -C(O)-N(R"')R', -C(=NY1)-R', -CH(OH)-C(O)-OY1, -CH(O-alquil C1-4)Y0,

-

CH2Y2, y -CH(CH3)Y2; R' y R'" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, fenilo y bencilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-(alquilenilo C1-4), heteroaril-(alquilenilo C1-4), halogeno-alquilenilo C1-4, halogeno-alcoxi C1-4, -O-C(O)-

CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2, con la condición de que R'" también puede ser hidrógeno; α-aminoacilo es un grupo α-aminoacilo derivado de un amino�cido seleccionado del grupo que consiste en

amino�cidos rac�micos, D y L; Y1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo; Y0 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, carboxi-(alquilenilo C1-6), amino-alquilenilo C1-4, mono-N

(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4) y di-N,N-(alquil C1-6)-amino-(alquilenilo C1-4);

Y2 se selecciona del grupo que consiste en mono-N-(alquil C1-6)amino, di-N,N-(alquil C1-6)-amino, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 4-(alquil C1-6)piperazin-1-ilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-R4, -X-R4, -X-Y'-R4, y -X-R5';

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

15 Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

20 hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;

Y' se selecciona del grupo que consiste en:

25 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-,

30 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-,

y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no

15 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo;

5 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2

10 N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números

enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando:

15 R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het ; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o 25 Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno;

o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde RA y RB considerados juntos forman un anillo de benceno condensado en donde el anillo de benceno est� sustituido con un grupo -O-R3, o sustituido con un grupo -O-R3 y un grupo R, en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7.
4. Un compuesto de fórmula II:

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y:

R3 se selecciona del grupo que consiste en:

-Z-Y-Ra,

-Z-Y-X-Y-Ra,

-Z-Y-X-Y-X-Y-R4,

-Z-R5,

-Z-Het,

-Z-Het'-R4, y

-Z-Het'-Y-R4; R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-

R4,

-X-R4,

-X-Y'-R4, y

-X-R5'; Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en:

-

S(O)0-2-,

-

S(O)2-N(R8)-,

-

C(R6)-,

-

C(R6)-O-,

-O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-,

-

N(R8)-Q-,

-

C(R6)-N(R8)-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-

C(R6)-N(OR9)-,

-O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente

10 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

15 X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-,

20 -S(O)0-2, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

25 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no

10 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

20 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2

N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; 5 V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando: R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o 10 R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno; 20 o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.
5.

Un compuesto o sal según la reivindicación 4, en donde n es 0.
6.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5 o reivindicación 3 como dependiente de la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y hidroxialquilenilo.

25 7. Un compuesto o sal según la reivindicación 6, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, etoximetilo, metoximetilo y 2-metoxietilo.
8.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es -Z-Y-R4 o -Z-Y-X-Y-R4.
9.

Un compuesto o sal según la reivindicación 8, en donde Y es -N(R8)-Q-,

o -C(O)-; en donde

Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- y -S(O)2-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y (alcoxi C 1-4)-(alquilenilo C1-4);

5 R10 es alquileno C3-6; y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, halógeno y arilo;

10 en donde el arilo, heteroarilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo.
10. Un compuesto o sal según la reivindicación 8, en donde Y es -N(R8)-Q- o

en donde

15 Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2- y -C(R6)-N(R8)-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R7 es alquileno C2-3; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y (alcoxiC1-4)-(alquilenilo C1-4); y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, arilalquilenilo, alquilheteroarilenilo, heteroarilalquilenilo,

20 heteroarilo y heterociclilo;

en donde el alquilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi y arilo; en donde el arilo y arilalquilenilo est�n no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes

seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, dialquilamino y alcoxi; y 25 en donde el heterociclilo est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes alquilo.
11.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Y es - N(R8)-Q-.
12.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde Q es -C(O)-, -S(O)2- o -C(R6)N(R8)-.
13. Un compuesto o sal según la reivindicación 12, en donde R8 es hidrógeno y R4 es alquilo C1-4, o fenilo que est� 30 no sustituido o sustituido con metoxi y R8 es hidrógeno.
14.

Un compuesto o sal según la reivindicación 11, en donde Q es un enlace, R4 es heterociclilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo y R8 es alquilo C1-4.
15.

