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JP2024532276A - ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用 - Google Patents

ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用 Download PDF

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JP2024532276A
JP2024532276A JP2024512046A JP2024512046A JP2024532276A JP 2024532276 A JP2024532276 A JP 2024532276A JP 2024512046 A JP2024512046 A JP 2024512046A JP 2024512046 A JP2024512046 A JP 2024512046A JP 2024532276 A JP2024532276 A JP 2024532276A
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JP
Japan
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cancer
virus
compound
pharma
compounds
Prior art date
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Pending
Application number
JP2024512046A
Other languages
English (en)
Inventor
クリストファー エル． ヴァンドゥーセン，
Original Assignee
ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

本発明は、ｅＩＦ４Ｅ活性を阻害する化合物、ならびにその組成物及び使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月２５日に出願された米国仮出願第６３／２６０，５５２号の優先権を主張するものであり、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）の阻害に有用な化合物及び方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の障害の治療における該組成物の使用方法も提供する。
真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）は、選択のｍＲＮＡの翻訳の開始において重要な役割を果たす２４ｋＤａのタンパク質である。ｍＲＮＡ翻訳の開始時に、ｅＩＦ４Ｅは、ｍＲＮＡの５’末端の７－メチルグアノシンキャップに結合し、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ及びヘリカーゼｅＩＦ４Ａを含むタンパク質と複合体（ｅＩＦ４Ｆと呼ばれる）を形成する。４Ｆ複合体の形成は、キャップ依存的翻訳の開始に必要とされるため、ｅＩＦ４Ｅのその同系のパートナーへの結合は、ｅＩＦ４Ｅ媒介性翻訳において必要不可欠な事象である。
いくつかの研究は、一部のがん表現型においてｅＩＦ４Ｅの調節不全が重要であることを示唆しており、したがってｅＩＦ４Ｅは、腫瘍学の分野において潜在的な標的である。
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物が、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤として有効であることが今では判明している。一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、各可変要素は、本明細書に定義及び記載される通りである。
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物は、ｅＩＦ４Ｅに関連する様々な疾患、障害、または病態を治療するのに有用である。かかる疾患、障害、または病態には、本明細書に記載されるもの等の細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。
１．発明のある特定の実施形態の概説：
本発明の化合物、及びその薬学的組成物は、ｅＩＦ４Ｅの阻害剤として有用である。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物、及びその薬学的組成物は、ｅＩＦ４Ｅの活性を阻害し、ひいてはがん等のある特定の疾患を治療し得ると考えられる。
本発明の化合物、及びその薬学的に許容される組成物が、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤として有効であることが今では判明している。一態様では、本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される環であり、
Ｌ１が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられ、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｌ２が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられ、
Ｒ３が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、
－Ｃｙ－が、フェニレン、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される二価の環であり、
Ｒが、水素、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族であるか、あるいはフェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、任意選択で置換される環である。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、本明細書に全般的に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種別でさらに例示説明される。本明細書で使用されるとき、別途指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的において、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ）に従って特定される。追加として、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、同文献の全内容が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、分子の残りへの単一の結合点を有する、完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐状、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書で「炭素環式化合物」、「環状脂肪族」、または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。別途明記されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。依然として他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環式化合物」または「シクロアルキル」）は、分子の残りへの単一の結合点を有する、完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖状または分岐状、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式で、飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有し、環系の２つの環の間で共通の１個または複数の原子を有するものを指す。故に、この用語は、オルト縮合またはスピロ環式等の任意の許容される環の縮合を含む。本明細書で使用されるとき、「複素二環式」という用語は、１個または複数のヘテロ原子が二環の一方または両方の環中に存在することを必要とする、「二環式」のサブセットである。かかるヘテロ原子は、環の接合部にて存在してもよく、任意選択で置換され、窒素（Ｎ－酸化物を含む）、酸素、硫黄（スルホン及びスルホネート等の酸化形態を含む）、リン（ホスフェート等の酸化形態を含む）、ホウ素等から選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員、及び窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用されるとき、「架橋二環式」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式、飽和もしくは部分的に不飽和で、少なくとも１つの架橋を有するものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」とは、２つの橋頭をつなげる、原子（複数または単数）の非分岐鎖または原子価結合であり、ここで、「橋頭」とは、３個以上の骨格原子（水素を除外する）に結合される環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員、及び窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。かかる架橋二環式基は、当該技術分野で周知であり、下記に述べられる基を含み、ここで、各基は、任意の置換可能な炭素または窒素原子にて分子の残りに結合している。別途明記されない限り、架橋二環式基は、任意選択で、脂肪族基について述べられるような１つまたは複数の置換基と置換される。追加としてまたは代替として、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意選択で置換される。例示的な二環式環には、下記が含まれる。
例示的な架橋二環式化合物には、下記が含まれる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子と置換されているＣ１－４直鎖または分岐状アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにあるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにあるようなもの）、もしくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにあるようなもの）を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
本明細書で使用される「不飽和の」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「二価Ｃ１－８（またはＣ１－６）飽和または不飽和、直鎖または分岐状炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義されるところの直鎖または分岐状である二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基と置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について下記に記載されるものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基と置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について下記に記載されるものが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
の二価のシクロプロピル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」にあるようにより大きな部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、総計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系であって、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３～７個の環員を含有するものを指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」とは、１つまたは複数の置換基をもち得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含むがこれらに限定されない芳香環系を指す。また、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合している基も、本明細書で使用されるところの「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する基；環状の配列において共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する基；及び炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」という用語はまた、複素芳香環が１つまたは複数のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらの用語のうちのいずれも、任意選択で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、このアルキル及びヘテロアリール部分が独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用されるとき、「複素環式化合物」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１個または複数の、好ましくは１～４個の、上記で定義されるところのヘテロ原子を有する、安定な５員～７員の単環式複素環式部分または７～１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環式化合物の環原子に関して使用されるとき、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにあるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにあるようなもの）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにあるようなもの）であってもよい。
複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合して、これにより安定な構造をもたらすことが可能であり、環原子のうちのいずれもが、任意選択で置換され得る。かかる飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、トラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環式化合物」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等の、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環、または環状脂肪族環に縮合している基もまた含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、このアルキル部分及びヘテロシクリル部分は独立して、任意選択で置換される。
本明細書で使用されるとき、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるところのアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「任意選択で置換される」部分を含有してもよい。一般に、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基と置き換えられることを意味する。別途指定されない限り、「任意選択で置換される」基は、当該基の置換可能な各位置に好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造において１つよりも多くの位置が、明記される群から選択される１つよりも多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、各々全ての位置で同じであっても、または異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、それらの生産、検出、ならびに、ある特定の実施形態では、本明細書に開示される目的のうちの１つまたは複数に向けたそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供した際に、実質的に変化しない化合物を指す。
置換可能な炭素上の任意選択的な各置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（これはＲ°と置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（これはＲ°と置換されてもよい）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°と置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（これはＲ°と置換されてもよい）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２から独立して選択される一価置換基である。
各Ｒ°は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリールの単環式または二環式環を形成するか（これはＲ°の飽和炭素原子上で、＝Ｏ及び＝Ｓから選択される二価置換基で置換されてもよい）、あるいは各Ｒ°は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、－（Ｃ１－４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●から独立して選択される一価置換基と任意選択で置換される。
各Ｒ●は独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択され、ここで、各Ｒ●が、非置換であるか、またはハロが前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンのみと置換されているか、あるいは飽和炭素上の任意選択的な置換基が、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－から独立して選択される二価置換基であるか、または「任意選択で置換される」基のビシナル置換可能な炭素に結合した二価置換基が、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－であり、式中、Ｒ＊の各々独立した存在例が、水素、Ｃ１－６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊がＣ１－６脂肪族である場合、Ｒ＊は、任意選択で、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２と置換され、式中、各Ｒ●が独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択され、各Ｒ●が、非置換であるか、またはハロが前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンのみと置換されている。
置換可能な窒素上の任意選択的な置換基は独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、式中、各Ｒ†が独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環であるか、あるいは、Ｒ†の２つの独立した存在例が、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１－６脂肪族である場合、Ｒ†は、任意選択で、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で置換され、式中、各Ｒ●が独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくはアリール環から選択され、各Ｒ●が、非置換であるか、またはハロが前に付く場合、１つもしくは複数のハロゲンのみと置換されている。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、賢明な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に援用される）において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸とともに形成される、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸とともに形成される、あるいはイオン交換等の当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩等が含まれる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネート等の対イオンを使用して形成される、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または配座）混合物が本発明の範囲内にある。別途定めのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態が本発明の範囲内にある。さらに、別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、１個または複数の同位体濃縮された原子が存在する点においてのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素のジュウテリウムもしくはトリチウムとの置き換えを含めた、または炭素の１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素との置き換えを含めた、現構造を有する化合物が本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭部分であるＲ１は、１個または複数のジュウテリウム原子を含む。
本明細書で使用されるとき、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でｅＩＦ４Ｅに結合する及び／またはそれを阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約２２．５μＭ未満、約１５ｕＭ未満、または約７．５μＭ未満のＩＣ５０及び／または結合定数を有する。
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、及びｅＩＦ４Ｅを含む試料と、該化合物またはその組成物の不在下でｅＩＦ４Ｅを含む同等の試料との間のｅＩＦ４Ｅ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
一態様では、本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
環Ａが、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される環であり、
Ｌ１が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられ、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｌ２が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられ、
Ｒ３が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、
－Ｃｙ－が、フェニレン、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される二価の環であり、
Ｒが、水素、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族であるか、あるいはフェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、任意選択で置換される環である。
上記で一般に定義されるように、環Ａは、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される環である。
一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されるフェニルである。
一部の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒは独立して、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、本明細書に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。
一部の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々は独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２であり、式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載されるようなＲである。
一部の実施形態では、環Ａは、
であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々は独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、本明細書に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、－ＳＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、本明細書に記載されるようなＲである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－Ｎ（Ｒ）２であり、式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＳＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１１は、水素、－Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
である。
一部の実施形態では、Ｒ１２のうちの少なくとも１つは、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃｌである。
一部の実施形態では、環Ａは、以下のものから選択される。
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、環Ａは、
である。一部の実施形態では、環Ａは、
である。
一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される４、５、または６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される４、５、または６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される８～１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される８員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される９員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される８員の二環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される９員の二環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される１０員の二環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換されるインドールである。一部の実施形態では、環Ａは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｌ１は、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌ１は、結合である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐状の非置換Ｃ１－８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１個のメチレン単位が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の２個のメチレン単位が独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌ１は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｒ２は、ハロゲン、Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素ではない。
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、－ＣＨ３、
である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｌ２は、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌ２は、結合である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ２は、二価の直鎖または分岐状の非置換Ｃ１－８炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の１個のメチレン単位が、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の２個のメチレン単位が独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の３個のメチレン単位が独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の４個のメチレン単位が独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌ２は、カルボキサミドまたはスルホンアミド部分を介してはチアゾール部分に結合しない。
