ES2384390T3 - Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la siguiente Fórmula II: **Fórmula**en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por: - R4, - X-R5, -X-N(R6)-Y-R4, -X''-C(R7)-N(R9)-R4, -X-O-C(R7)-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4; R2 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y alquilo o alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, halógeno, -N(R6)2, -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)--alquilo C1-10, -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo; RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R12)2;
Description
Sistemas ciclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y metodos asociados.
En los aros 50 se desarroll6 el sistema de anillo 1H-imidazo[4,5-c]quinolina y se sintetiz6 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para su posible uso como agente contra la malaria. Posteriormente, se inform6 de
5 la sintesis de varias 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, se sintetiz6 1-[2-(4-piperidil)etil]-1Himidazo[4,5-c]quinolina como un posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Tambien, se ha informado de varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Mas adelante, se encontr6 que ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y derivados sustituidos en posiciones 1- y 2- de las mismas eran utiles como agentes antiviricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Posteriormente, se
10 sintetizaron ciertos compuestos 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, quinolin-4-amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina, y tetrahidronaftiridin-4-amina, asi como ciertos compuestos analogos tiazolo y oxazolo y se encontr6 que eran utiles como modificadores de la respuesta inmune (IRM), haciendolos utiles en el tratamiento de diversos trastornos.
Los documentos US 2002/0173654 A1 y US 2004/0023932 A1 describen compuestos imidazonaftiridina y
15 tetrahidroimidazonaftiridina que llevan un atomo de hidr6geno o un grupo alquilo, alquenilo o arilo en la posici6n 2 del anillo imidazol.
El documento US 2002/0193396 A1 describe compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen eter y grupo funcional sulfonamida o sulfamida en la posici6n 1.
El documento US 6.664.260 B2 describe compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen 20 eter y grupo funcional heterociclilo o heteroarilo en la posici6n 1.
El documento US 6.677.348 B2 describe compuestos imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen eter y grupo funcional arilo o alquenilo en la posici6n 1.
Los compuestos descritos en los documentos anteriormente mencionados inducen la biosintesis de citocinas como interfer6n y factor de necrosis tumoral. Los compuestos muestran propiedades antiviricas y anticancerosas.
25 Continua siendo de interes en ello y una necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmune, por inducci6n de biosintesis de citocina u otros mecanismos.
Sumario de la inveneian
Actualmente se ha encontrado que ciertos sistemas de anillo 1-alcoxi-1H-imidazo modulan la biosintesis de la citocina. En un aspecto, la presente invenci6n proporciona compuestos de las F6rmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX,
30 X, XI, XII y XIII:
farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de las F6rmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y XIII son utiles como modificadores de respuesta inmune (IRM) debido a su capacidad para modular la biosintesis de citocina (por ejemplo, inducir o inhibir la biosintesis o producci6n de una o mas citocinas) y aparte de eso modulan la respuesta inmune cuado se administra a animales. Los compuestos pueden ser ensayados por los procedimientos de ensayo descritos en la Secci6n de los Ejemplos. Los compuestos pueden ser ensayados por inducci6n de la biosintesis de citocina incubando celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMC) en un cultivo con el compuesto o los compuestos en un intervalo de concentraci6n de 30 a 0,014 μM y analizar interfer6n (α) o el factor (α) de necrosis tumoral en el sobrenadante del cultivo. Los compuestos pueden ser ensayados para inhibir la biosintesis de citocina al incubar una estirpe Raw 264.7 de celulas macr6fagas de rat6n en un cultivo con el compuesto o los compuestos en una concentraci6n unica de, por ejemplo, 5 μM y analizar el factor (α) de necrosis tumoral en el sobrenadante del cultivo. La capacidad para modular la biosintesis de citocina, por ejemplo induciendo la biosintesis de una o mas citocinas, hace que los compuestos sean utiles en el tratamiento de diversos estados como las enfermedades viricas y las enfermedades neoplasicas, que son responsables de los cambios en la respuesta inmune.
En otro aspecto, la presente invenci6n proporciona composiciones farmaceuticas que contienen compuestos modificadores de la respuesta inmune y compuestos para uso en los procedimientos de inducci6n de la biosintesis de citocina en celulas animales, tratando una enfermedad virica en un animal, y/o tratando una enfermedad neoplasica en un animal administrando al animal uno o mas compuestos de las F6rmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y/o XIII, y/o sales de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invenci6n proporciona procedimientos para sintetizar los compuestos de las F6rmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y XIII, e intermedios utiles en la sintesis de estos compuestos.
Como aqui se utiliza, "un", "una", "el", "la", "al menos uno", "al menos una" , "uno o mas", "una o mas" se emplean de forma intercambiable.
La expresi6n "que comprende" y sus variaciones no tienen un significado limitante en donde estos terminos aparezcan en la descripci6n y en las reivindicaciones.
El sumario anterior de la presente invenci6n no pretende describir cada reivindicaci6n descrita o cada implementaci6n de la presente invenci6n. La descripci6n que sigue ejemplifica mas particularmente las realizaciones ilustrativas. Aqui tambien se proporciona una guia a traves de la lista de ejemplos, que pueden usarse en varias combinaciones. En cada ejemplo, la lista citada sirve s6lo como un grupo representativo y no deberia interpretarse como una lista exclusiva.
Deseripeian detallada de realizaeiones ilustrativas de la inveneian
La presente invenci6n proporciona compuestos de las siguientes F6rmulas II a la XIII:
en las que R1, R2, R3, R, RA, RB, RA1, RB1, m, n y p, son las que definen mas adelante.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona un compuesto de F6rmula II:
en el que:
R1 se selecciona del grupo constituido por:
5 -R4,
-X-R5,
-X-N(R6)-Y-R4,
-X -C(R7)-N(R9)-R4,
-X-O-C(R7)-N(R6)-R4,
R2 se selecciona del grupo constituido por:
hidr6geno,
alquilo,
15 alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo,
20 aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
hidroxi,
hal6geno,
25 -N(R6)2, -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10, -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10,
30 -C(O)-alquilo C1-10,
-C(O)-O-alquilo C1-10,
-N3,
arilo,
heteroarilo,
5 heterociclilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo,
-N(R6)-C(R7)-arilo,
-N(R6)-S(O)2-arilo,
10 -O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo; RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por:
15 hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi,
20 alquiltio, y -N(R12)2; o si se toman juntos, RA y RB forman un benceno condensado o un anillo piridina que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R,
o sustituido con un grupo R3 y dos grupos R;
25 o si se toman juntos, RA y RB forman un anillo ciclohexeno o de tetrahidropiridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R; R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno, hidroxi,
30 alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y
35 -N(R12)2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z -R4 , -Z -X -R4 ,
9 5
-Z -X -Y-R4 , y
-Z -X -R5 ;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)- y -C(R7)-N(R9)-;
Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2-;
A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;
a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
X se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-;
Y se selecciona del grupo constituido por:
- -
- S(O)0-2,
- -
- S(O)2-N(R11)-,
- -
- C(R7)-,
- -
- C(R7)-O-, -O-C(R7)-, -O-C(O)-O-, -N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-, -O-C(R7)-N(R11)-, -C(R7)-N(OR12)-,
10 y
Z es un enlace o -O-;
A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y-N(R4 )-;
Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-, -C(R7)-N(R11)-W-, 15 -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O- y -C(R7)-N(OR12)-;
V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)-y -S(O)2-;
W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-y -S(O)2-;
c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6 con la condici6n de que c + d sea ≤ 7,
y cuando A es -O-o-N(R4 )-entonces c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4; 20 R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo;
R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;
R8 es alquileno C2-7;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R10 es alquileno C3-8;
R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C2-10-alquilenilo C2-10 y arilo-alquilenilo C1-10; y
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona un compuesto de F6rmula III:
10en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
-X-R5, -X-N(R6)-Y-R4,
15 -X -C(R7)-N(R9)-R4, -X-O-C(R7)-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4; R2 se selecciona del grupo constituido por:
20 hidr6geno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo,
25 heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y
alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, hal6geno, -N(R6)2,
5 -C(R7)-N-(R6)2,
-S(O)2-N(R6)2,
-N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10,
- -
- N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10,
- -
- C(O)-alquilo C1-10,
10 -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
15 -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10,
20 -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo; RA1 y RB1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por: hidr6geno,
25 hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y
30 -N(R12)2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi,
35 mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el
40 R1;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo;
R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;
R8 es alquileno C2-7;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo
de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo; 10 A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-; X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;
Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2; y
15 a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona un compuesto de F6rmula IV:
20en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
-X-R5, -X-N(R6)-Y-R4,
25 -X -C(R7)-N(R9)-R4, -X-O-C(R7)-N(R6)-R4,
-X-S(O)2-N(R6)-R4, y
-X-O-R4;
R2 se selecciona del grupo constituido por:
hidr6geno,
5 alquilo,
alquenilo,
arilo,
heteroarilo,
heterociclilo,
10 alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
hidroxi,
15 hal6geno, -N(R6)2, -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10,
20 -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo,
25 heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo,
30 -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo;
35 R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno,
hidroxilo,
alquilo,
alquenilo,
haloalquilo,
5 alcoxi,
alquiltio, y
-N(R12)2;
R3 se selecciona del grupo constituido por:
-Z -R4 ,
10 -Z -X -R4 , -Z -X -Y-R4 , y -Z -X -R5 ; n es un numero entero de 0 a 4; m es 0 6 1, con la condici6n de que cuando m es 1, n es 0, 1 6 2;
15 R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi,
20 heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;
25 R5 se selecciona del grupo constituido por:
X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;
30 Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2-;
A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;
a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
35 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclililo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi,
40 mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y
heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
X se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno,
5 y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden ser opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-;
Y se selecciona del grupo constituido por:
-S(O)0-2,
10 -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-, -C(R7)-O-, -O-C(R7)-, -O-C(O)-O-,
15 -N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-, -O-C(R7)-N(R11)-, -C(R7)-N(OR12)-,
y
Z es un enlace o -O-;
A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y-N(R4 )-;
Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-, -C(R7)-N(R11)-W-,
-S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O- y -C(R7)-N(OR12)-;
V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)-y -S(O)2-;
5 W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-y -S(O)2-;
c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6 con la condici6n de que c + d es ≤7,
y cuando A es -O-o-N(R4 )- entoncescydson independientemente numeros enteros de 2 a 4;
R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo;
R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;
10 R8 es alquileno C2-7;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R10 es alquileno C3-8;
R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C2-10 y arilo-alquilenilo C1-10; y
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona un compuesto de F6rmula V:
20 en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
-X-R5,
25 -X-N(R6)-Y-R4, -X -C(R7)-N(R9)-R4, -X-O-C(R7)-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4;
R2 se selecciona del grupo constituido por:
hidr6geno,
alquilo,
alquenilo,
5 arilo,
heteroarilo,
heterociclilo,
alquil-Z-alquilenilo,
aril-Z-alquilenilo,
10 alquenil-Z-alquilenilo, y
alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, hal6geno, -N(R6)2,
15 -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10, -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10, -C(O)-alquilo C1-10,
20 -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
25 -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10,
30 -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo;
R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno, 35 hidroxi, alquilo,
alquenilo,
haloalquilo,
alcoxi,
alquiltio, y
- -
- N(R12)2;
n es un numero entero de 0 a 4;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo;
R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;
R8 es alquileno C2-7;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;
A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;
X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;
Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2; y
a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-,
- -
- N(Y-R4)-o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente invenci6n proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por las F6rmulas VI, VII, VIII y IX siguientes (preferiblemente, un compuesto de F6rmula VI):
en las que:
R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
5 -X-R5,
-X-N(R6)-Y-R4,
-X -C(R7)-N(R9)-R4,
-X-O-C(R7)-N(R6)-R4,
-X-S(O)2-N(R6)-R4, y
R2 se selecciona del grupo constituido por:
hidr6geno,
alquilo,
alquenilo,
15 arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo,
20 alquenil-Z-alquilenilo, y
alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, hal6geno,
-N(R6)2,
-C(R7)-N-(R6)2,
-S(O)2-N(R6)2,
-N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10,
5 -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10,
- -
- C(O)-alquilo C1-10,
-C(O)-O-alquilo C1-10,
-N3,
arilo,
10 heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo,
15 -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)-arilo,
-O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo;
20 R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno, hidroxi, alquilo, alquenilo,
25 haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R12)2;
R3 se selecciona del grupo constituido por:
30 -Z -R4 , -Z -X -R4 , -Z -X -Y-R4 , y -Z -X -R5 ;
p es un numero entero de 0 a 3; 35 mes 0 6 1, con la condici6n de que cuando m es 1, pes 0, 162; R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;
Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2-;
A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;
a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclililo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
X se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-;
Y se selecciona del grupo constituido por: -S(O)0-2, -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-, -C(R7)-O-, -O-C(R7)-, -O-C(O)-O-,
- -
- N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-, -O-C(R7)-N(R11)-, -C(R7)-N(OR12)-,
y
Z es un enlace o -O-;
10 A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y-N(R4 )-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-, -C(R7)-N(R11)-W-, -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O- y -C(R7)-N(OR12)-; V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)-y -S(O)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-y -S(O)2-;
15 c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6 con la condici6n de que c + d es ≤7, y cuando A es -O- o -N(R4 )- entonces c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4; R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo; R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S; R8 es alquileno C2-7; 20 R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R10 es alquileno C3-8;
R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C2-10 y arilo-alquilenilo C1-10; y
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable
En algunas realizaciones, la presente invenci6n proporciona un compuesto seleccionado del grupo constituido por las F6rmulas X, XI, XII y XIII siguientes:
en donde: R1 se selecciona del grupo constituido por: 10 -R4,
-X-R5,
-X-N(R6)-Y-R4,
-X -C(R7)-N(R9)-R4,
-X-O-C(R7)-N(R6)-R4,
R2 se selecciona del grupo constituido por: hidr6geno, alquilo,
20 alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo,
25 aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y
alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, hal6geno, -N(R6)2,
5 -C(R7)-N-(R6)2,
-S(O)2-N(R6)2,
-N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10,
- -
- N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10,
- -
- C(O)-alquilo C1-10,
10 -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
15 -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10,
20 -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo; R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno,
25 hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi,
30 alquiltio, y -N(R12)2; p es un numero entero de 0 a 3; R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y
35 heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo
40 sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el
grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;
R5 se selecciona del grupo constituido por:
R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo;
R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;
R8 es alquileno C2-7;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo
de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;
A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;
X es alquileno C2-20;
X es alquileno C1-20;
15 Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;
Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2; y
a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;
o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable.
20 Para cualquiera de los compuestos presentados aqui, cada una de las siguientes variables (por ejemplo, R, R1, R2, R3, R4 , RA, RB, m, n, p, A) en cualquiera de sus realizaciones pueden combinarse con una cualquiera o mas de las otras variables en cualquiera de sus realizaciones como se comprenderia por un experto en la tecnica. Cada una de las combinaciones resultantes de las variables es una realizaci6n de la presente invenci6n.
Para ciertas realizaciones, cada RA y RB se selecciona independientemente del grupo constituido por hidr6geno,
25 hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R12)2; o si se toman juntos, RA y RB forman un anillo benceno o piridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R, o sustituido con un grupo R3 y dos grupos R, o si se toman juntos RA y RB forman un anillo ciclohexeno o tetrahidropiridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos
R.
30 Para ciertas realizaciones, cada RA y RB se selecciona independientemente del grupo constituido por hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R12)2. Para ciertas realizaciones, cada RA y RB se selecciona independientemente de hidr6geno y alquilo. Para ciertas realizaciones, cada RA y RB es metilo. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo benceno o piridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R, o sustituido con un grupo R3
35 y dos grupos R.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo benceno condensado. Para algunas de estas realizaciones, el anillo benceno condensado esta sin sustituir.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo piridina condensado. Para algunas de estas realizaciones, el anillo piridina condensado es
en el que el enlace con trazo mas grueso indica la posici6n por donde el anillo se condensa. Para algunas de estas realizaciones, el anillo piridina condensado no esta sustituido.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo ciclohexeno o tetrahidropiridina condensado que esta sin 5 sustituir o sustituido con uno o mas grupos R.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo ciclohexeno condensado. Para algunas de estas realizaciones, el anillo ciclohexeno condensado esta sin sustituir.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo tetrahidropiridina condensado. Para algunas de estas realizaciones, el anillo tetrahidropiridina condensado es
en el que el enlace con trazo mas grueso indica la posici6n por donde el anillo se condensa. Para algunas de estas realizaciones, el anillo tetrahidropiridina condensado no esta sustituido.
Como se usa aqui, el anillo ciclohexeno condensado y el anillo tetrahidropiridina condensado estan ambos condensados al sistema anillo de manera que los atomos de carbono insaturados de cada uno de estos anillos son 15 comunes al anillo de piridina. Un anillo ciclohexeno condensado esta ilustrado en las siguientes f6rmulas:
. Un anillo tetrahidropiridina condensado esta ilustrado en las siguientes f6rmulas:
Para ciertas realizaciones, cada RA1 y RB1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidr6geno, 20 hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R12)2. Para ciertas realizaciones, cada RA1 y RB1 se selecciona independientemente de hidr6geno y alquilo. Para ciertas realizaciones, cada RA y RBes metilo.
Para ciertas realizaciones, R se selecciona del grupo constituido por hal6geno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R12)2.
Para ciertas realizaciones, R1 se selecciona del grupo constituido por -R4, -X-R5, -X-N(R6)-Y-R4, -X -C(R7)-N(R9)-R4, -X"-C(R7)-O-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4. Para ciertas realizaciones, R1 es -R4, -X-N(R6)-Y-R4, o
-X -C(R7)-N(R9)-R4.
Para ciertas realizaciones, R1 es -R4. Para algunas de estas realizaciones, R4 es alquilo, arilo o arilalquilenilo.
Para ciertas realizaciones, R1 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, ter-butilo, isobutilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo, 3-fenilpropilo, 2-nitrobencilo, 2-fenoxietilo, y (piridin-3-il)metilo. Para algunas de estas realizaciones, R1 es (y, en consecuencia, tambien lo es R4) metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, ciclohexilo, fenilo, 3-fenilpropilo o piridin-3-il)metilo. Para ciertas realizaciones, R1 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, bencilo, 2-nitrobencilo y 2-fenoxietilo.
Para ciertas realizaciones, R1 es -X-N(R6)-Y-R4, o -X -C(R7)-N(R9)-R4.
Para ciertas realizaciones, R1 es 3-[(metanosulfonil)amino]propilo, 3-(acetilamino)propilo, 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo, 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo, 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo, 3-{[isopropilamino)carbonil]amino}propilo, 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo, o carbamoilmetilo.
Para ciertas realizaciones, R1 es 3-[(metanosulfonil)amino]propilo, 3-(acetilamino)propilo, 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo, 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo, 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo, 3-{[isopropilamino)carbonil]amino}propilo, o 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo.
Para ciertas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo, 3fenilpropilo, (piridin-3-il)metilo, 3-[(metanosulfonil)amino]propilo, 3-(acetilamino)propilo, 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo, 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo, 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo, 3-{[isopropilamino)carbonil]amino}propilo, o 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo.
Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por: hidr6geno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: hidroxi, hal6geno, -N(R6)2, -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10, -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10, -C(O)-alquilo C1-10, -C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo, -O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo.
Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilenilo, hetericiclilo, arilalquilenilo, y arilo. Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, hidroxialquilo, y alcoxialquilenilo.
Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isopropenilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 3-hidroxipropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y fenilo. Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, etoximetilo, hidroximetilo, y fenilo.
Para ciertas realizaciones, R2 es hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo, isopropenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo.
Para ciertas realizaciones, R3 se selecciona del grupo constituido por -Z-R4, -Z -X -R4, -Z -X-Y-R4 , y -Z-X-R5 . Para ciertas realizaciones, R3 es -Z-R4 o -Z -X -Y-R4 . Para ciertas realizaciones, R3 es -Z -R4 . Para ciertas realizaciones, R3es fenilo, o piridin-3-ilo.
Para ciertas realizaciones, R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1.
Para ciertas realizaciones, R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido
por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1.
Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo, arilo o arilalquilenilo. Para algunas de estas realizaciones, R4es metilo.
Para ciertas realizaciones, R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclililo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;
Para ciertas realizaciones, R5 se selecciona del grupo constituido por:
Para ciertas realizaciones, R5 se selecciona del grupo constituido por:
Para ciertas realizaciones, R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo. Para ciertas realizaciones, R6 es hidr6geno.
Para ciertas realizaciones, R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S. Para ciertas realizaciones, R7 es =O.
Para ciertas realizaciones, R8 es alquileno C2-7;
Para ciertas realizaciones, R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo. Para ciertas realizaciones, R9 es hidr6geno. Para ciertas realizaciones, R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo
Para ciertas realizaciones, A es -O-y a y b son cada una el numero entero 2.
Para ciertas realizaciones, R10 es alquileno C3-8;
Para ciertas realizaciones, R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi
C2-10-alquilenilo C2-10 y aril-alquilenilo C1-10.
Para ciertas realizaciones, R12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo.
Para ciertas realizaciones, A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)Y-R4)-. Para ciertas realizaciones, A es -O-. Para ciertas realizaciones, A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-o -N(X-N(R6)-Y-R4)-.
Para ciertas realizaciones, A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y -N(R4)-.Para ciertas realizaciones, A es -O-o-N(R4 )-.
Para ciertas realizaciones, Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-,
- -
- C(R7)-N(R11)-W-, -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O-y -C(R7)-N(OR12)-. Para ciertas realizaciones, V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)- y -S(O)2-. Para ciertas realizaciones, W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)− y -S(O)2 −. Para ciertas realizaciones, X es alquileno C2-20. Para ciertas realizaciones, X es alquileno C2-4. Para ciertas realizaciones, X se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno,
arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-.
Para ciertas realizaciones, X es alquileno C1-20. Para ciertas realizaciones, X es alquileno C1-4.
Para ciertas realizaciones, Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y
-C(R7)-N(R9)-. Para ciertas realizaciones, Y es -C(R7)-, -S(O)2-o -C(R7)-N(R9)-. Para algunas de estas
realizaciones, R7 es =0. Para algunas de estas realizaciones, R9 es hidr6geno.
