ES2332009T3 - Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina. - Google Patents
Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2332009T3 ES2332009T3 ES05855526T ES05855526T ES2332009T3 ES 2332009 T3 ES2332009 T3 ES 2332009T3 ES 05855526 T ES05855526 T ES 05855526T ES 05855526 T ES05855526 T ES 05855526T ES 2332009 T3 ES2332009 T3 ES 2332009T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- disorder
- approximately
- hemihydrate
- compound according
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- WRZCAWKMTLRWPR-VSODYHHCSA-N lorcaserin hydrochloride hemihydrate Chemical compound O.Cl.Cl.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 WRZCAWKMTLRWPR-VSODYHHCSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 6
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims description 3
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 claims 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 claims 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims 1
- ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N lorcaserin hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 4
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- -1 compound hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001466077 Salina Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KNNLWVUFUIAFJW-UHFFFAOYSA-N propyl benzenecarboperoxoate Chemical class CCCOOC(=O)C1=CC=CC=C1 KNNLWVUFUIAFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029556 regulation of feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto que es un hemihidrato de hidrocloruro de (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Description
Formas cristalinas de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas del agonista 5-HT_{2c}, hidrocloruro
de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
composiciones del mismo y procedimientos para su utilización.
\vskip1.000000\baselineskip
La neurotransmisión de serotonina
(5-HT) juega un papel importante en numerosos
procesos fisiológicos en trastornos de salud y psiquiátricos. Como
ejemplo, el 5-HT ha sido implicado en la regulación
del comportamiento de alimentación. Se cree que el
5-HT induce una sensación de plenitud o saciedad, de
manera que se pare de comer antes y se consuman menos calorías.
Como el receptor 5-HT_{2C} receptor se expresa en
alta densidad en el cerebro (particularmente en las estructuras
límbicas, vías extrapiramidales, tálamo e hipotálamo, es decir, PVN
y DMH, y predominantemente en el plexo coroideo) y se expresa en
baja densidad o está ausente en tejidos periféricos, es deseable el
desarrollo de un agonista del receptor 5-HT_{2c},
que tenga una eficacia y una seguridad mejoradas sobre otros
agentes contra la obesidad y fármacos relacionados.
El compuesto,
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
cuya estructura se muestra a continuación en la fórmula I,
pertenece a una clase de agonistas 5-HT_{2c} que
son útiles en el tratamiento de una pluralidad de enfermedades y
trastornos relacionados con el 5-HT_{2C}, tal como
los mencionados anteriormente. La preparación y caracterización de
este compuesto se describen en el documento WO 2003/086306. La
preparación y la caracterización de la sal del ácido hidroclórico
de este compuesto también se describen en el documento WO
2005/019179. Como se buscan de manera consistente compuestos de
fármacos que tengan, por ejemplo, una estabilidad, solubilidad,
tiempo de conservación y farmacología in vivo mejorados, hay
una necesidad continua de sales, hidratos, solvatos y formas
cristalinas polimórficas nuevas o más puras de las moléculas de los
fármacos existentes. Las formas cristalinas del hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
aquí descritas ayudan a satisfacer esta y otras necesidades.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-8-Cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra un termograma de análisis
termogravimétrico (TGA) para la Forma I cristalina (TA Instruments
TGA Q500 en célula abierta; 25-350ºC; 10ºC/min).
La figura 2 muestra un termograma de
calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para la Forma I
cristalina (TA Instruments DSC Q1000; 25-220ºC;
10ºC/min).
La figura 3 muestra un patrón de difracción de
polvo de rayos X (XRPD) para una muestra que contiene la Forma I
cristalina (Difractómetro de Polvo de Rayos X PANalytical X'Pert
Plus; 5,0º-50,0º 2\theta).
La figura 4 muestra una exploración de sorción
de vapor dinámico (DVS) para la Forma I cristalina (analizador de
desorción de vapor dinámico VTI).
La figura 5 muestra un termograma de análisis
termogravimétrico (TGA) para la Forma II cristalina (TA Instruments
TGA Q500 en célula abierta; 25-350ºC; 10ºC/min).
\newpage
La figura 6 muestra un termograma de
calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para una muestra que
contiene la Forma II cristalina (Difractómetro de Polvo de Rayos X
PANalytical X'Pert Plus, 5,0º-50,0º 2\theta).
La figura 8 muestra una exploración de sorción
de vapor dinámica (DVS) para la Forma II cristalina (analizador de
desorción de vapor dinámico VTI).
La figura 9 muestra un termograma de análisis
termogravimétrico (TGA) para la Forma III cristalina de la invención
(TA Instruments TGA Q500 en célula abierta;
25-350ºC; 10ºC/min).
La figura 10 muestra un termograma de
calorimetría de escaneado diferencial (DSC) para la Forma III
cristalina de la invención (TA Instruments DSC Q1000;
25-220ºC; 10ºC/min).
La figura 11 muestra un patrón de difracción de
polvo de rayos X (XRPD) para una muestra que contiene la Forma
cristalina III (Difractómetro de polvo de Rayos X PANalytical X'Pert
Plus; 5,0º-50,0º 2\theta).
La figura 12 muestra una exploración de sorción
de vapor dinámico (DVS) para la Forma III cristalina de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona hemihidrato de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona hemihidrato de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
que tiene la Forma III cristalina.
Además, se describe aquí la forma L del
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
También se describe aquí la Forma II del
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona composiciones que comprenden la forma III cristalina de
la invención.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona procedimientos para preparar la forma III cristalina de
la invención, así como las formas cristalinas preparadas mediante
los procedimientos.
También se describen aquí procedimientos para
modular un receptor 5HT_{2C} que comprende contactar dicho
receptor aquí con una forma cristalina.
También se describen aquí procedimientos para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños en el
sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos
gastrointestinales; diabetes insipidus, o apnea del sueño mediante
administración a un paciente que necesita una cantidad
terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o forma cristalina aquí
descrita.
También se describen aquí procedimientos de
disminución de la toma de alimentos de un mamífero, que comprenden
administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un hemihidrato
o forma cristalina aquí descrita.
También se describen aquí procedimientos para
inducir saciedad en un mamífero, que comprenden administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o
forma cristalina tal como se describe aquí.
También se describen aquí procedimientos de
control del aumento de peso de un mamífero, que comprenden
administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva
de un hemihidrato o forma cristalina tal como se describe aquí.
También se describen aquí procedimientos de
tratamiento de la obesidad, que comprenden administrar a un
paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un hemihidrato o
forma cristalina tal como se describe aquí.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona un compuesto o forma cristalina de la invención para su
uso en terapia.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona la utilización de un compuesto o forma cristalina de la
invención para su utilización en la preparación de un medicamento
para su uso en terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen aquí, entre otras, tres formas
cristalinas de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
designadas individualmente como Forma I, Forma II, y Forma III. Las
formas I y II son formas anhidro, higroscópicas, que se convierten
fácilmente en la Forma III, un hemihidrato, bajo la exposición
a
humedad.
humedad.
