CN106478506B - 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了半水绿卡色林盐酸盐的制备方法。该制备方法包括如下步骤：(1)式Ⅲ所示化合物与氨反应得到式Ⅱ所示化合物；(2)在氮气保护下，将式Ⅱ所示化合物溶解于有机溶剂中，加入溶剂为有机溶剂的氯化氢溶液进行成盐反应，然后加入水和环己烷形成半水合物，即可得到式Ⅰ所示化合物；所述有机溶剂为异丙醇或1,4‑二氧六环。本发明采用氨水代替现有技术中的碳酸钾，可避免解盐后产生氯化钾导致终产品的灼烧残渣不合格；采用盐酸异丙醇溶液代替传统的氯化氢气体，可避免因气体的用量和速率的控制不当导致在制备过程中引入其它杂质。

Description

半水绿卡色林盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及半水绿卡色林盐酸盐的制备方法。

背景技术

绿卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，2012年6月27日在美国获批上市，商品名为Belviq。CN102321023中报道了绿卡色林盐酸盐具有三种晶型。晶型Ⅰ和晶型Ⅱ是无水的、吸湿形式，这两种形式都容易在暴露于湿气后转化为更为稳定的晶型Ⅲ。该产品的药用上市晶型为绿卡色林盐酸盐晶型Ⅲ，即半水绿卡色林盐酸盐。

半水绿卡色林盐酸盐，又称绿卡色林盐酸盐半水合物、半水右旋绿卡色林盐酸盐、右旋绿卡色林盐酸盐半水合物等，化学名称为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，英文名称为(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride hemihydrate，分子式为C₁₁H₁₄ClN·HCl·0.5H₂O，结构式如式Ⅰ所示，CAS编号为856681-05-5。

CN100486967以对氯苯乙胺在吡啶下与三氟乙酸酐进行酰化反应，然后在二吡啶碘鎓四氟苯磺酸和三氟甲磺酸作用下进行碘化反应，进行溴化反应后进行环合反应及氢化脱保护、解盐得到消旋的氯卡色林。该合成路线较长，同时所用到的试剂不是常规试剂，造成原料药的物料成本增加，不利于商业化生产。具体合成路线如下：

CN101547892以对氯苯乙酸和异丙醇胺在甲苯中在2,5,6-三氟苯甲酸作用下进行酰胺化反应，在经硼氢化钠还原羰基还原，在经二氯亚砜进行氯化反应后在氯化铝的催化下进行傅克环合反应，得到消旋的氯卡色林，再用L-酒石酸先成盐然后在解盐， 得到R-构型的氯卡色林。具体合成线路如下：

该方法仍然存在终产品的灼烧残渣不合格，有关物质含量低等问题。

发明内容

本发明的目的是提供半水绿卡色林盐酸盐的制备方法，该方法制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的纯度高(HPLC纯度达99.95％以上)，有关物质含量低，光学纯度达100％，条件温度，合成线路短。

本发明提供的半水绿卡色林盐酸盐(式Ⅰ所示化合物)的制备方法，包括如下步骤：

(1)式Ⅲ所示化合物与氨反应得到式Ⅱ所示化合物；

(2)在氮气保护下，将式Ⅱ所示化合物溶解于有机溶剂中，加入溶剂为有机溶剂的氯化氢溶液进行成盐反应，然后加入水和环己烷形成半水合物，即可得到式Ⅰ所示 化合物；所述有机溶剂为异丙醇或1,4-二氧六环。

上述的制备方法中，可采用如下方法制备式Ⅲ所示化合物：

1)在氮气保护和氯化铝的催化作用下，式Ⅴ所示化合物进行傅克环合反应，得到式Ⅳ所示化合物；

2)将式Ⅳ所示化合物与L-酒石酸反应成盐，即可得到式Ⅲ所示化合物。

上述的制备方法，步骤1)中，式Ⅴ所示化合物与氯化铝的摩尔比可为15.08：(22～23)，如15.08：22.61。所述反应的温度可为120～130℃(如120～125℃)。所述反应的时间可采用TLC检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)确定，如1～3h、3小时。

步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与L-酒石酸的摩尔比可为14.6：(3～4)，如14.6：3.6。所述反应的温度可为45～50℃，时间可为2～4h。所述反应的溶剂可为丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等极性非质子溶剂。所述L-酒石酸可以酒石酸的水溶液的形式进行添加。所述酒石酸的水溶液的质量浓度具体可为0.55～0.60g/mL，如0.57g/mL。

所述方法在步骤2)之后还包括对反应后得到的式Ⅲ所示化合物的粗产品进行精制的步骤，所述精制的步骤如下：将式Ⅲ所示化合物的粗产品溶解丙酮的水溶液中，加入活性炭搅拌、热过滤，取滤液；在所述滤液中加入丙酮，经降温析晶，即可得到式Ⅲ所示化合物。所述丙酮的水溶液的质量浓度可为25％～75％，具体可为25％～50％、50％～75％、25％、50％或75％。所述精制的次数可为3～4次，具体可为3次或4次。

