CN1890226A - 四环素类的恶唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下式的化合物：其中A″、X和Y在说明书中进行定义。此等化合物可用作抗菌剂。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的四环素类恶唑衍生物，其可用作抗生素剂并展示抑制广谱生物体(包括对四环素类及其他抗生素类具抗性的生物体)的抗菌活性。本发明也涉及用于制备新颖化合物之新颖的四环素类中间物及用于生产所述新颖化合物和所述中间体化合物的新颖方法。
背景技术
自1947年以来，为治疗人类及动物中的感染疾病人们已经合成并阐述了多种四环素类抗生素。四环素类可抑制蛋白合成通过结合至细菌核糖体的30S亚单位上来防止氨酰基RNA(Chopra，Handbook of Experimental Pharmacology，第78卷，317-392，Springer-Verlag，1985)的结合。许多在临床上重要的微生物已经出现了对四环素类的抗性，此抗性限制了这些抗生素的应用。细菌对四环素类的抗性有两种主要机制，a)由位于细胞质膜中的蛋白质介导的能量依赖的抗生素流出，可防止四环素在细胞内积聚(S.B.Levy，等人，Antimicrob.Agents Chemotherapy 33，1373-1374(1989))；及b)由可与核糖体相互作用的胞质蛋白介导的核糖体保护作用，如此四环素类不再结合或抑制蛋白质合成(A.A.Salyers，B.S.Speers和N.B.Shoemaker，Mol.Microbiol，4：151-156，1990)。抗性流出机制由称为tetA-tetL的抗性决定子编码。它们通常出现在许多格兰氏阴性细菌中(A-E类抗性基因)，例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌属(Pseudomonas)、嗜血杆菌属(Haemophilus)及气单胞菌属(Aeromonas)，及在格兰氏阳性细菌(K类及L类抗性基因)，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、芽胞杆菌属(Bacillus)及链球菌属(Streptococcus)。抗性的核糖体保护机制由称为TetM、N及O的抗性决定子编码，并通常出于现于葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、加德纳菌属(Gardnerella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)及枝原体属(Mycoplasma)(A.A.Salyers，B.S.Speers和N.B.Shoemaker，Mol.Microbiol，4：151-156 1990)。
一尤其有用的四环素化合物为7-(二甲氨基)-6-脱甲基-6-脱氧脱土霉素，已知为米诺环素(minocycline)(参见下文所讨论的美国专利第3,148,212号、美国专利第RE26,253号及美国专利第3,226,436号)。然而，聚藏tetB(格兰氏阴性细菌中的流出)机制而不是tetK(葡萄球菌属中的流出)的菌株对米诺环素具抗性。并且载有tetM(核糖体保护作用)的菌株对米诺环素具有抗性。本发明阐述新颖的四环素化合物的合成，对于四环素及米诺环素感性菌株及某些四环素及米诺环素抗性菌株(即，那些聚藏tetM(核糖体保护作用)抗性决定子的菌株)，所述四环素化合物可展示显著的活体内及活体外活性。
Duggar，美国专利第2,482,055号，揭示通过发酵来制备具有抗菌活性的金霉素。Growich等人，美国专利第3,007,965号，揭示对所述发酵制备法的改良。Beereboom等人，美国专利第3,043,875号揭示四环素衍生物。Boothe等人之美国专利第3,148,212号(作为美国专利第RE 26,253号再公告)及Petisi等人之美国专利第3,226,436号揭示可用于治疗细菌感染的四环素衍生物。Blackwood等人之美国专利第3,200,149号揭示揭示具有微生物学活性的四环素衍生物。Petisi等人之美国专利第3,338,963号揭示具有广谱抗菌活性的四环素化合物。Bitha等人之美国专利第3,341,585号揭示具有广谱抗菌活性的四环素化合物。Shu之美国专利第3,360,557号揭示经发现具有抗菌活性的9-羟基四环素。Zambrano之美国专利第3,360,561号揭示一制备9-硝基四环素的制法。Martell等人之美国专利第3,518,306号揭示具有活体内抗菌活性的四环素类。美国专利第5,021,407号中揭示一克服四环素抗性细菌之抗性的方法。该方法涉及利用一阻断剂化合物与一四环素型抗生素之联合。此专利未揭示其本身具有抑制抗性生物体活性的新颖四环素化合物。美国专利第5,494,903号阐述具有广谱抗菌活性的7-经取代-9-经取代氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类。
总之，上述专利均未教示或推荐本申请案的新颖化合物。并且，上述专利均未教示或推荐具有抑制四环素及米诺环素抗性菌株以及通常四环素类感性菌株之活性的本发明新颖四环素化合物。
发明内容
根据本发明，提供有一由式(I)表示的化合物；
其中：
X系选自氢、氨基、NR1 1R1 2、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
A″为一选自下面群组的部分：
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或者R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y系选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R选自包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基、-CH2NR1R2、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含7至16个碳原子的视情况经取代芳烷基、包含7至13个碳原子的视情况经取代芳酰基、SR3、包含5或6个环原子的视情况经取代杂芳基(包含1至4个可相同或不同的独立选自氮、氧及硫的杂原子)、及包含5或6个环原子的视情况经取代杂芳基羰基(包含1至4个可相同或不同的独立选自氮、氧及硫的杂原子)；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R3为包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、视情况经取代-CH2-芳基、包含7至16个碳原子的视情况经取代芳烷基、芳酰基、视情况经取代-CH2(CO)OCH2芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代-CH2-烯基、及包含2至12个碳原子的视情况经取代-CH2-炔基；
限制条件为：当X为NR1R2且R1为氢时，则R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1为甲基或乙基时，则R2为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丙基、1-甲基丙基、或2-甲基丙基；或一互变异构体或其医药上可接受的盐。
定义
术语烷基作为一基团或一基团的部分指一直链或具支链的包含1至12个碳原子的烷基部分，其可视情况独立经1至3个选自下面群组的取代基取代：卤素、氨基、氰基、包含3至6个碳原子的环烷基、包含1至12个碳原子的烷基、视情况经取代芳基、苯基、羟基、包含1至12个碳原子的烷氧基、包含1至12个碳原子的NH-烷基、包含3至6个碳原子的N-环烷基、视情况经取代NH-(包含1至12个碳原子的烷基)-芳基及3至8元环的杂环基。在本发明某些实施例中，烷基为一包含1至6个碳原子的部分。在本发明某些实施例中，烷基为一包含1至3个碳原子的部分。在其他实施例中，烷基经包含4至7个环成员的杂环基取代(例如吡咯烷基)。
术语烯基指一直链或具支链的包含2至12个碳原子的碳链，其具有至少一不饱和位点，所述位点视情况独立经1至3个选自下面群组的取代基取代：视情况经取代芳基、苯基、杂芳基、卤素、氨基、氰基、包含1至12个碳原子的烷基、羟基、及包含1至12个碳原子的烷氧基。
术语乙烯基指一CH2＝CH-部分。
如本文所用术语烷氧基作为一基团或一基团的部分指烷基-O-，其中烷基按上文定义。
