KR100699757B1 - 당뇨병성 신경병 치료용 의약의 제조를 위한 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 α 환원효소 저해제의 용도 - Google Patents
당뇨병성 신경병 치료용 의약의 제조를 위한 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 α 환원효소 저해제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 당뇨병에 걸린 환자의 당뇨병성 신경병의 개선에 있어서, 특히, 신경 전도 속도 및 신경 혈류 개선에 있어서 스타틴 약물의 신규 용도, 특히, 스타틴 약물 및 당뇨병성 신경병을 개선하는 것으로 알려진 다른 약제, 예를 들어, 알도스 환원효소 저해제(ARI), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II(AII) 길항제의 약학적 배합물에 관한 것으로, 이 배합물은 당뇨병의 합병증의 예방 및 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 당뇨병에 걸린 환자의 당뇨병성 신경병의 개선에 있어서, 특히, 신경 전도 속도 및 신경 혈류 개선에 있어서 스타틴(statin) 약물의 신규 용도, 특히, 스타틴 약물 및 당뇨병성 신경병을 개선시키는 것으로 알려진 다른 약제, 예를 들어, 알도스(aldose) 환원효소 저해제(ARI), 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 저해제 또는 안지오텐신 II(AII) 길항제의 약학적 배합물에 관한 것으로, 이 배합물은 당뇨병의 합병증의 예방 및 치료에 유용하다.
3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG Co A) 환원효소 저해제는 저밀도 리포프로틴(LDL) 수용체를 자극하여 간에서의 콜레스테롤 합성을 효과적으로 저해한다. 이들 약물은 비교적 드물게 발생하는 동형접합체형(homozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증을 제외한 모든 고콜레스테롤혈증의 치료에 있어서 현재 탁월하다. HMG Co A-환원효소 저해제로 치료함으로써 아테롬성 경화성(atherosclerotic) 혈관 병변을 경감시킬 수 있고, 몇몇 HMG Co A-환원효소 저해제는 사망률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 다양한 HMG Co A-환원효소 저해제가 시판되고 있고, 일괄하여 '스타틴(statin)'이라 칭한다.
본 발명자들은 스타틴 약물, 특히, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 -2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염(AGENT)(그의 칼슘 염은 하기 도 1 에 나타냄) 및 아토르바스타틴(atorvastatin)이 당뇨병성 신경병의 동물 모델에서 신경 전도 속도(NCV) 및 신경 혈류를 개선시킴을 밝혀냈다. 따라서, 스타틴 약물은 I 형 당뇨병이든 II 형 당뇨병이든, 당뇨병성 신경병의 개선에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 본 발명의 첫번째 특징으로서 환자에게 스타틴 약물을 투여함을 포함하는 당뇨병 환자의 신경병 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 특징으로서, 본 발명자들은 환자에게 스타틴 약물을 투여함을 포함하는 당뇨병성 신경병 환자의 신경 전도 속도 및/또는 신경 혈류의 개선 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징은 상기 언급한 어느 질병의 치료용 의약의 제조에 있어서 스타틴 약물의 용도를 포함한다.
스타틴 약물의 예로는 예를 들어, 프라바스타틴(PRAVACHOLTM), 로바스타틴 (MEVACORTM), 심바스타틴(ZOCORTM), 세리바스타틴(LIPOBAYTM), 플루바스타틴 (LESCOLTM), 아토르바스타틴(LIPITORTM) 및 AGENT 등이 있으며, 이들의 구조는 도 1 에 나타낸다. 스타틴 약물은 아토르바스타틴 또는 AGENT 가 바람직하다. AGENT 는 1일 5 내지 80mg의 투여량으로 사용하는 것이 바람직하다.
AGENT 는 유럽 특허 출원 공개번호 제0521471호 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG-CoA 환원효소)의 저해제로서 개시되어 있다. 바람직하게는, 도 1 에 나타낸 바와 같은 칼슘 염이 사용된다.