上述的制备方法中，步骤(1)中，式Ⅲ所示化合物与所述氨的摩尔比可为1：(2.10～2.15)，具体可为1：2.13。所述氨以氨的水溶液的形式进行添加，所述氨的水溶液的质量浓度可为5％～10％。

上述的制备方法中，步骤(1)中，所述反应的温度可为120～130℃，时间可为1～3h。

上述的制备方法中，步骤(1)中的具体操作如下：将式Ⅲ所示化合物加入水中搅拌，然后加入氨水溶液和乙酸乙酯，经搅拌和分液，取乙酸乙酯相；所述乙酸乙酯相经干燥和减压浓缩后即可得到式Ⅱ所示化合物。

上述的制备方法，步骤(2)中，式Ⅱ所示化合物与所述氯化氢溶液的用量比可为1g：(1.5～1.6)mL，具体可为1g：1.5897mL；所述氯化氢溶液的摩尔浓度可为3.3～3.4mol/L，如3.4mol/L。

上述的制备方法，步骤(2)中，式Ⅱ所示化合物与所述有机溶剂(式Ⅱ所示化合 物溶解的有机溶剂)的用量比可为1g：(1.6～1.7)mL，具体可为1g：1.62mL。所述有机溶剂(式Ⅱ所示化合物溶解的有机溶剂)、所述水和所述环己烷的体积比可为1：(0.06～0.067)：(4.0～5.0)，具体可为1：0.0617：4.76。

上述的制备方法，步骤(2)中，所述反应的温度可为60～65℃，时间可为10min～30min。

上述的制备方法，步骤(2)中，所述方法在加入所述水和所述环己烷之后还包括在0～5℃下搅拌2～3h(如3h)的步骤。

本发明具有如下有益效果：

本发明采用氨水代替现有技术中的碳酸钾，可避免解盐后产生氯化钾导致终产品的灼烧残渣不合格；采用盐酸异丙醇溶液代替传统的氯化氢气体，可避免因气体的用量和速率的控制不当导致在制备过程中引入其它杂质。除此之外，本发明还具有如下优点：(1)能够得到高手性纯度的终产品；(2)反应温和可控，更适宜工业化生产；(3)能够提供晶型稳定的终产品；(4)合成路线较短，收率较好。

附图说明

图1为实施例中制备半水绿卡色林盐酸盐的工艺流程图。

图2为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的紫外吸收光谱图，其中图2(A)为紫外吸收光谱图(中性)，图2(B)为紫外吸收光谱图(酸性)，图2(C)为紫外吸收光谱图(碱性)。

图3为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的红外光谱图。

图4为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的氢谱图。

图5为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的氢-氢化学位移相关谱图。

图6为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的核磁共振碳谱图。

图7为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的DEPT谱图，其中图1(A)为DEPT90°谱图，图1(B)为DEPT135°谱图。

图8为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的HMBC谱图。

图9为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的HSQC谱图。

图10为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的质谱图。

图11为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的粉末X-射线衍射谱图。

图12为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的TG、DSC谱图。

图13为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的元素分析报告书。

图14为实施例1中制备得到的半水绿卡色林盐酸盐和市售片剂的HPLC对比谱图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均在常温常压下进行。

下述实施例中所用的起始物料2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(代号SM-A)购自北京迈索化学技术有限公司，其他试剂如无特殊说明均购自北京化工厂。

实施例1、制备半水绿卡色林盐酸盐

本实施例的实验参数范围为中试生产批，车间的加热和制冷体系误差范围为±5℃，均为通过大量的实验数量积累确定的参数范围值。

一、制备方法

按照图1中所示工艺流程图制备半水绿卡色林盐酸盐，具体步骤如下

(1)中间体(RS)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(代号为LCS-1，结构式如式Ⅳ所示)的制备

20L反应瓶中，氮气保护下，搅拌下依次加入4050.0g(15.08mol)SM-A(1-[(2-(4-氯苯基)乙基)氨基]-2-氯丙烷盐酸盐，结构式如式Ⅴ所示)、3015.0g(22.61mol)氯化铝，加热至120～125℃熔融，保温搅拌反应3小时。TLC检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)原料反应完毕。停止加热，降温至50～55℃。缓慢加入8.1L水，滴加完毕后。在50L反应釜中，将反应体系加入到2025ml 20％的氢氧化钠溶液，加405g硅藻土和16.2L乙酸乙酯，搅拌30min，分液。有机相加8.1L饱和食盐水洗涤×2，分液，有机相加1.0kg无水硫酸钠干燥。过滤，滤液40～45℃减压浓缩，得到LCS-1：2861.2g。收率：97.0％。白色粉末，HPLC纯度为99.754％。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):7.282-7.079(m,3H),3.079-2.991(m,1H),2.888-2.780(m,3H),2.752-2.574(m,3H),1.236-1.222(s,3H)。LCS-1质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

(2)中间体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-L-酒石酸盐(代号为LCS-2，结构式如式Ⅲ所示)的制备

