DE60035575T2

DE60035575T2 - Verwendubg von 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reduktase inhibitoren zur herstellung eines medikaments zur behandlung der diabetischen neuropathie

Info

Publication number: DE60035575T2
Application number: DE60035575T
Authority: DE
Inventors: Norman E. Inst. Med. Sci. Dia. Comp. CAMERON; Mary A. Inst. Med. Sci. Dia. Comp. L COTTER
Original assignee: University of Aberdeen; AstraZeneca AB
Current assignee: University of Aberdeen; AstraZeneca AB
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2008-04-03
Anticipated expiration: 2020-02-02
Also published as: SK11102001A3; JP2012051898A; IL144730A0; CN1338937A; CA2368186C; DK1897546T3; ATE485823T1; ES2286995T3; HUP0105138A3; US6894058B1; DK1150678T3; TWI230067B; MY138289A; PT1150678E; SI1897546T1; GB0001662D0; EP1150678B1; EE200100405A; US20120041010A1; ATE367162T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Statin-Arzneimittels zur Verbesserung von diabetischer Neuropathie, insbesondere zur Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit und der Nervenperfusion bei Patienten, die an Diabetes leiden, insbesondere pharmazeutische Kombinationen des Statin-Arzneimittels mit anderen bekannten Mitteln zur Verbesserung von diabetischer Neuropathie, wie einem Aldosereduktaseinhibitor (ARI), einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACE) oder einem Angiotensin-II-Antagonisten (AII), wobei die Kombinationen bei der Prävention und Behandlung von diabetischen Komplikationen nützlich sind.
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktaseinhibitoren (HMG Co A) hemmen die Cholesterolsynthese in der Leber wirksam durch Stimulation der Rezeptoren für Lipoprotein niedriger Dichte (LDL). Diese Arzneimittel gehören derzeit zu den Wichtigsten bei der Behandlung aller Formen von Hypercholesterolämie, mit Ausnahme der verhältnismäßig selten auftretenden homozygoten familiären Hypercholesterolämie. Eine Therapie mit HMG Co A-Reduktaseinhibitoren kann zu einer Rückbildung der atherosklerotischen Gefäßläsionen führen und mehrere HMG Co A-Reduktaseinhibitoren senken nachweislich die Sterblichkeit. Verschiedene HMG Co A-Reduktaseinhibitoren sind in den Verkehr gebracht und werden kollektiv als "Statine" bezeichnet.
EP 482498 betrifft ein Verfahren zur Verhinderung von Diabetes und diabetischen Komplikationen durch die Verabreichung eines den Cholesterolgehalt senkenden Arzneimittels alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor. Es wird die Theorie aufgestellt, dass Lipoproteine niedriger Dichte für Nephrotoxizität verantwortlich sein können.
Wir haben festgestellt, dass Statin-Arzneimittel, insbesondere (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (das MITTEL), wobei das Calciumsalz davon nachstehend in 1 dargestellt ist, und Atorvastatin in einem Tiermodell der diabetischen Neuropathie eine Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit (NCV) und der Nervenperfusion bewirken. Aus diesem Grund können Statin-Arzneimittel zur Verbesserung von diabetischer Neuropathie verwendet werden, ungeachtet dessen, ob es sich um einen Diabetes vom Typ I oder Typ II handelt.
Somit stellen wir als erstes Merkmal der Erfindung die Verwendung eines Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von diabetischer Neuropathie vor.
Als ein weiteres Merkmal der Erfindung stellen wir die Verwendung eines Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit oder der Nervenperfusion bei einem Patienten mit diabetischer Neuropathie vor.
Weitere Merkmale der Erfindung umfassen die Verwendung eines Statin-Arzneimittels bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines beliebigen der vorstehend genannten Zustände.
Zu Beispielen für Statin-Arzneimittel gehören beispielsweise Pravastatin (PRAVACHOL^TM), Lovastatin (MEVACOR^TM), Simvastatin (ZOCOR^TM), Cerivastatin (LIPOBAY^TM), Fluvastatin (LESCOL^TM), Atorvastatin (LIPITOR^TM) und das MITTEL, deren Strukturen in 1 dargestellt sind. Das Statin-Arzneimittel ist vorzugsweise Atorvastatin oder das MITTEL. Das MITTEL wird vorzugsweise in einer Dosis von 5 bis 80 mg pro Tag verwendet.