아토르바스타틴은 미국특허 제5,273,995호에 개시되어 있고; 로바스타틴은 미국특허 제4,231,938호에 개시되어 있으며; 심바스타틴은 미국특허 제4,450,171호 및 미국특허 제4,346,227호에 개시되어 있고; 프라바스타틴은 미국특허 제4,346,227호에 개시되어 있으며; 플루바스타틴은 미국특허 제4,739,073호에 개시되어 있고; 세리바스타틴은 미국특허 제5,177,080호 및 미국특허 제5,006,530호에 개시되어 있다.
당업계에 주지된 분석법을 사용하여 HMG-CoA 환원효소에 대한 저해 활성을 갖는 기타 화합물을 용이하게 동정할 수 있다. 그러한 분석법의 예는 미국특허 제4,231,938호의 제6단(column) 및 WO84/02131의 제30∼33면에 개시되어 있다.
스타틴 약물은 본 발명에 따라 당뇨병 또는 당뇨병의 합병증, 예를 들어, 신경병, 신장장애, 망막장애 및 백내장의 치료에 사용되는 다른 약물과의 배합물로 투여될 수 있음이 이해될 수 있을 것이다. 상기 치료제의 예로는 인슐린 민감화 제제, 인슐린 및 경구용 혈당저하제가 있다[이들은 4개의 약물군-설포닐우레아, 비구아나이드(biguanide), 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 저해제-으로 나누어질 수 있다]. 인슐린 민감화 제제의 예로는 예를 들어, 트로글리타존 (troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), MCC-555, (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 산 및 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판 산이 있다. 설포닐우레아의 예로는 글리메피리드(glimepiride), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈 (gliquidone) 및 톨라자미드(tolazamide)가 있다. 비구아나이드의 예로는 메트포르민(metformin)이 있다. 알파-글루코시다제 저해제의 예로는 아카보스(acarbose)가 있다. 식사 글루코스 조절제의 예로는 레파글리니드(repaglinide)가 있다.
기타 치료제가 또한 당뇨병성 신경병에 있어서 NCV를 개선시키는 것으로 알려져 있고, 그래서 이들은 본 발명의 바람직한 배합물을 나타낸다. 그러한 치료제의 예로는 알도스 환원효소 저해제, ACE 저해제 및 AII 길항제 등이 있다.
NCV의 개선 및 당뇨병성 신경병의 치료에 있어서 알도스 환원효소 저해제 또는 ACE 저해제의 용도는 PCT/GB98/01959 에 개시되어 있다. NCV의 개선 및 당뇨병성 신경병의 치료에 있어서 AII 길항제의 용도는 WO93/20816 에 개시되어 있다.
적합한 알도스 환원효소 저해제로는 예를 들어, 에팔레스타트(epalrestat), 톨레스타트(tolrestat), 포놀레스타트(ponolrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, 제나레스타트(zenarestat), 소르비닐 (sorbinil), 메토소르비닐(methosorbinil), 이미레스타트(imirestat) 및 미날레스타트(minalrestat, WAY-121509) 등이 있다.
적합한 ACE 저해제로는 예를 들어, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 델라프릴, 펜티아프릴(fentiapril), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴, 리벤자프릴, 모엑시프릴, 펜토프릴, 페린도프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴, 스피라프릴라트, 트란돌라프릴, 조페노프릴, 세로나프릴, 에날라프릴, 인돌라프릴, 리시노프릴, 알라세프릴 및 실라자프릴 등이 있다. 바람직한 ACE 저해제로는 예를 들어, 리시노프릴 또는 그의 약학적 허용 염 등이 있다.
적합한 AII 길항제로는 예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄 및 칸데사르탄 등이 있다. 바람직한 AII 길항제는 칸데사르탄이다.