如本文所用术语芳基作为一基团或一基团的部分，例如芳烷基、芳酰基，指一具有6、10或14个碳原子、较佳为6至10个碳原子的芳香部分，其可视情况经1至3个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、苄氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、亚甲二氧基及苯基。具体而言，芳基为视情况经1至3个取代基取代的苯基或萘基。经取代苯基可视情况为部分
如本文所用术语包含7至16个碳原子的芳烷基指经一芳基取代的烷基，其中所述芳基及烷基按前文定义。非限制性例示性芳烷基包括苄基及苯乙基及诸如此类。
如本文所用苯基指一6元碳芳环。
如本文所用术语炔基包括包含2至12个碳原子并具有至少一碳碳三键的直链及具支链的部分，其视情况经1至3个独立选自下面群组的取代基取代：卤素、氨基、氰基、包含1至12个碳原子的烷基、羟基、及包含1至12个碳原子的烷氧基。
如本文所用术语卤素(halogen或halo)指F、Cl、Br或I。
如本文所用术语环烷基指一包含3至6个碳原子的饱和单环。例示性环烷基环包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、及环己基。在一本发明实施例中，环烷基为一包含5或6个碳原子的部分。
如本文所用R1及R2及R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环、其中一非限制性实例为吡咯烷基，
术语芳酰基指一芳基-C(O)-基团，其中所述芳基如前文所定义。非限制性实例包括：苯甲酰基及萘甲酰基。
术语杂芳基指一具有5或6个环原子的芳香杂环单环，其包含1至4个独立选自O、N及S的杂原子。杂芳基环可视情况经1至3个选自下面群组的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、芳氧基、-CH2OCOCH3及羧基。非限制性的视情况经取代杂芳基部分包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、四唑基、咪唑并、噻唑基及诸如此类。进一步包括苯并呋喃基、苯并噻吩基及喹啉基。
术语杂芳基羰基指一杂芳基-C(O)-基团，其中所述杂芳基如前文所定义。
如本文所用术语杂环基代表一包含1至3个选自氮、氧及硫的杂原子的饱和3至8元环。代表性实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮丙啶基、四氢呋喃基及诸如此类。
术语烷基杂环基指一烷基-杂环基，其中所述烷基及杂环基如前文所定义。非限制性的例示性烷基杂环基包括具下式的部分：
某些式(I)化合物也可以其互变异构体形式存在。尽管上式中未明确指出，仍欲将此等形式涵盖于本发明范围内。举例而言，下方绘示作为互变异构体存在的式(I)化合物：
在本发明一实施例中，式(I)的R选自下面群组：包含1至6个碳原子的烷基、包含2至6个碳原子的烯基、及选自下面群组的部分的烷基-(杂环基)：
在本发明另一实施例中，式(I)的R为视情况经1至3个取代基取代的苯基。在一较佳实施例中，R选自下面群组的部分：
在本发明另一较佳实施例中，R为杂芳基。在一较佳实施例中，R选自下面群组的部分：
在本发明再一实施例中，R为包含1至6个碳原子的视情况经取代烷基、包含2至6个碳原子的视情况经取代烯基、
NH(包含1至6个碳原子的烷基)及视情况经取代的
NH(包含1至6个碳原子的烷基)-芳基。在一较佳实施例中，R选自下群组的部分：
在本发明另一实施例中，式(I)之R为包含1至12个碳原子的S-烷基、视情况经取代的S-CH2-芳基及视情况经取代的S-CH2(CO)OCH2芳基。在一较佳实施例中，R选自下面群组的部分：
本发明较佳化合物包括那些选自下面群组的化合物：
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-9，11a，13-三羟基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-叔丁基-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基[-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3[恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基[-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(氯甲基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(二甲氨基)甲基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺及
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(叔丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺。
本发明较佳化合物包括那些选自下面群组者：
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-叔丁基-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(4-甲基苯基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR)7aS，8S，11aS)-2-(4-氰基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基[-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(5-叔丁基-2-羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[4-(苄氧基)苯基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(2，4-二羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1，3-苯并二氧环戊烯-5-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，5-三乙氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(4-叔丁基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺及
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(己氧基)苯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺。
较佳化合物包括那些选自下面群组的化合物：
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-噻吩-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并呋喃-2-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2-呋喃基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
乙酸{5-[(6aR，7aS，8S，11aS)-10-(氨基羰基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-2-基]-2-呋喃基}甲酯，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-4-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺及
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺。
本发明另一实施例为一用于制备具下式化合物
或其医药上可接受之盐的方法，
其中：
X选自氢、氨基、NR1R2、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
该方法包括以下步骤：
a.使一下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐与2-氯三甲氧基乙烷在一非质子溶剂中反应，获得一下式氯代化合物