20L反应瓶中，搅拌下将步骤(1)中制备得到的2860.0g(14.6mol)LCS-1加入到10.3L丙酮中，升温到50℃，开始缓慢滴加用960ml水溶解548.4g(3.6mol)L-酒石酸的水溶液，滴加过程中控温在45～50℃。

滴加完毕，搅拌反应3h。加入2860ml丙酮，降温到25～30℃，控温在25～30℃搅拌析晶1h。再降温到0～5℃，再搅拌析晶2h。低温下过滤，滤饼用2860mL丙酮淋洗。滤饼40～45℃鼓风干燥。得到LCS-2：1666.7g。

对上述的得到的LCS-2粗品进行三次精制，操作如下：

搅拌下依次将6.7L水、6.7L丙酮和1666.7g LCS-2粗品加入到20L反应瓶中，升温到70～75℃，体系澄清。加106.0g活性炭，搅拌30min，热过滤。滤液转移到50L反应釜中，将10L丙酮加入到滤液中。降温到25～30℃，搅拌析晶1h。降温到0～5℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用1.6L丙酮淋洗。40～45℃鼓风干燥，得到一次精制品：975.0g。

依次将3.9L水、3.9L丙酮和LCS-2一次精制品975.0g加入到20L反应瓶中，搅拌升温到70～75℃，体系澄清。加62.4g活性炭，搅拌30min，热过滤。滤液转移至20L反应瓶中。将5850ml丙酮加入到滤液中。降温到25～30℃，搅拌析晶1h。降温到0～5℃，搅拌析晶2h。过滤，滤饼用970ml丙酮淋洗。40～45℃鼓风干燥，得到二次精制品：810.2g。

依次将3240ml水、3240ml丙酮和LCS-2二次精制品810.2g加入到20L反应瓶中，搅拌升温到70～75℃，体系澄清。加51.8g活性炭，搅拌30min，热过滤。滤液转移至20L反应瓶中。将4860ml丙酮加入到滤液中，降温到25～30℃，搅拌析晶1h。降温到0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，滤饼用800ml丙酮淋洗。40～45℃鼓风干燥，得到LCS-2：706.5g。总收率：17.9％。白色粉末，HPLC纯度为99.971％，光学纯度100％。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):7.198-7.155(m,6H),3.861-3.859(d,2H),3.253-3.195(m,2H),3.054-2.918(m,6H),2.961-2.724(m,6H),1.299-1.284(m,6H)。LCS-2质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

(3)中间体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(代号为LCS-3，结构式如式Ⅱ所示)的制备

20L反应瓶中，将706.0g步骤(2)制备得到的LCS-2加入3530ml水中，搅拌。加入1060ml5％氨水溶液和5200ml乙酸乙酯，搅拌30min。分液，水相加2000ml乙酸乙酯 洗涤，分液。合并有机相加水洗涤3500ml×3，分液。有机相加1.0kg无水硫酸钠干燥3h。过滤，滤液40～45℃减压浓缩，得到理论量的油状物LCS-3。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):7.142-7.071(m,3H),3.030-2.975(d,1H),2.888-2.798(m,3H),2.581-2.503(m,3H),1.263-1.217(s,3H)。LCS-3质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

(4)目标产物(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物(代号为LCS，结构式Ⅰ所示)的制备

氮气保护下，在10L反应瓶中将745ml异丙醇加入到步骤(3)中制备得到的LCS-3中，搅拌溶解。滴加724ml 3.4mol/L盐酸异丙醇溶液(式Ⅱ所示化合物与盐酸异丙醇溶液的用量比为1g：1.59mL)，滴加完毕后，搅拌升温至60～65℃，体系澄清，搅拌10分钟。加46ml水和3060ml环己烷(异丙醇、水和环己烷的体积比为1：0.0617：4.76)。加料结束后，降温到20～25℃。再冷却到0～5℃，搅拌3h。过滤，滤饼用环己烷淋洗。35～40℃真空干燥，得到LCS：510.1g，总收率：81.1％。HPLC纯度为99.952％，光学纯度为100％。

LCS的结构验证试验

1、紫外吸收光谱

取上述制备得到的盐酸氯卡色林分别精密配制成12.5μg/mL的水、0.1M盐酸溶液和0.1M的氢氧化钠溶液。按分光光度法(中国药典2010版二部附录IVA)在190～400nm的波长范围内扫描。紫外吸收光谱如图2所示，测试结果与盐酸氯卡色林的结构一致。

2、红外吸收光谱

采用美国PerkinElmer Frontier傅立叶变换红外光谱仪，用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正(参考中国药典2010年版二部附录ⅣC)，采用KBr压片法。红外光谱如图3所示，测试结果与盐酸氯卡色林的结构相符。

3、核磁共振图谱

采用Bruker 500M型高分率超导核磁共振谱仪，测试溶剂为DMSO-d₆。核磁谱见图4-图9，其中图4为氢谱，图5为氢-氢化学位移相关谱，图6为核磁共振碳谱，图7为DEPT谱，图8为HMBC谱，图9为HSQC谱，测试结果与盐酸氯卡色林的结构一致。

