DE60000133T2

DE60000133T2 - Essentielle fettsäuren zur vorbeugung von kardiovaskulären anfällen

Info

Publication number: DE60000133T2
Application number: DE60000133T
Authority: DE
Inventors: Franco Pamparana
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2020-02-08
Also published as: US20090018193A1; ITMI990313A1; KR20010102183A; CZ301307B6; HK1044720A1; ES2174814T3; HUP0200111A3; EP1152755B1; EA004312B1; NZ513093A; IL144377A0; NO20013938D0; DE60000133C5; AU775078B2; JP2010116414A; IL144377A; NO20013938L; DE60000133D1; EA200100895A1; KR100823051B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend essentielle Fettsäureethylester, die aus Fischölen stammen, insbesondere als eine Mischung mit hoher Konzentration an Ethylestern von (20:5ω 3) Eicosapentaensäure (EPA) und (22:6ω 3) Docosahexaensäure (DHA) zur Verhinderung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der Sterblichkeit von Patienten, die die Hospitalisierungsphase eines akuten Herzinfarkts (AMI) überlebt haben.
Es ist wohlbekannt, daß bestimmte essentielle Fettsäuren, die in Fischölen enthalten sind, eine therapeutische Wirkung in der Verhinderung und Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie in der Behandlung von Thrombose, Hypercholesterinämie, Arteriosklerose, Hirninfarkt und Hyperlipämien besitzen.
US-Patente 5,502,077, 5,656,667 und 5,698,594 können als Beispiele zitiert werden.
US-A-5,760,081 betrifft ein Verfahren zur Verhinderung imminenter ventrikularer Fibrillenbildung in post-myokardialen Infarktpatienten durch intrakardiale Infusion einer Mischung von EPA und DHA.
Clinical Drug Investigation, Bd. 15, Nr. 6, 1998, S. 473-82: E. Swahn et al., betrifft die orale Verabreichung einer Mischung von EPA und DHA in post-myokardialen Infarktpatienten. Eine Lehre betreffend die Verwendbarkeit dieser Mischung zur Verhinderung der Sterblichkeit kann jedoch in dieser Studie nicht gefunden werden.
Aus dem obigen Stand der Technik ist insbesondere die Nützlichkeit von Fettsäuren, die zur ω-3-Familie gehören, genauer (20:5ω 3) Eicosapentaensäure (EPA) und (22:6ω 3) Docosahexaensäure (DHA) zur Behandlung der oben genannten Störungen bekannt.
Insbesondere EPA als eine Vorstufe von PGI3 und TxA3 übt eine blättchenaggregationsverhindernde Wirkung und eine antithrombotische Wirkung aus, die der Inhibierung von Cyclooxygenase (ähnlicher Effekt wie von Aspirin) und/oder der Konkurrenz mit Arachidonsäure um dieses Enzym, mit anschließender Reduktion in der Synthese von PGE2 und TxA2, die wohlbekannte Blättchenaggregationsmittel sind, zugeschrieben werden kann.
Andererseits ist DHA die wichtigste Komponente zerebraler Fette im Menschen und als strukturelle Komponente der Plättchenzellen greift es direkt in die ansteigende Blättchenfluidität ein, wodurch es eine wichtige Rolle in antithrombotischer Aktivität spielt.
Die internationale Patentanmeldung WO89/11521 beschreibt insbesondere einen industriellen Prozeß zum Extrahieren von Mischungen mit einem hohen Gehalt an poly-ungesättigten Säuren, einschließlich EPA und DHA und ihrer Ethylester, aus Tier- und/oder Pflanzenölen.
Mischungen von Fettsäuren, insbesondere EPA/DHA, erhalten gemäß WO89/11521, werden als besonders nützlich in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen beschrieben.
Jedoch haben zur Zeit verwendete Behandlungen in der menschlichen Therapie sich als ungenügend zur Verhinderung von kardiovaskulären Erkrankungen und genauer Sterblichkeit gezeigt, insbesondere aufgrund plötzlichen Todes, der bei Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben, aufgrund erneuten Auftretens nach einem ersten akuten Herzinfarktvorfall auftritt.
Deshalb existiert noch stets die Notwendigkeit für ein wirksamen Arzneimittel, insbesondere zur Verhinderung dieses Wiederauftretens.
Aufgabe dieser Erfindung ist deshalb die Verwendung essentieller Fettsäuren mit einem hohen Gehalt an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester oder einer Mischung mit hoher Konzentration davon zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist zur Verhinderung der Sterblichkeit aufgrund z. B. kardiovaskulärer Erkrankungen oder plötzlichen Todes bei Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt stellt diese Erfindung deshalb die Verwendung essentieller Fettsäuren mit einem hohen Gehalt an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester oder einer Mischung mit hoher Konzentration davon bereit zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist zur Verhinderung plötzlichen Todes bei Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben.
Zur Vereinfachung der Beschreibung werden hier "EPA-Ethylester" und DHA-Ethylester" auch als "EPA" und "DHA" bezeichnet werden.
Eine essentielle Fettsäure mit einem hohen Gehalt an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester gemäß der vorliegenden Erfindung enthält bevorzugt mehr als 25 Gew.-%, insbesondere 60 bis 100% dieser Ester.
Diese Verbindungen können durch bekannte Verfahren erhalten werden.
In einer essentiellen Fettsäure mit einer Mischung mit hoher Konzentration an EPA-Ethylester und DHA-Ethylester besitzt solch eine Mischung vorzugsweise einen Gehalt an EPA+DHA von mehr als 25 Gew.-%, insbesondere von 30 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 85 Gew.-%.
In jedem Fall ist das bevorzugte EPA/DHA-Verhältnis in solch einer EPA/DHA-Mischung 0,9/1,5.