一部の実施形態では、Ｌ２は、ジアゾール部分を介してはチアゾール部分に結合しない。
一部の実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換される二価の直鎖または分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、該炭化水素鎖の２個のメチレン単位が独立して、－Ｎ（Ｒ）－及び－Ｃｙ－と置き換えられる。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃｙ－Ｎ（Ｒ）－であり、式中、－Ｃｙ－及びＲは独立して、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、
であり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｌ２は、
であり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、
である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｒ３は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、－Ｃｙ－は、フェニレン、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される二価の環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換されるフェニレンである。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価の５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のピリジン環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のピリダジン環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のチオフェン環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価の３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価の３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のモルホリン環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のピペラジン環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価の８、９、または１０員の二環式芳香族炭素環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、任意選択で置換される二価のベンゾチオフェン環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される二価の８、９、または１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｒは、水素、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族であるか、あるいはフェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、任意選択で置換される環である。
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される－Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、非置換－Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換された－Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、フェニル基で置換された－Ｃ１－６アルキルであり、該フェニル基が、任意選択で置換される。一部の実施形態では、Ｒは、フェニル基で置換された－Ｃ１－６アルキルであり、該フェニル基が、ハロゲンで１、２、３、４、または５回置換されている。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒは、
である。一部の実施形態では、Ｒは、
である。一部の実施形態では、Ｒは、
である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、非置換フェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンで１、２、３、４、または５回置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルで１、２、３、４、または５回置換されたフェニルであり、－Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換される。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、これは任意選択で、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換される。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換された、３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環である。一部の実施形態では、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルで１、２、３、４、５、または６回、１、２、３、４、または５回置換された、３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環であり、－Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換される。一部の実施形態では、Ｒは、任意選択で置換される
である。
一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環である。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、これはハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換されている。一部の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、３、４、５、６、または７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環であり、これは－Ｃ１－６アルキルで１、２、３、４、５、または６回置換されており、－Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、ハロゲンで１、２、３、４、５、または６回置換される。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ａ～ＩＩ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、及びＬ２の各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ－ａ～ＩＩＩ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、及びＬ２の各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ－ａ～ＩＶ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、及びＬ２の各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｌ１、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ－ａ～Ｖ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、及びＲの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｌ１、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ－ａ～ＶＩ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３、及びＲの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ－ａ～ＶＩＩ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２、及びＬ２の各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｌ１、及び環Ａの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ－ａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ１、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ－ｂまたはＶＩＩＩ－ｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ１、及びｎの各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ－ｄ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ１１、及びＲ１２の各々は、単一で及び組み合わせての両方で、上記に定義されるとともに、本明細書における実施形態に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、本明細書に記載される通りである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意選択で置換される－Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、非置換－Ｃ１－６アルキル、またはハロゲンで１、２、３、４、５、もしくは６回置換された－Ｃ１－６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、－Ｃ１－６アルキルであり、少なくとも１個のメチレン単位が、－Ｏ－で置き換えられる。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に定められる。
一部の実施形態では、本発明は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、実施例の節に図示されるものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４．製剤及び投与
４．１薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中または患者においてｅＩＦ４Ｅまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料中または患者においてｅＩＦ４Ｅまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与用に製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与用に製剤化される。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）～（ＶＩＩ）、（ＩＩ－ａ）～（ＶＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）～（ＶＩＩ－ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体もしくは組成物は、単一の剤形として単一の組成物中で投与される。
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それとともに製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない無毒の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与すると、直接または間接的にのいずれかで、本発明の化合物または阻害活性をもつその代謝産物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用されるとき、「阻害活性をもつその代謝産物または残留物」という用語は、その代謝産物または残留物もまた、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所に、直腸に、鼻腔に、頬側に、膣内に、または埋め込み型リザーバーを介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って製剤化されてもよい。滅菌注射剤調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム液がある。加えて、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。
この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が、注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油も、とりわけそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳剤及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等の、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎｓ（登録商標）、及び他の乳化剤または生物学的利用能強化剤等の、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口で許容される剤形で経口投与されてもよい。経口使用に向けた錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加されてもよい。
代替として、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与に向けた坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため直腸内で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製され得る。かかる材料には、ココアバター、蜜ろう、及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ治療標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合、局所投与されてもよい。これらの領域または臓器の各々に対して好適な局所製剤が容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的な経皮吸収型貼付剤もまた使用されてもよい。
局所適用については、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に縣濁または溶解させた活性構成成分を含有する好適な軟膏中で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替として、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に縣濁または溶解させた活性構成成分を含有する好適なローションまたはクリーム中で製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科用については、提供される薬学的に許容される組成物は、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等の防腐剤の有無にかかわらず、等張性のｐＨ調整済みの滅菌食塩水中の微細化した懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整済みの滅菌食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。代替として、眼科用について、薬学的に許容される組成物は、ワセリン等の軟膏中で製剤化されてもよい。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、薬学的製剤の技術分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。かかる製剤は、食物とともにまたは食物なしで投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
単一の剤形で組成物を生産するように担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療されている宿主、特定の投与様式に応じて様々であろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が投与され得るように、製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に依存するであろうこともまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
４．２．１つまたは複数の他の治療剤との共投与
治療される特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用されるとき、特定の疾患または病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患または病態に適切である」として知られている。
一部の実施形態では、本発明は、開示される疾患または病態の治療方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することと、有効量の１つまたは複数の追加の治療剤（本明細書に記載されるもの等）を同時にまたは順次に共投与することとを含む。一部の実施形態では、該方法は、１つの追加の治療剤を共投与することを含む。一部の実施形態では、該方法は、２つの追加の治療剤を共投与することを含む。一部の実施形態では、開示される化合物と追加の治療剤（単数または複数）との組み合わせは、相乗的に作用する。
本発明の化合物はまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ放射線療法への不十分な感受性を示す腫瘍の治療のために、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独または１つもしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与され得、可能な併用療法は、本発明の化合物と１つもしくは複数の他の治療用化合物との固定された配合、または時間をずらすかもしくは互いに独立して与えられる投与、あるいは固定された配合と１つまたは複数の他の治療用化合物との併用投与の形態をとる。本発明の化合物は、その他にまたは加えて、とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。上述したような他の治療戦略の関連において、長期療法が同等に可能であり、補助療法も同様である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後に患者の状態を維持するための療法、またはさらには、例えば、リスクがある患者における化学予防療法である。
１つまたは複数の他の治療剤（複数可）は、複数投薬レジメンの一部として、本発明の化合物または組成物とは別個に投与され得る。代替として、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であってもよい。複数投薬レジームとして投与される場合、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）及び本発明の化合物または組成物は、同時に、順次に、または互いから一定期間内に、例えば、互いから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、もしくは２４時間以内に投与され得る。一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）及び本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間超の間隔内で投与される。
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時投与または順次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）とともに、別個の単位剤形中または単一の単位剤形中で一緒に、同時にまたは順次に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物と、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生産するように担体材料と組み合わされ得る、本発明の化合物及び１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の（上述したような追加の治療剤を含む組成物中の）量は、治療されている宿主及び特定の投与様式に応じて様々である。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、製剤化されるべきである。
１つまたは複数の他の治療剤（複数可）を含む組成物中では、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）及び本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量未満であり得る。かかる組成物中では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）が投与され得る。
本発明の組成物中に存在する１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、その治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常投与されよう量以下であり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたは複数の他の治療剤（複数可）の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤（複数可）は、その薬剤について通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書で使用されるとき、「通常投与される」という語句は、ＦＤＡにより承認された治療剤がＦＤＡのラベル添付文書による投薬に対して承認されている量を意味する。
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテル等の植込み型医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込まれ得る。例えば、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭細化）を克服するために血管用ステントが使用されている。しかしながら、患者がステントまたは他の植込み型デバイスを使用することにより、血塊形成または血小板活性化のリスクが生じる。これらの望まれない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でデバイスをあらかじめコーティングすることによって予防または軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされた植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
例示的な他の治療剤
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）、及びＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ、Ｉｎｃ．）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベリノスタット（ＢＥＬＥＯＤＡＱ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）、及びチダミド（ＥＰＩＤＡＺＡ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｉｎａ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤等のＣＤＫ阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、及びトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）、デュベリシブ（旧称ＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、及びＴＧＲ１２０２（旧称ＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、白金系治療薬、別称プラチンである。プラチンは、主としてがん細胞等の迅速に複製している細胞において、それらがＤＮＡ修復及び／またはＤＮＡ合成を阻害するようにＤＮＡの架橋を引き起こす。一部の実施形態では、白金系治療薬は、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＩＴＩＮ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ネダプラチン（ＡＱＵＰＬＡ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の妨害を引き起こす、タキサン化合物である。一部の実施形態では、タキサン化合物は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；ＤＯＣＥＦＲＥＺ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合型パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、及びＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、すなわち、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製に干渉するか、または迅速に増殖している細胞を別様に阻害する治療剤である。
一部の実施形態では、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、ＶＡＬＣＨＬＯＲ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；ＶＩＮＣＡＳＡＲ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＭＡＲＱＩＢＯ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、テモゾロミド（アルキル化剤のプロドラッグ５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、シタラビン注射液（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジン類似体、Ｐｆｉｚｅｒ）、ロムスチン（アルキル化剤、ＣＥＥＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＧＬＥＯＳＴＩＮＥ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、オマセタキシンメペスクシナート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、ＳＹＮＲＩＢＯ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンの枯渇のための酵素、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；ＥＲＷＩＮＡＺＥ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）、エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）、カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、カパセトリン（ｃａｐａｃｅｔｒｉｎｅ）（チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベンダムスチン（二機能性メクロレタミン誘導体、ＤＮＡ鎖間架橋を形成すると考えられる、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）、イキサベピロン（エポチロンＢの半合成類似体、微小管阻害剤、チューブリンベースの抗有糸分裂剤、ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ネララビン（デオキシグアノシン類似体のプロドラッグ、ヌクレオシド系代謝阻害剤、ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合的阻害剤、ＣＬＯＬＡＲ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびにトリフルリジン及びチピラシル（チミジンベースのヌクレオシド類似体及びチミジンホスホリラ一ゼ阻害剤、ＬＯＮＳＵＲＦ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されたＶＥＧＦ阻害剤及びキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であるラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、及びｚｉｖ－アフリベルセプト、別名ＶＥＧＦトラップ（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びレンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）等のＶＥＧＦＲ阻害剤；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧ及びＯｎｙｘ）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）等のＲａｆ阻害剤；コビメチニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等のＭＥＫ阻害剤；イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びポナチニブ（ＩＮＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等のＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ラパチニブ（ＴｙＫＥＲＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等のＨｅｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤；カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）等のｃ－Ｍｅｔ及びＶＥＧＦＲ２阻害剤；ならびにスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等の多標的キナーゼ阻害剤；クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びアレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＺＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）等のＡＬＫ阻害剤；イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）等のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤；ならびにミドスタウリン（ＲＹＤＡＰＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等のＦｌｔ３受容体阻害剤。