Das MITTEL ist in der Europäischen Patentanmel- dung Nr. 0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 als ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) offenbart. Vorzugsweise wird das in 1 dargestellte Calciumsalz verwendet.
Atorvastatin ist in US 5,273,995 offenbart; Lovastatin ist in US 4,231,938 offenbart; Simvastatin ist in US 4,450,171 und US 4,346,227 offenbart; Pravastatin ist in US 4,346,227 offenbart; Fluvastatin ist in US 4,739,073 offenbart; Cerivastatin ist in US 5,177,080 und US 5,006,530 offenbart.
Andere Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung gegenüber HMG-CoA-Reduktase können unter Verwendung von im Fachgebiet gut bekannten Assays ohne weiteres identifiziert werden. Beispiele für derartige Assays sind in US 4,231,938 , Spalte 6, und WO 84/02131 , Seite 30-33, offenbart.
Es ist offensichtlich, dass das Statin-Arzneimittel erfindungsgemäß in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden kann, die zur Behandlung von Diabetes oder diabetischen Komplikationen verwenden werden, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie und Katarakten. Zu Beispielen für derartige Behandlungen gehören die Insulinempfindlichkeit verbessernde Mittel, Insulin und orale Hypoglykämika (diese sind in vier Arzneimittelklassen eingeteilt – Sulfonylharnstoffe, Biguanide, prandiale Glucoseregulatoren und alpha-Glucosidaseinhibitoren). Zu Beispielen für die Insulinempfindlichkeit verbessernde Mittel gehören beispielsweise Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, MCC-555, (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure und 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure. Beispiele für Sulfonylharnstoffe sind Glimepirid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon und Tolazamid. Ein Beispiel für ein Biguanid ist Metformin. Ein Beispiel für einen alpha-Glucosidaseinhibitor ist Acarbose. Ein Beispiel für einen prandialen Glucoseregulator ist Repaglinid.
Auch andere Behandlungen zur Verbesserung von NCV bei diabetischer Neuropathie sind bekannt und als solche stellen sie bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen dar. Zu Beispielen für solche Behandlungen gehören Aldosereduktaseinhibitoren, ACE-Inhibitoren und AII-Antagonisten.
Die Verwendung von Aldosereduktaseinhibitoren und ACE-Inhibitoren zur Verbesserung von NCV und zur Behandlung von diabetischer Neuropathie ist in PCT/GB98/01959 offenbart. Die Verwendung von AII-Antagonisten zur Verbesserung von NCV und zur Behandlung von diabetischer Neuropathie ist in WO 93/20816 offenbart.
Zu geeigneten Aldosereduktaseinhibitoren gehören beispielsweise Epalrestat, Tolrestat, Ponolrestat, Zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, Zenarestat, Sorbinil, Methosorbinil, Imirestat und Minalrestat (WAY-121509).
Zu geeigneten ACE-Inhibitoren gehören beispielsweise Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Delapril, Fentiapril, Fosinopril, Imidopril, Libenzapril, Moexipril, Pentopril, Perindopril, Pivopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril, Spiraprilat, Trandolapril, Zofenopril, Ceronapril, Enalapril, Indolapril, Lisinopril, Alacepril und Cilazapril. Ein bevorzugter ACE-Inhibitor ist beispielsweise Lisinopril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zu geeigneten AII-Antagonisten gehören bei spielsweise Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan. Ein bevorzugter AII-Antagonist ist Candesartan.
Gemäß den Verwendungen der vorliegenden Erfindung kann eine pharmazeutische Kombination, umfassend ein beliebiges der vorstehend genannten Statin-Arzneimittel, vorzugsweise das MITTEL oder Atorvastatin, und einen beliebigen der vorstehend genannten ACE-Inhibitoren oder einen beliebigen der vorstehend genannten Aldosereduktaseinhibitoren oder einen beliebigen der vorstehend genannten AII-Antagonisten, zur Herstellung des Medikaments verwendet werden. Zu derartigen pharmazeutischen Kombinationen gehören die Folgenden:

(1) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und Lisinopril;
(2) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Atorvastatin und Lisinopril;
(3) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Fluvastatin und Lisinopril;
(4) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Pravastatin und Lisinopril;
(5) eine pharmazeutische Kombination, umfassend Cerivastatin und Lisinopril;
(6) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und Candesartan;
(7) eine pharmazeutische Kombination, umfassend das MITTEL und (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure.

Die "pharmazeutische Kombination" kann durch getrennte Gabe jedes Arzneimittelbestandteils der Kombination an den Patienten in individuellen Darreichungsformen, die gemeinsam oder nacheinander verabreicht werden, erreicht werden. Alternativ kann die "pharmazeutische Kombination" in derselben Darrei chungsform vorliegen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen ACE-Inhibitor (einschließlich jedes der vorstehend ausdrücklich Erwähnten, insbesondere Lisinopril) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen Aldosereduktaseinhibitor (einschließlich jedes der vorstehend ausdrücklich Erwähnten) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst das MITTEL, oder Atorvastatin, und einen AII-Antagonisten (einschließlich jedes der vorstehend ausdrücklich Erwähnten) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf übliche Weise, beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe, unter Verwendung herkömmlicher systemischer Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, wässriger oder öliger Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, steriler wässriger oder öliger Lösungen oder Suspensionen zur Injektion, verabreicht werden. Diese Darreichungsformen enthalten die erforderlichen Trägermaterialien, Hilfsstoffe, Gleitmittel, Puffermittel, Füllstoffe, Antioxidationsmittel, Dispergiermittel oder dergleichen. Insbesondere sind Zusammensetzungen für die orale Verabreichung bevorzugt.
Die Dosis eines Statin-Arzneimittels, eines Aldosereduktaseinhibitors, eines AII-Antagonisten oder eines ACE-Inhibitors, die erfindungsgemäß verabreicht werden kann, ist von verschiedenen Faktoren abhängig, beispielsweise vom Alter, Gewicht und der Schwere des zu behandelnden Zustands, sowie vom Verabreichungsweg, der Darreichungsform und dem Dosierschema sowie dem gewünschten Ergebnis und darüber hinaus von der Stärke des Statin-Arzneimittels, des Aldosereduktaseinhibitors, des AII-Antagonisten und des ACE-Inhibitors, die in der Zusammensetzung verwendet werden. Ferner sollte die empfohlene tägliche Höchstdosis von ACE-Inhibitoren berücksichtigt werden.
Die längere Verabreichung eines ACE-Inhibitors in einer therapeutisch wirksamen Dosis kann bei bestimmten Patienten gesundheitsschädlich sein oder zu unerwünschten Wirkungen führen, so kann dies beispielsweise zu einer wesentlichen Verschlechterung der Nierenfunktion führen, Hyperkaliämie, Neutropenie, Angioödem, Ekzem oder Durchfall verursachen oder trockenen Husten hervorrufen. Die Verabreichung eines ARI kann bei der Dosis, die zum Hemmen des Enzyms Aldosereduktase in einem Ausmaß erforderlich ist, das zum Erzielen einer wesentlichen nützlichen therapeutischen Wirkung ausreicht, ebenfalls zu gesundheitsschädlichen Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen führen. Die vorliegende Erfindung verringert die Probleme, die mit der Verabreichung eines ARI oder eines ACE-Inhibitors alleine verbunden sind und/oder stellt eine Möglichkeit bereit, eine therapeutische Wirkung zu erzielen, die wesentlicher höher ist als ansonsten mit einem Einzelwirkstoff, der alleine verabreicht wird. Ferner beinhaltet die diabetische Neuropathie einen komplexen Mechanismus oder mehrere Mechanismen, die eine Kaskade biochemischer Veränderungen einleiten, welche wiederum zu strukturellen Veränderungen führen. Dies kann zu einer höchst unterschiedlichen Patientenpopulation führen. Die vorliegende Erfindung bietet somit den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine Anpassung der Behandlung an die Bedürfnisse einer bestimmten Patientenpopulation ermöglicht.
Die Kombination aus einem Statin, vorzugsweise Atorvastatin oder dem MITTEL, und einem ACE-Inhibitor, vorzugsweise Lisinopril, zeigt bei der Behandlung der Neuropathie, insbesondere NCV oder Nervenperfusion, bei Diabetespatienten entweder eine additive oder eine synergistische Wirkung.