Las diferentes formas cristalinas de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se pueden identificar por sus firmas de estado sólido único
respecto a, por ejemplo, calorimetría de escaneado diferencial
(DSC), difracción de polvo de rayos X (XRPD), y otros procedimientos
de estado sólido. La caracterización adicional respecto al
contenido de agua o solvente de las formas cristalinas se pueden
evaluar mediante cualquier de varios procedimientos de rutina tal
como análisis termogravimétrico (TGA), sorción de vapor dinámica
(DVS), DSC y otras técnicas. Para DSC, es conocido que las
temperaturas observadas dependerán del índice de cambio de
temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y
el instrumento particular utilizado. Así, los valores indicados
aquí que se refieren al termograma DSC pueden variar en más o menos
4ºC aproximadamente. Para XRPD, las intensidades relativas de los
picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la
muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento
particular utilizado. Además, la variación de los instrumentos y
otros factores puede afectar a menudo los valores
2-theta. Por lo tanto, las asignaciones pico de los
patrones de difracción pueden variar más o menos en 0,2º
aproximadamente. Las propiedades físicas que distinguen cada uno de
las tres formas cristalinas se resumen en la Tabla 1 adjunta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La ausencia de pérdida de peso por debajo de
150ºC en los datos TGA sugiere que las Formas I y II son formas
cristalinas anhidro, no solvatadas. Este resultado es diferente de
la Forma III, que muestra una característica de deshidratación
calculada con un 3,7% de pérdida de peso, que es consistente con la
pérdida de peso teórica del 3,7% para un hemihidrato. El análisis
mediante DSC también confirma los resultados TGA, donde solamente
la Forma III muestra un caso de deshidratación a aproximadamente
95ºC. Las trazas DSC individuales también revelan una endotermia de
fusión/descomposición a aproximadamente 200-201ºC
para cada una de las tres formas.
Los datos DVS para cada una de las tres formas
cristalinas revelan la naturaleza higroscópica de las Formas I y
II, que adsorben fácilmente humedad en un RH mayor de
aproximadamente 40-60% RH. Además, las formas I y
II se calcularon para adsorben aproximadamente un 3,8% en peso de
humedad entre un 40% y un 80% RH aproximadamente, que es
consistente con la conversión al hemihidrato (Forma III). El XRPD
realizado sobre las formas I y II después del ciclo DVS confirmó
esta conversión. En contraste, los datos DVS en conexión con la
Forma III muestran que es substancialmente no higroscópica,
adsorbiendo menor del 0,5% en peso de agua en 90% RH y el patrón
XRPD no mostró ningún cambio en forma cristalina después del ciclo
DVS.
Los datos de difracción de polvo de rayos X para
cada una de las tres formas revelan patrones similares. De hecho,
los patrones de difracción de las Formas I y II comparten
esencialmente los mismos picos, excepto que la Forma II tiene por
lo menos un único pico en aproximadamente 11,4º (2\theta) que no
está substancialmente presente en patrones de difracción de la
Forma I. Como las Formas I y II son higroscópicas, los patrones de
difracción obtenidos para estas formas se combinaron a menudo con
pico del hemihidrato, Forma III. El patrón de difracción de la
Forma III difiere significativamente de los patrones de difracción
de las formas I y II, teniendo varios picos únicos. Los picos
únicos de ejemplo de la Forma III se indican en la Tabla 1 anterior.
Los picos de difracción de polvo de rayos X para cada una de las
tres formas se comparan en la Tabla 2 adjunta.
En un primer aspecto de la invención, la
presente invención proporciona un compuesto que es hemihidrato de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, el hemihidrato tiene
un patrón de difracción de polvo de rayos X característico de la
forma III que comprende picos, en términos de 2\theta, en
aproximadamente 13,7º y aproximadamente 14,9º. En otras
realizaciones, el hemihidrato tiene un patrón de difracción de polvo
de rayos X que comprende picos, en términos de 2\theta, en
aproximadamente 13,7º, aproximadamente 14,9º, aproximadamente 15,4º,
aproximadamente 15,8º, y aproximadamente 16,7º. En otras
realizaciones, el hemihidrato tiene un patrón de difracción de polvo
de rayos X que comprende picos, en términos de 2\theta, en
aproximadamente 13,7º, aproximadamente 14,9º, aproximadamente
15,4º, aproximadamente 15,8º, aproximadamente 16,7º, aproximadamente
20,1º, o aproximadamente 21,4º. En otras realizaciones adicionales,
el hemihidrato tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X
substancialmente como se muestra en la figura 11, en donde
"substancialmente" significa que los picos indicados pueden
variar en aproximadamente \pm0,2º.
En algunas realizaciones, el hemihidrato tiene
una traza de calorimetría de escaneado diferencial que comprende
una endotermia de deshidratación relativamente amplia entre
aproximadamente 90 y aproximadamente 110ºC (por ejemplo,
aproximadamente 95ºC). Además, la traza de calorimetría de escaneado
diferencial comprende una endotermia adicional a aproximadamente
200ºC. En otras realizaciones adicionales, el hemihidrato tiene una
traza de calorimetría de escaneado diferencial como se muestra en la
figura 10, donde mediante "substancialmente" se indica que la
característica DSC indicada puede variar en aproximadamente
\pm4º.
En algunas realizaciones, el hemihidrato tiene
un hábito de cristal que son varillas, placas finas, bloques o una
mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, el hemihidrato tiene
un perfil de sorción de vapor dinámico substancialmente como se
muestra en la figura 12, donde mediante "substancialmente" se
indica que las características DVS indicadas pueden variar en
aproximadamente un \pm5% RH.
En algunas realizaciones, el hemihidrato tiene
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra aproximadamente
un 3,7% de pérdida de peso correspondiente a pérdida de agua. En
otras realizaciones, el hemihidrato tiene un perfil de análisis
termogravimétrico substancialmente como se muestra en la figura 9,
donde mediante "substancialmente" se indica que las
características TGA indicadas pueden variar aproximadamente en
\pm5ºC.
El hemihidrato se puede preparar mediante
cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica
para preparar hidratos de compuestos. En algunas realizaciones, el
hemihidrato se puede preparar disolviendo por lo menos parcialmente
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
en un solvente de cristalización que contiene agua, y que induce la
precipitación del hemihidrato a partir del solvente de
cristalización.
El solvente de cristalización puede ser
cualquier solvente o mezcla de solventes que disuelven por lo menos
parcialmente hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y contiene agua. En algunas realizaciones, el solvente de
cristalización contiene un alcohol, agua, y un hidrocarburo.
Alcoholes adecuados incluyen, por ejemplo, metanol, etanol,
2-nitroetanol, 2-fluoroetanol,
2,2,2-trifluoroetanol, etileno glicol,
1-propanol, 2-propanol,
2-metoxietanol, 1-butanol,
2-butanol, i-butil alcohol,
t-butil alcohol, 2-etoxietanol,
dietileno glicol, 1-, 2-, o 3- pentanol, neo-pentil
alcohol, t-pentil alcohol, dietileno glicol
monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, ciclohexanol, benzil
alcohol, fenol, o glicerol. En algunas realizaciones, el alcohol es
ispropanol (2-propanol). Hidrocarburos adecuados
incluyen, por ejemplo, benceno, ciclohexano, pentano, hexano,
tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-,
o-, o p-xileno, octano, indano, nonano, o
naftaleno. En algunas realizaciones, el hidrocarburo es
ciclohexano.
