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CN104829532A - 一种制备绿卡色林盐酸盐单晶的方法 - Google Patents

一种制备绿卡色林盐酸盐单晶的方法 Download PDF

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CN104829532A
CN104829532A CN201510250174.8A CN201510250174A CN104829532A CN 104829532 A CN104829532 A CN 104829532A CN 201510250174 A CN201510250174 A CN 201510250174A CN 104829532 A CN104829532 A CN 104829532A
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CN
China
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hydrochloride
green card
card look
woods hydrochloride
look woods
Prior art date
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Pending
Application number
CN201510250174.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张国庆
刘松
顾佳丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Original Assignee
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Sci Tech University ZSTU filed Critical Zhejiang Sci Tech University ZSTU
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Publication of CN104829532A publication Critical patent/CN104829532A/zh
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体的方法，其特征在于包括以下步骤：室温下以水、乙腈和乙醇混合溶剂为重结晶媒介，其中水，乙腈和乙醇三者质量比为1：（0.5~5）：（0.5~1）,将绿卡色林盐酸盐粗品溶解于混合溶剂中，将体系升温至40~60℃，待溶清后置于密闭容器中加压至2~5个大气压，降温到0~10℃静置重结晶1~3天，最后抽滤干燥得到尺寸大、晶形完整的大颗粒单晶体。本发明操作简便，适合工业化生产，环保，产物纯度高，收率高。

Description

一种制备 绿卡色林盐酸盐单晶的方法
技术领域
本发明属于原料药制备领域，具体是一种制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法。
背景技术
绿卡色林盐酸盐（Lorcaserin Hydrochloride）是一类R构型的环胺盐酸盐，其化学名称为(R)-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐，分子式为C11H15Cl2N·0.5H2O结构如下：
绿卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，其特异性靶点是5-HT2C，对于控制食欲有很强的作用，而对于5-HT2A或者5-HT2B受体则没有作用，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关。最新的一项大型Ⅲ期临床试验结果显示，绿卡色林具有减肥作用，而且对心脏瓣膜和肺动脉没有任何影响。与别的减肥药不同，绿卡色林在减肥同时，还能改善心率压以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。绿卡色林减肥的优势并不在疗效，而在于其安全性明显比现有药物好，此外对于2型糖尿病及有心血管风险因素人群也具有明确的益处，因此开发绿卡色林具有很好的市场前景。
目前在美国销售的绿卡色林药品名为Belviq，美国专利US8168624B2公开了绿卡色林三种晶型，晶型Ⅰ、晶型Ⅱ以及晶型Ⅲ。本发明基于稳定的晶型Ⅲ制备了其大颗粒单晶体。药物产品的晶型会极大地影响药物的溶出速率和生物利用度，另外根据制剂的要求，原料药颗粒度在合理的范围内易于制剂。因而，如何采用简单、可靠、收率高的方法对绿卡色林盐酸盐晶体再次提取，制得纯度高的单晶体，以达到最佳的药物疗效是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种操作简便，适合工业化生产，且制得的晶体颗粒大、结构完整，利于制剂的绿卡色林盐酸盐单晶体新方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体的方法，是通过对多种溶剂和重结晶条件的选择，最终确定以水、乙腈和乙醇等为溶剂重结晶得到绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体，具体步骤如下：
1）在40~60℃温度条件下，将绿卡色林盐酸盐粗品按一定配比溶解于水、乙腈和乙醇的混合溶剂中，搅拌均匀至澄清。
2）将得到的溶清液置于密闭容器中加压至2~5个大气压，降温至0~10℃静置重结晶1~3天，待溶液中析出大颗粒晶体，抽滤；
3）将步骤2）得到的晶体在50~80℃真空干燥2~5小时，得到绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体。
上述方法制得的绿卡色林盐酸盐为无色透明的大颗粒单晶体，对其进行了差示扫描量热、扫描电镜、偏光显微镜和单晶X射线衍射分析。绿卡色林盐酸盐的大颗粒单晶体属于正交晶系，空间群为：P212121，晶胞参数为a=8.2396(4)Å；b=11.5169(7)Å；c=26.5462(13)Å；α=90°；β=90°；γ=90°，Z=4，晶胞体积达2519.1(2)Å3。