Die Kombination aus einem Statin, vorzugsweise Atorvastatin oder dem MITTEL, und einem AII-Antagonisten, vorzugsweise Candesartan, zeigt bei der Behandlung der Neuropathie, insbesondere NCV oder Nervenperfusion, bei Diabetespatienten entweder eine additive oder eine synergistische Wirkung.
Eine Darreichungsform, wie eine Tablette oder eine Kapsel, enthält in der Regel beispielsweise von 1 mg bis 100 mg des Statin-Arzneimittels oder/und von 0,1 mg bis 500 mg eines Aldosereduktaseinhibitors oder/und von 0,1 mg bis 500 mg eines ACE-Inhibitors. vorzugsweise enthält eine Darreichungsform 5 bis 80 mg des Statin-Arzneimittels oder/und von 0,1 mg bis 100 mg eines Aldosereduktaseinhibitors oder/und von 0,1 mg bis 100 mg eines AII-Antagonisten oder/und von 0,1 mg bis 100 mg eines ACE-Inhibitors.
Die vorliegende Erfindung umfasst die pharmazeutische Kombination des Statins und eines Aldosereduktaseinhibitors, eines AII-Antagonisten oder eines ACE-Inhibitors zur gleichzeitigen, getrennten oder nacheinander erfolgenden Verwendung zur Behandlung von diabetischer Neuropathie. In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung liegen das ARZNEIMITTEL und der Aldosereduktaseinhibitor oder der AII-Antagonist oder der ACE-Inhibitor als Gemisch in einer pharmazeutischen Darreichungsform vor. In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung die Verabreichung getrennter Darreichungsformen des MITTELS und des Aldose reduktaseinhibitors oder des AII-Antagonisten oder des ACE-Inhibitors, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Derartige getrennte Darreichungsformen können gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden, wie vom Arzt bestimmt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung eines Statin-Arzneimittels und eines Aldosereduktaseinhibitors oder eines AII-Antagonisten oder eines ACE-Inhibitors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von diabetischer Neuropathie.
Eine therapeutisch wirksame Menge eines Statin-Arzneimittels in Kombination mit einem Aldosereduktaseinhibitor oder einem AII-Antagonisten oder einem ACE-Inhibitor wird systemisch, wie oral oder parenteral, verabreicht. Ist der zu behandelnde Patient normoton, wird der ACE-Inhibitor oder der AII-Antagonist vorzugsweise in Mengen verabreicht, die niedriger sind als zur Senkung des Blutdrucks gemeinhin erforderlich. Leidet der zu behandelnde Patient an Hypertonie, wird der ACE-Inhibitor oder der AII-Antagonist vorzugsweise in Mengen verabreicht, die zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet werden.
Die Wirkung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann unter Verwendung eines oder mehrerer der im Fachgebiet gut bekannten veröffentlichen Modelle über diabetische Neuropathie untersucht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind besonders bei der Prävention, der Verlangsamung der Entwicklung oder der Umkehrung von Defiziten der Nervenfunktionen bei Diabetes-Patienten nützlich und somit besonders zur Behandlung von diabetischer Neuropathie nützlich. Dies kann beispielsweise durch Bestimmung von Markern, wie Nervenleitungsgeschwindigkeit, Nervenperfusion, durch Nervensignale evozierte Potenzialamplitude, quantitative sensorische Prüfung, Prüfung der autonomen Funktionen und morphometrische Veränderungen, nachgewiesen werden. Auf Versuchsbasis können Studien analog zu denjenigen durchgeführt werden, die in Diabetologia, 1992, Band 35, Seite 12-18 und 1994, Band 37, Seite 651-663 beschrieben sind.
Die Dosis des MITTELS kann entsprechend der gewünschten Wirkung auf die Cholesterolspiegelsenkung in einem Bereich von 5-80 mg pro Tag in einer beliebigen Anzahl Einzeldosen verabreicht werden.
Die geeigneten Dosen für die hier genannten Statine, ACE-Inhibitoren, Aldosereduktaseinhibitoren oder AII-Antagonisten sind diejenigen, die im Handel erhältlich sind und die wie hier vorgeschlagen oder wie in Veröffentlichungen, wie Monthly Index of Medical Specialities (P. O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, Großbritannien), empfohlen weiter gesenkt werden können.
Die folgenden nicht begrenzenden Beispiele dienen zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Zu geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen eines Aldosereduktaseinhibitors (ARI) gehören die Folgenden: Tablette 1