Para ciertas realizaciones, Y se selecciona del grupo constituido por: -S(O)0-2, -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-, -C(R7)-O-, -O
C(R7)-, -O-C(O)-O-, -N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-,
Para ciertas realizaciones, Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2.
Para ciertas realizaciones, Z es un enlace o -O-. Para ciertas realizaciones, Z es un enlace.
Para ciertas realizaciones, a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4. Para ciertas realizaciones,
cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros
de 2 a 4.
Para ciertas realizaciones, c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6. Para ciertas realizaciones, c+d
es ≤7. Para ciertas realizaciones, A es -O-y c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4. Para ciertas
realizaciones, A es -N(R4)-y c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4.
Para ciertas realizaciones, m es 0 6 1. Para ciertas realizaciones, m es 0. Para ciertas realizaciones, m es 1. Para
ciertas realizaciones, cuando m es 1, n es 0, 1 6 2. Para ciertas realizaciones, cuando m es 1, p es 0, 1 6 2.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y n es 0.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y n es 1.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y n es 2.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y p es 0.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y p es 1.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y p es 2.
Para ciertas realizaciones, n es un numero entero de 0 a 4. Para ciertas realizaciones, n es 0. Para ciertas
realizaciones, n es 0, 1 6 2.
Para ciertas realizaciones, p es un numero entero de 0 a 3. Para ciertas realizaciones, p es 0. Para ciertas realizaciones, p es 0, 1 6 2. Para ciertas realizaciones, m es 0 y n es 0. 31
Para ciertas realizaciones, m es 0 y p es 0.
Como aqui se utiliza, los terminos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo "alqu" estan incluidos en ambos grupos de cadena recta y de cadena ramificada y en grupos ciclicos, por ejemplo cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique lo contrario, estos grupos contienen de 1 a 20 atomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 atomos de carbono, y grupos alquinilo que contienen de 2 a 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, estos grupos tienen un total de hasta 10 atomos de carbono, de hasta 8 atomos de carbono, de hasta 6 atomos de carbono o de hasta 4 atomos de carbono. Los grupos ciclicos pueden ser monociclicos o policiclicos y tienen, preferiblemente, anillos de 3 a 10 atomos de carbono. Grupos ciclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y bornilo, norbornilo y norbornenilo sin sustituir.
A menos que se especifique lo contrario, "alquileno", "-alquilen-", "alquenileno", "-alquenilen-", "alquinileno" y "-alquinilen-" son las formas divalentes de los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" definidos anteriormente. Los terminos "alquilenilo", "alquenilenilo" y "alquinilenilo" se usan cuando "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" estan respectivamente sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilaquilenilo comprende un resto "alquileno" a la que se une un grupo arilo.
El termino "haloalquilo" esta incluido en grupos alquilo que estan sustituidos con uno o mas atomos de hal6genos, que incluyen grupos perfluorados. Esto tambien es cierto en otros grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de adecuados grupos haloalquilo son clorometilo, trifluorometilo y similares.
El termino "arilo" usado aqui incluye anillos o sistemas de anillos aromaticos carbociclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo.
El termino "heteroatomo" se refiere a los atomos O, S o N.
El termino "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromaticos que contienen al menos un heteroatomo de anillo (por ejemplo, O, S y N). En algunas realizaciones, el termino "heteroarilo" incluye un anillo o sistema anillo que contiene 2 a 12 atomos de carbono, 1 a 3 anillos, 1 a 4 heteroatomos, y O, S y/o N como heteroatomos. Grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinil, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, pirazinilo, 1-oxidopiridilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y asi sucesivamente.
El termino "heterociclilo" incluye anillos o sistemas de anillo no aromaticos que contienen al menos un heteroatomo de anillo (por ejemplo, O, S y N) e incluye todos los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo anteriormente mencionados. En algunas realizaciones, el termino "heterocicliclo" incluye un anillo o sistema de anillo que contiene 2 a 12 atomos de carbono, 1 a 3 anillos, 1 a 4 heteroatomos, y O, S y N como heteroatomos. Grupos heterociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinil(azepanilo), 1,4-oxazepanilo, homopiperizinil(diazepanilo), 1,3-dioxolanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo, octahidroisoquinolin-(1H)-ilo, dihidroquinolin(1H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, y similares.
El termino "heterociclilo" incluye sistemas de anillo heterociclico biciclico y triciclico. Tales sistemas de anillo incluyen anillos y espiroanillos condensados o formando puentes. Los anillos condensados pueden incluir, ademas de un anillo saturado o parcialmente saturado, un anillo aromatico, por ejemplo, un anillo bencenico. Los espiroanillos incluyen dos anillos unidos por un espiroatomo y tres anillos unidos por dos espiroatomos.
Cuando el "heterociclilo" contiene un atomo de nitr6geno, el punto de uni6n del grupo heterociclilo puede ser el atomo de nitr6geno.
Los terminos "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" definidos anteriormente. Los terminos "arilenilo", "heteroarilenilo" y "heterociclilenilo" se usan cuando "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" estan, respectivamente, sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilarilenilo comprende un resto arileno al que se une un grupo alquilo.
Cuando un grupo (o sustituyente o variable) esta presente mas de una vez en cualquier F6rmula descrita aqui, cada grupo (ya sea sustituyente o variable) se selecciona independientemente, si explicitamente se establece o no. Por ejemplo, para la f6rmula -N(R12)2 cada grupo R12 se selecciona de forma independiente. En otro ejemplo, cuando tanto un grupo R1 como un grupo R2 contienen un grupo R6, cada grupo R6 se selecciona de forma independiente. En un ejemplo adicional, cuando esta presente mas de un grupo
) cada grupo R8 se selecciona de forma independiente y cada grupo R7 se selecciona de forma independiente.
La invenci6n incluye los compuestos descritos anteriormente (incluidos los intermedios) en cualquiera de sus formas farmaceuticamente aceptables, incluidos los is6meros (por ejemplo, diastere6meros y enanti6meros), sales, solvatos y polimorfos. En particular, si un compuesto es 6pticamente activo, la invenci6n incluye, especificamente, cada uno de los enanti6meros de los compuestos asi como mezclas racemicas de los enanti6meros. Deberia comprenderse que el termino "compuesto" incluye cualquiera o todas las formas, si se establece explicitamente o no (aunque a veces, "sales" se establecen explicitamente).
Preparaci6n de los Compuestos
Los compuestos de la invenci6n pueden sintetizarse por rutas de sintesis que incluyen procesos analogos a los bien conocidos en las tecnicas quimicas, particularmente a la luz de la descripci6n contenida en el presente documento. Los materiales de partida estan generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.) o se preparan facilmente usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo, preparados por procedimientos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1-6, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra (1995); Barry M. Trost y Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra (1991); o Beilstein Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Alemania, que incluye suplementos (tambien disponible mediante la base de datos Beilstein)).
Con fines ilustrativos, los esquemas de reacci6n representados mas adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invenci6n asi como los intermedios clave. Para una descripci6n mas detallada de las etapas individuales de reacci6n, vease la secci6n EJEMPLOS mas adelante. Los expertos en la tecnica comprenderan que pueden usarse otras rutas de sintesis para sintetizar los compuestos de la invenci6n. Aunque en los esquemas de reacci6n se representan y se discuten mas adelante materiales de partida y reactivos especificos, pueden sustituirse facilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacci6n. Ademas, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos mas adelante pueden modificarse ademas considerando esta descripci6n que usa procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Para aislar compuestos de la invenci6n pueden usarse procedimientos y tecnicas convencionales de separaci6n y purificaci6n , asi como varias de sus sales farmaceuticamente aceptables e intermedios relacionados con ellas. Tales tecnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografia (cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografia de columna que usa absorbentes normales como gel de silice, y cromatografia de capa fina), recristalizaci6n y tecnicas de extracci6n diferencial (es decir, liquido-liquido).
Los compuestos de la invenci6n pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacci6n I en el que R, R1, R2 y n son las anteriormente definidas.
En la etapa (1) del Esquema de Reacci6n I, un 4-cloro-3-nitroquinolina de F6rmula XX es reducido para proporcionar 3-amino-4-cloroquinolina de F6rmula XXI. La reducci6n puede llevarse a cabo usando un catalizador de hidrogenaci6n heterogenea convencional tal como platino sobre carb6n o paladio sobre carb6n. Para algunos compuestos de F6rmula XX, por ejemplo, compuestos en los que R es hal6geno, se prefiere un catalizador de platino. La reacci6n puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr en un disolvente adecuado tal como tolueno y/o isopropanol. Muchos compuestos de F6rmula XX se conocen o pueden ser preparados usando procedimientos de sintesis conocidos, veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 4.689.338; 5.175.296;
5.367.076 y 5.389.640; y los documentos citados en ellos. Se conocen algunos compuestos de F6rmula XXI. Por ejemplo, 3-amino-4-cloroquinolina, 3-amino-4,5-dicloroquinolina y 3-amino-4,7-dihidroquinolina se han preparado por Surrey et al. Journal of the American Chemical Society, 73, pag. 2413-2416 (1951).
Otros procesos de reducci6n pueden usarse para la reducci6n en la etapa (1). Por ejemplo, una soluci6n acuosa de ditionito de sodio puede aradirse a una soluci6n o suspensi6n del compuesto de F6rmula XX en un disolvente adecuado tal como etanol o isopropanol. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo, a reflujo, o a temperatura ambiente.
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n I, se hace reaccionar 3-amino-4-cloroquinolina de F6rmula XXI con un haluro de acilo de F6rmula R2C(O)Cl 6 R2C(O)Br para proporcionar N-(4-cloroquinolin-3il)amida de F6rmula XXII. El haluro de acilo se arade a una soluci6n de un compuesto de F6rmula XXI en un disolvente adecuado tal como diclorometano anhidro opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina. La reacci6n puede realizarse a temperatura reducida, por ejemplo, 0°C, o a temperatura ambiente. Para compuestos en los que R2 es hidr6geno, el compuesto de F6rmula XXI puede hacerse reaccionar con un agente de formilaci6n tal como, por ejemplo, acetato
de dietoximetilo. Alternativamente, compuestos en los que R2 es hidr6geno puede prepararse utilizando amidinas tal como N -(4-cloroquinolin-3-il)-N,NN-dimetilimidoformamida.
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n I, se hace reaccionar N-(4-cloroquinolin-3-il)amida de F6rmula XXII con un hidrocloruro de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2·HCl y se cicla para proporcionar 1H-imidazo[4,5-c]-quinolina de F6rmula XXIII. Se arade hidrocloruro de hidroxilamina a una soluci6n de un compuesto de F6rmula XXII en un disolvente alcoh6lico. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo, a reflujo. Por ejemplo, el compuesto de F6rmula XXII y la hidroxilamina se someten a reflujo en etanol. Algunos hidrocloruros de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2'HCl estan disponibles comercialmente, otros pueden ser preparados usando procedimientos de sintesis conocidos.
En la etapa (4) del Esquema de Reacci6n I, se oxida 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula XXIII para proporcionar un N-6xido de F6rmula XXIV que usa un agente oxidante convencional que es capaz de formar N-6xidos. La reacci6n se lleva a cabo tratando una soluci6n de un compuesto de F6rmula XXIII en un disolvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano con acido 3-cloroperoxibenzoico a temperatura ambiente.
En la etapa (5) del Esquema de Reacci6n I, un N-6xido de F6rmula XXIV es aminado para proporcionar un 1Himidazo[4,5-c]quinolina-4-amina de la F6rmula XXV, que es un subgenero de compuestos de F6rmulas I, II y IV. La etapa (5) puede llevarse a cabo mediante la activaci6n de un N-6xido de F6rmula XXIV por transformaci6n a ester y despues haciendo reaccionar el ester con un agente aminante. Agentes activadores adecuados incluyen cloruros de alquilo o de arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de ptoluenosulfonilo). Agentes aminantes adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en la forma de hidr6xido de amonio) y sales am6nicas (por ejemplo, carbonato am6nico, bicarbonato am6nico y fosfato am6nico). La reacci6n puede llevarse a cabo disolviendo un compuesto de F6rmula XXIV en un disolvente adecuado tal como cloroformo, aradiendo hidr6xido am6nico a la soluci6n y aradiendo despues el cloruro de bencenosulfonilo. El producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede ser aislado usando procedimientos convencionales.
Alternativamente, la oxidaci6n de la etapa (4) y la aminaci6n de la etapa (5) pueden llevarse a cabo secuencialmente sin aislar el producto de la oxidaci6n para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de la F6rmula XXV. En la etapa (4), despues de que la 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula XXIII se consume por reacci6n con el acido 3-cloroperoxibenzoico descrito en la etapa (4), los agentes de aminaci6n y de acilaci6n se araden a la mezcla de reacci6n como en la etapa (5). El producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable pueden ser aislados usando procedimientos convencionales.
Alternativamente, la etapa (5) puede llevarse a cabo por reacci6n de un N-6xido de F6rmula XXIV con isocianato de tricloroacetilo seguido por hidr6lisis del intermedio resultante para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXV. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente en dos etapas por (i) aradir isocianato de tricloroacetilo a una soluci6n de N-6xido de F6rmula XXIV en un disolvente tal como diclorometano y agitando a temperatura ambiente para proporcionar un intermedio de amida aislable. En la etapa (ii) se trata una soluci6n del intermedio en metanol con una base tal como met6xido de sodio a temperatura ambiente. El producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable pueden ser aislados usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n I
Pueden prepararse compuestos de la invenci6n de acuerdo con el Esquema de Reacci6n II en donde R, R1, R2 y m son como las definidas anteriormente; E es carbono (anillo de imidazoquinolina) o nitr6geno (anillo de 5
imidazonaftiridina); n es un numero entero de 0 a 4 (anillo de imidazoquinolina) o 0 a 3 (anillo de imidazonaftiridina) con la condici6n de que cuando m es 1, n es 0 6 1; y D es -Br, -I 6 -OCH2Ph; en donde Ph es fenilo. En la etapa (1) del Esquema de Reacci6n II, una anilina o aminopiridina de F6rmula XXVI es tratada con el producto de condensaci6n generado a partir de la 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (acido de Meldrum) y ortoformiato de trietilo para proporcionar una imina de F6rmula XXVII. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente aradiendo una soluci6n de una anilina o aminopiridina de F6rmula XXVI a una mezcla calentada de acido de Meldrum y ortoformiato de trietilo y calentar la reacci6n a temperatura elevada. Muchas anilinas y aminopiridinas de F6rmula XXVI estan disponibles convencionalmente; otros pueden ser preparados por procedimientos de sintesis conocidos. Por ejemplo, las benciloxipiridinas de F6rmula XXVI pueden ser preparadas usando el procedimiento de Holladay et al. Biorg. Med. Chem. Lett., 8, pag. 2797-2802 (1998).
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n II, una imina de F6rmula XXVII experimenta termolisis y ciclaci6n para proporcionar [1,5]naftiridin-4-ol o quinolin-4-ol de F6rmula XXVIII. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente en un medio tal como un fluido de transferencia de calor DOWTHERM A a una temperatura entre 200 y 250°C.
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n II, un [1,5]naftiridin-4-ol o un quinolin-4-ol de F6rmula XXVIII es nitrado en condiciones de nitraci6n convencional para proporcionar un 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol o 3-nitroquinolin-4-ol de F6rmula XXIX. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente aradiendo acido nitrico a un compuesto de F6rmula XXVIII en un disolvente adecuado tal como acido propi6nico y calentando la mezcla a temperatura elevada.
En la etapa (4) del Esquema de Reacci6n II, un 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol o 3-nitroquinolin-4-ol de F6rmula XXIX es reducido para proporcionar un 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol o 3-aminoquinolin-4-ol de F6rmula XXX. La reducci6n puede llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en la etapa (1) del Esquema de Reacci6n I.
En la etapa (5) del Esquema de Reacci6n II, un 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol o 3-aminoquinolin-4-ol de F6rmula XXX es clorado usando quimica de cloraci6n convencional para proporcionar un 3-amino-4-cloro[1,5]naftiridina o 3-amino-4cloroquinolina de F6rmula XXXI. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente tratando un compuesto de F6rmula XXX con oxicloruro de f6sforo en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformida (DMF). La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada tal como 100°C.
En la etapa (6) del Esquema de Reacci6n II, un 3-amino-4-cloro[1,5]naftiridina o 3-amino-4-cloroquinolina de F6rmula XXXI se hace reaccionar con un haluro de acilo de F6rmula R2C(O)Cl 6 R2C(O)Br para proporcionar un N(4-cloro[1,5]naftiridin-3-il)amida o N-(4-cloroquinolin-3-il)amida de F6rmula XXXII. La reducci6n puede llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en la etapa (2) del Esquema de Reacci6n I.
En la etapa (7) del Esquema de Reacci6n II, un N-(4-cloro[1,5]naftiridin-3-il)amida o N-(4-cloroquinolin-3-il)amida de F6rmula XXXII se hace reaccionar con un hidrocloruro de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2'HCl y se cicla para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o un 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula XXXIII. La reacci6n puede llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en la etapa (3) del Esquema de Reacci6n I.
En las etapas (8) y (9) del Esquema de Reacci6n II, un 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula XXXIII se oxida para proporcionar un N-6xido de F6rmula XXXIV y despues se amina para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXXV, que es un subgenero de compuestos de F6rmula II. Las reacciones pueden llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en las etapas (4) y (5) del Esquema de Reacci6n I, y el producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable pueden aislarse usando procedimientos convencionales.
Para algunas realizaciones, los compuestos en el Esquema de Reacci6n II pueden elaborarse ademas usando procedimientos de sintesis conocidos. Por ejemplo, el cloruro de acido usado en la etapa (6) del Esquema de Reacci6n II puede contener un grupo protegido hidroxi o amino. Algunos cloruros de acido de este tipo, por ejemplo cloruro de acetoxiacetilo, estan disponibles comercialmente. Otros pueden ser preparados por procedimientos de sintesis conocidos. El grupo protegido hidroxi o amino puede ser desprotegido y, ademas, funcionalizado antes de la etapa (8) del Esquema de Reacci6n II. Por ejemplo de este tipo de funcionalizaci6n de un grupo R2, vease la patente de EE.UU. n° 5.389.640 (Gerster et al.).
Esquema de Reacci6n II
Pueden prepararse compuestos de la invenci6n de acuerdo con el Esquema de Reacci6n III, en donde R, R1, R2 y n son las definidas anteriormente, Hal es Br 6 I, y R3a es la definida mas delante. La F6rmula XXXV es un subconjunto 5 de F6rmula XXXV donde D es Br o I. Pueden prepararse compuestos de F6rmula XXXVa de acuerdo con el procedimiento del Esquema de Reacci6n II. El Esquema de Reacci6n III puede llevarse a cabo usando reacciones de acoplamiento conocidas catalizadas con paladio tales como acoplamiento Suzuki, acoplamiento Stille, acoplamiento Sonogashira, y la reacci6n Heck. Por ejemplo, una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una 1Himidazo[4,5-c]-quinolin-4-amina de F6rmula XXXVa experimenta acoplamiento Suzuki con un acido b6rico de
10 F6rmula R3a-B(OH)2, un anhidrido del mismo, o un ester de acido b6rico de F6rmula R3a-B(O-alquil)2 para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXXVI, un subgenero de F6rmula II, en donde R3a es -Z -R4 , -Z-X-R4, -Z -X-Y -R4 o -Z -X-R5;-Z es un enlace;
- -
- X es alquenileno, arileno, heteroarileno o alquenileno opcionalmente terminado por arileno o heteroarileno; y R4 , Y y R5 son las definidas anteriormente. El acoplamiento se lleva a cabo combinando un compuesto de F6rmula XXXVa con un acido b6rico o un ester o anhidrido del mismo en presencia de acetato de paladio (II), trifenilfosfina, y una base tal como carbonato de sodio en un disolvente adecuado tal como n-propanol. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, 80-100°C). Numerosos acidos b6ricos de F6rmula R3a-B(OH)2, anhidridos del mismo, y esteres del acido b6rico de F6rmula R3a-B(O-alquil)2 estan disponibles comercialmente; otros pueden ser facilmente preparados usando procedimientos de sintesis conocidos. Vease, por ejemplo, Li, W. et al., J. Org. Chem., 67, 5394-5397 (2002). El producto de F6rmula XXXVI o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable de la misma puede ser aislada por procedimientos convencionales.
La reacci6n de Heck puede usarse tambien en el Esquema de Reacci6n III para proporcionar compuestos de F6rmula XXXVI, en donde R3a es -Z -X-R4 o -Z-X-Y-R4 ; -Z es un enlace; -X-es alquenileno opcionalmente terminado por arileno o heteroarileno; y R4 y Y son las definidas anteriormente. La reacci6n de Heck se lleva a cabo por acoplamiento de 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXXVa con un compuesto arileno o heteroarileno sustituido con vinilo. Varios compuestos arileno o heteroarileno sustituido con vinilo, tal como 2-vinilpiridina, 3-vinilpiridina y 4-vinilpiridina, estan disponibles comercialmente; otros pueden ser preparados por procedimientos conocidos. La reacci6n se lleva a cabo convenientemente combinando la 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXXVa y el compuesto sustituido con vinilo en presencia de acetato de paladio (II), trifenilfosfina o tri-orto-tolilfosfina, y una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado como acetonitrilo o tolueno. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada tal como 100-120°C bajo una atm6sfera inerte. El producto o sal del mismo farmaceuticamente aceptable pueden ser aislados usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n III
Los compuestos de la invenci6n pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacci6n IV, en donde RA1, RB1, R1 y R2 son las definidas anteriormente y PMB es para-metoxibencilo. En la etapa (1) del Esquema de Reacci6n IV, se hace reaccionar 2,4-dicloro-3-nitropiridina de F6rmula XXXVII con un hidrocloruro de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2'HCl para proporcionar un N-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)hidroxilamina de F6rmula XXXVIII. La reacci6n puede llevarse a cabo combinando la hidroxilamina con un compuesto de F6rmula XXXVII en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente inerte tal como DMF. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada (aproximadamente 80°C). Muchas 2,4-dicloro-3-nitropiridinas de F6rmula XXXVII son conocidas y pueden prepararse facilmente usando procedimientos de sintesis conocidos (vease, por ejemplo, Dellaria et al., patente de EE.UU. n° 6.525.064 y las referencias citadas en la misma).
