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ES2286995T3 - Uso de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a reductasa para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de neuropatia diabetica. - Google Patents

Uso de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a reductasa para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de neuropatia diabetica. Download PDF

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ES2286995T3
ES2286995T3 ES00901744T ES00901744T ES2286995T3 ES 2286995 T3 ES2286995 T3 ES 2286995T3 ES 00901744 T ES00901744 T ES 00901744T ES 00901744 T ES00901744 T ES 00901744T ES 2286995 T3 ES2286995 T3 ES 2286995T3
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Norman E. Inst. Med. Sci. Dia. Comp. Lab. CAMERON
Mary A. Inst. Med. Sci. Dia. Comp. Lab. COTTER
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AstraZeneca AB
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University of Aberdeen
AstraZeneca AB
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Abstract

Uso de un fármaco estatínico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía diabética.

Description

Uso de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía diabética.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de un fármaco estatínico en la mejora de la neuropatía diabética, específicamente en la mejora de la velocidad de conducción nerviosa y del flujo sanguíneo de los nervios en pacientes que sufren diabetes; en particular a combinaciones farmacéuticas del fármaco estatínico y otros agentes que se sabe que mejoran la neuropatía diabética, tal como un inhibidor de aldosa reductasa (ARI), un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), o un antagonista de angiotensina II (AII), combinaciones las cuales son útiles en la prevención y tratamiento de las complicaciones de la diabetes.
Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG Co A) reductasa inhiben eficazmente la síntesis del colesterol en el hígado, mediante la estimulación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos fármacos actualmente son preeminentes en el tratamiento de todas las hipercolesterolemias, excepto la hipercolesterolemia familiar homocigótica que se produce relativamente de forma rara. La terapia con inhibidores de HMC Co A-reductasa puede dar como resultado la regresión de lesiones vasculares ateroscleróticas, y varios inhibidores de HMC Co A-reductasa han demostrado que reducen la mortalidad. Existen en el mercado diversos inhibidores de HMC Co A-reductasa, y se denominan colectivamente como "estatinas".
El documento EP 482498 se refiere a un método para prevenir la diabetes y complicaciones diabéticas, mediante administración de un fármaco reductor del colesterol, solo o en combinación con un inhibidor de ACE. Se teoriza que las lipoproteínas de baja densidad pueden ser responsables de la nefrotoxicidad.
Se ha descubierto que los fármacos estatínicos, en particular el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el AGENTE), cuya sal de calcio se muestra en la Fig. 1 más abajo, y la atorvastatina producen una mejora en la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y en el flujo sanguíneo de los nervios en un modelo de animal de neuropatía diabética. Por lo tanto, los fármacos estatínicos se pueden usar para mejorar la neuropatía diabética, ya sea diabetes de tipo I o de tipo II.
Por lo tanto, se presenta, como una primera característica de la invención, el uso de un fármaco estatínico en la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía diabética.
Como una característica adicional de la invención, se presenta el uso de un fármaco estatínico en la preparación de un medicamento para la mejora de la velocidad de conducción nerviosa o del flujo sanguíneo de los nervios, en un paciente que tiene neuropatía diabética.
Otras características de la invención incluyen el uso de un fármaco estatínico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
Los ejemplos de fármacos estatínicos incluyen, por ejemplo, pravastatina (PRAVACHOL^{TM}), lovastatina
(MEVACOR^{TM}), simvastatina (ZOCOR^{TM}), cerivastatina (LIPOBAY^{TM}), fluvastatina (LESCOL^{TM}), atorvastatina
(LIPITOR^{TM}), y el AGENTE, cuyas estructuras se muestran en la Figura 1. Preferiblemente, el fármaco estatínico es atorvastatina o el AGENTE. Preferiblemente, el AGENTE se usa a una dosis de 5 a 80 mg por día.
El AGENTE se describe en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, como un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (HMC-CoA-reductasa). Preferiblemente, se usa la sal de calcio, como se ilustra en la Figura 1.