En algunas realizaciones, la relación en peso
del alcohol respecto al agua en el solvente de cristalización es de
aproximadamente 35:1 a aproximadamente 25:1, aproximadamente 32:1 a
aproximadamente 27:1, o aproximadamente 30:1 a aproximadamente
28:1. En algunas realizaciones, la relación en peso del alcohol
respecto al agua es de aproximadamente 29:1. En algunas
realizaciones, la relación en peso entre el alcohol más agua y el
hidrocarburo en el solvente de cristalización es de aproximadamente
5:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente
2:1, o aproximadamente 2.5:1. En algunas realizaciones, la relación
en peso del hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
respecto al solvente de cristalización (por ejemplo, alcohol más
agua más hidrocarburo) es aproximadamente 1:2 a aproximadamente
1:15, aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:10, o aproximadamente
1:8.
En algunas realizaciones, la mezcla que contiene
el solvente de cristalización y el hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se mantiene y/o se calienta a una temperatura de aproximadamente 40
a aproximadamente 80, aproximadamente 50 a aproximadamente 70, o
aproximadamente 60ºC antes de inducir la precipitación.
En algunas realizaciones, el hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se disuelve substancialmente en el solvente de cristalización antes
de inducir la precipitación. La disolución substancial se puede
conseguir tal como entre aproximadamente 40 y aproximadamente 80ºC
(por ejemplo, aproximadamente 60ºC).
La precipitación del producto de hemihidrato se
puede inducir mediante el enfriamiento de la mezcla que contiene el
solvente de cristalización e hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, la mezcla se enfría a una temperatura de
aproximadamente -15 a aproximadamente 15ºC. En algunas
realizaciones, la mezcla se enfría a una temperatura de
aproximadamente - 5 a aproximadamente 10ºC. En otras realizaciones,
la mezcla se enfría a una temperatura de aproximadamente 0 a
aproximadamente 5ºC.
En algunas realizaciones, la presente invención
proporciona un compuesto que es hemihidrato de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
que gana menos de aproximadamente 1,0%, menos de aproximadamente
0,5%, o menos de aproximadamente 0,2% en peso después de sufrir un
ciclo de sorción de vapor dinámica. La ganancia de peso (si la hay)
se puede medir como la diferencia entre el peso de la muestra al
inicio del ciclo y al final del ciclo. Estos dos puntos típicamente
se producen en o cerca del mismo valor de humedad relativa (RH).
Por ejemplo, un ciclo podría iniciarse en aproximadamente 0% RH a
aproximadamente 20% RH, realizarse en aproximadamente 85% a
aproximadamente 100% RH, y entonces volver al punto RH inicial. En
algunas realizaciones, la ganancia del peso se mide en un punto
inicial/final de aproximadamente 5% RH, 10% RH, o 15% RH. En
algunas realizaciones, el ciclo se realiza en un RH máximo de
aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o
aproximadamente 100%. En algunas realizaciones, la muestra tiene una
ganancia de peso de más que aproximadamente 1%, más que
aproximadamente 2%, o más que aproximadamente 5% durante el ciclo
en aproximadamente 80% o mayor RH. En algunas realizaciones, la
presente invención proporciona un compuesto que es hemihidrato de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
que tiene un perfil de sorción de vapor dinámica substancialmente
tal como se muestra en la figura 12.
También se describe aquí una forma cristalina de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Forma I) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que
comprende picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 6,5º,
aproximadamente 9,6º, y aproximadamente 10,2º. En algunas
realizaciones, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de
polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2\theta, en
aproximadamente 6,5º, aproximadamente 9,6º, aproximadamente 10,2º,
aproximadamente 12,9º, aproximadamente 17,1º, aproximadamente 17,5º
y aproximadamente 17,8º. En otras realizaciones, la forma cristalina
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende
picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 6,5º,
aproximadamente 9,6º, aproximadamente 10,2º, aproximadamente 12,9,
aproximadamente 17,1º, aproximadamente 17,5º, aproximadamente
17,8º, aproximadamente 18,5º, aproximadamente 19,5º, y
aproximadamente 19,8º. En otras realizaciones, la forma cristalina
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que no comprende
substancialmente ningún pico (por ejemplo, cuando la intensidad es
menor de aproximadamente el 5% del pico de máxima intensidad) en
aproximadamente 10,5º a aproximadamente 11,5º. En otras
realizaciones, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de
polvo de rayos X que no comprende substancialmente ningún pico en
aproximadamente 11,4º. En otras realizaciones, la forma cristalina
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente
tal como se muestra en la figura 3, donde "substancialmente"
significa que los picos indicados pueden variar en aproximadamente
\pm0,2º.
En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial que
comprende un endotermo en aproximadamente 201ºC. En otras
realizaciones, la forma cristalina tiene una traza de calorimetría
de escaneado diferencial tal como se muestra en la figura 2, donde
"substancialmente" significa que las características DSC
indicadas pueden variar en aproximadamente \pm4º.
En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene un hábito de cristal que es granular.
En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene un perfil de sorción de vapor dinámica substancialmente tal
como se muestra en la figura 4, donde "substancialmente"
significa que las características DVS indicadas pueden variar en
aproximadamente \pm5% RH.
En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene un perfil de análisis termogravimétrico substancialmente tal
como se muestra en la figura 1, donde "substancialmente"
significa que las características TGA indicadas pueden variar en
aproximadamente +5ºC.
La forma I se puede preparar mediante cualquier
de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica mediante la
preparación de polimorfos cristalinos. En algunas realizaciones, la
Forma I se puede preparar mediante el calentamiento de hidrocloruro
de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
cristalino, donde el hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
contiene una o más formas cristalinas diferentes de la Forma I. Por
ejemplo, la Forma I se puede preparar mediante el calentamiento de
muestras que contienen las Formas II o III (hemihidrato), o mezclas
de las mismas. En algunas realizaciones, las Formas II o III o
mezclas de las mismas, se pueden calendar a una temperatura de por
lo menos aproximadamente 60ºC durante un tiempo y bajo unas
condiciones adecuadas para formar la Forma I. En algunas
realizaciones, las Formas II o III o sus mezclas se pueden calentar
a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60ºC durante por
lo menos aproximadamente 2 horas.
También se describe aquí una forma cristalina de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(Forma II) que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X
que comprende por lo menos un pico, en términos de 2\theta, en
aproximadamente 11,4º. En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende
picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 6,5º,
aproximadamente 9,6º, aproximadamente 10,2º, y aproximadamente
11,4º. En algunas realizaciones, la forma cristalina tiene un
patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos, en
términos de 2\theta, en aproximadamente 6,5º, aproximadamente
9,6º, aproximadamente 10,2º, aproximadamente 11,4º, aproximadamente
12,9º, aproximadamente 17,1º, aproximadamente 17,5º, y
aproximadamente 17,7º. En algunas realizaciones, la forma cristalina
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende
picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 6,5º,
aproximadamente 9,6º, aproximadamente 10,2º, aproximadamente 11,4º,
aproximadamente 12,9º, aproximadamente 17,1º, aproximadamente
17,5º, aproximadamente 17,8º, aproximadamente 18,5º, aproximadamente
19,5º, y aproximadamente 19,8º. En algunas realizaciones, la forma
cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X
substancialmente tal como se muestra en la figura 7, en la que
mediante "substancialmente" se indica que los picos indicados
pueden variar en aproximadamente \pm0.2º.