開発段階にあり、本発明において使用され得る他のキナーゼ阻害剤及びＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）、バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ラドチニブ（ＳＵＰＥＣＴ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓ．Ｋｏｒｅａ）、ルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）、及びモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、細胞の増殖、血管新生、及びグルコース取り込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されたプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、及びイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニスト等の、成長因子アンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用され得る承認されたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、及びオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びレトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されたヘッジホッグ経路阻害剤には、ソニデギブ（ＯＤＯＭＺＯ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びビスモデギブ（ＥＲＩＶＥＤＧＥ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（いずれも基底細胞癌の治療のため）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認された葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用であり得る、研究が進行中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ，Ｊａｐａｎ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究が進行中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２）、ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２、ＮＣＴ０２５７７４０６）、ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）、ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究が進行中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）ならびに固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に対する第１相臨床試験において研究が進行しているＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究が進行中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、腫瘍抗原、つまり腫瘍細胞の細胞表面上に発現したタンパク質に結合する、抗体である。本発明において使用され得る、腫瘍抗原に結合する承認された抗体には、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、オファツムマブ（抗ＣＤ２０、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０及びイットリウム－９０、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、ＵＮＩＴＵＸＩＮ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認されたトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究が進行中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（ＰＩＸＵＶＲＩ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ＢＣＬ－２等の抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用され得る承認された抗アポトーシス薬には、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、及びブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を経ており、本発明において使用され得る、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されたアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれ、承認されたアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）が含まれ、承認された性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガレリクス、ＦＩＲＭＡＧＯＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性に干渉する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されたＳＥＲＭには、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認された治療薬は、ＲＡＮＫＬに結合して、破骨細胞、それらの前駆体、及び破骨細胞様巨細胞の表面上で見出されるその受容体ＲＡＮＫへの結合（これは骨転移を有する固形腫瘍において骨病変を媒介する）を阻止する抗体である、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）である。骨吸収を阻害する他の承認された治療薬には、ゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）等のビスホスホネートが含まれる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制因子タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用され得る、研究が進行中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２に等効力で結合して、ｐ５３とのそれらの相互作用を妨害するステープル化ペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、及び末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２、ＮＣＴ０２２６４６１３）の治療に対する臨床試験において現在評価が進行している。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、形質転換増殖因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用され得る、研究が進行中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、及び腎癌（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた種々のがんの治療に関して臨床施設で試験が進行中の抗ＴＧＦ－ベータ抗体である、ＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）、腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）、及び非小細胞肺癌（ＮＣＴ０２５８１７８７）に対して研究が進行している、フレソリムマブ（ＧＣ１００８、Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、追加の治療剤は、例えば、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載される、ＴＧＦ－ベータトラップである。固形腫瘍の治療に関して現在臨床試験中の１つの治療用化合物は、二重特異性の抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－βトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）、及び（ＮＣＴ０２５１７３９８）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ、旧称ＭＳＢ００１１４５９Ｘ）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦ－β「トラップ」として機能するヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合された、ＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体から構成される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結された抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）である、グレムバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する、複数の腫瘍型に過剰発現しているタンパク質である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、抗増殖性化合物である。かかる抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍代謝拮抗薬；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物及びさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；発がん性Ｒａｓアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＴＥＭＯＤＡＬ ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓより）等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘより）等のキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａより）、ＡＺｄ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒより）、及びロイコボリン等のＭＥＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、例えば、基質アンドロステンジオン及びテストステロンから、それぞれエストロン及びエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商標名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の下で製造販売されている。ホルメスタンは、商標名ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）の下で製造販売されている。ファドロゾールは、商標名ＡＦＥＭＡ（商標）の下で製造販売されている。アナストロゾールは、商標名ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の下で製造販売されている。レトロゾールは、商標名ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の下で製造販売されている。アミノグルテチミドは、商標名ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の下で製造販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む、本発明の組み合わせは、乳房腫瘍等のホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商標名ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の下で製造販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名ＥＶＩＳＴＡ（商標）の下で製造販売されている。フルベストラントは、商標名ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の下で投与され得る。抗エストロゲン薬である化学療法剤を含む、本発明の組み合わせは、乳房腫瘍等のエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗アンドロゲン薬」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、これにはビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、アバレリクス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商標名ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の下で投与され得る。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）及びその類似体、９－ニトロカンプトテシン及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の下で、例えば、製造販売されるような形態で投与され得る。トポテカンは、商標名ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ（商標）の下で製造販売されている。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、ドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（商標）等のリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン等のアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロン及びロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは、商標名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の下で製造販売されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌの下で製造販売されている。ドキソルビシンは、商標名ＡＣＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）の下で製造販売されている。エピルビシンは、商標名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の下で製造販売されている。イダルビシンは、商標名ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の下で製造販売されている。ミトキサントロンは、商標名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の下で製造販売されている。
「微小管活性薬剤」という用語は、パクリタキセル及びドセタキセル等のタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、及びビノレルビン等のビンカアルカロイド；ディスコデルモリド；コルヒチン及びエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、及びマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名ＴＡＸＯＬ（商標）の下で製造販売されている。ドセタキセルは、商標名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の下で製造販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（商標）の下で製造販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の下で製造販売されている。
本明細書で使用される「アルキル化剤」という用語には、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商標名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の下で製造販売されている。イホスファミドは、商標名ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の下で製造販売されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性をもつ化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されない。
「抗腫瘍代謝拮抗薬」という用語には、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５－アザシチジン及びデシタビン等のＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサート及びエダトレキサート、ならびにペメトレキセド等の葉酸アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。カペシタビンは、商標名ＸＥＬＯＤＡ（商標）の下で製造販売されている。ゲムシタビンは、商標名ＧＥＭＺＡＲ（商標）の下で製造販売されている。
本明細書で使用される「プラチン化合物」という用語には、カルボプラチン、シス－プラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、カルボプラチンは、例えば、商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の下で製造販売されるような形態で投与され得る。例えば、オキサリプラチンは、例えば、商標ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の下で製造販売されるような形態で投与され得る。
本明細書で使用される「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、またはさらなる抗血管新生化合物」という用語には、タンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその成長因子を標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｈ）Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼ（これはＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ、及びＴＥＣファミリーのメンバー、及び／またはスタウロスポリン誘導体を含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリン（さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、またはチルホスチン、例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７、及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの変異体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、及びＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質、または抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、またはＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体、ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、とりわけｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするかもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ｏ）ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブを含むがこれらに限定されない、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、ならびにｑ）シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、及びＩＰＩ－９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含むがこれらに限定されない、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１つまたは複数の酵素に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、及びイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語には、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（及びその類似体）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（及びその類似体、ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラクス（及びその類似体、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラクス（及びその類似体、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、及びベネトクラクスを含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、低分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣体である。
本明細書で使用される「ＢＴＫ阻害剤」という用語には、ＡＶＬ－２９２及びイブルチニブを含むがこれらに限定されない、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ＳＹＫ阻害剤」という用語には、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、及びフォスタマチニブを含むがこれらに限定されない、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な病態は、ＷＯ２００８０３９２１８及びＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、同文献の全体は参照により本明細書に援用される。
ＳＹＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な病態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、及びＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、同文献の全体は参照により本明細書に援用される。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な病態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、及びＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、同文献の全体は参照により本明細書に援用される。
ＪＡＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせたかかる化合物によって治療可能な病態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、及びＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、同文献の全体は参照により本明細書に援用される。
さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性に関して別の機構を有する、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標））及びＴＮＰ－４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が含まれるが、これらに限定されない。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、例えば、オカダ酸またはその誘導体等の、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物には、レチノイン酸、α－、γ－、もしくはδ－トコフェロール、またはα－、γ－、もしくはδ－トコトリエノールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ビスホスホネート」という用語には、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商標名ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の下で製造販売されている。クロドロン酸は、商標名ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の下で製造販売されている。チルドロン酸は、商標名ＳＫＥＬＩＤ（商標）の下で製造販売されている。パミドロン酸は、商標名ＡＲＥＤＩＡ（商標）の下で製造販売されている。アレンドロン酸は、商標名ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の下で製造販売されている。イバンドロン酸は、商標名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の下で製造販売されている。リセドロン酸は、商標名ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の下で製造販売されている。ゾレドロン酸は、商標名ＺＯＭＥＴＡ（商標）の下で製造販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ（商標））、ＣＣＩ－７７９、及びＡＢＴ５７８等の、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性をもつ化合物に関する。
本明細書で使用される「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸の分解を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。この用語には、ＰＩ－８８が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「生体応答修飾物質」という用語は、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
