[go: up one dir, main page]

ES2331574T3 - Derivados oxazolicos de tetraciclinas. - Google Patents

Derivados oxazolicos de tetraciclinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2331574T3
ES2331574T3 ES04813199T ES04813199T ES2331574T3 ES 2331574 T3 ES2331574 T3 ES 2331574T3 ES 04813199 T ES04813199 T ES 04813199T ES 04813199 T ES04813199 T ES 04813199T ES 2331574 T3 ES2331574 T3 ES 2331574T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethylamino
oxazol
trihydroxy
dioxo
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04813199T
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
David Brian How
Darrin William Hopper
Matthew Douglas Vera
Joshua James Sabatini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34681543&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2331574(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2331574T3 publication Critical patent/ES2331574T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Compuesto de Fórmula (I): **ver fórmula** en la que: X se selecciona de entre hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno; A" es un resto seleccionado de entre el grupo: ** ver fórmula** R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R11 y R12, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros; Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2NR1R2, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR3, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R1 y R2, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros; R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH2(CO)OCH2-arilo opcionalmente sustituido, -CH2-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH2-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando X es NR11R12 y R1 es hidrógeno, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiloetilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo; y de que cuando R1 es metilo o etilo, entonces R2 sea metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados oxazólicos de tetraciclinas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados oxazólicos de tetraciclinas que son útiles como agentes antibióticos y presentan actividad antibacteriana frente a un amplio espectro de organismos, incluyendo organismos que son resistentes a las tetraciclinas y otros antibióticos. La presente invención también se refiere a nuevos intermedios de tetraciclina útiles para elaborar los nuevos compuestos, y a nuevos métodos para producir los nuevos compuestos y compuestos intermedios.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención
Desde 1947 se ha sintetizado y descrito una variedad de antibióticos de tetraciclina para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y animales. Las tetraciclinas inhiben las síntesis proteínica uniéndose a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, evitando la unión de ARN aminocílico (Chopra, Hadbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985). Ha surgido una resistencia a las tetraciclinas entre muchos microorganismos clínicamente importantes, lo que limita la utilidad de estos antibióticos. Existen dos mecanismos principales de resistencia bacteriana a las tetraciclinas: a) efluxión del antibiótico, dependiente de la energía, mediada por proteínas situadas en la membrana citoplásmica, que evita la acumulación intracelular de tetraciclina (S. B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); y b) protección ribosómica mediada por una proteína citoplásmica que interacciona con el ribosoma de manera que las tetraciclinas ya no se unen o inhiben la síntesis proteínica (A.A. Salyers, B.S. Speers y N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). El mecanismo de resistencia por efluxión está codificado por determinantes de resistencia denominados tetA-tetL. Son comunes en muchas bacterias gramnegativas (genes de resistencia Clase A-E), tales como Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus y Aeromonas, y en bacterias grampositivas (genes de resistencia Clase K y L), tales como Staphylococcus, Bacillus y Streptococcus. El mecanismo de resistencia por protección ribosómica está codificado por determinantes de resistencia denominados TetM, N y O, y es común en Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus y Mycoplasma (A.A. Salyers, B. S. Speers y N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:
151-156 1990).
Un compuesto de tetraciclina particularmente útil es la 7-(dimetilamino)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, conocida como minociclina (patente US nº 3.148.212, patente US nº RE 26.253 y patente US 3.226.436 como se describirá más adelante). Sin embargo, las cepas que poseen al mecanismo tetB (efluxión en bacterias gramnegativas), pero no tetK (efluxión en Stapahylococcus), son resistentes a la minociclina. Asimismo, las cepas portadoras de tetM (protección ribosómica) son resistentes a la minociclina. La presente invención describe la síntesis de nuevos compuestos de tetraciclina que demuestran actividad significativa in vitro e in vivo frente a cepas susceptibles a la tetraciclina y a la minociclina y algunas cepas resistentes a la tetraciclina y minociclina, o sea, las que poseen determinantes de resistencia tetM (protección ribosómica).
Duggar, patente US nº 2.482.055, describe la preparación de Aureomycin® (I) mediante fermentación que tiene actividad antibacteriana. Growich et al., patente US nº 3.007.965 describe perfeccionamientos a la preparación por fermentación. Beereboom et al., patente US nº 3.043.875, describe derivados de tetraciclina. Boothe et al., patente US nº 3.148.212, reexpedido como patente US nº RE 26.253, y Petisi et al., patente US nº 3.226.436, describen derivados de tetraciclina que son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Blackwood et al., patente US nº 3.200.149, describe derivados de tetraciclina que poseen actividad microbiológica. Petisi et al., patente US nº 3.338.963, describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Bitha et al., patente US nº 3.341.585, describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Shu, patente US nº 3.360.557, describe 9-hidroxitetraciclinas que han demostrado poseer actividad antibacteriana. Zambrano, patente US nº 3.360.561, describe un procedimiento para preparar 9-nitrotetraciclinas. Martell et al., patente US nº 3.518.306, describe tetraciclinas que poseen actividad antibacteriana in vivo.