mg/Tablette

ARI 100

Lactose, Ph. Eur. 182,75

Croscarmellose-Natrium 12,0

Maisstärkepaste (Paste mit 5 % Gew./Vol.) 2,25

Magnesiumstearat 3,0

Tablette 2

ARI 50

Lactose, Ph. Eur. 223,75

Croscarmellose-Natrium 6,0

Maisstärke 15,0

Polyvinylpyrrolidon (Paste mit 5 % Gew./Vol.) 2,25

Magnesiumstearat 3,0

Tablette 3

ARI 1,0

Lactose, Ph. Eur. 93,25

Croscarmellose-Natrium 4,0

Maisstärkepaste (Paste mit 5 % Gew./Vol.) 0,75

Magnesiumstearat 1,0

Kapsel 1

ARI 10

Lactose, Ph. Eur. 488,5

Magnesiumstearat 1,5
Beispiel 2
Zu geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen eines ACE-Inhibitors gehören die Folgenden: Tablette 1

ACE-Inhibitor 100

Maisstärke 50

Gelatine 7,5

Mikrokristalline Cellulose 25

Magnesiumstearat 2,5

Tablette 2

ACE-Inhibitor 20

Vorgelatinierte Stärke 82

Mikrokristalline Cellulose 82

Magnesiumstearat 1

Beispiel 3

Kapsel mg

Das MITTEL 5,0

Lactose 42.5

Maisstärke 20,0

Mikrokristalline Cellulose 32,0

Vorgelatinierte Stärke 3,3

Hydrotalcit 1,1

Magnesiumstearat 1,1
Kapseln mit 1, 2,5 oder 10 mg des Mittels können auf ähnliche Weise unter Verwendung von mehr oder weniger Lactose, je nachdem, was zum Erreichen eines Füllgewichts von 105 mg erforderlich ist, erhalten werden.
Beispiel 4
Zu geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen des MITTELS mit einem ACE-Inhibitor in einer einzeldosierten Darreichungsform gehören die Folgenden:

Kapsel mg

Das MITTEL 5,0

Lisinopril 10,0

Lactose 42,5

Maisstärke 20,0

Mikrokristalline Cellulose 32,0

Vorgelatinierte Stärke 3,3

Hydrotalcit 1,1

Magnesiumstearat 1,1
Beispiel 5
Ein Patient mit behandlungsbedürftiger diabetischer Neuropathie wird mit dem MITTEL (10 mg) und Lisinopril (10 mg) behandelt. Lisinopril wird zweimal täglich, das MITTEL einmal täglich verabreicht.
Beispiel 6
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, zu Beginn der Studie 19 Wochen alt, wurden in nicht diabetische Tiere (normale Kontrollgruppe) und Tiere, die mittels intraperitonealer Verabreichung von Streptozotocin, (40-45 mg/kg, frisch in steriler Kochsalzlösung gelöst) diabetisch gemacht wurden, aufgeteilt. Der Diabetes wurde nach 24 Stunden durch Abschätzung von Hyperglykämie und Glukosurie (Visidex II und Diastix; Ames, Slough, Großbritannien) bestätigt. Diabetische Ratten wurden wöchentlich geprüft und täglich gewogen. Tiere wurden nicht verwendet, wenn der Glucosespiegel im Blut <20 mM betrug oder das Körpergewicht konsequent über 3 Tage zunahm. Die Probennahme erfolgte über die Schwanzvene oder die Karotis nach den letzten Versuchen zur Bestimmung des Glucosespiegels im Blut (GOD-Perid-Methode; Boehringer Mannheim, Mannheim, Deutschland). Nach 6 Wochen unbehandeltem Diabetes wurden die Rattengruppen weitere 2 Wochen lang mit dem im Trinkwasser gelösten MITTEL behandelt.
Am Ende des Behandlungszeitraums wurden die Ratten mittels intraperitonealer Injektion mit Thiobutabarbiton (50-100 mg/kg) anästhesiert. In die Luftröhre wurde zur künstlichen Beatmung eine Luftkanüle gelegt und zur Überwachung des durchschnittlichen systemischen Blutdrucks wurde eine Aortenkanüle gelegt.
Die Nervenleitungsgeschwindigkeit von motorischen Nerven wurde (wie bereits bei Cameron et al., Diabetologia, 1993, Band 36, Seite 299-304, beschrieben) zwischen der Incisura ischiadica und dem Knie im Nervenzweig zum Musculus tibialis anterior bestimmt, was für den gesamten Ischiasnerv hinsichtlich Empfindlichkeit gegenüber Diabetes und Auswirkungen der Be handlung repräsentativ ist.
Die Nervenleitungsgeschwindigkeit von sensorischen Nerven wurde (wie von Cameron et al., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, Band 74, Seite 917-926, beschrieben) am Nervus saphenus zwischen der Leiste und dem Knöchel bestimmt.
Die Perfusion des Ischiasnervs wurde mittels Wasserstoff-Clearance bei der Mikroelektroden-Polarografie (wie von Cameron et al., Diabetologia, 1994, Band 37, Seite 651-663, beschrieben) bestimmt. Der Nerv wurde zwischen der Incisura ischiadica und dem Knie freigelegt und die Haut um den Schnitt herum an einen Metallring genäht, um ein Reservoir zu bilden, das mit Paraffinöl gefüllt wurde, welches mit Strahlungswärme auf 35-37 °C gehalten wurde. In den mittleren Abschnitt des Ischiasnervs wurde eine mit Glas isolierte Platinmikroelektrode eingesetzt und mit 250 mV im Verhältnis zur subkutanen Bezugsmikroelektrode polarisiert. Dem inspirierten Gas wurden 10 % Wasserstoff zugesetzt, wobei der Stickstoff- und Sauerstoffanteil auf 70 bzw. 20 eingestellt wurde. Sobald der von der Elektrode erfasste Wasserstoffstrom stabil war, was ein Gleichgewicht mit arteriellem Blut anzeigt, wurde die Wasserstoffversorgung abgeschaltet und die Stickstoffversorgung entsprechend erhöht. Die Wasserstoff-Clearance-Kurve wurde bis zum Erreichen einer Grundlinie, die als nicht systematischer Abfall des Elektrodenstroms über 5 Minuten festgelegt war, erfasst. Zur Abschätzung der Perfusion wurden die Clearance-Kurven digitalisiert und anhand der Daten mittels nicht linearer Regression computergestützt Exponentialkurven erstellt. Die Kurve mit der besten Übereinstimmung ergab ein Maß für die Nervenperfusion.
Daten:
Alle Daten sind als Durchschnittswerte der Gruppe ± Standardabweichung (Anzahl verwendeter Ratten in Klammern) angegeben.
Nervenleitungsgeschwindigkeit von motorischen Nerven anhand des Ischiasnervs