本明細書で使用されるＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ等の「発がん性Ｒａｓアイソフォームの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発がん活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、またはＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標））等の「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメスタチン等の、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物には、ベンガミドまたはその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（商標））及びＭＬＮ３４１が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語には、コラーゲンペプチド模倣体及び非ペプチド模倣体阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣体阻害剤バチマスタット及びその経口で生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、またはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」という用語には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）、及びブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物である、ＡＬＫ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８等の、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質、または抗体である。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物が含まれるが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、とりわけ、１７－アリルアミノ、１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール及びＨＤＡＣ阻害剤等の、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体である。
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」という用語には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、トラツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体が含まれるが、これらに限定されない。抗体とは、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体、及びそれらが所望の生物学的活性を示す限りにおける抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病療法、とりわけＡＭＬの治療のために使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物には、例えば、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である、ピリミジン類似体のＡｒａ－Ｃが含まれる。また、ヒポキサンチンのプリン類似体である６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）及びフルダラビンリン酸エステルも含まれる。酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物は、ヒストンデアチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（旧称ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、及びＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含むがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が含まれる。本明細書で使用されるソマトスタチン受容体アンタゴニストは、オクトレオチド、及びＳＯＭ２３０等の、ソマトスタチン受容体を標的とするか、治療するか、または阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷手法とは、電離放射線等の手法を指す。上記及びこれ以降で言及される「電離放射線」という用語は、電磁波（Ｘ線及びガンマ線等）または粒子（アルファ粒子及びベータ粒子等）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当該技術分野で既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照されたい。
また、ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。本明細書で使用される「ＥＤＧ結合剤」という用語は、ＦＴＹ７２０等の、リンパ球再循環現象を調節する免疫抑制剤の部類を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）、及び／またはペントスタチンを含むがこれらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特に、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質、またはモノクローナル抗体、例えば、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩である１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ４６１０）、及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））も含まれる。
本明細書で使用される光線力学的療法とは、光感作性化合物として知られるある特定の化学物質を使用して、がんを治療または予防する治療法を指す。光線力学的療法の例としては、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（商標）及びポルフィマーナトリウム等の化合物での治療が挙げられる。
本明細書で使用される抗血管新生ステロイドとは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、及びデキサメタゾン等の、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントとは、フルオシノロン及びデキサメタゾン等の化合物を指す。
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物及びアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；あるいは多岐にわたる化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商標名によって特定される活性化合物の構造は、標準全書「Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用され得る。
例示的ながん免疫療法剤
一部の実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、がん免疫療法剤である。本明細書で使用されるとき、「がん免疫療法剤」という用語は、対象において免疫応答を強化する、刺激する、及び／または上方制御するのに有効である薬剤を指す。一部の実施形態では、本発明の化合物を用いたがん免疫療法剤の投与は、がんの治療において相乗効果を有する。
がん免疫療法剤は、例えば、低分子薬、抗体、または生物学的製剤もしくは低分子であり得る。生物学的がん免疫療法剤の例としては、がんワクチン、抗体、及びサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化またはヒトのものである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｔ細胞上の（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらのいずれも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激性分子及び阻害性分子のうちのある特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性受容体または共阻害性受容体に結合する膜結合型リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これはＢ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６を含む。共刺激性受容体または共阻害性受容体に結合する膜結合型リガンドの別のファミリーは、同系のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、これはＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、及び他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一部の実施形態では、本発明の化合物及びがん免疫療法剤の組み合わせは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４等のＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、または（ｉｉ）Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８Ｈ等のＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、リリルマブ等のＫＩＲのアンタゴニストである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）を含めたＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体等のＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、正の共刺激性受容体と結合するアゴニスト性薬剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニスト、及び抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１つまたは複数の薬剤、腫瘍微小環境内の特有の免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害性受容体の結合（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、Ｔｒｅｇを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズによる枯渇によって）、ＩＤＯ等の代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞エネルギーもしくは疲弊を逆戻りさせる／阻止する）薬剤、ならびに自然免疫の活性化及び／または腫瘍部位での炎症を誘発する薬剤から選択される。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、輸注によって投与される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合して、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４、ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）であり得る。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６、ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）、キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｉｋｅｎａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、旧称Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及びＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ラムブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解き放つことができ、臨床試験において、従来は免疫療法に感受性があると見なされなかったいくつかの腫瘍型を含む、増えつつある数の腫瘍組織像において恒久的な抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８、Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄを参照されたい。８．抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、別名ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６、及びＢＭＳ－９３６５５８）は、以前の抗血管新生薬療法の最中または後に疾患進行を経験したＲＣＣの患者において全生存期間を改善する可能性を示している。
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明において使用され得る承認された免疫調節治療薬には、ポマリドマイド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限に症候性の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺癌の治療に対して承認された、シプリューセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびに切除不能な黒色腫の皮膚、皮下、及び結節性病変の治療に対して承認された遺伝子改変腫瘍溶解性ウイルス療法薬である、タリモジンラヘルパレプベク（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、旧称Ｔ－ＶＥＣ）から選択される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、腫瘍溶解性ウイルス療法薬、例えば、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）及び黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ）（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／旧称Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺癌（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳが活性化されていない細胞内では複製しない呼吸器系の腸内オーファンウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｅｎｔｅｒｉｃ ｏｒｐｈａｎ ｖｉｒｕｓ）（レオウイルス）のバリアントである、ペラレオレップ（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣癌（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性もしくは進行上皮性腫瘍、例えば、結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、及び唾液腺癌（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、完全長ＣＤ８０及びＴ受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスである、エナデノツシレブ（ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、旧称ＣｏｌｏＡｄ１）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、及び腹膜疾患、結腸直腸癌もしくは卵巣癌（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスである、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／旧称Ｏｎｃｏｓ）；癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管癌、卵巣癌（ＮＣＴ ０２７５９５８８）において研究された、それぞれベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼもしくはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウム・ヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されたワクシニアウイルスである、ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；または膀胱癌（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスである、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、プロドラッグの５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物の５－フルオロウラシルに変換することができるシトシンデアミナーゼを発現するように操作されたＴＫ欠損及びワクシニア増殖因子欠損ワクシニアウイルスである、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／旧称Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；治療困難なＲＡＳ変異に標的化されたペプチドベースの免疫療法剤である、ＴＧ０１及びＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／旧称Ｏｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表記される操作されたアデノウイルスである、ＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびに抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を発動するように設計された抗原を発現するようにさらに操作され得る、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作された水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である、ＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、キメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。かかるキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と称される。
Ｔリンパ球において活性化シグナルを生成することができるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメイン（ＴＣＲからのＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメイン等）に融合された、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である結合ドメイン（これは天然リガンドに由来してもよい）からなるＣＡＲが構築されている。抗原に結合した際に、かかるＣＡＲは、エフェクター細胞の内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始される活性化シグナルに類似した活性化シグナルを生成する。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、Ｔ細胞抗原受容体複合体のゼータ鎖（ＣＤ３ゼータ等）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合された、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメイン等）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞について開示する、米国特許８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅら；参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されるもののうちの１つである。Ｔ細胞において発現されると、ＣＡＲは、抗原結合特異性に基づいて抗原認識を方向転換することができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現している。広範囲の適応症においてＣＡＲ－Ｔを用いた、２００件を超える臨床試験が現在進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）及びＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞の１７型エフェクターサブセットの分化及び維持、ならびにＮＫ細胞等のＩＬ－１７を発現している自然免疫細胞亜集団の分化において重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子は、ＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、これは固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の治療に対する臨床試験において現在評価が進行している。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、トル様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの好適な活性化因子には、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）等のＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子が含まれる。ＳＤ－１０１は、Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に対して研究が進行している免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用され得るＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部の扁平上皮癌（ＮＣＴ０２１２４８５０）及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４３１５５９）に対して研究が進行しているモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他のがん免疫療法剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、トル様受容体のアゴニストまたは活性化因子、及びＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。
一部の実施形態では、免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫及び腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９及びＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療薬として臨床施設で試験されている。一部の実施形態では、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５ベースの免疫療法薬は、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質であるＩＬ－１５受容体アルファ鎖に複合体化された内因性ＩＬ－１５の合成形態から構成される融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）である、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺癌、及び頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に対する第１相臨床試験において試験されている。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表１に記載される例から選択される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表２に列挙されるものから選択される、がん免疫療法標的を標的とする低分子である。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子がん免疫療法剤から選択され、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載されるような経路を標的とする薬剤である。
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ（登録商標））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、このＴ細胞がサイトカインを放出して、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）及びＦＡＳの上方制御が誘導される。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、これにより誘導性のバイスタンダー細胞溶解がもたらされる。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍内にある。一部の実施形態では、溶解を受けているバイスタンダー細胞は、ＢＩＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞に近接する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸及び／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、エクスビボで増殖させた腫瘍浸潤Ｔ細胞である。一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）に直接つなげる二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、がん免疫療法剤は、本明細書に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
本明細書で使用される「チェックポイント阻害剤」という用語は、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止する際に有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫の破壊の主要な機構のうちの１つは、「Ｔ細胞疲弊」として知られ、これは抗原への慢性曝露により阻害性受容体の上方制御に至ることから生じる。これらの阻害性受容体は、無制御な免疫反応を阻止するために免疫チェックポイントとしての役目を果たす。