b.使该氯代化合物与一胺R1R2NH反应，形成一下式经取代胺
c.用胺水解该经取代胺，得到一下式化合物
d.分离该化合物或其医药上可接受之盐。
在该方法一较佳实施例中，X为N(CH3)2且胺R1R2NH为叔丁胺。
在该方法一较佳实施例中，制备化合物[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受之盐。
本发明另一实施例为一制备下式化合物
或其医药上可接受的盐的方法，
其中：
X选自氢、氨基、NR1R2、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素，
该方法包括以下步骤：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐与2-氯代三甲氧基乙烷在一非质子溶剂中反应，获得一下式氯代化合物
b.使该氯代化合物与酸反应，获得下式9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素
c.使9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素与胺R1R2NH反应，得到下式化合物
d.分离该化合物或其医药上可接受的盐。
在该方法一较佳实施例中，X为N(CH3)2且胺R1R2NH为叔丁胺。
在该方法一较佳实施例中，制备化合物[4S-(4a，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
本发明另一实施例为一下式化合物
或其医药上可接受的盐，
其中：
X选自氢、氨基、NR1R2、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
其由包括以下步骤的方法制备：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐与2-氯代三甲氧基乙烷在一非质子溶剂中反应，获得一下式氯代化合物
b.使该氯代化合物与一胺R1R2NH反应，形成一下式之经取代胺
c.用酸水解该经取代胺，得到一下式化合物
d.分离该化合物或其医药上可接受的盐。
在该方法一较佳实施例中，X为N(CH3)2且胺R1R2NH为叔丁胺。
在该方法一较佳实施例中，制备化合物[4S-(4a，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
在本发明另一实施例中，一下式化合物
其中：
X选自氢、氨基、NR1R2、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基或
视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
或医药上可接受的盐，
由包括以下步骤的方法制备：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐与2-氯代三甲氧基乙烷在一非质子溶剂中反应，获得一下式氯代化合物
b.使该氯代化合物与酸反应，得到下式经9-(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素
c.使9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素与胺R1R2NH反应，得到一下式化合物
d.分离该化合物或其医药上可接受的盐。
在该方法一较佳实施例中，X为N(CH3)2且胺R1R2NH为叔丁胺。
在一较佳实施例中，通过该方法制备化合物[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
具体实施方式
本发明新颖化合物可容易地根据以下反应图I进行制备。
使起始物7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类1或其医药上可接受的盐(其中X和Y按上文所定义)与醛RCHO在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)存在下反应，获得苯并恶唑2及3(制程A)。如进一步阐释，使7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类1或其医药上可接受的盐(X和Y按上文定义)与2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷在一非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中反应，得到氯甲基-苯并恶唑4，视需要进行分离，随后通过进一步与一胺9反应转变成经取代胺5(制程B)。使胺5水解，可获得9-经(2-经取代氨基甲基羰基氨基)取代-6-二甲基-6-脱氧四环素6(制程D)。使氯甲基苯并恶唑4水解，可得到9-经(2-氯甲基羰基-氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素7，其可进一步与胺9反应，得到9-经(2-经取代氨基甲基羰基氨基)取代-6-二甲基-6-脱氧四环素6。
另外，使7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类1或其医药上可接受的盐与硫代羰基二咪唑反应，提供硫代化合物8，随后在一胺(包括N，N-二异丙基乙胺)存在下用RCH2Br实施烷基化，获得恶唑10(制程C)。
较佳地，在反应图9中9-经(2-经取代氨基甲基羰基氨基)取代-6-二甲基-6-脱氧四环素6之制备中胺9为叔丁胺。
如反应图II中所示，使起始物7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类1或其医药上可接受的盐(X和Y按上文定义)与一原酸甲酯反应，获得甲基苯并恶唑衍生物11。使甲基苯并恶唑衍生物11发生酸水解，获得N-乙酰基衍生物12。
反应图II
在一适合于所采用试剂及材料并适宜于欲进行的转化的溶剂中实施反应。有机合成行业中熟练的技术人员应了解，该分子上存在的各种官能团必须与建议的化学转化保持一致。此使得需要对合成步骤次序、保护基团(若需要)及去保护条件做出判定。起始材料上的取代基可能与某些反应条件不相容。业内熟练的技术人员应明了对于可与所述反应条件相容的取代基的限制。
上文所阐述方案的某些化合物具有非对称中心。因此，所述化合物可以两种及通常更多种立体异构形式存在。本发明涵盖所述化合物的所有立体异构体，无论其不含其他立体异构体或以任何比例与其他立体异构体混合，并因此包括(例如)对映异构体的外消旋混合物以及同分异构体的非对映异构的混合物。任一化合物的绝对构型均可通过常用的X-射线衍射晶体分析法测定。
本发明化合物医药上可接受的盐均可使用业内熟练的技术人员所了解的方法呈金属络合物形式(例如铝、钙、铁、镁、锰的络合物)及络合物盐形式；无机及有机盐形式及对应的曼尼西碱(Mannich base)加合物的形式获得(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)。本发明化合物较佳以无机盐形式(例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐)或有机盐形式(例如乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、半胱胺酸或其他氨基酸、富马酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐)获得。当形成无机盐时，所述盐形成优选以C(4)-二甲氨基发生。所述盐较佳用于经口及非经肠投药。
标准药理学测试程序
活体外抗菌评价的方法
最小抑制浓度(MIC)
抗菌敏感性测试。利用临床实验标准国际委员会(NCCLS)推荐的肉汤微量稀释法测定所述抗生素的活体外活性(1)。Mueller-Hinton II肉汤(MHBII)(BBLCockeysville，MD)为在所述测试程序中采用的培养基。用各微生物对包含各抗微生物剂的连续稀释液的微量滴定板实施接种，以在一100μl最终容积中产生适当的密度(105CFU/ml)。在35℃下于周围空气中将板培养18至22小时。将所有分离菌群的最小抑菌浓度定义为可完全抑制肉眼检测到的微生物生长的最低抗微生物剂浓度。
1.NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BacteriaThat Grow Aerobically；Approved Standards：M7-A5，第20卷.National Committe for临床Laboratory Standards，Wayne，PA.
