PL237374B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL237374B1 PL237374B1 PL423415A PL42341517A PL237374B1 PL 237374 B1 PL237374 B1 PL 237374B1 PL 423415 A PL423415 A PL 423415A PL 42341517 A PL42341517 A PL 42341517A PL 237374 B1 PL237374 B1 PL 237374B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl ester
- acid ethyl
- component
- epa
- ldl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 25
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- TYLNXKAVUJJPMU-DNKOKRCQSA-N Docosahexaenoic acid ethyl ester Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(=O)OCC TYLNXKAVUJJPMU-DNKOKRCQSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 33
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 33
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 26
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 26
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 25
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 25
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 25
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 23
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 20
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 19
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 8
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 8
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 102000019267 Hepatic lipases Human genes 0.000 description 7
- 108050006747 Hepatic lipases Proteins 0.000 description 7
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 108091008012 small dense LDL Proteins 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 description 5
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 5
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- -1 lipid compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004942 Chylomicron Remnants Proteins 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000008723 Direct LDL Methods 0.000 description 1
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N Hirsutrin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C1=C(c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c(c(O)cc(O)c2)C1=O OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020606 Hyperchylomicronaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N Hyperosid Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 FVQOMEDMFUMIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002663 anti-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000011110 familial lipoprotein lipase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QCKGUQPXSA-N isoquercetin Natural products OC[C@@H]1O[C@@H](OC2=C(Oc3cc(O)cc(O)c3C2=O)c4ccc(O)c(O)c4)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O OVSQVDMCBVZWGM-QCKGUQPXSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest kompozycja farmaceutyczna na bazie estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA),która składa się ze składnika A, którym jest mieszanina estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w stosunku masowym 1 : 0,6 ÷ 1,0 oraz składnika B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1: 0,1 ÷ 2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg - 500 mg do podawania jednoczesnego. Zgłoszenia zawiera również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Szacuje się, że w roku 2008 zmarło 17,3 mln ludzi z chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD), co stanowi 30% wszystkich zgonów na świecie (WHO 2016). W tej grupie około 7,3 miliona osób to chorzy z chorobą niedokrwienną serca (CHD). Choroba niedokrwienna serca jest w 98% przypadków spowodowana miażdżycą. Proces miażdżycowy jest wywołany lokalnym zapaleniem obejmującym całą „grubość” ściany naczynia tętniczego. W przebiegu tego procesu powstaje blaszka miażdżycowa. Substratem do produkcji blaszki są związki lipidowe transportowane i dostarczane do ściany naczynia, gdzie w przebiegu toczącego się zapalenia ulegają znacznym przemianom (oksydacja, glikozylacja). Zalecenia kardiologiczne zarówno w prewencji wtórnej chorób sercowo-naczyniowych jak i pierwotnej, czyli u osób jeszcze nie chorujących na miażdżycę, określają konieczność eliminacji wszystkich znanych okoliczności sprzyjających progresji miażdżycy. Do najważniejszych z nich zaliczamy obniżanie osoczowych stężeń substratów lipidowych: lipoprotein o małej gęstości (LDL), całkowitego cholesterolu, oraz trójglicerydów (TG) (wchodzących w skład chylomikronów oraz lipoprotein o bardzo małej gęstości) (VLDL). Logicznym jest, że aby ograniczać proces miażdżycowy, należy modyfikować także wszystkie sytuacje kliniczne, które mogą wywoływać lub nasilać stan zapalny i uszkodzenie ściany naczyń tętniczych. Jedną ze wspomnianych sytuacji, wpływających na przyśpieszenie procesu miażdżycy jest zaburzenie metabolizmu węglowodanów znane w terminologii jako nietolerancja glukozy i/lub cukrzyca. Cukrzyca jest zaburzeniem metabolizmu węglowodanów, lipidów i białek spowodowanym niedoborem lub nieprawidłowym działaniem insuliny (Eur Heart J, 2007; 28 : 2375-2414). Niedobór insuliny, czy rozwijająca się insulinooporność, po wielu latach mogą prowadzić do mikro, makroangiopatii, neuropatii, nefropatii i retinopatii. Na podłożu molekularnym tłumaczy się to aktywacją szlaku poliolowego, przewlekłą glikozylacją białek, czy zwiększonym stresem oksydacyjnym. Makro i mikroangiopatia są następstwem zaburzenia homeostazy naczyniowej, miedzy innymi przez zaburzenia metabolizmu lipoprotein osocza. Zaburzenia metabolizmu lipoprotein osocza w cukrzycy, mają charakter jakościowy i ilościowy. W cukrzycy typu 1 (T1DM) przeważają zmiany stosunku i rodzaju transportowanych frakcji lipidowych, wynikające z antagonistycznego oddziaływania insuliny na układ enzymów i innych białek funkcjonalnych, regulujących przemiany lipoprotein. W cukrzycy typu 2 (T2DM) wywołanej insulinoopornością, dodatkowym elementem wpływającym na metabolizm lipidów jest nadmiernie rozwinięta tkanka tłuszczowa trzewna, będąca źródłem substratów dla syntezy endogennych lipoprotein. Zaburzenie metabolizmu lipidów, niezależnie od etiologii cukrzycy objawia się ogólnoustrojowym zwiększeniem frakcji trójglicerydów (TG), ponieważ obserwujemy poposiłkową hiperchylomikronemię oraz wzrost wątrobowej syntezy lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28 : 12251236, Curr Diab Rep, 2008; 8 : 60-64). Przyczyn zwiększonego endogennego powstawania VLDL jest kilka. Po pierwsze wiąże się to z aktywacją lipogenezy „de novo” w hepatocytach (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28 : 1225-1236, Obesity, 2006; 14 : 41S-49S), co jest efektem zaburzenia regulacji tego procesu. Dochodzi bowiem do zachwiania równowagi między pobudzanym przez insulinę elementem odpowiedzi na sterole (SREBP) (Horm Res, 2007; 68 : 72-82), a elementem odpowiedzi na glukozę (CHREB), którego aktywność wzrasta w insulinooporności (Endocr J, 2008; 55: 617-624).
