ES2250186T3

ES2250186T3 - Inhibidores de tirosina quinasa.

Info

Publication number: ES2250186T3
Application number: ES00961583T
Authority: ES
Inventors: Mark T. Bilodeau; Randall W. Hungate; Leonard Rodman; George D. Hartman; Peter J. Manley
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-06
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2020-09-06
Also published as: DE60023926T2; JP2003509342A; CN1390215A; BR0013899A; US20030064996A1; KR20020027635A; AU7351700A; ATE309241T1; HUP0202682A3; SK4772002A3; DE60023926D1; HUP0202682A2; JP3892296B2; EP1218376A4; NO20021166D0; NO20021166L; US6586424B2; EE200200123A; CZ2002861A3; US6586423B2

Abstract

Un compuesto de **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que X-W es: C-C; Y es: O o S; Z es: C-H; Q es: O o está ausente; R1 y R2 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) Or-perfluoroalquilo(C1-C6), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=O)rOs-alquilo(C1-C10), 7) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C8), 8) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C10), 9) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C10), 10) (C=O)rOs-arilo, 11) (C=O)rOs-heterociclilo, o 12) NRaRb, en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7.

Description

Inhibidores de tirosina quinasa.

Esta solicitud reivindica prioridad bajo 35 U.S.C. \NAK 119(e) de la solicitud provisional de EE.UU. 60/153.348, presentada el 10 de Septiembre, 1999.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la tirosina quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos y a procedimientos que los usan para tratar enfermedades o afecciones dependientes de la tirosina quinasa, tales como la angiogénesis, cáncer, crecimiento de tumor, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, y similares, en mamíferos.

Las tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a restos de tirosina en sustratos de proteínas. Se cree que las tirosina quinasas, mediante fosforilación del sustrato, juegan papeles críticos en la transducción de señales en una serie de funciones celulares. Aunque el mecanismo exacto de la transducción de señales todavía no está claro, se ha mostrado que las tirosina quinasas son factores importantes que contribuyen a la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular.

Las tirosina quinasas se pueden clasificar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen una parte extracelular, una de transmembrana y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelulares.

Las tirosina quinasas de tipo receptor constan de un gran número de receptores transmembrana con diferentes actividades biológicas. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasas, denominadas la subfamilia HER, consta de EGFR, HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF-\alpha, amfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, y IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores PDGF-\alpha y \beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, está la familia de FLK que consta del receptor del dominio de inserto de quinasa (KDR), quinasa de hígado fetal 1 (FLK-1), quinasa de hígado fetal 4 (FLK-4) y la tirosina quinasa 1 de tipo fms (flt-1). Las familias de PDGF y FLK normalmente se consideran juntas debido a los parecidos de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman y col., DN&P 7(6):334-339, 1994, que se incorpora por la presente por referencia.

Las tirosina quinasas de tipo no receptor también constan de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias está subdividida además en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las mayores e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más detallada de las tirosina quinasas de tipo no receptor, véase Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se incorpora por la presente por referencia.

Tanto las tirosina quinasas de tipo receptor como las de tipo no receptor están implicadas en las rutas de señalización celular que conducen a numerosas afecciones patógenas, incluyendo el cáncer, psoriasis y respuestas hiperinmunitarias.

Se ha sugerido que varias tirosina quinasas de tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a los mismos, juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunos pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Uno de dichos tipos de tirosina quinasa de tipo receptor es la quinasa de hígado fetal 1 o FLK-1. El análogo humano de la FLK-1 es el receptor que contiene el dominio del inserto de quinasa KDR, que también se conoce como receptor 2 del factor de crecimiento celular endotelial o VEGFR-2, puesto que se une a VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión murina de este receptor también se ha llamado NYK (Oelrichs y col., Oncogene 8(1):11-15, 1993). VEGF y KDR son una pareja de ligando-receptor que juega un papel importante en la proliferación de las células vasculares endoteliales, y en la formación y crecimiento de los vasos sanguíneos, llamada vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.

La angiogénesis se caracteriza por la actividad excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF consta realmente de una familia de ligandos (Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). El VEGF se une al receptor de tirosina quinasa KDR de alta afinidad que se extiende en la membrana y a las tirosina quinasas 1 de tipo fms relacionadas, también conocidas como Flt-1 o receptor 1 del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGFR-1). El cultivo celular y los experimentos sin expresión de genes indican que cada receptor contribuye en diferentes aspectos de la angiogénesis. KDR media la función mitógena de VEGF mientras que parece que Flt-1 modula funciones no mitógenas tales como las asociadas con la adhesión celular. Por lo tanto la inhibición de KDR modula el nivel de actividad mitógena de VEGF. De hecho, se ha mostrado que el crecimiento tumoral es susceptible a los efectos antiangiogénicos de los antagonistas del receptor de VEGF (Kim y col., Nature 362, pp. 841-844, 1993).

Por lo tanto los tumores sólidos se pueden tratar con inhibidores de la tirosina quinasa puesto que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para apoyar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma histiocítico, cánceres de cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Los ejemplos adicionales incluyen cánceres en los que se observa la sobreexpresión o activación de oncogenes que activan Raf (p. ej., K-ras, erb-B). Dichos cánceres incluyen el carcinoma pancreático y de pecho. Por consiguiente, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles para prevenir y tratar las enfermedades proliferativas dependientes de estas
enzimas.

La actividad angiogénica de VEGF no se limita a los tumores. VEGF da cuenta de la mayor parte de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en la retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a la degeneración visual que culmina en ceguera. El ARNm del VEGF ocular y la proteína aumentan en afecciones tales como oclusión de la vena retinal en primates y disminuyen los niveles de pO_{2} en ratones, lo cual conduce a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunofusiones de receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular tanto en modelos de primates como de roedores. Independientemente de la causa de la inducción del VEGF en la retinopatía diabética humana, la inhibición del VEGF ocular es útil para tratar la enfermedad.

La expresión del VEGF también aumenta significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a zonas de necrosis. El VEGF también es regulado positivamente por la expresión de los oncogenes ras, raf, src y p53 mutante (los cuales son todos importantes para dirigir el cáncer). Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones sin sistema inmune. Aunque estas mismas células tumorales siguen expresando VEGF en cultivo, los anticuerpos no disminuyen su velocidad mitótica. Por lo tanto, el VEGF derivado de tumor no funciona como un factor mitógeno autocrino. Por lo tanto, el VEGF contribuye al crecimiento del tumor in vivo mediante la promoción de la angiogénesis por sus actividades quimiotácticas y mitógenas de células endoteliales vasculares paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales también inhiben el crecimiento de cánceres de colon humano típicamente menos vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores que proceden de células inoculadas.

La expresión vírica de una construcción que se une a VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo del receptor de KDR de ratón, truncada para eliminar los dominios de tirosina quinasa citoplasmáticos pero reteniendo un anclaje de membrana, prácticamente suprime el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratón, supuestamente por el mecanismo negativo dominante de formación de heterodímero con los receptores de VEGF de células endoteliales que se expanden en la membrana. Las células madre embrionarias, que normalmente crecen como tumores sólidos en ratones sin sistema inmune, no producen tumores detectables, si se suprimen ambos alelos de VEGF. Considerados juntos, estos datos indican el papel del VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 está implicada en la angiogénesis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis es parte de la patología general, por ejemplo, inflamación, vascularización retinal diabética, así como diferentes formas de cánceres, puesto que se sabe que el crecimiento de tumor depende de la angiogénesis. (Weidner y col., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991).

Por consiguiente, es deseable y es un objetivo de esta invención la identificación de compuestos pequeños que inhiban, regulen y/o modulen específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que pueden inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de las tirosina quinasas tanto de tipo receptor como de tipo no receptor. Una realización de la presente invención se ilustra con un compuesto de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros del mis-
mo:

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1

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Descripción detallada de la invención

Los compuestos de esta invención son útiles en la inhibición de quinasas y se ilustran con un compuesto de Fórmula I:

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2

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o está ausente;

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): (C=O)_{r}O_{s}-arilo,

11): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo, o

12): NR^{a}R^{b},

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{5} es:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

\newpage

R^{6} es:

1): arilo,

2): CN,

3): (C=O)NR^{a}R^{b},

4): cicloalquilo (C_{3}-C_{8})

5): alquilo (C_{1}-C_{10}),

6): alquenilo (C_{2}-C_{8}),

7): alquinilo (C_{2}-C_{8}), y

8): heterociclilo,

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos arilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, o

7): CO_{2}R^{c},

en los que r es 0 ó 1 y dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{d}, o

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo, o heterociclilo; y

R^{d} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}), en el que r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo, N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

2): O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

8): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo, N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

9): alquilen(C_{0}-C_{6})-arilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{e},

10): alquilen(C_{0}-C_{6})-heterociclilo, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de R^{e},

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

R^{e} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o S(O)_{2}R^{c}.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, como se ha descrito antes, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o esta ausente;

R^{1} es:

1): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

2): OH,

3): CN,

4): halógeno,

5): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

6): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

10): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, o

11): NR^{a}R^{b},

R^{2} es R^{1} o H;

R^{5} es:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} es CN o (C=O)NR^{a}R^{b};

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, o

7): CO_{2}R^{c},

R^{d} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo, N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

8): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Todavía otra realización de la invención es el compuesto descrito directamente antes en el que Y es S y Q está ausente.

También se incluye en el alcance de las reivindicaciones el compuesto anterior en el que

R^{1} es:

1): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

2): OH,

3): CN,

4): halógeno,

5): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

6): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{6}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

9): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

10): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, o

11): NR^{a}R^{b},

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{2} es R^{1} o H;

R^{5} es:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} es CN;

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos arilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}-arilo, o

7): CO_{2}R^{c},

en los que r es 0 ó 1 y dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{d}, o

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

8): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo y S(O)_{2}R^{c},

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): C_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Una realización adicional es el compuesto descrito antes, en el que

R^{1} es alquilen(C_{1}-C_{10})-NR^{a}R^{b}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{2} es H, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquiloxi (C_{1}-C_{6});

R^{5} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o CO-alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{6} es CN;

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R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

en los que r es 0 ó 1 y dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{d}, o

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contienen, además del nitrógeno, uno heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

9): alquilen(C_{0}-C_{6})-arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{e},

10): alquilen(C_{0}-C_{6})-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{e},

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Otra realización de la invención se ilustra con un compuesto de Fórmula I, como se ha citado antes, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o está ausente;

R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{10}), sustituido con O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b}, en el que r y s son independientemente 0 ó 1, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{2} se selecciona de:

1): H,

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

11): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, y

12): NR^{a}R^{b},

R^{5} se selecciona de:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, y

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} se selecciona de:

1): arilo,

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{8})

3): alquilo (C_{1}-C_{10}),

4): alquenilo (C_{2}-C_{8}),

5): alquinilo (C_{2}-C_{8}), y

6): heterociclilo,

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{d} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}), en los que r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo, N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Todavía otra realización es el compuesto de Fórmula I descrita inmediatamente antes, en la Y es S y Q está ausente.

También está dentro del alcance de la presente invención el compuesto descrito directamente antes, en el que

R^{2} se selecciona de:

1): H,

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{6}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

10): (C=O)_{r}O_{s}arilo, y

11): NR^{a}R^{b},

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{5} se selecciona de:

1): H,

2): S(O)_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, y

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} se selecciona de:

1): arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo,

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6})

3): alquilo (C_{1}-C_{6}),

4): alquenilo (C_{2}-C_{6}),

5): alquinilo (C_{2}-C_{6}), y

6): heterociclilo,

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

1): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}), en los que r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, CN, oxo, N(R^{e})_{2} y S(O)_{2}R^{c},

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Una realización adicional es el compuesto descrito antes, en el que

R^{2} es H, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquiloxi (C_{1}-C_{6});

R^{6} es fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), tienilo, naftilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquiloxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OH, OCF_{3}, y NR^{a}R^{b};

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos arilo, heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

Y todavía otra realización es un compuesto seleccionado de:

2-[4-(4-metil-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-[4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-{4-[4-(2-hidroxi-etanoil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-tiazol-5-carbonitrilo;

N-{1-[2-(5-ciano-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida;

4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-N,N-dimetil-1-piperazinacarboxamida;

2-[(4-{[(5-oxo-3-pirrolidinil)amino]metil}-2-piridinil)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;

4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-1-piperazinacarboxamida;

2-[(4-{[3-(metilsulfonil)-1-pirrolidinil]metil}-2-piridinil)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;

2-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo;

2-(4-{[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo; y

2-(4-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.

\newpage

Otra realización es un compuesto seleccionado de:

[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina;

1-metil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona;

1-{4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-etanona;

1-etil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazina-2,3-diona;

(5-fenil-tiazol-2-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amina;

(5-fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-piridin-2-il]-amina;

ácido 1-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico;

ácido 1-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico; y

ácido 1-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidina-2-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.

También está incluido en el alcance de la presente invención una composición farmacéutica que consta de un compuesto de Fórmula I como se ha descrito antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.

Los cánceres preferidos para tratar se seleccionan de cánceres de cerebro, tracto genitourinario, sistemas linfático, estómago, laringe y pulmón. Otro grupo de formas preferidas de cáncer son linfoma histiocístico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de pecho.

También se incluye el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis. Dicha enfermedad en la que está implicada la angiogénesis son enfermedades oculares tales como vascularización reinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares.

También se incluye en el alcance de la presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias. Son ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reacciones retardadas de hipersensibilidad, y similares.

También se incluye el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica que el experto en la técnica puede discernir sin excesiva experimentación.

La presente invención también abarca, el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir la vascularización retinal. También es parte de la invención el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad. También está incluido en el alcance de la presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones retardadas de hipersensibilidad, así como el tratamiento o prevención de patologías asociadas con los huesos seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo.

La invención también contempla la composición farmacéutica como se ha descrito en lo que antecede que además comprende un segundo compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoide,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de la proteína prenil transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa del VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan del grupo que consiste en un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa), un bloqueador de integrina, interferón \alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo frente a VEGF. Los moduladores del receptor de estrógenos preferidos son tamoxifeno y raloxifeno.

También se proporciona el uso según la reivindicación 29.