La atorvastatina se describe en el documento US 5.273.995; la lovastatina se describe en el documento US 4.231.938; la simvastatina se describe en los documentos US 4.450.171 y US 4.346.227; la pravastatina se describe en el documento US 4.346.227; la fluvastatina se describe en el documento US 4.739.073; la cerivastatina se describe en los documentos US 5.177.080 y US 5.006.530.
Otros compuestos que tienen actividad inhibidora frente a HMC-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales ensayos se describen en el documento US 4.231.938, en la columna 6, y en el documento WO 84/02131, en las páginas 30-33.
Se apreciará que el fármaco estatínico se puede administrar según la invención en combinación con otros fármacos usados para tratar diabetes o las complicaciones de la diabetes, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía, y cataratas. Los ejemplos de tales tratamientos incluyen agentes de sensibilización a la insulina, insulina e hipoglucémicos orales (estos se dividen en cuatro clases de fármacos - sulfonilureas, biguanidas, reguladores de la glucosa prandial, e inhibidores de alfa-glucosidasa). Los ejemplos de agentes de sensibilización a insulina incluyen, por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico y ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico. Los ejemplos de sulfonilureas son glimepirida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, gliquidona y tolazamida. Un ejemplo de una biguanida es metformina. Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa. Un ejemplo de un regulador de la glucosa prandial es repaglinida.
También se conocen otros tratamientos para mejorar NCV en neuropatía diabética, y, como tales, estos representan combinaciones preferidas de la invención. Los ejemplos de tales tratamientos incluyen inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de ACE, y antagonistas de AII.
En el documento PCT/GB98/01959 se describe el uso de inhibidores de aldosa reductasa, o de inhibidores de ACE, en la mejora de NCV, y para tratar la neuropatía diabética. En el documento WO 93/20816 se describe el uso de antagonistas de AII para mejorar NCV, y para tratar la neuropatía diabética.
Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen, por ejemplo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinilo, metosorbinilo, imirestat y minalrestat (WAY-121509).
Los inhibidores de ACE incluyen, por ejemplo, benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, espirapril, espiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, y cilazapril. Un inhibidor de ACE preferido incluye, por ejemplo, lisinopril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas de AII adecuados incluyen, por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán y candesartán. Un antagonista de AII preferido es candesartán.
Según los usos de la presente invención, para la preparación del medicamento se puede usar una combinación farmacéutica que comprende uno cualquiera de los fármacos estatínicos identificados anteriormente, preferiblemente el AGENTE o atorvastatina, y uno cualquiera de los inhibidores de ACE nombrados, identificados anteriormente, o cualquiera de los inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno cualquiera de los antagonistas de AII identificados anteriormente. Tales combinaciones farmacéuticas incluyen las siguientes:
(1)
una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;
(2)
una combinación farmacéutica que comprende atorvastatina y lisinopril;
(3)
una combinación farmacéutica que comprende fluvastatina y lisinopril;
(4)
una combinación farmacéutica que comprende pravastatina y lisinopril;
(5)
una combinación farmacéutica que comprende cerivastatina y lisinopril;
(6)
una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y candesartán;
(7)
una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE, o atorvastatina, y ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.
La "combinación farmacéutica" se puede lograr dosificando cada fármaco componente de la combinación al paciente separadamente en formas de dosificación individuales, administradas juntas o secuencialmente. Como alternativa, la "combinación farmacéutica" puede estar junta en la misma forma de dosificación unitaria.
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un inhibidor de ACE (incluyendo uno cualquiera de los inhibidores de ACE mencionados específicamente antes, en particular lisinopril), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un inhibidor de aldosa reductasa (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un antagonista de AII (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes, y preferiblemente candesartán), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de manera estándar, por ejemplo mediante administración oral o parenteral, usando formas de dosificación sistémicas convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Estas formas de dosificación incluirán el material de vehículo necesario, el excipiente, el lubricante, el tampón, el agente para dar volumen, el antioxidante, el agente dispersante o similar. En particular, se prefieren composiciones para la administración oral.
\newpage
La dosis de un fármaco estatínico, un inhibidor de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, que se puede administrar según la presente invención, depende de varios factores, por ejemplo de la edad, del peso y de la gravedad de la afección en tratamiento, así como de la vía de administración, de la forma de dosificación y del régimen y del resultado deseado, y adicionalmente de la potencia del fármaco estatínico, del inhibidor de la aldosa reductasa, del antagonista de AII y del inhibidor de ACE empleados en la composición. Además, se deben de tener en cuenta las dosificaciones diarias máximas recomendadas para los inhibidores de ACE.