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n IV, una N-(2-cloro-3-nitropiridin-4-il)hidroxilamina de F6rmula XXXVIII se hace reaccionar con bis-(4-metoxibencil)amina para proporcionar una N-{2-[bis-(4-metoxibencil)amino]-3-nitropiridin4-il}hidroxilamina de F6rmula XXXIX. La reacci6n puede llevarse a cabo aradiendo bis-(4-metoxibencil)amina a una soluci6n de un compuesto de F6rmula XXXVIII en un disolvente adecuado como tolueno en presencia de una base como trietilamina. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada (aproximadamente 90°C).
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n IV, una N-{2-[bis-(4-metoxibencil)amino]-3-nitropiridin-4-il}hidroxilamina de F6rmula XXXIX se reduce para proporcionar un N-{3-amino-2-[bis-(4-metoxibencil)amino]piridin-4-il}hidroxilamina de F6rmula XL. La reducci6n puede llevarse a cabo por tratamiento de un compuesto de F6rmula XXXIX con NiBH4. El NiBH4 se genera in situ aradiendo borohidruro de sodio a una mezcla de cloruro de niquel (II) heptahidratado y metanol. Una soluci6n de un compuesto de F6rmula XXXIX en un disolvente adecuado tal como metanol:diclorometano 9:2 se arade entonces al catalizador. La reacci6n puede realizarse a temperatura ambiente.
En la etapa (4) del Esquema de Reacci6n IV, un N-{3-amino-2-bis-(4-metoxibencil)amino]piridin-4-il}hidroxilamina de F6rmula XL se hace reaccionar con un haluro de acilo de F6rmula R2C(O)Cl o R2C(O)Br para proporcionar un N(piridin-3-il)amida de F6rmula XLI. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la etapa
(2) del Esquema de Reacci6n I.
En la etapa (5) del Esquema de Reacci6n IV, un N-(piridin-3-il)amida de F6rmula XLI es ciclado para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]piridina de F6rmula XLII. La reacci6n puede llevarse a cabo calentando una amida de F6rmula XLI
en tolueno en presencia de hidrocloruro de piridina. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura elevada, por ejemplo, a reflujo.
En la etapa (6) del Esquema de Reacci6n IV, los grupos 4-metoxibencilo en 1H-imidazo[4,5-c]piridina de F6rmula XLII se elimina por hidr6lisis acida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina de F6rmula III. La reacci6n puede llevarse a cabo por tratamiento de un compuesto de F6rmula XLII con acido trifluoroacetico. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede ser aislado usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n IV
Los compuestos de la invenci6n pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacci6n V donde R, R1, R2 y n son las definidas anteriormente; y cada Ra es independientemente alquilo. Las etapas (1) a (4) pueden llevarse a cabo como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.352.784 y los documentos citados en la misma. En la etapa (1) el grupo amino de un compuesto de F6rmula XLIII puede ser acilado para proporcionar un compuesto de F6rmula 15 XLIV. La reacci6n puede llevarse a cabo convenientemente por reacci6n de un compuesto de F6rmula XLIII con un cloruro de alquilmalonilo en presencia de una base como trietilamina en un disolvente adecuado como diclorometano. Ciertos compuestos de F6rmula XLIII estan disponibles comercialmente y otros pueden ser preparados como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.352.784 y los documentos citados en la misma. Cloruros de alquilmalonilo son conocidos, algunos de los cuales estan disponibles comercialmente, y otros pueden elaborarse
20 por procedimientos conocidos.
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n V, un compuesto de F6rmula XLIV puede ser ciclado para proporcionar un compuesto de F6rmula XLV. La reacci6n puede llevarse a cabo convenientemente aradiendo una soluci6n de un compuesto de F6rmula XLIV en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) a una suspensi6n de hidruro de sodio (u otra base capaz de eliminar un prot6n de un metileno de malonilo) en un disolvente adecuado tal
25 como THF. La reacci6n puede hacerse transcurrir a temperatura elevada, por ejemplo, a temperatura de reflujo.
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n V, un compuesto de F6rmula XLV puede hidrolizarse y descarboxilarse para proporcionar un compuesto de F6rmula XLVI. La reacci6n puede llevarse a cabo por procedimientos convencionales, por ejemplo, combinando un compuesto de F6rmula XLV con un acido, tal como acido hidrocl6rico, con calentamiento.
5 En la etapa (4) del Esquema de Reacci6n V, un compuesto de F6rmula XLVI puede ser nitrado para proporcionar un compuesto de F6rmula XLVII. La reacci6n puede llevarse a cabo en condiciones de nitraci6n convencional, como por calentamiento de un compuesto de F6rmula XLVI en presencia de acido nitrico, preferiblemente en un disolvente tal como acido acetico.
En la etapa (5) del Esquema de Reacci6n V, un compuesto de F6rmula XLVII puede clorarse para proporcionar 2,4
10 dicloro-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina de F6rmula XLVIII. La reacci6n puede llevarse a cabo combinando un compuesto de F6rmula XLVII con un agente clorante convencional (por ejemplo, oxicloruro de f6sforo, cloruro de tionilo, fosgeno, cloruro de oxalilo, o pentacloruro de f6sforo), opcionalmente en un disolvente tal como N,Ndimetilformamida (DMF) o diclorometano, con calentamiento (por ejemplo, a temperatura de reflujo).
En la etapa (6) del Esquema de Reacci6n V, 2,4-dicloro-3-nitro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina de F6rmula XLVIII se
15 reduce para proporcionar 3-amino-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina de F6rmula XLIX. La reducci6n puede llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en la etapa (1) del Esquema de Reacci6n I.
En la etapa (7) del Esquema de Reacci6n V, 3-amino-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolina de F6rmula XLIX se hace reaccionar con un haluro de acilo de F6rmula R2C(O)Cl 6 R2C(O)Br para proporcionar una N-(4-cloro-5,6,7,8tetrahidroquinolin-3-il)amida de F6rmula L. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la
20 etapa (2) del Esquema de Reacci6n I.
En la etapa (8) del Esquema de Reacci6n V, N-(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)amida de F6rmula L se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2 ' HCl y se cicla para proporcionar 4-cloro-6,7,8,9tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula LI. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la etapa (3) del esquema de Reacci6n I.
25 En la etapa (9) del Esquema de Reacci6n V, 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula LI es aminada para proporcionar 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula V. La reacci6n puede llevarse a cabo por calentamiento (por ejemplo, 125-175°C) un compuesto de F6rmula LI bajo presi6n en un reactor sellado en presencia de una soluci6n de amoniaco en un alcanol. El producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede aislarse usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n V
Los compuestos de la invenci6n pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacci6n VI en donde R, R1, R2, D, E, m, y n se han definido anteriormente.
5 En la etapa (1) del Esquema de Reacci6n VI, 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol o 3-aminoquinolin-4-ol de F6rmula XXX se hace reaccionar con un haluro de acido de F6rmula R2C(O)Cl 6 R2C(O)Br para proporcionar un N-(4hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)amida o N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida de F6rmula LVIII. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la etapa (2) del esquema de Reacci6n I.
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n VI, un N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)amida o N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida
10 de F6rmula LVIII se hace reaccionar con un agente de triflizaci6n como N-fenil-bis(trifluorometanosulfonamida) para proporcionar trifluorometanosulfonato de [1,5]naftiridin-3-ilo o trifluorometanosulfonato de quinolin-3-ilo de F6rmula
LIX. Una mezcla de un compuesto de F6rmula LVIII, el agente de triflizaci6n, una base, como trietilamina y un disolvente inerte, como DMF, se calienta a una elevada temperatura, como 75°C.
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n VI, se hace reaccionar trifluorometanosulfonato de [1,5]naftiridin-3-ilo o trifluorometanosulfonato de quinolin-3-ilo de F6rmula LIX se hace reaccionar con un hidrocloruro de hidroxilamina de F6rmula R1ONH2'HCl y se cicla para proporcionar 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula XXXIII. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la etapa (3) del Esquema de Reacci6n I.
En las etapas (4) y (5) del Esquema de Reacci6n VI, se oxida 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o 1H-imidazo[4,5c]quinolina de F6rmula XXXIII para proporcionar un N-6xido de F6rmula XXXIV y despues se amina para proporcionar 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de F6rmula XXXV, que es un subgenero de compuestos de F6rmulas I y II. Las reacciones pueden llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en las etapas (4) y (5) del Esquema de Reacci6n I, y el producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede ser aislado usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n VI
Los compuestos de la invenci6n pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacci6n VII, en donde R, R2, R4, D, E, X, Y, m, y n se han definido anteriormente y Boc es ter-butoxicarbonilo.
En la etapa (1) del Esquema de Reacci6n VII, se hace reaccionar N-(4-cloro[1,5]naftiridin-3-il)amida o N-(4cloroquinolin-3-il)amida de F6rmula XXXII con una hidroxilamina de F6rmula Boc-CH2-X-CH2-ONH2 y se cicla para proporcionar 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula LX. La reacci6n puede llevarse a cabo usando el procedimiento descrito en la etapa (3) del Esquema de Reacci6n I. Las hidroxilaminas de F6rmula Boc-CH2-X-CH2-ONH2 pueden prepararse por procedimientos convencionales.
En la etapa (2) del Esquema de Reacci6n VII, el grupo protector ter-butoxicarbonilo se elimina en condiciones acidas para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula LXI. Por ejemplo, un compuesto de F6rmula LX puede ser combinado y calentado con una soluci6n de cloruro de hidr6geno en etanol.
En la etapa (3) del Esquema de Reacci6n VII, una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, sustituidas con un grupo amino, de F6rmula LXI se transforman en una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o una 1Himidazo[4,5-c]quinolina sustituidas de F6rmula LXII usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, una 1Himidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de la F6rmula LXI puede reaccionar con un cloruro de acido de F6rmula R4C(O)Cl para proporcionar un compuesto de F6rmula LXII en el que Y es -C(O)-. Ademas, un compuesto de la F6rmula LXI puede reaccionar con cloruro de sulfonilo de la F6rmula R4S(O)2Cl o un anhidrido sulf6nico de F6rmula (R4S(O)2)2)O para proporcionar un compuesto de F6rmula LXII en el que Y es -S(O)2-. Un compuesto de F6rmula LXI puede reaccionar tambien con un cloroformiato de F6rmula R4CO(O)Cl para proporcionar un compuesto de F6rmula LXII en el que Y es -C(O)-. Comercialmente disponibles estan numerosos cloruros de acido de F6rmula R4C(O)Cl, cloruros de sulfonilo de F6rmula R4S(O)2Cl, anhidridos sulf6nicos de F6rmula (R4S(O)2)2O, y cloroformiatos de F6rmula R4CO(O)Cl; otros pueden prepararse facilmente usando procedimientos de sintesis conocidos. La reacci6n puede llevarse a cabo de forma conveniente aradiendo el cloruro de acido de F6rmula R4C(O)Cl, cloroformiato de F6rmula R4CO(O)Cl, cloruro de sulfonilo de F6rmula R4S(O)2Cl, o anhidrido
sulf6nico de F6rmula (R4S(O)2)2)O a una soluci6n de un compuesto de F6rmula LXI y una base como trietilamina en un disolvente adecuado como cloroformo, diclorometano o acetonitrilo. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente tal como 0°C.
Las ureas de F6rmula LXII, en donde Y es -C(R7)-N(R9)-, en las que R7 es =O, y R9 es como se ha definido anteriormente, pueden ser preparadas por reacci6n de un compuesto de F6rmula LXI con isocianatos de F6rmula R4N=C=O. Numerosos isocianatos de F6rmula R4N=C=O estan disponibles comercialmente; otros pueden prepararse facilmente usando procedimientos de sintesis conocidos. La reacci6n puede llevarse a cabo de forma conveniente aradiendo el isocianato de F6rmula R4N=C=O a una soluci6n enfriada de un compuesto de F6rmula LXI en un disolvente adecuado como diclorometano o cloroformo. Opcionalmente, puede aradirse una base como trietilamina. La reacci6n puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente tal como 0°C. Alternativamente, un compuesto de F6rmula LXI puede ser tratado con cloruros de carbamoilo de F6rmula R4N-(R9)-C(O)Cl o F6rmula
donde A, a y b son como las anteriormente definidas
Tioureas de la F6rmula LXII, en las que Y es -C(R7)-N(R9)-, en las que R7 es =S, y R9 es H, pueden ser preparadas por reacci6n de un compuesto de F6rmula LXI con tioisocianatos de F6rmula R4N=C=S usando las condiciones descritas anteriormente para la reacci6n de un compuesto de F6rmula LXI con isocianatos.
Sulfamidas de F6rmula LXII, en las que Y es -S(O2)-N(R6)-, en las que R6 es como se ha definido anteriormente, pueden ser preparadas por reacci6n de un compuesto de F6rmula LXI con cloruro de sulfurilo para generar un cloruro de sulfamoilo in situ, y despues hacer reaccionar el cloruro de sulfamoilo con una amina de f6rmula HN(R6)R4. Alternativamente, sulfamidas de F6rmula LXII pueden ser preparadas por reacci6n de un compuesto de F6rmula LXI con un cloruro de sulfamoilo de F6rmula R4(R6)N-S-(O)2Cl en las condiciones de reacci6n descritas anteriormente para la reacci6n de compuestos de F6rmula LXI con cloruros de sulfonilo. Muchas aminas de F6rmula HN(R6)R4 y algunos cloruros de sulfamoilo de F6rmula R4(R6)N-S-(O)2Cl estan disponibles comercialmente; otros pueden prepararse usando procedimientos de sintesis conocidos.
En las etapas (4) y (5) del Esquema de Reacci6n VII, una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de F6rmula LXII se oxida para proporcionar un N-6xido de F6rmula LXIII y despues se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina o una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina de la F6rmula
LXIV. Las reacciones pueden llevarse a cabo usando los procedimientos descritos en las etapas (4) y (5) del Esquema de Reacci6n I, y el producto o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable puede ser aislado usando procedimientos convencionales.
Esquema de Reacci6n VII
Tambien pueden prepararse los compuestos de la invenci6n usando las rutas de sintesis descritas en los EJEMPLOS de mas adelante.
Composiciones farmaceuticas y actividad biol6gica
Las composiciones farmaceuticas de la invenci6n contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto
o una sal de la invenci6n descrita anteriormente en combinaci6n con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Las expresiones "cantidad terapeuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" significan una cantidad de compuesto o sal suficiente para inducir un efecto terapeutico o profilactico, como inducci6n de citocina, inmunomodulaci6n, actividad anticancerosa y/o actividad antivirica. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo o sal usada en una composici6n farmaceutica de la invenci6n variara de acuerdo con factores conocidos por los expertos en la tecnica, tal como la naturaleza fisica y quimica del compuesto o sal, la naturaleza del excipiente, y el regimen de administraci6n planificado, se advierte de que las composiciones de la invenci6n contendran suficiente ingrediente activo para proporcionar al sujeto una dosis desde aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), preferiblemente desde aproximadamente 10 microgramos por kilogramo (μg/kg) hasta aproximadamente 5 mg/kg, de compuesto o sal. Pueden usarse diversas formas de administraci6n como comprimidos, grageas, capsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, pomadas, formulaciones en aerosol, parches transdermicos, parches transmucosales y similares.
Los compuestos o sales de la invenci6n pueden ser administrados como el unico agente terapeutico en el regimen de tratamiento, o los compuestos o sales de la invenci6n pueden ser administrados en combinaci6n con otro o con otros agentes activos, incluidos modificadores de respuesta inmune adicionales, antiviricos, antibi6ticos, anticuerpos, proteinas, peptidos, oligonucle6tidos, etc.
Se ha demostrado que los compuestos o sales de la invenci6n inducen, y ciertos compuestos o sales de la invenci6n pueden inhibir, la producci6n de ciertas citocinas en experimentos realizados de acuerdo con los ensayos expuestos a continuaci6n. Estos resultados indican que los compuestos o sales son utiles como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune en numerosas maneras diferentes, haciendolos utiles en el tratamiento de diversos trastornos.
Las citocinas cuya producci6n puede ser inducida por la administraci6n de compuestos o sales de la invenci6n incluyen, generalmente, interfer6n-α (IFN-α) y/o factor-α de necrosis tumoral (TNF-α) asi como ciertas interleucinas (IL). Las citocinas cuya biosintesis puede ser inducida por compuestos o sales de la invenci6n incluyen IFN-α, TNFα, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12, y otras diversas citocinas. Entre otros efectos, estas y otras citocinas pueden inhibir la producci6n de virus y el crecimiento de celulas cancerosas, haciendo los compuestos o sales utiles en el tratamiento de enfermedades viricas y de enfermedades neoplasicas. En consecuencia, la invenci6n proporciona un procedimiento para inducir biosintesis de citocina en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal o de una composici6n de la invenci6n, al animal. El animal al que se administra el compuesto o sal o la composici6n por inducci6n de biosintesis de citocina puede tener una enfermedad infrascrita (mas adelante),
por ejemplo una enfermedad virica o una enfermedad neoplasica, y la administraci6n del compuesto o sal puede proporcionar tratamiento terapeutico. Alternativamente, el compuesto o sal puede administrarse al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de manera que la administraci6n del compuesto o sal pueda proporcionar un tratamiento profilactico.
Ademas de la capacidad para inducir la producci6n de citocinas, compuestos o sales de la invenci6n pueden afectar otros aspectos de la innata respuesta inmune. Por ejemplo, puede estimularse la actividad celular asesina natural, un efecto que puede deberse a inducci6n de citocina. Los compuestos o sales pueden activar tambien los macr6fagos, que alternativamente estimulan la secreci6n de 6xido nitrico y la producci6n de citocinas adicionales. Ademas, los compuestos o sales pueden causar la proliferaci6n y diferenciaci6n de B-linfocitos.
Los compuestos o sales de la invenci6n pueden tener tambien un efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, la producci6n de citocina T auxiliar de tipo 1 (TH1) IFN-γ puede inducirse indirectamente y la producci6n de citocinas T auxiliar de tipo 2 (TH2) IL-4, IL-5 y IL-13 pueden ser inhibidas despues de la administraci6n de los compuestos o sales.
Otras citocinas cuya producci6n puede ser inhibida por la administraci6n de compuestos o sales de la invenci6n incluyen factor-α de necrosis cancerosa (TNF-α). Entre otros efectos, la inhibici6n de la producci6n de TNF-α puede proporcionar profilaxis o tratamiento terapeutico de enfermedades mediadas con TNF-α en animales, haciendo los compuestos o sales utiles en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes. En consecuencia, la invenci6n proporciona compuestos para uso en un metodo de inhibir biosintesis de TNF-α en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal o composici6n de la invenci6n al animal. El animal al que se administra el compuesto o la sal o la composici6n para inhibir la biosintesis de TNF-α puede tener una enfermedad como la infrascrita, por ejemplo una enfermedad autoinmune, y la administraci6n de compuesto o de la sal puede proporcionar un tratamiento terapeutico. Alternativamente, el compuesto o la sal pueden ser administrados al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de manera que la administraci6n del compuesto o de la sal puede proporcionar un tratamiento profilactico.
Si para la profilaxis o tratamiento terapeutico de una enfermedad, y si para efectuar la inmunidad innata o adquirida, el compuesto o la sal o la composici6n puede ser administrada sola o en combinaci6n con uno o mas componentes activos como en, por ejemplo, un auxiliar de vacuna. Cuando se administra con otros componentes, el compuesto o sal y otro componente o componentes pueden ser administrados separadamente; juntos pero independientemente tal como en una soluci6n; o juntos y asociados entre si tal como (a) enlazados de forma covalente o (b) asociados de forma no covalente, por ejemplo, en una suspensi6n coloidal.
Entre las condiciones para las que los compuestos o las sales identificados aqui pueden usarse como tratamiento incluyen, pero no se limitan a:
- (a)
- enfermedades viricas como, por ejemplo, enfermedades resultantes de la infecci6n por un adenovirus, un virus herpes (por ejemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), un pustulovirus (por ejemplo, un ortopustulovirus como viruela o vacuna, o molusco contagioso), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo, el virus de la gripe), un paramixovirus (por ejemplo, el virus paragripal, el virus parotiditico, el virus del sarampi6n y el virus sincitial respiratorio (RSV)), un coronavirus (por ejemplo, el SARS), un papovavirus (por ejemplo, papilomavirus, tal como los que causan verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis B), un flavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o virus del Dengue) o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como HIV);
- (b)
- enfermedades bacterianas tales como, por ejemplo, enfermedades resultantes de la infecci6n por bacterias, por ejemplo, del genero Escherichia, Enterobacteria, Salmonela, Estafilococo, Siguela, Listeria, Aerobacteria, Helicobacteria, Klebsiela, Pr6teo, Pseudomonas, Estreptococo, Clamidia, Micoplasma, Neumococo, Neisseria, Clostridio, Bacilo, Corinebacteria, Micobacteria, Campilobacteria, Vibrio, Serratia, Providencia, Cromobacteria, Brucela, Yersinia, Hem6filo o Bordetela;
- (c)
- otras enfermedades infecciosas, como clamidia, enfermedades fungicas que incluyen pero que no se limitan a candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptoc6cica, o enfermedades parasitarias que incluyen pero no se limitan a malaria, neumonia por neumocistis carinii, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis e infecci6n por tripanosoma;
- (d)
- enfermedades neoplasicas, como neoplasia intraepitelial, displasia cervical, queratosis actinica, carcinoma celular basal, carcinoma celular escamoso, carcinoma celular renal, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias que incluyen pero no se limitan a leucemia mielogenosa, leucemia linfocitica cr6nica, mieloma multiple, linfoma no Hodgkin, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma de celulas B, y tricoleucemia y otros canceres;
- (e)
- enfermedades at6picas mediadas con TH2, como dermatitis at6pica o ezcema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alergica y sindrome de Ommen;
- (f)
- ciertas enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso diseminado, trombocitemia esencial, esclerosis
multiple, lupus discoide, alopecia circunscrita; y
(g) enfermedades asociadas con la cicatrizaci6n como, por ejemplo, inhibici6n de formaci6n queloide y otros tipos de heridas (por ejemplo, reforzando la cicatrizaci6n de heridas, incluidas las heridas cr6nicas).
