ES2383647T3

ES2383647T3 - Adsorbente para la eliminación de células sanguíneas

Info

Publication number: ES2383647T3
Application number: ES09731790T
Authority: ES
Inventors: Michiharu Nakao; Seishu Hayashi; Toshiaki Chiba
Original assignee: Nikkiso Co Ltd
Current assignee: Nikkiso Co Ltd
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-17
Publication date: 2012-06-25
Anticipated expiration: 2029-04-17
Also published as: US8748560B2; CA2720665C; WO2009128564A1; CA2720665A1; ATE551083T1; KR101179638B1; EP2266642B1; EP2266642A4; CN102006899A; KR20100135296A; EP2266642A1; CN102006899B; US20130284659A1; US8541538B2; US20110033704A1

Abstract

Un adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre, el cual está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo, y tiene una rugosidad promedio en la línea central de la superficie (Ra) de 5 a 100 nm, y en el cual la resina de polímero hidrófobo es una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada a continuación, y el peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato está dentro de un intervalo de desde 20.000 hasta 30.000: en la que cada R1 y R2 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R1 y R2 pueden ser idén10 ticos o diferentes.

Description

Adsorbente para la eliminación de células sanguíneas

Campo técnico

La presente invención se refiere a un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, el cual se usa para la eliminación de los glóbulos blancos y plaquetas sanguíneas contenidas en la sangre.

Técnica antecedente

En los últimos años, se han comenzado a usar ampliamente dispositivos para la adsorción de glóbulos blancos como dispositivos de tratamiento para la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) y la artritis reumatoide (RA). Los dispositivos para la adsorción de glóbulos blancos usan los principios de adsorción y filtración para eliminar directamente los glóbulos blancos, los cuales pueden causar inflamación, procedente de la sangre, y lo cual se mostrado que tiene un efecto terapéutico. La ventaja principal de los tratamientos médicos que usan un dispositivo para la adsorción de glóbulos blancos es que, a diferencia de los tratamientos que usan fármacos, los efectos secundarios son mínimos. Para los dispositivos para la adsorción de glóbulos blancos de uso actual, se han propuesto procedimientos que usan un vehículo que tiene una rugosidad superficial especificada y procedimientos que usan un filtro compuesto de fibras de polímero ultra-finas.

Por ejemplo, el Documento de Patente 1 divulga un vehículo para la adsorción de granulocitos que tiene una superficie irregular, para el cual la rugosidad promedio para la línea central Ra está dentro de un intervalo de desde 0,2 µm hasta 100 µm y el espaciamiento promedio Sm entre irregularidades está dentro de un intervalo de desde 5 µm hasta 200 µm.

Además, el Documento de Patente 2 propone un procedimiento de producción de esférulas porosas, en las cuales al menos dos polímeros que tienen cada uno de ellos un peso molecular promedio en número de al menos 10.000, pero que tienen diferentes valores de coagulación, están disueltos en un disolvente que muestra compatibilidad favorable con cada polímero y, a continuación, la solución de polímero resultante se agrega gota a gota a un coagulante que contiene un no disolvente, provocando, de esta forma, la coagulación y la producción de esférulas porosas.

Más aún, el Documento de Patente 3 divulga una técnica, en la cual mediante la alineación de las fibras de un polímero orgánico con un alto grado de regularidad, fundamentalmente en una disposición substancialmente paralela y, a continuación, pasando sangre entre estas fibras, los glóbulos blancos pueden capturarse sobre la superficie de las fibras, al tiempo que pueden obviarse aquellos problemas que han mostrado ser difíciles de prevenir usando filtros formados a partir de telas no tejidas o similares, tales como la destrucción de células sanguíneas y la coagulación de la sangre. Además, el Documento de Patente 4 divulga una mezcla de polímero que es capaz de mostrar una fase fundida que contiene regiones isotrópicas y anisotrópicas. Más aún, la mezcla de polímero tiene la capacidad de formación de artículos conformados con propiedades mecánicas suficientes.

Estos procedimientos han sido propuestos para la eliminación fundamentalmente de glóbulos blancos tales como granulocitos y linfocitos de la sangre de pacientes que sufren de cáncer o de anormalidades del sistema inmune. Sin embargo, recientes investigaciones realizadas han aclarado que, particularmente en el caso de enfermedades inflamatorias tal como enfermedad autoinmune, no son solamente los glóbulos blancos, sino también las plaquetas contenidas en la sangre, las que actúan como células inflamatorias.

Técnica anterior

Documentos de Patentes

Documento de Patente 1: JP 05-168706 A

Documento de Patente 2: JP 62-243561 A

Documento de Patente 3: EP 1.931.404 A1

Documento de Patente 4: EP 0.169.947 A1

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

La presente invención propone un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas que conlleva problemas mínimos tales como coagulación en el circuito durante el flujo sanguíneo, y posibilita la eliminación eficaz de glóbulos blancos y plaquetas.

Medios para resolver los problemas

Un aspecto de la presente invención se refiere a un adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre. El adsorbente para la eliminación de las células sanguíneas está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo, y tiene una rugosidad promedio en la línea central de la superficie (Ra) de 5 a 100 nm.

Mediante el uso del adsorbente de este aspecto, pueden eliminarse de manera eficaz glóbulos blancos y plaquetas de manera, al tiempo que se suprime la incidencia de la coagulación de la sangre durante el paso de la sangre a través de una columna o circuito.

En el aspecto descrito anteriormente, la resina de polímero hidrófobo puede ser una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada a continuación, y el peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato está dentro de un intervalo de desde 20.000 hasta 30.000.

En la fórmula química (1), cada R1 y R2 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R1 y R2 puede ser el mismo o diferente.

En el aspecto descrito anteriormente, la resina de polímero hidrófobo puede comprender además una resina de poliétersulfona que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas a continuación.

En la fórmula química (2), cada R3 y R4 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R3 y R4 puede ser el mismo o diferente.

En el aspecto descrito anteriormente, la resina de polímero hidrófobo puede incluir una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada anteriormente, y una resina de poliétersulfona que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas anteriormente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el aspecto descrito anteriormente, puede estar en la forma de esférulas. Además, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el aspecto descrito anteriormente, puede existir igualmente en la forma de fibras filiformes huecas o de fibras filiformes macizas. Además, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el aspecto descrito anteriormente, puede usarse para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre.

Las combinaciones adecuadas de cada uno de los elementos descritos anteriormente se consideran igualmente incluidos dentro del ámbito de la invención, para lo cual se solicita la protección de la patente en base a la presente descripción.

Ventajas de la invención

De acuerdo con la presente invención, pueden eliminarse de manera eficaz glóbulos blancos y plaquetas de la sangre con problemas mínimos, tal como coagulación en el circuito durante el flujo sanguíneo.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 es una ilustración esquemática de un aparato para la producción de esférulas porosas usado en la producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas.

La FIG. 2 es una vista en perspectiva pormenorizada que ilustra una descripción general de un módulo para la eliminación de células sanguíneas que usa esférulas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 1.

La FIG. 3 es una imagen mediante AFM (10 µm x 10 µm) de esférulas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 3.

La FIG. 4 es una imagen mediante AFM (10 µm x 10 µm) de esférulas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 3.

La FIG. 5 es una vista en perspectiva pormenorizada que ilustra una descripción general de un módulo para la eliminación de células sanguíneas que usa fibras huecas de acuerdo con el Ejemplo 4.

La FIG. 6A es una vista en perspectiva de la estructura de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización.

La FIG. 6B es una vista en perspectiva pormenorizada de la estructura de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización.

La FIG. 7 es una vista en perspectiva de un ejemplo de la estructura de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención.

La FIG. 8 es una vista en perspectiva pormenorizada de un ejemplo de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención.

La FIG. 9 es diagrama que describe un ejemplo de un procedimiento de producción de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención.

La FIG. 10 es diagrama que describe la estructura de un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención, e ilustra un ejemplo de la sección transversal a lo largo de la línea A-A en la FIG. 8.

La FIG. 11 es diagrama que describe la estructura de un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención, e ilustra otro ejemplo de la sección transversal a lo largo de la línea A-A en la FIG. 8.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Primera realización

Un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización, está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo, y tiene una rugosidad promedio en la línea central de la superficie (Ra) de 5 a 100 nm.

Al asegurar que el material en la superficie del adsorbente es una resina de polímero hidrófobo, las interacciones hidrófobas resultantes son capaces de mejorar la adsorción de glóbulos blancos tales como granulocitos y linfocitos, y plaquetas.

La resina de polímero hidrófobo es, preferiblemente, una resina de poliarilato (PAR), resina de poliétersulfona (PES), resina de polisulfona (PSF), o una aleación de polímeros de estas resinas.

Una resina de poliarilato es una resina que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada a continuación. El peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato está dentro del intervalo de 20.000 a 30.000. Si el peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato excede de 30.000, en ese caso, la rugosidad de la superficie tiende a llegar a ser demasiado grande, y la formación de un nivel apropiado de rugosidad superficial llega a ser difícil. Por el contrario, si el peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato es menor de 20.000, en ese caso, la resistencia del adsorbente para la eliminación de las células sanguíneas tiende a deteriorarse, y el rendimiento de producción del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas empeora.