También está incluido en el alcance de las reivindicaciones el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para tratar el cáncer, que comprende administrar combinado con terapia de radiación y/o combinado con un compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoide,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de la proteína prenil transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa del VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

Y todavía otra realización de la invención es el uso de un compuesto de Fórmula 1 y paclitaxel o trastuzumab, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.

También está dentro del alcance de la invención el uso de un compuesto de Fórmula I para preparar un medicamento para reducir o prevenir el daño tisular después de un suceso de isquemia cerebral.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en el presente documento.

"Enfermedades o afecciones dependientes de tirosina quinasa" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las tirosina quinasas directa o indirectamente participan en las rutas de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo la proliferación, adhesión y migración, y diferenciación. Las enfermedades asociadas con actividades de tirosina quinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que mantiene el crecimiento del tumor sólido, neovasularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales, y planos quirales (como se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y se encuentran como racematos, mezclas racémicas y diastereoisómeros individuales, estando incluidos en la presente invención todos los isómeros posibles y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos. Además, los compuestos descritos en le presente documento pueden existir como tautómeros y se pretende que ambas formas tautómeras estén abarcadas en el alcance de la invención, incluso aunque sólo se describa una estructura tautómera. Por ejemplo, cualquier reivindicación del siguiente compuesto A se entiende que incluye la estructura tautómera B, y viceversa, así como mezclas de los mismos.

3

Cuando cualquier variable (p. ej., R^{d}, R^{e}, R^{7} etc.) se encuentra más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada caso es independiente de cualquier otro caso. Además, están permitidas las combinaciones de sustituyentes y variables sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Las líneas dibujadas en los sistemas anulares desde los sustituyentes, indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Si el sistema anular es policíclico, se pretende que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sólo en el anillo proximal.

Se entiende que los sustituyentes y modelos de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por el experto en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como los procedimientos descritos a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente está el mismo sustituido con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo carbono o en carbonos diferentes, siempre que resulten estructuras estables. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" se debe considerar que es equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente" y en dichos casos la realización preferida tendrá de cero a tres sustituyentes.

Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada y cíclicos, que tienen el número de átomos de carbono especificados. Por ejemplo, C_{1}-C_{10}, como en "alquilo C_{1}-C_{10}" se define para que incluya grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{10}" incluye específicamente metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc, así como cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidronaftaleno, metilenciclohexilo, etc. "Alcoxi" representa un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado unido por un puente de oxígeno.

Si no se especifica el número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático, lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. Preferiblemente está presente un doble enlace carbono a carbono, y puede haber hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos presentes. Por lo tanto, "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Como se ha descrito antes con respecto al alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono. Puede haber hasta tres triples enlaces carbono-carbono presentes. Por lo tanto, "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Como se ha descrito antes con respecto al alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

En algunos casos, los sustituyentes pueden estar definidos con un intervalo de carbonos que incluye el cero, tal como alquilen(C_{0}-C_{6})-arilo. Si se considera que el arilo es fenilo, esta definición incluiría el propio fenilo, así como -CH_{2}Ph, -CH_{2}CH_{2}Ph, CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})Ph, y así sucesivamente.

Tal como se usa en el presente documento, "arilo" se pretende que signifique cualquier anillo de carbonos monocíclico o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que la unión es mediante el anillo aromático.

El término heteroarilo, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, pero no se limitan: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es mediante el anillo aromático o el anillo que contiene el heteroátomo, respectivamente.

Como entenderán los expertos en la técnica "halógeno" tal como se usa en el presente documento, se pretende que incluya cloro, flúor, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usa en el presente documento, se pretende que signifique un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, e incluye grupos bicíclicos. Por lo tanto, "heterociclilo" incluye los heteroarilos antes mencionados, así como los análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan, los siguientes: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y los N-óxidos de los mismos.

Los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar no estar sustituidos o estar sustituidos, salvo que se especifique lo contrario. Por ejemplo, un alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino o heterociclilo, tal como morfolinilo, piridinilo, etc. En el caso de un alquilo disustituido, por ejemplo, en el que los sustituyentes son oxo y OH, se incluyen los siguientes en la definición: -(C=O)CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -(C=O)OH, -CH_{2}(OH)CH_{2}CH(O), etc.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención cuando se forman, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares.

Preferiblemente Y es S. Preferiblemente Q está ausente. Una definición preferida de R^{1} es alquilen(C_{1}-C_{10})-NR^{a}R^{b}. Preferiblemente R^{2} es H, halógeno, o alquilo (C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente, R^{2} es H. Preferiblemente R^{5} es H. Preferiblemente R^{6} es CN, (C=O)NR^{a}R^{b}, fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), tienilo, naftilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o piridilo. Más preferiblemente R^{6} es CN.

En algunos casos R^{a} y R^{b} se definen tal que se pueden considerar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo, y que opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R^{d}. Los ejemplos de heterociclos que pueden estar formados así incluyen, pero no se limitan, los siguientes, teniendo en cuenta que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de R^{d}:

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Preferiblemente NR^{a}R^{b} se elige de los siguientes:

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También se prefiere que NR^{a}R^{b} se elija de los siguientes:

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Cuando R^{d} es heterociclilo, las definiciones preferidas incluyen piridilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, y dioxilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{e}.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se pueden sintetizar a partir de compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido por procedimientos químicos convencionales. En general, las sales de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma la sal, en un disolvente adecuado o diferentes combinaciones de disolventes. Igualmente, las sales de los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base inorgánica u orgánica adecuada.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando reacciones como se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que son conocidas en la bibliografía o se ejemplifican en los procedimientos experimentales. Por lo tanto, los esquemas no están limitados por los compuestos listados o por ningún sustituyente particular usado con propósitos de ilustración. La numeración de los sustituyentes mostrada en los esquemas no se correlaciona necesariamente con la usada en las reivindicaciones.

En la presente solicitud se usan las siguientes abreviaturas químicas:

NCS	N-clorosuccinimida	TBSCl	cloruro de t-butildimetilsililo
DMF	N,N-dimetilformamida	DMSO	dimetilsulfóxido
TsOH	ácido p-toluenosulfónico	TFA	ácido trifluoroacético
EDC	1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbo-diimida	BINAP	2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
THF	tetrahidrofurano	DCM	diclorometano
DTT	ditiotreitol	DTA	ácido etilendiamino-tetracético
T.a.	temperatura ambiente	DCE	dicloroetano
Fmoc	9-fluorenilmetoxi-carbonilo	PCC	clorocromato de piridinio
pyr	piridina	LAH	hidruro de litio y aluminio

Sinopsis de los esquemas

Las tioureas A-2 necesarias para preparar los compuestos descritos están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar por una de las tres rutas alternativas mostrada en el Esquema A.

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Esquema A

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Los tiazoles B-3 y B-5 objetivo se pueden obtener haciendo reaccionar la tiourea B-2 adecuada con un bromo-acetal B-1 o cloroacetaldehído B-4 como se muestra en el Esquema B. Los compuestos de oxazol análogos se pueden sintetizar por procedimientos conocidos en la técnica.

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Esquema B

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Como se muestra en el Esquema C, el aminotiazol B-5 resultante se puede halogenar y llevar a cabo acoplamiento C-C para formar aductos de estructura general C-2.

Esquema C

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Alternativamente, se puede usar el protocolo de formación de enlace N-C ilustrado en el Esquema D para obtener compuestos de Fórmula D-6.

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Esquema D

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Utilidad

Los presentes compuestos son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina quinasa. Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica (o angiogénesis) que mantiene el crecimiento del tumor sólido, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y similares).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes para usar en el tratamiento del cáncer. Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis de tumor, afectando así al crecimiento de tumores (J. Rak y col. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades antiangiogénicas de los presentes compuestos también son útiles en el tratamiento de determinadas formas de ceguera relacionadas con la vascularización retinal.

Los compuestos descritos también son útiles en el tratamiento de determinadas patologías relacionadas con los huesos, tales como osteosarcoma, oseoartritis, y raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica. (Hasegawa y col., Skeletal Radiol., 28, pp.41-45, 1999; Gerber y col., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp.623-628, June 1999). y puesto que el VEGF promueve directamente la resorción ósea osteoclástica a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoclastos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), los presentes compuestos también son útiles para tratar y prevenir afecciones de resorción ósea, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget.

Los compuestos reivindicados también se pueden usar para reducir o prevenir el daño tisular que se produce después de sucesos de isquemia cerebral, tales como ataque de apoplejía, reduciendo el edema cerebral, el daño tisular, y la lesión por reperfusión después de isquemia. (Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).

Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o preferiblemente, combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alumbre, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar pr vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.

Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico de acuerdo con esta invención, el compuesto seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o en forma de una solución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir determinados edulcorantes y/o agentes de sabor. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, normalmente se preparan soluciones estériles del principio activo, y se debe ajustar el pH de las soluciones y tamponar adecuadamente. Para uso intravenoso, debe controlarse la concentración total de solutos con el fin de hacer la preparación isotónica.

Los compuestos de la presente invención también se pueden coadministrar con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular frente a la afección que se va a tratar. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bifosfonatos antirresorción, tales como alendronato y risedronato; bloqueadores de integrina (definidos mejor a continuación), tales como antagonistas \alpha_{v}\beta_{3}; estrógenos conjugados usados en la terapia de sustitución hormonal, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®; moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno, CP-336,156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de catepsina K e inhibidores de la bomba de protones de ATP.

Los presentes compuestos también son útiles combinados con agentes anticancerígenos conocidos. Dichos agentes anticancerígenos conocidos incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la proteína prenil transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa y otros inhibidores de la angiogénesis.

"Moduladores del receptor de estrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de los moduladores del receptor de estrógenos incluyen, pero no se limitan, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilo, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona, y SH646.

"Moduladores del receptor de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.

"Moduladores del receptor de retinoides" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de retinoides incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, N-4-carboxifenil-retinamida.

"Agentes citotóxicos" se refiere a compuestos que producen la muerte celular principalmente interfiriendo directamente con la funcionamiento de la célula o inhibiendo o interfiriendo en la miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercalantes, inhibidores de microtubulina, e inhibidores de topoisomerasa.

Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero no se limitan, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidium, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(II)]bis[diamino(cloro)-platino(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3, 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastón, 3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina.

Los ejemplos de inhibidores de microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina,
RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno-sulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, y BMS188797.

Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán, 6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-benciliden-cartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]for-
mamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna.

Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido, tales como G3139,
ODN698, RVASKRAS, GEM231, y INX3001, y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo del ácido acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino-furanosil-citosina, y tiosemicarbazona del 3-aminopiridina-2-carboxaldehído. Los "agentes antiproliferativos" también incluyen anticuerpos monoclonales frente a factores de crecimiento, distintos de los listados en "inhibidores angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que se pueden suministrar mediante transferencia de genes mediada por virus recombinante (véase la patente de EE.UU. nº 6.069.134, por ejemplo).

Los "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refieren a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para la HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente usando ensayos conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase los ensayos descritos o citados en la patente de EE.UU. 4.231.938 en col. 6, y WO 84/02131 en pág. 30-33. Las expresiones "inhibidor HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado cuando se usan en el presente documento.

Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen, pero no se limitan, lovastatina (MEVACOR®; véase las patentes de EE.UU. nº 4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véase las patentes de EE.UU. nº 4.444.784; 4.820.850; 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; véase las patentes de EE.UU. nº. 4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; véase las patentes de EE.UU. nº 5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946; 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véase las patentes de EE.UU. nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y cerivastatina (también llamada rivastatina y BAYCHOL®; véase la patente de EE.UU. nº 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se pueden usar en los presentes procedimientos, están descritas en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de Febrero, 1996) y patentes de EE.UU. nº 4.782.084 y 4.885.314. La expresión inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como se usa en el presente documento incluye todas las lactonas y formas de ácido abiertas (es decir, cuando el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) así como las formas de sal y éster de los compuestos farmacéuticamente aceptables, que tienen actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas formas de sales, ésteres, ácido abierto y lactona está incluido en el alcance de esta invención. A continuación se muestra una ilustración de la parte de lactona y su correspondiente forma de ácido abierto como estructuras I y II.

16

En los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los que puede existir la forma de ácido abierto, las formas de sal y éster se pueden formar preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas dichas formas están incluidas dentro del significado de la expresión "inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tal como se usa en el presente documento. Preferiblemente, el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de lovastatina y simvastatina, y más preferiblemente simvastatina. En el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de la HMG-CoA reductasa significará sales no tóxicas de los compuestos usados en esta invención que, en general, se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente las formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como las sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibencietilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-il-metilbencimidazol, dietilamina, piperazina, y tris(hidroximetil)-aminometano. Los ejemplos adicionales de las formas de sales de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero no se limitan, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaptoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamaoto, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, y valerato.

Los derivados de éster de los compuestos inhibidores de la HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como profármacos, que cuando son adsorbidos en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, se pueden escindir de forma que liberen la forma de fármaco y permitir que el fármaco proporcione una mejor eficacia terapéutica.

"Inhibidor de la proteína prenil transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de encimas de proteína prenil transferasa, incluyendo la proteína farnesil transferasa (FPTasa), proteína geranilgeranil transferasa tipo I (GGPTasa-I), y proteína geranilgeranil transferasa tipo-II (GGPTasa-II, también denominada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben la proteína prenil transferasa incluyen (\pm-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-
imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-etanosulfonil)me-
til)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-Oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitri-
lo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeten-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclo-nonadecino-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etan-12,14-eten-6,10-meten-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-
triaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etan-6,10:12,16-dimeten-22H-imidazo[3,
4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etan-12,14-eten-6,10-meten-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo.

Se pueden encontrar otros ejemplos de inhibidores de la proteína prenil transferasa en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de EE.UU. nº 5.420.245, patente de EE.UU. nº 5.523.430, patente de EE.UU. nº 5.532.359, patente de EE.UU. nº 5.510.510, patente de EE.UU. nº 5.589.485, patente de EE.UU. nº 5.602.098, publicación de patente europea 0618221, publicación de patente europea 0675112, Publicación de patente europea 0604181, publicación de patente europea 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de EE.UU. nº 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de EE.UU. nº 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de EE.UU. nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de la proteína prenil transferasa en la angiogénesis, véase European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999).

Los ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232.632. Los ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, y ddI.

"Inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limitan, inhibidores de la tirosina quinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de los factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de la matriz), bloqueadores de integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tales como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (véase Fernandez y col., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos frente a VEGF. (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (Octubre 1999); Kim y col., Nature, 362, 841-844 (1993)).

Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero no se limita, endostation, ukrain, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno-disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).

Como se ha usado antes, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina \alpha_{v}\beta_{3} como a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particular(es) expresada(s) en células endoteliales capilares. La expresión también se refiere a antagonistas de integrinas \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. La expresión también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1}, \alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1}, \alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxi-
etoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-
1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinmetano-sulfonato, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-di-
metoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974.

Los presentes compuestos también son útiles, solos o combinados con antagonistas del receptor de fibrinógeno de plaquetas GP (IIb/IIIa), tales como tirofiban, para inhibir la metástasis de células cancerígenas. Las células tumorales pueden activar las plaquetas en gran medida mediante generación de trombina. Esta activación está asociada con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF potencia la metástasis aumentando la extravasación en sitios de la adhesión al endotelio vascular (Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solo o combinados con antagonistas de GP (IIb/IIIa). Los ejemplos de otros antagonistas de
receptores de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatida, sibrafibán, lamifibán, lotrafibán, cromofibán, y CT50352.

Si se formulan en forma de una dosis fijada, dicha combinación de productos usa los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente aceptable(s)
dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden usar de forma secuencial con agente(s) farmacéuticamente aceptable(s) conocido(s) cuando no es adecuada una formulación combinada.

El término "administración" y variantes del mismo (p. ej., "administrar" un compuesto) con respecto a un compuesto de la invención, significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesite tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona combinado con uno o más agentes activos distintos (p. ej., un agente citotóxico, etc.), "administración" y sus variantes se entiende en cada caso que incluye la introducción simultánea y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, doctor u otro médico.

La expresión "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamífero aquejado de un estado canceroso y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.

La presente invención también abarca una composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, p. ej., de 7,4. Las soluciones se pueden introducir en el torrente sanguíneo del paciente por inyección de bolo local.

Cuando un compuesto de acuerdo con esta invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria normalmente será determinada por el médico que lo prescribe, con una dosificación que en general varía de acuerdo con la edad, peso, y respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del paciente.

En una aplicación de ejemplo, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero sometido a tratamiento para el cáncer. La administración se produce entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Ensayos

Los compuestos de la presente invención descritos en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a continuación, y se encontró que tenían actividad inhibidora de quinasa. Se conocen otros ensayos en la técnica y pueden ser llevados a cabo fácilmente por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Dhanabal y col., Cancer Res. 59:189-197; Xin y col., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu y col., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk y col., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrona y col., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia y col., In Vitro 18:538-549).

I. Ensayo del receptor de quinasa de VEGF

La actividad de receptor de quinasa de VEGF se mide por la incorporación de fosfato radiomarcado en el sustrato ácido poliglutámico, tirosina 4:1 (pEY). El producto pEY fosforilado se captura en una membrana de filtro y la incorporación de fosfato radiomarcado se cuantifica por recuento de centelleo.

Materiales Receptor de quinasa de VEGF

Se clonaron los dominios de tirosina quinasa intracelulares de KDR humano (Terman, B.I. y col. Oncogene (1991) vol. 6, pp. 1677-1683.) y Flt-1 (Shibuya, M. y col. Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524) como proteínas de fusión del gen de glutatión S-transferasa (GST). Esto se llevó a cabo clonando el dominio citoplasmático de la quinasa KDR como una fusión en marco en el extremo carboxi del gen de GST. Se expresaron proteínas de fusión con dominio GST-quinasa recombinantes solubles en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21) (Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T, Pharmingen).

Los demás materiales usados y sus composiciones son las siguientes:

Tampón de lisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,5%, glicerol al 10%, leupeptina, pepstatina y aprotinina cada una 10 mg/ml y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos Sigma).

Tampón de lavado: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 10%, leupeptina, pepstatina y aprotinina cada una 10 mg/ml y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

Tampón de diálisis: Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 50%, leupeptina, pepstatina y aprotinina cada una 10 mg/ml y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

10 X tampón de reacción: Tris 200 mM, pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2}50 mM,DTT 10 mM y albúmina de suero bovino 5 mg/ml (Sigma).

Tampón de dilución de enzima: Tris 50 mM, pH 7.4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, BSA 100 mg/ml.

10 X Sustrato: poli(ácido glutámico, tirosina; 4:1) 750 \mug/ml (Sigma).

Solución de parada: ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico 0,2 M (ambos Fisher).

Solución de lavado: ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato sódico 0,2 M.

Placas de filtro: Millipore #MAFC NOB, placa de 96 pocillos de fibra de vidrio GF/C.

Procedimiento A. Purificación de proteína

1. Se infectaron células Sf21 con virus recombinante con una multiplicidad de infección de 5 partículas de virus/célula, y se hicieron crecer a 27ºC durante 48 horas.

2. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4ºC. Las células infectadas se recogieron por centrifugación a 1000Xg y se lisaron a 4ºC durante 30 minutos con tampón de lisis 1/10 en volumen, seguido de centrifugación a 100.000Xg durante 1 hora. Después el líquido sobrenadante se pasó por una columna de glutatión-Sepharosa (Pharmacia) equilibrada con tampón de lisis, y se lavó con 5 volúmenes del mismo tampón, seguido de 5 volúmenes de tampón de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con tampón de lavado/glutatión reducido 10 mM (Sigma) y se dializó contra tampón de diálisis.

B. Ensayo de la quinasa del receptor de VEGF

1. Se añaden 5 \mul de inhibidor o control al ensayo en DMSO al 50%.

2. Se añaden 35 \mul de mezcla de reacción que contiene 5 \mul de 10 X tampón de reacción, 5 \mul de ATP 25 mM/[^{33}P]ATP 10 \muCi (Amersham), y 5 \mul de 10 X sustrato.

3. Se inicia la reacción por adición de 10 \mul de KDR (25 nM) tampón de dilución de enzima.

4. Se mezcla y se incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos.

5. Se para por adición de 50 \mul de solución de parada.

6. Se incuba durante 15 minutes a 4ºC.

7. Se transfiere una parte alícuota de 90 \mul a la placa de filtro.

8. Se aspira y se lava 3 veces con solución de lavado.

9. Se añaden 30 \mul de cóctel de centelleo, se tapa la placa y se hace el recuento en un contador de centelleo Wallac Microbeta.

II. Ensayo de mitogénesis de célula endotelial de vena umbilical humana

Las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan como respuesta al tratamiento con VEGF y se pueden usar como un sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores de quinasa KDR en la estimulación del VEGF. En el ensayo descrito, se tratan monocapas de HUVEC inactivas con vehículo o compuesto de ensayo, 2 horas antes de añadir VEGF o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitogénica al VEGF o bFGF se determina midiendo la incorporación de [^{3}H] timidina en el ADN celular.

Materiales

HUVEC: Las HUVEC congeladas como aislados de cultivo primario se obtienen de Clonatics Corp. Las células se mantienen en medio de crecimiento endotelial (EGM; Clonatics) y se usan para los ensayos mitógenos descritos en los pasos 3-7 a continuación.

Placas de cultivo: placas de cultivo tisular de poliestireno de 96 pocillos NUNCLON (NUNC #167008).

Medio de ensayo: Modificación de Dulbecco del medio Eagle que contiene glucosa 1 g/ml (DMEM bajo en glucosa; Mediatech) más suero bovino fetal al 10% (v/v) (Clonatics).

Compuestos de ensayo: Las soluciones medre de trabajo de los compuestos de ensayo se diluyen en serie en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) a 400 veces más que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a una concentración 1X se hacen directamente en medio de ensayo inmediatamente antes de la adición a las células.

10X Factores de crecimiento: Se preparan solución de VEGF_{165} (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) humanos en medio de ensayo.

10X [^{3}H]Timidina: La [Metil-^{3}H]timidina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye a 80 \muCi/ml en DMEM bajo en glucosa.

Medio de lavado de células: Solución salina equilibrada con Hank (Mediatech) que contiene albúmina de suero bovino 1 mg/ml (Boehringer-Mannheim).

Solución de lisis celular: NaOH 1 N, Na_{2}CO_{3} al 2% (peso/vol).

Procedimiento

1. Se recogen monocapas de HUVEC mantenidas en EGM por tripsinización y se ponen en placa con una densidad de 4000 células por 100 \mul de medio de ensayo por pocillo en placas de 96 pocillos. Se para el crecimiento de las células durante 24 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al 5%.

2. El medio de parada del crecimiento se sustituye por 100 \mul de medio de ensayo que contiene o vehículo (DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada del compuesto de ensayo. Todas las determinaciones se hacen por triplicado. Después las células se incuban a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 2 horas, para dejar que los compuestos de ensayo entren en las células.

3. Después del periodo de pretratamiento de 2 horas, las células se estimulan por adición de 10 \mul/pocillo de medio de ensayo, solución 10X VEGF o solución 10X bFGF. Después las células se incuban a 37ºC y CO_{2} al 5%.

4. Después de 24 horas en presencia de factores de crecimiento, se añade 10X [^{3}H]timidina (10 \mul/pocillo).

5. Tres días después de la adición de [^{3}H]timidina, se quita el medio por aspiración, y las células se lavan dos veces con medio de lavado de células (400 \mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Después, las células adherentes lavadas se solubilizan por adición de solución de lisis celular (100 \mul/pocillo) y se calientan a 37ºC durante 30 minutos. Los lisatos celulares se transfieren a viales de centelleo de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se añade cóctel de centelleo (5 ml/vial), y la radiactividad asociada a la célula se determina por espectroscopía de centelleo de líquidos.

Basándose en los ensayos anteriores, los compuestos de Fórmula I son inhibidores del VEGF y por lo tanto son útiles para la inhibición de la angiogénesis, tal como en el tratamiento de la enfermedad ocular, por ejemplo, la retinopatía diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, de tumores sólidos. Los presentes compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por el VEGF de las células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI_{50} entre 0,01 - 5,0 \muM. Estos compuestos también pueden mostrar selectividad frente a tirosina quinasas relacionadas (p. ej., FGFR1 y la familia Src; para la relación entre las quinasas Src y quinasas VEGFR, véase Eliceiri y col., Molecular Cell, Vol. 4, pp.915-924, December 1999).

Ejemplos

Los ejemplos que se proporcionan se pretende que ayuden a una comprensión adicional de la invención. Se pretende que los materiales particulares usados, especies y condiciones ilustren más la invención y no limiten su alcance razonable.

Esquema 1

17

Se disolvió FMOC-NCS 1,26 mM (isotiocianato de fluorenilmetoxicarbonilo, Kearney, P. C.; Fernandez, M.; Flygare, J. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} al que se añadió lentamente amina 0,86 mM a temperatura ambiente. Cuando se consumió el reactivo FMOC, se añadieron 2,5 ml de la piperidina en metanol al 20%. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas más antes de lavarla con agua, extraer con CH_{2}Cl_{2}, secar sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró la capa orgánica. La eliminación de los subproductos de FMOC mediante lavado con hexano proporcionó el producto (6-metil-piridin-2-il)-tiourea, 1-2, el cual se usó sin purificación adicional. M+1=168,0. La (5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiourea (1-3) también se hizo mediante esta ruta. M+1 = 222,0.

Esquema 2

18

La amina se disolvió en dicloroetano, DCE (0,5 M). Después el matraz se enfrió a 0ºC y se añadieron dos equivalentes de trietilamina seguido de 1,1 equivalentes de tiofosgeno. Las mezclas de reacción en general se volvían viscosas, por lo que se añadió más DCE. Después de dos horas se añadió NH_{4}OH acuoso concentrado en exceso. El matraz se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar toda la noche. El DCE se separó para dar el producto, que se filtró y se lavó con agua.

Se sintetizaron las siguientes tioureas por esta ruta:

(4-Metil-piridin-2-il)-tiourea (2-2),

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-tiourea (2-3),

(5-Metil-piridin-2-il)-tiourea (2-4), y

(5-cloro-piridin-2-il)-tiourea (2-5).

Esquema 3

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19

Se combinó un equivalente de amina con un equivalente de isotiocianato de benzoilo en un matraz secado con llama que contenía dimetilformamida anhidra, DMF (0,5 M). La reacción se agitó toda la noche en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después se separó la DMF, y el resto del compuesto de benzoilo se calentó a reflujo en THF (tetrahidrofurano) THF:NaOH acuoso 1 M 3:1. Después de tres horas se separó el THF y la capa acuosa se llevó a pH 8 y se filtró cuando era posible o se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el producto deseado.

Los siguientes compuestos se hicieron por esta ruta:

(5-Bromo-piridin-2-il)-tiourea (3-2),

Éster de metilo del ácido 6-tioureido-piridina-2-carboxílico (3-3),

(6-Hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-4),

[5-(3-Hidroxi-propil)-piridin-2-il]-tiourea (3-5),

(4-Hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-6),

Pirimidin-2-il-tiourea (3-7),

(5-Cloro-piridin-2-il)-tiourea (3-8),

(5-Hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-9),

(3-Fenoximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-10),

(3-Bromo-5-metil-piridin-2-il)-tiourea (3-11), y

(3,5-Dicloro-piridin-2-il)-tiourea (3-12).

Esquema 4

20

Se disolvieron (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno 4-2 (Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 629-632) (1,2 eq.) y la tiourea adecuada (1 eq.) en etanol / HCl 4:1 y se calentaron a reflujo mientras se agitaba toda la noche. Después se añadió la mezcla de reacción a solución saturada de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se filtró y lavó con acetato de etilo para dar el tiazol deseado. Este tratamiento dio el compuesto 4-3, (5-fenil-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina, con una pureza por HPLC mayor que 90%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,36 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J = 5,8, 0,8 Hz), 7,80 (1H,s), 7,741-7,698 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,2 Hz) 7,39 (2H, t, J = 7,6 Hz) 7,25 (1H, t, J = 7,4 Hz) 7,08 (1H,d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,9, 5,1Hz). EM [M+H]+ = 254,08. P.f. >200ºC.