Ademas, un compuesto o sal de la presente invenci6n puede ser util como un adyuvante de vacuna para uso junto con cualquier material que aumente cualquier respuesta inmune humoral y/o mediada por celulas, tal como, por ejemplo, inmunogenes viricos vivos, bacterianos o parasitarios; inmunogenes viricos inactivos, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fungicos o bacterianos, toxoides; toxinas; autoantigenos; polisacaridos; proteinas; glicoproteinas; peptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; vacunas aut6logas; proteinas recombinantes; y similares, para uso junto con, por ejemplo, BCG, c6lera, peste, tifoide, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, gripe A, gripe B, paragripal, polio, rabia, sarampi6n, paperas, rubeola, fiebre amarilla, tetano, difteria, hem6filo de la gripe de tipo b, tuberculosis, vacunas meningoc6cica y neumoc6cica, adenovirus, HIV, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia de felino, peste aviar, HSV-1 y HSV-2, peste porcina, encefalitis japonesa, virus sincitial respiratorio, rotavirus, papilomavirus, fiebre amarilla, y enfermedad de Alzheimer.
Compuestos o sales de la presente invenci6n pueden ser particularmente utiles en individuos que han comprometido la funci6n inmune. Por ejemplo, pueden usarse compuestos o sales para el tratamiento de infecciones y tumores oportunistas como que tienen lugar despues de la supresi6n de inmunidad medida con celulas en, por ejemplo, pacientes con trasplante, pacientes con cancer y pacientes con HIV.
Asi, una o mas de las anteriores enfermedades o tipos de enfermedades, por ejemplo, una enfermedad virica o una enfermedad neoplasica puede ser tratada en un animal que lo necesite (que tenga la enfermedad) administrando al animal una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o sal de la invenci6n.
Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para inducir o inhibir la biosintesis de citocina es una cantidad suficiente para causar uno o mas tipos de celulas, tales como monocitos, macr6fagos, celulas dendriticas y celulas B para producir una cantidad de una o mas citocinas tales como, por ejemplo, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que es incrementada (inducida) o disminuida (inhibida) sobre un nivel de fondo de tales citocinas. La cantidad precisa variara de acuerdo con factores conocidos en la tecnica pero se espera que sea una dosis desde aproximadamente 100 ng/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 10 μg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. La invenci6n proporciona tambien un metodo de tratar una infecci6n virica en un animal y un metodo de tratar una enfermedad neoplasica en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal o de una composici6n de la invenci6n. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infecci6n virica es una cantidad que causara una reducci6n en una o mas de las manifestaciones de infecci6n virica, tal como lesiones viricas, carga virica, velocidad de producci6n del virus, y mortalidad comparada con animales de control no tratados. La cantidad precisa que es eficaz para tal tratamiento variara de acuerdo con factores conocidos en la tecnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o de una sal eficaz para tratar un estado neoplasico es una cantidad que causara una reducci6n en el tamaro del tumor o en el numero de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variara de acuerdo con factores conocidos en la tecnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
Ademas de las formulaciones y usos descritos especificamente aqui, otras formulaciones, usos, y dispositivos de administraci6n adecuados para compuestos de la presente invenci6n se describen en, por ejemplo, publicaciones internacionales n° WO03/077944 y WO 02/036592, patente de EE.UU. n° 6.245.776 y publicaciones de EE.UU. n° 2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698, 2004/0265351, 2004/076633, y 2005/0009858.
Objetos y ventajas de esta invenci6n se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos, pero los materiales y cantidades particulares de los mismos citados en estos ejemplos, asi como otras condiciones y detalles, no deberian interpretarse de limitar excesivamente esta invenci6n.
Ejemplos
Ejemplo 1
1-metoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
A una soluci6n de 3-amino-4-cloroquinolina (1,03 g, 5,78 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (25 ml) se aradieron cloruro de butirilo (0,72 ml, 6,94 mmol, 1,2 eq.) y trietilamina (1,13 ml, 8,09 mmol, 1,4 eq.). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se lav6 secuencialmente con bicarbonato s6dico acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano) para proporcionar 0,70 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida.
Parte B
Una soluci6n del material de la Parte A (0,70 g, 2,9 mmol, 1,0 eq.) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,336 g, 4,0 mmol, 1,4 eq.) en etanol (50 ml) se calent6 a reflujo durante 2 horas y despues se concentr6 a presi6n reducida. Los analisis del residuo mediante RMN (resonancia magnetica nuclear) y espectroscopia de masas indic6 que la reacci6n se habia completado en aproximadamente un 30-35%. El residuo se disolvi6 en etanol (35 ml). Se aradieron trietilamina (0,47 ml) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,24 g). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 2 horas en cuyo momento el analisis mediante cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC) indicaba que la reacci6n no habia continuado. Se aradi6 hidrocloruro de O-metilhidroxilamina adicional (0,500 g) y la reacci6n se calent6 a reflujo durante 1 hora en cuyo momento el analisis mediante HPLC indicaba que la reacci6n se habia terminado. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, se lav6 secuencialmente con bicarbonato s6dico acuoso saturado, hidr6xido s6dico al 10% y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 0,300 g de 1-metoxi-2-propil-1Himidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte C
A una soluci6n del material de la Parte B (0,300 g, 1,24 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo (50 ml) se aradi6 acido 3cloroperbenzoico (0,373 g de 75%, 2,16 mmol, 1,75 eq.). La mezcla de reacci6n se agit6 durante 2 horas en cuyo momento el analisis mediante HPLC indicaba que la reacci6n era completa. La mezcla de reacci6n se enfri6 a 0°C; se aradi6 hidr6xido am6nico (30 ml) y la mezcla de reacci6n se agit6 durante 15 minutos. Se aradi6 gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (0,308 ml, 2,15 mmol, 1,95 eq.) a lo largo de un periodo de 2 minutos. La mezcla de reacci6n se calent6 hasta temperatura ambiente y despues se agit6 durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con hidr6xido s6dico al 10% y las capas se separaron. La capa organica se lav6 secuencialmente con bicarbonato s6dico acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 4% en diclorometano) seguido por recristalizaci6n en el seno de 1% diclorometano y metanol/agua para proporcionar 0,151 g de 1-metoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina en forma de agujas blancuzcas, temperatura de fusi6n 210-211°C. MS (APCI) m/z 257,09 (M+H+); Anal. calculado para C14H16N4O1: C, 65,61; H, 6,29; N, 21,86: Encontrado: C, 65,32; H, 6,33; N, 22,1.
Ejemplo 2
1-benciloxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida (3,3 g, 13 mmol, 1,0 eq.) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (4,23 g, 26,5 mmol, 2,0 eq.) en etanol (150 ml) se calent6 a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se diluy6 con diclorometano, se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado, se sec6 sobre sulfato de magnesio y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano) para proporcionar 1,20 g de 1-benciloxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Parte B
Una soluci6n de 1-(benciloxi)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,6 g, 8,2 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfri6 a aproximadamente 0°C, y se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (3,6 g de material con una pureza de aproximadamente el 77%, 16 mmol) a lo largo de un periodo de varios minutos. La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C, se agit6 durante 90 minutos a temperatura ambiente, se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso
saturado (2 x 35 ml, que contenia 1 ml de hidr6xido s6dico acuoso al 25 % peso/peso), se sec6 sobre carbonato potasico y se filtr6. La soluci6n resultante se enfri6 a 0°C y se aradi6, con agitaci6n, isocianato de tricloroacetilo (1,22 ml, 10,3 mmol). La reacci6n se agit6 durante 15 minutos a 0°C, se agit6 durante 75 minutos a temperatura ambiente y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en metanol (60 ml) y se aradi6 con agitaci6n met6xido s6dico (6,3 ml de una soluci6n al 25% peso/peso en metanol, 29 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. Se form6 un precipitado y la mezcla de reacci6n se enfri6 hasta aproximadamente 0°C. El precipitado se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 en el seno de metanol/agua, y se sec6 durante la noche en una estufa con vacio a 70°C para proporcionar 1,11 g de 1-(benciloxi)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina en forma de cristales blancos, temperatura de fusi6n 164-166°C.
MS (APCI) m/z 333 (M+H+)
Anal. calculado para C20H20N4O: C, 72,27; H, 6,06; N, 16,85. Encontrado: C, 71,94; H, 6,11; N,16,93.
Ejemplo 3
1-etoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
A una soluci6n enfriada (0°C) de 3-amino-4-cloroquinolina (5,0, 1,0 eq.) en diclorometano (100 ml) se aradieron cloruro de butirilo (3,77 ml, 1,3 eq.) y trietilamina (5,85 ml, 1,3 eq.). La mezcla de reacci6n se calent6 a temperatura ambiente y despues se dej6 en agitaci6n durante la noche. La mezcla de reacci6n se enfri6 rapidamente con bicarbonato s6dico saturado acuoso. La capa organica se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 6,5 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida.
Parte B
A una soluci6n de N-4-cloroquinolin-3-il)butiramida (3,0 g, 1,0 eq.) en etanol (75 ml) se aradi6 hidrocloruro de etoxiamina (2,34 g, 2,0 eq.). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 3 horas, se enfri6 a temperatura ambiente, y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre diclorometano y bicarbonato s6dico acuoso saturado. La capa organica se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,89 g de 1-etoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Parte C
El material de la parte B se oxid6 y despues se amin6 usando el metodo del Ejemplo 1 Parte C. El producto en bruto se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 4% en cloroformo) seguido por recristalizaci6n en el seno de una mezcla de agua y diclorometano al 2% en metanol para proporcionar 0,185 g de 1etoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas de color parduzco, temperatura de fusi6n 198199°C. MS (APCI) m/z 271,16 (M+H+); Anal. calculado para C15H18N4O · 0,06 H2O · 0,25 C1H4O: C, 65,61; H, 6,81; N, 20,06. Encontrado: C, 65,33; H, 6,5; N, 20,07.
Ejemplo 4
2-etil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A Cloruro de propionilo (6,32 ml, 1,3 eq.) y trietilamina (11,69 ml, 1,5 eq.) se aradieron secuencialmente a una soluci6n de 3-amino-4-cloroquinolina (10,0 g, 1,0 eq.) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 47
durante la noche y despues se enfri6 con bicarbonato s6dico saturado acuoso. La capa organica se separ6, se sec6 sobre sulfato de magnesio y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano) para proporcionar 5,8 g de N-(4cloroquinolin-3-il)propionamida.
Parte B
Hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (1,51 g, 1,7 eq.) se aradi6 a una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3il)propionamida (2,5 g, 1,0 eq.) en etanol (75 ml). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 3 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre diclorometano y bicarbonato s6dico acuoso saturado. La capa organica se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,10 g de 2-etil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte C
El material de la parte B se oxid6 y despues se amin6 usando el metodo del Ejemplo 1 Parte C. El producto en bruto se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 4-5% en cloroformo) seguido por recristalizaci6n en el seno de una mezcla de metanol y agua para proporcionar 80 mg de 2-etil-1-metoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color canela, temperatura de fusi6n 216-217°C. MS (APCI) m/z 243,05 (M+H+); Anal. calculado para C13H14N4O · 0,05 H2O: C, 64,22; H, 5,84; N, 23,04. Encontrado: C, 63,83; H, 5,79; N, 22,61.
Ejemplo 5
2-etil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
A una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)propionamida (3,1 g, 1,0 eq.) en etanol (150 ml) se aradi6 hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (2,5 g, 1,7 eq.). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 3 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre diclorometano y bicarbonato s6dico saturado acuoso. La capa organica se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 3,2 g de 2-etil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Parte B
El material de la parte A se oxid6 y despues se amin6 usando el metodo del Ejemplo 1 Parte C. El producto en bruto se recristaliz6 3 veces en el seno de una mezcla de metanol y agua para proporcionar 0,244 g de 2-etil-1-isopropoxi1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color canela, temperatura de fusi6n 242-243°C. MS (APCI) m/z 271,40 (M+H+); Anal. calculado para C15H18N4O: C, 66,65; H, 6,71; N, 20,73. Encontrado: C, 66,39; H, 6,51; N, 20,4.
Ejemplo 6
1-isopropoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
A una soluci6n de 3-amino-4-cloroquinolina (6,22 g, 1,0 eq.) en diclorometano (100 ml) se aradieron secuencialmente cloruro de acetilo (3,41 ml, 1,25 eq.) y trietilamina (6,79 ml, 1,4 eq.). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche y despues se lav6 secuencialmente con bicarbonato s6dico acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre sulfato de magnesio y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 6,68 g de N-(4
cloroquinolin-3-il)acetamida.
Parte B
A una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)acetamida (2,51 g, 1,0 eq.) en etanol (75 ml) se aradi6 hidrocloruro de Oisopropilhidroxilamina (2,14 g, 1,7 eq.). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 2 horas y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre diclorometano y bicarbonato s6dico acuoso saturado. La capa organica se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,60 g de 1-isopropoxi-2-metil-1Himidazo[4,5-c]quinolina.
Parte C
El material de la parte B se oxid6 y despues se amin6 usando el metodo del Ejemplo 1 Parte C. El producto en bruto se someti6 a ultrasonidos con hidr6xido s6dico al 25%. El polvo resultante se aisl6 por filtraci6n y despues se lav6 con agua para proporcionar 151 mg de 1-isopropoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color marr6n, temperatura de fusi6n 243°C. MS (APCI) m/z 257,14 (M+H+); Anal. calculado para C14H16N4O · 0,41 H2O: C, 63,76; H, 6,42; N, 21,25. Encontrado: C, 63,39; H, 6,30; N, 20,97.
Ejemplo 7
1-metoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
1-metoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se prepar6 de acuerdo con el metodo del Ejemplo 6 usando hidrocloruro de O-metilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina en la Parte B. El producto en bruto se purific6 mediante cromatografia de columna (gel de silice eluyendo con metanol al 3% en cloroformo) seguido por recristalizaci6n en el seno de una mezcla de agua y diclorometano al 10% en metanol para proporcionar 299 mg de 1-metoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color marr6n, temperatura de fusi6n 237-238°C. MS (APCI) m/z 229,12 (M+H+); Anal. calculado para C12H12N4O · 0,14 CH2Cl2: C, 60,72; H, 5,29; N, 24,55. Encontrado: C, 60,82; H, 5,23; N, 23,31.
Ejemplo 8
1-isobutoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
1-isobutoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se prepar6 de acuerdo con el metodo del Ejemplo 6 usando hidrocloruro de O-isobutilhidroxilamina en lugar de hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina en la Parte B. El producto en bruto se suspendi6 4 veces con hidr6xido s6dico al 25% y se recristaliz6 en el seno de una mezcla de agua y diclorometano al 5% en metanol para proporcionar 370 mg de 1-isobutoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin4-amina en forma de cristales de color marr6n, temperatura de fusi6n 215-216°C. MS (APCI) m/z 271,13 (M+H+); Anal. calculado para C15H18N4O: C, 66,65; H, 6,71; N, 20,73. Encontrado: C, 66,53; H, 6,95; N, 20,68.
Ejemplo 9
1-etoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
1-etoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina se prepar6 de acuerdo con el metodo del Ejemplo 6 usando hidrocloruro de etoxiamina en lugar de hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina en la Parte B. El producto en bruto se recristaliz6 en el seno de una mezcla de agua y diclorometano al 2% en metanol y despues en el seno de una mezcla de agua y metanol para proporcionar 1-etoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales de color marr6n, temperatura de fusi6n 219-221°C. MS (APCI) m/z 243,13 (M+H+); Anal. calculado para C13H14N4O · 0,15 H2O: C, 63,76; H, 5,88; N, 22,88. Encontrado: C, 63,36; H, 5,99; N, 22,93.
Ejemplo 10
1-metoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
En atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de 3-amino-4-cloroquinolina (2,50 g, 1 eq.), cloruro de benzoilo (3,0 g, 1,5 eq.) y diclorometano anhidro (100 ml) se calent6 a 40°C. Despues de 23 horas, se aradi6 cloruro de benzoilo adicional (3,0 g, 1,5 eq.) y el calentamiento continu6 durante un total de 48 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso (x2), agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 mediante cromatografia de columna (230 g de gel de silice eluida inicialmente con un gradiente de acetato de etilo 20-50% en hexanos y despues con diclorometano/acetato de etilo/hexanos 4/3/3) para proporcionar 1,01 g de N-(4cloroquinolin-3-il)benzamida en forma de un s6lido de color blanco.
Parte B
Una mezcla de N-(4-cloroquinolin-3-il)benzamida (0,020 g, 1 eq.), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (3 eq.) e isopropanol se calent6 a 80°C durante 17 horas. La reacci6n se realiza tambien usando con etanol en lugar de isopropanol. Las dos mezclas de reacci6n se combinan, se diluyen con acetato de etilo, se lavan secuencialmente con carbonato potasico acuoso (x2), agua y salmuera, se secan sobre carbonato potasico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El s6lido resultante se sec6 a 80°C durante 3 dias para proporcionar 12,1 mg de 1metoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un polvo de color canela, temperatura de fusi6n 194,0-195°C. MS (APCI) m/z 276 (M+H+); Anal. calculado para C17H13N3O · 0,2 H2O: C, 73,21; H, 4,84; N, 15,07: Encontrado: C, 73,27; H, 4,61; N, 14,84.
Parte C
1-metoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,295 g, 1eq.), acido 3-cloroperbenzoico (4,3 g de 77%, 1,6 eq.) y diclorometano (400 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente. Se aradi6 mas acido 3cloroperbenzoico (0,9 g) despues de 30 minutos y de nuevo despues de 1,5 horas. Despues de un total de 3 horas, la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6, y despues se concentr6 a presi6n reducida hasta que comenzaron a formarse s6lidos.
Parte D
A una soluci6n del material de la Parte C (1 eq.) en diclorometano (100 ml) se aradi6 hidr6xido am6nico (48 ml de soluci6n 15 M) y se agit6 energicamente a 0°C. A lo largo de un periodo de 1 minuto se aradi6 cloruro de tosilo s6lido (2,7 g, 1 eq.). Despues de 15 minutos se retir6 el baro de hielo. Despues de 30 minutos la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano y se lav6 con carbonato potasico acuoso saturado. En la capa acuosa se form6 un s6lido. Este material se aisl6 por filtraci6n y se sec6 para proporcionar 1,16 g de 1-metoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color blanco, temperatura de fusi6n 241,0-243,0°C. MS (APCI) m/z 291 (M+H+); Anal. calculado para C17H14N4O·0,3 H2O: C, 69,05; H, 4,98; N, 18,95. Encontrado: C, 69,17; H, 4,86; N, 19,07.
Ejemplo 11
1-isopropoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (5,9 g, 3 eq.), N-(4-cloroquinolin-3-il)benzamida (5,0 g, 1 eq.) e isopropanol anhidro (60 ml) se combinaron y despues se calentaron a 80°C bajo una atm6sfera de nitr6geno. Despues de 18 horas, la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 6,15 g de aceite de color oscuro. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (320 g de gel de silice eluida con un gradiente de 30-50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar un aceite. El aceite se tritur6 con hexanos para proporcionar un s6lido que se habia aislado por filtraci6n y se sec6 despues para proporcionar 3,756 g de 1-isopropoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5c]quinolina.
Parte B
El material de la parte A (1 eq.) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (4,1 g de 77%, 1,5 eq.) y diclorometano (50 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con una mezcla de eter y hexano. El s6lido resultante se aisl6 por filtraci6n, se enjuag6 con hexanos y se sec6 para proporcionar 3,4 g de 5N-6xido-1isopropoxi-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color naranja claro.
Parte C
A una soluci6n del material de la Parte B (3,126 g, 1 eq.) en diclorometano (100 ml) se aradi6 hidr6xido am6nico (49 ml de soluci6n 15 M) y se agit6 energicamente a 0°C. A lo largo de un periodo de 1 minuto se aradi6 cloruro de tosilo s6lido (2,8 g, 1,5 eq.). Despues de 15 minutos se retir6 el baro de hielo. Despues de 30 minutos la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos/eter para proporcionar 2,3 g de un s6lido de color canela. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (200 g de gel de silice eluida con un gradiente de 5-10% de CMA en cloroformo; CMA es cloroformo/metanol/hidr6xido am6nico concentrado 80/12/2 vol/vol/vol) para proporcionar 1,15 g de un s6lido de color canela. Este material se disolvi6 en acetonitrilo caliente (20 ml). Despues de 17 horas se aisl6 un s6lido por filtraci6n y despues se sec6 a 100°C bajo alto vacio durante 17 horas para proporcionar 0,88 g de 1-isopropoxi-2fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color canela, temperatura de fusi6n 188,0-191°C. MS (APCI) m/z 319 (M+H+); Anal. calculado para C19H18N4O·0,3 H2O: C, 70,48; H, 5,79; N, 17,30. Encontrado: C, 70,51; H, 5,74; N, 17,41.
Ejemplo 12
2-ciclohexil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Bajo atm6sfera de nitr6geno, se calent6 una mezcla de 3-amino-4-cloroquinolina (8,00 g, 1 eq.), cloruro de ciclohexanocarbonilo (18,2 ml, 3,0 eq.) y dicloroetano anhidro (150 ml) a 90°C durante 23 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos para proporcionar un s6lido. El s6lido se combin6 con hexanos, se agit6 durante 30 minutos, se aisl6 por filtraci6n, se enjuag6 con hexanos, y despues se sec6 para proporcionar 11,9 g de N-(4-cloroquinolin-3il)ciclohexanocarboxamida.
Parte B
Bajo atm6sfera de nitr6geno, se calent6 N-(4-cloroquinolin-3-il)ciclohexanocarboxamida (5,0 g, 1 eq.), hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (5,8 g, 3 eq.) e isopropanol anhidro (60 ml) a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexano para proporcionar un s6lido. Este material se purific6 por cromatografia de columna (250 g de gel de silice eluida con 2% CMA en cloroformo) para proporcionar 4 g de un s6lido de color marr6n. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (300 g de gel de silice eluida con un gradiente de 50-65% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2,85 g de 2-ciclohexil-1-isopropoxi1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color canela.