En la fórmula química (1), cada R1 y R2 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R1 y R2 puede ser el mismo o diferente. Los ejemplos específicos de R1 y R2 incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo y grupo pentilo. R1 y R2 son preferiblemente grupos metilo.

No existen limitaciones particulares sobre la resina de poliarilato, con tal de que la unidad de repetición representada por la fórmula química (1) represente la unidad de repetición principal, y la resina de poliarilato puede incluir igualmente otras unidades de repetición, con tal de que no deterioren los efectos de la presente invención.

Una resina de poliétersulfona es una resina que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química

(2) o la fórmula química (3) mostrada a continuación. El peso molecular promedio en número de la resina de poliétersulfona está preferiblemente dentro de un intervalo de desde 15.000 hasta 30.000. Si el peso molecular promedio en número de la resina de poliétersulfona excede de 30.000, en ese caso, la rugosidad de la superficie tiende a llegar a ser demasiado grande, y la formación de un nivel apropiado de rugosidad superficial llega a ser difícil. Por el contrario, si el peso molecular promedio en número de la resina de poliétersulfona es menor de 15.000, en ese caso, la resistencia del adsorbente para la eliminación de las células sanguíneas tiende a deteriorarse, y el rendimiento de producción del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas empeora.

En la fórmula química (2), cada R3 y R4 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R3 y R4 puede ser el mismo o diferente. Los ejemplos específicos de R3 y R4 incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo y grupo pentilo. R3 y R4 son preferiblemente grupos metilo.

El asegurar que el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está dentro de un intervalo de desde 5 hasta 100 nm, permite una mejora adicional en la adsorción de glóbulos blancos y plaquetas. El logar un valor Ra de la superficie menor 5 nm para el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas es problemático desde un punto de vista de la producción. Por el contrario, si el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas excede de 100 nm, en ese caso, la contribución del adsorbente a la adsorción de plaquetas (tamaño: 2 a 4 µm) tiende a disminuir, y la producción del adsorbente mediante un procedimiento de coagulación llega a ser problemática. El valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas puede medirse usando un AFM (microscopio de energía atómica). La región de medición del AFM es, típicamente, de 10 µm x 10 µm.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización es ideal para uso dentro de un tratamiento para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas. Específicamente, mediante el empaquetado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con la realización dentro de una columna y, a continuación, pasando la sangre a través de la columna, los glóbulos blancos y plaquetas pueden eliminarse de la sangre. En este caso, mediante el empaquetado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas dentro de la columna, se forman pasajes entre partículas adyacentes del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, asegurándose, de esta forma, un flujo efectivo de sangre y suprimiéndose la incidencia de la coagulación sanguínea. Más aún, los glóbulos blancos y plaquetas pueden eliminarse de manera sencilla y eficaz de la sangre sin requerir el uso de un aparato complejo.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas existe preferiblemente en la forma de esférulas o fibras tales como fibras filiformes huecas o fibras filiformes macizas

En aquellos casos en los que el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas exista en la forma de esférulas (denominadas en la presente invención en adelante como “esférulas para la eliminación de células sanguíneas”), el diámetro de las esférulas está preferiblemente dentro de un intervalo de desde 0,5 hasta 5 nm. La formación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas como esférulas proporciona los efectos descritos a continua

5 ción.

(1) Comparada con la LCAP (leucocitoferesis) que usa una tela no tejida fibrosa ultra-fina, la pérdida de presión dentro de la columna es mínima y problemas tales como la coagulación son relativamente menores, incluso en aquellos casos en los que la viscosidad de la sangre del paciente es alta, y existe un alto riesgo de problemas tales como de coagulación dentro de la columna.

10 (2) A diferencia de la LCAP, no se eliminan los linfocitos, lo que significa que se reduce el peligro de eliminación de células de memoria relacionadas con la inmunidad.

(3) Comparada con la GCAP (granulocitoferesis), la cual usa igualmente un adsorbente tipo esférulas, puede eliminarse una mayor cantidad de plaquetas y, en consecuencia, pueden suprimirse de manera más eficaz síntomas de inflamación derivados de las plaquetas.

15 (4) Puesto que el tratamiento puede realizarse simplemente pasando la sangre entera a través de una columna desechable, puede proporcionarse un tratamiento que ofrece simplicidad y un alto nivel de seguridad.

(5) Puesto que no se requiere equipo tal como una centrífuga, el tratamiento puede efectuarse sin costos.

Además, en aquellos casos en los que el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas existe en la forma de fibras huecas o de fibras macizas (denominadas en adelante en la presente invención como “fibras huecas para la

20 eliminación de células sanguíneas“ y “fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas”, respectivamente), las fibras preferiblemente tienen un diámetro externo de 0,1 a 5 mm. La formación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas como fibras huecas o fibras macizas, proporciona los efectos descritos a continuación, además de los efectos listados anteriormente.

(1) Comparada con la LCAP que usa una tela no tejida fibrosa ultra-fina, la formación del adsorbente para la

25 eliminación de células sanguíneas en forma de fibras huecas o de fibras macizas, permite que el tratamiento se realice con comparativamente pocos problemas, incluso en aquellos casos en los que la viscosidad de la sangre del paciente sea alta, y exista un alto riesgo de problemas tales como de coagulación dentro de la columna.

(2) Mediante el uso de fibras huecas o de fibras macizas, puede mejorarse la eficacia de la producción del

30 adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, reduciéndose, de esta forma, los costos de producción.

Procedimiento de producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas

A continuación, se describe un procedimiento de producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención. En primer lugar, el polímero hidrófobo se disolvió en N35 metil-2-pirrolidona (denominado en adelante en la presente invención como NMP) para preparar una solución del polímero (la solución madre). Como el coagulante, se usó una mezcla preparada mezclando NMP con agua. La solución del polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante desde una boquilla con un diámetro interno de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 10 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque (véase FIG. 1). Después de una intensa coagulación dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con

40 agua destilada para obtener las esférulas para la eliminación de células sanguíneas.

La FIG. 1 es una ilustración esquemática de un aparato para la producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas 100 usado en la producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas. La solución madre almacenada en un tanque de solución madre 110 se suministró a una boquilla 130 usando una bomba 120. La solución madre suministrada a la boquilla 130 gotea desde la boquilla 130. Debajo de la boquilla 130 existe un

45 baño de coagulante 140 que contiene el coagulante. El baño de coagulante 140 puede disponer igualmente de un rotor (no mostrado en la figura) para la generación de un flujo en forma de espiral dentro del coagulante.

La parte superior del baño de coagulante 140 dispone de una tubería de rebose 142. Cuando el nivel de líquido del coagulante contenido dentro del baño de coagulante 140 alcanza la abertura en la cual está sujeta la tubería de rebose 142, el coagulante que rebosa fluye hacia abajo a través de la tubería 142 y es recogido dentro de un tanque

50 de almacenamiento de coagulante 144. Una malla 143 que tiene un tamaño de malla que es más fina que el diámetro de las esférulas 150 para la eliminación de las células sanguíneas producidas dentro del baño de coagulante 140 está dispuesta preferiblemente junto a la salida a la cual está sujeta la tubería de rebose 142. Esto previene a las esférulas 150 para la eliminación de las células sanguíneas que contaminen el baño de almacenamiento de coagulante 144 como materia extraña.

El coagulante almacenado en el tanque de almacenamiento de coagulante 144 es vuelto a bombear usando una bomba de circulación de coagulante 146 y retornado al baño de coagulante 140. La cantidad del coagulante suministrado desde el tanque de almacenamiento de coagulante 144 al baño de coagulante 140 es detectada mediante un medidor de flujo 147, y una cantidad apropiada de coagulante es suministrada al baño de coagulante 140 usando una válvula de regulación de volumen de suministro de coagulante 148. Haciendo circular el coagulante de rebose de esta manera, el coagulante puede usarse más eficazmente, y los costos de producción para las esférulas 150 para la eliminación de células sanguíneas pueden mantenerse en un mínimo.

La solución madre que gotea dentro del baño de coagulante 140 desde la boquilla 130 solidifica en una forma esférica dentro del coagulante, formando, de esta forma, las esférulas esféricas 150 para la eliminación de células sanguíneas. Mediante la adición de la solución madre gota a gota al coagulante, las esférulas esféricas 150 para la eliminación de células sanguíneas pueden obtenerse de una manera estable con buen rendimiento.

Las esférulas solidificadas 150 para la eliminación de células sanguíneas son descargadas desde el fondo del baño de coagulante 140, y recogidas sobre una tela 160 que tiene un tamaño de malla que es más fino que el diámetro de las esférulas 150 para la eliminación de células sanguíneas. El volumen de coagulante que contienen las esférulas 150 para la eliminación de células sanguíneas descargado desde el baño de coagulante 140 está regulado de manera conveniente usando una válvula de regulación de volumen de descarga de coagulante 170. El coagulante descargado desde el baño de coagulante 140 conjuntamente con las esférulas 150 para la eliminación de células sanguíneas es recogido en el tanque de almacenamiento de coagulante 144 y reutilizado.