Po drugie, niedobór insuliny sprzyja dostarczaniu w nadmiarze TG i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) z tkanki tłuszczowej (TT) do hepatocytów, co jest efektem wymuszonej aktywności lipazy hormonowrażliwej i hamowaniem lipogenezy w TT (Kardiol Pol, 2008; 66: 1215-1220). Po trzecie, dochodzi do zniesienia hamującego wpływu insuliny na ekspresję MTP (mikrosomalnego białka transportującego) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439), fosfolipazy D oraz ARF-1 (czynnika odpowiedzi na adenozynę), białek uczestniczących w biosyntezie VLDL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Proteiny te uczestniczą kolejno we wbudowywaniu trójglicerydów do apoproteiny B100 (apoB100) w preVLDL oraz jego konwersji w VLDL w siateczce śródplazmatycznej hepatocytów (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439).
Zaburzenia lipidowe w stanach insulinooporności wiążą się także ze zmniejszoną aktywnością lipazy lipoproteinowej (LPL) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Następstwem tego jest upośledzona hydroliza powstających poposiłkowo chylomikronów, który to efekt jest potęgowany przez ich współzawodnictwo z VLDL o wspólny układ enzymatyczny, LPL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Prowadzi
PL 237 374 B1 to do większej dostępności TG i WKT dla komórek wątrobowych, niezbędnych dla syntezy VLDL (Kardiol Pol, 2008; 66: 1215-1220). Ze względu na wyższe stężenie VLDL w stanach insulinooporności, sumarycznie więcej jest także apoproteiny C III - hamującej lipazę lipoproteinową, oraz apoproteiny C I (apoC I). Obecność apoC I hamuje wychwyt cząsteczki lipoproteinowej przez receptory wątrobowe (J Lipid Res, 1997; 38: 2173-2192), co nasila efekt poposiłkowej hiperlipemii i wydłuża okres oczyszczania osocza z VLDL i chylomikronów.
Końcowym produktem degradacji VLDL i chylomikronów są remnanty. Zwiększona zawartość trójglicerydów w remnantach VLDL (IDL) i remnantach chylomikronów (co ma miejsce w insulinooporności), pobudza lipazę wątrobową (HL), która hydrolizuje TG w tych cząsteczkach (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Dodatkowo trójglicerydy remnantów mogą być przenoszone przy udziale białka CETP (białko przenoszące estry cholesterolu i TG) pomiędzy lipoproteinami o pośredniej, niskiej i dużej gęstości (IDL, LDL i HDL) (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439, Biochim Biophys Acta, 2000; 1529: 257-275). W stanach insulinooporności białko CETP charakteryzuje się zwiększoną aktywnością i ekspresją, podobnie zresztą jak wspomniana lipaza wątrobowa. Z kolei bogatsze w trójglicerydy, LDL i IDL, posiadają dłuższy okres półtrwania, w efekcie czego są dłużej dostępne dla lipazy wątrobowej. Sprzyja to przemianie LDL w małe gęste LDL (sd-LDL), najbardziej aterogenną frakcję lipoprotein (Biochem Soc Trans, 2003; 31: 1070-1074).
Zwiększona ekspresja CETP oraz lipazy wątrobowej i zmniejszona ekspresja LPL u chorych na cukrzycę mają swój niekorzystny wpływ również na frakcję HDL (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Po pierwsze w wyniku zmniejszonej aktywności LPL ograniczeniu ulega w procesie degradacji VLDL i chylomikronów, ilość uwalnianego cholesterolu całkowitego (CH), apoprotein i fosfolipidów, wykorzystywanych w procesie biosyntezy HDL. Po drugie niedobór insuliny hamuje ekspresję przenośnika błonowego wiążącego ATP, który oddziaływuje z apoA1 lipoproteiny HDL w procesie pochłaniania cholesterolu i fosfolipidów (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). W efekcie ilość cholesterolu całkowitego w cząsteczce HDL jest mniejsza. Z kolei, hamowany przez niedobór insuliny enzym esteraza lecytyna:cholesterol nie zamienia cholesterolu w jego estry (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439). Dodatkowo w insulinooporności przy nadmiernej ekspresji CETP, zmniejszona pula cholesterolu w HDL będzie podlegała zwiększonej jego wymianie na trójglicerydy pochodzące z VLDL. Bogata w TG cząsteczka HDL jest szybciej degradowana przez HL, czym tłumaczy się niższe poziomy tych lipoprotein u osób z cukrzycą (Diabetes Metab, 2005; 31: 429-439).
Podsumowując, wieloletnie zaburzenia metabolizmu glukozy prowadzą do syntezy nowych czynników transkrypcyjnych modyfikujących ekspresję wielu genów w tym m.in.: lipazy lipoproteinowej, białka CETP, mikrosomalnego białka transportującego, czy HL. Dlatego też u chorych z cukrzycą typu 2 profil lipidowy charakteryzuje się wysokimi wartościami TG, podwyższonym poziomem sd-LDL i glikoLDL, oraz niskim poziomem HDL. W przypadku cukrzycy typu 1 poziom HDL może być prawidłowy lub nawet wysoki, co jest wynikiem dużo większego gromadzenia TG w tych cząsteczkach, aniżeli w innych zaburzeniach metabolizmu glukozy.