En algunas realizaciones, la Forma II tiene una
traza de calorimetría de escaneado diferencial que comprende una
endotermia a aproximadamente 201ºC. En otras realizaciones, la Forma
I tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial
substancialmente como se muestra en la figura 6, donde mediante
"substancialmente" se indica que la características DSC
indicada puede variar en aproximadamente \pm4ºC.
En algunas realizaciones, la Forma II tiene un
hábito de cristal que son varillas.
En algunas realizaciones, la Forma II un perfil
de sorción de vapor dinámica substancialmente como se muestra en la
figura 8, donde mediante "substancialmente" se indica que las
características DVS indicadas pueden variar en aproximadamente
\pm5% RH.
En algunas realizaciones, la Forma II tiene un
perfil de análisis termogravimétrico substancialmente como se
muestra en la figura 5, donde mediante "substancialmente" se
indica que las características TGA indicadas pueden variar en
aproximadamente \pm5ºC.
La Forma II SE puede preparar mediante
cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica
para preparar polimorfos cristalinos. Por ejemplo, la Forma II SE
puede preparar disolviendo hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
en un solvente de cristalización anhidro e induciendo la
precipitación tal como mediante enfriamiento o adición de
anti-solvente. En algunas realizaciones, la Forma
II SE puede preparar combinando
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(base libre) en un solvente de hidrocarburo para formar una mezcla;
opcionalmente retirando agua de la mezcla para formar una mezcla
deshidratada; y añadiendo HCl y alcohol a la mezcla deshidratada.
Los alcoholes y solventes de hidrocarburo se indica a continuación.
En algunas realizaciones, el solvente de hidrocarburo es
ciclohexano. En otras realizaciones, la adición del alcohol se
realiza durante un período de tiempo de aproximadamente 15 minutos
a aproximadamente dos horas. En algunas realizaciones, la relación
en peso de la
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
respecto al ciclohexano es aproximadamente 1:20 a aproximadamente
1:10, aproximadamente 1:17 a aproximadamente 1:12, o
aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:5, o aproximadamente 1:7 a
aproximadamente 1:8. En otras realizaciones, la relación en peso
entre
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
y el alcohol es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10
aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5, o aproximadamente
1:3.
La retirada de agua de la mezcla del solvente se
puede realizar mediante cualquiera de los procedimientos de rutina
en la técnica, tal como mediante incubación con cribas moleculares o
mediante destilación azeotrópica. El contenido de agua final de la
mezcla después de la retirada del agua puede ser menor de
aproximadamente 0,1, preferiblemente menor de aproximadamente 0,05,
o más preferiblemente menor de aproximadamente 0,03% en peso. Si el
contenido de agua de la mezcla del solvente es suficientemente bajo
(por ejemplo, menor de aproximadamente un 0,1% en peso), se puede
omitir la etapa de la retirada de agua.
Durante la formación de la sal, se puede añadir
HCl (por ejemplo, gas HCl) en exceso molar respecto a la
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describen aquí composiciones que
contienen uno o más de las tres formas cristalinas del hidrocloruro
de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
En algunas realizaciones, las composiciones incluyen por lo menos
aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70,
aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95,
aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, o
aproximadamente 99% en peso del hemihidrato (por ejemplo, la Forma
III). En algunas realizaciones, las composiciones incluyen por lo
menos aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70,
aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95,
aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, o
aproximadamente 99% en peso de la Forma I. En algunas
realizaciones, las composiciones incluyen por lo menos
aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70,
aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95,
aproximadamente 96, aproximadamente 97, aproximadamente 98, o
aproximadamente 99% en peso de la Forma II. En algunas
realizaciones, las composiciones contienen una mezcla de dos o más
de las Formas I, II, y III. En algunas realizaciones, las
composiciones incluyen la Forma I, Forma II o el hemihidrato y un
portador farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas cristalinas tienen actividad como
agonistas del receptor 5-HT_{2C}. En consecuencia,
las formas cristalinas se pueden utilizar en procedimientos de
agonización (por ejemplo, estimulación, aumento de la actividad,
etc.) del receptor 5-HT_{2C} mediante el contacto
del receptor con una o más de las formas cristalinas, con sus
composiciones, aquí descritas. En otras realizaciones, las formas
que Salinas se pueden utilizar para agonizar receptores
5-HT_{2C} en un individuo que necesita esta
agonización mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de una forma cristalina.
También se describen aquí procedimientos para el
tratamiento de trastornos asociados con el receptor
5-HT_{2C} en un individuo (por ejemplo, paciente)
mediante la administración al individuo necesitado de este
tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de una
forma cristalina de la presente invención o una composición
farmacéutica de la misma. Trastornos de ejemplo pueden incluir
cualquier trastorno, enfermedad o condición que está directa o
indirectamente relacionada con la expresión o actividad del receptor
5-HT_{2C}, incluyendo baja expresión o actividad
anormalmente baja del receptor 5-HT_{2C}.
Las enfermedades de ejemplo incluyen trastornos
del sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso central;
trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes
insípida, y apnea del sueño. Trastornos de ejemplo del sistema
nervioso central incluyen depresión, depresión atípica, trastornos
bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivos
compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del
sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y
condiciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión
intracraneal aumentada, epilepsia, trastornos de personalidad,
trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos
de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales en niños, agresividad, trastornos de
memoria asociados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción
a drogas y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión
premenstrual.
También se describen aquí procedimientos para
disminuir la toma de alimentos de mamífero mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una
forma cristalina de la invención.
También se describen aquí procedimientos para
inducir saciedad en un mamífero mediante la administración de una
cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de la
invención.
También se describen aquí procedimientos para
controlar el aumento de peso de mamífero mediante la administración
de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de
la invención.
También se describen aquí procedimientos de
tratamiento de la obesidad mediante la administración a un paciente
de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina de
la invención.
En algunas realizaciones, los procedimientos
anteriores también comprenden la etapa de identificar un paciente,
si el paciente necesita tratamiento para el trastorno particular que
se trata, en el que la etapa de identificación se realiza antes de
la administración al paciente de la cantidad terapéuticamente
efectiva de la forma cristalina de la invención.
Tal como se usa aquí, el término
"tratamiento" se refiere a, por ejemplo, evitar, dividir, así
como mejorar un trastorno, condición o enfermedad en un
individuo.
Tal como se usa aquí, el término
"individuo" o "paciente", utilizado de manera
intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo
mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos,
perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y más
preferiblemente humanos.