4、质谱

采用Shimadzu LC-MS 2010EV System液相色谱质谱联用仪；测试条件：电喷雾电离源(ESI)，正离子检测，乙腈-水(80∶20)。质谱图如图10所示，结果与盐酸氯卡色林的分子结构相符。

5、粉末X-射线衍射谱

采用X-射线多晶粉末衍射仪(日本理学)；测定条件：温度25℃，相对湿度50％，铜靶。粉末X-射线衍射谱图见图11，在2θ衍射角13.615、14.765、15.397、15.738、16.780、19.078处，都有明显的特征峰。谱图特征与申请号为200580043392.9，发明名称为“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型”发明专利申请公布说明书中所公开的Ⅲ晶型的粉末X射线衍射的特征2θ衍射角数据几乎完全一致，表明本发明所制备得到的绿卡色林盐酸盐确实为Ⅲ晶型(半水合物)。

6、热分析

采用美国TA公司的Q600型DSC+TGA联用仪；测试条件：N₂，升温速度10℃每分钟。TG、DSC谱图谱见图12。谱图特征与申请号为200580043392.9，发明名称为“(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型”发明专利申请公布说明书中所公开的一致，表明本发明所制备得到的绿卡色林盐酸盐确实为Ⅲ晶型(半水合物)。

7、元素分析

采用Elementar VARIO ELⅢ型元素分析仪(德国)；方法：有机化合物C、H、N含量测定；元素分析报告书见图13。结果表明，盐酸氯卡色林供试样品的C、H和N含量实测平均值与理论计算值均小于0.3％。由元素分析和质谱可以初步确定化合物的分子式为C₁₁H₁₄ClN·HCl·0.5H₂O。

8、绝对构型的确定

盐酸氯卡色林由Arena Pharmaceuticals和Eisai联合开发，2012年美国FDA批准美国上市。对照品Ⅰ(R构型)为该公司的市售片剂，对照品Ⅱ(S构型异构体)通过如下步骤制备得到：将消旋氯卡色林用L-酒石酸在丙酮/水体系中成盐后通过重结晶的方式，分离R型与S型异构体，S构型异构体则在重结晶的母液中得到富集。

在控制光学纯度的HPLC条件下，将对照品Ⅰ、本发明合成的盐酸氯卡色林、对照品Ⅱ进行比对，结果发现本发明制备得到的半水绿卡色林盐酸盐与市售片剂的活性成分在HPLC中出峰位置完全重合，S构型异构体也能良好的分离，如图14所示。这说明本发明制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的绝对构型与市售品相同，是R构型。

三、杂质

1、杂质情况分析

利用本发明方法制备半水绿卡色林盐酸盐的过程中可能产生的有机杂质，见表1。

表1、有机杂质情况分析表

2、杂质的制备

(1)杂质A的制备

当SM-A进行环合后，与甲基相连接的碳原子形成手性中心，有两个光学异构体。通过用L-酒石酸进行拆分后，得到较纯的R构型的产品，产品中有少量S构型，经过重结晶即可有效除去。剩余母液中含有较多的S构型的LCS-1，在通过酸成盐，即得到对映异构体杂质A(如下式)。

具体操作如下：将LCS-2母液减压浓缩至干,得到16g固体，将10g此固体、50ml水加入到反应瓶中，搅拌加入15ml 5％氨水、80ml乙酸乙酯，搅拌30min，pH值＞10，分液、水相加30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相加50ml×3水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠物：7.2g，将7.2g粘稠物加入到反应瓶中，加入30ml丙酮中，加热升温至T内＝50℃，滴加用2ml水溶解的1.2gD-酒石酸溶液， 滴加过程中控温在45～50℃，滴加过程中有固体析出，滴加完毕，体系逐渐澄清，保温搅拌3h，加入丙酮7ml，开始降温在1.5h内降温到25～30℃，保温搅拌1h，再降温到0～5℃，保温搅拌1h，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，滤饼40～45℃鼓风干燥，得到3.2g白色固体，将3.2g白色固体、20ml水加入到反应瓶中，搅拌下加入4.8ml 5％氨水、30ml乙酸乙酯，搅拌30min，pH值大于10，分液，水相加10ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相加20ml×3水搅拌洗涤后加5g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠物：2.3g；将2.3g粘稠物加3.4ml异丙醇溶解，搅拌下滴加3.3ml盐酸异丙醇溶液，滴加完毕后，升温到60～65℃，溶解，加水0.2ml和14ml环己烷，降温到0～5℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼35～40℃真空干燥，得到白色固体杂质A:2.4g，总收率：16.8％

结构验证数据如下：1HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):9.440～9.224(br,2H),7.273～7.226(d,3H),3.445(d,1H),3.312～3.286(s,3H),3.046～3.000(s,1H),2.904(s,2H),1.356～1.341(s,3H)。杂质A质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