본 발명의 독립적인 실시 태양은 전술한 스타틴 약물 중 어느 하나, 바람직하게는 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 전술한 유명 ACE 저해제 중 어느 하나 또는 전술한 알도스 환원효소 저해제 중 어느 하나 또는 전술한 AII 길항제 중 어느 하나를 포함하는 약학적 배합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 독립적인 실시 태양은 다음을 포함한다:
(1) AGENT 및 리시노프릴을 포함하는 약학적 배합물;
(2) 아토르바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학적 배합물;
(3) 플루바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학적 배합물;
(4) 프라바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학적 배합물;
(5) 세리바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학적 배합물;
(6) AGENT 및 칸데사르탄을 포함하는 약학적 배합물;
(7) AGENT 또는 아토르바스타틴 및 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판 산을 포함하는 약학적 배합물.
'약학적 배합물' 은 배합물의 각 성분 약물을 환자에게 함께 또는 순차적으로 투여되는 각각의 제형으로 분리하여 투여함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로 '약학적 배합물' 은 동일한 단위 제형으로 함께 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시 태양으로서 본 발명자들은 본 명세서에서 상기한 바와 같은 약학적 배합물을 약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 독립적인 실시 태양은 전술한 스타틴 약물 중 어느 하나, 바람직하게는 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 전술한 유명 ACE 저해제 중 어느 하나 또는 전술한 알도스 환원효소 저해제 중 어느 하나 또는 전술한 AII 길항제 중 어느 하나를 약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 독립적인 실시 태양은 다음을 포함한다:
약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께
(1) AGENT 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물;
(2) 아토르바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물;
(3) 플루바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물;
(4) 프라바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물;
(5) 세리바스타틴 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물;
(6) AGENT 및 칸데사르탄을 포함하는 약학 조성물; 및
(7) AGENT 또는 아토르바스타틴 및 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판 산을 포함하는 약학 조성물.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 (상기 특별히 언급한 ACE 저해제 중 어느 하나, 특히 리시노프릴을 비롯한) ACE 저해제를 약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께 포함한다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 (상기 특별히 언급한 어느 하나를 비롯한) 알도스 환원효소 저해제를 약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께 포함한다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 (상기 특별히 언급한 어느 하나 및 바람직하게는 칸데사르탄을 비롯한) AII 길항제를 약학적 허용 담체 및/또는 희석제와 함께 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 표준 방법으로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여로 통상의 전신성 제형, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 환제, 산제, 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제, 유제, 멸균 주사용 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제를 사용하여 투여할 수 있다. 이들 제형은 필요한 담체 물질, 부형제, 활택제, 완충제, 벌크제(bulking agent), 항산화제, 분산제 등을 포함할 것이다. 특히, 경구 투여용 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따라 투여될 수 있는 스타틴 약물, 알도스 환원효소 저해제, AII 길항제 또는 ACE 저해제의 용량은 몇 개의 인자, 예를 들어, 연령, 체중 및 치료 증상의 경중 뿐만 아니라 투여 경로, 제형 및 섭생 및 목적하는 결과 및 추가로 조성물에 사용되는 스타틴 약물, 알도스 환원효소 저해제, AII 길항제 및 ACE 저해제의 효능에 따라 달라진다. 또한 ACE 저해제의 권고되는 1일 최고 투여량을 고려하여야 한다.
ACE 저해제를 치료 유효량으로 계속 투여하면 어떤 환자들에게는 유해하거나 부작용을 일으킬 수 있는데, 예를 들어, 이것은 신장 기능의 심각한 악화를 야기하거나 고칼륨혈증, 호중구감소증, 혈관신경성 부종, 발진 또는 설사를 유도하거나 마른 기침을 야기할 수 있다. ARI 의 투여도 또한 상당히 유익한 치료학적 효과를 충분히 나타내도록 하기 위하여 효소 알도스 환원효소를 저해하는데 필요한 투여량으로 투여할 때, 유해한 효과 또는 부작용을 일으킬 수 있다. 본 발명은 ARI 또는 ACE 저해제의 단독 투여와 관련된 문제를 감소시키고/시키거나 단독 투여시 단일 제제로 얻을 수 있는 효과보다 유의하게 더 큰 치료학적 효과를 얻는 수단을 제공한다. 또한, 당뇨병성 신경병은 복잡한 기전 또는 다수의 기전을 포함하는데, 이는 차례로 구조적 변화를 야기하는 생화학적 변화의 캐스케이드 반응을 시작한다. 이것은 다양한 환자군을 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특정 환자군의 필요에 부응하는 치료를 제공할 수 있는 이점을 추가로 제공한다.