Tal como se usa aquí, la frase "cantidad
terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto
activo o agente farmacéutico que obtiene la respuesta biológica o
medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que se
pretende por parte de un investigador, veterinario, doctor médico u
otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) evitar la enfermedad; por ejemplo evitar una
enfermedad, condición o trastornos en un individuo que puede estar
predispuesto a la enfermedad, condición o trastornos pero que no
experimenta todavía o muestra la patología o sintomatología de la
enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo inhibir
una enfermedad, condición o trastorno en un individuo experimenta o
muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o
trastorno (de decir, que arrastra un desarrollo adicional de la
patología y/o sintomatología) tal como una carga viral de
estabilización en el caso de una infección viral; y
(3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar
una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que
experimenta o muestra la patología o sintomatología de la
enfermedad, condición o trastorno (es decir, invirtiendo la
patología y/o sintomatología) tal como bajando la carga viral en el
caso de una infección viral.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se utilizan como productos farmacéuticos,
las formas cristalinas se pueden administrar en forma de
composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden
administrar mediante una variedad de rutas incluyendo oral, rectal,
transdermal, tópica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e
intranasal, y se pueden preparar de una manera bien conocida en la
técnica farmacéutica.
También se describen aquí composiciones
farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, una o más
formas cristalinas de la invención anterior en combinación con uno o
más portadores farmacéuticamente aceptables. En la fabricación de
las composiciones, el ingrediente activo se mezcla típicamente con
un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se encierra en
este portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsa, papel,
u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede
ser de material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como
vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las
composiciones pueden ser en forma de tabletas, píldoras, polvos,
losanges, bolsas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, siropes, aerosoles (como medio sólido o líquido),
ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso de
compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras,
supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos
empaquetados estériles.
En la preparación de una formulación, la forma
cristalina se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula
apropiado antes de su combinación con otros ingredientes. Si la
forma cristalina es sustancialmente insoluble, se puede moler a un
tamaño de partícula menor de 200 mesh. Si la forma cristalina es
substancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede
ajustar mediante molido para proporcionar una distribución
sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo
aproximadamente 40 mesh.
Algunos ejemplos de excipiente son adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, sirope, y metil celulosa. Las formulaciones pueden
incluir además: agentes de lubricación tales como talco, estarato de
magnesio, y aceite mineral; agentes de humidificación; agentes de
emulsión y suspensión; agentes de preservación tales como metil- y
propilhidroxi-benzoatos; agentes de dulcificación;
y agentes de aromatización. Las composiciones se pueden formular
para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del
ingrediente activo después de la administración al paciente
utilizando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una
forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg, más usualmente
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo.
El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a las
unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para
sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado.
La forma cristalina puede ser efectiva en un
amplio rango de dosificación y se administra generalmente en una
cantidad terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que
la cantidad de forma cristalina realmente administrada se
determinará usualmente por parte del médico, según las
circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la
ruta de administración elegida, la forma cristalina real
administrada, la edad, peso, que respuesta del paciente individual,
la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Para preparar las composiciones sólidas como
tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un
excipiente farmacéutico para formar una composición de formulación
previa sólida que contiene una mezcla homogénea de una forma
cristalina de la presente invención. Cuando se refiere a estas
composiciones de formulación previa como homogéneas, el ingrediente
activo se dispersa típicamente de manera uniforme en toda la
composición, de manera que la composición se puede subdividir
fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas
tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta formulación previa
sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación
unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen entre, por
ejemplo, 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la
presente invención.
Las tabletas o píldoras se pueden recubrir o
componer de otra manera para proporcionar una forma de dosificación
que consigue la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la
tableta o píldora puede comprender una dosis interna y un
componente de dosis externa, siendo este último en forma de una
cubierta sobre el anterior. Los componentes se pueden separar
mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración
en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al
duodeno o que se retrase en la liberación. Una variedad de
materiales se pueden utilizar para estas capas o recubrimientos
estéricos, incluyendo sus materiales una pluralidad de ácidos
poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con estos materiales
como goma laca, alcohol cetil, y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales las formas
cristalinas y las composiciones se pueden incorporar para la
administración de manera oral o mediante inyección incluyen
soluciones acusas, siropes aromatizados de manera adecuada,
suspensiones acusas o en aceite, y emulsión es para matizadas con
aceites comestibles tal como aceite de semilla de algodón, aceite
de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, así como en
elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para la inhalación o insuflado
incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las
composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipiente es
farmacéuticamente aceptables adecuados a como se describe
anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones
administran mediante la ruta oral o respiratoria nasal para un
efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar
mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones
nebulizadas se pueden respirar directamente o desde el dispositivo
de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede fijar a
máscaras faciales, o a una máquina de respiración de presión
positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o
polvo se pueden administrar oralmente o nasalmente a partir de
dispositivos que suministra la formulación de una manera
apropiada.
La cantidad de forma cristalina o composición
administrada al paciente variará dependiendo de qué se administra,
en propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el
estado del paciente, la manera de administración, y similares. En
aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar
un paciente que ya sufra una enfermedad en una cantidad suficiente
para curar o contrarrestar por lo menos parcialmente los síntomas
de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas
dependerán de la condición de la enfermedad que se trate, así como
del juicio del clínico que atienda, dependiendo de factores tales
como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición
general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas en paciente
puede ser en forma de las composiciones farmacéuticas descritas
anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante
técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar
estériles. Las soluciones acuosas se pueden empaquetar para su uso
tal cual, o liofilizar, combinándose la preparación liofilizada con
un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las
preparaciones de los compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más
preferiblemente entre 5 y 9, y más preferiblemente entre 7 y 8. Se
entenderá que la utilización de ciertos de los excipientes o
estabilizadores anteriores producirá la formación de sales
farmacéuticas.
La dosis terapéutica de las formas cristalinas
puede variar según, por ejemplo, el uso particular para adecuarse
realizar tratamiento, la manera de administración de la forma
cristalina, la salud y la condición del paciente, y el juicio del
médico que prescribe. La proporción o concentración de una forma
cristalina en una composición farmacéutica puede variar dependiendo
de una serie de factores que incluyen la dosis, las características
químicas (por ejemplo, hidrofobicidad), y la ruta de administración.
Por ejemplo, las formas cristalinas se pueden proporcionar en una
solución de tampón fisiológico acuosa que contiene aproximadamente
0,1 a aproximadamente el 10% de peso/volumen del compuesto para
administración parenteral. Algunas dosis típicas varían entre
aproximadamente 1 \mug/kg y aproximadamente 1 g/kg de peso
corporal por día. En algunas realizaciones, la variación de la
dosis es entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal por día. La dosis es probable que dependa de
estas variables tal como anticipó la extensión de la progresión de
la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente
particular, la eficacia biológica relativa de la forma cristalina
seleccionada, la formulación del excipiente, y su ruta de
administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir
de las curvas de relación entre la dosis y la respuesta derivadas
de sistemas de prueba in vitro o del modelo animal.
Las formas cristalinas también se pueden
formular en combinación con uno o más ingredientes activos
adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico como
agentes antivirales, anticuerpos, supresores inmunes, agentes
antiinflamatorios y similares.
