NO145791B

NO145791B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater

Info

Publication number: NO145791B
Application number: NO764134A
Authority: NO
Inventors: David Alexander Cox; Geoffrey Edward Gymer
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1975-12-04
Filing date: 1976-12-03
Publication date: 1982-02-22
Also published as: FI62300C; IL50869A; GR61774B; YU40157B; NZ182565A; DE2654665A1; PH14175A; ES453867A1; YU281676A; FI62300B; EG12483A; AU1968876A; NL165463B; JPS5745438B2; PT65904A; GB1511390A; AT354435B; FI763471A7; DE2654665C3; IL50869A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye imidazolderivater med den følgende generelle formel:

Ar er en fenyl-, 2,4-diklorfenyl- eller halbgentienylgruppe;

og Y er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer og/eller aminogrupper, og som ér knyttet til S-atomet i formel (I) gjennom et karbonatom i pyridinringen;

og de farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

I det ovenstående og ellers i denne beskrivelsen betyr halogen fluor, klor, brom eller jod.

(1) Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved

a) omsetning av et egnet l-aryl-2-(imidazolyl)alkylhalogenid med formelen

hvor Ar er som,forut angitt og

X er et halogenatom, fortrinnsvis klor,

med et tiol med formelen:

hvor Y er som forut angitt, eller

b) en forbindelse med formel (I) hvor Y er en nitrosubstituent-holdig pyridylgruppe ved i og for seg kjente metoder reduseres

til en forbindelse med formel (I) hvor Y er en tilsvarende amino-substituentholdig pyridylgruppe, hvoretter om ønsket en forbindelse med formelen (I) fremstilt som ovenfor overføres til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved omsetning med en formålstjenlig syre.

Reaksjonen utfores generelt i et vandig organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis vandig dimetylformamid, i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. natriumkarbonat eller bikarbonat eller en organisk base som trietylamin. Tiolet er vanligvis tilstede i et lite overskudd. Reaksjonen kan utfores ved en temperatur som varierer mellom romtemperatur og tilbakelopstemperaturen for løsningsmiddelet og kan ta fra 1 til 48 timer avhengig av reaktantenes spesielle natur og den anvendte temperatur. Man har funnet at reaksjonen generelt er fullstendig avsluttet innen 3 til 4 timer ved 100°C eller kan ta opp til 48 timer ved romtemperatur. Produktet kan uten videre isoleres fra den rå reaksjonsblanding ved å helle i vann og ekstrahere blandingen med et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann for produktet, f ..eks. diety leter, derpå fjerning av det organiske løsningsmiddel gir hyppig produktet som en olje eller gummi. Alternativt kan den rå reaksjonsblandingen enkelt avdampes og produktet ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, f.eks. etylacetat eller eter. I ethvert tilfelle kan det rå produktet renses om onsket enten som fri base eller ved overforing til et syreaddisjonssalt. For eksempel kan det behandles med en losning av hydrogenklorid i eter for å gi hydrokloridsaltet eller med en losning av oksalsyre i eter for å gi oksalatsaltet. Det faste produktet kan så renses, om onsket ved konvensjonelle teknikker som for eksempel ved omkrystallisasjon. -Oksalatsaltet kan overfores til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt, f.eks. ved en konvensjonell ionebytter-teknikk.

Halogenidene av formel (II) er kjente forbindelser beskrevet i U.S. patent-beskrivelse nr. 3.679.697. Tiolene med formei (III) er generelt kjente forbindelser, lett tilgjengelige eller kan fremstilles ved velkjente metoder.

Reduksjon av en nitrosubstituent i Y kan foretas f.eks. med jernsulfat og ammoniakk.

Forbindelsene ifolge oppfinnelsen eksisterer i D- og L- optisk aktive isomere former og oppfinnelsen omfatter disse former såvel som de racemiske blandinger. De racemiske produktene kan oppløses ved kjente teknikker, f.eks. ved fraksjonert krystal-lisasjon av et addisjonssalt dannet med en optisk aktiv syre.

Farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er de som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter som inneholder farmasoytisk fordragelige anioner, som hydrokloridet, hydrobromidet, hydro-jodidet, sulfatet eller bisulfatet, fosfatet eller det sure fosfatet, acetatet, maleatet, fumaratet, nitratet, lactatet, tartratet, citratet, glukonatet, saccaratet og p-toluensulfonsyre-saltene.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter er fungicide forbindelser som er anvendelige for bekjempelse av soppinfeksjoner hos dyr omfattende mennesker.

In vitro bedommelsen av den fungicide aktiviteten til foi-bindel-sene har blitt utfort ved å bestemme den minimale inhiberende konsentrasjon (m.i.c.) hos forsoksforbindelsene i et egnet medium hvorved veksten av den særlige mikro-organismen da ikke opptrer. I praksis blir en serie agar-plater, som hver har testforbindelsen innbygget med en spesiell konsentrasjon inokulert med en standard-kultur av Candida albicans og hver plate blir så inkubert i 24 timer ved 37°C. Platene blir så undersokt med hensyn til nærvær eller fravær av soppvekst og . den riktige m.i.c. verdien noteres. Andre mikroorganismer som anvendes i sådanne forsok har omfattet Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosunv, Blastomyces dermatitidis og Tprulopsis Glabrata.