表I
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例1 | 实例2 | 实例3 | 实例4 | 实例5 | 实例6 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞6432＞64＞641632321616163232161688＞64＞64＞64 | ＞64＞648＞64＞6488888888888＞64 | ＞64＞6416＞64＞6422212222228＞64 | ＞64＞6416＞64＞641632321632323232321632161.6＞64＞64 | ＞64＞644＞64＞644444444441681616＞64＞64 | ＞64＞648＞64＞6444444484416161632＞64＞64 |
表II
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例7 | 实例8 | 实例10 | 实例11 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞：.GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞648＞64＞648888888888168464＞64 | ＞64＞6416＞64＞648168161683216832161664＞64＞64 | ＞64＞6432＞64＞64816161616161616816816＞64＞64＞64 | ＞64＞64＞64＞64＞6432643264646464＞646432323232＞64＞64 |
表III
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例12 | 实例13 | 实例14 | 实例15 | 实例16 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞64432＞64488884888884416＞64 | ＞64＞644＞64＞6444848488832161616＞64＞64 | ＞64＞6416＞64＞644484448841616164＞64＞64 | ＞64＞6432＞64＞64646464646464646464＞64＞64＞6464＞64＞64 | ＞64＞6416＞64＞64161616161616161616＞64＞6464＞64＞64＞64 |
表IV
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例17 | 实例18 | 实例19 | 实例20 | 实例21 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞644＞64＞64888888816832321616＞64＞64 | ＞64＞644＞64＞644444444441616168＞64＞64 | ＞64＞644＞64＞6444448488444816＞64＞64 | ＞64＞6432＞64＞64323232326432646432＞64643232＞64＞64 | ＞64＞64＞64＞64＞64643232326432＞646432＞64＞64＞64＞64＞64＞64 |
表V
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例22 | 实例24 | 实例25 | 实例26 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞648＞64＞6488888888832321616＞64＞64 | ＞64＞6432＞64＞64323232323264323232646432＞64＞64＞64 | ＞64＞648＞64＞6484848484432321616＞64＞64 | ＞64＞6432＞64＞64161616323216321616＞64＞6464＞64＞64＞64 |
表VI
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例27 | 实例28 | 实例29 | 实例30 | 实例31 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞6432＞64＞64816881681688646464＞64＞64＞64 | ＞64＞6416＞64＞6488816168168832641664＞64＞64 | ＞64＞648＞64＞6488888888832321616＞64＞64 | ＞64＞648＞64＞6448888484416161632＞64＞64 | ＞64＞644＞64＞6484888888888816＞64＞64 |
表VII
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例32 | 实例33 | 实例34 | 实例35 | 实例36 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | ＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞64＞6464＞64641681632＞64＞64 | ＞64＞641664＞6416323216161616161616328832＞64 | ＞64＞6432＞64＞6432646432643232323232643216＞64＞64 | 1680.504320.5018410.501410.500.250.250.502＞64 | 44124441644244411114＞64 |
表VIII
(7-经取代)-8-(经取代)-9-(经取代)-四环素的抗菌活性MIC(μl)化合物
| 实例37 | 实例38 | 实例39 | |
| 1 大肠杆菌E.coli GC2270(tet(M))2 大肠杆菌E.coli GC4559(亲本GC4560)3 大肠杆菌E.coli GC4560(IMP突变体)4 大肠杆菌E.coli GC2203(ATCC对照)5 大肠杆菌E.coli GC1073(tet(B))6 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1131(临床)7 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6466(tet(M))8 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC6467(tet(M)+(K))9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC1079(tet(K))10 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC4536(Smith MP-活体内)11 金黄色葡萄球菌(S.aureus)GC2216(ATCC对照)12 粪肠球菌(E.faecalis)GC4555(ATCC对照)13 粪肠球菌(E.faecalis)GC2267(tet(L)+(M)+(S))14 粪肠球菌(E.faecalis)GC2242(Van-抗性)15 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC4465(临床)16 肺炎链球菌(S.pneumoniae)*GC1894(临床)17 脓链球菌(S.pyogenes)*GC4563(临床)18 卡他莫拉菌(M.catarrhalis)*GC6907(临床)19 流感嗜血杆菌(H.influenzae)＜＞GC6896(ATCC对照)20 白色念珠菌(C.albicans)GC3066 ATCC(对照) | 4212244844424211114＞64 | 3232832323232＞64641632166416444464＞64 | 3232832323232＞64643232326432888864＞64 |
当将本发明化合物用作抗菌药时，可将其与一或多种医药上可接受载剂(例如溶剂、稀释剂及诸如此类)合并；且可以例如片剂、胶囊、可分散粉剂、颗粒剂或悬浮液(如包含自约0.05至5％的悬浮剂)、糖浆(如包含自约10至50％的糖)及酏剂(如包含自约20至50％的乙醇)及诸如此类等形式经口投药；或以无菌注射溶液或悬浮液(在一等渗介质中包含自约0.05至5％的悬浮剂)形式非经肠投药。此等药物制剂可包括(例如)按重量计自约25至约90％(更通常介于约5％与60％之间)的与载剂联合的活性成份。
可每天投与一至五次自约2.0mg/kg体重至约100.0mg/kg体重之有效量化合物，所经由的典型投药途径包括(但不限于)：经口投药、非经肠投药(包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、局部投药或直肠投药，所使用的剂量单元调配物包含习知无毒的医药上可接受载剂、辅剂及赋形剂。然而，应了解，对于任一特定患者，该特定剂量水平及给药次数可不同且应视各种因素而定，该等因素包括：所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时间长度、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药模式及时间、排泄速率、药物组合、具体病况的严重程度及接受治疗的宿主。
此等活性化合物可经口投药，也可经静脉内、肌内或皮下途径投药。固体载剂包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖及高岭土，而液体载剂包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂及食用油(例如玉米、花生及芝麻油)，其适合于该活性成份的性质及所期望的投药形式。可有利地包括在医药组合物制备中经常采用的辅剂，例如矫味剂、着色剂、防腐剂及抗氧化剂(例如维生素E、抗坏血酸、BHT及BHA)。
从易于制备和投药的角度考虑，本发明化合物较佳的医药组合物为固体组合物，特定而言为片剂及填紧的或液体填充的胶囊。较佳经口投与该化合物。
也可非经肠投与或腹膜腔内投与该等活性化合物。呈一游离碱或药理学上可接受之盐形式的该等活性化合物的溶液或悬浮液可在与一表面活性剂(例如羟丙基纤维素)适当混合的水中进行制备。也可在存于油中的甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中制备分散液。在一般储存及使用条件下，此等制剂包含一防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液以及用于即时制备无菌注射溶液或分散液之无菌粉剂。在所有情形中，该形式必须无菌且其流动程度必须使其具有易注射性。其在制造及储存条件下必须稳定且其保存必须可防止微生物(例如细菌及真菌)污染活动。该载剂可为包含(例如)下列各物之溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液态聚乙二醇)、其适宜的混合物、及植物油。