ＰＤ－１、ならびに細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３、ＣＤ２２３）等といった共阻害性受容体は、しばしばチェックポイントレギュレーターと称される。それらは、細胞周期進行及び他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行すべきであるかどうかを細胞外情報により指令できるようにする、分子「ゲートキーパー」として作用する。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして腫瘍が宿主抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または低分子である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチン、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。一部の実施形態では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加の態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害性経路を統計学的に有意な様態で遮断または阻害するいずれの薬剤も含まれる。かかる阻害剤には、低分子阻害剤が含まれ得るか、または免疫チェックポイント受容体に結合して、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して、それを遮断もしくは阻害する抗体が含まれ得る。遮断または阻害に向けて標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、全てのＮＫ、γδ、及び記憶ＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（別称ＢＹ５５）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに種々のＢ－７ファミリーリガンドが含まれるが、これらに限定されない。Ｂ７ファミリーリガンドには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６、及びＢ７－Ｈ７が含まれるが、これらに限定されない。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、及びＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈｌ、ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、及びイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれるが、これらに限定されない。チェックポイントタンパク質リガンドには、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６、及びＴＩＭ－３が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、及びＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、及びペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、及びトレメリムマブからなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、及び黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体である、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫に対して臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する抗体であるピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、別名ＣＴ－０１１；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌、及び胃癌に対して臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）；または非小細胞肺癌、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌、及び進行性もしくは転移性固形腫瘍に対して臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌及び非小細胞肺癌、膵管腺癌、膵臓癌、生殖細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓の転移性癌、肝臓癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、転移性未分化甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟部組織肉腫、及び黒色腫を含めたいくつかの適応症に対する臨床試験において研究されている、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）に対する第１相臨床試験において研究が進行している抗ＣＴＬＡ４抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用され得るＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、及びＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において研究が進行している抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において研究が進行している抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において研究が進行している抗ＴＩＭ－３抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ある特定のＴ細胞及びＮＫ細胞上の免疫受容体である、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（またはＴＩＧＩＴ）の阻害剤である。本発明において使用され得るＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、及び抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用され得るＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６及びＲＥＧＮ３７６７ならびにＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫及び神経膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究が進行している。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において研究が進行している。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）、及び転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）において研究が進行している、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２、ＮＣＴ０５０８２５６６）における、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相がん試験中（ＮＣＴ０２５２８３５７）の、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４及びＮＣＴ０２７０５４８２）における、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）、及び転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体であるＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）における、抗ＯＸ４０アゴニスト抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（別称４－１ＢＢ）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）ならびに進行がん及び新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２及びＮＣＴ０５０８２５６６）における、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体であるウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫及び皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫及び神経膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ならびに転移性または局所進行悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）における、抗ＣＤ１３７アゴニスト抗体であるＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、及び神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫及び星細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における、抗ＣＤ２７アゴニスト抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫及び他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４及びＮＣＴ０２６２８５７４）における、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍及びリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行がん（ＮＣＴ０２６９７５９１及びＮＣＴ０３１２６１１０）における、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに進行固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、別名ＣＤ２７８）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、抗ＩＣＯＳアゴニスト抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験において研究が進行しているＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、及びリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６及びＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体（ＫＩＲ３ＤＬ２）であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル制御性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験において研究が進行しているＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアントであるＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；第１相の臨床試験中（ＮＣＴ０２８９０３６８及びＮＣＴ０２６６３５１８）である、ヒトＣＤ４７に結合して、それが「食べないで」シグナルをマクロファージに送達するのを阻止することによって作用する、ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと連結することによって作出される可溶性組換え融合タンパク質である、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに結腸直腸新生物及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）、及びリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において研究が進行しているＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子刺激因子タンパク質（ＳＴＩＮＧ、別名、膜貫通型タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３）のアゴニストが含まれる。臨床試験において研究が進行しているＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、アゴニスト性合成環状ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）；及び第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９及びＮＣＴ０３１７２９３６）における、アゴニスト性合成環状ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験において研究が進行しているＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸癌、膵臓癌、転移性及び進行がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）、ならびに黒色腫、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、及び卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ならびに膵臓癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）、及び固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；ならびに進行固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用され得るチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験において研究が進行しているＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）及び慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
５．使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害に有用である。
本発明においてｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がｅＩＦ４Ｅに結合する能力を定量する。本発明においてｅＩＦ４Ｅまたはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に定められる。
提供される化合物は、ｅＩＦ４Ｅの阻害剤であり、したがって、ｅＩＦ４Ｅの活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するのに有用である。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害を治療するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、ある特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害は、ｅＩＦ４Ｅ媒介性がんである。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性がんは、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、神経膠芽腫、肉腫、黒色腫、前立腺癌、及びリンパ腫から選択される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性がんは、乳癌である。
本明細書で使用されるとき、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるような疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を回復させる、緩和する、その発現を遅延させる、またはその進行を阻止することを指す。一部の実施形態では、治療は、１つまたは複数の症状が発症した後に施されてもよい。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で施されてもよい。例えば、治療は、症状の発現前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子に照らして）易罹患性の個体に施されてもよい。治療はまた、例えば、それらの再発を予防または遅延させるために、症状が消失した後にも継続されてもよい。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「ｅＩＦ４Ｅ媒介性」障害、疾患、及び／または病態という用語は、細胞増殖性障害を含むがこれらに限定されない、ｅＩＦ４Ｅまたはその変異体が役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な病態を意味する。一部の実施形態では、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されるようながんである。
がん
がんには、一部の実施形態では、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ、別名、神経膠芽腫）、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）が含まれる。
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星細胞腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ、別名、神経膠芽腫）、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽細胞腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍等の、成人よりも子供でよく見られる種類である。一部の実施形態では、患者は、成人ヒトである。一部の実施形態では、患者は、子供または小児患者である。
がんには、別の実施形態では、限定されないが、中皮腫、肝胆道癌（肝臓及び胆管）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、消化管癌（胃、結腸直腸、及び十二指腸）、子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿道癌、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんのうちの１つもしくは複数の組み合わせが含まれる。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、もしくは卵管癌；漿液性乳頭状嚢胞腺癌もしくは子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；肝臓胆管癌；軟部組織及び骨の滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺癌；副腎皮質腺腫；膵臓癌；膵管癌もしくは膵臓腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、もしくは脳癌；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、漿液性乳頭状嚢胞腺癌、子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織及び骨の滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肉腫、癌腫等の固形腫瘍、またはリンパ腫である。固形腫瘍は一般に、典型的には嚢胞または液状領域を含まない異常な組織の塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓癌；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫、または肝臓癌；黒色腫；乳癌；結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）もしくは結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）；結腸癌；直腸癌；肛門癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）等の肺癌；卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、上皮性卵巣癌、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、もしくは卵管癌；漿液性乳頭状嚢胞腺癌もしくは子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；肝臓胆管癌；軟部組織及び骨の滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺癌；副腎皮質癌；膵臓癌；膵管癌もしくは膵臓腺癌；消化管／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫もしくは脳癌；神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣癌、卵管癌、漿液性乳頭状嚢胞腺癌、子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織及び骨の滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳癌、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣癌、卵管癌、漿液性乳頭状嚢胞腺癌、子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織及び骨の滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症－１関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸癌である。一部の実施形態では、がんは、直腸癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、または卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。一部の実施形態では、がんは、上皮性卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵管癌である。一部の実施形態では、がんは、漿液性乳頭状嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮漿液性乳頭状癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織及び骨の滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺癌である。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌、または膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症－１関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽細胞腫である。
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、星細胞腫、脳及び脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系癌、子宮頸癌、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌、組織球増加症、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳癌、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線管癌（Ｍｉｄｌｉｎｅ Ｔｒａｃｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＮＵＴ Ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、乳癌、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、腎盂癌、尿管癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、頭頸部の扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、原発不明、まれな小児がん、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌、乳癌（ＴＮＢＣを含む）、子宮頸癌、結腸直腸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、食道腺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、白血病（急性及び慢性）、低悪性度神経膠腫、肺癌（腺癌、非小細胞肺癌、及び扁平上皮癌を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、黒色腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌（腎明細胞癌及び乳頭状腎細胞癌を含む）、及び胃癌から選択される。
一部の実施形態では、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、他の固形腫瘍または他の血液癌である。
一部の実施形態では、がんは、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、またはＡＭＬである。
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６陽性の不治の固形腫瘍、及びヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞内のＨＴＬＶ－Ｉのクローン性の組み込みを特徴とする高悪性度形態のＣＤ４＋ Ｔ細胞白血病である成人Ｔ細胞白血病（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６を参照されたい）を含めたウイルス関連がん；ならびに胃癌、鼻咽頭癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部の扁平上皮癌、及びメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍 （ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９を参照されたく、また、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ ＮＣＴ０２４２６８９２も参照されたい）の診断、予後判定、及び治療のための方法及び組成物をさらに扱う。
一部の実施形態では、本発明は、腫瘍の治療を必要とする患者において腫瘍を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に、化合物Ｉ、またはその薬学的塩もしくは組成物、ならびに本明細書に記載されるようながん免疫療法剤を投与することを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載のがんのうちのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、黒色腫のがんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、乳癌を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、肺癌を含む。一部の実施形態では腫瘍は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む。
一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる増殖を停止させることによって治療される。一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍の大きさ（例えば、体積または嵩）を、治療前の腫瘍の大きさと比べて少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、または９９％低減することによって治療される。一部の実施形態では、腫瘍は、患者における腫瘍の量を、治療前の腫瘍の量と比べて少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、または９９％低減することによって治療される。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、肥満症である。例えば、Ｃｏｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃａｐ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅＩＦ４Ｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｉｐｉｄ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｖｏｌｕｍｅ ３，ｐａｇｅｓ ２４４－２５７を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、線維性疾患である。例えば、Ｎｈｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ２０１３；１：ｅ２３９３４を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、肺高血圧症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、腎線維症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、肝線維症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、骨形成不全症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、壊血病である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、強皮症または全身性硬化症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、ケロイドである。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、線維芽細胞と細胞外マトリックスの結合を制御するために使用される。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、心疾患である。例えば、Ｚｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，”Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｅｖ．Ｄｉｓ．２０２０，７，９；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｊｃｄｄ７０１０００９を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、心肥大である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、心不全である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、不整脈である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、虚血である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、心臓のストレスである。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、疼痛または神経炎症である。例えば、Ｍｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，“ｅＩＦ４Ｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐａｉｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅｄ，”ＧｅｒｏＳｃｉｅｎｃｅ（２０２０）４２：１６６３－１６７４を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、慢性疼痛である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、急性疼痛である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、高齢者の炎症性疼痛である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、神経障害性疼痛である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、加齢関連の軽度の炎症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、慢性炎症である。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、急性炎症である。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、炎症性疾患である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍ ｅｔ ａｌ．，“ｅＩＦ４Ｅ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ １ ａｎｄ ２ Ｌｉｍｉｔ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１０ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２，”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８；２００：４１０２－４１１６を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、自己免疫疾患である。