En la patente US nº 5.021.407 se describe un método para vencer la resistencia de bacterias resistentes a la tetraciclina. El método comprende utilizar un compuesto de agente de bloqueo conjuntamente con un antibiótico del tipo de la tetraciclina. Esta patente no describe nuevos compuestos de tetraciclina que tengan por sí mismos actividad frente a organismos resistentes. En la patente US nº 5.494.903 se describen 7-sustituido-9-amino sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro.
En resumen, ninguna de las patentes anteriores describe o sugiere los nuevos compuestos de esta solicitud. Además, ninguna de las patentes anteriores describe o sugiere nuevos compuestos de tetraciclina de la invención que tengan actividad frente a cepas resistentes a la tetraciclina y a la minociclina, así como cepas que sean normalmente susceptibles a tetraciclinas.
\newpage
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporcionan compuestos representados mediante la Fórmula (I);
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X se selecciona de entre hidrógeno, amino, NR^{11}R^{12}, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno;
\quad
A'' es un resto seleccionado de entre el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o
\quad
R^{11} y R^{12}, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;
\quad
Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
\quad
R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH_{2}NR^{1}R^{2}, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR^{3}, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R^{1} y R^{2}, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;
\quad
R^{3} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH_{2}-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH_{2}(CO)OCH_{2}-arilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH_{2}-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
\quad
con las condiciones de que cuando X es NR^{11}R^{12} y R^{1} es hidrógeno, entonces R^{2} sea metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiloetilo, 1-metilpropilo; 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo; y de que cuando R^{1} es metilo o etilo, entonces R^{2} sea metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Definiciones
El término alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un resto alquílico lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, que puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de halógeno, amino, ciano, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, fenilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NH-(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de anillo de 3 a 8 miembros. En algunas realizaciones de la invención, alquilo es un resto de 1 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones de la invención, alquilo es un resto de 1 a 3 átomos de carbono. En otras realizaciones, alquilo está sustituido con heterociclilo de 4 a 7 miembros anulares (por ejemplo
pirrolidinilo).
El término alquenilo significa una cadena carbonada lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono, que tiene al menos un sitio de insaturación, opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de arilo opcionalmente sustituido, fenilo, heteroarilo, halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo, y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono.
El término vinilo significa un resto CH_{2}=CH-.
Como se usa aquí, el término alcoxi, como grupo o parte de un grupo, se refiere a alquilo-O-, en el que alquilo es como se define aquí anteriormente.
Como se usa aquí, el término arilo, como grupo o parte de un grupo, por ejemplo aralquilo, aroilo, significa un resto aromático que tiene 6, 10 ó 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, alquenilo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, metilendioxi y fenilo. En particular, arilo es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Fenilo sustituido puede ser opcionalmente el resto
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
El término aralquilo como se usa aquí, de 7 a 16 átomos de carbono, significa un alquilo sustituido con un grupo arilo, en el que el grupo arilo y alquilo se definen previamente. Grupos aralquilo ejemplares no limitantes incluyen bencilo y fenetilo y similares.
Fenilo, como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático carbonado de 6 miembros.
Como se usa aquí, el término alquinilo incluye restos tanto de cadena lineal como ramificados que contienen 2 a 12 átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo, y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono.
Como se usa aquí, el término halógeno o halo significa F, Cl, Br o I.
Como se usa aquí, el término cicloalquilo significa un anillo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos cicloalquílicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. En una realización de la invención, cicloalquilo es un resto de 5 ó 6 átomos de carbono.
Como se usan aquí, R^{1} y R^{2}, y R^{11} y R^{12}, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros, en el que un ejemplo no limitante es pirrolidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
El término aroilo significa un grupo arilo-C(O)-, en el que el grupo arilo es como se define previamente. Los ejemplos no limitantes incluyen benzoilo y naftoilo.
El término heteroarilo significa un anillo monocíclico, heterocíclico aromático de 5 ó 6 átomos anulares, que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S. Los anillos heteroarílicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, -CH_{2}OCOCH_{3} y carboxi. Restos heteroarílicos no limitantes opcionalmente sustituidos incluyen: furanilo, tienilo, piridilo, tetrazolilo, imidazo, tiazolilo y similares. Se incluyen además benzofuranilo, benzotienilo y quinolinilo.