Pharmakologie

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen medizinischen Verwendung wird zum Beispiel durch die Tatsache bewiesen, daß eine überraschende und stark signifikante Reduktion der Post-Infarktsterblichkeit bei solcher Behandlung in einer klinischen Untersuchung, die 3,5 Jahre dauerte, beobachtet wurde mit Protokollen, die im wesentlichen wie folgt entworfen waren:
1. Eine "Kontroll"gruppe erhielt die Standardtherapie, die üblicherweise Infarktpatienten verabreicht wird;
2. eine "Behandlungs"gruppe erhielt neben der Therapie, die der "Kontroll"gruppe gegeben wurde, 85% EPA+DHA (1 g täglich);
3. eine "Behandlungs"gruppe erhielt neben der Therapie, die der "Kontroll"gruppe verabreicht wurde, Vitamin E; und
4. eine "Behandlungs"gruppe erhielt neben der Therapie, die der "Kontroll"gruppe verabreicht wurde, Vitamin E und 85% EPA+DHA (1 g täglich).
Tatsächlich zeigte die Gruppe der gemäß Protokoll 2 "behandelten" Patienten im Vergleich zur "Kontroll"gruppe 1 einen Abfall von ungefähr 20% der Gesamtsterblichkeit, mit einem Abfall von ungefähr 40% Sterblichkeit aufgrund plötzlichen Todes, und eine bemerkenswerte Reduktion an Sterblichkeit aufgrund anderer kardiovaskulärer Erkrankungen.
Im Gegensatz dazu ergaben sich keine signifikanten Resultate in Gruppe 3 verglichen mit Kontrollgruppe 1, wohingegen es eine Reduktion der Gesamtserblichkeit von ungefähr 19% in Gruppe 4 verglichen mit der Kontrollgruppe gab, mit Resultaten, die ähnlich zu denen in der behandelten Gruppe 2 waren. Aus den obigen klinischen Ergebnissen wird der Fachmann verstehen, daß die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sicher nützlich in der Humantherapie zur Verhinderung der Sterblichkeit bei Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben, ist.
Entsprechend erlaubt diese Erfindung ein Verfahren zur Verhinderung der Sterblichkeit bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt überlebt hat, umfassend Verabreichen an einen solchen Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments, enthaltend essentielle Fettsäuren mit einem hohen Gehalt an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester oder einer Mischung mit einen hohen Konzentration davon.
Wie bekannt, liefert der plötzliche Tod einen großen Beitrag zu der Sterblichkeitsrate von Patienten mit Herzerkrankungen, was über 450.000 Tode pro Jahr in den USA ausmacht.
Ungefähr 80% solcher Patienten, insbesondere solche Überlebende eines akuten Herzinfarkts mit niedrigen ventrikulären Auswurffraktionen, haben ein hohes Risiko plötzlichen Todes oder eines Reinfarkts.
Die obigen klinischen Resultate zeigen, daß die vorliegende Erfindung ein neues und wertvolles therapeutisches Werkzeug zur Verhinderung plötzlichen Todes von Patienten, insbesondere bei solchen, die einen akuten Herzinfarkt überlebt haben, bereitstellt.
Entsprechend erlaubt die vorliegende Erfindung als eine bevorzugte Ausführungsform auch ein Verfahren zur Verhinderung plötzlichen Todes bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt überlebt hat, umfassend Verabreichen an solch einen Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikaments, enthaltend essentielle Fettsäuren mit einem hohen Gehalt an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester oder einer Mischung mit hoher Konzentration davon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die essentiellen Fettsäuren entweder einen hohen Gehalt, z. B. mehr als 25 Gew.-%, an EPA-Ethylester oder DHA-Ethylester oder einer Mischung davon besitzen. Jedoch sind EPA- Ethylester und DHA-Ethylester vorzugsweise als eine Mischung davon mit einem Gehalt an EPA+DHA von größer als 25 Gew.-%, insbesondere von 30 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 85 Gew.-%, vorhanden.
Auf Basis der erhaltenen klinischen Resultate kann sich gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Dosis einer essentiellen Fettsäure enthaltend eine EPA+DHA-Mischung mit 85 Gew.-% Titer zur oralen Verabreichung an einen Patienten im Bereich von 0,7 g bis 1,5 g täglich, vorzugsweise 1 g täglich, bewegen.
Diese Menge an Produkt als EPA+DHA-Mischung (oder Menge an lediglich EPA-Ethylester oder lediglich DHA-Ethylester) kann in verschiedenen getrennten Dosen über den Tag verabreicht werden oder vorzugsweise als Einzelverabreichung, um den gewünschten Blutspiegel zu erreichen. Offensichtlich liegt es im Ermessen des Arztes, die Menge an zu verabreichendem Produkt gemäß dem Alter, Gewicht und allgemeinen Zustand des Patienten anzupassen.
Das erfindungsgemäße Medikament, z. B. in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, kann gemäß im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Verabreichungsweg ist oral.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Formulierungen zur oralen Verabreichung, aber sollen nicht die Erfindung auf irgendeine Weise einschränken.