一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。例えば、Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｋｅｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｗｉｔｈ ａｇｅｉｎｇ，”Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０２０）１０：１９２を参照されたく、同文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。一部の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、神経変性病態である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アミロイド－β（Ａβ）斑及び／またはリン酸化タウ凝集体を低減または除去するために使用される。
ウイルス感染症
ある特定の実施形態では、ｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態は、ウイルス感染症である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を治療するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、気道のウイルス感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、上気道の感染症である。一部の実施形態では、ウイルス感染症は、下気道の感染症である。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症に関連する疾患または病態を治療するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、ウイルス感染症に関連する疾患または病態は、肺炎である。
ある特定の実施形態では、本発明は、ウイルス複製を阻害するための方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、「ウイルス」という用語は、生細胞の内側で増殖する微視的な感染性生物を指す。ウイルスは、タンパク質の外被に囲まれた核酸のコアから本質的になり、例えばウイルス感染として、生細胞の内側でのみ複製する能力を有する。
本明細書で使用されるとき、「ウイルス複製」という用語は、ウイルスの少なくとも１つの生活環が起こることによる追加のウイルスの産生を指す。例えばウイルス感染の間に、ウイルスは、宿主細胞の正常な機能を妨げて、細胞がウイルスによって決定される様態でふるまうようにし得る。例えば、ウイルス感染により、細胞は、未感染の細胞が通常はそのようにしないときに、サイトカインを産生するか、またはサイトカインに応答するようになり得る。多くのウイルス（例えば、インフルエンザ及び多くの動物ウイルス）は、それらのタンパク質カプシドを覆うウイルスエンベロープを有する。エンベロープは、典型的には、宿主細胞膜の部分（リン脂質及びタンパク質）に由来するが、いくらかのウイルス糖タンパク質を含む。機能的に、ウイルスエンベロープは、ウイルスが宿主細胞に侵入するのを助けるために使用される。エンベロープの表面上の糖タンパク質は、宿主の膜上の受容体部位を特定して、それに結合する役目を果たす。次いで、ウイルスエンベロープは、宿主の膜と融合して、カプシド及びウイルスゲノムが宿主に侵入し、感染することを可能にする。
一部の実施形態では、ウイルスは、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、及びヘパドナウイルス等のＤＮＡウイルス；フラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、Ｄ型肝炎、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、及びレトロウイルス等のＲＮＡウイルスから選択されるエンベロープウイルスである。
一部の実施形態では、ウイルスは、ヒト病原体、例えば、インフルエンザ、ＲＳＶ、ＨＩＶ、ロタウイルス、ニューカッスル病ウイルス、マレック病ウイルス、メタニューモウイルス、パラインフルエンザウイルス、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨｃｏＶ－ＨＫＵ１、ＨｃｏＶ－ＮＬ６３、及びＴＧＥＶを含む）、Ｃ型肝炎ウイルス、フラビウイルス（デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、クンジンウイルス、黄熱ウイルス、及びウエストナイルウイルス等）、フィロウイルス（エボラウイルス及びマールブルグウイルス等）、カリシウイルス（ノロウイルス及びサポウイルスを含む）、ヒトパピローマウイルス、エプスタイン・バールウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、及び単純ヘルペスウイルスアモン（ａｍｏｎ）、ビルナウイルス科、クリソウイルス科（Ｃｈｒｙｓｏｖｉｒｉｄａｅ）、シストウイルス科、ハイポウイルス科、パルティティウイルス科、レオウイルス科（ロタウイルス等）、トティウイルス科、ニドウイルス目、アルテリウイルス科、コロナウイルス科（コロナウイルス及びＳＡＲＳ等）、ロニウイルス科、アストロウイルス科、バルナウイルス科（Ｂａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモウイルス科、カリシウイルス科、クロステロウイルス科、コモウイルス科、ジシストロウイルス科、フラビウイルス科（黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びデング熱ウイルス等）、フレキシウイルス科、ヘペウイルス科（Ｅ型肝炎ウイルス等）、レビウイルス科、ルテオウイルス科、マルナウイルス科（Ｍａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ナルナウイルス科（Ｎａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ノダウイルス科、ピコルナウイルス科（ポリオウイルス、感冒ウイルス、及びＡ型肝炎ウイルス等）、ポティウイルス科、セキウイルス科（Ｓｅｑｕｉｖｉｒｉｄａｅ）、テトラウイルス科、トガウイルス科（風疹ウイルス及びロスリバーウイルス等）、トンブスウイルス科、及びティモウイルス科（Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅｌ）、ボルナウイルス科（ボルナ病ウイルス等）、フィロウイルス科（エボラウイルス及びマールブルグウイルス等、パラミクソウイルス科（麻疹ウイルス、及びムンプスウイルス等）、ラブドウイルス科（狂犬病ウイルス等）、アレナウイルス科（ラッサ熱ウイルス等）、ブニヤウイルス科（ハンタウイルス等）、ならびにオルトミクソウイルス科（インフルエンザウイルス等）である。
一部の実施形態では、ウイルスは、コロナウイルスである。一部の実施形態では、コロナウイルスは、以下のものから選択される。
●アルファコロナウイルス
○コラコウイルス（Ｃｏｌａｃｏｖｉｒｕｓ）
コウモリコロナウイルスＣＤＰＨＥ１５
○デカコウイルス（Ｄｅｃａｃｏｖｉｒｕｓ）
コウモリコロナウイルスＨＫＵ１０
キクガシラコウモリアルファコロナウイルスＨｕＢ－２０１３
○ドゥヴィナコウイルス（Ｄｕｖｉｎａｃｏｖｉｒｕｓ）
ヒトコロナウイルス２２９Ｅ
○ルチャコウイルス（Ｌｕｃｈａｃｏｖｉｒｕｓ）
ルチェング（Ｌｕｃｈｅｎｇ）Ｒｎラットコロナウイルス
○ミナコウイルス（Ｍｉｎａｃｏｖｉｒｕｓ）
フェレットコロナウイルス
ミンクコロナウイルス１
○ミヌナコウイルス（Ｍｉｎｕｎａｃｏｖｉｒｕｓ）
ユビナガコウモリコロナウイルス１
ユビナガコウモリコロナウイルスＨＫＵ８
○マイオタコウイルス（Ｍｙｏｔａｃｏｖｉｒｕｓ）
リケットのビッグフットコウモリ（Ｍｙｏｔｉｓ ｒｉｃｋｅｔｔｉ）アルファコロナウイルスＳａｘ－２０１１
○ニクタコウイルス（Ｎｙｃｔａｃｏｖｉｒｕｓ）
チュウカヤマコウモリ（Ｎｙｃｔａｌｕｓ ｖｅｌｕｔｉｎｕｓ）アルファコロナウイルスＳＣ－２０１３
○ペダコウイルス
ブタ流行性下痢ウイルス
イエローハウスコウモリ（Ｓｃｏｔｏｐｈｉｌｕｓ ｂａｔ）コロナウイルス５１２
○ライナコウイルス（Ｒｈｉｎａｃｏｖｉｒｕｓ）
キクガシラコウモリ（Ｒｈｉｎｏｌｏｐｈｕｓ ｂａｔ）コロナウイルスＨＫＵ２
○セトラコウイルス（Ｓｅｔｒａｃｏｖｉｒｕｓ）
ヒトコロナウイルスＮＬ６３
ＮＬ６３関連コウモリコロナウイルス株ＢｔＫＹＮＬ６３－９ｂ
○テガコウイルス
アルファコロナウイルス１－タイプ種
●ベータコロナウイルス
○エンベコウイルス
ベータコロナウイルス１
ヒトコロナウイルスＯＣ４３
中国ドブネズミコロナウイルスＨＫＵ２４
ヒトコロナウイルスＨＫＵ１
マウスコロナウイルス－タイプ種
○ヒベコウイルス
コウモリＨｐ－ベータコロナウイルス浙江省２０１３
○メルベコウイルス
ハリネズミコロナウイルス１
中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）
アブラコウモリコロナウイルスＨＫＵ５
タケコウモリ（Ｔｙｌｏｎｙｃｔｅｒｉｓ ｂａｔ）コロナウイルスＨＫＵ４
○ノベコウイルス
ルーセットオオコウモリ（Ｒｏｕｓｅｔｔｕｓ ｂａｔ）コロナウイルスＧＣＣＤＣ１
ルーセットオオコウモリコロナウイルスＨＫＵ９
○サルベコウイルス
重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９）
●デルタコロナウイルス
○アンデコウイルス（Ａｎｄｅｃｏｖｉｒｕｓ）
ヒドリガモコロナウイルスＨＫＵ２０
○ブルデコウイルス（Ｂｕｌｄｅｃｏｖｉｒｕｓ）
ヒヨドリコロナウイルスＨＫＵ１１－タイプ種
ブタコロナウイルスＨＫＵ１５
ムニアコロナウイルスＨＫＵ１３
メジロコロナウイルスＨＫＵ１６
○ヘルデコウイルス（Ｈｅｒｄｅｃｏｖｉｒｕｓ）
ゴイサギコロナウイルスＨＫＵ１９
○ムールデコウイルス（Ｍｏｏｒｄｅｃｏｖｉｒｕｓ）
バン（Ｃｏｍｍｏｎ ｍｏｏｒｈｅｎ）コロナウイルスＨＫＵ２１
●ガンマコロナウイルス
○セガコウイルス（Ｃｅｇａｃｏｖｉｒｕｓ）
シロイルカコロナウイルスＳＷ１
○イガコウイルス（Ｉｇａｃｏｖｉｒｕｓ）
トリコロナウイルス－タイプ種
一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）である。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＣＯＶＩＤ－１９（コロナウイルス感染症２０１９）を引き起こしたウイルスストリング（ｓｔｒｉｎｇ）である、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
一部の実施形態では、ウイルスは、ヒトライノウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、インフルエンザウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス）である。一部の実施形態では、ウイルスは、ヒトパラインフルエンザウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、ヒト呼吸器合胞体ウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、アデノウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、エンテロウイルスである。一部の実施形態では、ウイルスは、メタニューモウイルスである。
一部の実施形態では、ウイルスは、エボラ及びマールブルグウイルス（フィロウイルス科）；ロスリバーウイルス、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科、アルファウイルス）、水疱性口内炎ウイルス（ラブドウイルス科、水疱ウイルス）、アマパリ（Ａｍａｐａｒｉ）ウイルス、ピチンデウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス（アレナウイルス科、マムアレナウイルス）、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス（フラビウイルス科、フラビウイルス）；ヒト免疫不全ウイルス１型（レトロウイルス科、レンチウイルス）；モロニーマウス白血病ウイルス（レトロウイルス科、ガンマレトロウイルス）；Ａ型インフルエンザウイルス（オルトミクソウイルス科）；呼吸器合胞体ウイルス（パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ニューモウイルス）；ワクシニアウイルス（ポックスウイルス科、コードポックスウイルス亜科、オルソポックスウイルス）；単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型（ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、単純ウイルス）；ヒトサイトメガロウイルス（ヘルペスウイルス科、ベータヘルペスウイルス亜科、サイトメガロウイルス）；キンウワバ科核多角体病ウイルス（バキュロウイルス科、アルファバキュロウイルス科）（昆虫ウイルス）；エボラ及びマールブルグウイルス（フィロウイルス科）；セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、シンドビスウイルス、東部／西部／ベネズエラウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科、アルファウイルス）；風疹（ドイツ麻疹（Ｇｅｒｍａｎ ｍｅａｓｌｅｓ））ウイルス（トガウイルス科、ルビウイルス）；狂犬病ウイルス、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス（ラブドウイルス科、リッサウイルス）；アマパリウイルス、ピチンデウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、サビアウイルス、ラッサウイルス（アレナウイルス科、マムアレナウイルス）；ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ジカウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林ウイルス（フラビウイルス科、フラビウイルス）；ヒトＣ型肝炎ウイルス（フラビウイルス科、ヘパシウイルス）；ヒト免疫不全ウイルス１型（レトロウイルス科、レンチウイルス）；Ａ／Ｂ型インフルエンザウイルス（オルトミクソウイルス科、一般的インフルエンザウイルス）；呼吸器合胞体ウイルス（パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ニューモウイルス）；ヘンドラウイルス、ニパウイルス（パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、ヘニパウイルス）；麻疹ウイルス（パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、モルビリウイルス）；大痘瘡（痘瘡）ウイルス（ポックスウイルス科、コードポックスウイルス亜科、オルソポックスウイルス）；ヒトＢ型肝炎ウイルス（ヘパドナウイルス科、オルトヘパドナウイルス）；デルタ肝炎ウイルス（Ｄ型肝炎ウイルス）（ウイルス科未分類、デルタウイルス）；単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型（ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、単純ウイルス）；ヒトサイトメガロウイルス（ヘルペスウイルス科、ベータヘルペスウイルス亜科、サイトメガロウイルス）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ウイルスは、以下のウイルス科から選択される。
●アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ヘルペスウイルス科、及びポックスウイルス科（これらには、アデノウイルス、単純ヘルペス－１、単純ヘルペス－２、水痘帯状疱疹、エプスタイン・バールウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８、ヒトパピローマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、水痘及び天然痘が含まれるが、これらに限定されない）、
●ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルスを含むがこれらに限定されない）、
●パルボウイルス科（ヒトボカウイルス及びパルボウイルスＢ１９を含むがこれらに限定されない）、
●アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科、レトロウイルス科、トガウイルス科、ヘペウイルス科（これらには、ヒトアストロウイルス、ノーウォークウイルス、コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎、ポリオウイルス、ライノウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス（ＳＡＲＳ）、Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、風疹ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない）、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、及びラブドウイルス科（これらには、インフルエンザウイルス、グアナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、麻疹（Ｍｅａｓｅｌｓｅ）ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ヒパ（Ｈｉｐａｈ）ウイルス、狂犬病ウイルスが含まれるが、これらに限定されない）、レオウイルス科（トラウイルス（Ｔｏｒａｖｉｒｕｓ）、オルビウイルス、コルティウイルス、バンナウイルスを含むがこれらに限定されない）。Ｄ型肝炎ウイルス。追加のウイルスには下記が含まれる：ラブドウイルス科（水疱性口内炎ウイルスを含むがこれらに限定されない）。ピコルナウイルス科（口蹄疫ウイルスを含むがこれらに限定されない）、ペスチウイルス科（ブタコレラ及びウシウイルス性下痢を含むがこれらに限定されない）。アルテリウイルス科（ウシ動脈炎ウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、及びサル出血熱ウイルスを含むがこれらに限定されない）。コロナウイルス科（感染性気管支炎ウイルス、伝染性胃腸炎コロナウイルス（ｃｏｒｏｎｏａｖｉｒｕｓ）、ウシコロナウイルス、ネココロナウイルス、イヌコロナウイルス、マウス（ｍｏｕｓｔ）肝炎ウイルスを含むがこれらに限定されない）、トロウイルス科（ベルン（Ｂｅｒｎｅ）ウイルス、ブレダ（Ｂｒｅｄａ）ウイルスを含むがこれらに限定されない）。オルトミクソウイルス科（トリインフルエンザウイルス、ブタインフルエンザウイルスを含むがこれらに限定されない）。レオウイルス科（ブルータングウイルスを含むがこれらに限定されない）。サーコウイルス科（Ｃｌｒｏｖｉｒｉｄａｅ）（ニワトリ貧血ウイルス、ブタサーコウイルス－１、ブタサーコウイルス（ｃｉｒｏｖｉｒｕｓ）－２、オウム類嘴羽毛病ウイルス、ハトサーコウイルス、カナリアサーコウイルス、及びガチョウサーコウイルスを含むがこれらに限定されない）。アスファウイルス科（アフリカブタ熱ウイルスを含むがこれらに限定されない）。レトロウイルス科（トリ白血病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、マウス乳癌ウイルス、マウス白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ウシ（ｂｏｉｎｅ）白血病ウイルス、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス、サル及びネコ免疫不全ウイルス、サルフォーミーウイルスを含むがこれらに限定されない）。フラビウイルス科（ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、イスラエルトルコ髄膜脳脊髄炎ウイルス、シティアワン（Ｓｉｔｉａｗａｎ）ウイルス、ウエッセルズブロン（Ｗｅｓｓｅｌｓｂｒｏｎ）ウイルス、及び羊跳躍病ウイルスを含むがこれらに限定されない）。パラミクソウイルス科（イヌジステンパーウイルス、アザラシジステンパーウイルス、クジラモルビリウイルス、ニューカッスル病ウイルス、牛疫ウイルスを含むがこれらに限定されない）。ほとんどの確認されたＰＳ妨害感受性（ＰＳ－Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ－Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）エンベロープウイルスは、以下のＲＮＡウイルスである：エボラ及びマールブルグウイルス（フィロウイルス科）；ロスリバーウイルス、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科、アルファウイルス）、水疱性口内炎ウイルス（ラブドウイルス科、水疱ウイルス）、アマパリウイルス、ピチンデウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス（アレナウイルス科、マムアレナウイルス）、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス（フラビウイルス科、フラビウイルス）；ヒト免疫不全ウイルス１型（レトロウイルス科、レンチウイルス）；モロニーマウス白血病ウイルス（レトロウイルス科、ガンマレトロウイルス）；Ａ型インフルエンザウイルス（オルトミクソウイルス科）；呼吸器合胞体ウイルス（パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ニューモウイルス）。確認されたＰＳ妨害感受性エンベロープＤＮＡウイルスは、以下である：ワクシニアウイルス（ポックスウイルス科、コードポックスウイルス亜科、オルソポックスウイルス）；単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型（ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、単純ウイルス）；ヒトサイトメガロウイルス（ヘルペスウイルス科、ベータヘルペスウイルス亜科、サイトメガロウイルス）；キンウワバ科核多角体病ウイルス（バキュロウイルス科、アルファバキュロウイルス科）（昆虫ウイルス）。見込まれるＰＳ妨害感受性の重要なエンベロープＲＮＡウイルスは、以下である：エボラ及びマールブルグウイルス（フィロウイルス科）；セムリキ森林ウイルス、ロスリバーウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、シンドビスウイルス、東部／西部／ベネズエラウマ脳炎ウイルス（トガウイルス科、アルファウイルス）；風疹（ドイツ麻疹）ウイルス（トガウイルス科、ルビウイルス）；狂犬病ウイルス、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス（ラブドウイルス科、リッサウイルス）；アマパリウイルス、ピチンデウイルス、タカリベウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、サビアウイルス、ラッサウイルス（アレナウイルス科、マムアレナウイルス）；ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ジカウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林ウイルス（フラビウイルス科、フラビウイルス）；ヒトＣ型肝炎ウイルス（フラビウイルス科、ヘパシウイルス）；ヒト免疫不全ウイルス１型（レトロウイルス科、レンチウイルス）；Ａ／Ｂ型インフルエンザウイルス（オルトミクソウイルス科、一般的インフルエンザウイルス）；呼吸器合胞体ウイルス（パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科、ニューモウイルス）；ヘンドラウイルス、ニパウイルス（パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、ヘニパウイルス）；麻疹ウイルス（パラミクソウイルス科、パラミクソウイルス亜科、モルビリウイルス）。見込まれるＰＳ妨害感受性エンベロープＤＮＡウイルスは、以下である：大痘瘡（痘瘡）ウイルス（ポックスウイルス科、コードポックスウイルス亜科、オルソポックスウイルス）；ヒトＢ型肝炎ウイルス（ヘパドナウイルス科、オルトヘパドナウイルス）；デルタ肝炎ウイルス（Ｄ型肝炎ウイルス）（ウイルス科未分類、デルタウイルス）；単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型（ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス亜科、単純ウイルス）；ヒトサイトメガロウイルス（ヘルペスウイルス科、ベータヘルペスウイルス亜科、サイトメガロウイルス）。
一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を治療するための方法を提供し、該方法は、眼（網膜、強膜、水晶体、虹彩、瞳孔、角膜、黄斑、網膜血管、視神経）、耳（外耳道、中耳の骨、鼓膜、耳管、蝸牛神経、前庭神経、三半規管、蝸牛）、鼻（鼻孔、前庭、鼻甲介、副鼻腔）、口腔及び中咽頭（唇、歯肉、硬口蓋及び軟口蓋、唾液腺、口蓋垂、扁桃腺、アデノイド、歯）、中枢神経系及び関連構造（脳、大脳、小脳、嗅覚球（ｏｌｖａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ）、視床下部、網様体、延髄、髄膜、脳室、視床、松果腺）、末梢神経系及び腸管神経系（自律神経、交感神経、副交感神経、感覚神経、神経節細胞、神経節）、皮膚（表皮、真皮、付属器構造、皮脂腺、毛包、角質層、顆粒細胞、有棘細胞、汗腺）、気道（喉頭、気管、気管支、細気管支、肺、肺胞、胸膜）、消化管（咽頭、食道、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸、虫垂、肛門）、肝臓（肝内胆管及び肝外胆管、胆嚢、肝臓、肝細胞、小管、ヘリング管）、膵臓（膵臓内分泌部、膵臓外分泌部、膵管、膵腺房）、尿路（腎皮質、尿細管、腎盂、糸球体、尿管、膀胱、尿道）、男性生殖管（前立腺、精巣、陰嚢、精巣上体、精管、亀頭、包皮、尿道海綿体、陰茎海綿体、カウパー腺）、女性生殖管（卵巣、卵管采、輸卵管、子宮、子宮内膜、子宮頸管内膜、子宮頸管腺、子宮頸部、子宮頸膣部、膣、陰唇、胎盤）、内分泌系（松果体、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、副腎皮質、副腎髄質）、心血管系（心臓、心膜、心筋、心内膜、心房、心室、冠状動脈、三尖弁、大動脈弁、僧帽弁、肺動脈弁、大動脈、動脈、細動脈、毛細血管、細静脈、静脈、下大静脈、上大静脈、肺動脈、肺静脈）、筋骨格系（骨、腱、靭帯、骨格筋、平滑筋、筋膜）、及び血液（血小板、赤血球、白血球、及びそれら全ての前駆体、ならびに骨髄）を含むがこれらに限定されない組織における、ウイルス誘発性またはウイルスに関連する損傷及び疾患（壊死、炎症、硬化症）によって引き起こされる疾患を治療することを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、患者に経鼻投与される。他の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、肺吸入を介して患者に投与される。