El término heteroarilcarbonilo significa un grupo heteroarilo-C(O)-, en el que el grupo heteroarilo es como se define previamente.
El término heterociclilo, como se usa aquí, representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término alquilheterociclilo significa un grupo alquil-heterociclilo en el que el grupo alquilo y heterociclilo se definen previamente. Grupos alquilheterociclilo ejemplares no limitantes incluyen restos de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Tales formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, a continuación se representan compuestos de fórmula (I) que existen como tautómeros:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización de la presente invención es aquella en la que R de Fórmula (I) se selecciona del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquil-(heterociclilo) seleccionado de los restos del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\newpage
Otra forma de realización de la invención es aquella en la que R de Fórmula (I) es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes. En una forma de realización preferida, R se selecciona de entre restos del grupo
8
Otra forma de realización preferida de la invención es aquella en la que R es heteroarilo. En una realización preferida, R se selecciona de entre los restos del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización de la invención es aquella en la que R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
En una forma de realización preferida, R se selecciona de los restos del grupo
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Otra forma de realización de la invención es aquella en la que R de Fórmula (I) es S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S-CH_{2}-arilo opcionalmente sustituido y S-CH_{2}(CO)OCH_{2}-arilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización preferida, R se selecciona de los restos del grupo
12 
\newpage
Compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos seleccionados de entre el grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidroxi-2-(2-metil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(terc-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,
7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos seleccionados de entre el grupo:
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-cianofenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-terc-butilfenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(hexiloxi)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos incluyen aquellos seleccionados de entre el grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzofuran-2-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
acetato de {5-[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,
6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]-2-furil}metilo,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,
13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,
13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida.
\newpage
Descripción de las formas de realización preferidas
Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente según el siguiente Esquema I.
Las 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas 1 de partida, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X e Y son como se definen aquí anteriormente, se hacen reaccionar con aldehído RCHO en presencia de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) para producir el benzoxazol 2 y 3 (Procedimiento A). Como se describe adicionalmente, la reacción de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X e Y son como se definen aquí anteriormente, se hacen reaccionar con 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano en un disolvente aprótico, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), para dar clorometil-benzoxazol 4, opcionalmente aislado, y después se convierte a la amina 5 sustituida mediante una reacción posterior con una amina 9 (Procedimiento B).
Adicionalmente, la reacción de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, con tiocarbonildiimidazol proporciona el tiocompuesto 8 que, seguido de la alquilación con RCH_{2}Br en presencia de una amina, que incluye N,N-diisopropiletilamina, porporciona el oxazol 10 (Procedimiento C).
Esquema I
13
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones efectuadas. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que las diversas funcionalidades presentes en la molécula deben de ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede requerir enjuiciar el orden de las etapas sintéticas, los grupos protectores, si se requieren, y las condiciones de desprotección. Los sustituyentes en los materiales de partida pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán manifiestas para el experto en la materia.
Algunos de los compuestos de los esquemas descritos anteriormente tienen centro de asimetría. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en al menos dos y a menudo más formas estereoisómeras. La presente invención engloba todos los estereoisómeros de los compuestos, ya sea libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción, y de este modo incluye, por ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros así como la mezcla diastereómera de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar mediante cristalografía de rayos X convencional.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden obtener como complejos metálicos tales como sales de aluminio, calcio, hierro, magnesio, manganeso y sales complejas; sales inorgánicas y orgánicas y los aductos de la base de Mannich correspondientes, usando métodos conocidos por los expertos en la materia (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Preferiblemente, los compuestos de la invención se obtienen como sales inorgánicas, tales como sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico o sulfato; o sales orgánicas tales como acetato, benzoato, citrato, cisteína u otros aminoácidos, fumarato, glicolato, maleato, succinato, tartrato, alquilsulfonato o arilsulfonato. La formación de sales se produce preferentemente con el grupo C(4)-dimetilamino cuando se forman sales inorgánicas. Las sales se prefieren para la administración oral y parenteral.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos de ensayo farmacológico estándar Métodos para la evaluación antibacteriana in vitro Concentración inhibidora mínima (MIC)
Ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. Las actividades in vitro de los antibióticos se determinan mediante el método de microdilución con caldo, como se recomienda por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (1). El caldo Mueller-Hinton II (MHBII) (BBL Cockeysville, MD) es el medio empleado en los procedimientos de ensayo. Se inoculan placas de microtitulación, que contienen diluciones en serie de cada agente antimicrobiano, con cada organismo para producir la densidad apropiada (10^{5} CFU/ml) en un volumen final de 100 \mul. Las placas se incuban durante 18-22 horas a 35ºC en aire ambiente. La concentración inhibidora mínima para todos los aislados se define como la concentración más baja de agente antimicrobiano que inhibe completamente el crecimiento del organismo según se detecta a simple vista.
1. NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 20. National Committe for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
14
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
16
TABLA III Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
17
TABLA IV Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
18
TABLA V Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
19
TABLA VI Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
20
TABLA VII Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
21
TABLA VIII Actividad antibacteriana de 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-(sustituida)-tetraciclinas MIC (\mug/ml) del compuesto 
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando los compuestos de la invención se emplean como antibacterianos, se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo disolventes, diluyentes y similares, y se pueden administrar oralmente en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 a 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en forma de disoluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen desde aproximadamente 0,05 a 5% del agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más habitualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
Una cantidad eficaz de compuesto de aproximadamente 2,0 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal se puede administrar una a cinco veces por día vía cualquier ruta típica de administración, incluyendo, pero sin limitarse a, la oral, parenteral (incluyendo la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión), tópica o rectal, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Sin embargo, se entenderá que la cantidad específica de dosis y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar, y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación farmacéutica, la gravedad de la afección particular, y el hospedante sometido a terapia.
Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como mediante rutas intravenosas, intramusculares, o subcutáneas. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Ventajosamente se pueden incluir adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservantes, y antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de compuestos de la invención, desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración, son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas rellenas duras o cápsulas llenas de líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos también se pueden administrar parenteral o intraperitonealmente. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o como una sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de micro-
organismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe de ser estéril y debe de ser fluida hasta el grado que exista una facilidad de aplicación con la jeringuilla. Debe de ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe de conservar frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal.
La invención se describirá de forma más completa conjuntamente con los siguientes ejemplos específicos que no se han de interpretar como limitativos del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento A
Ejemplo 1 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió sal de sulfato de 9-aminominociclina (0,500 g, 0,748 mmoles) en DMF anhidra y se trató con \beta-fenilcinamaldehído (0,779 g, 3,74 mmoles, 5 equivalentes) La disolución se trató entonces con DDQ (0,085 g, 0,374 mmoles, 0,5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La espectrometría de masas ES+ mostró una relación 1:1 de producto y material de partida. Se añadió una segunda porción de DDQ (0,068 g, 0,300 mmoles, 0,4 equivalentes). Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió acetonitrilo (7,5 ml), y toda la mezcla de reacción se vertió lentamente en éter (750 ml). El sólido rosa se eliminó mediante filtración y se lavó con éter reciente para producir 0,480 g del producto bruto. Este material se disolvió en agua (75 ml) para dar una disolución a pH 2,2, que se extrajo con diclorometano (2 X 100 ml.) El pH de la capa acuosa se elevó hasta 3,0 con amoníaco acuoso, y la disolución se extrajo de nuevo con diclorometano (2 X 100 ml.) Los cuatro extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 2 ml. Se añadió una pequeña porción de metanol (1 ml), y la disolución concentrada se trató gota a gota con HCl 1 M en éter. El precipitado sólido se filtró, se lavó con éter reciente y se secó a vacío para dar el producto como su sal de HCl.
Señales de RMN 1H seleccionadas: \delta 4,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26-7,45 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,54 (s, 1H).