Procedimiento de producción de fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas

A continuación, se describe un procedimiento de producción de fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención. En primer lugar, la resina de polímero hidrófobo se disolvió en un disolvente orgánico para preparar una solución madre de hilado. No existen limitaciones particulares sobre el disolvente orgánico, con la condición de que actúe como un buen disolvente con respecto a la resina de polímero hidrófobo, y los ejemplos específicos incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y NMP. De estos, la NMP es la preferida como el disolvente orgánico.

Mediante el uso de una doble boquilla para extruir la solución madre de hilado conjuntamente con un coagulante interno (un disolvente orgánico que contiene agua) y goteando la solución dentro de un coagulante externo (un disolvente orgánico que contiene agua), pueden producirse fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas. La temperatura durante el hilado de estas fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas está preferiblemente dentro de un intervalo de desde aproximadamente 5 hasta 15ºC. Fijando la temperatura de hilado dentro de este intervalo, se mejora la estabilidad de la solución madre de hilado, inhibiéndose, de esta forma, la separación de fase y similares. La relación entre las concentraciones del coagulante interno (el líquido del núcleo) y el coagulante externo está, preferiblemente, dentro de un intervalo de desde 0,6 hasta 1,6.

Procedimiento de producción de fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas

A continuación, se describe un procedimiento de producción de fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención. En primer lugar, la resina de polímero hidrófobo se disolvió en un disolvente orgánico para preparar una solución madre de hilado. No existen limitaciones particulares sobre el disolvente orgánico, con la condición de que actúe como un buen disolvente con respecto a la resina de polímero hidrófobo, y los ejemplos específicos incluyen tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y NMP. De estos, la NMP es la preferida como el disolvente orgánico.

Mediante el uso de una boquilla típica (orificio) para gotear la solución madre de hilado dentro de un coagulante (un disolvente orgánico que contiene agua), pueden producirse fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas. La temperatura durante el hilado de estas fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas está preferiblemente dentro de un intervalo de desde aproximadamente 5 hasta 15ºC. Fijando la temperatura de hilado dentro de este intervalo, se mejora la estabilidad de la solución madre de hilado, inhibiéndose, de esta forma, la separación de fase y similares.

Segunda realización

A continuación, se describe una realización de la presente invención con referencia a los dibujos. La FIG. 6A es una vista en perspectiva de la estructura de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con la realización. La FIG. 6B es una vista en perspectiva pormenorizada de la estructura de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con la realización. El módulo para la eliminación de células sanguíneas 10 comprende una carcasa 20 y un adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas.

La carcasa 20 comprende un cuerpo principal de la carcasa 21, un par de mallas 30a y 30b, y un par de cabezales 40a y 40b. El cuerpo principal de la carcasa 21 es una pieza cilíndrica circular producida a partir de un policarbonato. No obstante, el material para el cuerpo principal de la carcasa 21 no está limitado al policarbonato, e igualmente pueden usarse otros materiales de resinas, materiales metálicos o materiales compuestos conocidos.

El par de mallas de poliéster 30a y 30b están sujetas a los dos extremos abiertos del cuepo principal de la carcasa

21. Estas mallas 30a y 30b tienen un tamaño de malla que es más fino que el diámetro externo del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas descrito más adelante, lo que significa que las mallas retienen el adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas dentro de la carcasa. El material para las mallas 30a y 30b no está limitado al poliéster, e igualmente pueden usarse otros materiales de resinas, materiales metálicos o materiales compuestos conocidos.

Un cabezal 40a está dispuesto en uno de los extremos abiertos del cuerpo principal de la carcasa 21 con la malla anteriormente mencionada 30a sujeta en forma de sándwich entre los mismos. En el cabezal 40a está dispuesta una entrada 22 que funciona como el punto de introducción de sangre. Además, en el otro extremo abierto del cuerpo principal de la carcasa 21 está dispuesto un cabezal 40b con la malla 30b anteriormente mencionada sujeta en forma de sándwich entre los mismos. En el cabezal 40b está dispuesta una salida 24 que funciona como el punto de descarga de sangre. Los dos extremos abiertos del cuerpo principal de la carcasa 21 están sellados mediante el cabezal 40a y el cabezal 40b. Con el fin de lograr un sellado más fiable, pueden disponerse piezas de sellado, tales como anillos en forma de O, entre el cabezal 40a y el cuerpo principal de la carcasa 21 y entre el cabezal 40b y el cuerpo principal de la carcasa 21.

El interior del cuerpo principal de la carcasa 21, entre el par de mallas 30a y 30b, se aloja el adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas. El adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas está dispuesto aleatoriamente dentro del cuerpo principal de la carcasa 21, fundamentalmente en una manera irregular y libremente. El adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas está compuesto de fibras huecas cortas o de fibras macizas cortas, en las que la longitud de las fibras está preferiblemente dentro de un intervalo de desde 1 hasta 60%, y más preferiblemente 18 a 56%, del diámetro interno del cuerpo principal de la carcasa 21. El fijar la longitud del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas en un valor menor del 1% del diámetro interno del cuerpo principal de la carcasa 21, tiende a causar un deterioro en la productividad. Por el contrario, si la longitud del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas excede el 60% del diámetro interno del cuerpo principal de la carcasa 21, en ese caso, las fibras del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas tienden a interferirse entre sí dentro del cuerpo principal de la carcasa 21, restringiéndose, de esta forma, el libre movimiento de las fibras individuales del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas, y si el aire llega a ser atrapado por una fibra, entonces, la eliminación de dicho aire de la carcasa llega a ser difícil. En otras palabras, dado que la eliminación del aire llega a ser más difícil, aumenta la probabilidad que el aire residual cause coagulación dentro de la sangre. Además, el área de la superficie en contacto entre el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas y la sangre disminuye, lo cual puede dar como resultado una reducción en el rendimiento de la adsorción.

La proporción de llenado del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen del cuerpo principal de la carcasa 21, está preferiblemente dentro de un intervalo de desde 20 hasta 60%. El asegurar que la proporción de llenado del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas es de al menos el 20% reduce el volumen de sangre requerido para la purificación de la sangre, aliviando, de esta forma, el impacto sobre el paciente. Por el contrario, si la proporción de llenado del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas excede del 60%, en ese caso, el procedimiento de llenado llega a ser difícil, y puede causar una reducción en la eficacia de operación.

El adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo. En consecuencia, la superficie del adsorbente 50 para la eliminación de células sanguíneas es hidrófobo, y las interacciones hidrófobas resultantes son capaces de eliminar de manera eficaz no solo los granulocitos que funcionan como células inflamatorias, sino demás las plaquetas. Más aún, los síntomas inflamatorios causados por enfermedad autoinmune pueden suprimirse con efectos secundarios mínimos.

Las mismas resinas a las descritas anteriormente para la primera realización pueden usarse como la resina de polímero hidrófobo. De acuerdo con ello, se omite en la presente invención la descripción de la resina.

El asegurar que el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está dentro de un intervalo de desde 5 hasta 100 nm, hace posible una mejora adicional en la adsorción de glóbulos blancos y plaquetas. Tal como se ha mencionado anteriormente, el lograr un valor Ra de la superficie menor de 5 nm para el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas es problemática desde una perspectiva de producción. Por el contrario, si el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas excede de 100 nm, en ese caso, la contribución del adsorbente a la adsorción de plaquetas (tamaño: 2 a 4 µm) tiende a disminuir. El valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas puede medirse usando un AFM (microscopio de energía atómica). La región de medición del AFM es típicamente de 10 µm x 10 µm).

Mediante el uso del módulo de eliminación de células sanguíneas descrito anteriormente, la estimulación de la coagulación es mínima, de manera tal que, cuando el módulo se usa como una columna de purificación de sangre durante un tratamiento médico, la coagulación de la sangre durante el tratamiento es improbable. Además, la eliminación del aire durante la preparación (introducción de la sangre) puede realizarse de manera favorable.

Aún más, dado que el adsorbente para la eliminación de células de sangre puede producirse con un alto grado de eficacia de producción simplemente cortando una fibra hueca o maciza que es posible producirse de una manera continua, puede reducirse el costo del módulo de eliminación de células sanguíneas.

Tercera realización

A continuación, se describe un módulo para la eliminación de células sanguíneas y un procedimiento de producción del módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con otra realización de la presente invención. Aquellas piezas estructurales que son iguales a las descritas anteriormente en la primera y segunda realizaciones se hace referencia a ellas usando las mismas designaciones, omitiéndose la descripción de estas piezas.

Tal como se ilustra en la FIG. 7 y FIG. 8, el módulo para la eliminación de células sanguíneas 300 de acuerdo con esta realización, tiene un adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas contenido dentro de una carcasa 20. La carcasa 20 comprende un cuerpo principal de carcasa 21, un par de cabezales 40a y 40b provistos de una entrada de sangre 22 y una salida de sangre 24 respectivamente y, en los casos necesarios, un par de mallas 30a y 30b.