La administración prolongada de un inhibidor de ACE, a una dosis terapéuticamente eficaz, puede ser perniciosa, o puede dar lugar a efectos secundarios en ciertos pacientes, por ejemplo puede conducir a un deterioro significativo de la función renal, puede inducir hipercalemia, neutropenia, edema angioneurótico, exantema o diarrea, o puede dar lugar a una tos seca. La administración de un ARI también puede dar lugar a efectos perniciosos o a efectos secundarios a la dosis requerida para inhibir la enzima aldosa reductasa suficientemente para producir un efecto terapéutico beneficioso significativo. La presente invención reduce los problemas asociados con la administración de un ARI o de un inhibidor de ACE solo, y/o proporciona un medio para obtener un efecto terapéutico que es significativamente mayor que el obtenible de otro modo con los agentes individuales cuando se administran solos. Además, la neuropatía diabética implica un mecanismo complejo o un número de mecanismos, que inician una cascada de alteraciones bioquímicas que, a su vez, conducen a cambios estructurales. Estos pueden dar como resultado una población diversa de pacientes. Por lo tanto, la presente invención proporciona la ventaja adicional de que permite particularizar el tratamiento a las necesidades de una población de pacientes particular.
La combinación de una estatina, preferiblemente atorvastatina o el AGENTE, con un inhibidor de ACE, preferiblemente lisinopril, tiene un efecto aditivo o sinérgico en el tratamiento de neuropatía, en particular NCV o del flujo sanguíneo de los nervios, en pacientes diabéticos.
La combinación de una estatina, preferiblemente atorvastatina o el AGENTE, con un antagonista de AII, preferiblemente candesartán, tiene un efecto aditivo o sinérgico en el tratamiento de neuropatía, en particular NCV o del flujo sanguíneo de los nervios, en pacientes diabéticos.
Una formulación de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg del fármaco estatínico, o/y desde 0, 1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o/y desde 0,1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de ACE. Preferiblemente, una formulación de dosificación unitaria contendrá 5 a 80 mg del fármaco estatínico, o/y 0,1 a 100 mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o/y 0,1 mg a 100 mg de un antagonista de AII, o/y 0,1 a 100 mg de un inhibidor de ACE.
La presente invención abarca la combinación farmacéutica de la estatina y un inhibidor de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de neuropatía diabética. En un aspecto de la presente invención, el fármaco del AGENTE y el inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el inhibidor de ACE se presentan en mezcla en una forma de dosificación farmacéutica. En otro aspecto, la presente invención abarca la administración de dosificaciones unitarias separadas del AGENTE y el inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el inhibidor de ACE, a fin de lograr el efecto terapéutico deseado. Tales dosificaciones unitarias separadas se pueden administrar concurrente o secuencialmente, según lo determine el médico.
Un aspecto adicional de la presente invención comprende el uso de un fármaco estatínico y un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, en la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de neuropatía diabética.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco estatínico en combinación con un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII o un inhibidor de ACE se administra sistémicamente, tal como oral o parenteralmente. Cuando el paciente a tratar es normotenso, el inhibidor de ACE o el antagonista de AII se administrará preferiblemente en cantidades por debajo de las requeridas para provocar una reducción de la tensión arterial. Cuando el paciente a tratar es hipertenso, el inhibidor de ACE o el antagonista de AII se usará preferiblemente en cantidades empleadas habitualmente para tratar la hipertensión.
El efecto de una composición farmacéutica de la presente invención se puede examinar usando uno o más de los modelos publicados de neuropatía diabética bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles para la prevención de, la reducción del desarrollo de, o la inversión de, carencias de la función nerviosa encontradas en pacientes diabéticos, y por lo tanto son particularmente útiles en el tratamiento de neuropatía diabética. Esto se puede demostrar, por ejemplo, midiendo marcadores tales como la velocidad de conducción nerviosa, el flujo sanguíneo de los nervios, la amplitud del potencial provocado de los nervios, el ensayo sensorial cuantitativo, el ensayo de la función neurovegetativa, y cambios morfométricos. Experimentalmente, se pueden llevar a cabo estudios análogos a los descritos en Diabetologia, 1992, Vol. 35, páginas 12-18 y 1994, Vol. 37, páginas 651-663.