Parte C
El material de la parte B (2,85 g, 1 eq.) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (3,6 g de 77%, 2 eq.) y diclorometano (150 ml) y se agit6 a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos se aradi6 mas acido 3cloroperbenzoico (0,8 g) y la mezcla de reacci6n se agit6 durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos. El s6lido resultante se aisl6 por filtraci6n para proporcionar 3,6 g de 5N-6xido-2-ciclohexil-1-isopropoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color canela.
Parte D
Hidr6xido am6nico (50 ml de 15 M) se aradi6 a una soluci6n de materia de la Parte C (3,371 g, 1 eq.) en diclorometano (200 ml) y se agit6 energicamente a 0°C. El cloruro de tosilo s6lido (2,9 g, 1,5 eq.) se aradi6 a lo largo de un periodo de 1 minuto. Despues de 15 minutos se retir6 el baro de hielo. Despues de 30 minutos la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos/eter para proporcionar un s6lido. Este material se purific6 por cromatografia de columna (150 g de gel de silice eluida con un gradiente de 5-15% de CMA en cloroformo) para proporcionar 1,3 g de un s6lido de color blanco. Este material se tritur6 con eter, se aisl6 por filtraci6n, se enjuag6 con eter, y despues se sec6 a 70°C bajo alto vacio para proporcionar 0,53 g de 2-ciclohexil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color blanco, temperatura de fusi6n 175,0-178,0°C. MS (APCI) m/z 325 (M+H+); Anal. calculado para C19H24N4O: C, 70,34; H, 7,46; N, 17,27. Encontrado: C, 70,07; H, 7,51; N, 16,98.
Ejemplo 13
2-ciclohexil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una mezcla de N-(4-cloroquinolin-3-il)ciclohexanocarboxamida (4,00 g, 1 eq.), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (3,5 g, 3 eq.) y etanol (150 ml) se calent6 a 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 3,1 g de un aceite de color marr6n oscuro. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (300 g de gel de silice eluida con un gradiente de 30-40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1,8 g de 2ciclohexil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color marr6n claro.
Parte B
El material de la parte A (1,8 g, 1 eq.) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (2,9 g de 77%, 2 eq.) y diclorometano (100 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,82 g de un s6lido de color canela. Este material se tritur6 con eter para proporcionar 1,37 g de 5N-6xido-2-ciclohexil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5c]quinolina en forma de un s6lido de color blancuzco.
Parte C 52
A una soluci6n del material de la Parte B (1,37 g, 1 eq.) en diclorometano (50 ml) se aradi6 hidr6xido am6nico (23 ml de soluci6n 15 M) y se agit6 energicamente a 0°C. A lo largo de un periodo de 1 minuto se aradi6 cloruro de tosilo s6lido (1,0 g, 1,2 eq.). Despues de 15 minutos se retir6 el baro de hielo. Despues de 1 hora la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos para proporcionar un s6lido. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (80 g de gel de silice eluida con un gradiente de 5-15% de CMA en cloroformo) para proporcionar 1,13 g de un s6lido blanco. Este material se tritur6 con eter y despues se sec6 a 70°C bajo alto vacio para proporcionar 1,0 g de 2-ciclohexil-1metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color blanco, temperatura de fusi6n 220,0222,0°C. MS (APCI) m/z 297 (M+H+); Anal. calculado para C17H20N4O·0,1 CH2Cl2: C, 67,37; H, 6,68; N, 18,38. Encontrado: C, 67,52; H, 6,85; N, 18,50.
Ejemplo 14
2-terbutil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una mezcla de 3-amino-4-cloroquinolina (8,00 g, 1 eq.), cloruro de trimetilacetilo (11 ml g, 2 eq.) y dicloroetano anhidro (150 ml) se calent6 a 70°C. Despues de 6 horas, se aradi6 mas cloruro de trimetilacetilo (2 eq.) y el calentamiento continu6 durante un total de 23 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexanos y despues se filtr6 para proporcionar 7,6 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)trimetilacetamida en forma de un s6lido. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 5 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)trimetilacetamida en bruto.
Parte B
Bajo atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de N-(4-cloroquinolin-3-il)trimetilacetamida (6,00 g, 1 eq.), hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (7,6 g, 3 eq.) e isopropanol anhidro (80 ml) se calent6 a 80°C durante 19 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia de columna (150 g de gel de silice eluida con un gradiente de 20-55% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 2,8 g de ter-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5c]quinolina en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte C
El material de la parte B (2,8 g, 1 eq.) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (4,5 g del 77%, 2 eq.) y diclorometano (50 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico y se filtr6. El filtrado se lav6 con agua y despues se combin6 con suficiente diclorometano para llevar a un volumen de 200 ml. Se aradi6 hidr6xido am6nico concentrado (50 ml de soluci6n 15M) y la mezcla se agit6 energicamente en un baro de hielo. Se aradi6 cloruro de tosilo (2,3 g, 1,2 eq.). Despues de 15 minutos el baro de hielo se retir6. Despues de 30 minutos la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se combin6 con acido hidrocl6rico 6N e isopropanol. La soluci6n resultante se volvi6 basica (pH 14) con hidr6xido s6dico 50% y despues se agit6 durante 30 minutos. Un precipitado se aisl6 por filtraci6n, se tritur6 con tolueno, se aisl6 por filtraci6n, se enjuag6 con eter y despues se sec6 a 100°C bajo alto vacio durante 18 horas para proporcionar 1,2 g de ter-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color amarillo claro, temperatura de fusi6n 187,0-189,0°C. MS (APCI) m/z 299 (M+H+); Anal. calculado para C17H22N4O · 0,3 H2O: C, 67,21; H, 7,50; N, 18,44. Encontrado: C, 67,22; H, 7,14; N, 18,38.
Ejemplo 15
2-ter-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Bajo atm6sfera de nitr6geno, una mezcla de N-(4-cloroquinolin-3-il)trimetilacetamida (6,00 g, 1 eq.), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (5,7 g, 3 eq.) e isopropanol anhidro (80 ml) se calent6 a 80°C durante 19 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con hexano y el s6lido resultante se aisl6 por filtraci6n. Este material se purific6 por cromatografia de columna (300 g de gel de silice eluida con un gradiente de 20-50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 4,6 g de un s6lido de color marr6n. Este s6lido se recristaliz6 en el seno de hexano para proporcionar 3,1 g de 2-ter-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido cristalino de color marr6n dorado.
Parte B
El material de la parte A (3,1 g, 1 eq.) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (5,4 g del 77%, 2 eq.) y diclorometano (50 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano y se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera. La capa organica se combin6 con suficiente diclorometano para llevar el volumen a 250 ml. Se aradi6 hidr6xido am6nico concentrado (60 ml de soluci6n 15M) y la mezcla se agit6 energicamente en un baro de hielo. Se aradi6 cloruro de tosilo (2,5 g, 1,1 eq.). Despues de 15 minutos el baro de hielo se retir6. Despues de 30 minutos la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se tritur6 con una mezcla de tolueno y eter y el s6lido resultante se aisl6 por filtraci6n. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (80 g de gel de silice eluida con un gradiente de 7-10% CMA en cloroformo) para proporcionar 0,67 g de 2-ter-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color amarillo claro, temperatura de fusi6n 195,0-197,0°C. MS (APCI) m/z 271 (M+H+); Anal. calculado para C15H18N4O: C, 66,65; H, 6,71; N, 20,73. Encontrado: C, 66,58; H, 6,75; N, 20,75.
Ejemplo 16
1-(benciloxi)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (10,2 g, 63,7 mmol), N-(4-cloroquinolin-3-il)benzamida (6,00 g, 21,2 mmol) e isopropanol (200 ml) se combinaron y se calentaron a 80°C. Despues de 18 horas, la mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano, y la soluci6n se lav6 secuencialmente con carbonato potasico acuoso saturado y agua, y despues se concentr6 a presi6n reducida. Este material se purific6 mediante cromatografia de columna (320 g de gel de silice, eluyendo con un gradiente de 1-2% de metanol en diclorometano). El s6lido resultante se tritur6 con hexanos para proporcionar un s6lido de color canela que se aisl6 por filtraci6n. El s6lido se mezcl6 con cloroformo y se aisl6 por filtraci6n para proporcionar 0,951 g de 1-(benciloxi)-2fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido pardo rojizo. De los lavados acuosos se recuper6 2-fenil-1Himidazo[4,5-c]quinolin-1-ol (2,39 g).
Parte B
1-(benciloxi)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,951 g, 2,71 mmol) se combin6 con acido 3-cloroperbenzoico (1,2 g de material con un 77% de pureza, 5,4 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. Un analisis mediante cromatografia liquida/espectrometria de masas (LC/MS) indicaba la presencia de material de partida; se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (0,1 g). La mezcla de reacci6n se agit6 durante 18 horas a temperatura ambiente y despues se diluy6 con diclorometano, se lav6 secuencialmente con carbonato potasico
acuoso saturado, agua y salmuera, se sec6 sobre sulfato s6dico, se filtr6, y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 1,25 g de 1-(benciloxi)-5-6xido-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un aceite de color negro. Los intentos para obtener un s6lido por trituraci6n con hexano/eter dietilico y hexano no tuvieron exito.
Parte C
El metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 11 se us6 para tratar el material de la Parte B con hidr6xido am6nico (13 ml de soluci6n 15 M) y cloruro de p-toluensulfonilo (0,57 g, 3,0 mmol) con las siguientes modificaciones. Los intentos para purificar el producto en bruto por trituraci6n no eliminaron ninguna impureza. Despues de purificaci6n cromatografica (90 g de gel de silice, eluyendo con un gradiente de 5-10% CMA en cloroformo), el producto se recristaliz6 en el seno de acetato de etilo 40% en hexano para proporcionar 0,217 g de 1-(benciloxi)-2-fenil-1Himidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo de color blanco, temperatura de fusi6n 177,0-179°C.
Ms (APCI) m/z 367 (M+H+);
Anal. calculado para C23H18N4O: C, 75,39; H, 4,95; N, 15,29. Encontrado: C, 75,18; H, 4,79; N, 15,05.
Ejemplo 17
4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol
Una mezcla de 1-(benciloxi)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,32 g, 0,87 mmol) y paladio al 10% sobre carb6n (0,015 g) en etanol (10 ml) se coloc6 en un recipiente a presi6n, que se purg6 con hidr6geno tres veces y despues se coloc6 bajo presi6n de hidr6geno (45 psi, 3,1 x 105 Pa) y se agit6 en un aparato Parr durante 18 horas. Un analisis por LC/MS indic6 la presencia de material de partida. Se aradi6 paladio al 10% sobre carb6n adicional (0,05 g), y la hidrogenaci6n se hizo continuar durante unas cinco horas adicionales. La mezcla de reacci6n se filtr6 y la torta filtrante se lav6 con etanol. Despues de varios dias, se formaron cristales en el filtrado. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida hasta que se volvi6 turbio, y la mezcla se dej6 reposar durante 18 horas. Se formaron mas cristales, y los cristales se recogieron por filtraci6n, se lavaron con eter dietilico y se secaron para proporcionar 0,068 g de 4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol en forma de un polvo de color blancuzco, descompone a 201-209°C.
MS (APCI) m/z 277 (M+H+);
Anal. calculado para C16H12N4O · 0,2 H2O: C, 68,66; H, 4,47; N, 20,02. Encontrado: C, 68,48; H, 4,66; N, 19,97.
Ejemplo 18
2-(etoximetil)-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una soluci6n de cloruro de etoxiacetilo (4,2 g, 34 mmol) en diclorometano se aradi6 gota a gota a una soluci6n agitada de 3-amino-4-cloroquinolina (5,1 g, 29 mmol) en diclorometano (75 ml), y la reacci6n se agit6 durante una hora a temperatura ambiente. Se aradi6 cloruro de etoxiacetilo adicional (0,5 g, 4 mmol), y la reacci6n se agit6 durante 30 minutos y se diluy6 con diclorometano (75 ml). La mezcla resultante se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (50 ml), se sec6 sobre carbonato potasico y se filtr6. Para facilitar la filtraci6n se aradi6 metanol. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 7,3 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-etoxiacetamida en forma de un s6lido de color oscuro.
Parte B
Una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-etoxiacetamida (7,3 g, 28 mmol) e hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (3,3 g, 0,030 mmol) en etanol (150 ml) se calent6 a reflujo durante dos horas, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 4% en diclorometano que contenga 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 2,15 g de 2-(etoximetil)-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un aceite de color oscuro que cristaliz6 despues de reposar.
Parte C
Una soluci6n de 2-(etoximetil)-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,1 g, 7,4 mmol) en diclorometano (75 ml) se enfri6 a aproximadamente 0°C y a lo largo de un periodo de cinco minutos se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (3,2 g de material con una pureza de aproximadamente el 77%, 14 mmol). La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C, se agit6 durante dos horas a temperatura ambiente, y despues se enfri6 hasta aproximadamente 0°C. Se aradi6 hidr6xido am6nico concentrado (35 ml), y despues se aradi6 gota a gota una soluci6n de cloruro de bencenosulfonilo (1,7 ml, 13 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 durante 15 minutos a 0°C y se agit6 durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La capa acuosa se separ6 y se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 35 ml que contenia 2 ml de hidr6xido s6dico acuoso al 25%, peso/peso), se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 3% en diclorometano que contenia 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 1,3 g de un s6lido de color marr6n claro. El s6lido se recristaliz6 tres veces en el seno de metanol/agua y se sec6 durante la noche en una estufa con vacio a 80°C para proporcionar 0,55 g de 2-(etoximetil)-1-isopropoxi1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas de color marr6n brillante, temperatura de fusi6n 179-181°C.
MS (APCI) m/z 301 (M+H+);
Anal. calculado para C16H20N4O2: C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65. Encontrado: C, 63,81; H, 6,58; N, 18,73.
Ejemplo 19
4-amino-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c](quinolin-2-il)metanol
Parte A
Una soluci6n de cloruro de acetoxiacetilo (13,8 g, 101 mmol) en diclorometano (20 ml) se aradi6 gota a gota a una soluci6n agitada de 3-amino-4-cloroquinolina (15 g, 84 mmol) y trietilamina (27 ml, 190 mmol) en diclorometano (150 ml), y la reacci6n se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indicaba la presencia de material de partida, y se aradi6 gota a gota cloruro de acetoxiacetilo adicional (11,2 g, 82,0 mmol) en diclorometano (35 ml). La reacci6n se agit6 durante la noche a temperatura ambiente y despues se agit6 durante cinco minutos con bicarbonato s6dico acuoso saturado (75 ml). La capa organica se separ6 y se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 25 ml), se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 22,3 g de una mezcla de acetato de 2-[(4-cloroquinolin-3-il)amino]-2-oxoetilo y N-(4-cloroquinolin-3-il)-2hidroxiacetamida 1:3 en forma de un s6lido gomoso de color marr6n.
Parte B
Una soluci6n de hidr6xido s6dico acuoso 50% peso/peso (1 ml) y agua (5 ml) se aradi6 a una soluci6n de la mezcla de la Parte A (10,1 g) en metanol (100 ml) y la reacci6n se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente. Los componentes volatiles se eliminaron a presi6n reducida para proporcionar 8,7 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2hidroxiacetamida en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte C
Una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-hidroxiacetamida (8,0 g, 34 mmol) e hidrocloruro de Oisopropilhidroxilamina (5,5 g, 49 mmol) en etanol (100 ml) se calent6 a reflujo durante la noche, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano (150 ml), y la soluci6n resultante se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 50 ml)., se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6, y se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 por cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de
eluyente) para proporcionar 3,1 g de 1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metanol en forma de un s6lido de color marr6n claro.
Parte D
El metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 18 se us6 para oxidar y aminar 1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin2-il)metanol (3,0 g, 12 mmol) con la modificaci6n de que la purificaci6n cromatografica se llev6 a cabo eluyendo con metanol al 5% en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente. Despues de la recristalizaci6n y secado, se obtuvo 4-amino-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)metanol (1,23 g) en forma de cristales de color dorado, temperatura de fusi6n 204-206°C.
MS(APCI) m/z 273 (M+H+);
Anal. calculado para C14H16N4O2: C, 61,75; H, 5,92; N, 20,57. Encontrado: C, 61,57; H, 5,81; N, 20,81.
Ejemplo 20
1-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Anhidrido acetico (16 ml, 170 mmol) se enfri6 a 0°C y el acido f6rmico (7,2 ml de material con un 97% de pureza, 190 mmol) se aradi6 a lo largo de un periodo de diez minutos. La soluci6n se agit6 durante 2,5 horas a temperatura ambiente y despues se aradi6 a una soluci6n agitada de 3-amino-4-cloroquinolina (10,0 g, 56,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml). La reacci6n se agit6 durante una hora a temperatura ambiente y despues se concentr6 a presi6n reducida. Se aradi6 metanol (50 ml) al residuo, se agit6 durante 30 minutos, y se retir6 a presi6n reducida. El residuo se agit6 despues con diclorometano (150 ml) y bicarbonato s6dico acuoso saturado (50 ml) durante tres dias. Un s6lido se presentaba y se aisl6 por filtraci6n y se sec6 bajo alto vacio. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en metanol (400 ml). La soluci6n se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se combin6 con el s6lido aislado por filtraci6n para proporcionar 9,6 g de 4-cloroquinolin-3-ilformamida en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte B
Una soluci6n de 4-cloroquinolin-3-ilformamida (5,0 g, 24 mmol), hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (2,95 g, 30,2 mmol) e isopropanol (75 ml) se calent6 a reflujo durante la noche, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se agit6 con diclorometano (150 ml), y carbonato s6dico acuoso saturado (50 ml) durante 15 minutos. La capa organica se separ6 y se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto se purific6 por cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contiene 5 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 2,45 g de 1-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Parte C
Una soluci6n de 1-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,45 g, 11,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfri6 a aproximadamente 0°C, y se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (3,85 g de material con una pureza de aproximadamente el 77%, 17 mmol). La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C, se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente, y despues se agit6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (35 ml) durante 15 minutos. La capa acuosa se separ6 y se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml), y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,4 g de 1-etoxi-56xido-1H�imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido de color naranja.
Parte D
Una soluci6n de 1-etoxi-5-6xido-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,4 g, 10,5 mmol) en diclorometano (75 ml) se enfri6 a 0°C y se aradi6 isocianato de tricloroacetilo (1,9 ml, 16 mmol). La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C y despues se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Se aradi6 metanol (15 ml) y la mezcla se agit6 durante 15 minutos y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en metanol (15 ml) y se aradi6 met6xido de sodio (0,5 ml de una soluci6n de 25% peso/peso en metanol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante tres horas y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se agit6 con metanol (15 ml) y agua (15 ml) y se form6 un
s6lido. El s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 en el seno de metanol/agua, y se purific6 mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente). El s6lido resultante se recristaliz6 en el seno de metanol/agua y se sec6 durante la noche en vacio para proporcionar 0,54 g de 1-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales de color marr6n, temperatura de fusi6n 179-181°C.
MS (APCI) m/z 229 (M+H+);
Anal. calculado para C12H12N4O: C, 63,14; H, 5,30; N, 24,55. Encontrado: C, 62,92; H, 4,96; N, 24,72.
Ejemplo 21
1-ter-butoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
4-cloroquinolin-3-ilformamida (4,1 g, 0,020 mmol) se trat6 con hidrocloruro de O-(ter-butil)hidroxilamina (2,8 g, 22 mmol) de acuerdo con el metodo de la Parte B del Ejemplo 20 para proporcionar 3,4 g de 1-ter-butoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolina, que se us6 sin purificaci6n cromatografica.
Parte B
Los metodos descritos en las partes C y D del Ejemplo 20 se usaron para oxidar y aminar 1-ter-butoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolina (3,4 g, 14 mmol) con la modificaci6n de que despues de que el producto final se recogi6 por filtraci6n, se purific6 s6lo mediante cromatografia de columna para proporcionar 1-ter-butoxi-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina.
HRMS (ESI) calculado para C14H16N4O2 + H+: 257,1402, encontrado 257,1403.
Ejemplo 22
1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una soluci6n de oxicloruro de f6sforo (III) (25,6 ml, 275 mmol) en diclorometano (50 ml) se aradi6 gota a gota a una suspensi6n agitada de hidrocloruro de 3-aminoquinolin-4-ol (50,0 g, 254 ml) en diclorometano (500 ml) y N,Ndimetilformamida (DMF) (50 ml). Despues de que la adici6n era completa, la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante dos horas. Un analisis por LC/MS indic6 la presencia de material de partida, y se aradi6 oxicloruro de f6sforo (III) (25,6 ml) en diclorometano (50 ml). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche y todavia era incompleta. Despues se calent6 a reflujo durante 3,5 horas y se dej6 enfriar. Se aradi6 bicarbonato s6dico acuoso saturado (200 ml), y se aradi6 carbonato potasio s6lido hasta que la mezcla era basica. La capa organica se separ6 y se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 50 ml), se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 55,1 g de NN-(4-cloroquinolin-3-il)-N,Ndimetilimidoformamida en forma de un aceite de color oscuro que solidificaba al reposar.
Parte B
Una soluci6n de NN ��4-cloroquinolin-3-il)-N,N-dimetilimidoformamida (10,9 g, 46,6 mmol) e hidrocloruro de Ometilhidroxilamina (3,9 g, 47 mmol) en etanol (100 ml) se calent6 a reflujo durante 4,5 horas. Un analisis por LC/MS indicaba que la reacci6n era incompleta, y se aradi6 hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (2,0 g, 24 mmol) adicional.
La reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, y se concentr6 a presi6n reducida. Los procedimientos de fabricaci6n y purificaci6n descritos en la Parte C del Ejemplo 19 se siguieron con la modificaci6n de que la purificaci6n cromatografica se llev6 a cabo eluyendo con metanol al 5% en diclorometano conteniendo 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente. 1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (aproximadamente 3,7 g) se obtuvo en forma de un s6lido de color rojo.