Kluczem do zrozumienia mechanizmu powstawania blaszki miażdżycowej u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest fakt, że nie tylko LDL, ale również inne lipoproteiny bogate w apoB100 (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2008; 28: 792-97) przenikają do warstwy podśródbłonkowej naczynia. Tam dochodzi do oksydacyjnej transformacji apoproteiny B100 (Clin Chimica Acta, 2010; 411: 23-24, 1875-1882, Clin Rev Allerg Immunol, 2009; 37: 4-11), poprzez jej oddziaływanie z aktywnymi aldehydami. Efektem końcowym tego procesu jest neutralizacji dodatnio naładowanych grup e-aminowych lizyny (FASEB J, 2001; 15: 2073-2084) w apoB100. Tak zmodyfikowane cząsteczki LDL są rozpoznawane przez receptory wymiatające komórek fagocytujących (Progress Lipid Res, 2006; 45: 379-404) obecnych w ścianie naczyniowej. U osób obciążonych zaburzeniami metabolizmu glukozy, proces oksydacji lipoprotein o niskiej gęstości przebiega intensywniej, a jego efekty pod postacią syntezy blaszki miażdżycowej występują dużo wcześniej aniżeli w populacji ogólnej. Jest to związane ze wzrostem syntezy wolnych rodników tlenowych, zwiększoną aktywacją lipooksygenazy i mieloperoksydazy oraz obecnością w osoczu wysokich stężeń glukozy o właściwościach redukujących. To właśnie hiperglikemia powoduje dodatkową glikozylację LDL, a konkretnie apoB100 (Diab Vasc Dis Res, 2010; 7: 289-229). Tak zmodyfikowane lipoproteiny o niskiej gęstości (gliko-LDL) przestają być rozpoznawane przez swoiste receptory komórkowe (LDLR), wykazują natomiast powinowactwo do receptorów wymiatających na makrofagach, dla których ligandem jest także sd-LDL. Okazuje się także, że gliko-LDL z identyczną łatwością jak sd-LDL mogą inicjować migrację monocytów ze światła naczyń do przestrzeni podśródbłonkowej (Diab Vasc Dis Res, 2010; 7: 289-229). Ten niekorzystny efekt jest dodatkowo potęgowany
PL 237 374 B1 przez glikozylację apoproteiny A1 w HDL (Diab Vasc Dis Res, 2010;7: 289-229). Konsekwencją tego procesu jest z kolei upośledzenie zwrotnego transportu cholesterolu. Tak więc, występująca u osób z cukrzycą zwiększona pula sd-LDL, uzupełniana przez gliko-LDL podobnie jak jakościowe zmiany we frakcji HDL wydają się tłumaczyć zwiększoną częstość występowania zmian miażdżycowych u tych pacjentów.
Reasumując wieloletnie zaburzenia metabolizmu glukozy prowadzą między innymi do wzmożonej syntezy nieprawidłowych frakcji lipidowych oraz ich niekorzystnych przemian, takich jak ich utlenianie i glikozylacja. Utlenianie i glikozylacja tłuszczów dostarczonych do ściany naczynia jest bowiem kluczowym etapem inicjującym tworzenie blaszki miażdżycowej. Nietolerancja glukozy i/lub cukrzyca, zwłaszcza wynikająca z insulinooporności, która wiąże się bezpośrednio z otyłością, jest gigantycznymi w kontekście skali tego procesu problem współczesnej medycyny (około 100 mln w Europie osób choruje na cukrzycę lub nietolerancję glukozy, ponadto przyjmuje się, że u 20% populacji ogólnej stwierdza się nadwagę lub otyłość).
Aktualny stan wiedzy prewencyjnej zaleca by u pacjentów już z rozpoznaną miażdżycą lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia w przyszłości, a także u osób z cukrzycą, stosować w pierwszej kolejności preparat statyny w celu obniżania stężeń osoczowych LDL oraz trójglicerydów (TG) (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318).
Zaburzenia lipidowe, niezależnie od typu cukrzycy mają podobną postać (Kardiologia Polska 2016; 74,9: 821-936). Jednakże ich leczenie jest niezwykle złożonym problemem klinicznym. Należy pamiętać, że przy prawidłowej kontroli glikemii większość zaburzeń ilościowych ulega korekcji, ale zaburzenia jakościowe, czyli zwiększona zawartość np. TG w VLDL, czy LDL, są nieodwracalne. Jakościowe zmiany budzą szczególny niepokój klinicystów, ponieważ tak zmodyfikowane frakcje non-HDL mogą szybciej ulegać oksydacyjnej transformacji w ścianie naczyniowej. Wydaje się więc, że obligatoryjnym u tych pacjentów postępowaniem winno być właśnie zastosowanie preparatu statyny (Kardiologia Polska 2016; 74,9: 821-936). Potwierdzeniem tego może być fakt, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 w pierwotnej prewencji choroby niedokrwiennej serca (CHNS) w wieloośrodkowych badaniach klinicznych z simwastatyną (ASCOT-LLA i HPS), czy z atorwastatyną (CARDS), wykazano ponad 30% spadek występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (definiowanego jako ostre zespoły wieńcowe, rewaskularyzacja wieńcowa czy udar mózgu). Efekt ten był porównywalny we wszystkich wspomnianych badaniach, chociaż osiągany był w różnym okresie czasu od zastosowania leczenia hipolipemizującego (Drugs, 2007; 67 (suppl. 1): 43-54).