(2)杂质B、C、D的制备

在制备起始物料过程中可能会有存在邻S1和间S1，在和异丙醇胺进行对接反应后，再进行环合反应即可得到杂质B、C、D。反应如下：

杂质B的制备：

具体操作如下：将20g邻氯苯乙酸(邻S1)加入到200ml四氢呋喃中，搅拌降温到0℃，分批加入8.9g四氢铝锂，加毕，升温至25～30℃反应，反应完毕后加入水300ml，二氯甲烷400ml，分液，有机相加入20g无水硫酸钠干燥后30～35℃减压浓缩，得到淡黄色油状物(邻S1-1)：18.3g；冰浴下，往装有邻S1-1瓶中滴加三溴化磷，滴加过程中控温在0～10℃，滴毕后保温搅拌10min，有白烟生成，升温到75～80℃，保温搅拌2h，反应完毕后加入30ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml乙酸乙酯，搅拌20min，分液，有机相加入20g无水硫酸钠干燥后40～45℃减压浓缩，得到黄色液体(邻S2)：22.4g收率：87.0％

将22.6g异丙醇胺加入到反应瓶中，升温到80～85℃，控温在80～85℃下缓慢加入22g邻S2，滴毕，保温反应4h后，降温到45～50℃，加入80ml水和160ml甲苯，搅拌30min，分液，水相用甲苯40ml×2萃取，合并有机相后减压浓缩，得到淡黄色固体，将淡黄色固体加入到16ml甲苯和160ml环己烷中，升温至回流，搅拌30min后降温到0～5℃，再搅拌1h，过滤，滤饼用20ml环己烷淋洗，固体40～45℃真空干燥，得到白色固体(邻S3)：15.4g。收率：71.9％

将15g邻S3、甲苯和DMF加入到500ml反应瓶中，升温到55～60℃溶解澄清，控温在55～60℃下滴加8.8ml二氯亚砜，保温反应3h后，降温到25～30℃，过滤，滤饼加30ml甲苯淋洗后加入到100ml异丙醇和5ml水中，升温至回流，保温搅拌30min后降温至25～30℃搅拌30min，再降温到0～5℃搅拌30min，过滤，滤饼用10ml异丙醇淋洗，40～45℃真空干燥，得到类白色固体(邻S4)：7.6g。收率：50.0％

将邻S4和三氯化铝加入到反应瓶中，升温至120～125℃，搅拌反应3h后降温至T内＝55℃，缓慢加水14ml，滴毕后将反应体系加入到3.5ml20％氢氧化钠溶液中，再加50ml乙酸乙酯，搅拌分液有机相加20ml饱和食盐水洗涤，有机相减压真空干燥，得到粘稠物：5.0g，将粘稠物用7.3ml异丙醇溶解，搅拌下滴加7.1ml盐酸异丙醇溶液，滴毕后，升温到60～65℃，溶解，加水0.5ml和30ml环己烷，降温到0～5℃，保温搅拌2h后过滤，滤饼35～40℃真空干燥，得到白色固体(杂质B)5.1g，收率：84.3％

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):9.529～9.136(br,2H),7.422～7.390(t,1H),7.287～7.167(m,2H),3.521(s,1H),3.475～3.232(m,4H),2.920～2.860(dd,2H),1.367～1.323(dd,3H)。杂质B质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

杂质C、D的制备：

具体操作如下：依次将20g间氯苯乙酸加入到200ml四氢呋喃中，搅拌降温到0℃，开始分批加入8.9g四氢铝锂，加料结束后升温至25～30℃，反应4h后加入水300ml，二氯甲烷400ml分液，有机相加入20g无水硫酸钠干燥后30～35℃减压浓缩，得到淡黄色油状物(间S1-1)：18.3g；冰浴下，往装有间S1-1中滴加三溴化磷，滴加过程中控温在0～10℃，滴毕，保温搅拌10min后升温到75～80℃，保温搅拌2h后加入30ml 饱和碳酸氢钠溶液、200ml乙酸乙酯，搅拌20min分液，有机相40～45℃滤液减压浓缩，得到黄色液体(间S2)：22.4g。收率：87.0％。

将22.6g异丙醇胺加入到反应瓶中，升温到80～85℃,缓慢加入22g间S2，滴加过程中控温在80～85℃,滴毕，保温反应4h，降温到45～50℃，加入80ml水和160ml甲苯，搅拌30min，分液，水相用甲苯40ml×2萃取，合并有机相后减压浓缩，得到淡黄色固体，将黄色固体加入到16ml甲苯和160ml环己烷中，升温至回流，保温搅拌30min，降温到0～5℃，再搅拌1h，过滤，滤饼用20ml环己烷淋洗，固体40～45℃真空干燥，得到白色固体(间S3)：15.4g。收率：71.9％。