Los compuestos de la presente invención mencionados a continuación en los Ejemplos 2 a 37 se prepararon sustancialmente siguiendo el método descrito con detalle anteriormente en el Ejemplo 1 usando el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidroxi-2-(2-metil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
24
MS m/z 492 (M+H)
HRMS: calculado para C_{26}H_{26}N_{3}O_{7}, 491,16925; encontrado (ESI+), 492,1765
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
25
HRMS: calculado para C_{30}H_{29}N_{3}O_{7}, 566:1958; encontrado (ESI+), 557,2030
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26
MS (ESI) m/z 539,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 270,4 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{28}H_{34}N_{4}O_{7}\cdotHCl, 574,2194; encontrado (ESI-), 537,23462;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
27
MS (ESI) m/z 573,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 287 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{32}N_{4}O_{7}\cdotHCl, 608,2038; encontrado (ESI-), 571,21905;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 (7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-cianofenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
29
MS (ESI) m/z 584,4 (M+H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{29}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 619,1834; encontrado (ESI-), 582,19817;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
30
MS (ESI) m/z 602,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 301,8 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{32}H_{35}N_{5}O_{7}\cdotHCl_{,} 637,2303; encontrado (ESI-), 600,24521;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
31
MS (ESI) m/z 661,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 331,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{38}H_{36}N_{4}O_{7}\cdotHCl, 696,2351; encontrado (ESI-), 659,24957;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
32
MS (ESI) m/z 631,4 (M+H);
HRMS: calculado para C_{34}H_{38}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 666,2456; encontrado (ESI+), 631,27753;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 665,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{37}H_{36}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 700,2300; encontrado (ESI+), 665,26096;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 591,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{30}H_{30}N_{4}O_{9}\cdotHCl, 626,1780; encontrado (ESI-), 589,1927;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 607,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 304 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{31}FN_{4}O_{8}\cdotHCl, 642,1893; encontrado (ESI-), 605,20519;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 603,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 302,1 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{30}N_{4}O_{9}\cdotHCl, 638,1780; encontrado (ESI+), 603,20953;
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 15 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
37
MS (ESI) m/z 649,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{36}N_{4}O_{10}\cdotHCl, 684,2198; encontrado (ESI-), 647,23441;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
38
MS (ESI) m/z 691,3 (M+H);
HRMS: calculado para C_{36}H_{42}N_{4}O_{10}\cdotHCl, 726,2668; encontrado (ESI+), 691,29817;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octa- hidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
39
MS (ESI) m/z 565,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 283,4 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{28}H_{28}N_{4}O_{7}S\cdotHCl, 600,1445; encontrado (ESI-), 563,15992;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzofuran-2-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
40
MS (ESI) m/z 599,3 (M+H);
HRMS: calculado para C_{32}H_{30}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 634,1830; encontrado (ESI-), 597,19811;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
41
MS (ESI) m/z 612,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{33}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 647,2147; encontrado (ESI+), 612,24406;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octa- hidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
42
MS (ESI) m/z 549,3 (M+H);
HRMS: calculado para C_{28}H_{28}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 584,1674; encontrado (ESI-), 547,1822;
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Acetato de {5-[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]-2-furil}metilo
43
MS (ESI) m/z 621,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{32}N_{4}O_{10}\cdotHCl, 656,1885; encontrado (ESI+), 621,21807;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (6aR,7aS,8S,11as)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
44
MS (ESI) m/z 575,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 288,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{30}H_{30}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 610,1830; encontrado (ESI-), 573,1985;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
45
MS (ESI+) m/z 615,1 ((M+H)+);
HRMS: calculado para C_{32}H_{30}N_{4}O_{7}S\cdotHCl, 650,1602; encontrado (ESI+), 615,19036;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
46
MS (ESI) m/z 566,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 283,6 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{27}H_{27}N_{5}O_{7}S\cdotHCl, 601,1398; encontrado (ESI+), 566,16973;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
47
MS (ESI) m/z 585,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 293,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{32}H_{32}N_{4}O_{7}\cdotHCl, 620,2038; encontrado (ESI+), 585,2329;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
48
MS (ESI) m/z 615,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 308,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{34}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 650,2143; encontrado (ESI+), 615,24413;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 615,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 308,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{34}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 650,2143; encontrado (ESI+), 615,24419;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7, 7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 615,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 308,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{34}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 650,2143; encontrado (ESI+), 615,24408;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 603,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 302,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{32}H_{31}FN_{4}O_{7}\cdotHCl, 638,1944; encontrado (ESI+), 603,22476;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a, 7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 603,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 302,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{32}H_{31}FN_{4}O_{7}\cdotHCl, 638,1944; encontrado (ESI+), 603,22469;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-terc-butilfenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 615,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 308,3 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{34}H_{38}N_{4}O_{7}\cdotHCl, 650,2507; encontrado (ESI+), 615,28057;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(hexiloxi)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 659,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 330,4 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{36}H_{42}N_{4}O_{8}\cdotHCl, 694,2769; encontrado (ESI+), 659,30693;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
55
MS (ESI) m/z 558,4 ((M-H)-);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
56
MS (ESI) m/z 560,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 280,7 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{29}H_{29}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 595,1834; encontrado (ESI+), 560,21353;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
57
MS (ESI) m/z 531,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 266,3 (M+2H);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 540,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 270,7 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{27}H_{33}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 575,2147; encontrado (ESI+), 540,24506;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 566,4 (M+H);
MS (ESI) m/z 283,9 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{29}H_{35}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 601,2303; encontrado (ESI+), 566,26066;
\newpage
Ejemplo de procedimiento B
Ejemplo 38 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8,11, 11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió sal de sulfato de 9-aminominociclina (1,0 g, 1,50 mmoles) en DMF (50 ml), y se trató con una disolución de 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (0,463 g, 3,00 mmoles, 2 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la espectrometría de masas mostró la conversión en el derivado de clorometilbenzoxazol. La disolución se trató entonces con n-propilamina (10 ml, exceso), y se agitó hasta que la espectrometría de masas mostró la conversión en el n-propilaminometilbenzoxazol. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de n-propilamina, y después se vertió lentamente en éter (1 l), y se añadió HCl/éter para precipitar la sal. El sólido se enjuagó con éter reciente y se secó a vacío. El sólido bruto se disolvió en agua (100 ml), dando una disolución a pH 2. El pH se elevó sucesivamente en 0,5 unidades con amoníaco acuoso, y se extrajo con diclorometano. Las fracciones extraídas a pH 4-4,5 se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta casi sequedad. Se añadió un pequeño volumen de metanol, y la disolución se trató con HCl 1M en éter. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter reciente y se secó a vacío para producir 0,067 g del producto como su sal de HCl. Señales de RMN 1H seleccionadas: \delta 0,94 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 4,31 (s, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 9,67 (s, 1 H).