Los siguientes compuestos 4-4 a 4-18 se sintetizaron por el procedimiento descrito antes para 4-3. La mayoría de los compuestos se obtuvieron con pureza mayor que 90% después de tratamiento. Los compuestos que no se produjeron con la pureza deseada se purificaron por cromatografía en columna o por HPLC preparativa.

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21

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(5-Bromo-piridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (4-4)

RMN^{1}H (DMSO-d_{6}) de la sal de HBr: \delta 11,58 (s ancho, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,93 (dd, 1H, J= 2,5, 8,8), 7,83 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,40 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,27 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,9 Hz). P.f. >220ºC.

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22

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(5-Fenil-piridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (4-5)

RMN^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,67 (d, 1H, J =1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J =6,1 Hz), 7,58 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J =7,3 Hz), 7,45 (t, 2H, J =7,2 Hz), 7,41 (t, 1H, J =9,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J =7,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J =8,5 Hz). Calculado para C_{20}H_{15}N_{3}S + 0,60 moléculas de TFA (PM= 397,84, PM de la base = 329,43, Relación Sal/Base = 1,208): C, 64,00; H, 3,95; N, 10,56. Encontrado: C, 63,99; H, 3,83; N, 10,20. P.f. 231-233ºC. EM [M+H]+ = 330,0.

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23

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Éster de metilo del ácido 6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridina-2-carboxílico (4-6)

RMN^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,62 (s ancho, 1H), 7,90 (t, 1H, J = 8,3Hz), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,60 (dd, 2H, J=1,3, 8,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 8,3 Hz) 7,27 (t, 1H, J=7,3 Hz), 3,96 (s, 3H). P.f.: 231-232ºC. M+1: 312,1.

24

26

(5-Etil-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (4-18)

Se siguió el procedimiento anterior sustituyendo el (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno por el 2-bromo-1,1-dimetoxi-butano. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,99 (1H, s) 8,25 (1H, dd, J = 1,83, 0,91 Hz) 7,67 (1H t, J = 1,8 Hz) 7,05 (1H, s) 7,04 (1H, d, J = 4,9 Hz) 6,88 (1H, t, J = 4,94 Hz) 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). P.f. =113ºC. EM [M+H]+=206,1.

Esquema 5

27

Piridin-2-il-tiazol-2-il-amina (5-2)

En un matraz se añadieron 2-piridil-tiourea (5-1) (3,48 g, 22,7 mmol), 30 ml de etanol, y cloroacetaldehído al 50% en peso (14,4 ml, 113,5 mol). Después, el matraz se calentó a reflujo. Cuando la mezcla se calentó, la urea se disolvió lentamente en la solución. Después de 3 horas, se separó el etanol a presión reducida. Después se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3} al matraz y se formó un precipitado blanco después de burbujeo vigoroso. El precipitado se filtró y se lavó con agua. Después el sólido blanco se secó a vacío toda la noche con el agente de secado P_{2}O_{5}.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,95 (s ancho, 1H), 8,37 (d, 1H, J =4,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J =7,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J =3,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,88 (t, 1H, J =7,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J =3,7 Hz).

(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-3)

Se combinaron la piridin-2-il-tiazol-2-il-amina (5-2) y 1,2 equivalentes de N-clorosuccinimida en un matraz secado con llama, y se dejaron agitar juntos toda la noche en atmósfera de argón en dioxano anhidro (0,25 M). Después la solución de dioxano se diluyó con agua y el producto resultante se filtró. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,463 (1H, s), 8,30 (dd, 1H, J= 4,9, 0,9 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,42 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 5,9 Hz). EM [M+H]+ = 211,9.

(5-Bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-4)

A un matraz que contenía piridin-2-il-tiazol-2-il-amina (5-2, 3,92 g, 0,0221 mol) se añadió ácido acético. Después se añadió gota a gota bromo (1,14 ml, 0,0221 mol) a la solución agitada a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 min, dando como resultado un precipitado naranja-blanco. A los 15 min, se añadieron 100 ml de H_{2}O y se introdujo NaHCO_{3} sólido, produciendo una gran cantidad de espuma. El producto se obtuvo en forma de un precipitado de color canela, el cual se lavó con 1,5 litros de H_{2}O y se secó a vacío toda la noche. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,53 (s ancho, 1H), 8,31 (d, 1H, J =3,3 Hz), 7,73 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,96 (t, 1H, J =5,5 Hz). P.f.: 210-212ºC (desc). [M+H]+ = 255,9.

N-(5-Bromo-tiazol-2-il)-N-piridin-2-il-acetamida (5-5)

A un matraz que contenía (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-4, 4,58 g, 17,9 mmol) se añadieron 30 ml de anhídrido acético. Después la suspensión se calentó a 100ºC. Después de aproximadamente 1,5 horas, se separan el anhídrido acético y el ácido acético a presión reducida, calentando el baño a 70ºC. También se añadieron dos porciones de 70 ml de tolueno para la destilación azeotrópica. El producto se obtuvo en forma de un precipitado de color canela. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (d, 1H, J =3,9 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J =8 Hz), 7,59 (t, 1H, J =6,6 Hz), 7,47 (s, 1H). P.f. 132-138ºC.

Piridin-2-il-(5-o-tolil-tiazol-2-il)-amina (5-6)

A un matraz de fondo redondo secado con llama y previamente lavado por barrido con argón, se añadieron N-(5-bromo-tiazol-2-il)-N-piridin-2-il-acetamida (5-5) (50 mg, 1,7 mmol), ácido o-tolilborónico (2,6 mmol), fosfato potásico tribásico (108 mg, 5,1 mmol), tetraquistrifenilfosfina-paladio (20 mg, 0,2 mmol), y 3 ml de dioxano anhidro. El recipiente se lavó dos veces por barrido con argón y se calentó a 100ºC en atmósfera de argón. Después de 20 h, el tratamiento se llevó a cabo como sigue: la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el dioxano se separó en el rotavapor. La mezcla bruta se diluyó en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 2 ml de agua, y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un tubo con filtro 1PS Whatman de 12 ml. Se mezclaron las capas, y la capa orgánica se drenó en un tubo de recolección; la extracción se repitió con 2 ml adicionales de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se concentró y el sólido resultante se disolvió en DMSO. La purificación se llevó a cabo por cromatografía en columna automática de fase inversa Gilson. Sólo se combinaron las fracciones deseadas puras en un recipiente de reacción, y las fracciones contaminadas se descartaron. Se añadió una porción igual de metanol correspondiente al volumen de acetonitrilo/agua presente en las muestras combinadas. Se añadió monohidrato de LiOH (5,0 eq.) a la solución agitada. La reacción se completó por EM, en 10 min o menos después de añadir el LiOH. La reacción se concentró casi hasta sequedad. El producto se obtuvo en forma de un precipitado que se filtró, se lavó con agua y se secó. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (d, 1H, J =4,2 Hz), 7,68 (t, 1H, J =7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J =9,7 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J =8,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J =4,9 Hz), 2,46 (s, 3H). P.f.: 155-160ºC. EM [M+H]+ = 268,0.

Los siguientes productos se sintetizaron por el mismo procedimiento:

28

Piridin-2-il-(5-m-tolil-tiazol-2-il)-amina (5-7)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,21 (s ancho, 1H), 8,42 (d, 1H, J =4,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,64 (t, 1H, J =7,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J =7,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J =7,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,92 (t, 1H, J =8,3 Hz), 2,41 (s, 3H). P.f.: 204-205ºC. M+1: 268,0. P.f.: 204-205ºC.

29

Piridin-2-il-(5-p-tolil-tiazol-2-il)-amina (5-8)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, 1H, J =5,3 Hz), 7,63 (td, 1H, J =8,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J =8,1 Hz), 7,20 (d, 2H, J =7,8 Hz), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). M+1: 268,0.

30

(5-Naftalen-1-il-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-9)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,88 (s ancho, 1H), 8,37 (dd, 1H, J =4,9 Hz), 8,32 (dd, 1H, J =6,2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J =8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J =8,2 Hz), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,89 (td, 1H, J =7,3 Hz). M+1: 304,2. P.f.: 223,5-226ºC.

31

(5-Naftalen-2-il-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-10)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,42 (dd, 1H, J =5 Hz), 7,99 (d, 1H, J =1,1 Hz), 7,85 (d, 2H, J =8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J =7,8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J =8,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,64 (td, 1H, J =7,0 Hz), 7,50 (td, 1H, J =6,6 Hz), 7,45 (td, 1H, J =6,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (td, 1H, J =6,6 Hz). M+1: 304,2. P.f.: 230-232,5ºC.

310

[5-(2-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-11)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,24 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, 1H, J =5,0 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,26 (td, 1H, J =8,1 Hz), 7,00 (td, 2H, J=8,9 Hz), 6,93 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,90 (td, 1H, J =7,1 Hz), 3,97 (s, 3H). EM [M+H]+ = 284,2.

32

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[5-(3-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-12)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,28 (s ancho, 1H), 8,41 (dd, 1H, J =5,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,65 (td, 1H, J =9,8 Hz), 7,31 (t, 1H, J =7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J =6,6 Hz), 7,14 (t, 1H, J =2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J =8,0 Hz), 6,91 (td, 1H, J =2,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J =8,0 Hz), 3,88 (s, 3H). M+1: 284,2. P.f.: 170-171,5ºC.

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33

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[5-(4-Metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-13)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,26 (s ancho, 1H), 8,33 (dd, 1H, J =0,9, 5,0 Hz), 7,69 (dt, 1H, J= 1,8, 8,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J= 11,8 Hz), 7,06 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J= 5,1, 6,3 Hz), 3,78 (s, 3H). M+1: 284,0.

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34

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Piridin-2-il-[5-(2-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amina (5-14)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,13 (s ancho, 1H), 8,36 (d, 1H, J =4,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J =7,7 Hz), 7,62 (td, 1H, J =9,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J =3,9 Hz), 7,48 (t, 1H, J =5,1 Hz), 7,45 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,89 (t, 1H, J =5,3 Hz). M+1: 322,2. P.f.: 195-203ºC.

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35

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Piridin-2-il-[5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amina (5-15)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,87 (s ancho, 1H), 8,44 (dd, 1H, J =6,0 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,77 (t, 1H, J =1,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,67 (td, 1H, J =9,1 Hz), 7,50-7,52 (m, 2H), 6,95 (td, 1H, J =7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J =8,4 Hz). M+1: 322,0, P.f.: 242-244ºC.

36

Piridin-2-il-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-amina (5-16)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,40 (dd, 1H, J =4,0 Hz), 7,61-7,69 (m, 6H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J =3,7 Hz). M+1: 322,2. P.f.: >250ºC.

37

N-{3-[(Piridin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-fenil}-acetamida (5-17)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,36 (dd, 1H, J =4,2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,64 (td, 1H, J =3,9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,91 (td, 1H, J =5,7 Hz), 2,17 (s, 3H). M+1: 311,2.

38

[5-(2-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-18)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,64 (s ancho, 1H), 8,42 (d, 1H, J =4,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J =1,6 Hz), 7,65 (td, 1H, J =7,5 Hz), 7,63 (td, 1H, J =9,1 Hz), 7,13-7,26 (m, 3H), 6,90-6,94 (m, 2 H). M+1: 272,2. P.f.: 227-228ºC.

39

[5-(3-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-19)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,44 (s ancho, 1H), 8,35 (dd, 1H, J =4,1 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,73 (td, 1H, J =9,3 Hz), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,96 (td, 1H, J =7,0 Hz). M+1: 272,2. P.f.: > 250ºC.

40

[5-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-20)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,37 (dd, 1H, J =5,2 Hz), 7,64 (td, 1H, J =8,3 Hz), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 2H). M+1: 272,2. P.f.: 239-240ºC.

41

[5-(2-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-21)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,37 (dd, 1H, J =4,1 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,63 (td, 1H, J =8,5 Hz), 7,55 (dd, 1H, J =7,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J =7,8 Hz), 7,29 (td, 1H, J =7,5 Hz), 7,24 (td, 1H, J =7,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J =8,3 Hz), 6,91 (td, 1H, J =7,0 Hz). M+1: 288,2. P.f.: 213-215ºC.

42

[5-(3-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-22)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,45 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J =5,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (td, 1H, J =6,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J =1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J =7,9 Hz), 7,30 (dd, 1H, J =9,1 Hz), 7,09 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,97 (td, 1H, J =6,3 Hz). M+1: 288,2. P.f.: 242-243ºC.

43

[5-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-23)

RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,40 (s ancho, 1H), 8,34 (dd, 1H, J =4,9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,72 (td, 1H, J =6,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J =8,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J =8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J =8,4 Hz), 6,96 (td, 1H, J =5,9 Hz). M+1: 322,0. P.f.: >250ºC.

44

[5-(3,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (5-24)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 8,39 (d, 1H, J =5,0 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J =8,4 Hz), 7,41 (td, 1H, J =8,3 Hz), 6,93 (t, 2H, J =8,2 Hz). M+1: 322,1. P.f.: >250ºC.

45

Piridin-2-il-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina (5-25)

RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,44 (dd, 1H, J =4,2 Hz), 7,77 (td, 1H, J =7,4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J =3,7 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J =8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =3,7 Hz), 7,11 (td, 1H, J =5,1 Hz). M+1: 260,0.

Esquema 6

46

(6-Amino-piridin-2-il)-metanol (6-2)

Se disolvió el éster de metilo del ácido 6-amino-piridina-2-carboxílico (6-1, Kelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633), 2,37g (15,6 mmol), en 16 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente LAH (15,6 ml de una solución 1M). Se añadieron 8 ml adicionales de THF durante la adición de LAH para que la mezcla no se volviera demasiado viscosa. Después de 3 h la reacción se inactivó por la adición secuencial de 0,59 ml de agua, 0,59 ml de NaOH (ac.) al 15%, y 1,77 ml de agua. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se filtró a través de un tapón de celita, lavando con THF. El filtrado se concentró para dar 1,6 g de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,42 (t, 1H, J =7,6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,52 (s ancho, 2H).

(6-Hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (6-3)

Se disolvió (6-amino-piridin-2-il)-metanol (6-2, 1,00 g, 8,06 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y 5 ml de DMF anhidra en atmósfera de N_{2}. Se añadió isotiocianato de benzoilo (1,19 ml, 8,86 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a vacío y al residuo resultante se añadieron 24 ml de NaOH (ac.) 1 M y 24 ml de THF. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El THF se separó a vacío y se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,58 (s ancho, 1H), 10,48 (s ancho, 1H), 8,84 (s ancho 1H), 7,74 (t, 1H, J =8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 5,7 Hz).