Tal como se ilustra en la FIG. 8, FIG. 9 y FIG. 10, el adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas se forma enrollando un tejido tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado 60, en el cual un adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas que está formado a partir de una pluralidad de fibras huecas o fibras macizas, está fijado a ambos extremos a una tela tipo malla 52 que es permeable a la sangre, a lo largo de la dirección de alineamiento del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas. A la hora de asegurar ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas a la tela tipo malla 52 que es permeable a la sangre, puede usarse un adhesivo para asegurar ambas piezas, o bien ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas puede asegurarse mediante la fusión de los extremos a la tela tipo malla 52 que es permeable a la sangre. En aquellos casos en los que el adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas esté compuesto de fibras huecas, el uso de la fusión (y particularmente la fusión térmica) para asegurar las fibras, permite sellar los huecos en ambos extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas más fácilmente que mediante un procedimiento de aseguramiento que use un adhesivo. Como un resultado de ello, cuando se incorporan dentro del módulo para la eliminación de células sanguínea 300, puede suprimirse la penetración de los componentes de la sangre dentro del interior de las fibras huecas, previniéndose, de esta forma, la retención de sangre dentro de las fibras.

Con referencia a la FIG. 9, se describe un procedimiento de producción del adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas y del módulo para la para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización. Esta descripción está orientada sobre un ejemplo en el cual se usa la fusión como el procedimiento para asegurar ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas a la tela tipo malla 52 que es permeable a la sangre. Tal como se ilustra en la FIG. 9, el adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas que está formado a partir de una pluralidad de fibras huecas o de fibras macizas alineadas se coloca primeramente sobre la parte superior de la tela tipo malla 52, la cual está formada a partir de una malla o similar y es permeable a la sangre. A continuación, se usa un dispositivo de fusión 70 para fundir y asegurar ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas a la tela tipo malla 52, sellándose, de esta forma, los extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas (S100) y formándose la tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrada 60. Este dispositivo de fusión 70 puede usar o bien fusión térmica o bien fusión ultrasónica. Tal como se describe más adelante, el adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas está formado a partir de una resina, y la tela tipo malla 52 está formada igualmente a partir de una resina. De acuerdo con ello, mediante el uso del dispositivo de fusión 70, ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas puede asegurarse a la tela tipo malla 52 sin el uso de un adhesivo, y pueden sellarse ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas. Las porciones de extremo fuera de las porciones fundidas 56 de la tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado 60 puede, o bien dejarse, o bien cortarse y eliminarse. A continuación, la tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado obtenido 60, es enrollado a lo largo de la dirección de alineamiento del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas, tal como se indica mediante la flecha blanca en la figura (S110), formándose, de esta manera, el adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas, el cual está compuesto de un haz de las fibras del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas con la tela tipo malla 52 interpuesta entre ellos como un espaciador (S112). El módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con la presente invención, se produce, a continuación, alojando el adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas dentro de la carcasa 20. En lugar de usar el procedimiento de fijación descrito anteriormente, puede usarse un adhesivo para el procedimiento de fijación, con los extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas sellados, en este caso, con un adhesivo, caso de requerirse.

En el adsorbente cilíndrico producido 350 para la eliminación de células sanguíneas, la tela tipo malla 52 funciona como un espaciador para el adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de la pluralidad de fibras huecas o fibras macizas, y como un resultado de ello, la distancia entre las fibras individuales del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas alojado dentro de la carcasa 20 es substancialmente uniforme a lo largo del módulo para la eliminación de células sanguíneas, y esta distancia se forma con un espaciado apro

piado. De acuerdo con ello, se suprime el estancamiento del flujo sanguíneo a través del módulo para la eliminación de células sanguíneas, se mejora la eficacia de adsorción de células sanguíneas del módulo para la eliminación de células sanguíneas de la presente invención y, a diferencia de los módulos convencionales, los extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuestos de fibras no precisan necesariamente asegurarse usando una malla, puede reducirse el número de componentes en el módulo, y puede simplificarse el procedimiento de producción.

Además, en aquellos casos en los que el adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas esté compuesto de fibras huecas, puesto que los huecos en ambas caras de los extremos del adsorbente fundido térmicamente 54 para la eliminación de células sanguíneas están selladas, puede suprimirse la penetración de la sangre dentro del interior de las fibras huecas del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas durante la eliminación de las células sanguíneas, lo cual da como resultado la retención de la sangre.

El adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización, puede formarse disponiendo o bien una capa o bien una pluralidad de capas del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas sobre la parte superior de la tela tipo malla 52, fundiendo ambos extremos del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas y, a continuación, enrollando la tela. A continuación, se describen ejemplos de la estructura del adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización, usando las vistas en sección transversal a lo largo de la línea A-A en la FIG. 8, ilustrados en la FIG. 10 y FIG. 11. La FIG. 10 ilustra un adsorbente cilíndrico 350 para la eliminación de células sanguíneas, que está formado mediante el alineamiento y, a continuación, la fusión de una capa del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas sobre la parte superior de la tela tipo malla 52 y, a continuación, enrollando la tela a lo largo de la dirección de alineamiento del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas. Además, la FIG. 11 ilustra un adsorbente cilíndrico 350a para la eliminación de células sanguíneas, que está formado mediante el alineamiento y, a continuación, la fusión de dos capas del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas sobre la parte superior de la tela tipo malla 52 y, a continuación, enrollando la tela a lo largo de la dirección de alineamiento del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas. Una decisión sobre la cantidad de capas del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas que deberían alinearse y, a continuación, fundirse sobre la parte superior de la tela tipo malla 52, puede hacerse sobre la base de factores tales como el diámetro y longitud de las fibras del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas, y la viscosidad de la sangre a pasar a través del adsorbente.

A continuación, se presenta una descripción de los aspectos específicos referentes al adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de fibras huecas o fibras macizas que se usa en el módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con la presente invención. El adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo. En consecuencia, la superficie del adsorbente 54 para la eliminación de células sanguíneas es hidrófoba, y las interacciones hidrófobas resultantes son capaces de eliminar de manera eficaz no solamente los granulocitos que funcionan como células inflamatorias, sino además las plaquetas. Más aún, pueden suprimirse los síntomas inflamatorios causados por una enfermedad autoinmune con mínimos efectos secundarios.

Como la resina de polímero hidrófobo, pueden usarse las mismas resinas que las descritas anteriormente para la primera realización. De acuerdo con ello, se omite en la presente invención la descripción de la resina.

El asegurar que el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está dentro de un intervalo de desde 5 hasta 100 nm, hace posible una mejora adicional en la adsorción de glóbulos blancos y plaquetas. Tal como se ha mencionado anteriormente, el lograr un valor Ra de la superficie menor de 5 nm para el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas es problemática desde una perspectiva de producción. Por el contrario, si el valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas excede de 100 nm, en ese caso, la contribución del adsorbente a la adsorción de plaquetas (tamaño: 2 a 4 µm) tiende a disminuir. El valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas puede medirse usando un AFM (microscopio de energía atómica). En esta realización, la medición del valor Ra de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas se lleva a cabo usando un aparato “SPA400” fabricado por Seiko Instruments, Inc., como el AFM y una “DFM SZDF20AL” (fabricada por Seiko Instruments, Inc.) como la sonda, con la medición del AFM fijada en 10 µm x 10 µm.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de fibras de acuerdo con la presente realización se produjo mediante un procedimiento de coagulación que comprende o bien el procedimiento de producción de un adsorbente a base de fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas descrito anteriormente, o bien el procedimiento de producción de un adsorbente a base de fibras macizas para la eliminación de células sanguíneas descrito anteriormente.

Además, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de fibras de acuerdo con la presente realización, está compuesto de fibras huecas o de fibras macizas con un diámetro exterior de 0,1 mm a 5 mm, y el diámetro de poro promedio sobre la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de fibras de la presente realización, está dentro de un intervalo de desde 50 nm hasta 300 nm.

Dado que las fibras del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización son fibras rectas, el adsorbente puede usarse más fácilmente que los adsorbentes que usan una tela no tejida fibrosa ultra-fina (tal como el producto “Cellosorba” fabricado por Asahi Kasei Corporation), incluso en aquellos casos en los que la viscosidad de la sangre del paciente es alta, y existe un riesgo de problemas tales como de coagulación dentro del módulo para la eliminación de células sanguíneas.

La tela tipo malla usada en la presente realización está compuesta, preferiblemente, de una malla en la cual el diámetro de la fibra (diámetro de la hebra) está dentro de un intervalo de desde 20 µm hasta 10 µm, y el número de hebras de fibra por milímetro está dentro de un intervalo de desde 0,12 hasta 3,16 (malla 3 a 8), y el material para la malla puede seleccionarse entre poliéster, nilón, polietileno y polipropileno.

A diferencia de la LCAP (leucocitoferesis), el módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización no elimina leucocitos, lo que significa que el peligro de eliminación de células de memoria relacionadas con la inmunidad es bajo. Además, tal como se describe más adelante, el adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas que se usa en el módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización, es capaz de eliminar más plaquetas que un adsorbente “Adacolumn” (fabricado por JIMRO Co., Ltd.) formado a partir de esférulas de acetato de celulosa que se usa en GCAP (granulocitoferesis). Como un resultado de ello, pueden suprimirse de una manera eficaz los síntomas inflamatorios en un paciente. Además, con el módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con esta realización, el tratamiento puede llevarse a cabo simplemente pasando la sangre entera a través del módulo y, en consecuencia, es tratamiento es simple y seguro, y no requiere el equipo costoso tal como una centrífuga que se usa en los procedimientos por centrifugación convencionales.