Los compuestos de la presente invención enumerados más abajo en los Ejemplos 39 a 41 se prepararon sustancialmente siguiendo el método descrito con detalle aquí anteriormente en el Ejemplo 38, usando el procedimiento B.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Procedimiento B
Ejemplo 39 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,1,1a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ESI) m/z 568,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 284,8 (M+2H);
MS (ESI) m/z 305,2 (M+ACN+2H);
HRMS: calculado para C_{29}H_{37}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 603,2460; encontrado (ESI+), 568,27616;
\newpage
Procedimiento B
Ejemplo 40 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
62
MS (ESI) m/z 554,3 (M+H);
MS (ESI) m/z 277,7 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{28}H_{35}N_{5}O_{7}\cdotHCl, 589,2303; encontrado (ESI+), 554,2604;
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Ejemplo 41 (6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(terc-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
63
Se disolvió sal de sulfato de 9-aminominociclina (1,0 g, 1,50 mmoles) en DMF (20 ml), y se trató con una disolución de 2-clorotrimetoxietano (0,35 g, 2,2 mmoles, 1,46 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la espectrometría de masas mostró la conversión en el derivado de clorometilbenzoxazol. La disolución se trató entonces con t-butilamina (7,3 ml, exceso), y se agitó hasta que la espectrometría de masas mostró la conversión en el t-butilaminometilbenzoxazol. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de t-butilamina, y después se vertió lentamente en éter (1 l), y se añadió HCl/éter para precipitar la sal. El sólido se enjuagó con éter reciente, y se secó a vacío. El sólido bruto se disolvió en agua (100 ml), dando una disolución a pH 2. El pH se elevó sucesivamente en 0,5 unidades con amoníaco acuoso, y se extrajo con diclorometano. Las fracciones extraídas a pH 4-4,5 se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta casi sequedad. Se añadió un pequeño volumen de metanol, y la disolución se trató con HCl 1 M en éter. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter reciente y se secó a vacío para dar el producto como su sal de HCl.
MS (ESI+) m/z 568,4 ((M+H)+);
MS (ESI+) m/z 284,9 ((M+2H)2+);
MS (ESI+) m/z 146,3 ((M'+H)+);
HRMS: calculado para C_{29}H_{37}N_{5}O_{7} HCl, 603,2460; encontrado (ESI-), 566,26087;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento C
Ejemplo 42 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tioxo-2,3,6,6a,7,7a,8,11,11a,13-decahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
64
A una disolución de disulfato de 9-aminominociclina (0,668 g, 1 mmol) en DMSO (30 ml) se añadieron 2 equivalentes de 1,1-tiocarbonildiimidazol. La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 a 12 h (seguido mediante MS(ES)). La mezcla se trituró entonces con éter dietílico, y el sólido se recogió. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z 515,2 (M+H);
HRMS: calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{7}S\cdotH_{2}SO_{4}, 612,1196; encontrado (ESI+), 515,15934;
Los compuestos de la presente invención enumerados más abajo en los Ejemplos 43 a 44 se prepararon sustancialmente siguiendo el método descrito con detalle aquí anteriormente en el Ejemplo 42 usando el procedimiento C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento C
Procedimiento C
Ejemplo 43 {[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]tio}acetato de bencilo
65
A una disolución de (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tioxo2,3,6,6a,7,
7a,8,11,11a,13-decahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida (Ejemplo 42) en N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron 2 equivalentes de diisopropiletilamina, después de agitar durante 5 min. Se añadieron 1,2 equivalentes de 2-bromoacetato de bencilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y la mezcla se trituró con éter dietílico y el sólido se recogió. Éste se purificó mediante extracción. MS (ESI) m/z 663,2 (M+H);
MS (ESI) m/z 332,1 (M+2H);
HRMS: calculado para C_{33}H_{34}N_{4}O_{9}S\cdotHCl, 698,1813; encontrado (ESI+), 663,2115;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(4-fluorobencil)tio]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo se preparó usando el procedimiento D en Ejemplo 43, usando bromuro de 4-fluorobencilo.