스타틴, 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 AGENT 와 ACE 저해제, 바람직하게는 리시노프릴의 배합물은 당뇨병 환자의 신경병, 특히, NCV 또는 신경 혈류의 치료에 있어서 상가적 또는 상승적 효과를 나타낸다.
스타틴, 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 AGENT 와 AII 길항제, 바람직하 게는 칸데사르탄의 배합물은 당뇨병 환자의 신경병, 특히, NCV 또는 신경 혈류의 치료에 있어서 상가적 또는 상승적 효과를 나타낸다.
단위 제제, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제는 예를 들어, 1mg 내지 100mg 의 스타틴 약물 또는/및 0.1mg 내지 500mg 의 알도스 환원효소 저해제 또는/및 0.1mg 내지 500mg 의 ACE 저해제를 통상 포함할 것이다. 단위 제제는 5 내지 80mg 의 스타틴 약물 또는/및 0.1 내지 100mg 의 알도스 환원효소 저해제 또는/및 0.1mg 내지 100mg 의 AII 길항제 또는/및 0.1 내지 100mg 의 ACE 저해제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 당뇨병성 신경병의 치료에 있어서, 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 스타틴 및 알도스 환원효소 저해제, AII 길항제 또는 ACE 저해제의 약학적 배합물(또는 상기를 포함하는 제품)을 다룬다. 본 발명의 한 실시 태양에서, AGENT 약물 및 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제 또는 ACE 저해제는 하나의 약학적 제형의 혼합물로 제공된다. 또 다른 실시 태양에서, 본 발명은 소정 치료 효과를 이루기 위하여 AGENT 및 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제 또는 ACE 저해제의 분리된 단위 투여를 다룬다. 상기 분리된 단위 투여는 임상 의사에 의하여 결정되는 바와 같이, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 약학적 허용 담체 및/또는 희석제 및 활성 성분으로서 스타틴 약물, 바람직하게는 AGENT 또는 아토르바스타틴 및 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제 또는 ACE 저해제를 상승적인 치료학적 효과가 나타나는 양으로 포함하는 당뇨병성 신경병의 치료 제제를 다룬다.
본 발명의 또 다른 실시 태양에서, 당뇨병성 신경병의 조합 치료를 위한 약학 조성물의 배합물이 제공되며, 배합물은 스타틴 약물을 포함하는 약학 조성물 및 알도스 환원효소 저해제를 포함하는 약학 조성물 또는 AII 길항제를 포함하는 약학 조성물 또는 ACE 저해제를 포함하는 약학 조성물로 구성된다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 당뇨병성 신경병 치료용 약학 조성물의 제조에 있어서 스타틴 약물 및 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제 또는 ACE 저해제의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 당뇨병성 신경병의 치료 방법에 관한 것이며, 여기에서, 치료 유효량의 스타틴 약물을 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제 또는 ACE 저해제와 배합하여 전신적으로, 예를 들어, 경구적 또는 비경구적으로 투여한다. 치료할 환자가 정상 혈압인 경우, ACE 저해제 또는 AII 길항제는 혈압 강하를 야기하는 데 필요한 양 이하로 투여하는 것이 바람직할 것이다. 치료할 환자가 고혈압인 경우, ACE 저해제 또는 AII 길항제는 고혈압을 치료하는 데 통상 사용되는 양으로 사용하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 약학 조성물의 효과는 당업계에 주지된 당뇨병성 신경병의 공개된 모델 중 하나 이상을 사용하여 조사할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 당뇨병 환자에게서 발견되는 신경 기능 결손의 예방, 전개의 감소 또는 반전에 특히 유용하고, 따라서, 당뇨병성 신경병의 치료에 특히 유용하다. 