DE10025308A1 - Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einem ACE-Inhibitor (Komponente A) mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Prophylaxe und Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel, enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer ACE- Inhibitorenverbindung (Komponente A) mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Prophylaxe und Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, Arznei­ mittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

ACE-Inhibitoren (Komponente A) sind dem Fachmann gut bekannt. Die Abkürzung ACE steht für angiotensin converting enzyme. Sie werden vor allem zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt. Beispiele für ACE- Inhibitoren sind: Ramipril (vgl. z. B. EP-A 79 022), Enalapril bzw. Enalaprilat (vgl. z. B. EP-A 12 401) und Lisinopril (vgl. z. B. EP-A 12 401).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind insbesondere die Statine bekannt, wie sie z. B. in EP-A-325 130 oder US-A-5 177 080 beschrieben sind.

EP-A 461 548 und EP-A 0738 512 (Bristol-Myers Squibb Company) offenbaren die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor zur Verhinderung eines zweiten Herzinfarkts (heart attack) im allgemeinen beziehungsweise speziell bei Patienten mit im wesentlichen normalem Serumcholesterinspiegel.

US 5 298 497 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln, wie Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren, zur Verminderung des Bluthochdruckrisikos bei normotensiven Patienten mit Insulinresistenz.

EP-A 0 508 665 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Phosphor-haltigen ACE-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit Cholesterin- senkenden Mitteln, wie z. B. Pravastatin, zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.

EP-A 482 498 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Cholesterin-senkenden Mitteln, wie z. B. Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren zur Vorbeugung und Behandlung von Diabetes.

EP-A 457 514 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von ACE- Inhibitoren in Kombination mit einem Cholesterin-senkenden Mittel, wie Pravastatin, zur Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose.

EP-A 459 453 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von Pravastatin alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor zur Vorbeugung oder Behandlung des Restenose-Risikos nach einer Angioplastie.

In WO 99/11260 (Pfizer Inc.) wird die Kombination von Atorvastatin mit Blutdruck- senkenden Mitteln, u. a. ACE Inhibitoren, beschrieben.

In keinem der vorstehend genannten Dokumente findet sich jedoch ein konkreter Hinweis auf eine Kombination von ACE-Inhibitoren mit Cerivastatin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer ACE- Inhibitoren-Verbindung als Komponente A mit Cerivastatin als Komponente B.

Als Komponente A werden bevorzugt Ramipril, Enalapril bzw. Enalaprilat oder Lisinopril eingesetzt; Ramipril ist besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die ACE-Inhibitoren und Cerivastatin können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophy­ laxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleich­ zeitig erhöhten Lipidspiegeln und der Prophylaxe bzw. Behandlung der Komplikation des Diabetes mellitus, insulin-abhängig und insulin-unabhängig. Diese Effekte werden altersunabhängig beobachet, das bedeutet die therapeutische Anwendung der erfindunggemäßen Kombinationen ist sowohl bei älteren Patienten, i. e. älter als 55 Jahre als auch bei jüngeren, i. e. jünger als 55 Jahre sinnvoll. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.

Bezüglich Einzelheiten zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren - die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A" - und insbesondere zu den Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537-541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.

Dem Fachmann ist bekannt, daß Statine üblicherweise als Lactone, Ester (z. B. (C₁- C₄)-Alkylester) oder als Carbonsäuren bzw. als Salze der Carbonsäure eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß kann daher auch Cerivastatin in allen geeigneten Formen eingesetzt werden, d. h. in Form seiner Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.

Bevorzugt werden physiologisch unbedenkliche Salze, wie Metall- und Ammoniumsalze. Als bevorzugte Beispiele seien genannt: Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Di- bzw. Triethylamin, Diisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin. Besonders bevorzugt wird Cerivastatin als wasserlösliches, pharmazeutisch akzeptables Carbonsäure-Salz, wie z. B. als Natrium- oder Kaliumsalz, insbesondere als Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.

Bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine; in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyl­ dihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0 491 226).

ACE-Inhibitoren sind Verbindungen, die das angiotensin converting enzyme hemmen, welches Angiotensin I in Angiotensin II überführt. ACE-Inhibitoren bewirken eine Blutdrucksenkung. Im Sinne der Erfindung können prinzipiell ACE- Inhibitoren eingesetzt werden, die am Menschen zu einer therapeutischen Wirkung führen. Ausführliche Erläuterungen und Aufzählungen von ACE-Inhibitoren finden sich in den in der Einleitung genannten Dokumenten EP-A 461 548, EP-A 0738 512, US 5 298 497, EP-A 0 508 665, EP-A 0 482 498, EP-A 0 457 514, EP-A 0 459 453 und WO 99/11260 auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. Als Beispiele für ACE-Inhibitoren seien genannt: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril bzw. Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, Zofenopril.