Ejemplos

Ejemplo 1:

Se disolvió una resina de poliarilato (abreviada en la presente invención en adelante como “PAR”, peso molecular promedio en número: 25.000) en NMP para preparar una solución de polímero. La relación de mezclado en peso entre el PAR y la NMP se fijó en 15,0:85,0. Como un coagulante, se preparó una mezcla que contenía 60% de NMP en agua. La solución de polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante desde una boquilla con un diámetro interno de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 10 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque. Después de una coagulación intensa dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con agua destilada, proporcionado esférulas para la eliminación de células sanguíneas con un diámetro de aproximadamente 1,5 mm. Estas esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 1 fueron substancialmente esféricas, y la proporción (rendimiento) de las esférulas que tenían una forma que fue usable como un adsorbente fue del 99,6% (calculada para 1.000 esférulas).

Posteriormente, tal como se ilustra en la FIG. 2, las esférulas obtenidas 190 para la eliminación de células sanguíneas se empaquetaron dentro de una carcasa cilíndrica circular 210 producida a partir de un policarbonato, y con un par de mallas de poliéster 220 posicionadas para prevenir que las esférulas 190 para la eliminación de células sanguíneas se salieran de la carcasa, los cabezales 230 provistos de una abertura de entrada de sangre y una abertura de salida de sangre respectivamente, se fijaron a la carcasa para completar el módulo. Las mallas 220 usadas tenían un tamaño de malla que era más fino que el diámetro de las esférulas 190 para la eliminación de células sanguíneas.

Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 1 fue de 15 nm.

Ejemplo 2 no de acuerdo con la invención:

Se disolvió una resina de poliétersulfona (abreviada en la presente invención en adelante como “PES”, grado: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000) en N-metil-2-pirrolidona (abreviada en la presente invención en adelante como “NMP”) para preparar una solución de polímero. La relación de mezclado en peso entre la PES y la NMP se fijó en 15,0:85,0. Como un coagulante, se preparó una mezcla que contenía 36% de NMP en agua. La solución de polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante desde una boquilla con un diámetro interno de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 10 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque. Después de una coagulación intensa dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con agua destilada, proporcionado esférulas para la eliminación de células sanguíneas con un diámetro de aproximadamente 1,5 mm. Estas esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 2 fueron substancialmente esféricas, y la proporción de las esférulas que tenían una forma que fue usable como un adsorbente fue del 99,8% (calculada para

1.000 esférulas). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 2 fue de 21 nm.

Ejemplo 3:

Se disolvió APES (grado: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000) y un PAR (peso molecular promedio en número: 25.000) en N-metil-2-pirrolidona (abreviada en la presente invención en adelante como “NMP”) para preparar una solución de polímero. La relación de mezclado en peso entre la PES, el PAR y la NMP se fijó en 10,0:5,0:85,0. Como un coagulante, se preparó una mezcla que contenía 36% de NMP en agua. La solución de polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante desde una boquilla con un diámetro interno de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 10 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque. Después de una coagulación intensa dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con agua destilada, proporcionado esférulas para la eliminación de células sanguíneas con un diámetro de aproximadamente 1,5 mm. Estas esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 3 fueron substancialmente esféricas, y la proporción de las esférulas que tenían una forma que fue usable como un adsorbente fue del 99,1% (calculada para 1.000 esférulas). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 3 fue de 34 nm. En la FIG. 3 se ilustra una imagen mediante AFM (10 µm x 10 µm) de las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 3.

Ejemplo Comparativo 1:

Se preparó una solución de polímero de la misma manera que el Ejemplo 3. Como un coagulante, se preparó una mezcla que contenía 70% de NMP en agua. La solución de polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante desde una boquilla con un diámetro interno de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 10 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque. Después de una coagulación intensa dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con agua destilada, proporcionado esférulas para la eliminación de células sanguíneas con un diámetro de aproximadamente 1,5 mm. Estas esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 1 fueron substancialmente esféricas, y la proporción de las esférulas que tenían una forma que fue usable como un adsorbente fue del 72,3% (calculada para 1.000 esférulas). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 1 fue de 104 nm.

Ejemplo Comparativo 2:

Como las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 2, se usaron bolas de alumino de un diámetro de 2 mm (fabricadas por As One Corporation). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 2 fue de 124 nm.

Ejemplo Comparativo 3:

Como las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 3, se usaron esférulas de acetato de celulosa con un diámetro de 2 mm (extraídas de Adacolumn, fabricada por JIMRO Co., Ltd.). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 3 fue de 133 nm. En la FIG. 4 se ilustra una imagen mediante AFM (10 µm x 10 µm) de las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo

3. Tal como resulta evidente a partir de la FIG. 4, existen grandes irregularidades superficiales sobre la superficie de las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 3.

Ensayo de adsorción de glóbulos blancos - plaquetas

Una muestra (38 ml) de cada una de las esférulas para la eliminación de células sanguíneas procedentes de los Ejemplos 1 a 3 y de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 descritos anteriormente se usó para llenar una columna de 27 mm de diámetro y 70 mm de longitud (volumen interno: 40 ml). Se recogió una muestra de sangre de 250 ml procedente de una persona sana en una bolsa de sangre, y después de heparinización, la sangre se circuló a través de la columna durante 30 minutos a una velocidad de 7 ml/minuto, y se calcularon las proporciones de adsorción para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas a partir de los cambios en el número de granulocitos (neutrófilos), el número de plaquetas y el número de linfocitos. Los resultados están listados en la Tabla 1. Los Ejemplos 2 y 3, y los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se convirtieron en módulos de la misma manera que la descrita para el Ejemplo 1.

Tabla 1:

Adsorbente: Ra (nm) Rendimiento Adsorción de granulocitos (%) Adsorción de linfocitos (%) Adsorción de plaquetas (%) Coagulación durante y después de la circulación

Ejemplo 1: Esférulas de poliarilato 15 99,6 62 5 59 Sin coagulación ni retención de sangre

Ejemplo 2 no de acuerdo con la invención: Esférulas de poliétersulfona 21 99,8 55 2 48 Sin coagulación ni retención de sangre

Ejemplo 3: Esférulas de poliarilatopoliétersulfona 34 99,1 57 4 57 Sin coagulación ni retención de sangre

Ejemplo Comparativo 1: Esférulas de poliarilatopoliétersulfona 104 72,3 65 6 62 Sin coagulación ni retención de sangre

Ejemplo Comparativo 2: Bolas de aluminio 124 - 62 10 61 Coagulación durante la circulación

Ejemplo Comparativo 3: Esférulas de acetato de celulosa 133 - 57 0 19 Sin coagulación ni retención de sangre

Para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 1 (Ra = 104 nm), el rendimiento de las esférulas que tienen una forma que fue usable como un adsorbente disminuyó significativamente, lo

5 cual causa un incremento en los costos de producción. Para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 2 (Ra = 124 nm), aunque se confirmó la adsorción de glóbulos blancos y de plaquetas, se produjo el problema de que la sangre coaguló durante la circulación a través de la columna. Para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo Comparativo 3 (Ra = 133 nm), se encontró que la adsorción de plaquetas fue pobre.

10 Para las esférulas para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3, se encontró que los glóbulos blancos y las plaquetas fueron capaces de ser adsorbidas de manera eficaz, sin coagulación o retención de la sangre, tanto durante como después de circulación a través de la columna.

Ejemplo 4:

Se preparó una solución de polímero usando un PAR, una PES y NMP. La relación en peso de mezclado entre el

15 PAR y el PES fue de 1:1. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de NMP y un líquido de núcleo. Usando un dispositivo de hilado doble, se descargó la solución de polímero, conjuntamente con el líquido de núcleo, dentro del coagulante anterior para preparar fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas, y 10.000 de estas fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas se unieron conjuntamente para formar un haz de fibra hueca. Tal como se ilustra en la FIG. 5, este haz de fibra hueca 200 se empaquetó dentro de una carcasa cilíndrica 210

20 producida a partir de un policarbonato, y con un par de mallas de poliéster 220 presionadas contra el haz de fibra hueca, los cabezales 230 provistos con una abertura de salida de sangre y una abertura de entrada de sangre respectivamente, se sujetaron a la carcasa para completar el módulo. Las mallas 220 usadas tenían un tamaño de malla que era más fino que el diámetro de las fibras huecas. Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confir

25 maron que el valor Ra de la superficie para las fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 4 fue de 5,2 nm.

Ejemplo Comparativo 4:

Para el Ejemplo Comparativo 4, se usó el relleno procedente de la columna de adsorción de granulocitos Adacolumn (esférulas de acetato de celulosa con un diámetro de aproximadamente 2 mm). Las mediciones mediante AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), confirmaron que el valor Ra de la superficie para las esférulas del Ejemplo Comparativo 4 fue de 133 nm.