이것은 마커(marker), 예를 들어, 신경 전도 속도, 신경 혈류, 신경 유발 포텐셜 진폭, 정량적 센서 시험, 자율 기능 시험 및 형태학적(morphometric) 변화의 측정에 의하여 입증할 수 있다. 실험적으로, 문헌[Diabetologia, 1992, Vol.35, page 12∼18 및 1994, Vol.37 page 651∼663]에 기술된 것과 유사한 연구를 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 전술한 바와 같이 동물에 치료 유효량의 약학적 배합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 치료를 요하는 (인간을 비롯한) 온혈 동물에서 손상된 뉴런성 전도 속도와 관련된 질병 상태의 전개를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 태양은 상기한 바와 같이 동물에 치료 유효량의 약학적 배합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는 치료를 요하는 (인간을 비롯한) 온혈 동물에서 손상된 뉴런성 전도 속도를 반전시키는 방법에 관한 것이다.
AGENT 의 투여량은 임의 개수의 단위 제형으로 1일 5-80mg의 범위로부터 목적하는 콜레스테롤 저하 효과에 따라 투여될 수 있다.
본 명세서에서 언급한 스타틴, ACE 저해제, 알도스 환원효소 저해제 또는 AII 길항제의 적합한 투여량은 시판되고 있는 것이고, 본 명세서에서 시사하거나 문헌[Monthly Index of Medical Specialities(P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK)]에 권고된 바와 같이 추가로 감소시킬 수 있다.
하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예
1
알도스 환원효소 저해제(ARI)의 적합한 약학 조성물은 다음을 포함한다.
표 1
mg/1정
ARI 100
락토스 Ph. Eur. 182.75
크로스카멜로스 소듐 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
표 2
ARI 50
락토스 Ph. Eur. 223.75
크로스카멜로스 소듐 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
표 3
ARI 1.0
락토스 Ph. Eur. 93.25
크로스카멜로스 소듐 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
캅셀 1
ARI 10
락토스 Ph. Eur. 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
실시예
2
ACE 저해제의 적합한 약학 조성물은 다음을 포함한다.
표 1
ACE 저해제 100
옥수수 전분 50
젤라틴 7.5
미세결정성 셀룰로오스 25
마그네슘 스테아레이트 2.5
표 2
ACE 저해제 20
전젤라틴화 전분 82
미세결정성 셀룰로오스 82
마그네슘 스테아레이트 1
실시예
3
캅셀 mg
AGENT 5.0
락토스 42.5
옥수수 전분 20.0
미세결정성 셀룰로오스 32.0
전젤라틴화 전분 3.3
하이드로탈사이트 1.1
마그네슘 스테아레이트 1.1
락토스를 적당히 증감시켜 총량 105mg 으로 충진시켜 1, 2.5 또는 10mg 의 AGENT를 함유하는 캅셀을 유사하게 수득할 수 있다.
실시예
4
단일 제형에 AGENT 및 ACE 저해제를 함유하는 적합한 약학 조성물은 다음을 포함한다.
캅셀 mg
AGENT 5.0
리시노프릴 10.0
락토스 42.5
옥수수 전분 20.0
미세결정성 셀룰로오스 32.0
전젤라틴화 전분 3.3
하이드로탈사이트 1.1
마그네슘 스테아레이트 1.1
실시예
5
AGENT(10mg) 및 리시노프릴(10mg)을 사용하여 당뇨병성 신경병의 치료를 요하는 환자를 치료하였다. 리시노프릴을 매일 2회 투여하고, AGENT를 매일 1회 투여하였다.