Parte C
El metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 18 se us6 para oxidar y aminar 1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,6 g, 13 mmol) con las siguientes modificaciones. La mezcla de la reacci6n de oxidaci6n se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente y despues se agit6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (50 ml) durante 15 minutos. La fracci6n acuosa se separ6 y se extrajo con diclorometano (2 x 35 ml). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 35 ml conteniendo 2 ml de 25% de hidr6xido s6dico acuoso peso/peso) y despues se someti6 a la reacci6n de aminaci6n. El producto de aminaci6n en bruto (2,8 g) se purific6 por cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano conteniendo 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) seguido de recristalizaci6n en el seno de metanol/agua y despues en el seno de isopropanol/agua. Los cristales se lavaron con hidr6xido s6dico acuoso al 25% peso/peso (5 x 25 ml) y agua (2 x 25 ml) y se secaron durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,338 g de 1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un s6lido de color marr6n, temperatura de fusi6n 238-240°C.
MS (APCI) m/z 215 (M + H+);
Anal. calculado para C11H10N4O: C, 61,67; H, 4,70; N, 26,15. Encontrado: C, 61,54; H, 4,70; N, 26,17.
Ejemplo 23
1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una soluci6n de NN ��4-cloroquinolin-3-il)-N,N-dimetilimidoformamida (9,3 g, 0,040 mmol) e hidrocloruro de Oisopropilhidroxilamina (5,0 g, 45 mmol) en etanol (150 ml) se calent6 a reflujo durante la noche. Un analisis por LC/MS indicaba que la reacci6n estaba incompleta, y se aradi6 trietilamina (2,0 ml). La reacci6n se calent6 a reflujo durante tres horas y se encontr6 que era incompleta. El etanol se retir6 a presi6n reducida, y se aradi6 tolueno (150 ml). La reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche pero se encontr6 que de nuevo era incompleta. El tolueno se retir6 a presi6n reducida y se aradieron etanol (150 ml) e hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (1,0 g, 9,0 mmol) adicional. La reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche con hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (0,5 g) adicional aradido despues de tres horas y de nuevo (0,4 g) despues de cinco horas. Se siguieron los procedimientos de fabricaci6n y purificaci6n descritos en la Parte C del Ejemplo 19 con la modificaci6n de que la purificaci6n cromatografica se llev6 a cabo eluyendo con metanol al 5% en diclorometano conteniendo 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente. Se obtuvo 1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (7,1 g) en forma de un s6lido de color rojo claro.
Parte B
El metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 18 se us6 para oxidar y aminar 1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en dos lotes (3,7 g, 16 mmol y 3,2 g, 14 mmol) con las siguientes modificaciones. El producto de aminaci6n en bruto se purific6 por cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con metanol al 5% en diclorometano conteniendo 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) seguido por recristalizaci6n dos veces en metanol/agua y despues dos veces en el seno de acetonitrilo/agua. Los cristales se secaron durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,926 g de 1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un s6lido de color marr6n claro, temperatura de fusi6n 224-225°C.
MS (APCI) m/z 243 (M + H+);
Anal. calculado para C13H14N4O: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12. Encontrado: C, 64,39; H, 5,94; N, 23,34.
Ejemplo 24
4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol
Una mezcla de 1-(benciloxi)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (3,2 g, 9,6 mmol) y un 10% de paladio sobre carb6n (0,15 g) en etanol (125 ml) se coloc6 bajo hidr6geno a presi6n (30 psi, 2,1 x 105 Pa) y se agit6 en un aparato Parr durante 80 minutos. Despues de 40 minutos la presi6n de hidr6geno habia disminuido a 20 psi (14 x 105 Pa). La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de una capa de agente filtrante CELITE, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo (2,4 g) se recristaliz6 tres veces en el seno de metanol/agua y se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol en forma de cristales de color blanco, temperatura de fusi6n 232-235°C.
MS (APCI) m/z 243 (M + H+);
Anal. calculado para C13H14N4O · 0,54 H2O: C, 61,97; H, 6,03; N, 22,23. Encontrado: C, 62,18; H, 6,40; N, 22,33.
Ejemplo 25
2-isopropoxi-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una soluci6n de 3-amino-4-cloroquinolina (8,5 g, 48 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfri6 a 0°C. Se aradi6 trietilamina (42 ml, 0,30 mol) seguido por una soluci6n de cloruro de isobutirilo (9,6 ml, 0,10 mol) en diclorometano (35 ml), que se aradia gota a gota. La reacci6n se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indic6 la presencia de material de partida, y la reacci6n se calent6 a reflujo durante dos horas. La reacci6n era todavia incompleta. Los volatiles se eliminaron a presi6n reducida, y el residuo se disolvi6 en diclorometano (75 ml). Cloruro de isobutirilo adicional (9,6 ml, 0,10 mol) se aradi6, la reacci6n se agit6 durante tres dias a temperatura ambiente. La reacci6n era todavia incompleta y se aradi6 cloruro de isobutirilo (3 ml) adicional. La reacci6n se agit6 durante la noche, se diluy6 con metanol (10 ml), se agit6 durante 30 minutos y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano (150 ml) y la soluci6n se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (3 x 50 ml), se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 9,6 g de N-(4cloroquinolin-3-il)-2-metilpropanamida en forma de un s6lido de color marr6n.
Parte B
Una soluci6n de N��4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropanamida (6,0 g, 24 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (2,5 g, 0,030 mol) en etanol (75 ml) se calent6 a reflujo durante cinco horas, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se agit6 durante la noche, y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano (100 ml), y la soluci6n se lav6 con carbonato s6dico acuoso saturado (2 x 50 ml) se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 4,9 g de 2-isopropil-1-metoxi-1H-imidazol[4,5-c]quinolina en forma de un aceite de color oscuro.
Parte C
El metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 20 se us6 para oxidar 2-isopropil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (4,9 g, 0,020 mol) con la modificaci6n de que la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche y despues se agit6 con soluci6n de hidr6xido s6dico acuoso (100 ml de 15% peso/peso) durante 15 minutos.
Parte D
Se aradi6 isocianato de tricloroacetilo (3,3 ml, 28 ml) a una soluci6n de 2-isopropil-1-metoxi-5-6xido-1H-imidazo[4,5
c]quinolina (4,7 g, 118 mmol) en diclorometano (100 ml) y la reacci6n se agit6 tres horas a temperatura ambiente. Metanol (20 ml) se aradi6, y la mezcla se agit6 durante 15 minutos y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en metanol (25 ml) y se aradi6 met6xido s6dico (0,5 ml de una soluci6n 4,5 N en metanol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante tres dias y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se agit6 con diclorometano (25 ml). Se presentaba un s6lido y se recogia por filtraci6n, se recristaliz6 en el seno de metanol/agua, y se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,878 g de 2-isopropil-1metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas de color canela, temperatura de fusi6n 217-219°C.
MS (APCI) m/z 257 (M + H+);
Anal. calculado para C14H16N4O · 0,33 H2O: C, 64,13; H, 6,40; N, 21,37. Encontrado: C, 63,82; H, 6,47; N, 21,63.
Ejemplo 26
1-isopropoxi-2-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Se sigue el metodo de la Parte B del Ejemplo 25 usando N-(4-cloroquinolin-3-il)-2-metilpropanamida (3,6 g, 14,5 mmol), hidrocloruro de O�isopropilhidroxilamina (1,8 g, 16 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina y etanol (60 ml). Se obtenia 1-isopropoxi-2-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,2 g) en forma de un aceite de color oscuro.
Parte B
Se us6 el metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 20 para oxidar 1-isopropoxi-2-isopropil-1H-imidazo[4,5c]quinolina (2,2 g, 8,2 mmol) con la modificaci6n de que la soluci6n de hidr6xido s6dico acuoso (35 ml de 15 peso/peso) se us6 en lugar de bicarbonato s6dico acuoso saturado durante el procedimiento de fabricaci6n.
Parte C
El metodo descrito en la Parte D del Ejemplo 25 se us6 para aminar 1-isopropoxi-2-isopropil-5-6xido-1H-imidazo[4,5c]quinolina (1,62 g, 5,7 mmol) con la modificaci6n de que la reacci6n con met6xido de sodio se agit6 durante la noche a temperatura ambiente, y se form6 un precipitado. El precipitado se recristaliz6 tres veces en el seno de tolueno/hexano y se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,428 g de 1isopropoxi-2-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales blancuzcos, temperatura de fusi6n 177-179 °C.
MS (APCI) m/z 285 (M + H+);
Anal. calculado para C16H20N4O · 0,24 H2O: C, 66,58; H, 7,15; N, 19,41. Encontrado: C, 66,54; H, 7,23; N, 19,46.
Ejemplo 27
2-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A A una soluci6n agitada de 3-amino-4-cloroquinolina (10,0 g, 56 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en diclorometano (100 ml) se aradi6 gota a gota una soluci6n de cloruro de valerilo (13,3 ml, 112 mmol) en 61
diclorometano (35 ml), y la reacci6n se dej6 en agitaci6n durante la noche a temperatura ambiente y despues se dej6 en agitaci6n durante una hora con bicarbonato s6dico acuoso saturado (150 ml). La capa acuosa se separ6 y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con bicarbonato s6dico acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre carbonato potasico, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 en el seno de tolueno/hexano para proporcionar 11,1 g de N-(4-cloroquinolin-3-il)pentanamida en forma de un s6lido de color marr6n claro.
Parte B
Se us6 el metodo descrito en la Parte B del Ejemplo 25 con la modificaci6n de que la reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche. Se obtuvo 2-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,2 g) en forma de un aceite de color oscuro.
Parte C
Se usaron los metodos descritos en las partes C y D del Ejemplo 20 para oxidar y aminar 2-butil-1-metoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolina (3,2 g, 12,5 mmol) con las siguientes modificaciones. La reacci6n de oxidaci6n se agit6 durante dos horas a temperatura ambiente. La reacci6n con isocianato de tricloroacetilo (2,2 ml, 19 mmol) se llev6 a cabo a temperatura ambiente durante la noche y la reacci6n de met6xido s6dico se agit6 durante la noche y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se trat6 con metanol (5 ml) que form6 un s6lido, que se recogi6 por filtraci6n y se recristaliz6 en el seno de metanol/agua y se sec6 durante la noche en una estufa con vacio a 70°C para proporcionar 0,946 g de 2-butil-1-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales dorados, temperatura de fusi6n 197-199°C
MS(APCI)m/z 271 (M+H+);
Anal. calculado para C15H18N4O: C, 66,64; H, 6,71; N, 20,72. Encontrado: C, 66,52; H, 6,47; N, 20,86.
Ejemplo 28
2-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Se sigui6 el metodo de la Parte B del Ejemplo 25 usando hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (2,4 g, 21 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina para tratar N-(4-cloroquinolin-3-il)pentanamida (4,5 g, 17 mmol) con la modificaci6n de que la reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche. Se obtuvo 2-butil-1-isopropoxi-1Himidazo[4,5-c]quinolina (3,5 g) en forma de un aceite de color oscuro.
Parte B
Se us6 el metodo de la Parte C del Ejemplo 20 para oxidar 2-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (3,5 g, 12 mmol) con la modificaci6n de que se us6 hidr6xido s6dico acuoso (35 ml de 15% peso/peso) en lugar de bicarbonato s6dico acuoso saturado durante el procedimiento de fabricaci6n.
Parte C
Se us6 el metodo de la Parte D del Ejemplo 20 para aminar el material de la Parte B con las siguientes modificaciones. La reacci6n con isocianato de tricloroacetilo (2,2 ml, 19 mmol) se llev6 a cabo a temperatura ambiente durante la noche. Un analisis por LC/MS indicaba que la reacci6n era incompleta, y se aradi6 isocianato de tricloroacetilo adicional (2,2 ml). La reacci6n se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente, y despues se someti6 a la reacci6n con met6xido s6dico y se agit6 durante la noche. La separaci6n cromatografica se llev6 a cabo inmediatamente despues de que la mezcla de reacci6n con met6xido s6dico se hubiera concentrado a presi6n reducida. El aceite de color oscuro resultante se disolvi6 en diclorometano (50 ml) y se trat6 con exceso de cloruro de hidr6geno 1 N en eter dietilico. La mezcla se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se agit6 con diclorometano. El s6lido resultante se disolvi6 en metanol (50 ml) y se agit6 con exceso de hidr6xido potasico 0,5 N en metanol durante dos horas. El s6lido se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua, se recristaliz6 tres veces en el seno de metanol/agua, y se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,498 g de 2butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales blancuzcos, temperatura de fusi6n 118
119 °C.
MS (APCI) m/z 299 (M +H+);
Anal. calculado para C17H22N4O · 0,08 H2O: C, 68,09; H, 7,45; N, 18,68. Encontrado: C, 67,75; H, 7,58; N, 18,64.
Ejemplo 29
2-metil-1-[(2-nitrobencil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Una mezcla de acido benzohidroxamico (3,2 g, 23 mmol), hidr6xido s6dico acuoso (1,85 ml de 50% peso/peso, 23 mmol) y agua (10 ml) se agitaron y calentaron. Se aradi6 etanol (25 ml), y la soluci6n resultante se dej6 enfriar algo antes de la adici6n de bromuro de 2-nitrobencilo (5,0 g, 23 mmol) y etanol adicional (aproximadamente 25 ml). La soluci6n se calent6 entonces a reflujo durante dos horas, y se concentr6 a presi6n reducida. Al residuo se aradieron diclorometano (100 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se separ6 y se extrajo con diclorometano (25 ml). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con bicarbonato s6dico acuoso saturado (25 ml), se secaron sobre carbonato potasico, se filtraron y se concentraron a presi6n reducida. El aceite resultante de color amarillo (4,0 g) se disolvi6 en etanol (25 ml) y acido hidrocl6rico concentrado (5 ml), y la soluci6n se calent6 a reflujo durante una hora. Los componentes volatiles se eliminaron a presi6n reducida, y el semi-s6lido resultante de color blanco se agit6 con eter dietilico (50 ml) y agua (35 ml) durante 15 minutos. La fracci6n acuosa se separ6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 1,6 g de hidrocloruro de O-(2-nitrobencil)hidroxilamina.
Parte B
Una soluci6n de 3-amino-4-cloroquinolina (20,0 g, 112 ml) en diclorometano (125 ml) se enfri6 a 0°C. Se aradi6 trietilamina (47,0 ml, 0,336 mol) seguido por una soluci6n de cloruro de acetilo (16,0 ml, 0,224 mol) en diclorometano (45 ml), que se aradi6 gota a gota. La reacci6n se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indic6 la presencia de material de partida, y se aradi6 cloruro de acetilo adicional (4 ml, 56 mmol). La reacci6n se agit6 durante cuatro horas a temperatura ambiente. Se aradi6 bicarbonato s6dico acuoso saturado (100 ml), y la mezcla se agit6 durante tres dias. La capa organica se separ6 y se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (2 x 50 ml), se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar N-(4-cloroquinolin-3-il)acetamida en forma de un s6lido de color rojo oscuro.
Parte C
Se sigui6 el metodo de la Parte B del Ejemplo 20 usando N-(4-cloroquinolin-3-il)acetamida (10,6 g, 48,0 mmol) en lugar de 4-cloroquinolin-3-ilformamida e hidrocloruro de O-(2-nitrobencil)hidroxilamina (10,8 g, 52,8 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-etilhidroxilamina en isopropanol (120 ml). Se llev6 a cabo purificaci6n cromatografica eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente para proporcionar 7,6 g de 2-metil-1-[(2-nitrobencil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
Parte D
Se us6 el metodo de la Parte C del Ejemplo 20 para oxidar 2-metil-1-[(2-nitrobencil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,0 g, 6,0 mmol) con las siguientes modificaciones. Al bicarbonato s6dico acuoso saturado (35 ml) usado durante el procedimiento de fabricaci6n se aradi6 hidr6xido s6dico acuoso (2 ml de 50% peso/peso), y se aradi6 metanol a las extracciones con diclorometano para proporcionar una soluci6n homogenea.
Parte E
Se us6 el metodo de la Parte D del Ejemplo 20 para aminar el material de la Parte D usando las siguientes modificaciones. La reacci6n con isocianato de tricloroacetilo se agit6 durante cuatro dias. Despues de la reacci6n con met6xido s6dico, la soluci6n se concentr6 a presi6n reducida, el residuo se agit6 con metanol (15 ml), se recogi6 por filtraci6n, y se recristaliz6 en el seno de metanol/agua (75 ml). Se llev6 a cabo una segunda recristalizaci6n despues de filtraci6n en caliente del producto en metanol (150 ml). El filtrado se concentr6 a 50 ml, y se aradi6 agua
(5 ml). Los cristales resultantes se recogieron por filtraci6n y se secaron durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,370 g de 2-metil-1-[(2-nitrobencil)oxi]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de cristales de color amarillo, temperatura de fusi6n 215-217°C. MS (APCI) m/z 350 (M + H+);
Anal. calculado para C18H15N5O3: C, 61,89; H, 4,33; N, 20,05. Encontrado: C, 61,61; H, 4,08; N, 19,93.
Ejemplo 30
1-ter-butoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Se sigui6 el metodo de la Parte B del Ejemplo 25 usando hidrocloruro de O-(ter-butil)hidroxilamina (2,0, 16 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina para tratar N-(4-cloroquinolin-3-il)acetamida (3,2 g, 14,5 mmol) con la modificaci6n de que la reacci6n se calent6 a reflujo durante tres horas. Despues del procedimiento de fabricaci6n, el aceite resultante de color azul se purific6 mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 5 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 1,92 g de 1-ter-butoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un aceite de color azul.
Parte B
Se us6 el metodo de la Parte C del Ejemplo 20 para oxidar 1-ter-butoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,67 g, 6,54 mmol) con la modificaci6n de que la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 45 minutos y despues se agit6 con diclorometano (25 ml) y soluci6n de hidr6xido s6dico acuoso (10 ml de 15% peso/peso) durante 15 minutos.
Parte C
A una soluci6n de material de la Parte B en diclorometano (75 ml), se aradi6 isocianato de tricloroacetilo (1,2 ml, 0,010 ml) y la reacci6n se agit6 45 minutos a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indic6 que la reacci6n era incompleta y se aradi6 una adici6n de isocianato de tricloroacetilo (0,50 ml). La reacci6n se agit6 durante una hora y se aradi6 metanol (20 ml). La mezcla se agit6 durante 15 minutos y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en metanol (25 ml) y se aradi6 met6xido s6dico (0,5 ml de una soluci6n 4,5 N en metanol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante la noche y se present6 un s6lido. La mezcla se enfri6 durante una hora a 0°C, y el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 en el seno de metanol/agua, y se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 0,560 g de 1-ter-butoxi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4amina en forma de cristales de color blanco, temperatura de fusi6n 255-257°C.
MS (APCI) m/z 271 (M + H+);
Anal. calculado para C15H18N4O: C, 66,64; H, 6,71; N, 20,72. Encontrado: C, 66,46; H, 6,64; N, 20,94.
Ejemplo 31
2-metil-1-(2-fenoxietoxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
Se us6 el metodo de la Parte B del Ejemplo 25 para tratar N-(4-cloroquinolin-3-il)acetamida (2,9 g, 13 mmol) con hidrocloruro de O-(2-fenoxietil)hidroxilamina (2,5 g, 13 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina con la 5 modificaci6n de que la reacci6n se calent6 a reflujo durante la noche. Se obtuvo 2-metil-1-(2-fenoxietoxi)-1Himidazo[4,5-c]quinolina (2,7 g) en forma de un aceite de color oscuro.
Parte B
Se us6 el metodo de la Parte C del Ejemplo 20 para oxidar 2-metil-1-(2-fenoxietoxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,7 g, 8,5 mmol) con la modificaci6n de que se us6 hidr6xido s6dico acuoso (35 ml de 15% peso/peso) en lugar de
10 bicarbonato s6dico acuoso saturado durante el procedimiento de fabricaci6n.
Parte C
Se us6 el metodo de la Parte D del Ejemplo 20 para aminar 2-metil-1-(2-fenoxietoxi)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,6 g, 7,8 mmol) usando las siguientes modificaciones. La reacci6n con met6xido s6dico se agit6 durante la noche a temperatura ambiente y despues se concentr6 a presi6n reducida. Se llev6 a cabo la purificaci6n cromatografica y el
15 s6lido resultante de color amarillo (1,7 g) se recristaliz6 dos veces en el seno de tolueno caliente (50 ml), metanol (25 ml) y agua (4 ml). Los cristales se secaron durante la noche en una estufa de vacio a 70°C para proporcionar 1,11 g de 2-metil-1-[(2-fenoxietoxi]-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un s6lido de color canela claro, temperatura de fusi6n 237-239°C.
MS (APCI) m/z 335 (M + H+);
20 Anal. calculado para C19H18N4O2 · 0,10 H2O: C, 67,88; H, 5,46; N, 16,66. Encontrado: C, 67,52; H, 5,34; N, 16,51.
Ejemplo 32
1-fenoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Parte A
25 Se sigui6 el metodo de la Parte B del Ejemplo 20 que usa N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida (3,5 g, 14 mmol) en lugar de 4-cloroquinolin-3-ilformamida e hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (2,3 g, 16 mmol) en lugar de hidrocloruro de O-etilhidroxilamina en isopropanol (100 ml). Se llev6 a cabo la purificaci6n cromatografica eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente para proporcionar 1,58 g de 1-fenoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina en forma de un s6lido espumoso de color marr6n.
30 Parte B
Se us6 el metodo descrito en la Parte C del Ejemplo 18 para oxidar y aminar 1-fenoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5
c]quinolina (1,58 g, 5,21 mmol) con la modificaci6n de que se llev6 a cabo la purificaci6n cromatografica eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente. Sin purificaci6n adicional se obtuvo 1-fenoxi-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Calculado por HRMS (ESI) para C19H18N4O + H+: 319,1559, encontrado 319,1563.
Ejemplo 33
2-[4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)oxi]acetamida
Parte A
Una soluci6n de N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida (20,0 g, 80,4 mmol) e hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (16,0 g, 0,100 mol) en etanol (150 ml) se calent6 a reflujo durante la noche y se dej6 enfriar a temperatura ambiente. Se present6 un precipitado y la mezcla se enfri6 a aproximadamente 0°C. El precipitado se recogi6 por filtraci6n y se purific6 mediante cromatografia de columna sobre gel de silice ((eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 3 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 1-(benciloxi)-2-propil-1Himidazo[4,5-c]quinolina y 2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol.