将间S3、甲苯和DMF加入到500ml反应瓶中，升温到55～60℃，溶解澄清，滴加8.8ml二氯亚砜，滴加过程中控温在55～60℃，滴毕后保温搅拌反应3h，降温到25～30℃，过滤，滤饼用30ml甲苯淋洗后加入到100ml异丙醇和5ml水中，升温至回流，保温搅拌30min，降温至25～30℃搅拌30min，再降温到0～5℃搅拌30min，过滤，滤饼用10ml异丙醇淋洗，40～45℃真空干燥，得到类白色固体(间S4)：7.6g。收率：50.0％。

将间S4和三氯化铝加入到反应瓶中，升温至120～125℃，搅拌反应3h后降温至T内＝55℃，缓慢加水14ml，将反应体系加入到3.5ml20％氢氧化钠溶液中，加50ml乙酸乙酯，分液，有机相加20ml饱和食盐水洗涤，有机相减压真空干燥，得到粘稠物：5.0g，将粘稠物柱层析纯化后分别得到杂质C游离碱：2.0g，杂质D游离碱：2.1g，再分别用3.4mol/L盐酸异丙醇溶液在60～65℃下成盐，分别得到杂质C：2.1g，杂质D：2.2g。

杂质C结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):9.424～9.031(br,2H),7.386～7.354(m,1H),7.317～7.272(dd,2H),3.535(s,1H),3.463～3.211(m,3H),3.071～3.005(m,1H),2.964～2.865(d,2H),1.356～1.333(m,3H)。杂质C质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

杂质D结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):9.341～8.855(br,2H),7.386～7.354(m,1H),7.214～7.166(m,2H),3.930～3.914(m,1H),3.481～3.210(m,4H),3.027～2.949(m,2H),3.071～3.005(m,1H),1.333～1.317(m,1H)。杂质D质谱为196(M+1)，实测分子量为195.69。经验证结构正确。

(3)杂质F、G的制备

本发明使用SM-A和LCS-1缩合制备杂质F。

具体操作如下：将40g对氯苯乙酸加入到400ml四氢呋喃，室温搅拌溶解；分批加入四氢铝锂，控温在25～30℃，保温搅拌反应20h后，缓慢加水200ml，滴加完毕，加乙酸乙酯400ml搅拌30min，分液，有机相加200ml饱和食盐水洗涤后加20g无水硫酸钠干燥，过滤，40～45℃滤液减压浓缩，得到油状物(S2)36.7g；将S2加入到反应瓶中，冰水下降温到0～5℃，缓慢滴加三溴化磷，滴加过程中控温在0～5℃，滴加完毕，升温到25～30℃，保温搅拌3h后，加水80ml，搅拌30min，分液，水相加二氯甲烷100ml×2萃取，合并有机相后减压浓缩，得到油状物(S3)：48.8g。收率：94.9％。

将异丙醇胺加入到反应瓶中，升温到80～85℃，缓慢加入S3，滴加过程中控温在80～85℃，保温反应4h后，降温到45～50℃，加入80ml水和160ml甲苯，搅拌30min分液，水相加40ml×2甲苯萃取，合并有机相后减压浓缩，得到淡黄色固体，将淡黄色固体加入到16ml甲苯和160ml环己烷中，升温至回流搅拌30min后降温到0～5℃，再搅拌1h，过滤，滤饼用20ml环己烷淋洗，固体40～45℃真空干燥，得到白色固体(S4)：27.2g。收率：69.8％。

室温下，将15g S4、150mlDMF、27.2g DIPEA加入到反应瓶中，搅拌溶解后加入13.7gSM-A，升温至70～75℃，保温反应5h后降温到25～30℃，将反应体系浓缩，得到油状物，柱层析纯化，得到杂质F的游离碱：6.1g，将10ml 3.4mol/L盐酸异丙醇溶液加入到杂质F的游离碱中，搅拌溶解，降温到0～5℃，搅拌1h，过滤，滤饼35～40℃真空干燥，得到白色固体杂质F：5.5g。收率：18.3％。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):11.359，9.646(br,2H),7.423～7.237(m,7H),4.031(m,1H),3.814～3.775(m,2H),3.658～3.553(m,4H),3.483～3.259(m,3H),3.184～2.868(m,4H),1.403(s,6H)。杂质F质谱为391(M+1)，实测分子量为390.16。经验证结构正确。

使用SM-A和S4缩合制备了杂质G。

具体操作如下：室温下，将12g S4、120ml N,N-二甲基甲酰胺、30ml二异丙基乙胺加入到反应瓶中，搅拌溶解后加入15gSM-A，升温至70～75℃，保温反应5h后降温到25～30℃，将反应体系浓缩，得到油状物，油状物柱层析纯化后，得到杂质G：5.1g，收率：22.3％。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):7.318～7.198(d,8H),约4.3(br,1H),4.234～4.208(s,1H),3.619～3.549(m,1H),2.797～2.752(m,1H),2.693～2.610(m,4H),2.596～2.525(m,4H),2.383～2.256(m,4H),0.961～0.838(m,6H)。杂质G质谱为409(M+1)，实测分子量为408.17。经验证结构正确。