[2-(5-Fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-6-il]-metanol (6-4)

Se agitaron (6-hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (6-3), 1,05 g (5,73 mmol), y (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno (2,11g, 8,60 mmol) en 18 ml de EtOH. Se añadió HCl (ac.) concentrado, 6 ml, y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 7 h, se añadieron (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno (1,05 g, 4,30 mmol) y 3 ml de HCl (ac.) conc. adicionales. Después la reacción se calentó a reflujo durante 14,5 h adicionales. La reacción se vertió en 120 ml de agua y el pH se ajustó a 7 con Na_{2}CO_{3} (s). Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con 50 ml de éter, se filtró y se lavó con éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,72 (t, 1H, J =7,7Hz), 7,58 (s que se solapa con d, 3H), 7,38 (t, 2H, 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 4,76 (s, 2H). P.f.: 196-198ºC. M+1: 284,0.

6-(5-Fenil-tiazol-2-ilamino)-piridina-2-carbaldehído (6-5)

Se disolvieron [2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-6-il]-metanol (6-4), 0,60 g (2,1 mmol), y trióxido de azufre-piridina (1,01g, 6,36 mmol) en 10 ml de DMSO anhidro, y la solución resultante se agitó durante 10 min. Se añadió trietilamina (2,45 ml, 17,6 mmol) seguido de la adición de [2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-6-il]-metanol (6-4), (0,60 g, 2,1 mmol). Después de 30 min la reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título.

47

(5-Fenil-tiazol-2-il)-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amina (6-6)

Se disolvió 6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridina-2-carbaldehído (6-5, 0,025 g, 0,088 mmol) en 1 ml de dicloroetano. Se añadieron piperidina (0,014 ml, 0,14 mmol), ácido acético (0,010 ml) y NaBH(OAc)_{3} (0,030 g, 0,14 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo 1x con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa dio el compuesto del título. RMN ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,94 (s ancho, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,59 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,56 (s ancho, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 2H). M+1: 351,1.

Los siguientes compuestos 6-7 a 6-15, se prepararon por el mismo procedimiento:

48

(6-Dimetilaminometil-piridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (6-7)

RMN^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,34 (1H, s) 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, t, J = 7,8) 7,59 (2H, d, J = 7,3) 7,41 (2H, t, J = 7,6) 7,26 (1H, t, J = 7,6) 6,96 (2H, dd, J = 11,0, 7,3) 3,59 (2H,s) 2,27 (6H,s). EM [M+H]+ = 311,1.

49

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Esquema 7

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50

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3-(6-Amino-piridin-3-il)-prop-2-in-1-ol (7-2)

Se agitó 2-amino-5-bromopiridina (7-1), 10,0 g (57,8 mmol) en pirrolidina (96,5 ml, 1,16 mol, 20 eq.) en un matraz de fondo redondo secado con llama en atmósfera de argón. Se añadieron alcohol propargílico (10,1 ml, 173 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio(0) (1,34 g, 1,16 mmol), y la solución se desgasificó 3x alternando vacío/Ar. Se calentó a 80ºC. Después de 18 h se separó la mayor parte de la pirrolidina a vacío y el residuo se diluyó con agua. Se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2},y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto impuro. La fase acuosa se extrajo además diez veces con CH_{2}Cl_{2}/nBuOH (95:5). Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. Las dos muestras se combinaron y se purificaron en dos lotes por cromatografía en columna (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10). El producto se trituró con CH_{2}Cl_{2} enfriado con hielo, se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2} enfriado con hielo. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 7,96 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H).

3-(6-Amino-piridin-3-il)-propan-1-ol (7-3)

Se agitaron 3-(6-amino-piridin-3-il)-prop-2-in-1-ol (7-2), 2,73 g (18,4 mmol), y Pd(OH)_{2} (0,27 g) en 30 ml de EtOH (la aminopiridina no se disuelve completamente). La reacción se puso en atmósfera de H_{2} durante 24 h. La reacción se filtró por un tapón de celita, se lavó con EtOH, y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,38 (s ancho, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,97 (s ancho, 1H), 1,82 (m, 2H).

[5-(3-Hidroxi-propil)-piridin-2-il]-tiourea (7-4)

Se agitó 3-(6-amino-piridin-3-il)-propan-1-ol (7-3), 2,83 g (19,5 mmol), en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro en atmósfera de Ar. Se añadió DMF anhidra, 5 ml, y la solución se volvió homogénea. Se añadió isotiocianato de benzoilo (2,62 ml, 19,5 mmol) y después de 2 h la reacción se concentró a vacío. Al residuo se añadieron 60 ml de NaOH 1 M y 120 ml de THF, y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción se enfrió a t.a., y se diluyó con agua (pH 9). La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) proporcionó el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s ancho, 1H), 10,43 (s ancho, 1H), 8,80 (s ancho, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,48 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68 (m, 2H).

3-[6-(5-Fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-3-il]-propan-1-ol (7-5)

Se agitó la [5-(3-hidroxi-propil)-piridin-2-il]-tiourea (7-4), 2,20 g (10,4 mmol), en 20 ml de EtOH. Se añadió (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno (3,83 g, 15,6 mmol) disuelto en 12 ml de EtOH. La reacción se calentó a reflujo. Después de 30 min, se añadieron 8 ml de HCl (ac.) concentrado. Después de 7 h, la reacción se enfrió a t.a., y se diluyó con agua. Se añadió Na_{2}CO_{3} (s) hasta pH 9. El precipitado resultante se filtró, y se lavó con agua. Se añadió éter al sólido, la mezcla se trató por ultrasonidos, se filtró y se lavó con éter. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,74 (s ancho, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,57 (dd, 2H, J=1,7, 9,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J= 2,4, 8,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,71 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 1,89 (m, 2H). P.f. 153-154ºC. EM [M+H]+ = 312,2.

5-Fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-dimetilaminopropil)-piridin-2-il]-amina (7-6)

Se disolvió 3-[6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-3-il]-propan-1-ol 7-5 (2,30 g, 7,39 mmol) en 35 ml de DMSO anhidro en un matraz secado con llama en atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (10,3 ml, 73,9 mmol) y la reacción se enfrió. Se añadió Pyr-SO_{3} (3,53 g, 22,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró para dar un sólido amarillo. La purificación por columna ultrarrápida (muestra disuelta en DCM/MeOH 9:1, eluido con DCM a DCM/MeOH 9:1) proporcionó el hemiacetal de metanol y una pequeña cantidad de aldehído. Este producto se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. El hemiacetal se disolvió en HOAc en DMF al 2% (vol/vol). Se añadió la amina secundaria (2 equivalentes) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (1,2 equivalentes). Después de 2 h, la reacción se inactivó por adición de NaHCO_{3} (ac., saturado). A la extracción 3x con DCM le siguió el secado de las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), filtración y concentración. La purificación de las reacciones por HPLC de fase inversa proporcionó la 5-(fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-dimetilaminopropil)-piridin-2-il]-amina (7-6). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,99 (s ancho, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,49 (dd, 1, J= 1,7, 8,7 Hz), 7,40 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,31 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,23 (s, 8H), 1,79 (m, 4H). M+1: 339,1. P.f. 153-154ºC.

Los compuestos 7-7 y 7-8 se sintetizaron por el protocolo descrito anteriormente para 7-6.

{5-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil]-piridin-2-il}-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (7-7)

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RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,96 (s ancho, 1H), 8,23 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,47 (dd, 1, J= 2,2, 8,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,40 (s ancho, 4H), 2,38 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,65 (s ancho, 4H). EM [M+H]+ = 394,3. P.f. 167-169ºC.

(5-Fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-piridin-2-il]-amina (7-8)

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RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,99 (s ancho, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J= 7,6 Hz), 7,49 (dd, 1, J= 1,7, 8,7 Hz), 7,40 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,31 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,23 (s, 8H), 1,79 (m, 4H). M+1: 339,1. P.f. 153-154ºC.

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Esquema 8

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53

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Ácido 2-acetilamino-isonicotínico (8-2)

Se agitó N-(4-metil-piridin-2-il)-acetamida, 70 g (466 mmol), en 400 ml de agua. La mezcla se calentó a 80ºC. Se añadió KMnO_{4} (368 g, 2330 mmol, 5 eq.) disuelto en agua en 45 min. La solución se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto deseado. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H).

Éster de metilo del ácido 2-amino-isonicotínico (8-3)

Se agitó ácido 2-acetilamino-isonicotínico (3,10 g, 17,2 mmol) en 35 ml de MeOH a 0ºC. Se burbujeó HCl (g) a través de la solución durante 10 min, y después la reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, la reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 7 con Na_{2}CO_{3} (s). Se formó un precipitado blanco que se filtró para dar una porción del producto deseado. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM/nBuOH 95:5. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar más cantidad del producto puro en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,4, 5,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 4,64 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H). EM [M+H]+ = 153,0.

(2-Amino-piridin-4-il)-metanol (8-4)

Se disolvió éster de metilo del ácido 2-amino-isonicotínico (6,0 g, 39,4 mmol) en 80 ml de THF anhidro en un matraz de fondo redondo secado con llama en atmósfera de nitrógeno gaseoso. La solución se enfrió a -45ºC y se añadió lentamente LAH (39,4 ml, 1 M en THF). La reacción se dejó calentar a 0ºC y se inactivó por adición de 15 ml de NaOH (ac.) 1 M. La solución se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró para proporcionar el producto puro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,79 (s ancho, 2H), 5,19 (t, 2H, J = 5,7), 4,35 (d, 2H, J = 5,6 Hz).

4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (8-5)

Se disolvió (2-amino-piridin-4-il)-metanol (4,68 g, 37,7 mmol) en 40 ml de DMF anhidra en atmósfera de N_{2}. Se añadió imidazol (2,57 g, 37,7 mmol, 1 eq.) seguido de la adición de TBSCl (5,68 g, 37,7 mmol, 1 eq.). Después de 2 h, la reacción se inactivó por adición de agua. Se formó un precipitado que se filtró para proporcionar el producto deseado puro. El filtrado acuoso se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar material impuro adicional. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s ancho, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).

[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-6)

Se disolvió 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (8-5), 1,00 g (4,19 mmol), en 20 ml de THF anhidro a temperatura ambiente, y se añadió NaH (dispersión al 60%, 0,670 g, 16,8 mmol). Cuando cesó el burbujeo, se añadió 2-cloro-5-fenil-tiazol (Hafez, E. A. A.; Abed, N. M.; Elsakka, I. A.; J. Heterocycl. Chem. 1983; 20, 285-288), 0,739 g (3,78 mmol), y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, se separó el THF a vacío y la solución resultante se llevó a pH neutro con HCl (ac.) 1 M y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc en hexano al 20%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,09 (s ancho, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J= 7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,26 (solapado con CHCl_{3}, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). P.f. 207º C.

[2-(5-Fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-il]-metanol (8-7)

Se disolvió [4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-6), 0,805 g (2,03
mmol), en 10 ml de THF y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadieron 1,20 ml de fluoruro de hidrógeno-piridina (Aldrich, HF \sim70%, piridina \sim30%). Después de 1 h la reacción se dejó calentar a t.a. Se separó el THF a vacío y el residuo se diluyó con solución saturada de Na_{2}CO_{3} (ac.) saturado. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s ancho, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J= 7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 5,42 (s ancho, 1H), 4,51 (s, 2H). P.f. 236-237ºC . M+1: 284,0.

(4-Clorometil-piridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-8)

Se agitó [2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-il]-metanol 8-7 (0,500 g, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadió N, N-dimetilformamida (0,137 ml, 1,76 mmol, 1 eq.) seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0,165 ml, 1,76 mmol). Después de 1,5 h, la reacción se concentró y se inactivó por adición de solución saturada de NaHCO_{3} (ac.). Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,49 (s ancho, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, 7,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,77 (s, 2H).

N,N,N'-Trimetil-N'-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-propano-1,3-diamina (8-9)

Se disolvió (4-clorometil-piridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina 8-8 (0,050 g, 0,166 mmol) en 0,50 ml de DMSO. Se añadió N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina y la reacción se agitó a t.a. Después de 1 h, se había formado una cantidad copiosa de precipitado. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto puro 8-9. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,16 (s ancho, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (solapamiento con CHCl_{3}), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,49 (s, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,68 (solapamiento con el agua). EM [M+H]+ 382,3. P.f. 190-193ºC.

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Los siguientes ejemplos, 8-10 a 8-50, se prepararon de la misma forma:

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[4-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-10)

Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,36 (t, 1H, 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,30 (solapamiento con MeOH), 2,95 (s, 3H). P.f. 183-184ºC.

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1-Metil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona (8-11)

Sal de TFA: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, 5,2 Hz), 3,37 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,72 (s, 3H). EM [M+H]+ = 380,3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Esquema 9

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610

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2-Cloro-tiazol-5-carbonitrilo (9-2)

Un matraz de fondo redondo secado con llama en atmósfera de N_{2} se cargó con 150 ml de MeCN anhidro. Se añadió CuCl_{2} (12,9 g, 95,9 mmol, 1,2 eq.) y la reacción se mantuvo en un baño a temperatura ambiente. Se añadió gradualmente nitrito de terc-butilo (14,3 ml, 120 mmol, 1,5 eq.) en 10 min. Después de 10 min, se añadió gradualmente 2-amino-tiazol-5-carbonitrilo (9-1, 10,0 g, 79,9 mmol) en forma de sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se vertió en 400 ml de HCl (ac.) 0,5 M. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto puro deseado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,04 (s).