结合以下具体实施将对本发明进行更详尽地阐述，但不应将其理解为限制本发明范围。
制程A的实例
实例1
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
将9-氨基米诺环素硫酸盐(0.500g，0.748mmol)溶于无水DMF中，并用β-苯基肉桂醛(0.779g，3.74mmol，5当量)进行处理。随后用DDQ(0.085g，0.374mmol，0.5当量)处理该溶液并在室温下搅拌5分钟。ES+质谱法分析显示一1∶1的产物与起始材料之比。添加一第二部分DDQ(0.068g，0.300mmol，0.4当量)。经约5分钟后，添加乙腈(7.5mL)，并将全部反应混合物缓慢地倒入醚(750ml)中。借助过滤将粉红色固体除去，并用新鲜的醚加以洗涤，生成0.480g粗产物。将此材料溶解于水(75mL)中，得到一pH为2.2的溶液，用二氯甲烷(2×100mL)加以萃取。用氨水将水层的pH调高至3.0，并用二氯甲烷(2×100mL)再次萃取该溶液。对四份有机萃取液实施干燥(Na2SO4)、过滤，并浓缩至一2mL之容积。添加一小份甲醇(1mL)，并用1M HCl存于醚中之混合物逐滴处理该浓缩的溶液。对固体沉淀物实施过滤，用新鲜的醚洗涤并在真空下实施干燥，产物为其HCl盐。
选择的1H NMR信号：δ4.26(s，1H)，7.13(s，1H)，7.26-7.45(m，8H)，7.63(s，1H)，9.08(s，1H)，9.54(s，1H).
以下在实例2至37中列示的本发明化合物大体依照上文实例1中详细阐述的方法使用制程A进行制备。
实例2
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-9，11a，13-三羟基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MSm/z 492(M+H)
HRMS：C26H26N3O7的计算值，491.16925；实验值(ESI+)，492.1765
实例3
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
HRMS：C30H29N3O7的计算值，566.1958；实验值(ESI+)，557.2030
实例4
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-叔丁基-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 539.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 270.4(M+2H)；
HRMS：C28H34N4O7·HCl的计算值，574.2194；实验值(ESI-)，537.23462；
实例5
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(4-甲基苯基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 573.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 287(M+2H)；
HRMS：C31H32N4O7·HCl的计算值，608.2038；实验值(ESI-)，571.21905；
实例6
(7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
实例7
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(4-氰基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 584.4(M+H)；
HRMS：C31H29N5O7·HCl的计算值，619.1834；实验值(ESI-)，582.19817；
实例8
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 602.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 301.8(M+2H)；
HRMS：C32H35N5O7·HCl的计算值，637.2303；实验值(ESI-)，600.24521；
实例9
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 661.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 331.3(M+2H)；
HRMS：C38H36N4O7·HCl的计算值，696.2351；实验值(ESI-)，659.24957；
实例10
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(5-叔丁基-2-羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 631.4(M+H)；
HRMS：C34H38N4O8·HCl的计算值，666.2456；实验值(ESI+)，631.27753；
实例11
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[4-(苄氧基)苯基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 665.2(M+H)；HRMS：C37H36N4O8·HCl的计算值，700.2300；实验值(ESI+)，665.26096；
实例12
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(2，4-二羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 591.2(M+H)；
HRMS：C30H30N4O9·HCl的计算值，626.1780；实验值(ESI-)，589.1927；
实例13
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 607.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 304(M+2H)；
HRMS：C31H31FN4O8·HCl的计算值，642.1893；实验值(ESI-)，605.20519；
实例14
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1，3-苯并二氧环戊烯-5-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 603.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 302.1(M+2H)；
HRMS：C31H30N4O9·HCl的计算值，638.1780；实验值(ESI+)，603.20953；
实例15
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 649.2(M+H)；
HRMS：C33H36N4O10·HCl的计算值，684.2198；实验值(ESI-)，647.23441；
实例16
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，5-三乙氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 691.3(M+H)；
HRMS：C36H42N4O10·HCl的计算值，726.2668；实验值(ESI+)，691.29817；
实例17
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-噻吩-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 565.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 283.4(M+2H)；
HRMS：C28H28N4O7S·HCl的计算值，600.1445；实验值(ESI-)，563.15992；
实例18
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并呋喃-2-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 599.3(M+H)；
HRMS：C32H30N4O8·HCl的计算值，634.1830；实验值(ESI-)，597.19811；
实例19
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 612.2(M+H)；
HRMS：C33H33N5O7·HCl的计算值，647.2147；实验值(ESI+)，612.24406；
实例20
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2-呋喃基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 549.3(M+H)；
HRMS：C28H28N4O8·HCl的计算值，584.1674；实验值(ESI-)，547.1822；
实例21
{5-[(6aR，7aS，8S，11aS)-10-(氨基羰基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-2-基]-2-呋喃基}醋酸甲酯
MS(ESI)m/z 621.2(M+H)；
HRMS：C31H32N4O10·HCl的计算值，656.1885；实验值(ESI+)，621.21807；
实例22
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 575.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 288.3(M+2H)；
HRMS：C30H30N4O8·HCl的计算值，610.1830；实验值(ESI-)，573.1985；
实例23
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI+)m/z 615.1((M+H)+)；
HRMS：C32H30N4O7S·HCl的计算值，650.1602；实验值(ESI+)，615.19036；
实例24
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 566.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 283.6(M+2H)；