Para que la invención aquí descrita se puede
entender de una manera más eficiente, se proporcionan a
continuación unos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
A un frasco del fondo redondo de 25 ml limpio y
seco se añadió
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
libre de amina (220 mg), 3 mL de cloruro de metileno, y 1,74 mL de
1M HCl en éter. La mezcla se agitó durante cinco minutos a
temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida
para proporcionar un sólido blanco, la sal HCl. La salsa volvió a
disolver en cloruro de metileno (3 ml) y se añadieron 1,74 ml
adicionales de 1 M HCl, y la solución se volvió a agitar a
temperatura ambiente durante cinco minutos. El solvente se retiró
bajo una presión reducida para proporcionar la sal HCl deseada de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(190 mg de peso en crudo, producción del 95%). Los datos NMR fueron
consistentes con el producto deseado. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
10,2 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,11
(d, 1H, J = 2 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m,
2H), 2,8-3,0 (m, 3 H), 1,5 (d, 3H, J = 7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A 20 a 25ºC, 160 g, 689 mM de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
se trataron bajo una atmósfera de nitrógeno con 359,36 g de
isopropanol. La mezcla resultante se calentó a 60ºC proporcionando
una solución clara. Después de alcanzarse la temperatura deseada, se
añadieron 12,43 g de agua seguido por 960 g de ciclohexano que se
añadieron a 60 a 40ºC. A continuación, la solución se enfrió
durante dos horas con un agitado lento (a 160 rpm) a 20 a 25ºC.
Después de observar la cristalización del producto, la suspensión
sultán que se enfrió a 0 a 5ºC y se agitó posteriormente 3h
adicionales a 0 a 5ºC. La suspensión se filtró y la masa del filtro
se lavó con 160 g de ciclohexano a través del reactor y 160 g
adicionales de ciclohexano. A partir de este proceso, se obtuvieron
176,81 g de un producto mojado sin color, que se secó a 35 a 45ºC,
preferentemente a 40ºC, a 50 mbar, se obtuvieron 153,03g (95,3% en
peso) de hemihidrato de hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
como un sólido cristalino sin color.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
Aproximadamente 6,6 g de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de base libre se disolvieron en ciclohexano en un volumen de
aproximadamente 130 ml. El contenido de agua se redujo mediante
destilación azeotrópica a un nivel menor del 0,03%. Se cargó
ciclohexano adicional en el frasco tal como se requiere para
mantener el mismo volumen. La solución clara se filtró y se añadió
una mezcla de 3,06 g, 83,9 mmol detrás de ácido hidroclórico y
19,38 g de isopropanol durante 60 min a una temperatura interna de
20ºC. La suspensión resultante se agitó durante por lo -2 horas,
antes de filtrarse. La masa del filtro se lavó con 60 g de acetona
enfriada a 0-10ºC y el producto (9,19 g) se secó a
60ºC a 30 mbar para proporcionar 5,88 g de la Forma II.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
La Forma I SE preparó calentando una muestra de
la Forma II (por ejemplo, preparada según el ejemplo 2) o la Forma
III (por ejemplo, preparada según el ejemplo 1) a una temperatura de
aproximadamente 160ºC en un horno TGA durante aproximadamente 15
min cuando se calentó a una velocidad de aproximadamente 10ºC/min.
La conversión a la Forma I SE detectó mediante análisis XRPD.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Una muestra de la Forma I SE calentó a 160ºC en
un horno TGA durante aproximadamente 15 minutos cuando se calentó a
una velocidad de aproximadamente 10ºC/min. El análisis XRPD no
mostró ningún cambio en la forma cristalina después del
calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de la Forma III se calentó a 60ºC
durante por lo menos 2 horas. El análisis XRPD no mostró ningún
cambio sustancial en la forma del cristal después del
calentamiento.
Una muestra de la Forma III se calentó a 60ºC
durante un día. El análisis XRPD mostró una conversión parcial a la
Forma I después del calentamiento.
Una muestra de la Forma III se calentó a 80ºC
durante 30 minutos. El análisis XRPD mostró una conversión parcial
a la Forma I después del calentamiento.
Una muestra de la Forma III se calentó a 80ºC
durante un día. El análisis XRPD mostró una conversión parcial a la
Forma I después del calentamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet WO 2003086306 A [0003]
- \bullet WO 2005019179 A [0003]
Claims (30)
1. Compuesto que es un hemihidrato de
hidrocloruro de
(R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
2. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende
picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 13,7º y
aproximadamente 14,9º.
3. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X QUE comprende
picos, en términos de 2\theta, en aproximadamente 13,7º,
aproximadamente 14,9º, aproximadamente 15,4º, aproximadamente
15,8º, aproximadamente 16,7º, aproximadamente 20,1º, y
aproximadamente 21,4º.
4. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente
tal como se muestra en la figura 11.
5. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial entre 90ºC
y 110ºC.
6. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial que
comprende una endotermia entre 90ºC y 110ºC y una endotermia a
aproximadamente 200ºC.
7. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene una traza de calorimetría de escaneado diferencial
substancialmente tal como se muestra en la figura 10.
8. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un perfil de sorción de vapor dinámica substancialmente tal
como se muestra en la figura 12.
9. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un perfil de análisis termogravimétrico que muestra
aproximadamente un 3,7% de pérdida de peso por debajo de
aproximadamente 150ºC.
10. Hemihidrato según la reivindicación 1, que
tiene un perfil de análisis termogravimétrico substancialmente tal
como se muestra en la figura 9.
11. Hemihidrato según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto gana menos de aproximadamente 1,0% en peso
después de sufrir un ciclo de sorción de vapor dinámica entre 10% RH
y 90% RH.
12. Composición que comprende un hemihidrato
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Composición según las reivindicación 12,
donde dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el
50% en peso de dicha composición.
14. Composición según la reivindicación 12, en
el que dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el
90% en peso de dicha composición.
15. Composición según la reivindicación 12, en
la que dicho hemihidrato constituye por lo menos aproximadamente el
99% en peso de dicha composición.
16. Composición que comprende un hemihidrato
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
17. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
18. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de
tratamiento de un trastorno relacionado con 5HT_{2C} del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
19. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento de
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central; daños del
sistema nervioso central; un trastorno cardiovascular; un trastorno
gastrointestinal; diabetes insípida, o apnea del sueño.
20. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de
tratamiento de depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar,
un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo compulsivo, una
fobia social o estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción
sexual, una psicosis, esquizofrenia, migraña o una condición
asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal
elevada, epilepsia, un trastorno de personalidad, trastorno de
comportamiento relacionado con la edad, un trastorno de
comportamiento asociado con la demencia, trastornos mentales
orgánicos, trastornos mentales y niños, agresividad, trastorno de
memoria relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica,
adicción a las drogas o alcohol, obesidad, bulimia, anorexia
nerviosa, o tensión premenstrual.
21. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento
para el tratamiento de la obesidad.
22. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en un procedimiento
para disminuir la toma de alimentos.
23. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de
inducción de saciedad.
24. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en procedimiento de
control de la ganancia de peso.
25. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central; daños al sistema nervioso central, un trastorno
cardiovascular, un trastorno gastrointestinal, diabetes insípida o
apnea del sueño.
26. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la reubicación de un
medicamento para el tratamiento de depresión, depresión atípica, un
trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo
compulsivo, una fobia social o estado de pánico, un trastorno del
sueño, disfunción sexual, una psicosis, esquizofrenia, migraña o
una condición asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión
intracraneal aumentada, epilepsia, un trastorno de personalidad, un
trastorno de comportamiento relacionado con la edad, un trastorno
de comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental
orgánico, un trastorno mental en niños, agresividad, un trastorno
de memoria relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica,
adicción a drogas o alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o
tensión premenstrual.
27. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la obesidad.
28. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para disminuir la toma de alimentos.
29. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para inducir la saciedad.
30. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para controlar la ganancia de peso.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63822104P | 2004-12-21 | 2004-12-21 | |
| US638221P | 2004-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2332009T3 true ES2332009T3 (es) | 2010-01-22 |
Family
ID=36602366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05855526T Active ES2332009T3 (es) | 2004-12-21 | 2005-12-20 | Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8168624B2 (es) |
| EP (3) | EP2149562A1 (es) |
| JP (3) | JP5270167B2 (es) |
| KR (1) | KR101281919B1 (es) |
| CN (2) | CN101084193B (es) |
| AT (1) | ATE442359T1 (es) |
| AU (1) | AU2005318959B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0519726B8 (es) |
| CA (1) | CA2589988C (es) |
| CU (1) | CU20070138A7 (es) |
| CY (1) | CY1109599T1 (es) |
| DE (1) | DE602005016603D1 (es) |
| DK (1) | DK1838677T3 (es) |
| EA (2) | EA017894B1 (es) |
| ES (1) | ES2332009T3 (es) |
| HK (2) | HK1102812A1 (es) |
| HR (1) | HRP20090640T1 (es) |
| IL (1) | IL183844A (es) |
| MA (1) | MA29147B1 (es) |
| ME (1) | ME01090B (es) |
| NI (1) | NI200700160A (es) |
| NZ (2) | NZ555981A (es) |
| PL (1) | PL1838677T3 (es) |
| PT (1) | PT1838677E (es) |
| RS (1) | RS50996B (es) |
| SI (1) | SI1838677T1 (es) |
| TN (1) | TNSN07235A1 (es) |
| WO (1) | WO2006069363A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200705125B (es) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| WO2005003096A1 (en) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| AU2004267016B2 (en) | 2003-06-17 | 2011-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| CN101084193B (zh) | 2004-12-21 | 2011-12-07 | 艾尼纳制药公司 | (r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型 |
| US8153621B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-04-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5ht2C receptor modulator compositions |
| PL1926712T3 (pl) | 2005-09-01 | 2009-12-31 | Lilly Co Eli | 6-PODSTAWIONE 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[D]AZEPINY JAKO AGONIŚCI RECEPTORA 5-HT2c |
| US20080269196A1 (en) | 2005-09-01 | 2008-10-30 | Karin Briner | 6-Arylalkylamino-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo[D]Azepines as 5-Ht2c Receptor Agonists |
| CA2619566C (en) | 2005-09-01 | 2013-08-13 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists |
| WO2007028132A2 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eli Lilly And Company | 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS |
| US8168782B2 (en) | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| WO2007140213A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
| CN101547892B (zh) | 2006-12-05 | 2014-08-20 | 艾尼纳制药公司 | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 |
| JP5491421B2 (ja) | 2008-03-04 | 2014-05-14 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス |
| EP2443080A2 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
| KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
| AU2015268758B2 (en) * | 2010-09-01 | 2017-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-HT2c agonists useful for weight management |
| KR101913442B1 (ko) * | 2010-09-01 | 2018-10-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| KR20130138768A (ko) * | 2010-09-01 | 2013-12-19 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트의 신속-용해성 투여 형태 |
| CN103189360A (zh) * | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐 |
| KR20180094131A (ko) | 2010-09-01 | 2018-08-22 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 |
| AU2011296014A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
| US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| WO2014058441A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
| EP2868656A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-06 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride |
| IN2013MU03565A (es) * | 2013-11-13 | 2015-07-24 | Cadila Healthcare Ltd | |
| CN104936947B (zh) * | 2013-12-27 | 2017-03-08 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途 |
| EP2924024A3 (en) | 2014-03-21 | 2016-01-20 | Medichem, S.A. | Solid forms of lorcaserin hydrochloride |
| CN105228986B (zh) * | 2014-04-21 | 2017-11-07 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2015170346A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers |
| TW201618787A (zh) | 2014-10-30 | 2016-06-01 | 艾尼納製藥公司 | 組合物及方法 |
| CN104829532A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-12 | 浙江理工大学 | 一种制备绿卡色林盐酸盐单晶的方法 |
| CN104844512B (zh) * | 2015-05-15 | 2017-03-29 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种绿卡色林盐酸盐半水合物晶型的制备方法 |
| RU2734506C2 (ru) | 2015-06-30 | 2020-10-19 | Нейрад Лтд. | Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| AU2016340167B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-06-24 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| EP3210975A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-30 | Enantia, S.L. | Cocrystals of lorcaserin |
| CN106478506B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-03-15 | 山东科兴生物制品有限公司 | 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法 |
| CN112704670B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-07-15 | 安徽中医药大学 | 一种盐酸氯卡色林渗透泵控释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH498122A (de) | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| CH481110A (de) | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| CH500194A (de) | 1968-02-15 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten |
| US4233217A (en) | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
| CA974989A (en) | 1968-03-11 | 1975-09-23 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby |
| FR7736M (es) | 1968-09-02 | 1970-03-09 | ||
| US3716639A (en) | 1970-03-11 | 1973-02-13 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepines |
| US3795683A (en) | 1970-08-19 | 1974-03-05 | Hoffmann La Roche | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| LU65954A1 (es) | 1972-08-25 | 1974-03-07 | ||
| US4210749A (en) | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US4108989A (en) | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
| CA1090797A (en) | 1978-06-20 | 1980-12-02 | Kenneth G. Holden | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds |
| AU515236B2 (en) | 1978-06-26 | 1981-03-26 | Smithkline Corporation | Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives |
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| EP0080779B1 (en) | 1981-11-27 | 1986-07-16 | Smithkline Beckman Corporation | 3-benzazepines as alpha-2 antagonists |
| FR2525603A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4988690A (en) | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
| US4541954A (en) | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| US4762845A (en) | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
| EP0285287A3 (en) | 1987-03-23 | 1990-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders |
| US5015639A (en) | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| PH27337A (en) | 1987-03-27 | 1993-06-08 | Schering Corp | Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1988007858A1 (en) | 1987-04-09 | 1988-10-20 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
| US5422355A (en) | 1989-06-02 | 1995-06-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines |
| US5178786A (en) | 1989-08-04 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same |