Mechanizm plejotropowego wpływu dużych dawek statyn jest dobrze poznany, stąd wiemy że ich zastosowanie może wywoływać nawet regresję zmian miażdżycowych zwłaszcza, gdy poziom lipoprotein o małej gęstości jest niższy niż 70 mg/dl (JUPITER) (Lancet, 2009; 373: 1175-1182).
W subpopulacjach pacjentów z cukrzycą typu 2 i/lub zespołem metabolicznym w badaniach GRACE, TNT, czy Prove-IT wykazano, że statyny również w prewencji wtórnej CHNS zmniejszały całkowitą śmiertelność, śmiertelność z powodów chorób serca, śmiertelność z powodów choroby wieńcowej czy udaru mózgu. Efekt ten był znacznie lepiej widoczny u osób z cukrzycą typu 2, czy zespołem metabolicznym w porównaniu do osób bez tych obciążeń i zależał od rodzaju i dawki stosowanej statyny (Open Cardiovasc Med J, 2011; 5: 24-34). Wykazano także, że u pacjentów z cukrzycą typu 1 statyny hamują skłonność do oksydacji LDL i VLDL (Diabetes Metab Res Rev, 2003; 19: 478-486). Niemniej ze względu na bardzo niewielką ilość prób klinicznych z zastosowaniem statyn u osób z T1DM, eksperci zalecają u nich raczej ekstrapolowanie rezultatów badań przeprowadzanych pośród pacjentów z cukrzycą typu 2.
Mechanizm działania statyn polega na redukcji poziomu VLDL i LDL poprzez: a) wzrost katabolizmu LDL (wzrost wychwytu zwrotnego LDL przez jego swoisty receptor) b) obniżenie endogennej syntezy cholesterolu przez hamowanie reduktazy HMG CoA, c) hamowanie syntezy apoB100 (J Lipid Res, 2004; 45: 174-185). Wydaje się jednak, ze mimo stosowania preparatów statyn, pacjenci z zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych charakteryzują się wyższymi poziomami apoB100 w stosunku do cholesterolu całkowitego. Zmiany te obserwowano w badaniach własnych. Efekt ten można tłumaczyć albo zmniejszeniem hamującego oddziaływania statyny na syntezę apoB100, albo też tendencją do zwiększonego powstawania sd-LDL u tych pacjentów.
Głównym problemem zaburzeń lipoproteinowych u osób chorujących na cukrzycę nie jest hipercholesterolemia, a aterogenna hiperlipidemia, objawiająca się wysokimi stężeniami trójglicerydów i niskimi HDL. Stąd w przypadku braku osiągnięcia docelowych wartości stężeń TG, ale po obniżeniu stężeń LDL do wy
PL 237 374 B1 maganych wartości, zaleca się dołączenie do terapii kwasów omega 3 nienansyconych i fibratów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318). Mechanizm działania fibratów polega na zwiększeniu aktywności receptorów PPAR-y. Doprowadza to do zwiększenia lipolizy i degradacji cząstek bogatych w TG (aktywacja lipazy lipoproteinowej), oraz zwiększenia syntezy apoproteiny Al i apoproteiny All. Stosowanie fibratów przyczynia się także do wzrostu stężenia HDL oraz redukcji VLDL i LDL.
Spośród kwasów omega 3 nienasyconych (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318), pozytywny efekt kliniczny wykazują jednak tylko estry etylowe kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowy DHA. Mechanizm prozdrowotnego działania EPA i DHA, nie został w pełni wyjaśniony. Prawdopodobnie jest związany z hamowaniem syntezy endogennych lipoprotein w wątrobie, a także produkcją prekursorów eikozanoidów, które hamują agregację płytek krwi, zmniejszają syntezę cytokin i prozapalnych prostaglandyn oraz stabilizują błony komórkowe (działają anty-arytmogennie). Te właściwości estrów etylowych kwasów omega 3 nienasyconych spowodowały, że ich zastosowanie jest rekomendowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne u osób z ciężką niewydolnością serca (w badaniu GISSI-HF wykazano korzystne efekty kliniczne tych preparatów) (Kardiologia Polska 2016; 74,10: 1037-1147) oraz u osób z wysokimi stężeniami trójglicerydów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318). Kilka lat temu w celu obniżenia stężeń trójglicerydów oraz innych frakcji lipidowych, a także do redukcji warunków stresu oksydacyjnego u pacjentów z miażdżycą stosowano także bardzo duże dawki kwasu nikotynowego. Kwas nikotynowy należy do grupy witamin B (B3) i jest prekursorem dwóch koenzymów: NAD (dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego) i NADP (fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego), uczestniczących w przenoszeniu wodoru i elektronów w procesach oddychania komórkowego, glikolizy i biosyntezy lipidów.
Kluczowym miejscem działania kwasu nikotynowego jest wątroba (w której hamuje lipogenezę) i tkanka tłuszczowa (w której hamuje lipolizę). W efekcie kwas nikotynowy zmniejsza napływ kwasów tłuszczowych do wątroby i wydzielanie przez nią lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Jednocześnie kwas nikotynowy korzystnie wpływa na zwiększenie transportu zwrotnego cholesterolu do wątroby, poprzez wzrost syntezy lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i białka apo A1. Efekt ten wywierany jest przez zastosowanie kwasu nikotynowego w dużych dawkach 1500-2000 mg. Ze względu jednak na efekty uboczne związane ze złą tolerancją tak dużych stężeń kwasu nikotynowego (reakcje alergiczne, bóle brzucha) (badanie AIM HIGH, HPS2-THRIVE) zaprzestano ich stosowania w populacji ogólnej, ograniczając wskazania kliniczne do leczenia określonych, bardzo wąskich grup pacjentów (Kardiologia Polska 2016; 74, 11: 1234-1318).