In vivo bedommelsen av forbindelsene har også blitt utfort på serier av doseringsnivåer ved intraperitoheal eller intravenos injeksjon eller ved oral administrering på mus som er inokulert med en stamme av Candida albicans. Aktiviteten er basert på overlevelsen hos en behandlet gruppe av mus etter dod av den ubehandlede gruppen mus etter 48 timers observasjon. Doserings-nivået hvorved forbindelsen gir 50% beskyttelse mot den dodelige effekt av infeksjonen noteres.

For humant bruk kan de fungicide forbindelser ifolge oppfinnelsen administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med et farmasoytisk bæremiddel valgt med hensyntagen til den aktuelle administreringsvei og standard farmasoytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter,

som inneholder sådanne ekscipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med slike ekscipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenost, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering benyttes de helst i form av en steril vandig losning som kan inneholde andre opploselige stoffer, f.eks. tilstrekkelige salter eller glukose til å gjore losningen

isotonisk.

For oral og parenteral administrering til menneskelige

pasienter ventes det at det daglige doseringsnivå av de fungicide forbindelsene ifolge oppfinnelsen vil være sammen-lignbare med den for fungicide midler i vanlig bruk, f.eks.

fra 0.5 til 50 mg/kg (i oppdelte doser) ved administrering ad parenterale ruter, eller fra 2 til 200 mg/kg (i oppdelte doseringer) ved administrering ad oral vei. Således kan

tabletter eller kapsler av forbindelsene ventes å inneholde fra 30 mg til 3 g aktiv forbindelse, for administrering oralt opp til 4 ganger om dagen, mens doseringsenhetene for parenteral administrering vil inneholde fra 10 mg til 1 g aktiv forbindelse. Legen vil i hvert fall bestemme den aktuelle doseringen som vil være mest egnet for den enkelte pasient og den vil variere med alder, vekt og reaksjon hos den enkelte pasienten. De .ovenstående doseringer er eksempler på det gjennomsnittlige.

De folgende er eksempler på fremstilling av nye forbindelser med formel (I) ifolge oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

En losning av natriumkarbonat (0.85 g, 8.0 mmol) i vann (10 ml) ble satt til en losning av l-( (3-klor-2, 4-diklorf enetyl) imidazol-hydroklorid (0.82 g, 2.6 mmol) i vann (5 ml) og tilstrekkelig dimetylformamid ble tilsatt til å gi en klar losning (25 ml). 3-klor-2-merkapto-pyridin (0.46 g, 3.1 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rort ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmiddelet ble fjernet under vacuum og resten ble tatt opp i vann (50 ml) og ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstrakter ble torket over magnesiumsulfat og avdampet. Den oljeaktige resten ble tatt opp i torr eter

(25 ml) og en losning av hydrogenklorid i eter tilsatt for å felle hydrokloridsaltet som ble samlet ved filtrering og •omkrystallisert fra en blanding av metanol og di-isopropyleter og ga l-[ 2, 4-diklor-f3-( 3-klor-pyridyl-2-tio) f enetyl] imidazol-"hydroklorid (0.4 g, 36%,.sm.p. 225-226°C. (Funnet: C, 45„4; H', 3. 2j N, 9.8. C16H12C13N3S.HC1 krever C, 45.6; H, 3.1;

N, 10.0%).

EKSEMPEL 2—.7

De folgende l-(2,4-diklorfenyl)-2-(1-imidazolyl)etyl-sulfid-V derivater ble fremstilt på samme måte-som beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra l-(P-klor-2,4-diklorfenetyl)imidazol bg det tilsvarende heterocykliske tiolet. Tabell I viser struk-turen av den heterocykliske gruppe Y sammen med smeltepunkter og analytiske data. Strukturene for forbindelsene for hvilke smeltepunkt og analytiske data ikke ble oppnådd ble bekreftet ved i.r. og n.m.r. spektroskopi.

EKSEMPE L 8

2-merkapto-pyridin (0.77 g, 7.0 mmol) ble opplost i vandig natriumkarbonatldsning (1.5 g i 70 ml) og satt til en losning av l-( (3-klor-f enetyl) imidazol-hydroklorid (1.5 g, 6.0 mmol) i dimetylformamid (70 ml). Blandingen ble rort natten over ved romtemperatur og så helt i vann (300 ml) og ekstrahert med eter (4 x 100 ml). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann og saltlosning, torket over magnesiumsulfat og inndampet. Det oljeaktige produkt ble tatt opp i torr eter og tilsatt en mettet opplosning av oksalsyre i eter for å felle oksalatsaltet som en gummi som storknet ved rivning med torr eter. Omkrystallisasjon fra metanol <p>g eter ga l-[|3-( 2-pyridyl-tio)fenetyl]imidazol-dioksalat (0.38 g, 14%), sm.p. 128°C (Funnet: C, 54.9; H, 4.55; N, 9,6. <C>16<H>15<N>3<S*>(<C>2H2°4)2 krever.C, 54.8; H, 4.3; N, 10.1%).