Las dosificaciones del AGENTE se pueden administrar según el efecto reductor del colesterol deseado, desde un intervalo de 5-80 mg por día, en cualquier número de dosificaciones unitarias.
\newpage
Las dosificaciones adecuadas de las estatinas, inhibidores de ACE, inhibidores de aldosa reductasa o antagonistas de AII mencionadas aquí son las comercialmente disponibles, y que se pueden reducir adicionalmente según se sugiere aquí, o como se advierte en publicaciones tales como Monthly Index of Medical Specialities (P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un inhibidor de aldosa reductasa (ARI) incluyen lo siguiente:
Comprimido 1
mg/comprimido
ARI 100
Lactosa Ph. Eur. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
Comprimido 2
ARI 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5%) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
Comprimido 3
ARI 1,0
Lactosa Ph. Eur. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
Cápsula 1
ARI 10
Lactosa Ph. Eur. 488,5
Estearato de magnesio 1,5
Ejemplo 2
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un inhibidor de ACE incluyen lo siguiente:
Comprimido 1
Inhibidor de ACE 100
Almidón de maíz 50
Gelatina 7,5
Celulosa microcristalina 25
Estearato de magnesio 2,5
Comprimido 2
Inhibidor de ACE 20
Almidón pregelatinizado 82
Celulosa microcristalina 82
Estearato de magnesio 1
Ejemplo 3
Cápsula mg
El AGENTE 5,0
Lactosa 42,5
Almidón de maíz 20,0
Celulosa microcristalina 32,0
Almidón pregelatinizado 3,3
Hidrotalcita 1,1
Estearato de magnesio 1,1
Las cápsulas que contienen 1, 2,5 ó 10 mg del AGENTE se pueden obtener de forma similar usando más o menos lactosa, según sea apropiado, para lograr un peso de relleno de 105 mg.
Ejemplo 4
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen el AGENTE y un inhibidor de ACE, en una forma de dosificación individual, incluyen lo siguiente:
Cápsula mg
El AGENTE 5,0
Lisinorpil 10,0
Lactosa 42,5
Almidón de maíz 20,0
Celulosa microcristalina 32,0
Almidón pregelatinizado 3,3
Hidrotalcita 1,1
Estearato de magnesio 1,1
Ejemplo 5
Un paciente que requiere tratamiento para la neuropatía diabética se trata con el AGENTE (10 mg) y lisinopril (10 mg). El lisinopril se administra dos veces al día, y el AGENTE se administra una vez al día.
Ejemplo 6
Ratas Sprague-Dawley macho, de 19 semanas al comienzo del estudio, se dividieron en animales no diabéticos (grupo de control normal) y en animales que se hicieron diabéticos mediante administración intraperitoneal de estreptozotocina (40-45 mg/kg, recientemente disuelta en disolución salina estéril). La diabetes se verificó 24 horas más tarde estimando la hiperglucemia y la glucosuria (Visidex II and Diastix; Ames, Slough, UK). Las ratas diabéticas se examinaron semanalmente, y se pesaron diariamente. Los animales se rechazaron si la concentración de glucosa en plasma fue < 20 mM, o si el peso corporal aumentó consistentemente durante 3 días. Se tomaron muestras de la vena de la cola o de la arteria carótida tras experimentos finales para la determinación de la glucosa en plasma (método de GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania). Después de 6 semanas de diabetes sin tratar, los grupos de ratas se trataron durante 2 semanas adicionales con el AGENTE, disuelto en el agua de la bebida.
Al final del período de tratamiento, las ratas se anestesiaron con tiobutabarbitona, mediante inyección intraperitoneal (50-100 mg/kg). La tráquea se canuló para ventilación artificial, y se usó una cánula en la carótida para monitorizar la tensión arterial sistémica media.