Ensayo de adsorción de glóbulos blancos - plaquetas

Muestras equivalentes a un área superficial de 3.260 cm2 de las fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 4 y de las esférulas del Ejemplo Comparativo 4 se usaron cada una de ellas para llenar una columna de 27 mm de diámetro y 70 mm de longitud (volumen interno: 40 ml). Se recogió una muestra de sangre de 250 ml procedente de una persona sana en una bolsa de sangre, y después de heparinización, la sangre se circuló a través de la columna durante 30 minutos a una velocidad de 7 ml/minuto, y se calcularon las proporciones de adsorción para el módulo a partir de los cambios en el número de granulocitos (neutrófilos), el número de plaquetas y el número de linfocitos. Los resultados están listados en la Tabla 2

Tabla 2:

Proporción de adsorción (n=6): Granulocitos (neutrófilos) Plaquetas Linfocitos

Ejemplo 4: 67% 78% 0%

Ejemplo Comparativo 4: 57% 19% 0%

Tal como resulta evidente a partir de la Tabla 2, cuando se usaron las fibras huecas para la eliminación de células sanguíneas del Ejemplo 4, se confirmó que tanto los granulocitos como las plaquetas se eliminaron de manera eficaz. Por el contrario, cuando se usaron las esférulas del Ejemplo Comparativo 4, la eliminación de plaquetas fue inadecuada.

Ejemplo 5:

Se preparó una solución madre de polímero usando una resina de poliarilato (abreviada en la presente invención en adelante como “PAR”, peso molecular promedio en número: 25.000, nombre del producto: U polymer, fabricado por Unitika Ltd.), una resina de poliétersulfona (abreviada en la presente invención en adelante como “PES”, calidad: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000, nombre del producto: Sumikaexcel PES, fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.) y N-metil-2-pirrolidona (NMP). La relación en peso de mezclado entre el PAR, la PES y la NMP se fijó en 7,5:7,5:85,0. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de N-metil-2-pirrolidona (una mezcla que contenía 60% de NMP en agua) y un líquido de núcleo. Usando una dispositivo de hilado doble, se descargó la solución de polímero madre anterior, conjuntamente con el líquido de núcleo, dentro del coagulante para preparar una membrana de fibras huecas, y esta membrana se cortó de una manera continua, proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas con un diámetro exterior de 0,3 mm, un diámetro interior de 0,2 mm y una longitud de 5 mm. Aunque no existen limitaciones particulares en cuanto a la técnica usada para cortar la membrana de fibras huecas en fibras cortas, desde un punto de vista industrial, es ideal un aparato de corte convencional que usa un rodillo cortador (por ejemplo, véase las Patentes JP 05-96033 U, JP 09-277190 A y JP 06-27092 U).

Las mediciones de la rugosidad de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con este ejemplo usado un AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), proporcionaron un resultado de Ra=6,2 nm. Además el diámetro de poro promedio fue de 25,4 nm. El diámetro de poro promedio se midió usando un porosímetro (PoroMaster-60) fabricado por Yuasa Ionics Inc.

Se realizó un ensayo de adsorción de glóbulos blancos y de plaquetas empaquetando una cantidad de las fibras huecas equivalente a un área superficial exterior de aproximadamente 0,1 m2 dentro de una carcasa (columna) de policarbonato con un diámetro interio de 27 mm y una longitud de 70 mm. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de las carcasas fue de 5 mm/27 mm x 100 = 18,5%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 48%.

Se recogió una muestra de sangre de 250 ml procedente de una persona sana en una bolsa de sangre, y después de heparinización, la sangre se circuló a través de la columna durante 30 minutos a una velocidad de 7 ml/minuto, y se calcularon las proporciones de adsorción para el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 5, a partir de los cambios en el número de granulocitos (neutrófilos), el número de plaquetas y el

número de linfocitos. Los resultados revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos de 54%, 61% y 2%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 5 mostró capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 6:

Se preparó una membrana de fibra hueca usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 5, y la membrana de fibra hueca resultante se cortó a longitudes de 10 mm (diámetro exterior: 0,3 mm, diámetro interior: 0,2 mm), proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 10 mm/27 mm x 100 = 37,0%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 36%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 6 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron que las proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos fueron del 55%, 58% y 3%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 6 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 7:

Se preparó una membrana de fibra hueca usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 5, y la membrana de fibra hueca resultante se cortó a longitudes de 15 mm (diámetro exterior: 0,3 mm, diámetro interior: 0,2 mm), proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 15 mm/27 mm x 100 = 55,6%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 21%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 7 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 51%, 55% y 3%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 7 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo Comparativo 5:

Se preparó una membrana de fibra hueca usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 5, y la membrana de fibra hueca resultante se cortó a longitudes de 20 mm (diámetro exterior: 0,3 mm, diámetro interior: 0,2 mm), proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 20 mm/27 mm x 100 = 74,1%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 15%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 5 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 53%, 57% y 2%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 5 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Sin embargo, debido a que el movimiento de las fibras dentro de la carcasa estuvo restringido, las burbujas de aire tendieron a ser atrapadas por las fibras, haciendo difícil la eliminación del aire

durante la preparación, y que a la finalización del procedimiento de circulación de sangre, fue visible la coagulación de sangre sobre el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas.

Ejemplo 8 no de acuerdo con la invención:

Se preparó una solución madre de polímero usando un PAR (peso molecular promedio en número: 25.000, nombre del producto: U polymer, fabricado por Unitika Ltd.) y NMP. La relación en peso de mezclado entre el PAR y la NMP se fijó en 15:85. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de N-metil-2-pirrolidona (una mezcla que contenía 60% de NMP en agua). Usando un dispositivo de hilado, se descargó la solución de polímero madre anterior dentro del coagulante para preparar una fibra maciza, y esta película se cortó de una manera continua, proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras macizas cortas con un diámetro exterior de 0,25 mm y una longitud de 5 mm. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 5 mm/27 mm x 100 = 18,5%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 42%.

La medición de la rugosidad superficial del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con este ejemplo que usa un AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), proporcionó un resultado de Ra=3,4 nm. Además el diámetro de poro promedio fue de 16,7 nm. El diámetro de poro promedio se midió usando un porosímetro (PoroMaster-60) fabricado por Yuasa Ionics Inc.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 8 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 65%, 62% y 6%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 8 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 9 no de acuerdo con la invención:

Se preparó una fibra maciza usando el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo 8, y la fibra maciza resultante se cortó en longitudes de 10 mm (diámetro exterior de 0,25 mm), proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras macizas cortas. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 10 mm/27 mm x 100 = 37,0%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 31%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 9 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 66%, 60% y 7%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 9 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 10 no de acuerdo con la invención:

Se preparó una fibra maciza usando el mismo procedimiento que el descrito para el Ejemplo 8, y la fibra maciza resultante se cortó en longitudes de 15 mm (diámetro exterior de 0,25 mm), proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras macizas cortas. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 15 mm/27 mm x 100 = 55,6%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 20%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 10 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 64%, 58% y 5%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 10 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja

capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 11 no de acuerdo con la invención:

Se preparó una solución madre de polímero usando una PES (grado: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000, nombre del producto: Sumikaexcel PES, fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.) y NMP. La relación en peso de mezclado entre la PES y la NMP se fijó en 15:85. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de Nmetil-2-pirrolidona (una mezcla que contenía 60% de NMP en agua). Usando un dispositivo de hilado, se descargó la solución de polímero madre anterior dentro del coagulante para preparar una fibra maciza, y esta película se cortó de una manera continua, proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras macizas cortas con un diámetro exterior de 0,25 mm y una longitud de 10 mm. La relación de la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al diámetro interior de la carcasa fue de 10 mm/27 mm x 100 = 37%. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 28%.

La medición de la rugosidad de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con este ejemplo que usa un AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), proporcionó un resultado de Ra=5,2 nm. Además el diámetro de poro promedio fue de 12,4 nm. El diámetro de poro promedio se midió usando un porosímetro (PoroMaster-60) fabricado por Yuasa Ionics Inc.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 11 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 53%, 48% y 0%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 11 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos y plaquetas que funcionan como células inflamatorias, pero una baja capacidad de adsorción para los linfocitos, los cuales funcionan como células de memoria y son preferiblemente retenidos dentro del cuerpo. Además, la eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

Ejemplo 12 no de acuerdo con la invención:

Se extrajo una membrana de fibra hueca (diámetro interior: 200 µm, diámetro exterior: 230 µm) de un dializador FB150F fabricado por Nipro Corporation que usa la membrana de fibra hueca de acetato de celulosa, y la película se cortó en longitudes de 10 mm, proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas. La proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa fue del 31%.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 12 se sometió al mismo ensayo de adsorción de células sanguíneas que el descrito anteriormente para el Ejemplo 5. Los resultados del ensayo revelaron proporciones de adsorción para los granulocitos, plaquetas y linfocitos del 55%, 15% y 1%, respectivamente.

El adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con el Ejemplo 12 mostró una capacidad de adsorción satisfactoria para los granulocitos que funcionan como células inflamatorias. Por el contrario, la capacidad de adsorción para las plaquetas y linfocitos fue baja. La eliminación de aire durante la preparación fue sencilla, y no se observó coagulación de la sangre.

La Tabla 3 a continuación resume diversas informaciones y los resultados de los ensayos de adsorción de células sanguíneas para los adsorbentes para la eliminación de células sanguíneas de los Ejemplos 2 a 12 y el Ejemplo Comparativo 5.