本发明提供的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法的优点在于：
1）操作简单，成本低廉，收率高达85%以上；
2）得到的单晶体纯度高、晶形完整，颗粒大便于制剂。
附表说明
图1为本发明的实施例1制备的绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体的差示扫描的谱图；
图2为本发明的实施例6制备的绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体的偏光显微镜的谱图；
图3为本发明的实施例6制备的绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶体的晶体结构图。
图4为本发明的实施例7制备的绿卡色林盐酸盐多晶粉末的X射线衍射谱图。
具体实施方式
实施例1
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入3g水+8g乙腈混合溶剂，将体系升温至50℃，搅拌均匀，待溶清后抽滤除去杂质，置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到500-800微米尺寸的大颗粒单晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为86%。取样进行热分析测试，得其熔点为200±1℃，焓值为67.62J/g，如图1所示其热分析曲线。
实施例2
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入3g水+2.5g甲醇混合溶剂，将体系升温至50℃，搅拌均匀，待溶清后，抽滤除去杂质后置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到大于500-700微米尺寸的大颗粒单晶体 。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为88%。
实施例3
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入8g乙腈+2.5g甲醇混合溶剂，将体系升温至50℃，搅拌均匀，待溶清后，抽滤除去杂质后置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到大于300-600微米尺寸的大颗粒单晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为87%。
实施例4
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入3g水+8g乙腈+2.5g甲醇混合溶剂，将体系升温至50℃，搅拌均匀，待溶清后，抽滤除去杂质后置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到大于400-800微米尺寸的大颗粒单晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为91%。
实施例5
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入2g水+8g乙腈+1g甲醇混合溶剂中，将体系升温至50℃，搅拌均匀，待溶清后，抽滤除去杂质后置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到大于500-800微米尺寸的大颗粒单晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为86%。
实施例6
称取1g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入3g水+6g乙腈+1g甲醇混合溶剂中，将体系升温至50℃，搅拌均匀，抽滤除去杂质后置于密闭容器中加压至2个大气压，降温至10℃静置重结晶3天，得到大量500-1000微米尺寸的大颗粒单晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为93%。通过偏光显微镜观察择取一颗尺寸为0.75mm ×0.85mm ×1.1mm的单晶颗粒在X射线衍射仪上进行测试分析，如图2所示偏光显微镜照片。结果显示，晶体属于正交晶系，空间群为：P2(1)P2(1)P(1)，晶胞参数为a=8.2396(4)Å；b=11.5169(7)Å；c=26.5462(13)Å；α=90°；β=90°；γ=90°；Z=4。其晶体结构示意图如图3所示。
实施例7
称取2g绿卡色林盐酸盐样品，室温下加入3g水+6g乙腈+1g甲醇混合溶剂中，将体系升温至50℃，搅拌均匀直接降温至10℃静置重结晶3天，得到大量小于200微米尺寸的粉末晶体。抽滤后，置于真空干燥箱中干燥5小时，称重后计算收率为73%。经多晶X射线衍射分析是晶型Ⅲ的多晶形式，如图4所示。
本发明制得的绿卡色林盐酸盐晶型Ⅲ单晶体经研磨后得到多晶粉末，经粉末X射线衍射仪测试，在布拉格2θ角为3-40°（Cukα，λ=1.5418Å）时的粉末衍射图如图4所示，其特征谱线数据列在表1中。 在表1中d是晶格间距，I/I。代表相对强度，以最强谱线的百分比表示。结果显示由本发明得到的单晶体经研磨成多晶粉末后其晶型与文献报道的晶型Ⅲ一致。
表1 图4的特征谱线
d(Å) I/I。
23.9 100
31.2 21.4
26.5 21.2
22.8 19.7
18.9 19.2
28.6 18.6
15.4 17.5
14.9 12.0
13.7 8.92
10.2 8.79
16.7 5.3
本发明制得的绿卡色林盐酸盐单晶体，借助单晶衍射仪可以得到详细的晶体学数据，其晶胞参数、晶系和空间群等信息，列于表2中。
表2 晶型Ⅲ的晶体学数据和其他结构确定
分子式 C11H15Cl2N·1/2H2O
分子质量 241.15
空间群 P212121
晶系 正交晶系
a 8.2396(4)Å