| ZA914536B (en) | 1990-06-15 | 1992-03-25 | Schering Corp | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloakenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| US5275915A (en) | 1991-06-05 | 1994-01-04 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Developer for light-sensitive material |
| KR940701258A (ko) | 1991-06-21 | 1994-05-28 | 피터 죤 기딩즈 | 문맥압 항진증 및 편두통의 치료를 위한 테트라하이드로벤즈아제핀 유도체의 용도 |
| EP0558824A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-09-08 | Duphar International Research B.V | Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof |
| JPH05339263A (ja) | 1992-06-08 | 1993-12-21 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH06298746A (ja) | 1993-04-19 | 1994-10-25 | Showa Denko Kk | 環状イミド酸エステルの製造法 |
| CA2166100A1 (en) | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
| US5387685A (en) | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
| GB9322976D0 (en) | 1993-11-08 | 1994-01-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE4419246A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419315A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4427838A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH08134048A (ja) | 1994-11-08 | 1996-05-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類の製造法 |
| GB9508622D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agants |
| JPH0930960A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-04 | Takasago Internatl Corp | 真菌感染症治療剤 |
| JPH0987258A (ja) | 1995-09-28 | 1997-03-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 |
| CA2190708A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
| US5892116A (en) | 1996-01-03 | 1999-04-06 | Georgetown University | Gelators |
| US5925651A (en) | 1996-04-03 | 1999-07-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5691362A (en) | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
| WO1998006701A1 (en) | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| WO1998040385A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-17 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
| AUPP020297A0 (en) | 1997-11-05 | 1997-11-27 | University Of Melbourne, The | A novel receptor, and compounds which bind thereto |
| EP0987235B1 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-12 | MERCK PATENT GmbH | Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts |
| ES2209728T3 (es) | 1999-08-06 | 2004-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico. |
| EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
| DE10003708A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Solvent Innovation Gmbh | Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form |
| NZ525771A (en) | 2000-11-14 | 2004-11-26 | Smithkline Beecham P | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| WO2002074746A1 (fr) | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzazepine |
| DE10119278C1 (de) | 2001-04-20 | 2002-10-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Fluoralkylphosphaten |
| US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| US20060100196A1 (en) | 2001-09-24 | 2006-05-11 | Andrea Gailunas | Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease |
| JP2005519915A (ja) | 2002-01-18 | 2005-07-07 | セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法 |
| JP3813152B2 (ja) | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2004267016B2 (en) * | 2003-06-17 | 2011-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases |
| WO2005003096A1 (en) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| US20080009478A1 (en) | 2003-10-22 | 2008-01-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases |
| WO2005042490A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
| EP1796681A2 (en) | 2004-08-02 | 2007-06-20 | Genmedica Therapeutics SL | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
| WO2006043710A1 (ja) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
| CN101084193B (zh) | 2004-12-21 | 2011-12-07 | 艾尼纳制药公司 | (r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型 |
| US8153621B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-04-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5ht2C receptor modulator compositions |
| US8168782B2 (en) | 2006-04-03 | 2012-05-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto |
| JP5339263B2 (ja) | 2007-07-26 | 2013-11-13 | コクヨ株式会社 | 引き戸の取付構造、引き戸及び収納装置 |
-
2005
- 2005-12-20 CN CN2005800433929A patent/CN101084193B/zh active Active
- 2005-12-20 EA EA200701358A patent/EA017894B1/ru unknown
- 2005-12-20 BR BRPI0519726A patent/BRPI0519726B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-20 ME MEP-2009-338A patent/ME01090B/me unknown
- 2005-12-20 WO PCT/US2005/046983 patent/WO2006069363A2/en active Application Filing
- 2005-12-20 CA CA2589988A patent/CA2589988C/en active Active
- 2005-12-20 EP EP09011453A patent/EP2149562A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-20 NZ NZ555981A patent/NZ555981A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 EP EP05855526A patent/EP1838677B1/en active Active
- 2005-12-20 PL PL05855526T patent/PL1838677T3/pl unknown
- 2005-12-20 ES ES05855526T patent/ES2332009T3/es active Active
- 2005-12-20 EP EP10010048.6A patent/EP2327698B1/en active Active
- 2005-12-20 AU AU2005318959A patent/AU2005318959B2/en active Active
- 2005-12-20 EA EA201200954A patent/EA201200954A1/ru unknown
- 2005-12-20 NZ NZ589756A patent/NZ589756A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 PT PT05855526T patent/PT1838677E/pt unknown
- 2005-12-20 RS RSP-2009/0476A patent/RS50996B/sr unknown
- 2005-12-20 AT AT05855526T patent/ATE442359T1/de active
- 2005-12-20 DE DE602005016603T patent/DE602005016603D1/de active Active
- 2005-12-20 DK DK05855526T patent/DK1838677T3/da active
- 2005-12-20 KR KR1020077016727A patent/KR101281919B1/ko active Active
- 2005-12-20 JP JP2007547060A patent/JP5270167B2/ja active Active
- 2005-12-20 SI SI200530839T patent/SI1838677T1/sl unknown
- 2005-12-20 US US11/793,473 patent/US8168624B2/en active Active
- 2005-12-20 CN CN2011103046342A patent/CN102321023A/zh active Pending
-
2007
- 2007-06-11 IL IL183844A patent/IL183844A/en active IP Right Grant
- 2007-06-15 CU CU20070138A patent/CU20070138A7/es unknown
- 2007-06-20 TN TNP2007000235A patent/TNSN07235A1/fr unknown
- 2007-06-20 ZA ZA2007/05125A patent/ZA200705125B/en unknown
- 2007-06-21 NI NI200700160A patent/NI200700160A/es unknown
- 2007-07-12 MA MA30070A patent/MA29147B1/fr unknown
- 2007-10-16 HK HK07111117.8A patent/HK1102812A1/xx unknown
-
2009
- 2009-11-10 CY CY20091101162T patent/CY1109599T1/el unknown
- 2009-12-02 HR HR20090640T patent/HRP20090640T1/hr unknown
-
2011
- 2011-10-27 HK HK11111630.0A patent/HK1157334A1/xx unknown
-
2012
- 2012-03-21 US US13/425,669 patent/US8697686B2/en active Active
- 2012-05-18 JP JP2012114460A patent/JP5781008B2/ja active Active
- 2012-09-14 US US13/616,887 patent/US8980881B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-02 JP JP2014113743A patent/JP2014156490A/ja active Pending
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,146 patent/US20160009654A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2332009T3 (es) | Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina. | |
| JP5596680B2 (ja) | 経口抗がん製剤 | |
| CA2935899C (en) | Fluorinated cbd compounds, compositions and uses thereof | |
| TW200800222A (en) | δ-crystalline form of Ivabradine hydrochloride, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| BR112019020691A2 (pt) | Composição farmacêutica contendo agonista do mor e agonista do kor, e usos da mesma | |
| JP2002502432A (ja) | 呼吸機能低下およびミューオピオイド化合物の付随的副作用を低減するための組成物および方法 | |
| TW200526631A (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| CN106478502B (zh) | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
| BR112020005107A2 (pt) | composições e métodos para o tratamento de lesão cerebral | |
| CN106459021B (zh) | 用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法 | |
| UA59334C2 (uk) | 4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| ES2478042T3 (es) | Derivado de amida y composición farmacéutica que contiene el mismo | |
| JP6610793B2 (ja) | 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 | |
| EP3067351A1 (en) | Compound having higher inhibition of protein kinase g activity and preparation method therefor | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| RU2776842C2 (ru) | Применение агониста kor в комбинации с агонистом mor для получения лекарственного средства для лечения боли | |
| JP4888751B2 (ja) | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 |