MS (ESI) m/z 622,9 (M+H);
HRMS: calculado para C_{31}H_{31}FN_{4}O_{7}S\cdotHCl, 658,1664; encontrado (ESI+), 623,19689;

Claims (19)

1. Compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X se selecciona de entre hidrógeno, amino, NR^{11}R^{12}, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y halógeno;
\quad
A'' es un resto seleccionado de entre el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12}, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;
\quad
Y se selecciona de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
\quad
R se selecciona de entre alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH_{2}NR^{1}R^{2}, arilo de 6, 10 ó 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR^{3}, heteroarilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 átomos anulares opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, o R^{1} y R^{2}, cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros;
\quad
R^{3} es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH_{2}-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH_{2}(CO)OCH_{2}-arilo opcionalmente sustituido, -CH_{2}-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH_{2}-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
con la condición de que cuando X es NR^{11}R^{12} y R^{1} es hidrógeno, entonces R^{2} sea metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiloetilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo; y de que cuando R^{1} es metilo o etilo, entonces R^{2} sea metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R de Fórmula (I) se selecciona del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquil-heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que alquil-heterociclilo se selecciona de los restos del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R se selecciona de los restos del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
70
700 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R se selecciona de los restos seleccionados de entre el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido,
72
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona de los restos
73
730
74
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R es S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S-CH_{2}-arilo opcionalmente sustituido y S-CH_{2}(CO)OCH_{2}-arilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R se selecciona de los restos del grupo
75
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es H.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que X es -NMe_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidroxi-2-(2-metil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,
7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,
7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,
7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(terc-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-terc-butil-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-cianofenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,
13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,
7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
\newpage
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a,8,
11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,
8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-terc-butilfenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(hexiloxi)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzofuran-2-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,
7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
acetato de {5-[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,
6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]-2-furil}metilo,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a, 8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11,
11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,1a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o control de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.
19. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende
a)
hacer reaccionar 7-(sustituida)-8-(sustituida)-9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina de la fórmula
76
\quad
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
\quad
con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para dar un clorocompuesto de la fórmula
77
\quad
en la que las variables son tal como se definen en la reivindicación 1;
\quad
o
b)
hacer reaccionar un clorocompuesto de fórmula
78
\quad
en la que las variables son tal como se definen en la reivindicación 1; con una amina R^{2}R^{2}NH para formar una amina sustituida de la fórmula
79
\quad
o
c)
convertir un compuesto básico de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa.
ES04813199T 2003-12-08 2004-12-07 Derivados oxazolicos de tetraciclinas. Expired - Lifetime ES2331574T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52792803P 2003-12-08 2003-12-08
US527928P 2003-12-08
US58482304P 2004-07-01 2004-07-01
US584823P 2004-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2331574T3 true ES2331574T3 (es) 2010-01-08

Family

ID=34681543

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09010915T Expired - Lifetime ES2372635T3 (es) 2003-12-08 2004-12-07 Oxazol, derivados de tetraciclinas.