Istnieją zaledwie dwa doniesienia literaturowe opisujące efekty kliniczne łącznego zastosowania estrów etylowych kwasów omega 3 nienasyconych (EPA i DPA) oraz kwasu nikotynowego. Wykazano w nich bardzo korzystny efekt redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych za pomocą tego rodzaju terapii (J. Lipid Res. 2012. 53: 2429-2435, Cholesterol. 2010), niemniej stosowano dużą dawkę kwasu nikotynowego.
W publikacji Cialdella-Kam L, Nieman DC, Knab AM, et al. A Mixed Flavonoid-Fish Oil Supplement Induces Immune-Enhancing and Anti-Inflammatory Transcriptomic Changes in Adult Obese and Overweight Women-A Randomized Controlled Trial. Nutrients.2016; 8(5): 277. Published 2016 May 11. doi:10.3390/nu8050277 opisano zastosowanie wolnych kwasów omega 3 z amidem niacyny oraz dodatkowo łącznie z innymi substancjami min. flawonoidami, witaminą C, kwasem foliowym (1000 mg quercetin, 400 mg isoquercetin, 120 mg epigallocatechin (EGCG) from green tea extract, 1000 mg vitamin C, 40 mg niacinamide, and 800 gg folic acid) vs placebo (którym był ten sam związek w niższych dawkach) u otyłych kobiet w średnim wieku w celu oceny wpływu takiej terapii na genetyczny profil warunkujący odpowiedź immunologiczną oraz warunki stresu oksydacyjnego i lokalnego stanu zapalnego. Jak w każdym randomizowanym badaniu klinicznym, także tutaj kontrolowano wiele parametrów laboratoryjnych w tym m.in. profil lipidowy.
Celem tego projektu nie była bezpośrednia ocena wpływu mieszaniny na profil lipidowy, chociaż był on oceniany. Ponadto, nie wykazano w publikacji istotnej poprawy żadnego parametru lipidowego. Istotną różnicą, z punktu widzenia statystycznego pomiędzy stężeniami tych samych zmiennych ciągłych w czasie (np. stężenie LDL na początku terapii i po okresie 3 miesięcy) jest osiągnięcie p < 0,05. Gdy p jest > 0,05 nie ma podstaw do stwierdzenia różnicy. W powyżej cytowanej publikacji różnica stężeń lipidogramu (TC, LDL, TG, HDL) nie osiągała zmienności statystycznej (p-nieistotne, tj. > 0,05), czyli stosowanie opisanych substancji w publikacji nie wpływało na poprawę profilu lipidowego.
PL 237 374 B1
Znany jest preparat rynkowy o nazwie Omacor, w którym stosowano estry EPA i DHA ale nie stosowano amidu kwasu nikotynowego lecz kwas nikotynowy w wysokich dawkach od 1 g do 3 g na dzień.
W artykule Shah TZ, Ali AB, Jafri SA, Qazi MH. Effect of Nicotinic Acid (Vitamin B3 or Niacin) on the lipid profile of diabetic and non-diabetic rats. Pak J Med Sci 2013; 29(5): 1259-1264 opisano eksperyment naukowy w przebiegu którego badano wpływ kwasu nikotyn owego w dawce 8.5 mg na 100 g masy ciała, na profil lipidowy szczurów z hipercholesterolemią oraz hipercholesterolemią i cukrzycą, dodatkowo u których stosowano oliwę z oliwek. Zwierzęta otrzymywały ponadto dietę wysokotłuszczową. Komparatorem była dieta lub dieta i oliwa z oliwek. W badaniu wykazano istotną redukcją stężeń wszystkich lipidów, a także frakcji LDL oraz TG w grupie otrzymującej kwas nikotynowy.
Znane są co najmniej 2 badania kliniczne (HPS THRIVE czy AIM-HIGH) wskazujące pożądany efekt niacyny na profil lipidowy, co jest najwyższej rangi dowodem w świecie nauki. W tych badaniach, podobnie jak w cytowanej pracy, był jednakże stosowany albo kwas nikotynowy albo kwas nikotynowy o długim okresie uwalniania, natomiast nie stosowano go łącznie z estrami etylowymi kwasów omega 3 nienasyconych.
W powyższych badaniach nie badano występowania efektów ubocznych u szczurów.