(4)杂质E的制备

本发明以溴代S1、即4-溴苯乙酸为原料，经酰胺化、还原、氯代和环合反应制得了杂质E。

具体操作如下：将对溴苯乙酸加入到200ml四氢呋喃中，搅拌降温到0℃后分批加入四氢铝锂，加料结束，升温至25～30℃反应2h后加入水300ml，二氯甲烷400ml分液，有机相加入20g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30～35℃减压浓缩，得到淡黄色油状物(溴代S1-1)：18.7g，冰浴下，往装有溴代S1-1中滴加三溴化磷，滴加过程中控温在0～10℃，滴加完毕，保温搅拌10min，有白烟生成，搅拌，升温到75～80℃，保温搅拌2h后加入30ml饱和碳酸氢钠溶液、200ml乙酸乙酯，搅拌20min分液，有机相40～45℃滤液减压浓缩，得到黄色液体(溴代S2)：22.1g。收率：90.0％。

将18.8g异丙醇胺加入到反应瓶中，升温到80～85℃，缓慢加入22g溴代S2，滴加过程中控温在80～85℃，滴加完毕，保温反应4h后降温到45～50℃，加入80ml水和160ml甲苯，搅拌30min分液，水相加入40ml×2甲苯，分液，合并有机相后减压浓缩，得到淡黄色固体，将淡黄色固体加入到16ml甲苯和160ml环己烷中，升温至回流，保温搅拌30min，降温到0～5℃，再搅拌1h，过滤，滤饼用20ml环己烷淋洗，固体40～45℃真空干燥，得到白色固体(溴代S3)：15.6g。收率：72.5％。

将溴代S3、甲苯和DMF加入到500ml反应瓶中，升温到55～60℃，溶解澄清，滴加8.8ml二氯亚砜，滴加过程中控温在55～60℃，滴加完毕，保温搅拌反应3h后降温到25～30℃，过滤，滤饼加30ml甲苯淋洗，滤饼加入到100ml异丙醇和5ml水中， 升温至回流，保温搅拌30min，降温至25～30℃，搅拌30min，，再降温到0～5℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10ml异丙醇淋洗，40～45℃真空干燥，得到类白色固体(溴代S4)：7.6g，收率：50.0％。

将溴代S4和三氯化铝加入到反应瓶中，升温至120～125℃，搅拌反应3h后降温，T内＝55℃，缓慢加水14ml，滴加完毕，将反应体系加入到3.5ml20％氢氧化钠溶液中

加50ml乙酸乙酯，搅拌分层，有机相加20ml饱和食盐水洗涤，有机相减压真空干燥，得到粘稠物：5.0g，将粘稠物加7.3ml异丙醇溶解，搅拌下滴加7.1ml盐酸异丙醇溶液，滴加完毕后，升温到60～65℃，溶解，加水0.5ml和30ml环己烷，降温到0～5℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼35～40℃真空干燥，得到白色固体杂质E:5.1g，收率：84.3％。

结构验证数据如下：¹HNMR(500MHz,DMSO),δ(ppm):9.533(s,1H),9.130(s,1H),7.444～7.164(m,3H),3.472～3.395(m,1H),3.247～3.163(m,3H),3.047～2.989(m,1H),2.989(m,2H),1.352～1.327(m,3H)。杂质E质谱为240(M+1)，实测分子量为239.03。经验证结构正确。

3、制备过程中有关物质的检测

(1)LCS-1中有关物质的检测

检测方法：参照HPLC法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，色谱条件如下：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Zorbax Eclipse Plus C18250×4.6mm，5μm)；流动相：A相：水-乙腈-三乙胺(90:10:0.2)(用磷酸调节pH值至3.0)；B相：水-乙腈-三乙胺(20:80:0.2)(用磷酸调节pH值至3.0)；检测器：UV检测器；检测波长：220nm；柱温：40℃；进样体积：20μl；流速：1.0ml/min；溶剂：流动相A；理论板数按盐酸氯卡色林中间体LCS-1峰计算不低于2000。

表2、LCS-1的梯度洗脱

检测结果：总杂质为0.246％。

(2)LCS-2中有关物质的检测

检测方法：同LSC-1中有关物质的检测方法。

检测结果：单一杂质为0.012％，总杂质为0.050％。

(3)LSC中有关物质的检测

检测方法：同LSC-1中有关物质的检测方法。

检测结果：杂质E的含量为0.010％，单一杂质0.013％，总杂质0.048％；杂质A和杂质D未检出。

对比例1、制备半水绿卡色林盐酸盐

按照如下步骤制备半水绿卡色林盐酸盐：

(1)中间体(RS)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(代号为LCS-1，结构式如式Ⅳ所示)的制备

具体步骤同实施例1。

(2)中间体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-L-酒石酸盐(代号为LCS-2，结构式如式Ⅲ所示)的制备

具体步骤同实施例1。

(3)中间体(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(代号为LCS-3，结构式如式Ⅱ所示)的制备