2-(Piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (9-3)

Un matraz de fondo redondo secado con llama en atmósfera de Ar se cargó con NaH (dispersión al 60%, 0,037 g, 0,91 mmol). Se añadió THF anhidro, 2 ml, seguido de la adición de 2-aminopiridina (0,032 g, 0,033 mmol). Se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (9-2, 0,044 g, 0,30 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción se enfrió y se inactivó por adición de agua. El THF se separó a vacío y el precipitado que se formó se filtró y lavó con agua. El sólido se recristalizó en DMSO para proporcionar una muestra pura del producto deseado. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,23 (s, 1H), 8,40 (m, 1h), 8,27 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (m, 1H). EM [M+H]+ = 203,0.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los siguientes compuestos 9-4 a 9-20 se prepararon de una forma similar:

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Esquema 10

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64

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2-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-1)

Se disolvió la 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (8-5, 5,94 g, 24,9 mmol) en 50 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadió NaH (suspensión al 60%, 2,99 g, 74,8 mmol, 3 eq.) (se produce burbujeo vigoroso) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. Se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (4,32 g, 29,9 mmol), y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción se enfrió y se inactivó por adición de agua. El THF se separó a vacío y la solución acuosa resultante se ajustó a pH = 7 por adición de HCl (ac.) 1 M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado razonablemente puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,32 (s ancho, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

2-(4-Hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (10-2)

Se disolvió el 2-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (1,30 g, 3,75 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se añadió fluoruro de hidrógeno (Aldrich, 5,0 ml) y la reacción se agitó durante 20 min. La mayor parte del disolvente se separó a vacío y el residuo resultante se diluyó con solución semisaturada de NaHCO_{3} (ac). Se formó un precipitado que se filtró y lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,23 (s ancho, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,49 (t, 1H, J = 5,7 Hz) 4,54 (d, 2H, J = 5,7 Hz).

2-(4-Clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (10-3)

Se agitó el 2-(4-hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,883 g, 3,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadió dimetilformamida (0,354 ml, 3,80 mmol, 1 eq.) seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0,294 ml, 3,80 mmol). Después de 4 h, la reacción se concentró y se inactivó por adición de solución saturada de NaHCO_{3} (ac.). Se formó un precipitado que se filtró y lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,35 (s ancho, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,82 (s, 2H).

2-[4-(4-Metil-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-4)

Se disolvió hidrocloruro de 4-metil-[1,4]diazepan-5-ona (0,394 g, 2,39 mmol) en 3 ml de DMSO. Se añadió trietilamina (0,33 ml, 2,4 mmol) seguido de la adición de 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,200 g, 0,798 mmol). La solución se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se purificó directamente cargando la solución en una columna preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto puro se concentraron y el sólido blanco que resultó se caracterizó como la sal de TFA. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,47 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s ancho, 2H), 3,61 (s ancho, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83-2,67 (s ancho, 6H). [M+H]+ = 343,2.

65

2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-5)

Se disolvió 1-acetilpiperazina (0,767g, 5,98 mmol) en 4 ml de DMF anhidra. Se añadió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,500 g, 1,99 mmol) y la solución se agitó durante 4 h. La reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía en fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de TFA. Análisis elemental: Calculado (para 1,00 TFA) C 47,36%, H 4,20%, N 18,41%; Encontrado C 47,41%, H, 4,21%, N 18,49%. RMN ^{1}H (base libre, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s ancho, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J= 5,4 Hz), 6,95 (s, 1), 3,66 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,50 (t, 2H, J= 5,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 5,0 hz), 2,11 (s, 3H). [M+H]+ = 343,0. desc. 241-245ºC.

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2-[4-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-6)

Se disolvió 1-metanosulfonil-piperazina (0,065 g, 0,40 mmol) en 0,8 ml de DMF anhidra. Se añadió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,050 g, 0,199 mmol) y la solución se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de TFA. RMN ^{1}H (sal de TFA, DMSO-d_{6}) \delta 12,26 (s ancho, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 3,00 (s, 4H). [M+H]+ = 379,2.

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2-[4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-7)

Se disolvieron 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,058 g, 0,43 mmol) y trietilamina (0,090 ml, 0,65 mmol) en 0,8 ml de DMF anhidra. Se añadió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,054 g, 0,215 mmol) y la solución se agitó a t.a. toda la noche, y después se calentó a 40ºC durante 3 h. Se añadió DMSO, 1 ml, y la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Sal de TFA: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,26 (s ancho, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 2), 3,16 (s, 4H), 2,95 (s, 4H). [M+H]+ = 350,1.

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2-{4-[4-(2-Hidroxi-etanoil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino}-tiazol-5-carbonitrilo (10-8)

Se combinaron 2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (180 mg, 0,72 mmol) y el hidrocloruro de 1-glicoloilpiperazina (259 mg, 1,44 mmol) en DMSO (2 ml). A estos se añadieron diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,15 mmol) a t.a. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOH/EtOAc al 5-15% y después MeOH/CHCl_{3} al 5-10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido: RMN ^{1}H (d^{6}-DMSO) \delta 12,19 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 8,32 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,54 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 4,08 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,55 (s, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,36 (s, 2 H), 2,38 (s, 4 H); EM [M+H]+ = 359,1285.

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N-{1-[2-(5-Ciano-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida (10-9)

Se disolvió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,055 g, 0,22 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadieron acetato de 3-[(metilsulfonil)amino]pirrolidinio (0,098 g, 0,44 mmol) y trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y la solución se agitó durante 5 h. La solución se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,52 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,23 (s ancho, 2H), 3,53 (s ancho, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,51 (s ancho, 2H), 2,12 (s ancho, 2H). EM [M+H]+ = 379,1011.

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4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-N,N-dimetil-1-piperazinacarboxamida (10-10)

Se disolvió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,119 g, 0,47 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadió N,N-dimetil-1-piperazinacarboxamida (0,149 g, 0,95 mmol) y la solución se agitó durante 3,5 h. Se añadió N,N-dimetil-1-piperazinacarboxamida (0,149 g, 0,95 mmol) adicional, y la solución se agitó durante 1,5 h. La reacción se diluyó con agua, y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y hexanos y después se secó al aire toda la noche para dar la base libre. Base libre: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,33 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,58 (s, 1H), 3,29 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 2,84 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = Hz). EM [M+H]+ = 372,1611.

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2-[(4-{[(5-oxo-3-pirrolidinil)amino]metil}-2-piridinil)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (10-11)

Se disolvió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,092 g, 0,37 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadió 4-amino-2-pirrolidinona (0,074 g, 0,74 mmol) y la solución se agitó durante 24 h. Se añadió diisopropiletilamina (0,129 ml, 0,74 mmol) y la solución se calentó a 35ºC durante 20 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. La sal de TFA se recogió en solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y se extrajo con n-butanol/DCM al 5%. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar la base libre. Base libre: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,59 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). EM [M+H]+ = 315,1017.

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4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-1-piperazinacarboxamida (10-12)

Se disolvió 1-piperazinacarboxamida (0,144g, 1,12 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadió el 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,070 g, 0,28 mmol) y la solución se agitó durante 4,75 h. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,49 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (s ancho, 4H), 3,15 (s, 4H). EM [M+H]+ = 344,1250.

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73

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2-[(4-{[3-(Metilsulfonil)-1-pirrolidinil]metil}-2-piridinil)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (10-13)

Se disolvió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,078 g, 0,31 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadieron cloruro de 3-(metilsulfonil)pirrolidinio (0,232 g, 1,25 mmol) y trietilamina (0,174 ml, 1,25 mmol) y la solución se agitó durante 5,25 h. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. La sal de TFA se recogió en solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y se extrajo con n-butanol/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar la base libre. Base libre: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,04 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,27 (m, 2H). EM [M+H]+ = 364,0913.

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Los siguientes compuestos, 10-14 a 10-34, se prepararon de la misma forma:

74

75

76

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Esquema 11

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77

6-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (11-1)

Se disolvieron (6-amino-piridin-2-il)-metanol (1,45 g, 11,7 mmol), TBSCl (1,94 g, 12,9 mmol) e imidazol (0,954 g, 14,0 mmol) en 23 ml de DMF anhidra en atmósfera de N_{2}. Después de 5 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con DCM/MeOH 98:2) proporcionó el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,45 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,35 (s ancho, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).

2-(6-Hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (11-2)

Se cargó un matraz secado en horno con 6-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (1,27 g, 5,33 mmol) y 10 ml de THF anhidro. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió NaH (dispersión al 60%, 0,43 g, 11 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0,924 g, 6,39 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 4 h. Se añadieron 0,200 g (1,38 mmol) de 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo y la reacción se calentó toda la noche. Después de un total de 18 h, la reacción se enfrió y se inactivó con agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La purificación en dos lotes por cromatografía en columna ultrarrápida (material suspendido en 5 g de sílice, eluido con DCM a DCM/MeOH 97:3) proporcionó una mezcla del aminotiazol y aminopiridina de partida. Este aminotiazol (0,710 g, 2,05 mmol) se disolvió en 10 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió HF-pyr, 2,4 ml, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se inactivó por adición de solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y el THF se separó a vacío. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).

2-(6-Clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (11-3)

Se agitó el 2-(6-hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,300 g, 0,29 mmol) en 5 ml de DCM anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadieron DMF anhidra (0,100 ml, 1,29 mmol) y POCl_{3} (0,120 ml, 1,29 mmol). Después de 15 h, la reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 9 con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.). Se separó el DCM a vacío y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,21 (d, 1H, 7,3 Hz), 7,11 (d, 1H, 8,2 Hz), 4,85 (s, 2H).

2-[6-(4-Metil-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (11-4)

Se disolvió hidrocloruro de 4-metil-[1,4]diazepan-5-ona (0,092 g, 0,028 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadió trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol) seguido de la adición de 2-(6-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0,070 g, 0,28 mmol). La solución se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó directamente cargando la solución en una columna preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían producto puro se concentraron y el sólido blanco que resultó se caracterizó como la sal de TFA. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,07 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,5, 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,56 (s, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 3,64 (s ancho, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,93 (s ancho, 2H). EM [M+H]+ = 343,2.

El siguiente ejemplo se preparó por el mismo procedimiento:

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2-[6-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (11-5)

Sal de TFA: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,41 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,46 (s ancho, 3H), 4,03 (s ancho, 3H), 3,39-3,12 (m, 4H), 2,03 (s, 3H). EM [M+H]+ = 343,0.

Esquema 12

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79

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2-Cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2)

Se agitó ácido 2-cloro-isonicotínico (12-1, 5,15 g, 32,7 mmol) en 65 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2}. La reacción (no homogénea) se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de oxalilo (2,85 ml, 32,7 mmol), seguido de la adición de 1 gota de DMF anhidra. Se produjo un ligero burbujeo. La reacción se dejó calentar a t.a. Después de 4 h, la reacción es homogénea y después de un total de 5 h, la reacción se añadió rápidamente mediante pipeta a una solución de metilamina (7,11 g, 228 mmol) en EtOH (20 ml). La solución resultante se concentró a vacío y se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.). La solución se extrajo 3x con EtOAc y los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,36 (s ancho, 1H), 3,04 (d, 2H, J = 5,0 Hz).

2-Cloro-3,N-dimetil-isonicotinamida (12-3)

Se disolvió 2-cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2, 1,03 g, 6,04 mmol) en 12 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente nBuLi (1,6 M en hexano, 7,55 ml, 12,1 mmol). Después de 20 min, se añadió lentamente MeI (0,375 ml, 6,04 mmol). Aproximadamente a la mitad de la adición, se formó rápidamente una goma marrón en la mezcla. Se añadió el resto del MeI y la reacción se dejó calentar a 0ºC y después a t.a. Después de 30 min a t.a., la reacción se inactivó con agua. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La RMN ^{1}H mostró una mezcla de material deseado:producto dimetilado:material de partida 2:1:1. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH 98:2) dio una mezcla 2:1 del compuesto del título y 2-cloro-3,N-dimetil-isonicotinamida.

(2-Cloro-3-metil-piridin-4-il)-metanol (12-4)

Se agitó 2-cloro-3,N-dimetil-isonicotinamida (12-3, impuro, 0,160 g) en 3 ml de HOAc/Ac_{2}O 2:1. La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió NaNO_{2} (0,120 g, 1,73 mmol). Después de 30 min, la reacción se dejó calentar a t.a. Después de 6 h, se añadieron 60 mg (0,87 mmol) adicionales de NaNO_{2}, y la reacción se agitó toda la noche. La solución se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.), y se extrajo 3x agua/EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hex/EA 4:1 (se usa un poco de DCM para disolvente la muestra en la fase móvil) para producir la nitroso-amida, todavía como una mezcla 3:1 con el subproducto. Se disolvió una muestra de esta mezcla (0,227 g) en 4 ml de THF. Se añadió NaBH_{4} (0,120 g, 3,17 mmol) y la reacción resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se inactivó con HCl 1 M. Después la solución se basificó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, todavía contaminado con un subproducto.

1-[4-(2-Cloro-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (12-5)

Se disolvió (2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-metanol (12-4, impuro, 0,200 g) en 5 ml de DCM anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadió DMF anhidra (0,098 ml, 1,3 mmol) y POCl_{3} (0,118 ml, 1,27 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 17 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar la 2-cloro-4-clorometil-3-metil-piridina todavía contaminada con un subproducto mayoritario. Se agitó 2-cloro-4-clorometil-3-metil-piridina (impura, 0,215 g) en 3 ml de DMSO. Se añadió 1-acetilpiperazina (0,626 g, 4,88 mmol) y la reacción se agitó a t.a. toda la noche. La solución se purificó por carga directa en una columna de fase inversa preparativa para proporcionar un aceite que cristaliza lentamente. Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,30 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,48 (s, 2H), 3,84 (s ancho, 4H), 3,39-3,30 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).

1-[4-(2-Amino-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (12-6)

Se agitaron la 1-[4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (base libre, 0,040 g, 0,15 mmol), NaOtBu (0,020 g, 0,21 mmol), BINAP (0,014 g, 0,020 mmol), y Pd_{2}dba_{3} (0,0068 g, 0,010 mmol) en 1 ml de tolueno anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadió imina de la benzofenona (0,030 ml, 0,18 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a t.a., se diluyó con Et_{2}O, se filtró a través de celita, y se concentró a vacío. Se añadió al residuo THF/HCl 1 M 1:1. La mezcla se agitó durante 2 h, y después se lavó con 2x agua/ EtOAc. La fase acuosa se ajustó a pH 10 con Na_{2}CO_{3} (sólido). La solución se extrajo 3x con DCM/nBuOH (95:5), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH 95:5-90:10) para proporcionar el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,45 (s ancho, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,43 (m, 4H), 2,41 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).