EKSEMPEL 9

En blanding av l-(2-klor-5-tienyl)-2-(1-imidazoly1)-etylklorid (1.5 g, 5.3 mmol), 2-merkapto-pyridin (0.75 g, 6.7 mmol)

og natriumkarbonat (2 g, 19 mmol) i tort dimetylformamid ("100 ml)... ble rort ved romtemperatur i 5 timer. Losningen ble filtrert og det organiske løsningsmiddel fjernet under vakuum. Den resterende oljen ble opptatt i etylacetat, filtrert og en mettet losning av oksalsyre i eter tilsatt. Det utfelte oksalatsaltet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og omkry-stallisert fra en blanding av aceton, metanol og di-isopropyleter og ga l-[(3-( 2-pyridyltio)-5-klor-2-tienyletyl] imidazol-oksalat (0.98 g, 46%), sm.p. 190-191°C. (Funnet: C, 46.6; " H, 3.5; N, 10.1. C16H12C1N3S.C2H204 krever C, 46.7; H, 3.4; N, 10 .2%) .

EKSEMPEL 10

Jern(H)sulfat (240 g) ble opplost i vann (600 ml), og konsentrert saltsyre ( 1 ml) og l-[ 2, 4-diklor-|3-( 5-nitropyridyl-2-tio) f enetyl] imidazol (22.5 g - fremstilt som i eksempel 42) ble så satt til losningen. Den resulterte blandingen ble kraftig rort og varmet til 90°, og "0.88" ammoniakk (100 ml fulgt av 3 x 50 ml med 2 minutters intervaller) ble tilsatt. Blandingen ble så opp-varmet ved 90° i 40 minutter.

Reaksjonsblandingen ble deretter kjolt, fortynnet med vann og

den jernholdige resten frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, separert og den organiske fasen ble torket og behandlet med en mettet losning av d-vinsyre i metanol som ga en felling som ble frafiltrert, l-[ 2, 4-diklor-(3-( 5-aminopyridyl-2-tio)fenetyl]imidazol-bis-tartrat (1.5 g - utbytte 1). Jernresten ble så rort i etylacetat og etylacetatfasen ble dekantert, torket og behandlet med en losning av d-vinsyre i metanol for å felle et ytterligere utbytte (22 g - utbytte 2) av det onskede produkt. Jernresten ble så behandlet nok en gang med etylacetat/d-vinsyre i metanol og ga et siste utbytte (utbytte 3 - 3 g) av produktet. Utbyttene ble slått sammen og torket og ga et fint hygroskopisk pulver, sm.p. 75 - 85°, (utbytte 26 g - 68%) .

Analyse %;

Funnet:. C, 44.40; H, 4.34; N, 8.15 Beregnet for C16H14<N>4<S>Cl2.2H00C.(CHOH)2.C00H: C, 43.32; H, 3.94; N, 8.42.

Ved en lignende fremgangsmåte som den ovenstående, men ved å bruke en losning av oksalsyre i eter i stedet for en losning av d-vinsyre i metanol, ble l-[ 2, 4-dikloro-(3-( 5-aminopyridyl-2-tio) fenetyl]imidazol-mono-oksalat, sm.p. 105-125°, fremstilt.

Analyse % :

Funnet: C, 47.83; H, 3.71; N, 11.63. Beregnet for C^H^t^Cl^S.C^H^: C, 47.49; H, 3.54; N, 12.31.

EKSEMPEL <l1>

1— L 2,4-diklor-P-(3-klor-5-aminopyridyl-2-tio)fenetyl]imidazol-monohydroklorid, sm.p. 222 - 224°, ble fremstilt ved en fremgangsmåte som lignet på den i eksempel 5 2 ved å starte med det tilsvarende 3-klor-5-nitropyridyl-imidazol og anvende hydrogenklorid i eter i stedet for vinsyre i metanol.

Analyse %:

Funnet: C, 44.1; H, 3.2; N, 12.5 Beregnet for C16H13N4SC13.HC1: C, 44.0; H, 3.2; N, 12.8.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater med formelen:

Ar er en fenyl-, 2,4-diklorfenyl- eller halogentienylgruppe; og Y er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer og/eller aminogrupper, og som er knyttet til S-atomet i formel (I) gjennom et karbonatom i pyridinringen;

og de farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) et halogenid med formelen:

hvor Ar er som ovenfor definert og X er et halogenatom,

omsettes med et tiol med formelen: hvor Y er som ovenfor definert, eller b) en forbindelse med formel (I) hvor Y er en nitrosubstituent-holdig pyridylgruppe ved i og for seg kjente metoder reduseres til en forbindelse med formel (I) hvor Y er en tilsvarende amino-substituentholdig pyridylgruppe, hvoretter om ønsket en forbindelse med formelen (I) fremstilt som ovenfor overføres til et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved omsetning med en formålstjenlig syre.