Parte B
Una soluci6n de 2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol (2,0 g, 8,8 mmol), bromoacetamida (1,9 g, 14 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 0,020 mmol) en THF (100 ml) se calent6 a reflujo durante la noche. El disolvente se elimin6 a presi6n reducida, y al residuo se aradieron diclorometano (75 ml) y bicarbonato s6dico acuoso saturado (25 ml). La mezcla resultante se filtr6 para proporcionar 2,1 g de 2-[(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)oxi]acetamida en forma de un s6lido. La capa organica se separ6, y se aradi6 metanol hasta que todos los s6lidos se habian disuelto. La soluci6n se sec6 entonces sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 0,13 g adicionales de material.
Parte C
Una soluci6n de 2-(2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)oxi]acetamida (2,7 g, 9,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfri6 a aproximadamente 0°C y se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (3,2 g de un material con un 77% de pureza, 14 mmol). La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C y durante una hora a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indic6 que la reacci6n no habia tenido lugar; el material de partida era muy insoluble. Se aradi6 THF (40 ml) y la reacci6n se agit6 durante 23 horas. Un analisis por LC/MS indicaba la presencia de material de partida y se aradi6 diclorometano (500 ml) La reacci6n se agit6 durante siete horas, se dej6 enfriar durante tres dias, y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2-[(5-6xido-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1il)oxi]acetamida.
Parte D
Una suspensi6n del material de la Parte C en diclorometano (100 ml), se enfri6 a aproximadamente 0°C. Con agitaci6n, se aradi6 hidr6xido am6nico concentrado (35 ml), y despues se aradi6 gota a gota una soluci6n de cloruro de bencenosulfonilo (2,1 ml, 17 mmol) en diclorometano (15 ml). Cuando la adici6n se habia completado, la reacci6n se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente y se concentr6 a presi6n reducida. Al residuo se aradi6 bicarbonato s6dico acuoso saturado (100 ml), y la mezcla se filtr6 para proporcionar un s6lido de color canela. El s6lido se lav6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (100 ml), se recristaliz6 tres veces en el seno de metanol/agua, se sec6 durante la noche en una estufa de vacio a 70°C y se recristaliz6 de nuevo en el seno de metanol/agua para proporcionar 2-[(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)oxi]acetamida en forma de agujas de color canela, temperatura de fusi6n 192-194°C. MS (APCI) m/z 300 (M + H+); Anal. calculado para C15H17N5O2: C, 60,19; H, 5,72; N, 23,40. Encontrado: C, 59,99; H, 5,46; N, 23,33.
Calculado por HRMS (ESI) para C15H17N5O2 + H+: 300,1461, encontrado 300,1455.
Ejemplo 34
2-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina
Parte A
3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (40 g, 0,2 mol) se disolvi6 en agua (80 ml) y trietilamina (60 ml), y la soluci6n se aradi6 a una recipiente Parr. Se aradi6 platino sobre carb6n (1,o g de 5%) y la mezcla se agit6 bajo hidr6geno a presi6n (40 psi, 2,8 x 105 Pa) durante la noche. El recipiente se presuriz6 de nuevo, y la mezcla se agit6 bajo hidr6geno a presi6n durante cuatro horas. El recipiente se purg6 con nitr6geno y la mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de una capa de agente filtrante CELITE. La torta filtrante se lav6 con agua y metanol y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida hasta un volumen de 150 ml. Se form6 un precipitado y se aisl6 por filtraci6n para proporcionar 24,6 g de 3amino[1,5]naftiridin-4-ol en forma de un s6lido de color amarillo. La torta filtrante se lav6 de nuevo con agua (500 ml a 80°C), y el filtrado se concentr6 hasta un volumen de 100 ml. Se form6 un precipitado y se aisl6 por filtraci6n para proporcionar 10,7 g de 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol en forma de un s6lido de color amarillo.
Parte B
A una suspensi6n agitada de 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol (5,0 g, 31 mmol) y trietilamina (6,6 ml, 47 mmol) en diclorometano (100 ml) se aradi6 gota a gota una soluci6n de cloruro de valerilo (4,4 ml, 37 mmol) en diclorometano (25 ml), y la reacci6n se agit6 durante tres dias a temperatura ambiente. Un analisis por LC/MS indic6 que la reacci6n era completa despues de 1,5 horas. Los componentes volatiles se eliminaron a presi6n reducida, y el residuo se agit6 con agua (100 ml) durante 15 minutos. El s6lido resultante se aisl6 por filtraci6n y se lav6 con agua (100 ml) y eter dietilico (4 x 50 ml) para proporcionar 5,35 g de N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentanamida.
Parte C
Una mezcla de N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentanamida (2,5 g, 11 mmol), N-fenil-bis-(trifluorometanosulfonimida) (4,6 g, 13 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 16 mmol) en DMF (25 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante una hora, se calent6 a 75°C durante una hora, y se agit6 a temperatura ambiente durante tres dias. Un analisis por LC/MS indic6 la presencia de material de partida, y la reacci6n se calent6 a 75°C durante la noche y se dej6 enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se verti6 sobre hielo (200 g) y se agit6 durante una hora. Se present6 un s6lido y se recogi6 por filtraci6n. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2,7 g de trifluorometanosulfonato de 3-(pentanoilamino)[1,5]naftiridin-4-ilo en forma de un aceite de color marr6n.
Parte D
Una soluci6n de trifluorometanosulfonato de 3-(pentanoilamino)[1,5]naftiridin-4-ilo (2,7 g, 7,2 mmol), hidrocloruro de O-isopropilhidroxilamina (1,1 g, 9,9 mmol) e isopropanol (50 ml) se calent6 a reflujo durante seis horas, se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se agit6 durante la noche y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se agit6 con diclorometano (100 ml) y carbonato s6dico acuoso saturado (50 ml) durante 15 minutos. La capa organica se separ6 y se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El producto en bruto (2,3 g) se purific6 mediante cromatografia de columna sobre gel de silice (eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contenia 2 ml de hidr6xido am6nico acuoso por litro de eluyente) para proporcionar 0,40 g de 2-butil-1-isopropoxi1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina en forma de un aceite.
Parte E
Una soluci6n de 2-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (0,40 g, 1,4 mmol) en diclorometano (25 ml) se enfri6 hasta aproximadamente 0°C y se aradi6 acido 3-cloroperoxibenzoico (0,42 g de un material con aproximadamente un 77% de pureza, 1,9 mmol). La reacci6n se agit6 durante diez minutos a 0°C y se agit6 durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y despues se agit6 con bicarbonato s6dico acuoso saturado (25 ml) durante 15 minutos. La capa organica se separ6 y se sec6 sobre carbonato potasico, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 0,42 g de 2-butil-1-isopropoxi-5-6xido-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina en forma de un aceite de color amarillo.
Parte F
A una soluci6n enfriada (baro de hielo) del N-6xido de la Parte E en diclorometano (20 ml) se aradi6 isocianato de tricloroacetilo (0,21 ml, 1,8 mmol). Despues de 15 minutos el baro de hielo se retir6 y la mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente. Despues de 1 hora se aradi6 metanol (5 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 durante 5 minutos y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se combin6 con metanol (10 ml) y met6xido s6dico (0,5 ml de 25% en metanol). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche y despues se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 2-butil-1-isopropoxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina. Calculado por HRMS (ESI) para C16H21N5O + H+: 300,1824, encontrado 300,1824.
Compuestos ejemplares
Ciertos compuestos ejemplares incluidos algunos de los descritos anteriormente en los Ejemplos, tienen las siguientes F6rmulas (LII, LIII, LIV, LV, LVI o LVII) y los sustituyentes R1 y R2 siguientes, en donde cada linea de la tabla se emparejan con la F6rmula LII, LIII, LIV, LV, LVI o LVII para representar un compuesto especifico.
- R1
- R2
- metilo
- hidr6geno
- metilo
- metilo
- metilo
- etilo
- metilo
- n-propilo
- metilo
- n-butilo
- metilo
- metoximetilo
- metilo
- etoximetilo
- metilo
- 2-metoxietilo
- metilo
- hidroximetilo
- metilo
- 2-hidroxietilo
- metilo
- 3-hidroxipropilo
- metilo
- isopropilo
- metilo
- sec-butilo
- metilo
- ter-butilo
- metilo
- isopropenilo
- metilo
- ciclopentilo
- metilo
- ciclohexilo
- metilo
- 1-hidroxietilo
- metilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- metilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- metilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- etilo
- hidr6geno
- etilo
- metilo
- etilo
- etilo
- etilo
- n-propilo
- etilo
- n-butilo
- etilo
- metoximetilo
- etilo
- etoximetilo
- etilo
- 2-metoxietilo
- etilo
- hidroximetilo
- etilo
- 2-hidroxietilo
- etilo
- 3-hidroxipropilo
- etilo
- isopropilo
- etilo
- sec-butilo
- etilo
- ter-butilo
- etilo
- isopropenilo
- etilo
- ciclopentilo
- etilo
- ciclohexilo
- etilo
- 1-hidroxietilo
- etilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- etilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- etilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- n-propilo
- hidr6geno
- n-propilo
- metilo
- n-propilo
- etilo
- n-propilo
- n-propilo
- n-propilo
- n-butilo
- n-propilo
- metoximetilo
- n-propilo
- etoximetilo
- n-propilo
- 2-metoxietilo
- n-propilo
- hidroximetilo
- n-propilo
- 2-hidroxietilo
- n-propilo
- 3-hidroxipropilo
- n-propilo
- isopropilo
- n-propilo
- sec-butilo
- n-propilo
- ter-butilo
- n-propilo
- isopropenilo
- n-propilo
- ciclopentilo
- n-propilo
- ciclohexilo
- n-propilo
- 1-hidroxietilo
- n-propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- n-propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- n-propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- isopropilo
- hidr6geno
- isopropilo
- metilo
- isopropilo
- etilo
- isopropilo
- n-propilo
- isopropilo
- n-butilo
- isopropilo
- metoximetilo
- isopropilo
- etoximetilo
- isopropilo
- 2-metoxietilo
- isopropilo
- hidroximetilo
- isopropilo
- 2-hidroxietilo
- isopropilo
- 3-hidroxipropilo
- isopropilo
- isopropilo
- isopropilo
- sec-butilo
- isopropilo
- ter-butilo
- isopropilo
- isopropenilo
- isopropilo
- ciclopentilo
- isopropilo
- ciclohexilo
- isopropilo
- 1-hidroxietilo
- isopropilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- isopropilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- isopropilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- n-butilo
- hidr6geno
- n-butilo
- metilo
- n-butilo
- etilo
- n-butilo
- n-propilo
- n-butilo
- n-butilo
- n-butilo
- metoximetilo
- n-butilo
- etoximetilo
- n-butilo
- 2-metoxietilo
- n-butilo
- hidroximetilo
- n-butilo
- 2-hidroxietilo
- n-butilo
- 3-hidroxipropilo
- n-butilo
- isopropilo
- n-butilo
- sec-butilo
- n-butilo
- ter-butilo
- n-butilo
- isopropenilo
- n-butilo
- ciclopentilo
- n-butilo
- ciclohexilo
- n-butilo
- 1-hidroxietilo
- n-butilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- n-butilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- n-butilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- isobutilo
- hidr6geno
- isobutilo
- metilo
- isobutilo
- etilo
- isobutilo
- n-propilo
- isobutilo
- n-butilo
- isobutilo
- metoximetilo
- isobutilo
- etoximetilo
- isobutilo
- 2-metoxietilo
- isobutilo
- hidroximetilo
- isobutilo
- 2-hidroxietilo
- isobutilo
- 3-hidroxipropilo
- isobutilo
- isopropilo
- isobutilo
- sec-butilo
- isobutilo
- ter-butilo
- isobutilo
- isopropenilo
- isobutilo
- ciclopentilo
- isobutilo
- ciclohexilo
- isobutilo
- 1-hidroxietilo
- isobutilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- isobutilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- isobutilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- ciclohexilo
- hidr6geno
- ciclohexilo
- metilo
- ciclohexilo
- etilo
- ciclohexilo
- n-propilo
- ciclohexilo
- n-butilo
- ciclohexilo
- metoximetilo
- ciclohexilo
- etoximetilo
- ciclohexilo
- 2-metoxietilo
- ciclohexilo
- hidroximetilo
- ciclohexilo
- 2-hidroxietilo
- ciclohexilo
- 3-hidroxipropilo
- ciclohexilo
- isopropilo
- ciclohexilo
- sec-butilo
- ciclohexilo
- ter-butilo
- ciclohexilo
- isopropenilo
- ciclohexilo
- ciclopentilo
- ciclohexilo
- ciclohexilo
- ciclohexilo
- 1-hidroxietilo
- ciclohexilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- ciclohexilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- ciclohexilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- bencilo
- hidr6geno
- bencilo
- metilo
- bencilo
- etilo
- bencilo
- n-propilo
- bencilo
- n-butilo
- bencilo
- metoximetilo
- bencilo
- etoximetilo
- bencilo
- 2-metoxietilo
- bencilo
- hidroximetilo
- bencilo
- 2-hidroxietilo
- bencilo
- 3-hidroxipropilo
- bencilo
- isopropilo
- bencilo
- sec-butilo
- bencilo
- ter-butilo
- bencilo
- isopropenilo
- bencilo
- ciclopentilo
- bencilo
- ciclohexilo
- bencilo
- 1-hidroxietilo
- bencilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- bencilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- bencilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- fenilo
- hidr6geno
- fenilo
- metilo
- fenilo
- etilo
- fenilo
- n-propilo
- fenilo
- n-butilo
- fenilo
- metoximetilo
- fenilo
- etoximetilo
- fenilo
- 2-metoxietilo
- fenilo
- hidroximetilo
- fenilo
- 2-hidroxietilo
- fenilo
- 3-hidroxipropilo
- fenilo
- isopropilo
- fenilo
- sec-butilo
- fenilo
- ter-butilo
- fenilo
- isopropenilo
- fenilo
- ciclopentilo
- fenilo
- ciclohexilo
- fenilo
- 1-hidroxietilo
- fenilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- fenilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- fenilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-fenilpropilo
- hidr6geno
- 3-fenilpropilo
- metilo
- 3-fenilpropilo
- etilo
- 3-fenilpropilo
- n-propilo
- 3-fenilpropilo
- n-butilo
- 3-fenilpropilo
- metoximetilo
- 3-fenilpropilo
- etoximetilo
- 3-fenilpropilo
- 2-metoxietilo
- 3-fenilpropilo
- hidroximetilo
- 3-fenilpropilo
- 2-hidroxietilo
- 3-fenilpropilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-fenilpropilo
- isopropilo
- 3-fenilpropilo
- sec-butilo
- 3-fenilpropilo
- ter-butilo
- 3-fenilpropilo
- isopropenilo
- 3-fenilpropilo
- ciclopentilo
- 3-fenilpropilo
- ciclohexilo
- 3-fenilpropilo
- 1-hidroxietilo
- 3-fenilpropilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-fenilpropilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-fenilpropilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- (piridin-3-il)metilo
- hidr6geno
- (piridin-3-il)metilo
- metilo
- (piridin-3-il)metilo
- etilo
- (piridin-3-il)metilo
- n-propilo
- (piridin-3-il)metilo
- n-butilo
- (piridin-3-il)metilo
- metoximetilo
- (piridin-3-il)metilo
- etoximetilo
- (piridin-3-il)metilo
- 2-metoxietilo
- (piridin-3-il)metilo
- hidroximetilo
- (piridin-3-il)metilo
- 2-hidroxietilo
- (piridin-3-il)metilo
- 3-hidroxipropilo
- (piridin-3-il)metilo
- isopropilo
- (piridin-3-il)metilo
- sec-butilo
- (piridin-3-il)metilo
- ter-butilo
- (piridin-3-il)metilo
- isopropenilo
- (piridin-3-il)metilo
- ciclopentilo
- (piridin-3-il)metilo
- ciclohexilo
- (piridin-3-il)metilo
- 1-hidroxietilo
- (piridin-3-il)metilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- (piridin-3-il)metilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- (piridin-3-il)metilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- hidr6geno
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- metilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- etilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- n-propilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- n-butilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- metoximetilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- etoximetilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- 2-metoxietilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- hidroximetilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- isopropilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- sec-butilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- ter-butilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- isopropenilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- ciclopentilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- ciclohexilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-[(metanosulfonil)amino]propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-(acetilamino)propilo
- hidr6geno
- 3-(acetilamino)propilo
- metilo
- 3-(acetilamino)propilo
- etilo
- 3-(acetilamino)propilo
- n-propilo
- 3-(acetilamino)propilo
- n-butilo
- 3-(acetilamino)propilo
- metoximetilo
- 3-(acetilamino)propilo
- etoximetilo
- 3-(acetilamino)propilo
- 2-metoxietilo
- 3-(acetilamino)propilo
- hidroximetilo
- 3-(acetilamino)propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-(acetilamino)propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-(acetilamino)propilo
- isopropilo
- 3-(acetilamino)propilo
- sec-butilo
- 3-(acetilamino)propilo
- ter-butilo
- 3-(acetilamino)propilo
- isopropenilo
- 3-(acetilamino)propilo
- ciclopentilo
- 3-(acetilamino)propilo
- ciclohexilo
- 3-(acetilamino)propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-(acetilamino)propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-(acetilamino)propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-(acetilamino)propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- hidr6geno
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- metilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- etilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- n-propilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- n-butilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- metoximetilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- etoximetilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- 2-metoxietilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- hidroximetilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- isopropilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- sec-butilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- ter-butilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- isopropenilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- ciclopentilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- ciclohexilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-[(isopropilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- hidr6geno
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- metilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- etilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- n-propilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- n-butilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- metoximetilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- etoximetilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- 2-metoxietilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- hidroximetilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- isopropilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- sec-butilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- ter-butilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- isopropenilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- ciclopentilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- ciclohexilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-[(ciclohexilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- hidr6geno
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- metilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- etilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- n-propilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- n-butilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- metoximetilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- etoximetilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- 2-metoxietilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- hidroximetilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- isopropilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- sec-butilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- ter-butilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- isopropenilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- ciclopentilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- ciclohexilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- hidr6geno
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- metilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- etilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- n-propilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- n-butilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- metoximetilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- etoximetilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- 2-metoxietilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- hidroximetilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- 2-hidroxietilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- 3-hidroxipropilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- isopropilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- sec-butilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- ter-butilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- isopropenilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- ciclopentilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- ciclohexilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- 1-hidroxietilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 3-{[(isopropilamino)carbonilo]amino}propilo
- tetrahidropiran-4-ilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- hidr6geno
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- metilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- etilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- n-propilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- n-butilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- metoximetilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- etoximetilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- 2-metoxietilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- hidroximetilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- 2-hidroxietilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- 3-hidroxipropilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- isopropilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- sec-butilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- ter-butilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- iso-propenilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- ciclopentilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- ciclohexilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- 1-hidroxietilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- 2-hidroxi-1-metiletilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- tetrahidrofuran-3-ilo
- 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetilo
- tetrahidropiran-4-ilo
Se ha encontrado que los compuestos de la invenci6n modulan la biosintesis de citocina al inducir la producci6n de interfer6n α y/o de factor α de la necrosis tumoral en celulas humanas cuando se ensaya usando el metodo descrito a continuaci6n.
INDUCCION DE CITOCINA EN CELULAS HUMANAS
Un sistema de celulas sanguineas humanas in vitro se usa para evaluar inducci6n de citocina. La actividad se basa en la medida de interfer6n (α) y del factor (α) de necrosis del tumor (IFN-α y TNF-α, respectivamente) secretado en el medio de cultivo descrito por Testerman et al. en "Citokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).
Preparaci6n de celulas sanguineas para cultivo
Sangre con todos sus componentes de donantes humanos sanos se recoge por punci6n en vena en tubos al vacio o jeringas que contienen AEDT. Las celulas mononucleares de la sangre periferica (PBMC) se separan de la sangre con todos sus componentes mediante la centrifugaci6n con gradiente de densidad que usa HISTOPAQUE-1077 (Sigma, San Luis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre con todos sus componentes se diluye 1:1 con soluci6n salina tamponada de fosfato de Dulbecco (PDBS) o Soluci6n de Sales equilibrada de Hank (HBSS). Alternativamente, la sangre con todos sus componentes se coloca en tubos de vidrio poroso para centrifugas Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contienen un medio con gradiente de densidad. La capa de PBMC se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se vuelven a suspender a 4 x 106 celulas/ml en RPMI completa. La suspensi6n de PBMC se arade a placas de fondo plano de 96 pocillos de cultivo de tejido esteril que contienen un volumen igual de compuesto de ensayo que contiene medio completo de RPMI.
Preparaci6n del compuesto
Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf6xido (DMSO). La concentraci6n de DMSO no deberia superar una concentraci6n final de 1% para la adici6n de los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan generalmente a concentraciones que oscilan desde 30-0,014 μM. Los controles incluian muestras de celulas con s6lo medios, muestra de celulas con s6lo DMSO (sin compuesto) y muestras de celulas con compuesto de referencia.
Incubaci6n
La soluci6n del compuesto de ensayo se arade a 60 μM al primer pocillo que contenia RPMI completo y diluciones con series de 3 veces se hacen en los pocillos. La suspensi6n de PBMC se arade despues a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30-0,014 μM). La concentraci6n final de suspensi6n de PBMC es de 2 x 106 celulas/ml. Las placas se cubren con tapas esteriles de plastico, se mezclan suavemente y despues se incuban durante 18 horas a 24 horas a 37°C en una atm6sfera de di6xido de carbono al 5%.
Separaci6n
Despues de la incubaci6n, las placas se centrifugan durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 · g) a 4°C. El sobrenadante del cultivo sin celulas se retira y se transfiere a tubos esteriles de polipropileno. Las muestras se mantienen de -30°C a -70°C hasta su analisis. Las muestras se analizan en cuanto a IFN-α por ELISA y en cuanto a TFN-α por Ensayo IGEN/BioVeris.