本発明の方法による化合物及び組成物は、疾患、障害、及び／または病態の治療またはその重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、疾患または病態の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて対象間で様々であろう。本発明の方法による化合物及び組成物は、好ましくは、投与の容易性及び投薬量の均一性のために単位剤形中で製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に個別的な単位を指す。しかしながら、化合物及び組成物の１日の総使用量は、賢明な医療判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療の継続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたはそれと同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含めた、様々な因子に依存することになる。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている疾患または障害の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、または液滴によって等）、頬側に、口腔スプレーまたは点鼻薬として等で投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口で投与されてもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、微粒子乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の可溶化剤及び乳化剤を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤等のアジュバントも含むことができる。
注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性懸濁液が、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射液、懸濁液または乳剤であってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、及び等張塩化ナトリウム液がある。加えて、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通した濾過によって、または、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本明細書に記載されるような化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化することがしばしば望ましい。これは、水に難溶性の結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行されてもよい。すると、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度が今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替として、非経口投与された化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遂行される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたは微粒子乳剤に化合物を封入することによっても調製される。
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
類似の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した、軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び外殻により調製され得る。それらは、任意選択で、乳白剤を含有してもよく、また、それらが活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意選択で遅延した様態で放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した、軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
活性化合物はまた、上述したような賦形剤のうちの１つまたは複数とともにした、マイクロカプセル化形態にあることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤学分野で周知の他のコーティング等のコーティング及び外殻により調製され得る。かかる固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微晶質セルロースのような打錠用滑沢剤及び他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意選択で、乳白剤を含有してもよく、また、それらが活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分でのみ、またはその部分で優先的に、任意選択で遅延した様態で放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る場合には任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに、本発明は、経皮吸収型貼付剤の使用を企図し、これは化合物の身体への制御性送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分配させることによって作製することができる。皮膚を横断した化合物の流れを増加させるために吸収向上剤もまた使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによってのいずれかで制御することができる。
以下の実施例は、例示目的で提供されるにすぎず、本発明をいかなる様式でも限定するものとして解釈されるべきではない。
下記の実施例に図示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、以下の一般的手順に従って化合物を調製する。これらの一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成について図示するが、本明細書に記載されるような全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に対して以下の一般的方法、及び当業者に既知の他の方法を適用することができることが理解されよう。
実施例１．ある特定の例示的な化合物の合成
スキーム１：化合物ａ、ｂ、ｃ、５３０のための経路
スキーム２：化合物６２７、６２８、６３１、６３２、６３７、６７３、６７４のための経路
スキーム３：化合物６１５のための経路
スキーム４：化合物６５８、６６０、６６５、６６６、６６８、６７０のための経路
スキーム５：化合物６２７－ｓ、６３３－ｓ、６３７－ｓのための経路
スキーム６：化合物６２８－ｓ、６２９－ｓ、６３５－ｓのための経路
スキーム７：化合物６３２－ｓのための経路
スキーム８：化合物Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－１１、Ｉ－１４、Ｉ－１７のための経路
スキーム９：化合物Ｉ－１５のための経路
スキーム１０：化合物Ｉ－９、Ｉ－１０のための経路
スキーム１１：化合物Ｉ－１、Ｉ－４、Ｉ－２５、Ｉ－２６のための経路
スキーム１２：化合物Ｉ－２、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－２３のための経路
スキーム１３：化合物Ｉ－１６のための経路
スキーム１４：化合物Ｉ－２４のための経路
一般情報：全ての蒸発は、回転蒸発器を用いて真空で実施した。分析試料は、室温で真空（１～５ｍｍＨｇ）乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行い、スポットをＵＶ光（２１４及び２５４ｎｍ）によって可視化した。カラム及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して実施した。溶媒系は、体積に基づく混合物として報告する。全てのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ単位のδ値で報告する。データは、以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝広域、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分。
ＬＣＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分光計で得、別途指定されない限り、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りであった：
方法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］、次いでこの条件下で０．４分間、最後に０．０１分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更）。
方法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］、次いでこの条件下で１．４分間、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間）。
方法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ］、次いでこの条件下で１．４分間、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間）。
方法Ｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４５℃；流量：２．３ｍＬ／分；移動相：１．７５分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ］、次いでこの条件下で０．８分間、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．１分間）。
１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチルブタン－１－オン（ａ－１）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｓ－１（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８７．１ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、ａ－１（７．５０ｇ、収率５５．８％）を黄色の油として得た。
２－ブロモ－１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチルブタン－１－オン（ａ－２）の合成
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のａ－１（７．５０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＰＴＡＴ（１８．３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解させ、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用して、ａ－２（１０．１ｇ、収率１００％）を茶色の油として得た。
１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチル－２－チオシアナトブタン－１－オン（ａ）の合成
ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）中のａ－２（１０．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＳＣＮ（５．２６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、ａ（５．３２ｇ、収率５７．０％）を白色の固体として得た。
１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－メチルブタン－２－オン（６１５－１）の合成
ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の６１１－１（１．３０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及びイソ酪酸メチル（６４８ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５．０ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了すると、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、８０．０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）によって精製して、６１５－１（９００ｍｇ、収率６１．４％）を黄色の油として得た。
５－（３，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６１５）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）中の６１５－１（９００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、チオ尿素（５９３ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ＣＢｒＣｌ３（１．５０ｍＬ）、及びＫＨＣＯ３（７８０ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６１５（５００ｍｇ、収率４４．７％）を黄色の固体として得た。
５－ブロモ－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６５８－２）の合成
ＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ＝１／１０、７７．０ｍＬ）中の６５８－１（１０．０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１５．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６５８－２（１１．０ｇ、収率７０．７％）を黄色の固体として得た。
４－イソプロピル－５－（ナフタレン－２－イル）チアゾール－２－アミン（６５８）の合成
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝３／３／１、３．０ｍＬ）中の６５８－２（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ナフタレン－２－イルボロン酸（１８７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６５８（７０．０ｍｇ、収率２８．８％）を黄色の固体として得た。
１－（４－（２－アミノ－４－イソペンチルチアゾール－５－イル）フェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６３２－ｓ）の合成
ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の６３２（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２４．４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（７８３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６３２－ｓ（１００ｍｇ、収率１６．０％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－１）の合成
トルエン（３．０ｍＬ）中の６１５（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１１３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．９ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３６．２ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－１（５０．０ｍｇ、収率２５．１％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（６１６－１）の合成
トルエン（３．０ｍＬ）中の６１５（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（１２７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．９ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３６．２ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６１６－１（１００ｍｇ、収率４７．４％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（３，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸（Ｉ－２）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、３．０ｍＬ）中の６１６－１（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２（６０．０ｍｇ、収率６１．７％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソペンチル－５－（４－モルホリノフェニル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（６３６－１）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の６３５－ｓ（２００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（３９．６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．２ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３２．９ｍｇ、０．０５６９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下で、１５０℃で４５分間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６３６－１（２０．０ｍｇ、収率９．８８％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソペンチル－５－（４－モルホリノフェニル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－１６）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、２．０ｍＬ）中の６３６－１（２０．０ｍｇ、０．０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ×２）で洗浄することによって精製して、Ｉ－１６（６．０ｍｇ、収率３０．８％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（４－ブロモフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（６７０－３）の合成
トルエン（３．０ｍＬ）中の６７０（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（９６．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．２ｍｇ、０．０３３６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２９．１ｍｇ、０．０５０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、６７０－３（９０．０ｍｇ、収率５３．５％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（４－（チオフェン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－２４）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２．０ｍＬ）中の６７０－３（９０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－イルボロン酸（２７．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．１ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３８．２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２４（５．０ｍｇ、収率５．６８％）を黄色の固体として得た。
実施例２．ある特定の例示的な化合物の合成
スキーム１：化合物６７７のための経路
スキーム２：化合物６７８－ｓのための経路
スキーム３：化合物６８４－ｓのための経路
スキーム４：化合物Ｉ－２７のための経路
スキーム５：化合物Ｉ－２８、Ｉ－４０、Ｉ－４１、Ｉ－４５、Ｉ－４７～Ｉ－５０のための経路
スキーム６：化合物Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－５１のための経路
スキーム７：化合物Ｉ－３１のための経路
スキーム８：化合物Ｉ－３２～Ｉ－３６、Ｉ－３８、Ｉ－３９、Ｉ－４２～Ｉ－４４のための経路
スキーム９：化合物Ｉ－３７のための経路
スキーム１０：化合物Ｉ－４６のための経路
一般情報：全ての蒸発は、回転蒸発器を用いて真空で実施した。分析試料は、室温で真空（１～５ｍｍＨｇ）乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行い、スポットをＵＶ光（２１４及び２５４ｎｍ）によって可視化した。カラム及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して実施した。溶媒系は、体積に基づく混合物として報告する。全てのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ単位のδ値で報告する。データは、以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝広域、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分。
ＬＣＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分光計で得、別途指定されない限り、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りであった：
方法Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／分；移動相：０．８分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］、次いでこの条件下で０．４分間、最後に０．０１分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更）。
方法Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１１０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］、次いでこの条件下で１．４分間、最後に０．０５分間で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間）。
方法Ｃ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ］、次いでこの条件下で１．４分間、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間）。
方法Ｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４５℃；流量：２．３ｍＬ／分；移動相：１．７５分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び１００％［ＣＨ３ＣＮ］、次いでこの条件下で０．８分間、最後に０．１分間で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］及び５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．１分間）。
２－アミノ－５－フェニルニコチン酸メチル（６７７－１）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１０．０ｍＬ）中のｓｍ１（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．５８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６７７－１（２．０ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
２－クロロ－５－フェニルニコチン酸メチル（６７７）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の６７７－１（１．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．０２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＢＡ（２．２５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、６７７（５００ｍｇ、収率３０．７％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（５－ブロモ－４－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６７８－ｓ）の合成
ピリジン（３０．０ｍＬ）中の６５８－２（６．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（３．３２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それをＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（８０．０ｍＬ）及びブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６７８－ｓ（７．１０ｇ、収率９９．４％）を黄色の固体として得た。
４－イソブチルチアゾール－２－アミン（６８４－２）の合成
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の６８４－１（１１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（２６．４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物を－５℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解させた。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で溶解させた。この溶液にチオ尿素（１６．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６８４－２（８．０ｇ、収率４６．６％）を黄色の固体として得た。
５－ブロモ－４－イソブチルチアゾール－２－アミン（６８４－３）の合成
ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（ｖ／ｖ＝１／１０、６０．０ｍＬ）中の６８４－２（８．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６８４－３（２．５０ｇ、収率２０．８％）を黄色の固体として得た。
４－イソブチル－５－（ナフタレン－２－イル）チアゾール－２－アミン（６８４－ｓ）の合成
トルエン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２０．０ｍＬ）中の６８４－３（８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ナフタレン－２－イルボロン酸（８８２ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６．８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（９５．９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．４５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、６８４－ｓ（１２０ｍｇ、収率１２．４％）を黄色の固体として得た。
５－シクロヘキセニル－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６７７－３）の合成
トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝３／３／１、５．０ｍＬ）中の６５８－２（２２１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（１８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６７７－３（１００ｍｇ、収率４５．０％）を黄色の固体として得た。
２－（５－シクロヘキセニル－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－フェニルニコチン酸メチル（６７７－４）の合成