Gelatinekapseln

Gemäß bekannten pharmazeutischen Verfahren werden Kapseln mit der unten stehenden Zusammensetzung und enthaltend 1 g des Wirkstoffs (EPA+DHA, 85% Titer) pro Kapsel hergestellt.

Formulierung 1

EPA-Ethylester 525 mg/Kapsel
DHA-Ethylester 315 mg/Kapsel
d-α-Tocopherol 4 IU/Kapsel
Gelatine 246 mg/Kapsel
Glycerin 118 mg/Kapsel
rotes Eisenoxid 2,27 mg/Kapsel
gelbes Eisenoxid 1,27 mg/Kapsel

Formulierung 2

Ethylester von poly-ungesättigten Fettsäuren 1.000 mg
mit Gehalt an Ethylestern von m-3 poly-ungesättigten Estern (Eicosapentaensäure EPA; Docosahexaensäure DHA) 850 mg
d-1-α-Tocopherol 0,3 mg
Gelatinsuccinat 233 mg
Glycerin 67 mg
Natrium-p-oxybenzoat 1,09 mg
Natriumpropyl-p-oxobenzoat 0,54 mg

Claims

1. Verwendung essentieller Fettsäuren, enthaltend eine Mischung aus Eicosapentaensäureethylester (EPA) und Docosahexaensäureethylester (DHA), zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist zur Verhinderung der Sterblichkeit bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt erlitten hat, worin der Gehalt an EPA + DHA in solch einer Mischung größer als 25 Gew.-% ist; und das Medikament zur oralen Verabreichung dient.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Medikament nützlich ist zur Verhinderung der Sterblichkeit aufgrund plötzlichen Todes bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt erlitten hat.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Gehalt an EPA + DHA in solch einer Mischung 30 bis 100 Gew.-% ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Gehalt an EPA + DHA in solch einer Mischung 85 Gew.-% ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin das Medikament zur oralen Verabreichung bei einer Dosierung von 0,7 bis 1,5 g täglich dient.

6. Verwendung gemäss Anspruch 5, worin das EPA/DHA-Verhältnis in der EPA+DHA-Mischung 0,9/1,5 ist.

7. Verwendung essentieller Fettsäuren, enthaltend Eicosapentaensäureethylester (EPA) oder Docosahexaensäureethylester (DHA), zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist zur Verhinderung der Sterblichkeit bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt erlitten hat, worin der EPA- oder DHA-Gehalt größer als 25 Gew.-% ist; und das Medikament zur oralen Verabreichung dient.

8. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin das Medikament nützlich ist zur Verhinderung der Sterblichkeit aufgrund plötzlichen Todes bei einem Patienten, der einen Herzinfarkt erlitten hat.

9. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, worin der EPA- oder DHA-Gehalt 60 bis 100 Gew.-% ist.