ES04813199T Expired - Lifetime ES2331574T3 (es) 2003-12-08 2004-12-07 Derivados oxazolicos de tetraciclinas.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09010915T Expired - Lifetime ES2372635T3 (es) 2003-12-08 2004-12-07 Oxazol, derivados de tetraciclinas.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7176225B2 (es)
EP (2) EP1692117B1 (es)
JP (1) JP4848287B2 (es)
KR (1) KR101164262B1 (es)
CN (1) CN100545151C (es)
AR (1) AR047274A1 (es)
AT (2) ATE444290T1 (es)
AU (1) AU2004297243B2 (es)
BR (1) BRPI0417421A (es)
CA (1) CA2546895A1 (es)
CO (1) CO5700818A2 (es)
CR (1) CR8437A (es)
DE (1) DE602004023417D1 (es)
EC (1) ECSP066605A (es)
ES (2) ES2372635T3 (es)
IL (2) IL176162A (es)
MY (1) MY146098A (es)
NO (1) NO20062629L (es)
PA (1) PA8619601A1 (es)
PE (1) PE20050995A1 (es)
RU (1) RU2415844C2 (es)
SG (1) SG148216A1 (es)
TW (1) TW200528437A (es)
UA (2) UA83266C2 (es)
WO (1) WO2005056538A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101171408B1 (ko) 2004-05-21 2012-08-08 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성
US7858601B2 (en) 2004-10-25 2010-12-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-substituted tetracyclines and methods of use thereof
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AU2006272698B2 (en) * 2005-07-21 2012-11-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
US8486921B2 (en) 2006-04-07 2013-07-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
WO2008127361A2 (en) 2006-10-11 2008-10-23 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of enone intermediate
US8121767B2 (en) * 2007-11-02 2012-02-21 GM Global Technology Operations LLC Predicted and immediate output torque control architecture for a hybrid powertrain system
EP2220033B1 (en) * 2007-11-14 2014-12-17 Sandoz AG Crystalline forms of tigecycline hydrochloride
JP2011527708A (ja) 2008-07-11 2011-11-04 ニュメディックス 減少した抗菌活性および神経保護作用の利点を有するテトラサイクリン誘導体
US8513224B2 (en) 2008-12-18 2013-08-20 Sandoz Ag Crystalline form C of tigecycline dihydrochloride and methods for its preparation
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26253A (en) * 1859-11-29 Vegetable-cutter
US2482055A (en) 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (es) 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360557A (en) 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE122006000058I1 (de) * 1991-10-04 2007-01-18 Wyeth Corp 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CO5190716A1 (es) * 1999-08-10 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp 4,4-diaril-ciclohexanos 1,4-sustituidos
WO2003005971A2 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities

Also Published As

Publication number Publication date
PA8619601A1 (es) 2006-03-24
CO5700818A2 (es) 2006-11-30
CN100545151C (zh) 2009-09-30
US7176225B2 (en) 2007-02-13
EP1692117B1 (en) 2009-09-30
IL206050A0 (en) 2010-11-30
MY146098A (en) 2012-06-29
TW200528437A (en) 2005-09-01
CR8437A (es) 2006-10-06
IL206050A (en) 2013-01-31
CA2546895A1 (en) 2005-06-23
KR101164262B1 (ko) 2012-07-09
IL176162A0 (en) 2006-10-05
ATE444290T1 (de) 2009-10-15
KR20060105047A (ko) 2006-10-09
EP1692117A1 (en) 2006-08-23
ECSP066605A (es) 2006-10-25
RU2006118367A (ru) 2008-01-20
UA83268C2 (en) 2008-06-25
JP2007515411A (ja) 2007-06-14
PE20050995A1 (es) 2006-01-11
JP4848287B2 (ja) 2011-12-28
SG148216A1 (en) 2008-12-31
AU2004297243A1 (en) 2005-06-23
RU2415844C2 (ru) 2011-04-10
US20050153944A1 (en) 2005-07-14
AR047274A1 (es) 2006-01-11
US7365087B2 (en) 2008-04-29
US20080064667A1 (en) 2008-03-13
DE602004023417D1 (de) 2009-11-12
WO2005056538A1 (en) 2005-06-23
EP2157085A1 (en) 2010-02-24
EP2157085B1 (en) 2011-09-21
US20080177080A1 (en) 2008-07-24
BRPI0417421A (pt) 2007-03-13
ATE525365T1 (de) 2011-10-15
UA83266C2 (en) 2008-06-25
IL176162A (en) 2011-09-27
NO20062629L (no) 2006-09-06
CN1890226A (zh) 2007-01-03
AU2004297243B2 (en) 2011-02-17
ES2372635T3 (es) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7365087B2 (en) Oxazole derivatives of tetracyclines
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
JP3186863B2 (ja) ７−置換−９−置換アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
ES2271070T3 (es) Compuestos de minociclina 9-sustituidos.
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CN113149929B (zh) 一种具有1，3，4-恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
SK84893A3 (en) 9-[(substituted glycyl)-6-demethyl]-6-deoxytetracyclines and process for their preparation
CN106699690B (zh) 一种具有酰基哌嗪基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN107151264A (zh) 新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途
CN104803911B (zh) 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
MXPA06006542A (es) Derivados oxazol de tetraciclina
ES2409536B1 (es) Quinonas heterocíclicas sintéticas con actividad antimicrobiana.
CN104829632A (zh) 一种含二硫代氨基甲酸取代基的头孢菌素衍生物