Der Begriff ACE-Inhibitor schließt auch ein die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Solvate, Tautomere etc. sowie als Prodrugs einsetzbare Derivate. Insbesondere werden viele ACE-Hemmer in Form eines Esters, typischerweise eines (C₁-C₄)-Alkylesters, als Prodrug eingesetzt, der im Körper in den aktiven Metaboliten - die entsprechende Carbonsäure - umgewandelt wird. Als Beispiel sei das Ester-Prodrug Enalapril genannt, das auch in Form des aktiven Metaboliten Enalaprilat - einer Dicarbonsäure - als Arzneimittel-Wirkstoff eingesetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wir­ kungsspektrum. Sie können z. B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Pro­ phylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungs­ störungen, Störungen der Mikrozirkulation, Störungen der Nierenfunktion; Fettstoff­ wechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serumlipide, Hyper­ lipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, Hyper­ glykämie, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), insulinpflichtiger Diabetes mellitus; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fett­ speicherkrankheiten, Phytosterolämie, Fettsucht (Adipositas), Thrombosen, Pankreatitis, Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, und transitorische ischämische Attacken (TIA).

Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d. h. bei Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflußt bzw. verursacht sind wie z. B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbe­ sondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risiko­ faktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel, der systolische und diastolische Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung und Herzversagen.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von Ramipril und Cerivastatin, erweisen sich als über­ raschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzer­ krankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungs­ störungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fett­ stoffwechsels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die er­ findungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie, die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt, sowie zur Verhinderung von Folgeerkrankungen bei Vorliegen eines Diabetes mellitus. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.

Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid­ senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Anti­ hypertensiva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz und coronaren Herzkrankheiten eingesetzt werden.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird eine verbesserte therapetitische Wirkung beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.

Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von ACE Inhibitoren und Cerivastatin durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien genannt: Thrombozytenaggregations­ hemmer wie Dipyridamol, Sulfinpyrazon, Ticlopidin, Copidogrel, Integrilin, Lamifiban, Tirofiban und insbesondere Acetylsalicylsäure; Vitamine wie Vitamin C, Vitamin E sowie L-Arginin. Diese weiteren Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.

Unter "Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum­ lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Be­ deutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.

Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper­ cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt­ cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine über­ raschend gute Verträglichkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin ein­ gesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand­ lung von Säugetieren.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein­ ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primär­ packmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z. B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem ge­ meinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eige­ nen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln oder Tabletten.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1x tägliche Applikation erlauben.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden üblicherweise in einer Tagestherapiedosis von 0,01 bis 1000 mg, insbesondere 0,1 bis 100 mg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,01 bis 10 mg, insbesondere 0,05 bis 5 mg Wirkstoff der Komponente B eingesetzt.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungs­ formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar­ reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und ver­ bessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.

Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zu­ sammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.

Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu­ losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde­ mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng­ mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose­ derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig­ mente.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma­ zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen­ schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri­ genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels­ weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weiler, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Beispiele Komponente A

• 1. Ramipril in Dosierungen von 0,1 mg bis 40 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 10 mg.
• 2. Enalapril in Dosierungen von 1 mg bis 80 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 5 mg bis 20 mg.
• 3. Lisinopril in Dosierungen von 1 mg bis 80 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2,5 mg bis 20 mg.

Komponente B

Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0,1 mg bis 1,6 mg.

Kit

Handelsübliche Tabletten enthaltend 0,4 mg Cerivastatin sowie handelübliche Tabletten enthaltend 10 mg Ramipril werden in Blistern verpackt.

Claims (9)

1. Kombination eines ACE Inhibitors als Komponente A mit Cerivastatin als Komponente B.

2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kom­ ponente A Enalapril bzw. Enalaprilat, Lisinopril oder Ramipril enthält.

3. Kombination gemäß Anspruch 1 von Ramipril mit Cerivastatin.

4. Verwendung der Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei nicht erhöhten Plasma-Lipidspiegeln.

6. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei gleichzeitiger Hyperlipidämie.

7. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.

8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Träger­ stoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.

9. Kit, das in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Be­ hälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem Ansprüche 1 bis 3 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.