b 11.5169(7)Å
c 26.5462(13)Å
α 90°
β 90°
γ 90°
晶胞体积 2519.1(2)Å3
晶胞分子数(Z) 4
密度 1.272 g/cm3
扫描角度（最大） 25.350°
R因子 R1=0.0434, WR2=0.1024
通过单晶结构解析计算，该单晶的原子坐标列于表3中，键合长度列于表4中，键角列于表5中。
表3 晶型Ⅲ的原子位置参数
原子 X Y Z U(Å2)
Cl1 0.2658(1) 0.8919(1) 1.07690
N1 -0.0518(3) 1.0023(2) 0.8325(1)
H1A -0.12810 0.95200 0.82190 0.0700
H1B -0.05660 1.06470 0.81220 0.0700
C1 0.0823(3) 0.9132(3) 0.9934(1)
H1 0.00500 0.94470 1.01490 0.0560
C2 0.2306(4) 0.8790(3) 1.0124(1)
C3 0.3469(4) 0.8333(3) 0.9817(1)
H3 0.44680 0.81050 0.99460 0.0720
C4 0.3137(4) 0.8217(3) 0.9313(1)
H4 0.39310 0.79160 0.91010 0.0710
C5 0.1642(4) 0.8538(3) 0.9111(1)
C6 0.0471(3) 0.9011(3) 0.9429(1)
C7 -0.1151(3) 0.9403(3) 0.9218(1)
H7 -0.16110 0.87450 0.90320 0.0610
C8 -0.0954(4) 1.0403(3) 0.8843(1)
H8A -0.19630 1.08360 0.88280 0.0640
H8B -0.01190 1.09240 0.89660 0.0640
C9 0.1089(4) 0.9469(3) 0.8256(1)
H9A 0.19230 1.00210 0.83520 0.0700
H9B 0.12340 0.92960 0.79010 0.0700
C10 0.1335(4) 0.8372(3) 0.8552(1)
H10A 0.22480 0.79550 0.84090 0.0750
H10B 0.03800 0.78880 0.85110 0.0750
C11 -0.2385(4) 0.9750(4) 0.9620(2)
H11A -0.24360 0.91570 0.98730 0.1190
H11B -0.34330 0.98400 0.94670 0.1190
H11C -0.20600 1.04700 0.97710 0.1190
Cl2 0.1102(1) 1.2225(1) 1.00070
N2 0.5229(3) 1.4701(2) 0.7934(1)
H2A 0.59640 1.52750 0.79050 0.0650
H2B 0.48350 1.45590 0.76240 0.0650
C12 0.1920(3) 1.3217(3) 0.9129(1)
H12 0.11500 1.37760 0.92120 0.0700
C13 0.2192(4) 1.2302(3) 0.9448(1)
表4 晶型Ⅲ单晶体中分子内距离
原子1,2 距离1,2 原子1,2 距离1,2
Cl1—C2 1.742(3) N2—H2B 0.9000
N1—H1A 0.9000 N2—C19 1.481(4)
N1—H1B 0.9000 N2—C20 1.485(4)
N1—C8 1.486(4) C12—H12 0.9300
N1—C9 1.482(4) C12—C13 1.372(5)
C1—H1 0.9300 C12—C17 1.393(4)
C1—C2 1.379(4) C13—C14 1.359(4)
C1—C6 1.379(4) C14—H14 0.9300
C2—C3 1.364(5) C14—C15 1.391(4)
C3—H3 0.9300 C15—H15 0.9300
C3—C4 1.371(5) C15—C16 1.379(4)
C4—H4 0.9300 C16—C17 1.394(4)
C4—C5 1.394(4) C16—C21 1.515(4)
C5—C6 1.394(4) C17—C18 1.522(4)
C5—C10 1.517(4) C18—H18 0.9800
C6—C7 1.517(4) C18—C19 1.526(4)
C7—H7 0.9800 C18—C22 1.536(4)
C7—C8 1.531(4) C19—H19A 0.9700
C7—C11 1.527(5) C19—H19B 0.9700
C8—H8A 0.9700 C20—H20A 0.9700
C8—H8B 0.9700 C20—H20B 0.9700
C9—H9A 0.9700 C20—C21 1.515(5)
C9—H9B 0.9700 C21—H21A 0.9700
C9—C10 1.501(5) C21—H21B 0.9700
C10—H10A 0.9700 C22—H22A 0.9600
C10—H10B 0.9700 C22—H22B 0.9600
C11—H11A 0.9600 C22—H22C 0.9600
C11—H11B 0.9600 O1—H1C 0.8504
C11—H11C 0.9600 O1—H1D 0.8494
Cl2—C13 1.736(3) H9A—H2Ai 9.9734(5)
N2—H2A 0.9000 H9A—C19i 9.3622(27)
表5 晶型Ⅲ单晶体内非氢原子在分子内键合角度
原子 原子 原子 角度
N1 C9 C8 117.199
C1 C6 C3 91.528
C1 C6 C5 30.730
C1 C2 C3 29.341
C1 C2 C5 90.138
C1 C3 C5 60.797
C2 C3 C1 120.944
C2 C3 Cl1 120.204
C2 C3 C4 30.755
C2 C3 C6 91.388
C2 C1 Cl1 118.835
C2 C1 C4 90.189
C2 C1 C6 29.558
C2 Cl1 C4 150.938
C2 Cl1 C6 148.360