具体操作如下：按指定顺序在配备有顶置式搅拌器和氦气入口的反应器中装入半酒石酸8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓(1.0Kg，含有7.5wt％水，1.71mol，0.5当量)、碳酸钾(0.508Kg，3.68mol，1.076当量)、乙酸乙酯(2.68Kg)和纯水(2.68Kg)。在20～25度下搅拌所得混合物30-40分钟，然后经0.5-1小时使各相分离。下层相排至废物处理。向反应器中加入纯水(2.68Kg)，且剧烈搅拌所得混合物10-20分钟。经1-1.5小时使各相分离。下层相排至废物处理。在反应器内含物的温度为40-45度下，在从153托降至46托的压力下通过真空蒸馏去除溶剂。冷却残余物至20-25度。向反应器中装入乙酸乙酯(3.81Kg)，且在日如果还溶解蒸馏残余物。由卡费雪分析证实所得溶液的水含量小于0.8％wt.％。经精滤器过滤溶液。用先前通过卡费雪分析证实水含量小于0.05％wt.％的乙酸乙酯(2.33Kg)经过过滤器清反应器，合并乙酸乙酯待用。

(4)目标产物(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物(代号为LCS)的制备

将步骤(3)中制备得到的LSC-3先在二氯甲烷、甲基叔丁基醚中成盐，浓缩得到盐酸盐。再于异丙醇、水和环己烷体系中成半水合物。具体操作如下：将(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓游离胺(2.2g)、30ml二氯甲烷和17.4ml在甲基叔丁基醚中的1M HCl添加到一个洁净的、干燥的250ml圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物5min。减压下除去溶剂，得到白色固体，即HCl盐。将盐再溶于二氯甲烷(30ml)中并添加另外的1.74ml的1MHCl并且再次在室温下搅拌溶液5分钟。减压下 除去溶剂，得到所要求的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓HCl盐。先用异丙醇处理上述得到的盐，将所得混合物加热到60度，得到透明溶液。达到所要求的温度后，添加纯化水，接着添加环已烷，这两次添加均是在60度到40度下进行。之后经2小时缓慢搅拌使溶液冷却至20度到25度。待样品结晶后，将悬浮液冷却至0度到5度，并于0～5度保温搅拌3h。抽滤，35～45度下真空干燥，制得(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓HCl盐半水合物。

利用上述方法制备半水氯卡色林盐酸盐时，无机盐KCl灼烧残渣为0.28％远超于0.1％的限度，灼烧残渣不合格。制备得到的半水绿卡色林盐酸盐的收率为71.8％，纯度为99.216％，最大单杂为0.023％。虽然用二氯甲烷、甲基叔丁基醚进行成盐后，再进行转晶工艺，有关物质和光学纯度基本没有明显的变化。通过水分滴定，发现含有半个结晶水，得到合格的LCS。但与实施例1相比，该步骤操作性较复杂，同时收率偏低，有着明显的缺陷(实施例1的收率：81.1％，HPLC纯度为99.952％，光学纯度为100％。)

实施例2、制备半水绿卡色林盐酸盐

按照实施例1中的步骤制备半水绿卡色林盐酸盐，仅将步骤(3)中氨水溶液的浓度替换为10％(LSC-2与氨的摩尔比与实施例1相同)，所得最终产物的HPLC纯度为99.066％。

实施例3、制备半水绿卡色林盐酸盐

按照实施例1中的步骤制备半水绿卡色林盐酸盐，仅将步骤(4)中异丙醇替换为1,4-二氧六环，所得最终产物的HPLC纯度为99.116％。

实施例4、制备半水绿卡色林盐酸盐

(1)精制次数

按照实施例1中的步骤制备半水绿卡色林盐酸盐，仅将步骤(2)中的精制次数分别替换为0次、1次、2次和4次，结果见表1。

(2)所用丙酮水溶液的浓度

按照实施例1中步骤制备半水绿卡色林盐酸盐，仅将丙酮水溶液的浓度替换为25％、75％，所得LSC-2的收率分别为42％、44％。

Claims (7)

1.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式Ⅲ所示化合物与氨反应得到式Ⅱ所示化合物；

(2)在氮气保护下，将式Ⅱ所示化合物溶解于有机溶剂中，加入溶剂为有机溶剂的氯化氢溶液进行成盐反应，然后加入水和环己烷形成半水合物，即可得到式Ⅰ所示化合物；所述有机溶剂为异丙醇或1,4-二氧六环。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，式Ⅲ所示化合物与所述氨的摩尔比为1：(2.10～2.15)。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氨以氨的水溶液的形式进行添加，所述氨的水溶液的质量浓度为5％～10％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为120～130℃，时间为1～3h。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式Ⅱ所示化合物与所述氯化氢溶液的比例为1g：(1.5～1.6)mL；所述氯化氢溶液的摩尔浓度为3.3～3.4mol/L。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，式Ⅱ所示化合物与所述有机溶剂的比例为1g：(1.6～1.7)mL；所述有机溶剂、所述水和所述环己烷的体积比为1：(0.06～0.067)：(4.0～5.0)。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的温度为60～65℃，时间为10min～30min。