Analisis de interfer6n (α) y Factor (α) de Necrosis Tumoral
La concentraci6n de IFN-α se determin6 con un ELISA emparedado colorimetrico multi-subtipo humano (Numero de Catalogo 41105) de PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.
La concentraci6n de TFN-α se determina por inmunoensayo ORIGEN de la serie M y se ley6 en un analizador IGEn M-8 de BioVeris Corporation, anteriormente conocido como IGEN International, Gaithersburg, MD. El inmunoensayo usa una captura de TFN-α humano y detecci6n del par anticuerpo (Numeros de Catalogo AHC3419 y AHC3712) de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Datos del Ensayo y Analisis
En total, la salida de datos del ensayo consiste en los valores de la concentraci6n de TFN-α e IFN-α (eje de las "y") como una funci6n de la concentraci6n del compuesto (eje de las "x").
El analisis de los datos tiene dos etapas. En primer lugar, el mayor del DMSO medio (pocillos de control con DMSO)
o el valor de fondo experimental (normalmente 20 pg/ml para IFN-α y 40 pg/ml para TFN-α) se resta de cada lectura. Si cualquiera de los valores negativos resulta de haberle restado el valor de fondo la lectura se identifica con "*", y se anota como no fiablemente detectable. En posteriores calculos y estadisticas, "*" se trata como un cero. En segundo lugar, todos los valores restados del valor de fondo se multiplican por una simple relaci6n de ajuste para disminuir la variabilidad experimento a experimento. La relaci6n de ajuste es el area de l compuesto de referencia en el nuevo experimento dividido entre el area esperada del compuesto de referencia basado en los pasados 61 experimentos (lecturas sin ajustar). Este resultado en el escalado de la lectura (eje de las "y") para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva dosis-respuesta. El compuesto de referencia usado es 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidroα,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidratado (patente de EE.UU. n° 5.352.784; Ejemplo 91) y el area esperada es la suma de los valores de la dosis media de los pasados 61 experimentos.
La minima concentraci6n eficaz se calcula en base a lo sustraido del valor fondo, resultados ajustados a la referencia para un experimento y compuesto determinados. La concentraci6n eficaz minima (μmolar) es la mas baja de las concentraciones de compuesto ensayadas que induce una respuesta sobre una concentraci6n de citocina fija para la citocina ensayada (normalmente 20 pg/ml para IFN-α y 40 pg/ml para TNF-α). La respuesta maxima es la cantidad maxima de citocina (pg/ml) producidos en la dosis-respuesta.
INDUCCION DE CITOCINA EN CELULAS HUMANAS
(Rastreo de alto rendimiento)
El metodo de ensayo de la INDUCCION DE CITOCINA EN CELULAS HUMANAS descrito anteriormente se modific6 como sigue para el rastreo de alto rendimiento.
Preparaci6n de celula sanguinea para cultivo
Sangre con todos sus componentes de donantes humanos sanos se recoge por punci6n en vena en tubos al vacio o jeringas que contienen AEDT. Las celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) se separan de la sangre con todos sus componentes mediante la centrifugaci6n con gradiente de densidad que usa HISTOPAQUE-1077 (Sigma, San Luis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre con todos sus componentes se coloca en tubos de vidrio poroso para centrifugas Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contienen un medio con gradiente de densidad. La capa de PBMC se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se vuelven a suspender a 4 x 106 celulas/ml en RPMI completa (2 veces la densidad celular final). La suspensi6n de PBMC se arade a placas de 96 pocillos de fondo plano de cultivo de tejido esteril.
Preparaci6n del Compuesto
Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf6xido (DMSO). Los compuestos se ensayan generalmente a concentraciones que oscilan desde 30 -0,014 μM. Los controles incluyen muestras de celulas con s6lo medios, muestras celulares con s6lo DMSO (sin compuesto), y muestras de celulas con un compuesto de referencia 2-[4amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n° 5.352.784; Ejemplo 91) en cada placa. La soluci6n de compuesto de ensayo se arade a 7,5 mM al primer pocillo de una placa de dosificaci6n y se hacen diluciones con series de 3 veces para las 7 concentraciones posteriores en DMSO. Medio completo RPMI se arade despues a las diluciones de compuestos de ensayo para alcanzar una concentraci6n final de compuesto de mas de 2 veces (60-0,028 μM) que el intervalo de concentraci6n final ensayada.
Incubaci6n La soluci6n de compuesto se arade despues a los pocillos que contienen la suspensi6n de PBMC llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30 - 0,014 μM) y la concentraci6n de DMSO al 0,4%. La concentraci6n final de suspensi6n de PBMC es de 2 x 106 celulas/ml. Las placas se cubren con tapas esteriles de plastico, se mezclan suavemente y despues se incuban durante 18 a 24 horas a 37°C en una atm6sfera de di6xido de carbono al 5%.
Separaci6n
Despues de la incubaci6n, las placas se centrifugan durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 g) a 4°C. Las placas de 96 pocillos MSD MULTI-SPOT de Panel Humano 4-plex son pre-revestidos con los anticuerpos de captura apropiados por MesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD). Los sobrenadantes del cultivo sin celulas se retiran y se transfieren a las placas de MSD. Las muestras recientes se ensayan tipicamente, aunque pueden mantenerse de -30°C a -70°C hasta el analisis.
Analisis de Interfer6n-α y de Factor-α de la Necrosis del Tumor
Las placas de MSD MULTI-SPOT contienen dentro de cada pocillo anticuerpos de captura para TNF-α humano e IFN-α humano que han sido pre-revestidos en sitios especificos. Cada pocillo contiene cuatro sitios: un sitio anticuerpo (MSD) de captura de TNF-α humano, un sitio anticuerpo (PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ) de captura de IFN-α humano, y dos sitios de seroalbumina bovina inactiva. El par de anticuerpos de captura y detecci6n de TNF-α humano es de MesoScale Discovery. El anticuerpo multi-subtipo de IFN-α humano (PBL Biomedical Laboratories) captura todos los subtipos IFN-α excepto IFN-α F (IFNA 21). Los patrones consisten en TNF-α humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN) e IFN-α (PBL Biomedical Laboratories). Las muestras y patrones separados se araden en el momento del analisis a cada placa MSD. Dos anticuerpos de detecci6n de IFN-α humano (n° de cat. N° 21112 & 21100, PBL) se usan en una relaci6n de dos a uno (peso:peso) a cada uno para determinar las concentraciones IFN-α. Los anticuerpos de detecci6n especifica de citocina se etiquetan con el reactivo SULFO-TAG (MSD). Despues de aradir anticuerpos de detecci6n marcadas SULFO-TAG a los pocillos, cada uno de los niveles electroquimioluminiscentes de los pocillos se leen usando SECTOR HTS READER del MSD.
Datos de los ensayos y Analisis
En total, la salida de datos del ensayo consiste en los valores de la concentraci6n de TFN-α o IFN-α (eje de las "y") como una funci6n de la concentraci6n del compuesto (eje de las "x").
El escalado en la placa adecuada se realiza dentro de un experimento dado con el objeto de reducir la variabilidad placa a placa asociada dentro del mismo experimento. En primer lugar, el mayor del DMSO medio (pocillos de control con DMSO) o el valor de fondo experimental (normalmente 20 pg/ml para IFN-α y 40 pg/ml para TFN-α) se resta de cada lectura. Los valores negativos que pueden resultar de haberle restado el valor de fondo se evaluan como cero. Cada placa dentro de un experimento dado tiene un compuesto de referencia que sirve como control. Este control se usa para calcular un area esperada media bajo la curva a traves de todas las placas en el ensayo. Un factor de escala en las placas adecuadas se calcula para cada placa como una relaci6n del area del compuesto de referencia en la placa particular frente al area esperada media del experimento completo. Los datos de cada placa se multiplican entonces por el factor de escala en placas adecuadas para todas las placas. S6lo se informa de los datos de las placas que sostienen un factor de escala de entre 0,5 y 2,0 (para ambas citocinas IFN-α y TNF-α). Los datos de las placas con factores de escala fuera del intervalo anteriormente mencionado se vuelven a ensayar hasta que aportan factores de escala dentro del intervalo anteriormente mencionado.. El metodo anterior produce un escalado de los valores y sin alterar la forma de la curva. El compuesto de referencia usado es 2-[4-amino-2etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n° 5.352.784; Ejemplo 91). El area media esperada es el area media a traves de todas las placas son parte de un experimento dado.
Tambien puede realizarse un segundo escalado para reducir la variabilidad entre experimentos (a traves de experimentos multiples). Todos los valores restados del valor de fondo se multiplican por una simple relaci6n de ajuste para disminuir la variabilidad experimento a experimento. La relaci6n de ajuste es el area del compuesto de referencia en el nuevo experimento dividido entre el area esperada del compuesto de referencia basado en la media de los experimentos previos (lecturas sin ajustar). Este resultado en el escalado de la lectura (eje de las "y") para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva dosis-respuesta. El compuesto de referencia usado es 2-[4-amino-2etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-α,α-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol hidrato (patente de EE.UU. n° 5.352.784; Ejemplo 91) y el area esperada es la suma de los valores de la dosis media de un promedio de los experimentos previos.
La minima concentraci6n eficaz se calcula en base a lo sustraido del valor de fondo, resultados ajustados a la referencia para un experimento y compuesto determinados. La concentraci6n eficaz minima (μmolar) es la mas baja de las concentraciones de compuesto ensayadas lo que induce una respuesta sobre una concentraci6n fija de citocina para la citocina ensayada (normalmente 20 pg/ml para IFN-α y 40 pg/ml para TNF-α). La respuesta maxima es la cantidad maxima de citocina (pg/ml) producida en la dosis-respuesta.
Ciertos compuestos de la invenci6n pueden modular la biosintesis de citocina por inhibir la producci6n de factor α de necrosis tumoral (TNF-α) cuando se ensaya usando el metodo descrito mas adelante.
INHIBICION DE TNF-α EN CELULAS DE RATON
La estirpe Raw 264.7 de celulas macr6fagas de rat6n se usa para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la producci6n del factor-α de necrosis tumoral (TNF-α) despues de la estimulaci6n con lipopolisacarido (LPS).
Ensayo de concentraci6n simple:
Preparaci6n de celula sanguinea para Cultivo
Las celulas Raw (ATCC) se recolectan mediante un raspado suave y despues se cuentan. La suspensi6n de celulas se lleva a 3 x 105 celulas/ml en RPMI con 10% de suero bovino fetal (FBS). La suspensi6n de celulas (100 μl) se arade a placas de cultivo de fondo plano de 96 pocillos de tejidos esteriles (Becton Dickinson Labware, Lincon Park, NJ). La concentraci6n final de celulas es de 3 x 104 celulas/pocillo. Las placas se incuban durante 3 horas. Antes de la adici6n de compuesto de ensayo el medio se reemplaza con medio RPMI incoloro con 3% de FBS.
Preparaci6n del Compuesto
Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf6xido (DMSO). La concentraci6n de DMSO no debe superar una concentraci6n final de 1% para adici6n a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan a 5 μM. LPS (Lipolisacarido de Salmonella typhimurium, Sigma-Aldrich) se diluye con RPMI incoloro a la concentraci6n de EC70 medida por un ensayo de dosis respuesta.
Incubaci6n
A cada pocillo se arade una soluci6n del compuesto de ensayo (1 μl). Las placas se mezclan en un agitador de placas de microtitulaci6n durante 1 minuto y despues se colocan en un incubador. Veinte minutos despues se arade la soluci6n de LPS (1 μl, concentraci6n de EC70 ∼10 ng/ml) y las placas se mezclan durante 1 minuto en un agitador. Las placas se incuban durante 18 a 24 horas a 37°C en una atm6sfera con un 5% de di6xido de carbono.
Analisis de TNF-α
Despues de la incubaci6n, el sobrenadante se retira con una pipeta. La concentraci6n de TNF-α se determina por ELISA usando un kit de TNF-α de rat6n (de Biosource International, Camarillo, CA). Los resultados se expresan en pg/ml. La expresi6n de TNF-α despues de la estimulaci6n con LPS se considera una respuesta 100%.
Ensayo dosis-respuesta:
Preparaci6n de celula sanguinea para cultivo
Las celulas Raw (ATCC) se recolectan mediante un raspado suave y despues se cuentan. La suspensi6n de celulas se lleva a 4 x 105 celulas/ml en RPMI con 10% de FBS. La suspensi6n de celulas (250 μl) se arade a placas de cultivo de fondo plano de 48 pocillos de tejidos esteriles (Costar, Cambridge, MA).
La concentraci6n final de celulas es 1 x 105 celulas/pocillo. Las placas se incuban durante 3 horas. Antes de la adici6n del compuesto de ensayo el medio se reemplaza con medio RPMI incoloro con 3% de FBS.
Preparaci6n del compuesto
Los compuestos se solubilizan en dimetilsulf6xido (DMSO). La concentraci6n de DMSO no debe superar una concentraci6n final de 1% para la adici6n a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan a 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 5 y 10 μM. LPS (Lipopolisacarido de Salmonella typhimurium, Sigma-Aldrich) se diluye con RPMI incoloro a la concentraci6n EC70 medida por el ensayo de respuesta a la dosis.
Incubaci6n
Una soluci6n del compuesto de ensayo (200 μl) se arade a cada pocillo. Las placas se mezclan en un agitador de placas de microtitulaci6n durante 1 minuto y despues se colocan en un incubador. Veinte minutos despues se arade la soluci6n de LPS (200 μl, concentraci6n EC70 de aproximadamente 10 ng/ml) y las placas se mezclan durante 1 minuto en un agitador. Las placas se incuban durante 18 a 24 horas a 37°C en una atm6sfera con 5% de di6xido de carbono.
Analisis de TNF-α Despues de la incubaci6n, el sobrenadante se retira con una pipeta. La concentraci6n de TNF-α se determina por ELISA usando un kit de TNF-α de rat6n (de Biosource International, Camarillo, CA). Los resultados se expresan en pg/ml. La expresi6n de TNF-α despues de estimulaci6n con s6lo LPS se considera una respuesta 100%.
Debe comprenderse que esta invenci6n no pretende limitarse excesivamente a las realizaciones y ejemplos ilustrativos expuestos en este documento y que tales ejemplos y realizaciones se presentan s6lo a modo de ejemplo con el alcance de la invenci6n pensado para quedar limitado s6lo por las reivindicaciones expuestas en este documento a continuaci6n.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1.-Un compuesto de la siguiente F6rmula II:en la que: 5 R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
-X-R5, -X-N(R6)-Y-R4, -X -C(R7)-N(R9)-R4,10 -X-O-C(R7)-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4;R2 se selecciona del grupo constituido por: hidr6geno,15 alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,20 alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, y alquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:hidroxi,25 hal6geno, -N(R6)2, -C(R7)-N-(R6)2, -S(O)2-N(R6)2, -N(R6)-C(R7)--alquilo C1-10,30 -N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10, -C(O)-alquilo C1-10,-C(O)-O-alquilo C1-10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -N(R6)-C(R7)-arilo, -N(R6)-S(O)2-arilo,-O-C(R7)-alquilo C1-10, -O-C(R7)-arilo, -O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y -O(C(R7)-N(R6)-arilo;RA y RB se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por: hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R12)2;o si se toman juntos, RA y RB forman un anillo benceno o piridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R,- o sustituido con un grupo R3 y dos grupos R;
- o si se toman juntos, RA y RB forman un anillo ciclohexeno o tetrahidropiridina condensado que esta sin sustituir o sustituido con uno o mas grupos R; R se selecciona del grupo constituido por: hal6geno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R12)2; R3 se selecciona del grupo constituido por:
-Z -R4 , 85-Z -X -R4 ,-Z -X -Y-R4 , y-Z -X -R5 ;R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo despues de que el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;R5 se selecciona del grupo constituido por:X es alquileno C2-20;X es alquileno C1-20;Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2-;A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclililo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;R5 se selecciona del grupo constituido por:X se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden ser opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-;Y se selecciona del grupo constituido por:- -
- S(O)0-2,
- -
- S(O)2-N(R11)-,
86 -C(R7)-, -C(R7)-O-, -O-C(R7)-, -O-C(O)-O-, -N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-, -O-C(R7)-N(R11)-, -C(R7)-N(OR12)-,Z es un enlace o -O-; A se selecciona delgrupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y-N(R4 )-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-, -C(R7)-N(R11)-W-,15 -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O- y -C(R7)-N(OR12)-;V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)-y -S(O)2-;W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-y -S(O)2-;c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6 con la condici6n de que c + d es ≤7, y cuando Aes -O- o -N(R4 )- entonces c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4; 20 R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo;R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;R8 es alquileno C2-7;R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo de nitr6geno al que se enlaza R9 puede unirse para formar el grupo R10 es alquileno C3-8;R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C2-10 y arilo-alquenilo C1-10; yR12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable - 2.-El compuesto de la reivindicaci6n 1 que es un compuesto de F6rmula IV:10en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por:
- -
- R4,
-X-R5, -X-N(R6)-Y-R4,15 -X -C(R7)-N(R9)-R4, -X-O-C(R7)-N(R6)-R4, -X-S(O)2-N(R6)-R4, y -X-O-R4; R2 se selecciona del grupo constituido por:20 hidr6geno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo,25 heterociclilo, alquil-Z-alquilenilo, aril-Z-alquilenilo, alquenil-Z-alquilenilo, yalquilo o alquenilo sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:hidroxi,hal6geno,- -
- N(R6)2,
- -
- C(R7)-N-(R6)2,
- -
- S(O)2-N(R6)2,
- -
- N(R6)-C(R7)-alquilo C1-10,
- -
- N(R6)-S(O)2-alquilo C1-10,
- -
- C(O)-alquilo C1-10,
- -
- C(O)-O-alquilo C1-10,
- -
- N3,
arilo,heteroarilo,heterociclilo,- -
- C(O)-arilo,
- -
- C(O)-heteroarilo,
- -
- N(R6)-C(R7)-arilo,
- -
- N(R6)-S(O)2-arilo,
-O-C(R7)-alquilo C1-10,-O-C(R7)-arilo,-O-C(R7)-N(R6)-alquilo C1-10, y- -
- O(C(R7)-N(R6)-arilo; R se selecciona del grupo constituido por:
hal6geno,hidroxilo,alquilo,alquenilo,haloalquilo,alcoxi,alquiltio, y- -
- N(R12)2; R3 se selecciona del grupo constituido por:
-Z -R4 ,-Z -X -R4 ,-Z -X -Y-R4 , y-Z -X -R5 ;n es un numero entero de 0 a 4;m es 0 6 1, con la condici6n de que cuando m es 1, n es 0, 1 6 2;R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo en los que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, amino, alquilamino, (arilalquilenil)amino, dialquilamino, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo, con la condici6n de que cuando R4 es un grupo alquilo sustituido y el sustituyente contiene un heteroatomo que se une directamente al grupo alquilo entonces el grupo alquilo contiene al menos dos carbonos entre el sustituyente y el atomo de oxigeno al que se une el R1;R5 se selecciona del grupo constituido por:X es alquileno C2-20;X es alquileno C1-20;Y se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -C(R7)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-y -C(R7)-N(R9)-;Z se selecciona del grupo constituido por -O-y -S(O)0-2-;A se selecciona del grupo constituido por -CH(R6)-, -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-y -N(X-N(R6)-Y-R4)-;a y b son independientemente numeros enteros de 1 a 4 con la condici6n de que cuando A es -O-, -N(R6)-, -N(Y-R4)-, o -N(X-N(R6)-Y-R4)-entonces a y b son independientemente numeros enteros de 2 a 4;R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclililo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hal6geno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino)alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;R5 se selecciona del grupo constituido por:yX se selecciona del grupo constituido por grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden ser opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o mas grupos -O-;Y se selecciona del grupo constituido por: -S(O)0-2, -S(O)2-N(R11)-,90 -C(R7)-, -C(R7)-O-, -O-C(R7)-, -O-C(O)-O-, -N(R11)-Q-, -C(R7)-N(R11)-, -O-C(R7)-N(R11)-, -C(R7)-N(OR12)-,yZ es un enlace o -O-; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2 y-N(R4 )-;15 Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R7)-, -C(R7)-C(R7)-, -S(O)2-, -C(R7)-N(R11)-W-, -S(O)2-N(R11)-, -C(R7)-O- y -C(R7)-N(OR12)-; V se selecciona del grupo constituido por -C(R7)-, -O-C(R7)-, -N(R11)-C(R7)-y -S(O)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-y -S(O)2-; c y d son independientemente numeros enteros de 1 a 6 con la condici6n de que c + d es ≤7, y cuando A20 es -O-o-N(R4)- entonces c y d son independientemente numeros enteros de 2 a 4; R6 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo, y arilalquilenilo; R7 se selecciona del grupo constituido por =O y =S;R8 es alquileno C2-7;R9 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo y arilalquilenilo; o R9 y R4 junto con el atomo 25 de nitr6geno al que se une el R9 puede unirse para formar el grupo R10 es alquileno C3-8;R11 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C2-10-alquilenilo C2-10 y arilo-alquilenilo C1-10; yR12 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno y alquilo;o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable 3.-El compuesto o la sal de la reivindicaci6n 2, en el que n es 0. 4.-El compuesto o la sal de las reivindicaciones 2 6 3, en el que m es 0. 5.-El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona del grupo constituidopor hidr6geno, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilenilo. 6.-El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 se selecciona del grupo constituidopor hidr6geno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, y 3-hidroxipropilo. 7.-El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es R4, -X-N(R6)-Y-R4, o-X -C(R7)-N(R9)-R4. 8.-El compuesto o la sal de la reivindicaci6n 7, en el que -R4 es alquilo, arilo o arilalquilenilo. 9.-El compuesto o la sal de la reivindicaci6n 8, en el que R4 se selecciona del grupo constituido por hidr6geno,metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, bencilo, 2-nitrobencilo y 2-fenoxietilo. - 10.-Una composici6n farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o de una sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinaci6n con un excipiente farmaceuticamente aceptable. 11.-Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricaci6n de unmedicamento para inducir la biosintesis de citocinas.
- 12.-Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad virica. 13.-Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricaci6n de unmedicamento para el tratamiento de una enfermedad neoplasica.
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