실시예
6
연구 시작시 19 주령의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 비-당뇨병 동물(정상 대조군) 및 복강내에 스트렙토조토신(40∼45mg/kg, 멸균 염수에 새로이 용해시킴)을 투여하여 당뇨병에 걸리도록 만든 동물로 나누었다. 고혈당증 및 글루코스 뇨를 평가하여 24시간 후에 당뇨병을 확인하였다(Visidex II 및 Diastix; Ames, Slough, UK). 당뇨병 래트를 매주 시험하고, 매일 체중을 측정하였다. 혈 장 글루코스 농도가 < 20mM 이거나 체중이 3일간 지속적으로 증가하는 경우, 그 동물은 제외하였다. 혈장 글루코스 측정을 위한 최종 실험(GOD-Perid 방법; Boehringer Mannheim, Mannheim, 독일) 후 꼬리 정맥 또는 경동맥으로부터 샘플을 취하였다. 6주간의 비처리 당뇨병 기간 후, 래트 군을 추가로 2주간 식수에 용해시킨 AGENT 로 처리하였다.
치료 기간 말기에, 티오부타바르비톤을 복강내 주사(50∼100mg/kg)하여 래트를 마취시켰다. 인공 환기를 위하여 기관에 카뉼라를 삽입하였고, 평균 전신 혈압을 모니터링하기 위하여 경동맥 카뉼라를 사용하였다.
당뇨병 및 치료 효과에 대한 감수성 면에서 전체 좌골 신경 중 대표적인 것인, 경골 전방 근육으로의 신경 가지(nerve branch)에 있는 좌골 절흔(sciatic notch) 및 무릎 사이에서 운동 신경 전도 속도를 측정하였다(이전에 문헌[Cameron et al, Diabetologia, 1993, Vol. 36, page 299∼304]에 기술된 바와 같다).
샅(groin) 및 발목 사이에서 복재(saphenous) 신경의 감각 전달 속도를 측정하였다(이전에 문헌[Cameron et al, Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, Vol. 74, page 917∼926]에 기술된 바와 같다).
수소 클리어런스 마이크로전극 폴라로그래피(이전에 문헌[Cameron et al, Diabetologia, 1994, Vol. 37, page 651∼663]에 기술된 바와 같다)로 좌골 혈류를 측정하였다. 좌골 절흔 및 무릎 사이의 신경을 노출시키고, 절개 주위의 피부를 금속 링에 봉합하여, 복사열에 의하여 35∼37℃로 유지되는 파라핀 오일로 충전된 풀(pool)을 형성시켰다. 유리-절연 백금 마이크로-전극을 좌골 신경의 중앙 부분 에 삽입하고, 피하 기준 마이크로전극에 대하여 250mV 에서 분극시켰다. 질소 및 산소의 비율이 각각 70% 및 20% 로 조정된 흡입 가스(inspired gas)에 10% 수소를 가하였다. 전극에 의하여 기록되는 수소 흐름이 안정화된 경우(이는 동맥혈의 평형을 나타냄), 수소 공급을 차단하고, 질소 공급을 적당히 증가시켰다. 전극 전류에서 체계적 하강이 5분 이상 나타나지 않는 것으로 정의되는 기준선까지 수소 클리어런스 곡선을 기록하였다. 혈류를 평가하기 위하여, 클리어런스 곡선을 디지틀화하고, 비-선형 회귀를 사용하는 컴퓨터에 의하여 지수적 곡선을 데이터에 적합화시켰다. 최적 지수곡선이 신경 혈류 측정을 제공한다.
데이터
모든 데이터는 군의 평균 ± SEM (괄호안에는 사용된 래트의 수)으로 표현하였다.
좌골 신경 운동 전도 속도
대조군
값
비-당뇨병 대조군 64.04 ± 0.46 (10)
8주 당뇨병 + 비이클 50.35 ± 0.93 (6)
아토르바스타틴
9 당뇨 + 20mg/kg 으로 2주 투여 61.53 ± 0.76 (6)
당뇨 + 50mg/kg 으로 2주 투여 63.59 ± 0.69 (6)
AGENT
당뇨 + 20mg/kg 으로 2주 투여 63.34 ± 0.61 (8)
투여량 반응 측정 8마리 래트의 5군 -투여량의 범위는 0.3∼20mg/kg-
ED50 = 2.3mg/kg
복재 신경 감각 전도 속도
대조군
값
비-당뇨병 대조군 61.09 m/s ± 0.67 (10)
8주 당뇨병 + 비이클 52.77 m/s ± 0.79 (6)
아토르바스타틴
당뇨 + 20mg/kg 으로 2주 투여 59.77 m/s ± 0.93 (6)
당뇨 + 50mg/kg 으로 2주 투여 60.72 m/s ± 0.94 (6)
AGENT
당뇨 + 20mg/kg 으로 2주 투여 60.57 m/s ± 0.83 (8)
투여량 반응 측정 8마리 래트의 5군 -투여량의 범위는 0.3∼20mg/kg-
ED50 = 0.9mg/kg
좌골 신경
혈류
대조군
값
비-당뇨병 대조군 17.89ml/분/100g(의 신경 조직) ± 0.65 (10)
8주 당뇨병 + 비이클 8.82 ml/분/100g ± 0.56 (10)
아토르바스타틴
당뇨 + 50mg/kg 으로 2주 투여 16.96 ± 1.39 ml/분/100g (6)
AGENT
당뇨 + 20mg/kg 으로 2주 투여 16.19 ± 0.51 ml/분/100g (8)
도 1
AGENT
아토르바스타틴
플루바스타틴
로바스타틴
심바스타틴
프라바스타틴
세리바스타틴
Claims (21)
- (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염을 포함하는 당뇨병성 신경병 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 당뇨병 또는 당뇨병의 합병증 치료용으로 사용되는 1종 이상의 다른 약물을 더 포함하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 당뇨병 또는 당뇨병의 합병증 치료용으로 사용되는 약물이 인슐린, 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 5-[[6-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-나프탈레닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (MCC-555), (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판 산, 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판 산, 글리메피리드(glimepiride), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 톨라자미드(tolazamide), 메트포르민(metformin), 아카보스(acarbose), 레파글리니드(repaglinide), 에팔레스타트(epalrestat), 톨레스타트(tolrestat), 포날레스타트(ponalrestat), 조폴레스타트(zopolrestat), 3,4-디히드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산 (AD-5467), (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복사미드 (SNK-860), 8'-클로로-2'3'-디히드로스피로(피롤리딘-3,6'(5'H)-피롤로(1,2,3-디)(1,4)벤즈옥사진)-2,5,5'-트리온 (ADN-138), (R)-(-)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-스피로-3'-피롤리딘-1,2',3,5'-테트론 (AS-3201), 제나레스타트(zenarestat), 소르비닐(sorbinil), 메토소르비닐(methosorbinil), 이미레스타트(imirestat), 미날레스타트(minalrestat), 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 델라프릴, 펜티아프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 리벤자프릴, 모엑시프릴, 펜토프릴, 페린도프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 스피라프릴, 스피라프릴라트, 트란돌라프릴, 조페노프릴, 세로나프릴, 에날라프릴, 인돌라프릴, 리시노프릴, 알라세프릴, 실라자프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄로부터 선택되는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염 및 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염 및 칸데사르탄을 포함하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 조성물의 각 성분 약물이 함께 또는 순차적으로 투여되는 각각의 제형으로 분리되어 투여되는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 조성물의 각 성분 약물이 동일한 단위 제형 내에 존재하는 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 경구 투여에 적합한 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 5-80mg의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염 및 0.1 내지 100mg의 칸데사르탄을 포함하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 5-80mg의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔 산 또는 그의 약학적 허용 염 및 0.1 내지 100mg의 리시노프릴을 포함하는 약학 조성물.
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