Un compuesto o sal según la reivindicación 8, en donde:

R3 es -Z-Y-R4, en donde Y es -O- y R4 es fenilo que est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes 35 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, ciano, alcoxi, nitro y halogenoalquilo; o

R3 es -Z-Y-X-Yc-R4, en donde Y es -O-, X es fenileno y Yc-R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, -S-alquilo, -NH-C(O)-alquilo, -C(O)-NH2 y -S(O)2-NH2.
16. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es -Z-R5.
17. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o reivindicación 16, en donde R5: 40

(a) se selecciona del grupo que consiste en:

-O-, -CH2-, o -S(O)2-; R7 es alquileno C2-4; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; y a y b son cada uno independientemente 1, 2, � 3; o

(b) es

en donde R7 es alquileno C2-4.
18.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es -Z-Het o -Z-Het'-R4.
19.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o reivindicación 18 en donde Het y Het' se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en las formas monovalentes y divalentes de

10 tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, 1,3-dioxolanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepanilo, 1,4-oxazepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo, 3azabiciclo[3,2,2]non-3-ilo y piperazinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.

15 20. Un compuesto o sal según la reivindicación 19, en donde Het y Het' se seleccionan respectivamente del grupo que consiste en las formas monovalentes y divalentes de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales est� no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
21. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una cualquiera de las reivindicaciones

18 a 20, en donde Het est� sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, 20 hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquilenoxialquilenilo y dialquilamino.
22.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde R4 es heterociclilo.
23.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es -Z-Het'-Y-R4.
24.

Un compuesto o sal según la reivindicación 23, en donde Het' se selecciona del grupo que consiste en la forma divalente de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo,1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,

25 tiazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo y piperazinilo.
25. Un compuesto o sal según la reivindicación 23 o reivindicación 24, en donde -Y-R4 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo, -C(O)-O-H, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo y -NH-C(O)-alquilo.
26. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde Z es alquileno opcionalmente 30 interrumpido con uno o más grupos -O-.
27.

Un compuesto o sal según la reivindicación 26, en donde Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 y -CH2CH2-O-CH2CH2-.
28.

Un compuesto de fórmula X:

en donde el grupo -O-Z-Cl est� en la posición 7 y: R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

5 -R4, -X-R4, -X-Y'-R4, y -X-R5';

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y

10 alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

Y' se selecciona del grupo que consiste en:

15 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-,

20 -C-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-,

25 -C(R6)-N(OR9)-,

y 5

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -CCR6)-N(R8)-W-, -S(O)2

N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7;

o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.
29.

Un compuesto o sal según la reivindicación 28, en donde n es 0 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo y hidroxialquilenilo.
30.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
31.

Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una composición farmacéutica según la reivindicación 30, para tratar una enfermedad v�rica o neopl�sica o inducir la biosíntesis de citoquinas in vivo.
32.

Un compuesto de fórmula XII:

en donde el grupo -O-R3 est� en la posición 7 y: R3 se selecciona del grupo que consiste en:

-Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, -Z-Y-X-Y-X-Y-R4, -Z-R5, -Z-Het, -Z-Het'-R4, y -Z-Het'-Y-R4;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; n es 0 � 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

-R4, -X-R4, -X-Y'-R4, y -X-R5';

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno y alquinileno, en donde el alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,

y

Het es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente 5 seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi,

hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo; Het' es heterociclileno que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;

10 X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y' se selecciona del grupo que consiste en: -O-,

15 -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-,

20 -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(N)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 5 heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino,

10 (dialquilamino)alquilenoxi y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

R5' se selecciona del grupo que consiste en:

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilenilo, alcoxialquilenilo, arilalquilenilo y

heteroarilalquilenilo;

20 R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -CH2-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(R4)-; A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-6, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2

25 N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números

enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando: 30 R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4 y Z est� unido a un átomo distinto de N en Het o Het'; o R3 es -Z-Y-R4, -Z-Y-X-Y-R4, o -Z-Y-X-Y-X-Y-R4 y el grupo Y unido a Z es -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,

C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-,

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

o

R3 es -Z-R5 y R5 es

en donde V es -C(R6)- o -S(O)2-, o

y con la condición además de que Y también puede ser -O- cuando: Y est� unido a R4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo y heteroarilo, en donde el

arilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; o Y est� unido a Z y X y X es arileno o heteroarileno; 10 o una de sus sales farmac�uticamente aceptable.