2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-ilmetil)-3-metil-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (12-7)

Se agitó NaH (dispersión al 60%, 14 mg, 0,35 mmol) en 1 ml de THF anhidro. Se añadió 1-[4-(2-amino-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (0,039 g, 0,157 mmol), seguido, después de 10 min, de la adición de 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0,027 g, 0,19 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 30 min y después se calentó a reflujo. Después de 2 h, se añadieron 0,010 g de NaH adicionales (0,25 mmol). Después de 1 h, la reacción se enfrió a t.a. y se inactivó con agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 M, y la mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título puro. Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,37 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,45 (s, 2H), 3,81 (s ancho, 4H), 3,35 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). EM [M+H]+ = 357,3.

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Esquema 13

80

2,3-Dicloro-N-metil-isonicotinamida (13-1)

Se disolvió 2-cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2, 1,19 g, 6,98 mmol) en 20 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota LDA (2M, 7,33 ml, 14,7 mmol) y la reacción se volvió naranja. Después de 15 min, se añadió NCS (1,02g, 7,67 mmol) y la reacción se dejó calentar a t.a. Después de 1 h a t.a. la HPLC mostró una relación de material de partida/producto \sim3:1. La reacción se inactivó con agua, se extrajo 3x agua/ EtOAc, y las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,10 (s ancho, 1H), 3,05 (d, 3H, J = 4,9 Hz).

(2,3-Dicloro-piridin-4-il)-metanol (13-2)

Se agitó 2,3-dicloro-N-metil-isonicotinamida (0,353 g, 1,72 mmol) en 6 ml de DCM (no demasiado homogéneo). Se añadió tBuONO (0,412 ml, 3,44 mmol) seguido de la adición de dos gotas de TFA. Después de 3 h, se añadieron 0,600 ml adicionales de tBuONO (5,00 mmol) y tres gotas de TFA. La solución resultante se agitó 16 h adicionales. Se añadieron 0,400 ml adicionales de tBuONO (3,34 mmol) y 2 gotas de TFA. Después de 4,5 h adicionales, se añadieron 0,600 ml de tBuONO (5,00 mmol) y 3 gotas de TFA. La reacción se agitó 3 días y se inactivó con solución semisaturada de NaHCO_{3} (ac.). La mezcla se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La N-nitrosoamida ligeramente impura (0,425 g, 1,82 mmol) se agitó en 5ml de THF. Se añadió NaBH_{4} (0,137 g, 3,63 mmol) y después de 2 h, la reacción se inactivó lentamente con HCl 1 M hasta que cesó el burbujeo. El pH de la solución se ajustó a pH 9 con Na_{2}CO_{3} (s). La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título con buena pureza. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,82 (s, 2H), 2,34 (s ancho, 1H).

2,3-Dicloro-4-clorometil-piridina (13-3)

Se disolvió el (2,3-dicloro-piridin-4-il)-metanol (0,256 g, 1,44 mmol) en 5 ml de disolvente anhidro en atmósfera N_{2}. Se añadió DMF anhidra (0,111 ml, 1,44 mmol) seguido de la adición gota a gota de POCl_{3} (0,134 ml, 1,44 mmol). La reacción se agitó a t.a. toda la noche. Después de 16 h, la reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo 3x con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y concentraron para proporcionar el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,33 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,68 (s, 2H).

1-(2-Amino-3-cloro-piridin-4-ilmetil)-4-metil-[1,4]diazepan-5-ona (13-4)

Se disolvió la 2,3-dicloro-4-clorometil-piridina (0,272 g, 1,39 mmol) en 4 ml de DMSO. Se añadió Et_{3}N (0,386 ml, 2,77 mmol) seguido de adición de hidrocloruro de 4-metil-[1,4]diazepan-5-ona (0,456 g, 2,77 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, y después se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Se obtiene un sólido blanco, contaminado principalmente con una pequeña cantidad de la clorometilpiridina de partida. El filtrado se extrajo 3x con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron 2x con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar compuesto deseado adicional. Se agitaron 1-(2-amino-3-cloro-piridin-4-ilmetil)-4-metil-[1,4]diazepan-5-ona impura (0,100 g, 0,347 mmol), NaOtBu (0,047 g, 0,49 mmol), BINAP (0,032 g, 0,050 mmol), y Pd_{2}dba_{3} (0,016 g, 0,020 mmol) en 2 ml de tolueno anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadió imina de la benzofenona (0,070 ml, 0,42 mmol) y la reacción se calentó a 80ºC. Después de 3 h, la reacción se enfrió a t.a. y se concentró a vacío. Se añadió al residuo THF/HCl 1 M 1:1. La mezcla se agitó durante 1 h, y después se ajustó a pH 10 con Na_{2}CO_{3} (sólido). La solución se extrajo 3x con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM a DCM/MeOH 95:5) para proporcionar el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,95 (s ancho, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,65 (m, 6H).

2-[3-Cloro-4-(4-metil-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (13-5)

Se agitó NaH (0,016 g, 0,40 mmol) en THF anhidro, 1,5 ml, en atmósfera de N_{2}. Se añadió 1-(2-amino-3-cloro-piridin-4-ilmetil)-4-metil-[1,4]diazepan-5-ona (0,045 g, 0,17 mmol) seguido, después de 10 min, de la adición de 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0,034 g, 0,23 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 4 h, la reacción se enfrió a t.a. y se inactivó por adición de agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 M, y la mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar un aceite incoloro. El residuo se trató formando el azeótropo 3x con MeOH y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de MeOH. El disolvente se evaporó lentamente para proporcionar un sólido blanco que después se secó a vacío. Sal de TFA: RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,46 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 2H). EM [M+H]+ = 377,2.

Esquema 14

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81

2-Cloro-3-fluoro-piridina-4-carbaldehído (14-2)

Se disolvió la 2-cloro-3-fluoro-piridina (14-1, 0,300 g, 2,28 mmol) en THF anhidro, 6ml, y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota nBuLi (2,5 M, 1,00 ml, 2,50 mmol). Después de 20 min, se añadió DMF anhidra (0,212 ml, 2,74 mmol) a la reacción. Después de 15 min, la reacción se dejó calentar a t.a. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo 3x con DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 10 g, DCM/hexanos 1:1) para proporcionar el aldehído deseado. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,42 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 4,6 Hz).

1-[4-(2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (14-3)

Se disolvió la 1-acetilpiperazina (0,164 g, 1,28 mmol) en 5 ml de DCE y la solución resultante se añadió al 2-cloro-3-fluoro-piridina-4-carbaldehído (14-2, 0,170 g, 1,07 mmol). Se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,248 g, 1,17 mmol) seguido de la adición de 0,100 ml de HOAc. Después de 45 min, la reacción se inactivó con solución saturada NaHCO_{3} (ac.). La mezcla se extrajo 3x con DCM, y los extractos orgánicos se secaron sobre de Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 10 g, DCM (durante 4 min) gradiente a DCM/MeOH 95:5 (en 8 min)), el producto deseado sale poco después de alcanzar 95:5 (13 min), dando una buena separación del pico cercano precedente. Se obtiene el compuesto del título puro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 3,66 (m, 4H), 3,50-3,48 (m, 2H), 2,50-2,46 (m, 4H), 2,09 (s, 3H).

4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metil]-2-amino-3-fluoropiridina (14-4)

A una solución de la 4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-cloro-3-fluoropiridina (14-3, 85 mg, 0,31 mmol) en tolueno seco (2 ml) se añadió NaOtBu (42 mg, 0,44 mmol), BINAP racémico (29 mg, 0,05 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (14 mg, 0,02 mmol), e imina de la benzofenona (0,06 ml, 0,38 mmol), y después la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a t.a. Se añadió una solución de HCl:THF 1 N (1:1, 10 ml), y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se lavó con EtOAc (2x). La capa acuosa se hizo básica con solución saturada de NaHCO_{3} y después se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, MeOH/CH_{2}Cl_{2}al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro: RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 1 H, J = 5,12 Hz), 6,71 (t, 1 H, J = 4,88 Hz), 4,56 (s ancho, 2 H), 3,63 (t, 2 H, J = 5,13 Hz), 3,56 (s, 2 H), 3,10 (t, 2 H, J = 5,13 Hz), 2,46 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H); EM (ES) (M+H)^{+} 253.

2-({4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metil]-3-fluoropiridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (14-5)

A una solución de 4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-amino-3-fluoropiridina (14-4, 39 mg, 0,155 mmol) y 2-cloro-5-ciano-1,3-tiazol (31 mg, 0,22 mmol) en THF seco (2 ml) se añadió NaH (14 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0,37 mmol) a t.a. Después de cesar la evolución de gas, la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 h, se añadió 2-cloro-5-ciano-1,3-tiazol (10 mg) adicional, y se continuó agitando. Después de 1,5 h, se enfrió a t.a., se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN/H_{2}O al 5-100% + TFA al 0,1%) dio la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (500 MHz, d^{4}-MeOH) \delta 8,30 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 8,09 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H, J = 4,88 Hz), 4,30 (s, 2 H), 3,76 (s ancho, 4 H), 3,18 (s ancho, 2 H), 3,12 (s ancho, 2 H), 2,13 (s, 3 H); EM (ES) (M+H)^{+} 361.

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Esquema 15

82

(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)metanol

A una solución de (2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)carboxilato de metilo (15-1, 2,0 g, 9,92 mmol) en THF seco (40 ml) se añadió LiBH_{4} (7,4 ml, 2 M en THF, 14,88 mmol) y después la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó por adición lenta de H_{2}O. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco que era suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,67 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H).

2-Cloro-6-metoxiisonicotinaldehído (15-2)

A una solución de (2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)metanol (1,73 g, 9,97 mmol) del protocolo inmediatamente anterior, en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añadió PCC (2,58 g, 11,96 mmol) todo de una vez a t.a. Después de 60 h la mezcla se diluye con Et_{2}O y se filtra a través de un tapón de Celite®. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón-amarillo que era suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,96 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H).

4-Formil-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (15-3)

A una solución de 2-cloro-6-metoxiisonicotinaldehído (15-2, 500 mg, 2,91 mmol) en dioxano seco (5 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,42 g, 4,37 mmol), Xantphos (253 mg, 0,44 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (133 mg, 0,15 mmol), y carbamato de terc-butilo (410 mg, 3,5 mmol) y después la mezcla se agitó a reflujo. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOAc/hexanos al 0-10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido naranja. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,98 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 1,54 (s, 9 H); EM (ES) (M+H)^{+} 253.

4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (15-4)

A una solución del 4-formil-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (15-3, 292 mg, 1,16 mmol) y 1-acetilpiperazina (178 mg, 1,39 mmol) en HOAc glacial al 2% en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió NaBH(OAc)_{3} (270 mg, 1,27 mmol) a t.a. Después de 1,5 h la mezcla se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOH/EtOAc al 0-5%) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (s, 1 H), 7,00 (s ancho, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,63 (s ancho, 2 H), 3,46 (s ancho, 4 H), 2,41 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 1,52 (s, 9 H); EM (ES) (M+H)^{+} 365.

2-({4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metoxipiridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (15-5)

Se recogió el 4-[(4-Acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (15-4, 310 mg, 0,85 mmol) en HCl en dioxano 4 M (15 ml) a t.a. Después de 4 h la mezcla se diluyó con H_{2}O y se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. El residuo se recogió en THF seco (5 ml). Se añadió a éste NaH (90 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 2,13 mmol). Cuando cesó la evolución de gas se añadió 2-cloro-5-ciano-1,3-tiazol (185 mg, 1,28 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2,5 h la mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOH/EtOAc al 0-15%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. RMN ^{1}H (500 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 8,26 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,47 (s, 2 H), 3,43 (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,98 (s, 3 H); EM (ES) (M+H)^{+} 373.

Esquema 16

83

2-Cloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (16-1)

Se combinaron ácido 2-cloroisonicotínico (12-2, 2,0 g, 12,7 mmol), hidrocloruro de la N,O-dimetilidroxilamina (3,71 g, 38,1 mmol), EDC (2,92 g, 15,2 mmol), y HOBt (2,06 g, 15,2 mmol) en DMF seca (40 ml). A estos se añadió Et_{3}N (8,9 ml, 63,47 mmol) a t.a. Después de 60 h, la mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera; y después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar que solidificó al reposar. Este material estaba suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 7,57 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H).

4-{[Metoxi(metil)amino]carbonil}piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-2)

A una solución de la 2-cloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (16-1, 500 mg, 2,49 mmol) en dioxano seco (5 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (1,22 g, 3,74 mmol), Xantphos (216 mg, 0,37 mmol (Kranenburg, M. y col. Organometallics 1995, 14, 3081-3089)), Pd_{2}(dba)_{3} (114 mg, 0,12 mmol) y carbamato de terc-butilo (350 mg, 2,99 mmol), y después la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 h la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con H_{2}O, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOAc/hexanos al 50%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,31 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 8,16 (s ancho, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 3,61 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 1,53 (s, 9 H); EM (ES) (M+H)^{+} 282.

4-Acetilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-3)

A una solución de 4-{[metoxi(metil)amino]carbonil}piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-2, 224 mg, 0,8 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió MeMgBr (0,6 ml, 3 M en Et_{2}O, 1,75 mmol) a -20ºC. Después de 30 min la mezcla se calentó a t.a. Después de 30 minutos se añadió MeMgBr adicional (0,3 ml). Después de 1 h la mezcla se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color hueso que estaba suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 8,02 (s ancho, 1 H), 7,41 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 2,64 (s, 3 H), 1,56 (s, 9 H).

4-[1-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-4)

A una suspensión de 4-acetilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-3, 187 mg, 0,79 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió 1-acetilpiperazina (304 mg, 2,37 mmol), HOAc glacial (0,14 ml, 2,37 mmol) y NaBH_{3}CN (149 mg, 2,37 mmol), y después la mezcla se calentó a 50ºC. Después de 6 h se añadió NaBH_{3}CN (149 mg, 2,37 mmol) adicional, y se continuó calentando. Después de 18 h la mezcla se enfrió a t.a, se diluyó con solución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOH/EtOAc al 0-10% dio el compuesto del título en forma de un aceite: RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 7,87 (s, 1 H), 7,52 (s ancho, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,45-3,39 (m, 3 H), 2,49-2,35 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 1,54 (s, 9 H), 1,35 (d, 3 H, J = 6,59 Hz).