Se midió la velocidad de conducción nerviosa motora (como se describió previamente por Cameron et al., Diabetologia, 1993, Vol. 36, páginas 299-304) entre la escotadura ciática y la rodilla en la rama del nervio hasta el músculo anterior de la tibia, que es representativo de todo el nervio ciático en términos de susceptibilidad a diabetes y efectos del tratamiento.
Se midió la velocidad de conducción sensitiva en el nervio safeno interno, entre la ingle y el tobillo (como se describió previamente por Cameron et al., Quaterly Journal of Experimental Physiology, 1989, vol. 74, páginas 917-926).
El flujo sanguíneo ciático se midió mediante polarografía mediante microelectrodo de aclaramiento de hidrógeno (como se describió por Cameron et al., Diabetologia, 1994, vol. 37, páginas 651-663). El nervio se expuso entre la escotadura ciática y la rodilla, y la piel alrededor de la incisión se suturó a un anillo de metal para formar una piscina que se rellenó con aceite de parafina que se mantuvo a 35-37°C mediante calor radiante. Se insertó un microelectrodo de platino, aislado con vidrio, en la porción media del nervio ciático, y se polarizó a 250 mV con respecto a un microelectrodo de referencia subcutáneo. Se añadió hidrógeno al 10% al gas inspirado, ajustándose las proporciones de nitrógeno y oxígeno a 70% y 20%, respectivamente. Cuando la corriente de hidrógeno registrada por el electrodo se hubo estabilizado, indicando un equilibrio con la sangre arterial, se cerró el suministro de hidrógeno, y se incrementó apropiadamente el suministro de nitrógeno. Se registró la curva de aclaramiento de hidrógeno hasta un valor de referencia, definido como una declinación no sistemática en la corriente del electrodo durante 5 minutos. Para estimar el flujo sanguíneo, se digitalizaron curvas de aclaramiento, y se ajustaron curvas exponenciales a los datos mediante ordenador usando regresión no lineal. El exponente de mejor ajuste dio una medida del flujo sanguíneo
nervioso.
Datos
Todos los datos se expresaron como media del grupo \pm SEM (los números de ratas usados entre paréntesis).
\vskip1.000000\baselineskip
Velocidad de Conducción Motora del Nervio Ciático
100
Determinación de la respuesta a la dosis en 5 grupos de 8 ratas - la dosis osciló desde 0,3-20 mg/kg - ED_{50} = 2,3 mg/kg.
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Velocidad de Conducción Sensitiva del Nervio Safeno Interno
101
102
Determinación de la respuesta a la dosis en 5 grupos de 8 ratas - la dosis osciló desde 0,3-20 mg/kg - ED_{50} = 0,9 mg/kg.
Flujo sanguíneo del Nervio Ciático
103 
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1 
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2
3 
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4 
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5
6 
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7

Claims (12)

1. Uso de un fármaco estatínico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía diabética.
2. Uso de un fármaco estatínico para la preparación de un medicamento para la mejora de la velocidad de conducción nerviosa o del flujo sanguíneo nervioso en un paciente que tiene neuropatía diabética.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con al menos algún otro fármaco usado para tratar diabetes o las complicaciones de la diabetes.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con un segundo fármaco que también es útil para mejorar la velocidad de conducción nerviosa, en un paciente que sufre neuropatía diabética.
5. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con al menos uno de un inhibidor de ACE, un antagonista de AII y un inhibidor de aldosa reductasa.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la estatina se usa en combinación con al menos un fármaco seleccionado de epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinilo, metosorbinilo, imirestat, minalrestat (WAY-121509), benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, espirapril, espiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, cilazapril, losartán, irbesartán, valsartán y candesartán.
7. Uso según la reivindicación 3, en el que el fármaco a usar para tratar diabetes o las complicaciones de diabetes se selecciona de insulina, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico, ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, glimepirida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, gliquidona y tolazamida, metformina, acarbosa, y repaglinida.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el fármaco estatínico se selecciona de pravastatina, simvastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con lisinopril.
10. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con candesartán.
11. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el fármaco estatínico se usa en combinación con ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]-propanoico.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el fármaco estatínico es la sal cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
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