W publikacji „Omacorin familial combinedhyperlipidemia: Effects on lipids and low density lipoprotein subclasses”, ATHEROSCLEROSIS, vol. 148, no. 2, (2000-02), str. 387-396) ujawniono wyniki badań u 14 osób z rodzinną hiperlipidemią mieszaną, oceniano 8 tygodniowy wpływ terapii Omacorem (zawierającego łączną dawkę 3.4 g EPA+DHA/ dobę) na profil lipidowy oraz dystrybucję subfrakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL). Stwierdzono zmniejszenie stężeń lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) (o 21%) i powiązana z tym redukcję stężeń trójglicerydów (o 18%). Odnotowano natomiast wzrost stężeń LDL o 21% i stężeń apoB100 o 6%, co jest zjawiskiem niekorzystnym. Obserwowano natomiast wzrost średnicy cząsteczki LDL, w związku ze zmianą struktury przenoszonych związków lipidowych, co również wpłynęło na mniejszą zawartość najbardziej aterogennej frakcji LDL (małych gęstych LDL- subpopulacja-3). Wpływ estrów etylowych kwasów omega3 jest udowodniony w literaturze tematu od co najmniej kilkunastu lat, zwłaszcza w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Publikacja WO2010028067A1 ujawnia stosowanie kwasu nikotynowego. Niniejsza publikacja nie ujawnia amidu do stosowania w leczeniu, ale tylko kwas nikotynowy. Należy podkreślić, że kwas nikotynowy nie jest taki sam jak kwas nikotynowy, zarówno chemicznie, jak i funkcjonalnie. Ponadto kompozycja zawiera nie więcej niż 10% wagowych DHA lub w ogóle DHA nie zawiera, tak więc rola DHA w tej kompozycji nie jest kluczowa.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych, stresu oksydacyjnego oraz ogólnie rozumianego ryzyka miażdżycy, wykazująca skuteczność kliniczną w kontekście pozytywnego wpływu na aterogenne frakcje lipidowe, mogąca znaleźć zastosowanie do produkcji leków i środków medycznych służących do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Kompozycja farmaceutyczna składa się ze składnika A, którym jest mieszanina estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 oraz składnika B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg do podawania jednoczesnego.
Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.
Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.
Korzystnie stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik A, którym jest mieszanina estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 oraz składnik B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg jako łączny preparat do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.
Korzystnie składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.
PL 237 374 B1
Korzystnie stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1:0,817.
Amid kwasu nikotynowego jest pochodną kwasu nikotynowego, różniącym się obecnością podstawnika (grupy amidowej) przy węglu C1. Okazuje się, że właśnie w tej postaci związek zachowuje pozytywne właściwości terapeutyczne kwasu nikotynowego, nie wykazując jednocześnie jej niekorzystnych efektów ubocznych wywoływanych oddziaływaniem niacyny z receptorem nikotynowym w m.in. skórze przy znacznie niższej dawce dobowej. Nieoczekiwanie stwierdzono, że pożądany efekt kliniczny redukcji stężeń trójglicerydów i innych frakcji lipidowych był osiągany dzięki synergistycznemu zastosowaniu rutynowych dawek estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) oraz bardzo niskich dawek amidu kwasu nikotynowego, o 75%-95% niższych od dawek kwasu nikotynowego stosowanych w badaniach klinicznych. Ponadto takiego połączenia substancji nigdy dotąd nie stosowano łącznie w kontekście prewencji miażdżycy.
Kompozycja będąca przedmiotem wynalazku charakteryzuje się dużym bezpieczeństwem klinicznym, a jednocześnie wykazuje skuteczność kliniczną w kontekście pozytywnego wpływu na aterogenne frakcje lipidowe, co może znaleźć zastosowanie do produkcji leków i środków medycznych służących do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
P r z y k ł a d
Wpływ kompozycji terapeutycznej związków estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wraz z amidem kwasu nikotynowego w stosunku masowym 1 : 0,6 * 1,0 : 0,1 * 2 odpowiednio w wąskim zakresie dawek amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg był oceniany u pacjentów w prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych, za pomocą rutynowych metod laboratoryjnych określających stężenia lipidogramu (TC, HDL, LDL, TG), homocysteiny, a także w niektórych przypadkach stężeń aminotransferaz oraz kinazy kreatyninowej. Kompozycja według wynalazku była stosowana jako uzupełnienie terapii fibratami i/lub statynami w grupie osób bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego oraz u kilku osób, które nie wyraziły zgody na zastosowanie fibratów/statyn (pacjent 19) lub miały przeciwskazania do stosowania fibratów/statyn (pacjent nr 3, 12). Zastosowanie estrów etylowych kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wraz z amidem kwasu nikotynowego w stosunku masowym 1 : 0,6-1,0 : 0,1-2 (ale zawsze w wąskim zakresie dawek amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg) było wolne od jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza tych opisywanych w kontekście zastosowania kwasu nikotynowego). Kompozycja była stosowana 2 razy dziennie w zakresie dawek: dla EPA od 460 mg do 2300 mg na dobę, dla DHA od 380 mg do 1920 mg na dobę, dla amidu kwasu nikotynowego 25 mg-500 mg na dobę. Leki były stosowane łącznie, dwa lub trzy razy na dobę lub w jednostkowej postaci dawkowania. Nie miało znaczenia czasowe opóźnienie przyjęcia jednej substancji w stosunku do drugiej, podobnie jak również nie istniał związek lub jego brak z przyjmowanym posiłkiem. Wpływ kompozycji był badany przez 6 tygodni (+/-2). Wpływ wspomnianej kompozycji terapeutycznej nie był badany w grupie osób zdrowych ze względu na fakt, że zgodnie z deklaracją helsińską wymagałoby to wyrażenia zgody komisji bioetycznej na poddanie eksperymentowi medycznemu takiej populacji. Stąd porównanie wpływu terapeutycznego wspomnianej kompozycji terapeutycznej w grupie osób z zaburzeniami lipidowymi względem osób zdrowych było niemożliwe.
Stosowane dawki u pacjentów 1-21 przedstawiono w tabeli 1.