Tabla 3:

Adsorbente para la eliminación de células sanguíneas: Longitud de fibra (nm) Relación con el diámetro interior de la carcasa (%) Adsorción de granulocitos (%) Adsorción de linfocitos (%) Adsorción de plaquetas (%) Estado de la eliminación del aire y coagulación de la sangre Proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas (%)

Ejemplo 5: Fibras huecas de poliarilatopoliétersulfona 5 18,5 54 2 61 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 48

Ejemplo 6: Fibras huecas de poliarilatopoliétersulfona 10 37,0 55 3 58 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 36

Ejemplo 7: Fibras huecas de poliarilatopoliétersulfona 15 55,6 51 3 55 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 21

Ejemplo Comparativo 5: Fibras huecas de poliarilatopoliétersulfona 20 74,1 53 2 57 Buena eliminación del aire, algo de coagulación de la sangre 15

Ejemplo 8 (1): Fibras macizas de poliarilato 5 18,5 65 6 62 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 42

Ejemplo 9 (1): Fibras macizas de poliarilato 10 37,0 66 7 60 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 31

Ejemplo 10 (1): Fibras macizas de poliarilato 15 55,6 64 5 58 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 20

Ejemplo 11 (1): Fibras macizas de poliétersulfona 10 37,0 53 0 48 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 28

Ejemplo 12 (1): Fibras huecas de triacetato de celulosa 10 37,0 55 1 15 Buena eliminación del aire, sin coagulación de la sangre 31

Ejemplo 13:

Se preparó una solución madre de polímero usando una resina de poliarilato (abreviada en la presente invención en adelante como “PAR”, peso molecular promedio en número: 25.000, nombre del producto: U polymer, fabricado por Unitika Ltd.), una resina de poliétersulfona (abreviada en la presente invención en adelante como “PES”, calidad: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000, nombre del producto: Sumikaexcel PES, fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.) y N-metil-2-pirrolidona (NMP). La relación en peso de mezclado entre el PAR, la PES y la 18 10

NMP se fijó en 7,5:7,5:85,0. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de N-metil-2-pirrolidona (una mezcla que contenía 60% de NMP en agua) y un líquido de núcleo. Usando una dispositivo de hilado doble, se descargó la solución de polímero madre anterior, conjuntamente con el líquido de núcleo, dentro del coagulante para preparar una membrana de fibras huecas, y esta película se cortó de una manera continua, proporcionando un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras huecas cortas con un diámetro exterior de 300 µm, un diámetro interior de 200 µm y una longitud de 70 mm.

La medición de la rugosidad de la superficie del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con este ejemplo usando un AFM (10 µm x 10 µm, aparato SPA400 fabricado por Seiko Instruments, Inc., sonda: DFM SZDF20Al fabricada por Seiko Instruments, Inc.), proporcionó un resultado de Ra=5,2 nm. Además el diámetro de poro promedio fue de 25,4 nm.

Aproximadamente 3.500 hebras de las fibras huecas del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con este ejemplo (diámetro exterior: 300 µm, longitud 70 mm) se alinearon sobre una superficie plana, sobre la parte superior de las fibras huecas se superpuso una malla de resina de poliéster (malla 70, diámetro del hilo: 71 µm) que funciona como una tela tipo malla y, a continuación, se usó un sellador térmico para fundir ambos extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas a la malla, sellándose, de esta forma, las caras finales del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas (área superficial de adsorción total: aproximadamente

2.300 cm2). Posteriormente, las porciones finales del exterior de las porciones fundidas se cortaron y descartaron, y la tela tipo malla se enrolló a lo largo de la dirección de alineación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, formándose, de esta forma, un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas compuesto de un haz de las fibras del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con la tela tipo malla interpuesta entre las mismas como un espaciador.

Tal como se ilustra en la FIG. 8, el adsorbente cilíndrico obtenido 350 para la eliminación de células sanguíneas se empaquetó dentro de una carcasa 20 producida a partir de un policarbonato (longitud total: 70 mm, diámetro interior: 27 mm, volumen: 40 ml), y a la carcasa se fijaron un par de cabezales 40a y 40b provistos con una entrada de sangre y una salida de sangre respectivamente, para completar la preparación de un módulo para la eliminación de células sanguíneas A.

Ejemplo Comparativo 6:

El relleno procedente de la columna de adsorción de granulocitos Adacolumn (fabricada por JIMRO Co., Ltd.) (esférulas de acetato de celulosa con un diámetro de aproximadamente 2 mm, Ra = 133 nm), se empaquetó dentro de una carcasa de policarbonato del mismo tipo que el usado en el Ejemplo 13 (longitud total: 70 mm, diámetro interior: 27 mm, volumen: 40 ml), y a la carcasa se fijaron un par de cabezales provistos con una entrada de sangre y una salida de sangre respectivamente, para completar la preparación de un módulo para la eliminación de células sanguíneas B.

Procedimiento de evaluación

Se recogió una muestra de sangre de 500 ml procedente de una persona sana, y después de heparinización, la sangre se dividió en dos bolsas de 250 ml. Una muestra se circuló a través de cada uno de los dos módulos durante 30 minutos a una velocidad de 7 ml/minuto, y se calcularon las proporciones de adsorción para cada módulo de eliminación de células sanguíneas a partir de los cambios en el número de granulocitos (neutrófilos), el número de plaquetas y el número de linfocitos. Los resultados están listados a continuación en la Tabla 4. Estos resultados representan los valores promedios para los resultados de 6 mediciones separadas.

Tabla 4:

Proporción de adsorción (%)

Granulocitos (neutrófilos): Plaquetas Linfocitos

Ejemplo 13: 67 78 0

Ejemplo Comparativo 6: 57 19 0

A partir de los resultados en la Tabla 4, es evidente que el módulo para la eliminación de células sanguíneas A del Ejemplo 13 mostró una proporción de adsorción de plaquetas que fue muy superior al del módulo para la eliminación de células sanguíneas B del Ejemplo Comparativo 6.

Ejemplo 14:

Aproximadamente 8.000 hebras de las fibras huecas del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas obtenidas en el Ejemplo 13 (diámetro exterior: 300 µm, longitud 70 mm) se alinearon sobre una superficie plana, sobre la parte superior de las fibras huecas se superpuso una malla de resina de poliéster (malla 70, diámetro del hilo: 100

µm) que funcionó como una tela tipo malla y, a continuación, se usó un sellador térmico para fundir ambos extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas a la malla, sellándose, de esta forma, las caras finales del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas (área superficial de adsorción total: aproximadamente 0,9 m2). Posteriormente, las porciones finales del exterior de las porciones fundidas se cortaron y descartaron, y la tela tipo malla se enrolló a lo largo de la dirección de alineación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, formándose, de esta forma, un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas compuesto de un haz de las fibras del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con la tela tipo malla interpuesta entre las mismas como un espaciador.

Tal como se ilustra en la FIG. 8, el adsorbente cilíndrico obtenido 350 para la eliminación de células sanguíneas se empaquetó dentro de una carcasa de policarbonato 20 (longitud total: 185 mm, diámetro interior: 59 mm, volumen: 324 ml), y a la carcasa se fijaron un par de cabezales 40a y 40b provistos con una entrada de sangre y una salida de sangre respectivamente, para completar la preparación de un módulo para la eliminación de células sanguíneas C.

Ejemplo de Referencia:

Se preparó una solución madre de polímero usando una resina de poliarilato (abreviada en la presente invención en adelante como “PAR”, peso molecular promedio en número: 25.000, nombre del producto: U polymer, fabricado por Unitika Ltd.), una resina de poliétersulfona (abreviada en la presente invención en adelante como “PES”, grado: 4800P, peso molecular promedio en número: 21.000, nombre del producto: Sumikaexcel PES, fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.) y N-metil-2-pirrolidona (NMP). La relación en peso de mezclado entre el PAR, la PES y la NMP se fijó en 7,5:7,5:85,0. Como un coagulante, se usó una solución acuosa de N-metil-2-pirrolidona (una mezcla que contenía 60% de NMP en agua). La solución de polímero se agregó gota a gota al baño de coagulante a partir de una boquilla con un diámetro interior de 0,25 mm y desde una altura de aproximadamente 20 cm por encima de la superficie del líquido de dentro del tanque. Después de una coagulación intensa dentro del coagulante, las esférulas resultantes se lavaron con agua destilada, proporcionando esférulas para la eliminación de células sanguíneas con un diámetro de aproximadamente 1 mm.

Aproximadamente 300.000 esférulas para la eliminación de células sanguíneas obtenidas de acuerdo con este Ejemplo de Referencia (aproximadamente 290 ml) se empaquetaron dentro de una carcasa de policarbonato (longitud total: 185 mm, diámetro interior: 59 mm, volumen: 324 ml), y a la carcasa se fijaron un par de cabezales 40a y 40b provistos con una entrada de sangre y una salida de sangre respectivamente, para completar la preparación de un módulo para la eliminación de células sanguíneas D.

Procedimiento de evaluación

Se circularon 3 litros de sangre bovina heparinizada (valor de hematocrito: 32%) a través de cada uno de los módulos para la eliminación de células sanguíneas a una velocidad de 50 ml/minuto, y después de 20 minutos, se midieron la presión de entrada en la entrada de sangre del módulo para la eliminación de células sanguíneas y la presión de salida de sangre a la salida de la sangre, y se calculó la pérdida de presión dentro del módulo. En la Tabla 5 se listan los resultados.