HRMS：C27H27N5O7S·HCl的计算值，601.1398；实验值(ESI+)，566.16973；
实例25
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基[-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 585.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 293.3(M+2H)；
HRMS：C32H32N4O7·HCl的计算值，620.2038；实验值(ESI+)，585.2329；
实例26
(6aR，7aS，8S，11aS)-5)8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基[-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 615.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H)；
HRMS：C33H34N4O8·HCl的计算值，650.2143；实验值(ESI+)，615.24413；
实例27
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 615.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H)；
HRMS：C33H34N4O8·HCl的计算值，650.2143；实验值(ESI+)，615.24419；
实例28
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，12a，12-三羟基-2-[(E)-2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 615.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H)；
HRMS：C33H34N4O8·HCl的计算值，650.2143；实验值(ESI+)，615.24408；
实例29
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 603.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 302.3(M+2H)；
HRMS：C32H31N4O7·HCl的计算值，638.1944；实验值(ESI+)，603.22476；
实例30
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基[-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 603.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 302.3(M+2H)；
HRMS：C32H31N4O7·HCl的计算值，638.1944；实验值(ESI+)，603.22469；
实例31
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(4-叔丁基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 615.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 308.3(M+2H)；
HRMS：C34H38N4O7·HCl的计算值，650.2507；实验值(ESI+)，615.28057；
实例32
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(己氧基)苯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 659.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 330.4(M+2H)；
HRMS：C36H42N4O8·HCl的计算值，694.2769；实验值(ESI+)，659.30693；
实例33
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-4-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
实例34
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 560.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 280.7(M+2H)；
HRMS：C29H29N5O7·HCl的计算值，595.1834；实验值(ESI+)，560.21353；
实例35
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(氯甲基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 531.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 266.3(M+2H)；
实例36
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(二甲氨基)甲基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 540.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 270.7(M+2H)；
HRMS：C27H33N5O7·HCl的计算值，575.2147；实验值(ESI+)，540.24506；
实例37
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 566.4(M+H)；
MS(ESI)m/z 283.9(M+2H)；
HRMS：C29H35N5O7·HCl的计算值，601.2303；实验值(ESI+)，566.26066；
制程B之实例
实例38
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
将9-氨基米诺环素硫酸盐(1.0g，1.50mmol)溶解于DMF(50mL)中，并用一2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.463g，3.00mmol，2当量)溶液进行处理。在室温下对反应物进行搅拌，直至质谱法显示转化为氯甲基苯并恶唑衍生物。随后用正丙胺(10mL，过量)处理该溶液，并进行搅拌直至质谱法显示转化为正丙氨基甲基苯并恶唑。在减压下对该混合物进行浓缩，以除去过量的正丙胺，并随后缓慢地倒至醚(1L)中，并添加HCl/醚以沉淀盐。用新鲜的醚冲洗固体并在真空下实施干燥。将该粗固体溶解于水(100mL)中，得到一pH值为2的溶液。用氨水使pH值以0.5单位连续升高，并用二氯甲烷实施萃取。将在pH值为4至4.5时萃取的部分合并，用Na2SO4加以干燥，实施过滤并浓缩至接近干燥。添加一微量甲醇，并用1M HCl存于醚中的混合物处理该溶液。借助过滤收集沉淀的固体，用新鲜的醚进行洗涤，并在真空下实施干燥，产生0.067g呈HCl盐形式的产物。选择的1H NMR信号：δ0.94(t，3H)，1.73(m，2H)，4.31(s，1H)，4.65(s，2H)，7.78(s，1H)，9.15(s，1H)，9.67(s，1H).
以下在实例39至41中列示的本发明化合物大体依照上文实例38中详细阐述的方法使用制程B进行制备。
(自制程B制备)
实例39
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 568.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 284.8(M+2H)；
MS(ESI)m/z 305.2(M+ACN+2H)；HRMS：C29H37N5O7·HCl的计算值，603.2460；实验值(ESI+)，568.27616；
(制程B)
实例40
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基[-6，6a，7，7a)8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
MS(ESI)m/z 554.3(M+H)；
MS(ESI)m/z 277.7(M+2H)；
HRMS：C28H35N5O7·HCl的计算值，589.2303；实验值(ESI+)，554.2604；
(制程B)
实例41
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(叔丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
将9-氨基米诺环素硫酸盐(1.0g，1.50mmol)溶解于DMF(20ml)中，并用一2-氯代三甲氧基乙烷(0.35g，2.2mmol，1.46当量)溶液进行处理。在室温下对反应物进行搅拌，直至质谱法显示转化为氯甲基苯并恶唑衍生物。随后用叔丁胺(7.3mL，过量)处理该溶液，并进行搅拌直至质谱法显示转化为叔丁氨基甲基苯并恶唑。在减压下对该混合物进行浓缩，以除去过量的叔丁胺，并随后缓慢地倒至醚(1L)中，并添加HCl/醚以沉淀盐。用新鲜的醚冲洗固体并在真空下实施干燥。将该粗固体溶解于水(100mL)中，得到一pH值为2的溶液。用氨水使pH值以0.5单位连续升高，并用二氯甲烷实施萃取。将在pH值为4至4.5时萃取的部分合并，用Na2SO4加以干燥，实施过滤并浓缩至接近干燥。添加一微量甲醇，并用1M HCl存于醚中的混合物处理该溶液。借助过滤收集沉淀的固体，用新鲜的醚进行洗涤，并在真空下实施干燥，得到呈HCl盐形式的产物。
MS(ESI+)m/z 568.4((M+H)+)；
MS(ESI+)m/z 284.9((M+2H)2+)；
MS(ESI+)m/z 146.3((M′+H)+)；
HRMS：C29H37N5O7·HCl的计算值，603.2460；实验值(ESI-)，566.26087；
制程C的实例
实例42
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-硫酮基-2，3，6，6a，7，7a，8，11，11a，13-十氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
向一9-氨基-米诺环素二硫酸盐(0.668g，1mmol)溶于DMSO(30mL)之溶液中添加2当量1，1-硫代羰基二咪唑。然后在室温下对反应物进行2至12小时搅拌(随后实施MS(ES))。然后用二乙醚将混合物研成粉末，并收集固体。材料无需提纯即用于下一步骤中。