PL 237 374 Β1
Tabela 1.
| Pacjent nr | Estry EPA i DHA dawka dobowa w mg stosunek EPA do DHA 1:0,817 | Amid kwasu nikotynowego dawka dobowa w mg | Statyna dawka dobowa w mg | Fibrat dawka dobowa w mg |
| 1 | 854 | 100 | 13,3 | 0 |
| 2 | 1708 | 100 | 40 | 267 |
| 3 | 2562 | 100 | 0 | 0 |
| 4 | 1708 | 100 | 40 | 215 |
| 5 | 1708 | 100 | 20 | 215 |
| 6 | 2562 | 200 | 40 | 215 |
| 7 | 1708 | 100 | 30 | 215 |
| 8 | 2562 | 200 | 20 | 215 |
| 9 | 2562 | 100 | 40 | 267 |
| 10 | 3416 | 200 | 40 | 0 |
| 11 | 2562 | 100 | 40 | 160 |
| 12 | 2562 | 100 | 30 | 215 |
| 13 | 2562 | 100 | 10 | 0 |
| 14 | 2562 | 200 | 40 | 215 |
| 15 | 2562 | 100 | 10 | 145 |
| 16 | 1708 | 100 | 20 | 145 |
| 17 | 2562 | 100 | 40 | 215 |
| 18 | 2562 | 200 | 0 | 0 |
| 19 | 2562 | 100 | 40 | 267 |
| 20 | 2562 | 200 | 40 | 267 |
| 21 | 854 | 100 | 40 | 160 |
Uzyskane wyniki przedstawia tabela 2.
PL 237 374 Β1
Tabela 2.
| Pacjent nr | TG1 [mmol/L] | TG2 [mmol/L] | LDL1 [mmol/L] | LDL2 [mmol/L] | TC1 [mmol/L] | TC2 [mmol/L] | HDL1 [mmol/L] | HDL2 [mmol/L] | Ho mocy Steina [ug/l] Norma do 16 | Efekty uboczne |
| 1 | 2,2 | 1,5 | 2,5 | 1,9 | 4,9 | 3,9 | 1,4 | 1,4 | 10,43 | 0 |
| 2 | 3,1 | 2,4 | 3,8 | 3,6 | 6,3 | 5,8 | 1,1 | 1,1 | 18,38 | 0 |
| 3 | 16 | 3,3 | 2,1 | 6,8 | 4,8 | 0,4 | 1,2 | 10,2 | 0 | |
| 4 | 7,9 | 5,2 | 5,4 | 8,2 | 9,2 | 1,2 | 1,5 | 17 | 0 | |
| 5 | 38 | 2,4 | 1,1 | 26,8 | 3 | 0,8 | 12,68 | 0 | ||
| 6 | 18,2 | 9,6 | 7,3 | 3,4 | 0,5 | 0,4 | 19 | 0 | ||
| 7 | 2,3 | 1,8 | 1,2 | 1,8 | 3,3 | 3,7 | 1,1 | 1,1 | 11,5 | 0 |
| 8 | 7,62 | 3,19 | 1,68 | 5,27 | 3,5 | 0,85 | 0,98 | 0 | ||
| 9 | 2,6 | 1,1 | 2,5 | 1.7 | 5,2 | 3,9 | 1,5 | 1,7 | 15 | 0 |
| 10 | 5,95 | 2,8 | 2,7 | 6,67 | 4,9 | 0,77 | 0,9 | 12,3 | 0 | |
| 11 | 14,1 | 2 | 1,3 | 14,8 | 4,2 | 1,7 | 2 | 21 | 0 | |
| 12 | 3 | 2,5 | 1,6 | 1,9 | 3,7 | 3,8 | 0.8 | 0,8 | 7,95 | 0 |
| 13 | 3,3 | 2,5 | 2,7 | 2,6 | 5,3 | 4,8 | 1,1 | 1,1 | 8,08 | 0 |
| 14 | 2,5 | 3 | 2,3 | 1,1 | 4 | 3,4 | 1 | 1 | 9,73 | 0 |
| 15 | 2,8 | 1,5 | 2,6 | 1,3 | 4,8 | 3,1 | 0,9 | 1,1 | 16,5 | 0 |
| 16 | 2,8 | 2,3 | 2,1 | 1,1 | 4,6 | 3,5 | 1,1 | 1,3 | 14 | 0 |
| 17 | 14,3 | 4,1 | 0,7 | 5.7 | 3 | 0,5 | 0,4 | 15 | 0 | |
| 18 | 11,3 | 3,35 | 7,37 | 115 | 5,4 | 0,66 | 35 | 9,32 | 0 | |
| 19 | 8,03 | 1,2 | 2,95 | 1,1 | 7,68 | 3,2 | 1,04 | 1,6 | 0 | |
| 20 | 8,9 | 9,9 | 5,22 | 5,8 | 0,46 | 0,2 | 26 | 0 | ||
| 21 | 14,9 | 7,2 | 4,44 | 10,2 | 5,5 | 1,13 | 0,8 | 10,7 | 0 |
Uwaga, brak stężeń LDL w niektórych kolumnach wynika z metodyki oznaczeń tego parametru.
Jeżeli TG > 4 mmol/L, wówczas wyliczenie stężenia LDL staje się niemożliwe, chyba, że metodą bezpośrednich oznaczeń LDL jak to miało miejsce w przypadku pacjenta nr 21.
Oznaczenie 1 oznacza wyniki przed leczeniem, oznaczenie 2 oznacza wyniki po leczeniu.
PL 237 374 B1
Rezultaty badań laboratoryjnych zamieszczone w Tabeli 2 dowodzą skuteczności w zakresie redukcji stężeń aterogennych frakcji lipidowych w oparciu o dołączenie do rutynowej terapii hipolipemizującej związków będących przedmiotem wniosku. Jednoczesne zamieszczono informację o braku działań nie pożądanych przy stosowaniu wyżej wspomnianej terapii.