トルエン（３．０ｍＬ）中の６７７－３（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、６７７（１２３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３９．０ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６７７－４（１５０ｍｇ、収率７６．９％）を黄色の固体として得た。
２－（５－シクロヘキセニル－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－フェニルニコチン酸（Ｉ－２７）の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、３．０ｍＬ）中の６７７－４（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨで洗浄することによって精製して、Ｉ－２７（６０．０ｍｇ、収率４１．３％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（６７８－１）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１０．０ｍＬ）中の６７８－ｓ（６６９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で４時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、６７８－１（７００ｍｇ、収率９８．６％）を黄色の固体として得た。
４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－アミン（６７８－２）の合成
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の６７８－１（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３．５ｍＬ）を添加した。反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、６７８－２（４００ｍｇ、収率６７．３％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－フェニルニコチン酸メチル（６７８－３）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の６７８－２（１５０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、６７７（１８８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８．９ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（５４．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、６７８－３（８０．０ｍｇ、収率２８．２％）を茶色の油として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－フェニルニコチン酸（Ｉ－２８）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、５．０ｍＬ）中の６７８－３（８０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２８（３０．０ｍｇ、収率３８．７％）を赤色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（６８１－１）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の６７８－２（１２０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．１ｍｇ、０．０５０６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（４３．９ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４７ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６８１－１（９０．０ｍｇ、収率３９．２％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸（Ｉ－２９）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４／１、３．０ｍＬ）中の６８１－１（９０．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２９（４０．０ｍｇ、収率４５．９％）を黄色の固体として得た。
５－（２，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６９０－１）の合成
トルエン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１０．０ｍＬ）中の６５８－２（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロフェニルボロン酸（３８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（５７．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６９０－１（２００ｍｇ、収率５１．５％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－３１）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の６９０－１（２００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１８９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．０ｍｇ、０．０６９９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（６０．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－３１（３５．０ｍｇ、収率２２．２％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６９１－１）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１０．０ｍＬ）中の６７８－ｓ（４５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イルボロン酸（４５７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２．５ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で４時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６９１－１（３００ｍｇ、収率５５．５％）を黄色の固体として得た。
５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６９１－２）の合成
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の６９１－１（３００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応物を７５℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用して、６９１－２（１５０ｍｇ、収率５７．７％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－３２）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の６９１－２（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１４８ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．９ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（４７．４ｍｇ、０．０８２１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－３２（１００ｍｇ、収率３９．５％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド（６９６－１）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、１０．０ｍＬ）中の６７８－ｓ（４５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（４４８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２．５ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で４時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、６９６－１（１００ｍｇ、収率１８．７％）を黄色の固体として得た。
５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－アミン（６９６－２）の合成
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の６９６－１（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃で一晩撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、６９６－２（７０．０ｍｇ、収率８０．９％）を黄色の固体として得た。
２－（５－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－イソプロピルチアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－３７）の合成
トルエン（３．０ｍＬ）中の６９６－２（７０．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７０．２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．１ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２２．５ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－３７（１０．０ｍｇ、収率８．４０％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（４－イソプロピル－５－（ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミド（７０５－１）の合成
トルエン（１０．０ｍＬ）中の６７８－ｓ（４５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０．０ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下で、１４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、７０５－１（２７０ｍｇ、収率６０．５％）を黄色の固体として得た。
４－イソプロピル－５－（ピリジン－２－イル）チアゾール－２－アミン（７０５－２）の合成
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の７０５－１（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、７０５－２（１２０ｍｇ、収率５３．０％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（７０５－３）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の７０５－２（１２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１５８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１．０ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（４７．５ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１２０℃で８時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、７０５－３（１１０ｍｇ、収率４７．６％）を黄色の固体として得た。
２－（４－イソプロピル－５－（ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（Ｉ－４６）の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、５．０ｍＬ）中の７０５－３（１１０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４６（７５．０ｍｇ、収率７０．５％）を黄色の固体として得た。
Ｉ－５２、Ｉ－５３、及びＩ－５４の合成
５－ブロモ－４－シクロプロピルチアゾール－２－アミン（７２２－２）の合成
ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（ｖ／ｖ＝１／１０、２０．０ｍＬ）中の７２２－１（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．０５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、７２２－２（１．１０ｇ、収率３５．２％）を黄色の固体として得た。
Ｎ－（５－ブロモ－４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド（７２２－３）の合成
ピリジン（１０．０ｍＬ）中の７２２－２（１．１０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（１．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）及びブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、７２２－３（６００ｍｇ、収率５０．３％）を白色の固体として得た。
Ｎ－（５－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アセトアミド（７２２－４）の合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、２０．０ｍＬ）中の７２２－３（６００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（６４３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、７２２－４（３５０ｍｇ、収率４７．２％）を黄色の固体として得た。
５－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－４－シクロプロピルチアゾール－２－アミン（７２２－ｓ）の合成
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の７２２－４（３５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、３．０ｍＬ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、７２２－ｓ（２００ｍｇ、収率６５．７％）を黄色の固体として得た。
２－（（５－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（７２２－５）の合成
トルエン（５．０ｍＬ）中の７２２－ｓ（２００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸メチル（１８１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．２ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（６１．７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、７２２－５（１５０ｍｇ、収率４２．３％）を黄色の固体として得た。
２－（（５－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－４－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－５－（チオフェン－２－イル）ニコチン酸（Ｉ－５２）の合成
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝４／１／１、３．０ｍＬ）中の７２２－５（１５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了すると、得られた反応物を濃縮し、次いでそれをＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨで洗浄することによって精製して、Ｉ－５２（４０．０ｍｇ、収率２７．４％）を黄色の固体として得た。
Ｉ－５５の合成
１－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチルペンタン－２－オン（８２１－２）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の８２１－１（２．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び（ＣＯＣｌ）２（２．０７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２滴）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）で溶解させた。溶液を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２０．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了すると、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、６０．０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）及びブライン（８０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、８２１－２（２．００ｇ、収率６５．７％）を無色の油として得た。
５－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－イソブチルチアゾール－２－アミン（８２１－ｓ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（３５．０ｍＬ）中の８２１－２（２．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．３６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒＣｌ３（５．０ｍＬ）、及びＫＨＣＯ３（１．７８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了すると、それを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、８２１－ｓ（１．２０ｇ、収率４８．０％）を黄色の固体として得た。
実施例３．ヒトｅＩＦ４Ｅ／４Ｇ２結合アッセイにおける化合物の試験
Ｃ末端Ｈｉｓ－タグを有するヒトｅＩＦ４Ｅ（ａａ２８～２１７）を封入体としてＥ．ｃｏｌｉ内で発現させた。タンパク質を８Ｍの尿素で可溶化し、ニッケルが充填されたＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して変性条件下で精製した。次いで、精製したタンパク質を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５Ｍのアルギニン＋６Ｍの尿素中に希釈し、次いで尿素を含まない同じ緩衝液中に一晩透析することによって再度折り畳ませた。タンパク質を２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ６．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ中にさらに透析し、Ｈｉｔｒａｐ ＳＰセファロースＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して濃縮した。濃縮したタンパク質を２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び１０％グリセロール中に透析し、使用時まで－８０℃で貯蔵した。
試験化合物（ＤＭＳＯ中３．４３ｍＭの原液）をＤＭＳＯ中に２倍段階希釈した（１０段階の濃度点）。化合物溶液（１．２μｌ／ウェル）をポリプロピレン製３８４ウェル黒色マイクロプレート（Ｍａｔｒｉｘ，Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に添加した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＮａＰｉ（ｐＨ６．５）、５０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び０．５ｍｇ／ｍｌのガンマグロブリン）を１ウェル当たり２２マイクロリットル、及びアッセイ緩衝液中８２．５ｎＭの精製ｅＩＦ４Ｅを１ウェル当たり８マイクロリットルで添加した。試料を室温（２０～２３℃）で４時間インキュベートした。ビオチン標識４Ｇ２ペプチド（Ａｃ－Ｌｙｓ－Ｇｌｎ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ（Ａｈａ－Ｂｉｏ）－ＮＨ２、ＤＭＳＯ中１．７５μＭの原液）を、アッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）中０．１４μＭに希釈し、５μｌ／ウェルを添加した。試料を室温で２０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）中６．４ｎＭのＥｕ－ストレプトアビジン（Ｅｕ－ＳＡ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及び８０ｎＭのアロフィコシアニン（ＡＰＣ）－抗Ｈｉｓ抗体（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を１ウェル当たり５マイクロリットルで添加し、試料を室温で２０分間インキュベートした。
Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で蛍光の３４０ｎｍでの励起ならびに６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでの発光を読み取ることによって、アッセイシグナルを監視した。正規化されたＴＲ－ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイシグナル（Ｒｎ）を下記の式によって算出した。
Ｒｎ＝［（Ａ－Ｂａ－Ｃ×Ｄ）／（Ｄ－Ｂｄ）］×（Ｄｃ－Ｂｄ）
式中、Ａは、６６５ｎｍでの試料の蛍光強度であり、
Ｄは、６１５ｎｍでの試料の蛍光強度であり、
Ｂａ及びＢｄは、それぞれ６６５ｎｍ及び６１５ｎｍでのプレートのバックグラウンドであり、
Ｄｃは、６１５ｎｍでのアッセイ緩衝液中０．７８ｎＭのＥｕ－ＳＡの蛍光強度である。
クロストーク因子（Ｃ）は、以下の式によって決定する。
Ｃ＝（Ａｃ－Ｂａ）／（Ｄｃ－Ｂｄ）
式中、Ａｃは、６６５ｎｍでのアッセイ緩衝液中０．７８ｎＭのＥｕ－ＳＡの蛍光強度である。
ＩＣ５０値は、ｘＬＦｉｔプログラム（ＩＤＢＳ）を使用して算出した。下記の表３は、一部の化合物のＩＣ５０を列挙し、表中、ＡはＩＣ５０≦０．５μＭを表し、Ｂは５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１μＭを表し、ＣはＩＣ５０＞１μＭを表す。
本発明のいくつかの実施形態が記載されているが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために基本的な実施例を変化させてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例として代表的に示された具体的な実施形態ではなく、明細書及び添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    環Ａが、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される環であり、
    Ｌ１が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－と置き換えられ、
    Ｒ２が、ハロゲン、Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２であり、
    Ｌ２が、結合、または任意選択で置換される二価の直鎖もしくは分岐状Ｃ１－８炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の１、２、３、または４個のメチレン単位が、任意選択でかつ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃｙ－と置き換えられ、
    Ｒ３が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝ＮＲ）－Ｎ（Ｒ）２、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、
    －Ｃｙ－が、フェニレン、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環、８～１０員の二環式芳香族炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される二価の環であり、
    Ｒが、水素、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族であるか、あるいはフェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環から選択される、任意選択で置換される環である、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａが、任意選択で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、
    であり、式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項２に記載の化合物。
  4. 環Ａが、
    であり、式中、各Ｒ１１及びＲ１２が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｌ１が、結合である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、水素ではない、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、任意選択で置換される－Ｃ１－６脂肪族である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、
    である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｌ２が、カルボキサミド、またはスルホンアミド、またはジアゾール部分を介してはチアゾール部分に結合しない、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌ２が、
    である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、－ＣＯＯＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式ＩＩ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式ＩＩ－ａ～ＩＩ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式ＩＩＩ－ａ～ＩＩＩ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、式ＩＶ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式ＩＶ－ａ～ＩＶ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、式Ｖ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式Ｖ－ａ～Ｖ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式ＶＩ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、式ＶＩ－ａ～ＶＩ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式ＶＩＩ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、式ＶＩＩ－ａ～ＶＩＩ－ｄ：
    のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２の各々が独立して、ハロゲン、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒである、請求項１に記載の化合物。
  24. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
  26. 患者においてｅＩＦ４Ｅ媒介性障害、疾患、及び／または病態を治療するための方法であって、前記患者に、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
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