JPH0930960A - 真菌感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 アミノ化合物(1)又は該化合物の医薬上
許容される塩を有効成分とする真菌感染症治療剤。 【化１】 〔φはフェニル基、置換フェニル基（置換基は水酸基、
ハロゲン原子、低級アルコキシル基、トリフルオロメチ
ル基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基及
びメチレンジオキシ基より成る群から任意に選ばれる１
〜５個）、イミダゾリル基、ピリジル基、キノリル基又
はインドリル基。Ｒ¹はＨ又は低級アルキル基。Ｒ²は水
酸基が置換していてもよいＣ６〜15の炭化水素基。ｎは
１又は２。〕 【効果】 優れた抗真菌活性を有し、かつ安全性も高
く、ヒトや動物の深在性真菌感染症、深部皮膚真菌感染
症又は表在性真菌感染症の治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式(1)

【０００２】

【化２】

【０００３】〔式中、φはフェニル基、置換フェニル基
（置換基の数は１乃至５であり、それぞれの置換基は同
一又は異なっていてもよく、水酸基、ハロゲン原子、低
級アルコキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基及び炭素数１〜３の
アルキレンジオキシ基より成る群から任意に選ばれ
る）、イミダゾリル基、ピリジル基、キノリル基又はイ
ンドリル基を、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を、
Ｒ²は水酸基が置換していてもよい炭素数６乃至15の炭
化水素基を、ｎは１又は２を示す。〕で表されるアミノ
化合物又は該化合物の医薬上許容される塩を有効成分と
し、ヒト又は動物における深在性真菌症、深部皮膚真菌
症又は表在性真菌症の各感染症の原因菌である各種真菌
に対して優れた抗真菌活性を有する真菌感染症治療剤に
関する。

【０００４】

【従来の技術】真菌感染症は、感染部位により深在性真
菌症（内臓真菌症）、深部皮膚真菌症及び表在性真菌症
に大別されるが、これら真菌感染症の治療薬としては、
深在性真菌症に対してはアムホテリシンＢやフルシトシ
ンなどの内用・注射用剤が、深部皮膚真菌症や表在性真
菌症に対してはアゾール系化合物などの皮膚外用剤が主
に使用されている。しかしながら、これら公知の抗真菌
剤は、抗真菌作用に比べて副作用が強く、また、体内吸
収性などの面からも医薬品として未だ十分なものとはい
い難い。

【０００５】一方、本発明の真菌感染症治療剤の有効成
分である前記一般式(1)で表されるアミノ化合物又はそ
れらの塩のうち、一部の化合物は特開昭62-234004号公
報や特開昭63-2904号公報などに、それぞれ害虫忌避
剤、植物生長調節剤として記載開示されており、また、
中枢神経伝達系に関与するGABA（γ-アミノ酪酸）阻害
作用（Biochemical Pharmacology Vol.34, No.23, p417
3-4177(1985)）や過酸化脂質生成阻害作用（Journal of
Medicinal Chemistry, Vol.36, No.9, p1262-1271(199
3)）などの薬理作用を持つことが報告されている。しか
しながら、これらの文献には、アミノ化合物(1)又はそ
れらの塩が、抗真菌作用を有し、真菌感染症治療剤とし
て使用され得ることを示唆する記載は見当たらない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】公知の抗真菌剤は、前
述した通り、抗菌スペクトル、毒性、体内動態などの点
で未だ十分なものとはいえず、更に、同一薬剤を長期間
にわたり使用することにより耐性菌の問題を生起するな
ど、種々の問題が存在している。従って、より安全性が
高く、より強い抗真菌活性を有し、且つ耐性菌の出現し
にくい、真菌感染症治療剤として有用な化合物が望まれ
ている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アミノ化
合物(1)又はそれらの塩の医薬品としての用途を鋭意検
討した結果、当該化合物が公知の抗真菌剤とは異なる化
学構造式を持っているうえに、カンジダ属（Candida）
、クリプトコッカス属（Cryptococcus）などの酵母様
真菌、トリコフィトン属（Trichophyton）、マイクロス
ポラム属（Microsporum）などの皮膚糸状菌、更に、ア
スペルギルス属（Aspergillus）などの各種真菌に対し
て優れた抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。

【０００８】即ち、本発明はアミノ化合物(1)又は該化
合物の医薬上許容される塩を有効成分とする真菌感染症
治療剤を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】一般式(1)において、φで表され
る置換フェニル基の置換基である低級アルコキシル基と
しては、炭素数１乃至６のアルコキシル基、好ましくは
メトキシル基、エトキシル基、n-プロポキシル基、イソ
プロポキシル基、n-ブトキシル基、イソブトキシル基、
sec-ブトキシル基、tert-ブトキシル基などの炭素数１
乃至４の直鎖状又は分枝状のアルコキシル基が、ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子などが、ジ低級アルキルアミノ基として
は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ-n-プロ
ピルアミノ基、ジ-n-ブチルアミノ基、ジペンチルアミ
ノ基、ジヘキシルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ
基、N-メチル-N-プロピルアミノ基、N-メチル-N-ペンチ
ルアミノ基などの置換基として炭素数１乃至６の直鎖状
又は分枝状のアルキル基を有するアミノ基、好ましく
は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ-n-プロ
ピルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N-メチル-
N-プロピルアミノ基などの置換基として炭素数１乃至３
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を有するアミノ基が、
炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基としては、例えば
メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などが挙げら
れる。φで表されるイミダゾリル基としては、例えば2-
イミダゾリル基などが、ピリジル基としては、例えば2-
ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基などが、キノ
リル基としては、例えば2-キノリル基、3-キノリル基、
4-キノリル基などが、インドリル基としては、例えば2-
インドリル基、3-インドリル基などが挙げられる。Ｒ¹
で表される低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基などの炭素数１乃至６の直鎖状又
は分枝状のアルキル基、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基などの炭素数１乃至３
の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。Ｒ²で
表される炭素数６乃至15の炭化水素基としては、例えば
ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基（ラウ
リル基）、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデ
シル基などの直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基、ゲラ
ニル基、シトロネリル基、ファルネシル基などの直鎖状
又は分枝状の不飽和炭化水素基などが挙げられる。

【００１０】アミノ化合物(1)又はそれらの塩は、公知
の方法に従って製造することができる。例えばＲ¹が水
素原子である化合物は、以下に示す反応経路Ａ、Ｂ又は
Ｃに従って製造でき、Ｒ¹が低級アルキル基である化合
物は、反応経路Ａ、Ｂ又はＣで得られたＲ¹が水素原子
である化合物を、更に反応経路Ｃと同様の方法でN-アル
キル化することにより製造できる。なお、下記の反応工
程式中で用いられる記号φ、Ｒ²及びｎは前記と同じ意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。

【００１１】反応経路Ａ：芳香族アルデヒド類(2)とア
ルキルアミン類(3)を、酢酸エチル、エタノール、テト
ラヒドロフランなどの有機溶媒中、５〜30℃で0.5〜６
時間反応させて化合物(4)とし、引き続きこのものを単
離することなく、５％Pd-Ｃ、ラネーニッケルなどの触
媒存在下に水素添加（水素圧３〜20kg/cm²）することに
より、一般式(1)においてＲ¹が水素原子、ｎ＝１である
化合物(1a)が得られる。

【００１２】

【化３】

【００１３】反応経路Ｂ：芳香族アルデヒド類(2)とア
ルキルアミン類(3)を、エーテル−酢酸、エタノール、
酢酸ナトリウムなどの存在下に、０〜50℃、好ましくは
15〜25℃で0.5〜６時間反応させ、次いで、ピリジン−
ボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウムなどの還元剤を添加することにより、一般
式(1)においてＲ¹が水素原子、ｎ＝１である化合物(1a)
が得られる。

【００１４】

【化４】

【００１５】反応経路Ｃ：芳香族アルキルアミン類(5)
とハロゲン化アルキル(6)とを、クロロホルム、トルエ
ン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、30〜110
℃で２〜24時間反応させて、脱ハロゲン化水素を行うこ
とにより、一般式(1)においてＲ¹が水素原子である化合
物(1b)が得られる。

【００１６】

【化５】

【００１７】上記反応経路Ａ、Ｂ及びＣにおいて、原料
化合物として使用される芳香族アルデヒド類(2)、芳香
族アルキルアミン類(5)は、アミノ化合物(1)に対応する
置換基を有する市販の化合物をそのまま、或いは必要に
より適宜調製して使用することができる。

【００１８】上記反応経路Ａ、Ｂ又はＣに従って合成さ
れたアミノ化合物(1)は、常法に従って医薬上許容され
る塩の形に変換することができ、かかる塩としては、例
えば塩酸、リン酸などの無機酸との塩、或いはフマル
酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などの有
機酸との塩を挙げることができる。

【００１９】また、上記反応経路に従い製造されたアミ
ノ化合物(1)又はそれらの塩は、反応混合物中から通常
の分離・精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、蒸留、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィーなどを用いて分離・精製することができる。

【００２０】上記反応経路Ａ、Ｂ及びＣの製造方法によ
り得られたアミノ化合物(1)又はそれらの塩の具体例を
表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】アミノ化合物(1)又はそれらの塩は、ヒト
や動物の真菌感染症を治療するのに有用であり、例え
ば、カンジダ属（Candida）、クリプトコッカス属（Cry
ptococcus）などの酵母様真菌、トリコフィトン属（Tri
chophyton）、マイクロスポラム属（Microsporum）など
の皮膚糸状菌、更にはアスペルギルス属（Aspergillu
s）などの各種真菌によって惹起される深在性真菌症、
深部皮膚真菌症、表在性真菌症などの各感染症の治療に
使用することができる。

【００２３】本発明の真菌感染症治療剤には、アミノ化
合物(1)又はその医薬上許容される塩の１種を単独で、
又は２種以上を組合せて配合することができ、医薬上許
容される不活性な他の成分、例えば、希釈剤、崩壊剤、
潤滑剤などを担体として添加することにより、様々な製
剤学的工夫を施すことができる。例えば、経口の投与剤
形としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などが、また、
非経口の投与剤形としては、坐剤、軟膏剤、クリーム
剤、液剤、乳化剤、ローション剤などが、更に静脈内、
筋肉内又は皮下注射剤などの剤型とすることができる。
また、アミノ化合物(1)又はそれらの塩の抗真菌活性を
増強するために、他の公知の抗真菌剤と組合せて使用す
ることも可能である。

【００２４】本発明の真菌感染症治療剤を例えばヒトに
適用する場合、その投与量及び服用頻度は、真菌感染性
疾患の症状、患者の年齢及び体重、並びに投与経路など
によって異なるが、例えば深在性真菌症に対する経口的
投与の場合には、通常成人１日当たり用量は、アミノ化
合物(1)又はそれらの塩として約１〜1,500mg、特に約10
〜600mgが好ましく、これを単回投与又は数回に分けて
分割投与することも可能である。また、例えば表在性真
菌症などに対して外用剤として使用する場合には、アミ
ノ化合物(1)又はそれらの塩の濃度は、製剤全体に対し
て約0.001〜５重量％、特に0.01〜１重量％とし、１日
数回患部に塗布することが好ましい。

【００２５】

【実施例】本発明を更に詳細に説明するために、参考例
及び実施例（製剤処方例）を以下に示すが、本発明の範
囲はこれらによって何ら限定されるものではない。

【００２６】参考例１（反応経路Ａ：化合物番号37及び
38の合成） 500mlオートクレーブ中に、2-イミダゾールカルバルデ
ヒド（2-imidazolecarboxaldehyde；Aldrich社製）6.9
ｇ（70mmol）、n-ラウリルアミン12.8ｇ（69mmol）、５
％Pd-Ｃ ２ｇ及び酢酸エチル200mlを量り込み、水素気
流中（20kg/cm²）室温で24時間攪拌した。触媒を除去
し、溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し
て、白色結晶のN-ラウリル-2-イミダゾールメチルアミ
ン11.0ｇ（収率60％）を得た。

【００２７】¹H-NMR δ(ppm)(CDCl₃)；0.9(3H,t), 1.2
-1.3(18H,m), 1.4-1.5(2H,m),2.6-2.7(2H,t), 3.9(2H,
s), 7.0(2H,s) MS； 265(M⁺)

【００２８】この白色結晶1.0ｇ（3.8mmol）を12.5％塩
酸−エタノール溶液10mlに溶解し、30℃で１時間攪拌し
た。攪拌後、エタノールを減圧下に留去（20mmHg，50
℃）し、乾燥（2.0mmHg，50℃，２時間）して、白色結
晶のN-ラウリル-2-イミダゾールメチルアミン二塩酸塩
1.08ｇ（収率100％）を得た。

【００２９】参考例２（反応経路Ｂ：化合物番号26の合
成） 窒素気流中、n-ラウリルアミン11.1ｇ（60mmol）及びイ
ソバニリン1.52ｇ（10mmol）を100ml丸底フラスコに量
り込み、攪拌下にジイソプロピルエーテル17.5ml、氷酢
酸５mlの順で滴下した。滴下終了後、室温で約２時間攪
拌し、次いでボラン−ピリジン錯体（Aldrich社製）1.2
ml（10mmol）を10分かけて加え、更に２時間攪拌した。
５Ｎ塩酸12mlを滴下し10分間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性とし、生成物をジイソプロピル
エーテルで抽出、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精
製して、黄褐色結晶のN-ラウリル-3-ヒドロキシ-4-メト
キシベンジルアミン2.6ｇ（収率82％）を得た。

【００３０】¹H-NMR δ(ppm)(CDCl₃)；0.9(3H,t), 1.2
-1.3(18H,m), 1.4-1.5(2H,m),2.6(2H,t), 3.5(1H,s),
3.7(2H,s), 3.9(3H,s),6.8(2H,s), 6.9(1H,s) MS； 321(M⁺)

【００３１】参考例３（反応経路Ｃ：化合物番号29及び
30の合成） 窒素気流中、2,4-ジクロロベンジルアミン3.5ｇ（20mmo
l）、トリエチルアミン4.0ｇ（40mmol）及びクロロホル
ム10mlを100ml丸底フラスコに量り込み、50〜60℃で、
クロロホルム５mlに溶解したラウリルブロマイド4.9ｇ
（20mmol）を撹拌下に滴下し、６時間攪拌した。この反
応液を室温まで冷却して濃縮後、酢酸エチルに溶解、水
洗し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝10：１）により精製して、淡黄色結
晶のN-ラウリル-2,4-ジクロロベンジルアミン2.3ｇ（収
率34％）を得た。

【００３２】¹H-NMR δ(ppm)(CDCl₃)；0.87(3H,t), 1.
2-1.3(18H,m), 1.8-1.9(2H,m),2.8-2.9(2H,m), 4.2(2H,
s), 7.4-7.45(1H,m),7.5(1H,m), 7.85(1H,d) MS； 344(M⁺)

【００３３】この淡黄色結晶1.0ｇ（2.9mmol）を12.5％
塩酸−エタノール溶液10mlに溶解し、30℃で１時間攪拌
した。攪拌後エタノールを減圧下に留去（20mmHg，50
℃）し、乾燥（2.0mmHg，50℃，２時間）して、黄白色
結晶のN-ラウリル-2,4-ジクロロベンジルアミン塩酸塩
1.07ｇ（収率100％）を得た。

【００３４】実施例１（軟膏剤の調製） 以下の処方を常法に従い混合し、軟膏剤を得た。 化合物番号27 0.1重量部 エチレングリコール 10.0重量部 流動パラフィン 12.5重量部 ワセリン 21.2重量部 パラフィンワックス 7.0重量部グリセリン 49.2重量部 計 100.0重量部

【００３５】実施例２（錠剤の調製） 下記に示した各成分を常法に従い調製し、錠剤を得た。 化合物番号31 100.0mg 二塩基性リン酸カルシウム 125.0mg 澱粉グリコール酸ナトリウム 10.0mg タルク 12.5mgステアリン酸ナトリウム 2.5mg 計 250.0mg

【００３６】〔試験例〕以下に、アミノ化合
物又はそれらの塩の薬理作用について説明する。

【００３７】試験例１（急性毒性試験） （方法）雄マウス一群２匹を用いて、被験化合物を50mg
/kg用量で腹腔内投与した。被験化合物としては、表１
の化合物番号26、27、30、31、40及び44の６化合物を用
いた。 （結果）投与後４日目までのマウスの状態を観察した結
果、いずれの被験化合物についても死亡例は認められな
かった。

【００３８】試験例２（抗真菌活性試験） 以下に示した各菌種を用いて、アミノ化合物(1)の抗菌
活性を試験した。 ・酵母様真菌： Candida albicans IFO-1385 (C.A-1)Candida albicans IFO-1060 (C.A-2)Cryptococcus neoformans IFM-40092 (C.N.) ・糸状菌 ： Aspergillus fumigatus IMF-4942 (A.
F.)Aspergillus niger ATCC-6275 (A.N.) ・皮膚糸状菌： Trichophyton mentagrophytes ATCC-95
33 (T.M.) （方法） 接種菌液の調製； 酵母様真菌の場合は、サブローデキ
ストロース液体培地で前培養した菌を２×10⁶cfu/mlに
調整し、糸状菌の場合は、ポリデキストロース寒天培地
（ニッスイ社製）又はオートミール寒天培地（雪印社
製）で前培養し、その分生子を0.2％Tween80を含む生理
食塩液中に浮遊させ２×10⁷cfu/mlに調整した。 測定法 ； 70％又は50％メタノールで薬剤の基準
液１mg/mlを調製し、この薬剤基準液を70％又は50％メ
タノールで希釈することにより、２倍希釈系列を作製し
た。この薬剤希釈液１容に対して９容の２％サブローデ
キストロース寒天培地（ニッスイ社製）を加えて薬剤含
有平板を作製し、上記の接種菌液５μlをマルチポイン
トイノキュレーター（佐久間製作所社製「NIT-P0026
9」）で接種した。酵母様真菌では37℃で48時間培養
し、糸状菌では30℃で５乃至７日間培養し、最小発育阻
止濃度（MIC；μg/ml）を求めた。 （結果）抗真菌活性試験の結果を、以下に示す５段階評
価で評価し、表２に示した。 評価段階 最小発育阻止濃度（MIC） １ ＜ 3.13μg/ml ２ 3.13μg/ml＜ 12.50μg/ml ３ 12.50μg/ml＜ 50.00μg/ml ４ 50.00μg/ml＜100.00μg/ml ５ 100.00μg/ml＜

【００３９】

【表２】

【００４０】

【発明の効果】アミノ化合物(1)又はそれらの塩は、酵
母様真菌、糸状菌などに対して優れた抗真菌活性を有
し、かつ安全性も高いことから、当該アミノ化合物を有
効成分として成る真菌感染症治療剤は、ヒトや動物の深
在性真菌感染症、深部皮膚真菌感染症又は表在性真菌感
染症の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 (72)発明者 玉岡 寿 徳島県板野郡北島町新喜来字江古川５−32 (72)発明者 向井 典江 徳島県板野郡松茂町広島字丸須１−９

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 〔式中、φはフェニル基、置換フェニル基（置換基の数
   は１乃至５であり、それぞれの置換基は同一又は異なっ
   ていてもよく、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
   ル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ジ低級アルキ
   ルアミノ基、ニトロ基及び炭素数１〜３のアルキレンジ
   オキシ基より成る群から任意に選ばれる）、イミダゾリ
   ル基、ピリジル基、キノリル基又はインドリル基を、Ｒ
   ¹は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ²は水酸基が置換
   していてもよい炭素数６乃至15の炭化水素基を、ｎは１
   又は２を示す。〕で表されるアミノ化合物又は該化合物
   の医薬上許容される塩を有効成分とする真菌感染症治療
   剤。