MS(ESI)m/z 515.2(M+H)；
HRMS：C24H26N4O7S·H2SO4的计算值，612.1196；实验值(ESI+)，515.15934；
以下在实例43至44中列示的本发明化合物大体依照上文实例42中详细阐述的方法使用制程C进行制备。
制程C的实例
(制程C)
实例43
苄基{[(6aR，7aS，8S，11aS)-10-(氨基羰基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-2-基]硫}乙酸盐
向一(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-硫酮基-2，3，6，6a，7，7a，8，11，11a，13-十氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺(实例42)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)之溶液中添加2当量二异丙基乙胺，搅拌5分钟后，添加1.2当量2-溴乙酸-苄基酯。将反应混合物搅拌1小时，用二乙醚将混合物研成粉末，并收集固体。通过萃取对其进行纯化。
MS(ESI)m/z 663.2(M+H)；
MS(ESI)m/z 332.1(M+2H)；
HRMS：C33H34N4O9S·HCl的计算值，698.1813；实验值(ESI+)，663.2115；
实例44
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(4-氟苄基)硫]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺
使用实例43中的制程D利用4-氟苄基溴制备该实例化合物。
MS(ESI)m/z 622.9(M+H)；
HRMS：C31H31FN4O7S·HCl的计算值，658.1664；实验值(ESI+)，623.19689；
制程D的实例(化合物1至4至6)
实例45
[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺。
(米诺环素HCl)；(游离碱)
将9-氨基米诺环素硫酸盐(1.0g，1.50mmol)溶解于DMF(20mL)中，并用一2-氯代三甲氧基乙烷(0.35g，2.2mmol，1.47当量)溶液进行处理。在室温下对反应物进行搅拌，直至质谱法显示转化为氯甲基苯并恶唑衍生物。随后用叔丁胺(7.3mL，过量)处理该溶液，并进行搅拌直至质谱法显示转化为叔丁氨基甲基苯并恶唑。在减压下对该混合物进行浓缩以除去过量的叔丁胺，并随后缓慢地倒至醚(1L)中，并添加HCl/醚以沉淀盐。用新鲜的醚冲洗固体并在真空下实施干燥。将该粗固体溶解于水(100mL)中，得到一pH值为2的溶液。用氨水使pH值以0.5单位连续升高，并用二氯甲烷实施萃取。将在pH值为4至4.5时萃取的部分合并，用Na2SO4加以干燥，实施过滤并浓缩至接近干燥。添加一微量甲醇，并用1M HCl存于醚中的混合物处理该溶液。借助过滤收集沉淀的固体，用新鲜的醚进行洗涤，并在真空下实施干燥，得到呈HCl盐形式的产物。
用水溶性酸对自实例41得到的产物实施1至24小时处理，得到实例45的米诺环素HCL盐
MS(ESI+)m/z 586.4((M+H)+；
使用与制程D中所阐述相类似的方法制备以下实例。
实例46
[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[(二乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺。
MS(FAB)m/z 558((M+H)+；
实例47
[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(正丁氨基)乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺。
MS(FAB)m/z 586((M+H)+；
实例48
[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(丙氨基)乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺
MS(FAB)m/z 572((M+H)+；
实例49
[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[(氯乙酰基)氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺
MS(FAB)m/z 549((M+H)+；
Claims (40)
1、一种式(I)化合物；
其中：
X选自氢、氨基、NR11R12、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
A″为选自下面群组的部分：
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R选自包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含2至6个碳原子的视情况经取代烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基、-CH2NR1R2、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含7至16个碳原子的视情况经取代芳烷基、包含7至13个碳原子的视情况经取代芳酰基、SR3、包含5或6个环原子的视情况经取代杂芳基(包含1至4个可相同或不同的独立选自氮、氧及硫的杂原子)、及包含5或6个环原子的视情况经取代杂芳基羰基(包含1至4个可相同或不同的独立选自氮、氧及硫的杂原子)；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R3为包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、视情况经取代-CH2-芳基、包含7至16个碳原子的视情况经取代芳烷基、芳酰基、视情况经取代-CH2(CO)OCH2芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代-CH2-烯基、及包含2至12个碳原子的视情况经取代-CH2-炔基；
限制条件为：当X为NR1R2且R1为氢时，则R2为甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而当R1为甲基或乙基时，则R2为甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丙基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
或其互变异构体或医药上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中R为视情况经1至3个取代基取代的苯基；或其医药上可接受的盐。
3、如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的R选自群组：包含1至6个碳原子的烷基、包含2至6个碳原子的烯基及烷基-杂环基；或其医药上可接受的盐。
4、如权利要求3所述的化合物，其中烷基-杂环基选自下面群组的部分：
或其医药上可接受的盐。
5、如权利要求2所述的化合物，其中R选自下面群组的部分：
或其医药上可接受的盐。
6、如权利要求1所述的化合物，其中R为杂芳基；或其医药上可接受的盐。
7、如权利要求6所述的化合物，其中R为选自选自下面群组的部分：
或其医药上可接受的盐。
8、如权利要求1所述的化合物，其中R为包含1至6个碳原子的视情况经取代烷基、包含2至6个碳原子的视情况经取代烯基、
9、如权利要求1所述的化合物，其中R选自以下部分：
或其医药上可接受的盐。
10、如权利要求1所述的化合物，其中R为包含1至12个碳原子的S-烷基、视情况经取代的S-CH2-芳基及视情况经取代的S-CH2(CO)OCH2芳基；或其医药上可接受的盐。
11、如权利要求10所述的化合物，其中R选自下面群组的部分：
或其医药上可接受的盐。
12、如权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中Y为H。
13、如权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中X为-NMe2。
14、如权利要求1所述的化合物，其选自群组：
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2，2-二苯基乙烯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-9，11a，13-三羟基-2-(2-甲基-1-丙烯基)-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-叔丁基-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-呋喃基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-[(E)-2-(2-甲氧基苯基)乙烯基]-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(氯甲基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[(二甲氨基)甲基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(吡咯烷-1-基甲基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-[(丙氨基)甲基]-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，及
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[(叔丁氨基)甲基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺；或其医药上可接受的盐。
15、如权利要求1所述的化合物，其选自以下群组：
(7aS，8S，11aS)-8-(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢萘并萘[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-叔丁基-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(4-甲基苯基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟苯基)-9，11a，13-三羟基-11，12-二氧代-7，7a，8，11，11a，12-六氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(4-氰基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(二甲氨基)苯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(5-叔丁基-2-羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-[4-(苄氧基)苯基]-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(2，4-二羟苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1，3-苯并二氧环戊烯-5-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(2，4，5-三乙氧基苯基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(4-叔丁基苯基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，及
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-[4-(己氧基)苯基]-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺；
或其医药上可接受的盐。
16、如权利要求1所述的化合物，其选自以下群组：
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-噻吩-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并呋喃-2-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-2-(2-呋喃基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
乙酸{5-[(6aR，7aS，8S，11aS)-10-(氨基羰基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-2-基]-2-呋喃基}甲酯，
(6aR，7aS，8S，11aS)-2-(1-苯并噻吩-3-基)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-(1，3-噻唑-2-基)-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-4-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，及
(6aR，7aS，8S，11aS)-5，8-双(二甲氨基)-9，11a，12-三羟基-11，13-二氧代-2-吡啶-3-基-6，6a，7，7a，8，11，11a，13-八氢并四苯[2，1-d][1，3]恶唑-10-甲酰胺，
或其医药上可接受的盐。
17、一种医药组合物，其包含如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的载剂。
18、一种用于治疗或控制温血动物体内细菌感染的方法，所述方法包括投与所述动物药理学上有效量的如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐。
19、一种用于制备下式化合物
或其医药上可接受的盐的方法，
其中：
X选自氢、氨基、NR11R12、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
所述方法包括以下步骤：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐
与2-氯代三甲氧基乙烷在非质子溶剂中反应，获得下式氯代化合物
b.使所述氯代化合物与胺R1R2NH反应，形成下式的经取代胺
c.用酸水解所述经取代胺，得到下式化合物
及
d.分离所述化合物或其医药上可接受的盐。
20、如权利要求19所述的方法，其中X为N(CH3)2。
21、如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述胺R1R2NH为叔丁胺。
22、如权利要求19至21中任一项权利要求所述的方法，其中所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
23、如权利要求19至22中任一项权利要求所述的方法，其中制备[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
24、一种用于制备下式化合物，或其医药上可接受的盐的方法，
其中：
X选自氢、氨基、NR11R12、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
所述方法包括以下步骤：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐
与2-氯代三甲氧基乙烷在非质子溶剂中反应，获得下式氯代化合物；
b.使所述氯代化合物与酸反应，得到下式9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素
c.使所述9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素与胺R1R2NH反应，得到下式化合物
e.分离所述化合物或其医药上可接受的盐。
25、如权利要求24所述的方法，其中X为N(CH3)2。
26、如权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述胺R1R2NH为叔丁胺。
27、如权利要求24至26中任一项权利要求所述的方法，其中所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
28、如权利要求24至27中任一项权利要求所述的方法，其中制备[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
29、一种具下式的化合物：
或其医药上可接受的盐，
其中：
X选自氢、氨基、NR11R12、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
其通过包括以下步骤的方法制备：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐
与2-氯代三甲氧基乙烷在非质子溶剂中反应，获得下式氯代化合物
b.使所述氯代化合物与胺R1R2NH反应，形成下式经取代胺
c.用酸水解所述经取代胺，得到下式化合物
d.分离所述化合物或其医药上可接受的盐。
30、一种通过如权利要求29所述的方法生产的产物，其中X为N(CH3)2。
31、一种通过如权利要求29或权利要求30所述的方法生产的产物，其中所述胺R1R2NH为叔丁胺。
32、一种通过如权利要求29至31中任一项所述的方法生产的产物，其中所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
33、一种通过如权利要求29至31中任一权利要求所述的方法生产的产物，其为[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
34、一种下式化合物
其中：
X选自氢、氨基、NR11R12、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、视情况经取代乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
R1及R2各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R1及R2视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
R11及R12各独立为H或包含1至12个碳原子的烷基，或
R11及R12视情况与其所连接的氮原子一起时，形成3至7元饱和烃环；
Y选自氢、包含1至12个碳原子的视情况经取代烷基、包含6、10或14个碳原子的视情况经取代芳基、包含2至12个碳原子的视情况经取代烯基、乙烯基、包含2至12个碳原子的视情况经取代炔基及卤素；
或其医药上可接受的盐，
其通过包括以下步骤的方法制备：
a.使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐
与2-氯代三甲氧基乙烷在非质子溶剂中反应，获得下式氯代化合物
b.使所述氯代化合物与酸反应，得到下式9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素
c.使所述9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素与胺R1R2NH反应，得到下式化合物
及
d.分离所述化合物或其医药上可接受的盐。
35、一种通过如权利要求34所述的方法制备的产物，其中X为N(CH3)2。
36、一种通过如权利要求34或权利要求35所述的方法制备的产物，其中所述胺R1R2NH为叔丁胺。
37、一种通过如权利要求32至36中任一项所述的方法制备的产物，其中所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
38、一种通过如权利要求34至37中任一权利要求所述的方法制备的产物，其为[4S-(4α，4aα，5aα，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[2-(1，1-二甲基乙氨基)乙酰氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-萘并萘甲酰胺或其医药上可接受的盐。
39、一种用于制备如权利要求1所述式I化合物的方法，其包括
a)使下式7-(经取代)-8-(经取代)-9-氨基-6-脱甲基-6-脱氧四环素
或其医药上可接受的盐
与2-氯代三甲氧基乙烷在非质子溶剂中反应，获得下式氯代化合物
其中所述变量如权利要求1所定义；或
b)使下式氯代化合物(其中所述变量如权利要求1所定义)与胺RNH反应，形成下式经取代胺
或
c)将如权利要求1中所定义的式I碱式化合物转化成其医药上可接受的盐，或反之亦然。
40、一种制备下式化合物的方法：
其中所述变量如权利要求34中所定义，所述方法包括：
a)使下式9-经(2-氯代甲基羰基氨基)取代-6-脱甲基-6-脱氧四环素
与胺R1R2NH反应，得到下式化合物
或
b)用酸水解下式经取代胺
其中所述变量如权利要求29中所定义，得到下式化合物
及，若需要可将所述产物转化为其医药上可接受的盐。
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