Tabla 5:

Presión a la entrada del módulo (Pa): Presión a la salida del módulo (Pa) Pérdida de presión (Pa)

Ejemplo de Referencia: 6.000 3.866 2.133

Ejemplo 14: 4.666 4.000 666

A partir de los resultados en la Tabla 5, es evidente que el módulo para la eliminación de células sanguíneas C del Ejemplo 14 tenía una pérdida de presión menor que la del módulo para la eliminación de células sanguíneas D que se llenó con las esférulas del Ejemplo de Referencia. Las proporciones de adsorción de granulocitos (neutrófilos) y de plaquetas para el módulo para la eliminación de células sanguíneas C del Ejemplo 14, fueron substancialmente las mismas que para el módulo para la eliminación de células sanguíneas D relleno con las esférulas del Ejemplo de Referencia.

Adenda

A continuación, se describen otras realizaciones preferidas de la presente invención.

Un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una realización de la presente invención comprende una carcasa provista con una entrada para la introducción de un flujo sanguíneo antes de la eliminación de las células sanguíneas y una salida para la descarga del flujo sanguíneo después de la eliminación de las células

sanguíneas, un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras cortas que está alojado dentro de la carcasa, y mallas que están dispuestas sobre la parte interior de la entrada y la salida, respectivamente, y retienen el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas dentro de la carcasa, en el que la longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está dentro de un intervalo de desde 1 hasta 60% del diámetro interior de la carcasa.

De acuerdo con esta realización, los glóbulos blancos y las plaquetas pueden eliminarse de manera eficaz, al tiempo que pueden suprimirse problemas tales como eliminación de aire antes de su uso y de coagulación en el circuito durante el flujo sanguíneo. La longitud del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está preferiblemente dentro de un intervalo de desde 18 hasta 56% del diámetro interior de la carcasa. Esto permite potenciar adicionalmente los efectos anteriores.

En la realización anterior, la proporción de llenado del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas con relación al volumen de la carcasa puede estar dentro de un intervalo de desde 20 hasta 60%.

Además, en la realización anterior, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas puede estar compuesto de fibras huecas o de fibras macizas. En aquellos casos en los que el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está compuesto de fibras huecas, la cantidad de material usado puede reducirse en comparación con aquellos casos en los que se usan fibras macizas. Además, las fibras huecas ofrecen igualmente la ventaja de que puede esperarse igualmente la adsorción de células sanguíneas sobre las superficies internas de las fibras.

Además, en la realización anterior, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas puede formarse a partir de una resina de polímero hidrófobo. En este caso, la resina de polímero hidrófobo puede ser una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) tal como se muestra a continuación.

Además, la resina de polímero hidrófobo puede comprender una resina de poliétersulfona que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas a continuación.

En la realización anterior, la resina de polímero hidrófobo puede incluir una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada anteriormente, y una resina de poliétersulfona que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas anteriormente.

El módulo para la eliminación de células sanguíneas de la realización anterior puede usarse para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre.

Además, se estima que pueden incluirse igualmente combinaciones apropiadas de cada uno de los elementos descritos anteriormente dentro del ámbito de la invención para el cual se pretende la protección de la patente sobre la base de la presente descripción.

Adicionalmente, a continuación se describen otras realizaciones preferidas de la presente invención.

(I): Un módulo para la eliminación de células sanguíneas que comprende una carcasa provista de una entrada para la introducción de un flujo sanguíneo antes de la eliminación de las células sanguíneas y una salida para la descarga del flujo sanguíneo después de la eliminación de las células sanguíneas, y un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas, el cual está formado enrollando una tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado, en el cual un adsorbente para eliminación de células sanguíneas que está formado a partir de una pluralidad de fibras huecas o de fibras macizas alineadas está fijado en ambos extremos a una tela tipo malla que es permeable a la sangre, a lo largo de la dirección de alineación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas.

(II): El módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con (I) anterior, comprende además mallas que están dispuestas sobre la parte interior de la entrada y salida respectivamente, y retienen el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas dentro de la carcasa.

(III) El módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con (I) o (II) anteriores, en el que el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas comprende al menos una resina de polímero hidrófobo seleccionado entre resinas de poliarilato que tienen una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada a continuación, y resinas de poliétersulfona que tienen una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas a continuación.

En la fórmula química (1), cada R1 y R2 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R1 y R2 pueden ser el mismo o diferente.

(IV): El módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con una cualquiera de (I) a (III) anteriores, el cual se usa para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre.

(V): Un procedimiento de producción de un módulo para la eliminación de células sanguíneas, comprendiendo el procedimiento: la formación de una tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado mediante la fijación de ambos extremos de un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas que está formado a partir de una pluralidad de fibras huecas o fibras macizas alineadas a una tela tipo malla que es permeable a la sangre, la formación de un adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas mediante el enrollado de la tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado a lo largo de la dirección de alineación del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas, y el alojamiento del adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas dentro de una carcasa provista con una entrada para la introducción de un flujo sanguíneo antes de la eliminación de las células sanguíneas y una salida para la descarga del flujo sanguíneo después de la eliminación de las células sanguíneas.

(VI): El procedimiento de producción de un módulo para la eliminación de células sanguíneas de acuerdo con (V) anterior, en el que, cuando la formación de una tela tipo malla que contiene el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas integrado, el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está compuesto de fibras huecas, y en aquellos casos en los que ambos extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está fijado mediante fusión térmica a la tela tipo malla que es permeable a la

sangre, los huecos están sellados en ambos extremos del adsorbente para la eliminación de células térmicamente fundido.

De acuerdo con la realización anteriormente descrita, la pérdida de presión durante la eliminación de células sanguíneas puede reducirse en comparación con el caso de un adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de esférulas.

Además, la tela tipo malla funciona como un espaciador para el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas formado a partir de la pluralidad de fibras huecas o fibras macizas, lo que significa que la distancia entre fibras individuales del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas es substancialmente uniforme a lo largo del módulo para la eliminación de células sanguíneas y está formado con un espaciamiento apropiado. De acuerdo con ello, se suprime el estancamiento del flujo sanguíneo a través del módulo para la eliminación de células sanguíneas. Como un resultado de ello, mejora la eficacia de adsorción de células sanguíneas, y dado que a diferencia de los adsorbentes convencionales, los extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas compuesto de fibras no necesariamente está fijado usando una malla, puede reducirse el número de componentes y puede simplificarse el proceso de producción.

Además, en aquellos casos en los que el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas está compuesto de fibras huecas, puesto que los huecos en ambas caras de los extremos del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas térmicamente fundido están selladas, puede suprimirse la penetración de la sangre dentro del interior de las fibras huecas del adsorbente para la eliminación de células sanguíneas durante la eliminación de las células sanguíneas, previniéndose, de este modo, la retención de sangre.

Aplicabilidad industrial

La presente invención es ideal para aplicaciones para la eliminación de células sanguíneas.

Numeraciones de referencia

1, 10, 300: Módulo para la eliminación de células sanguíneas

20: Carcasa

21: Cuerpo principal de la carcasa 22, 24: Entrada y salida de flujo sanguíneo 30a, 30b: Malla 40a ,40: Cabezal 350, 350a: Adsorbente cilíndrico para la eliminación de células sanguíneas

52: Tela tipo malla

54: Adsorbente para la eliminación de células sanguíneas

56: Porción fundida

60: Tela tipo malla conteniendo el adsorbente para la eliminación de células sanguíneas

70: Dispositivo de fusión

100: Aparato para la producción de esférulas para la eliminación de células sanguíneas

110: Tanque de solución madre

120: Bomba

130: Boquilla

140: Baño de coagulante

144: Tanque de almacenamiento de coagulante

150: Esférulas para la eliminación de células sanguíneas

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre, el cual está formado a partir de una resina de polímero hidrófobo, y tiene una rugosidad promedio en la línea central de la superficie (Ra) de 5 a 100 nm, y

en el cual la resina de polímero hidrófobo es una resina de poliarilato que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (1) mostrada a continuación, y el peso molecular promedio en número de la resina de poliarilato está dentro de un intervalo de desde 20.000 hasta 30.000:

en la que cada R1 y R2 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R1 y R2 pueden ser idén10 ticos o diferentes.
2. El adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resina de polímero hidrófobo comprende además una resina de poliétersulfona que tiene una unidad de repetición representada por la fórmula química (2) o la fórmula química (3) mostradas a continuación:

15 en las que cada R3 y R4 representa un grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono, y R3 y R4 pueden ser idénticos o diferentes.
3. El adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre de acuerdo con la reivindicación 2,

en el que el peso molecular promedio en número de la resina de poliétersulfona está dentro de un intervalo de desde 20 15.000 hasta 30.000.
4. El adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que el adsorbente tiene una rugosidad promedio en la línea central de la superficie (Ra) de 5 a 34 nm.
5. El adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre de acuerdo con una cualquiera de 25 las reivindicaciones 1 a 4, en el que el adsorbente está en una forma de esférulas.
6. El adsorbente para la eliminación de glóbulos blancos y plaquetas de la sangre de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el adsorbente está en una forma de fibras huecas.