C2 C4 C6 60.633
C3 C2 C4 118.701
C3 C2 C1 29.714
C3 C2 C5 89.314
C3 C4 C1 88.987
C3 C4 C5 29.390
C3 C1 C5 59.601
C4 C3 C5 121.712
C4 C3 C2 30.544
C4 C3 C6 91.162
C4 C5 C2 91.171
C4 C5 C6 30.558
C4 C2 C6 60.618
C5 C6 C4 118.873
C5 C6 C10 121.766
C5 C6 C1 30.381
C5 C6 C3 89.982
C5 C4 C10 119.359
C5 C4 C1 88.495
C5 C4 C3 28.898
C5 C10 C1 152.146
C5 C10 C3 148.251
C5 C1 C3 59.601
C6 C1 C5 118.888
C6 C1 C7 120.932
C6 C1 C2 29.574
C6 C1 C2 88.322
C6 C5 C4 120.172
C6 C5 C2 89.314
C6 C5 C4 30.569
C6 C7 C4 150.501
C6 C7 C11 150.714
C6 C2 C8 58.749
C7 C6 C8 113.966
C7 C6 C7 111.739
C7 C11 C11 109.154
C8 N1 C11 113.922
C8 N1 C10 142.264
C8 C7 C5 35.374
C9 N1 C8 114.734
C10 C9 C20 115.356
C11 C7 C17 35.473
N2 C19 C14 117.110
C12 C13 C8 120.625
C12 C13 C10 28.770
C12 C13 C16 89.581
C12 C17 C14 91.861
C12 C17 C16 31.048
C12 C14 C16 60.827
C13 C14 C12 122.168
C13 C14 Cl2 118.970
C13 C14 C15 31.584
C13 C14 C17 92.205
C13 Cl2 Cl2 118.861
C13 Cl2 C15 90.594
C13 Cl2 C17 29.969
C13 Cl2 C15 150.543
C13 Cl2 C17 148.824
C13 C15 C17 60.626
C14 C13 C15 117.682
C14 C13 C12 29.062
C14 C13 C16 88.657
C14 C15 C12 88.629
C14 C15 C16 29.026
C14 C12 C16 59.610
C15 C16 C14 121.645
C15 C16 C13 90.911
C15 C16 C17 30.246
C15 C16 C21 32.009
C15 C14 C13 30.734
C15 C14 C17 91.426
C15 C14 C21 153.504
C15 C13 C17 60.697
C15 C13 C21 122.837
C15 C17 C21 62.250
C16 C15 C17 119.892
C16 C15 C21 119.161
C16 C15 C12 88.885
C16 C15 C14 29.329
C16 C17 C21 120.931
C16 C17 C12 31.041
C16 C17 C14 90.591
C16 C21 C12 151.817
C16 C21 C14 148.369
C16 C12 C14 59.563
C17 C12 C16 117.911
C17 C12 C18 121.966
C17 C12 C15 88.082
C17 C12 C13 29.406
C17 C16 C18 120.095
C17 C16 C15 29.862
C17 C16 C13 88.509
C17 C18 C15 149.784
C17 C18 C13 151.307
C17 C15 C13 58.677
C18 C17 C19 113.273
C18 C17 C22 113.564
C18 C19 C22 107.316
C19 N2 C18 114.585
C19 N2 C22 145.914
C19 C18 C22 36.487
C20 N2 C21 112.986
C21 C16 C20 113.534
C21 C16 C15 28.829
C21 C20 C15 123.394
*角度以度为单位。最后小数位估算的标准偏差表示在括号内。

Claims (5)

1.一种制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法，其特征在于：包括以下步骤：以水、乙腈和乙醇混合溶剂为重结晶媒介，将绿卡色林盐酸盐粗品溶解于混合溶剂中，将体系升温至40~60℃，待溶清后置于密闭容器中加压至2~5个大气压，降温到0~10℃静置重结晶1~3天，最后抽滤干燥得到尺寸大、晶形完整的大颗粒单晶体。
2.如权利要求1所述的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法，其特征在于：所用溶剂为水、乙腈和乙醇且三者质量比为1：（0.5~5）：（0.5~1）。
3.如权利要求1或2所述的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法，其特征在于：绿卡色林盐酸盐粗品与混合溶剂质量比为1：1~20。
4.如权利要求1所述的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法，其特征在于：绿卡色林盐酸盐单晶体在95.0℃处有一失水峰，焓值为63.8J/g，熔融温度为200.0±1℃，焓值为67.6J/g。
5.如权利要求1所述的制备绿卡色林盐酸盐大颗粒单晶的方法，其特征在于：绿卡色林盐酸盐的大颗粒单晶体属于正交晶系，空间群为：P212121，晶胞参数为a=8.2396(4)Å；b=11.5169(7)Å；c=26.5462(13)Å；α=90°；β=90°；γ=90°；Z=4，晶胞体积达2519.1(2)Å3。
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