2-({4-[1-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]piridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (16-5)

Se recogió el 4-[1-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (16-4, 137 mg, 0,39 mmol) en HCl en dioxano 4 M (10 ml) a t.a. Después de 60 h la mezcla se diluyó con H_{2}O y se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en THF seco (2 ml). A este se añadió NaH (40 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 0,98 mmol). Cuando cesó la evolución de gas se añadió 2-cloro-5-ciano-1,3-tiazol (85 mg, 0,59 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 h la mezcla se enfrió a t.a. y se inactivó con solución saturada de NH_{4}Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOH/EtOAc al 0-15%) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. RMN ^{1}H (500 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 12,18 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 8,26 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 3,52-3,41 (m, 5 H), 2,44-2,03 (m, 4 H), 1,96 (m, 3 H), 1,28 (d, 3 H, J = 6,59 Hz); EM (ES) (M+H)^{+} 357.

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Esquema 17

84

4-(2-Cloroisonicotinoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (17-1)

Se combinaron ácido 2-cloroisonicotínico (12-2, 250 mg, 1,59 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg, 1,9 mmol), EDC (365 mg, 1,9 mmol), y HOBt (257 mg, 1,9 mmol) en DMF seca (10 ml). A estos se añadió Et_{3}N (0,55 ml, 3,97 mmol) a t.a. Después de 18 h la mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera; después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.

4-(2-Aminoisonicotinoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (17-2)

A una solución de 4-(2-cloroisonicotinoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (17-1, 524 mg) en tolueno seco (10 ml) se añadió NaOtBu (216 mg, 2,25 mmol), BINAP racémico (150 mg, 0,24 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (74 mg, 0,08 mmol), e imina de la benzofenona (0,32 ml, 1,93 mmol) y después la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 18 h la mezcla se enfrió a t.a. Se añadió una solución de HCl:THF 1 N (1:1) y se continuó agitando. Después de 4 h, la mezcla se neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, EtOAc/hexanos al 50-100% y después MeOH/CH_{2}Cl_{2}al 0-10%) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 6,47 (s, 1 H), 4,55 (s ancho, 2 H), 3,72-3,36 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H); EM (ES) (M+H)^{+} 307.

2-{[4-(Piperazin-1-ilcarbonil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (17-3)

A una suspensión de 4-(2-aminoisonicotinoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (17-2, 89 mg, 0,29 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió NaH (30 mg, dispersión en aceite mineral al 60%, 0,73 mmol). Cuando cesó la evolución de gas se añadió 2-cloro-5-ciano-1,3-tiazol (63 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 h la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se recogió en HCl en dioxano 4 M (10 ml). Después de 4 h la mezcla se neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La purificación por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% TFA al 5-100%) dio la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 12,45 (s, 1 H), 8,85 (s ancho, 2 H), 8,47 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 3,82 (s ancho, 2 H), 3,55 (s ancho, 2 H), 3,24 (s ancho, 2 H), 3,15 (s ancho, 2 H); EM (ES) (M+H)^{+} 315.

Esquema 18

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85

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4-(2-Etoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-2)

Se disolvió etil-etinil-éter (2,50 g, 35,7 mmol) en 50 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2}. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota BH_{3}-THF (1,0 M en THF, 11,9 ml, 11,9 mmol). La reacción se dejó calentar a t.a. y después de 2 h el tris-(2-etoxi-vinil)borano que se generó se usó en la siguiente etapa. Se cargó un matraz secado con llama en atmósfera de N_{2} con 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (0,200 g, 1,25 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,003 g, 0,01 mmol), PPh_{3} (0,010 g, 0,040 mmol), NaOH (0,149 g, 3,73 mmol). Se añadió THF anhidro, 2 ml, seguido de la adición de 0,700 ml (0,50 mmol) de la solución de tris-(2-etoxi-vinil)borano generado antes. La reacción se calentó a reflujo durante 16 h, después se enfrió a t.a. y se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.). La mezcla se extrajo 3x con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El producto se purificó hasta pureza moderada por cromatografía en columna ultrarrápida y se usó en la siguiente etapa.

4-(1-Bromo-2,2-dietoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-3)

Se disolvió la 4-(2-etoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-2, 0,236 g, 1,20 mmol) en 5 ml de EtOH y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió NBS (0,214 g, 1,20 mmol) en pequeñas porciones. Después de 2 h la reacción se concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna (eluyendo con DCM/MeOH 98:2) proporcionó el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,08 t, 3H, J = 7,1 Hz).

[5-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]-piridin-2-il-amina (18-4)

Se agitaron la 4-(1-bromo-2,2-dietoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-3, 0,050 g, 0,156 mmol) y 2-piridiltiourea (0,024 g, 0,16 mmol) en 1 ml de EtOH y 0,10 ml de agua. Se añadió monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (5 mg, 0,03 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 8 h se añadieron 30 mg (0,156 mmol) adicionales de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico y la reacción se calentó a reflujo durante 16h. La reacción se concentró y purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con un gradiente: MeOH en DCM al 3-6%). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,75 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,49 (m, 2H), 7,77 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,60 d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,13 (d, 1H, 8,2 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 2,55 (s, 3H).

\newpage

Esquema 19

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1-(2,2-Dimetoxi-2-piridin-4-il-etil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-tiourea (19-2)

Se agitó la 2-amino-3-metilpiridina (19-1, 0,281 g, 2,60 mmol) en 6 ml de DCM anhidro en atmósfera de N_{2}. Se añadió tiofosgeno (0,198 ml, 2,60 mmol) seguido de la adición de trietilamina (1,09 ml, 7,79 mmol) y 4 ml adicionales de DCM anhidro. Después de 30 min, se añadió 2,2-dimetoxi-2-piridin-4-il-etilamina (0,430 g, 2,36 mmol, Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J.-M.; y col. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342-3350) en forma de solución en 2 ml de DCM anhidro. Después de 16 h la reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3} (ac.) y se extrajo 3x con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título puro en forma de un sólido de color canela. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,88 (s, 1H), 8,65 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,44 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 5,1, 7,3 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,29 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).

(3-Metil-piridin-2-il)-(5-piridin-4-il-tiazol-2-il)-amina (19-3)

Se combinaron 1-(2,2-Dimetoxi-2-piridin-4-il-etil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-tiourea (19-2, 0,050 g, 0,16 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,003 g, 0,02 mmol) y se calentaron a 140ºC. La reacción terminó con conversión parcial y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,61 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H, J = 1,0, 4,8 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 0,7, 7,3 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,1, 7,3 Hz), 2,43 (s, 3H).

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

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o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o está ausente;

R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): (C=O)_{r}O_{s}-arilo,

11): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo, o

12): NR^{a}R^{b},

R^{5} es:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

\newpage

R^{6} es:

1): arilo,

2): CN,

3): (C=O)NR^{a}R^{b},

4): cicloalquilo (C_{3}-C_{8})

5): alquilo (C_{1}-C_{10}),

6): alquenilo (C_{2}-C_{8}),

7): alquinilo (C_{2}-C_{8}), y

8): heterociclilo,

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, o

7): CO_{2}R^{c},

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

R^{e} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o S(O)_{2}R^{c};

el término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se usa en este documento se pretende que signifique un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos bicíclicos.

2. Un compuesto de Fórmula I,

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88

\newpage

o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o esta ausente;

R^{1} es:

1): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

2): OH,

3): CN,

4): halógeno,

5): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

6): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

10): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, o

11): NR^{a}R^{b},

R^{2} es R^{1} o H;

R^{5} es:

5): H,

6): SO_{2}R^{c},

7): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

8): CO_{2}R^{c};

R^{6} es CN o (C=O)NR^{a}R^{b};

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, o

7): CO_{2}R^{c},

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

3. Un compuesto de Fórmula I

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89

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o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que

X-W es: C-C;

Y es: O o S;

Z es: C-H;

Q es: O o esta ausente;

R^{2} se selecciona de:

1): H

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{8}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{10}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{10}),

10): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

11): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, o

12): NR^{a}R^{b},

R^{5} se selecciona de:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} se selecciona de:

1): arilo,

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{8})

3): alquilo (C_{1}-C_{10}),

4): alquenilo (C_{2}-C_{8}),

5): alquinilo (C_{2}-C_{8}), y

6): heterociclilo,

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{10}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y es S y Q está ausente.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Y es S y Q está ausente.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que

R^{1} es:

1): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{6}),

2): OH,

3): CN,

4): halógeno,

5): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

6): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{6}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

9): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

10): (C=O)_{r}O_{s}heterociclilo, o

11): NR^{a}R^{b},

R^{2} es R^{1} o H;

R^{5} es:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, o

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} es CN;

R^{7} es:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN, o

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6})

\newpage

R^{a} y R^{b} son independientemente:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}-arilo, o

7): CO_{2}R^{c}

en los que r es 0 ó 1 y dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, y ailo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{d}, o

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y que opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): C_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que

R^{1} es alquileno(C_{1}-C_{10})-NR^{a}R^{b}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7;

\newpage

R^{2} se selecciona de:

1): H,

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): OH,

4): CN,

5): halógeno,

6): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

7): (C=O)_{r}O_{s}-cicloalquilo(C_{2}-C_{6}),

8): (C=O)_{r}O_{s}-alquenilo(C_{2}-C_{6}),

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquinilo(C_{2}-C_{6}),

10): (C=O)_{r}O_{s}arilo, y

11): NR^{a}R^{b},

en los que r y s son independientemente 0 ó 1, y dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{5} se selecciona de:

1): H,

2): SO_{2}R^{c},

3): (C=O)_{r}R^{c}, en el que r es 0 ó 1, y

4): CO_{2}R^{c};

R^{6} se selecciona de:

1): arilo, en el que el arilo se define como fenilo o naftilo,

2): cicloalquilo (C_{3}-C_{6})

3): alquilo (C_{1}-C_{6}),

4): alquenilo (C_{2}-C_{6}),

5): alquinilo (C_{2}-C_{6}), y

6): heterociclilo,

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

8. El compuesto de la reivindicación 4, en el que

R^{1} es alquileno(C_{1}-C_{10})-NR^{a}R^{b}, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{7};

R^{2} es H, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquiloxi (C_{1}-C_{6});

R^{6} es CN;

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6})

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}heterociclilo,

6): (C=O)_{r}arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

\newpage

R^{a} y R^{b} se consideran junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico, con 5-7 miembros en cada anillo, y opcionalmente contiene, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R^{d};

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

9. El compuesto de la reivindicación 5, en el que

R^{2} es H, CN, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquiloxi (C_{1}-C_{6});

R^{5} es H, (C_{1}-C_{6}), CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o CO-alquilo (C_{1}-C_{6});

R^{7} se selecciona de:

1): O_{r}(C=O)_{s}NR^{a}R^{b},

2): (C=O)_{r}O_{s}arilo,

3): (C=O)_{r}O_{s}-heterociclilo,

4): halógeno,

5): OH,

6): oxo,

7): O-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

8): perfluoroalquilo (C_{1}-C_{3}), y

9): (C=O)_{r}O_{s}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

10): CHO,

11): CO_{2}H,

12): CN,

13): cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),

R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de:

1): H,

2): (C=O)_{r}-alquilo(C_{1}-C_{6}),

3): (C=O)_{r}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),

4): S(O)_{2}R^{c},

5): (C=O)_{r}-heterociclilo,

6): (C=O)_{r}-arilo, y

7): CO_{2}R^{c},

R^{c} es alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), o arilo; y

R^{d} se selecciona de:

2): O_{r}-perfluoroalquilo(C_{1}-C_{3}),

3): alquilen(C_{0}-C_{6})-S(O)_{m}R^{c}, en el que m es 0, 1, ó 2,

4): oxo,

5): OH,

6): halógeno,

7): CN,

11): alquilen(C_{0}-C_{6})-N(R^{e})_{2},

12): C(O)R^{c},

13): CO_{2}R^{c},

14): C(O)H, y

15): CO_{2}H; y

10. Un compuesto seleccionado de:

2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo;

2-(4-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo;

11. Un compuesto seleccionado de:

1-metil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona;

1-{4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-1-il}-etanona;

1-etil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazina-2,3-diona;

(5-fenil-tiazol-2-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amina;

(5-fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-piridin-2-il]-amina;

12. Una composición farmacéutica que consta de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cán-
cer.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer se selecciona de linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de pecho.

16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad ocular.

18. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir la vascularización retinal.

19. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir la retinopatía diabética.

20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad.

21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la enfermedad inflamatoria se selecciona de la artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardadas.

23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de la tirosina quinasa.

24. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir patologías asociadas con los huesos, seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.

25. La composición de la reivindicación 12 que además comprende un segundo compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoide,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de la proteína prenil transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa del VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

26. La composición de la reivindicación 25, en el que el segundo compuesto es otro inhibidor de la angiogénesis seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la tirosina quinasa, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueador de integrina, interferón \alpha, interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, y un anticuerpo frente a VEGF.

27. La composición de la reivindicación 25, en el que el segundo compuesto es un modulador del receptor de estrógenos seleccionado de tamoxifeno y raloxifeno.

28. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar el cáncer cuando se administra combinado con terapia de radiación.

29. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer cuando se administra combinado con un compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoide,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de la proteína prenil transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa del VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

30. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar el cáncer cuando se administra combinado con terapia de radiación y un compuesto seleccionado de:

1): un modulador del receptor de estrógenos,

2): un modulador del receptor de andrógenos,

3): un modulador del receptor de retinoide,

4): un agente citotóxico,

5): un agente antiproliferativo,

6): un inhibidor de la proteína prenil transferasa,

7): un inhibidor de la HMG-CoA reductasa,

8): un inhibidor de la proteasa del VIH,

9): un inhibidor de la transcriptasa inversa, y

10): otro inhibidor de angiogénesis.

31. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y paclitaxel o trastuzumab para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.

32. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y un antagonista de GPIIb/IIIa para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer.

33. El uso de la reivindicación 32, en el que el antagonista de GPIIb/IIIa es tirofibán.

34. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para reducir o prevenir el daño tisular después de un suceso de isquemia cerebral.