CN104829632A - 一种含二硫代氨基甲酸取代基的头孢菌素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种由以下通式I表示的头孢菌素衍生物或其异构体、或其药学上可接受的盐、其水合物或易水解的酯，其中：R1、R2、R3、R4、X均为说明书中所定义；本发明还提供了通式I表示的头孢菌素衍生物的制备方法，以及它们在制备抗感染药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一类新的头孢菌素衍生物，或其药学上可接受的盐，以及其水合物或易水解的酯及异构体，它们的制备方法，以及它们在制备预防或治疗感染性疾病药物中的应用。
背景技术
头孢菌素药物(Cephalosporins)是一类具有手性结构的β-内酰胺抗生素，具有抗菌谱广，药物不良反应、毒副作用低，对酸及各种细菌产生的β内酰胺酶较稳定，过敏性休克率低等优点。这些优点使头孢菌素药物有较高的临床实用价值，成为临床常用的抗生素。
自上世纪60年代礼来公司全球第一个头孢菌素类药物头孢噻吩上市以来，头孢菌素类药物如雨后春笋般地出现，其发展相当迅猛，极大地改变了整个抗感染药物产业的格局。时至今日，头孢菌素类药物已经发展到第四代，每一代的抗菌谱均不同，第一代对革兰氏阳性菌效果较好，但是对革兰氏阴性菌效果很差，肾毒性较强，第二代对革兰氏阴性菌的效果有所提高，第三代对革兰氏阴性菌的活性也有提高，肾毒性减弱，第四代产品对革兰氏阳性菌和阴性菌都有较大的提高，过敏反应减少。目前，全球临床使用的头孢菌素类抗生素已有六十多种，占所有抗生素药物的60％左右。
尽管头孢菌素的发展已取得了很大的成就，但近年来头孢菌素类药物的发展速度明显减缓，新品种的研发也进入艰难时期，1998-2008年十年期间没有新产品上市。近期才有对耐甲氧西林金黄色葡萄菌(MRSA)、铜绿假单细菌等有效的第五代产品头孢洛林(Ceftaroline)和头孢托罗(Ceftobiprole)问世。
头孢洛林(Ceftaroline)由日本武田制药(Takeda Pharmaceutical)公司开发,美国Forest Laboratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市，商品名为Teflaro。头孢洛林的作用机制与其它β-内酰胺类抗生素一样，与青霉素蛋白PBPs结合作用，通过抑制细菌细胞壁的合成而使细菌死亡，但其对青霉素结合蛋白PBP2a有更高的亲合力，且具有超广谱抗菌活性。武田制药公司已经通过PCT途径申请了专利WO0214333，并进入各国对该药物进行保护。
头孢托罗(Ceftobiprole)，又译头孢吡普，是瑞士Basilea制药公司开发的一种新型注射用头孢菌素类药物，2008年先后在加拿大、瑞士上市(商品名分别为Zeftera、Zevtera)，但在美国一直没得到上市许可，目前仍在等待FDA的最终审批结果。头孢托罗通过与青霉素结合蛋白PBP2a和PBP2x结合而起杀菌作用。头孢托罗抗菌谱很广，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抗菌作用，对MRSA也具杀菌活性，并能耐受多种β-内酰胺酶，极少引起菌株耐药。瑞士Basilea制药公司已经通过PCT途径申请了专利WO0190111，并进入各国对该药物进行保护。
鉴于抗生素在临床的广泛使用，导致了耐药情况逐步增加，抗感染治疗情况严峻，目前迫切需要寻找更多的新型抗生素。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明为寻找更多具有良好抗菌活性的头孢菌素衍生物，提供了一类含二硫代氨基甲酸取代基的头孢菌素衍生物及其合成方法，同时对其进行了初步的抗菌活性测试。
本发明的技术方案如下：
一种由以下通式I表示的化合物或其异构体：
或其药学上可接受的盐、其水合物或易水解的酯，(即通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，或者化合物的水合物，或者化合物易水解的酯，或者化合物的异构体，或化合物的异构体药学上可接受的盐、或化合物异构体的水合物，或化合物异构体易水解的酯)，其中：
R1、R2是H，C1-6烷基，磷酸基或氨基保护基，
所述的氨基保护基为甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、重氮基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基；
X是N，CH，CF，CCl或CBr；
R3是H，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基或芳基，其中，C1-6烷基的末端可被羟基、羧基、氨基、氰基或硝基取代；
R4是含有0～3个杂原子的4～6元环烷基、芳基结构，所述杂原子选自N、O、S，其中，杂原子N上可有取代基，所述取代基为C1-6链烷基，C1-6链烯基或芳基；
R4还可以是NY1Y2，其中Y1、Y2是H，或(CH2)nZ，其中n是0到4的整数，Z是含0～3个杂原子4～6元环烷基或芳基结构，所述杂原子选自N、O、S，在杂原子N上为H或取代基，所述取代基选自C1-4链烷基，C1-4链烯基，C1-4链炔基，苯基，苄基，或以上基团的季铵盐。
本发明还进一步提供制备通式I化合物或其异构体的合成方法。
合成方法反应方程式如下：
反应步骤：
步骤A中间体1的制备
在干燥的反应瓶中加入原料1和第一溶剂，搅拌溶解充分混合，降到低温加入第一碱，再缓慢加入原料2，在低温反应4-10小时后，加入二氯甲烷和水剧烈摇晃后静置分层，有机层浓缩干燥后经柱层析得中间体1；或在反应完成时，有机层浓缩后经重结晶得中间体1。
步骤B中间体2的制备
在干燥的反应瓶中加入二氯甲烷和五氯化磷，于低温下缓慢滴加吡啶，剧烈搅拌半小时后加入中间体1，反应2-10小时后缓慢滴加甲醇，浓缩后加入二氯甲烷或四氢呋喃，在低温下加入第二碱和原料3，反应2-10小时后加入二氯甲烷和水剧烈摇晃后静置分层，有机层浓缩干燥后经柱层析得中间体2；或在反应完成时，有机层浓缩后经重结晶得中间体2。
步骤C式I化合物的制备
在干燥的反应瓶中加入中间体2和溶剂，于低温下加入苯甲醚，再缓慢滴加三氟乙酸，反应4-10小时后浓缩，再加入乙醚得固体，固体经柱层析或重结晶后得式I化合物成品。
上述反应方程式中的X、R1、R2、R3、R4如前文所定义，其中：
步骤A：所述的碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙胺、二丙胺、三丙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯、氟化钾、氟化钠或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶剂选自DMF、DME、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇；
步骤B：所述的碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙胺、二丙胺、三丙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯、氟化钾、氟化钠或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
步骤C：所述的溶剂为DMF、DME、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或三氯甲烷。
本发明上述的化合物或其异构体药学上可接受的盐是选自以下组中的酸所形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石酸或柠檬酸。
本发明上述的化合物或其异构体药学上可接受的盐，为与碱形成无毒盐，可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐或铵盐。
本发明还涉及上述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，以及其水合物或易水解的酯，在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的应用。
本发明还涉及一种组合物，包括上述化合物或其异构体、、或其药学上可接受的盐，其水合物或易水解的酯，，和药学上可接受的一种或多种药用载体或稀释剂；其可制备成药学上可接受的任一剂型包括但不限于普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊剂、颗粒、注射水剂、粉针剂、滴丸剂等等。例如可以添加滑石粉、硬脂酸镁等制成普通片剂；进一步添加CMC制成缓释片剂；用注射用水或生理盐水、5％葡萄糖水溶解制成注射水剂；直接或者添加注射用氯化钠制成粉针等。
通常而言，作为药物，均是在制备成制剂后才临床应用，本发明还涉及这些组合物在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的应用。
具体实施方式
合成实施例：
以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但不应将理解为本发明的上述主题范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明范围。
实施例一 化合物1(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将原料1(3-羟基头孢3.48g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钠(0.8g，7.5mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加吡咯基二硫代氨基甲酸的三乙胺盐(1.9g，7.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，保持0℃搅拌4小时后，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)猝灭反应，分液萃取，用水(20mL)洗下层溶液，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩后经柱层析得淡黄色固体约2.72g，产率为72.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.81-2.04(4H,m),3.22-3.46(4H,m),3.61-3.91(4H,m),5.20(1H,d,J＝3.9Hz),5.53-5.56(1H,m),6.39(1H,d,J＝8.4Hz),6.80(1H,s),7.20-7.45(15H,m)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C33H32N3O4S3]+:630.1,found:630.0.
步骤2将五氯化磷(3.12g，15.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(1.2mL，15.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(0.94g，1.5mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(15mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩得淡黄色液体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色液体溶于二氯甲烷(10mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(0.35g，3.3mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(0.53g，1.5mmol)，保持0℃搅拌2小时后，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤浓缩后经柱层析得淡黄色固体约0.23g，两步收率为22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.04(4H,m),3.25-3.45(4H,m),3.65-3.85(2H,m),4.10(3H,s),5.30-5.31(1H,m),5.63-5.67(1H,m),6.38-6.40(1H,m),6.80(1H,s),7.26-7.34(10H,m)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C30H30N7O5S4]+:696.1186,found:696.1165.
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.6g，0.86mmol)加入二氯甲烷(20mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(2.5mL)，缓慢滴加三氟乙酸(1.6mL，25.8mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(20mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后经柱层析得淡黄色固体化合物1，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸约0.16g，产率为35.0％。1H NMR(400MHz,D2O)δ1.85-2.04(4H,m),3.30-3.84(6H,m),4.10(3H,s),5.10(1H,d,J＝3.9Hz),5.44(1H,dd,J＝8.5,4.0Hz),6.00(1H,d,J＝8.4Hz)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C17H20N7O5S4]+:530.0403,found:530.0411.
实施例二 化合物2(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将3-羟基头孢(2.9g，5.0mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钾(1.4g，10.1mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加4-二硫代氨基甲酸-1,1-二甲基哌嗪碘化铵(1.9g，6.0mmol)，保持0℃搅拌4小时后，旋转蒸发溶剂，加入20ml甲醇搅拌后得淡黄色固体约2.1g，收率为52.0％。
步骤2将五氯化磷(6.3g，30.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(3.6mL，45.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(8.0g，10.0mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(30mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，浓缩得黄色固体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色固体加入四氢呋喃(100mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(3.5g，33mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(3.53g，15.0mmol)，保持0℃搅拌2小时，浓缩后加入甲醇(20mL)剧烈搅拌10分钟，过滤得黄色固体约2.43g，两步收率为28％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.43g，0.5mmol)加入二氯甲烷(30mL)和甲醇(5mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(1.5mL)，缓慢滴加三氟乙酸(1.0mL，16.1mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(20mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后用甲醇(10mL)洗涤得淡黄色固体化合物2，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐约0.11g，收率39％，1H NMR(400MHz,D2O)δ2.59-2.79(4H,m),3.32(3H,s),3.39(3H,s),4.15-4.50(7H,m),5.10(1H,d,J＝3.9Hz),5.45(1H,dd,J＝8.5,4.0Hz),6.00(1H,d,J＝8.4Hz)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C19H25N8O5S4]+:573.0825,found:573.0822.
实施例三 化合物3(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将3-羟基头孢(1.16g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钾(0.59g，5.0mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加3-二硫代氨基甲酸-1-甲基吡啶碘化铵(0.78g，2.5mmol)，保持0℃搅拌4小时后，旋转蒸发溶剂，加入20ml甲醇搅拌后得淡黄色固体约0.98g，收率为61.6％。
步骤2将五氯化磷(4.2g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(3.2mL，40.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(6.36g，8.0mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(20mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，浓缩得黄色固体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色固体加入四氢呋喃(80mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(1.6g，15.0mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(3.53g，15.0mmol)，保持0℃搅拌2小时，浓缩后加入甲醇(30mL)剧烈搅拌10分钟，过滤得黄色固体约2.02g，两步收率为29％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.86g，1.0mmol)加入二氯甲烷(40mL)和甲醇(8mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(3.0mL)，缓慢滴加三氟乙酸(2.5mL，40.3mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(40mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后用甲醇(20mL)洗涤得淡黄色固体化合物3，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵，约0.21g，收率37％，1H NMR(400MHz,D2O)δ3.49-3.60(2H,m),4.16(3H,s),4.39(3H,s),5.10(1H,d,J＝4.0Hz),5.45(dd,J＝8.5,4.0Hz),6.00(d,J＝8.4Hz),8.24-8.29(1H,m),8.55-8.64(2H,m),9.07-9.10(1H,m)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C19H19N8O5S4]+:567.0356,found:567.0354.
实施例四 化合物4(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-4-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为(1-甲基吡啶基-4-基)-二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将3-羟基头孢(1.74g，3.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钾(0.71g，6.0mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加4-二硫代氨基甲酸-1-甲基吡啶碘化铵(0.63g，2.5mmol)，保持0℃搅拌4小时后，旋转蒸发溶剂，加入30ml甲醇搅拌后得淡黄色固体约0.92g，收率为58％。
步骤2将五氯化磷(2.1g，10.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(1.6mL，20.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(3.18g，4.0mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(15mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，浓缩得黄色固体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色固体加入四氢呋喃(50mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(0.8g，7.5mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(1.77g，7.5mmol)，保持0℃搅拌2小时，浓缩后加入甲醇(20mL)剧烈搅拌10分钟，过滤得黄色固体约2.16g，两步收率为32％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(1.29g，1.5mmol)加入二氯甲烷(50mL)和甲醇(10mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(4.0mL)，缓慢滴加三氟乙酸(3.5mL，56.4mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(60mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后用甲醇(25mL)洗涤得淡黄色固体化合物4，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵，约0.33g，收率39％，1H NMR(400MHz,D2O)δ3.47-3.63(2H,m),4.14(3H,s),4.39(3H,s),5.10(1H,d,J＝4.0Hz),544(dd,J＝8.5,4.0Hz),6.00(d,J＝8.4Hz),7.80-7.89(2H,m),9.11-9.16(2H,m)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C19H19N8O5S4]+:567.0356,found:567.0366.
实施例五 化合物5(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二甲基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为二甲基二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将3-羟基头孢(5.8g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钠(1.6g，15.0mmol)搅拌五分钟，缓慢滴二甲基咯基二硫代氨基甲酸三乙胺盐(2.0g，9.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液，保持0℃搅拌10小时后，加入二氯甲烷(150mL)和水(50mL)猝灭反应，分液萃取，用水(3mL)洗下层溶液，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩后经柱层析得淡黄色固体约2.64g，产率为73.0％。
步骤2将五氯化磷(3.12g，15.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(1.2mL，15.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(1.21g，2.0mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(20mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩得淡黄色液体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色液体溶于二氯甲烷(10mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(0.42g，4.0mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(0.53g，1.5mmol)，保持0℃搅拌2小时后，加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤浓缩后经柱层析得淡黄色固体约0.34g，两步收率为25％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.34g，0.5mmol)加入二氯甲烷(10mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(1.5mL)，缓慢滴加三氟乙酸(1.0mL，16.1mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(20mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后经柱层析得淡黄色固体化合物5，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二甲基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸0.11g，产率为43.7％。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.35-3.81(6H,m),4.12(3H,s),5.11(1H,d,J＝3.9Hz),5.40-5.45(1H,m),6.01(1H,d,J＝8.4Hz)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C15H18N7O5S4]+:504.0247,found:504.0285.
实施例六 化合物6(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二乙基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为二乙基二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1将3-羟基头孢(3.48g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钠(0.8g，7.5mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加二乙基基二硫代氨基甲酸三乙胺盐(2.0g，8.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，保持0℃搅拌6小时后，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)猝灭反应，分液萃取，用水(30mL)洗下层溶液，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩后经柱层析得淡黄色固体约2.42g，产率为63.9％。
步骤2将五氯化磷(3.12g，15.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(1.2mL，15.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(0.95g，1.5mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(10mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩得淡黄色液体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色液体溶于二氯甲烷(20mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(0.53g，5.0mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(0.71g，2.0mmol)，保持0℃搅拌2小时后，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤浓缩后经柱层析得淡黄色固体约0.26g，两步收率为25％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.63g，0.9mmol)加入二氯甲烷(20mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(1.5mL)，缓慢滴加三氟乙酸(1.6mL，25.8mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(30mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后经柱层析得淡黄色固体化合物6，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二乙基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸约0.18g，产率为37.6％。1H NMR(400MHz,D2O)δ1.30-1.59(6H,m),3.33-3.83(6H,m),4.10(3H,s),5.10(1H,d,J＝3.9Hz),5.43-5.45(1H,m),6.00(1H,d,J＝8.4Hz)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C17H22N7O5S4]+:532.0560,found:532.0554.
实施例七 化合物7(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的制备(R1为H，R2为H，R3为甲基，R4为哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基，X为CH)
步骤1 3-羟基头孢(3.48g，6.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入碳酸钠(0.8g，7.5mmol)搅拌五分钟，缓慢滴加哌啶基二硫代氨基甲酸的三乙胺盐(2.1g，8.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持0℃搅拌8小时后，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)猝灭反应，分液萃取，用水(20mL)洗下层溶液，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩后经柱层析得淡黄色固体约2.55g，产率为67.5％。
步骤2将五氯化磷(3.12g，15.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，密闭常温搅拌5分钟后转到冰浴，在0℃下缓慢滴加吡啶(2.4mL，30.0mmol)，有大量白烟放出。继续搅拌半小时，加入步骤1所得黄色固体(0.97g，1.5mmol)，保持0℃搅拌2小时后，缓慢滴加甲醇(20mL)猝灭反应，转到常温搅拌10分钟，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤后浓缩得淡黄色液体，直接用于下一步反应。将上述所得黄色液体溶于二氯甲烷(30mL)中，转到冰浴后加入碳酸钾(0.7g，6.6mmol)，搅拌半小时后加入活性酯(0.71g，2.0mmol)，保持0℃搅拌6小时后，加入二氯甲烷(40mL)和水(40mL)，分液萃取，取下层溶液加入无水硫酸钠干燥0.5小时，过滤浓缩后经柱层析得淡黄色固体约0.31g，两步收率为29％。
步骤3在步骤2所得黄色固体(0.71g，1.0mmol)加入二氯甲烷(20mL)，转到冰浴中搅拌5分钟，在0℃下加入苯甲醚(1.5mL)，缓慢滴加三氟乙酸(2.5mL，40mmol)，保持0℃搅拌4小时后，减压浓缩得黄色油状物，滴入乙醚(30mL)，有大量淡黄色固体生成，过滤后经柱层析得淡黄色固体化合物7，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸约0.32g，产率为58.9％。1H NMR(400MHz,D2O)δ1.66-1.93(6H,m),3.54-3.87(6H,m),4.14(3H,s),5.09-5.10(1H,m),5.43-5.64(1H,m),6.00(1H,d,J＝8.4Hz)；MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for[C18H22N7O5S4]+:544.6706found:544.6722
本发明的化合物对抗菌活性是使用以下描述的程序进行测试的。
测试实施例
测试实施例：化合物药敏抗菌活性的测试
供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买
革兰氏阳性菌：金黄色葡萄菌，枯草菌；革兰氏阴性菌：沙门氏菌，大肠杆菌。
供试品：化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，头孢他啶(第三代)，头孢吡肟(第四代)。
药敏抗菌活性测试实验方法采用药敏试纸法(药液浓度2μmol/mL)，琼脂平板培养细菌。
表1 本发明化合物对革兰氏阳性菌和阴性菌抗菌活性结果
由表1实验结果可见，本发明的化合物对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较好的活性，其中多个化合物的抗菌活性比第三代头孢菌素药物头孢他啶强，与第四代头孢菌素药物头孢吡肟的抗菌活性强度相当。
R1、R2、R3、X是头孢菌素类化合物最常见的改造位点和改造结构，初步试验表明，本申请R1、R2、R3、X的替代后合成的化合物同样具备较好的抗菌效果。
Claims (10)
1.一种由以下通式I表示的化合物或其异构体：
或其药学上可接受的盐、其水合物或易水解的酯，其中：
R1、R2是H，C1-6烷基，磷酸基或氨基保护基，
所述的氨基保护基为甲基、乙基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基、重氮基、苄氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、甲氧基苄氧基羰基或对硝基苄氧基羰基；
X是N，CH，CF，CCl或CBr；
R3是H，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基或芳基，其中，C1-6烷基的末端可被羟基、羧基、氨基、氰基或硝基取代；
R4是含有0～3个杂原子的4～6元环烷基、芳基结构，所述杂原子选自N、O、S，其中，杂原子N上有取代基，所述取代基为C1-6链烷基，C1-6链烯基或芳基；
R4还可以是NY1Y2，其中Y1、Y2是H或(CH2)nZ，其中n是0到4的整数，Z是含0～3个杂原子4～6元环烷基或芳基结构，所述杂原子选自N、O、S，在杂原子N上为H或取代基，所述取代基选自C1-4链烷基、C1-4链烯基、C1-4链炔基、苯基、苄基，或以上基团的季铵盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，以及其水合物或易水解的酯，其中所述药学上可接受的盐是选自以下组中的酸所形成的盐：盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、马来酸、酒石酸或柠檬酸。
3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，其水合物或易水解的酯，其中所述药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐或铵盐。
4.根据权利要求1-3所述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，以及其水合物或易水解的酯，其中所述化合物优选自：
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二甲基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二乙基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4-甲基-4-苯基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-2-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-4-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-2-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-3-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-4-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(4-羟甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶]-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(3-氧代哌嗪)-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二甲基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二乙基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4-甲基-4-苯基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-2-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-4-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-2-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-3-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-4-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(4-羟甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶]-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(3-氧代哌嗪)-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二甲基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-二乙基二硫代氨基甲酸基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(吡咯烷基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(哌啶基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4,4-二甲基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-(4-甲基-4-苯基哌嗪基-1-二硫代氨基甲酸基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-2-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-3-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(1-甲基吡啶基-4-基)-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-2-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-3-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(1-甲基吡啶基-4-基)甲基]二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[[(4-羟甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶]-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯基噻唑-4-基)-2-甲氧氨基乙酰胺基]-3-[(3-氧代哌嗪)-1-二硫代氨基甲酸基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
5.权利要求1-3任一项所述的通式I表示的化合物的合成方法，包括：
步骤A：在干燥的反应瓶中加入原料1和第一溶剂，搅拌溶解充分混合，降到低温加入第一碱，再缓慢加入原料2，在低温反应4-10小时后，加入二氯甲烷和水分液萃取产物，有机层浓缩干燥后经柱层析得中间体1；或在反应完成时，整个溶液体系浓缩后经重结晶得中间体1；
步骤B：在干燥的反应瓶中加入二氯甲烷和五氯化磷，于低温下缓慢滴加吡啶，剧烈搅拌半小时后加入中间体1，反应2-10小时后缓慢滴加甲醇，浓缩后加入二氯甲烷或四氢呋喃，在低温下加入第二碱和原料3，反应2-10小时后加入二氯甲烷和水分液萃取产物，有机层浓缩干燥后经柱层析得中间体2；或在反应完成时，浓缩后经重结晶得中间体2；
步骤C：在干燥的反应瓶中加入中间体2和第二溶剂，于低温下加入苯甲醚，再缓慢滴加三氟乙酸，反应4-10小时后浓缩，再加入乙醚得固体，固体经柱层析或重结晶后得式I化合物成品；
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：
步骤A：所述的第一碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙胺、二丙胺、三丙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯、氟化钾、氟化钠或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的第一溶剂选自DMF、DME、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇；
步骤B：所述的第二碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙胺、二丙胺、三丙胺、哌啶、吡啶、吡咯烷、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氟化铯、氟化钾、氟化钠或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
步骤C：所述的第二溶剂为DMF、DME、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚或三氯甲烷。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，其水合物或易水解的酯，在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的应用。
8.一种组合物，包括权利要求1-4任一项所述的化合物或其异构体、或其药学上可接受的盐，其水合物或易水解的酯，和药学上可接受的一种或多种药用载体或稀释剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于其制备成药学上可接受的任一剂型。
10.权利要求8所述的组合物在制备用于治疗或预防感染性疾病的药物中的应用。
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