Kontrollwerte
Nicht diabetische Kontrolle	64,04 m/s ± 0,46 (10)
8 Wochen Diabetes + Vehikel	50,35 m/s ± 0,93 (6)
Atorvastatin
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	61,53 m/s ± 0,76 (6)
mit 20 mg/kg
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	63,59 m/s ± 0,69 (6)
mit 50 mg/kg
Das MITTEL
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	63,34 m/s ± 0,61 (8)
mit 20 mg/kg

Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Beziehung mit 5 Gruppen zu 8 Ratten – Dosis im Bereich von 0,3-20 mg/kg – ED₅₀ = 2,3 mg/kg
Nervenleitungsgeschwindigkeit von sensorischen Nerven anhand des Nervus saphenus

Kontrollwerte
Nicht diabetische Kontrolle	61,09 m/s ± 0,67 (10)
8 Wochen Diabetes + Vehikel	52,77 m/s ± 0,79 (6)
Atorvastatin
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	59,77 m/s ± 0,93 (6)
mit 20 mg/kg
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	60,72 m/s ± 0,94 (6)

mit 50 mg/kg
Das MITTEL
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	60,57 m/s ± 0,83 (8)
mit 20 mg/kg

Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Beziehung mit 5 Gruppen zu 8 Ratten – Dosis im Bereich von 0,3-20 mg/kg – ED₅₀ = 0,9 mg/kg
Nervenperfusion anhand des Ischiasnervs

Kontrollwerte
Nicht diabetische Kontrolle	17,89 ml/min/100 g
	(Nervengewebe) ± 0,65
	(10)
8 Wochen Diabetes + Vehikel	8,82 ml/min/100 g ±
	0,56 (10)
Atorvastatin
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	16,96 ±
mit 50 mg/kg	1,39 ml/min/100 g (6)
Das MITTEL
Diabetes + 2 Wochen Dosierung	16,19 ±
mit 20 mg/kg	0,51 ml/min/100 g (8)

Figure 1.

Claims

Verwendung eines Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von diabetischer Neuropathie.
Verwendung eines Statin-Arzneimittels zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit oder der Nervenperfusion bei einem Patienten mit diabetischer Neuropathie.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit wenigstens einem anderen für die Behandlung von Diabetes oder diabetischen Komplikationen verwendeten Arzneimittel zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, das sich ebenfalls zur Verbesserung der Nervenleitungsgeschwindigkeit in einem an diabetischer Neuropathie leidenden Patienten eignet, zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit wenigstens einem ACE-Inhibitor und/oder einem AII-Antagonisten und/oder einem Aldosereduktaseinhibitor zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Statin in Kombination mit wenigstens einem Arzneimittel ausgewählt aus Epalrestat, Tolrestat, Ponolrestat, Zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, Zenarestat, Sorbinil, Methosorbinil, Imirestat und Minalrestat (WAY-121509), Benazepril, Benazeprilat, Captopril, Delapril, Fentiapril, Fosinopril, Imidopril, Libenzapril, Moexipril, Pentopril, Perindopril, Pivopril, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Spirapril, Spiraprilat, Trandolapril, Zofenopril, Ceronapril, Enalapril, Indolapril, Lisinopril, Alacepril, Cilazapril, Losartan, Irbesartan, Valsartan und Candesartan zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Arzneimittel, das zur Behandlung von Diabetes oder diabetischen Komplikationen zu verwenden ist, ausgewählt ist aus Insulin, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, MCC-555, (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl]propansäure, 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure, Glimepirid, Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon und Tolazamid, Metformin, Acarbos und Repaglinid.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Statin-Arzneimittel ausgewählt ist aus Pravastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit Lisinopril zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit Candesartan zu verwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Statin-Arzneimittel in Kombination mit (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure zu verwenden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei es sich bei dem Statin-Arzneimittel um das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure handelt.