Claims (8)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 odpowiednio jako składnik A, znamienna tym, że składa się ze składnika A oraz składnika B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg do podawania jednoczesnego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego w stosunku masowym 1 : 0,6:1,0 odpowiednio jako składnik A oraz składnik B, którym jest amid kwasu nikotynowego w stosunku masowym do estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) 1 : 0,1:2 w zakresie dawki dobowej amidu kwasu nikotynowego pomiędzy 25 mg-500 mg jako łączny preparat do prewencji pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania sekwencyjnego.
7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że składnik A i składnik B przeznaczony jest do podawania w jednostkowej postaci dawkowania.
8. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6 albo 7, znamienna tym, że stosunek masowy estru etylowego kwasu eikozapentaenowego (EPA) i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego (DHA) wynosi 1 : 0,817.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423415A PL237374B1 (pl) | 2017-11-10 | 2017-11-10 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie |
| EP18461625.8A EP3482756A1 (en) | 2017-11-10 | 2018-11-10 | Pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423415A PL237374B1 (pl) | 2017-11-10 | 2017-11-10 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423415A1 PL423415A1 (pl) | 2019-05-20 |
| PL237374B1 true PL237374B1 (pl) | 2021-04-06 |
Family
ID=64900833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423415A PL237374B1 (pl) | 2017-11-10 | 2017-11-10 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3482756A1 (pl) |
| PL (1) | PL237374B1 (pl) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008040651A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents |
| US7462643B1 (en) * | 1999-02-17 | 2008-12-09 | Pfizer Italia S.R.L. | Essential fatty acids in the prevention of cardiovascular events |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008112227A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with nicorandil and omega-3 fatty acids, and a combination product thereof |
| ES2632967T3 (es) * | 2008-09-02 | 2017-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico y ácido nicotínico y métodos de uso de la misma |
-
2017
- 2017-11-10 PL PL423415A patent/PL237374B1/pl unknown
-
2018
- 2018-11-10 EP EP18461625.8A patent/EP3482756A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7462643B1 (en) * | 1999-02-17 | 2008-12-09 | Pfizer Italia S.R.L. | Essential fatty acids in the prevention of cardiovascular events |
| WO2008040651A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as hdl-cholesterol raising agents |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHEARER GC: "201211", EFFECTS OF PRESCRIPTION NIACIN AND OMEGA-3 FATTY ACIDS ON LIPIDS AND VASCULAR FUNCTION IN METABOLIC SYNDROME: A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL J LIPID RES * |
| YAMANUSHI T.T: "2014", ORAL ADMINISTRATION OF EICOSAPENTAENOIC ACID OR DOCOSAHEXAENOIC ACID MODIFIES CARDIAC FUNCTION AND AMELIORATES CONGESTIVE HEART FAILURE IN MALE RATS JOURNAL OF NUTRITION APR * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL423415A1 (pl) | 2019-05-20 |
| EP3482756A1 (en) | 2019-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tavintharan et al. | The benefits of niacin in atherosclerosis | |
| Guerin et al. | Dose-dependent action of atorvastatin in type IIB hyperlipidemia: preferential and progressive reduction of atherogenic apoB-containing lipoprotein subclasses (VLDL-2, IDL, small dense LDL) and stimulation of cellular cholesterol efflux | |
| Hussein et al. | Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL | |
| Talayero et al. | The role of triglycerides in atherosclerosis | |
| Florentin et al. | Pleiotropic effects of nicotinic acid: beyond high density lipoprotein cholesterol elevation | |
| Malik et al. | Niacin, lipids, and heart disease | |
| Zhang et al. | Non-alcoholic fatty liver disease: a metabolic burden promoting atherosclerosis | |
| CA2441834C (en) | Lipid profile modulation | |
| Stefanutti et al. | Hypertriglyceridaemia, postprandial lipaemia and non-HDL cholesterol | |
| Alagona Jr | Fenofibric acid: a new fibrate approved for use in combination with statin for the treatment of mixed dyslipidemia | |
| Manoria et al. | The nuances of atherogenic dyslipidemia in diabetes: focus on triglycerides and current management strategies | |
| Liao et al. | Coenzyme Q10 in atherosclerosis | |
| Jain | Traditional and novel non-statin lipid-lowering drugs | |
| Yamamoto et al. | Coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase 1 inhibitor ameliorates obesity, liver steatosis, and lipid metabolism abnormality in KKAy mice fed high-fat or high-carbohydrate diets | |
| Ouguerram et al. | Effect of n-3 fatty acids on metabolism of apoB100-containing lipoprotein in type 2 diabetic subjects | |
| US20150224075A1 (en) | Omega 3 formulations for treatment of risk factors for cardiovascular disease and protection against sudden death | |
| Skoczyńska et al. | Linseed oil increases HDL3 cholesterol and decreases blood pressure in patients diagnosed with mild hypercholesterolaemia | |
| US20150119414A1 (en) | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-b levels | |
| Perelas et al. | Effects of lipid-lowering drugs on adiponectin | |
| PL237374B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mieszaninę estru etylowego kwasu eikozapentaenowego i estru etylowego kwasu dokozaheksaenowego oraz jej zastosowanie | |
| Martín-Timón et al. | Update on the management of diabetic dyslipidaemia | |
| Chan et al. | Dyslipidemia in the metabolic syndrome | |
| Nakajima | Pharmacotherapy of mixed dyslipidemia in the metabolic syndrome | |
| US9248138B2 (en) | Process and composition for stabilization of vulnerable plaque utilizing a combination of a statin and omega 3 fatty acids | |
| US8952000B2 (en) | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |