CN116981675A

CN116981675A - 通过布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解btk和使用方法

Info

Publication number: CN116981675A
Application number: CN202180088500.3A
Authority: CN
Inventors: 霍常鑫; 王鹤翔; 吕刚; 王志伟; 刘华庆
Original assignee: Beigene Ltd
Current assignee: Beigene Ltd
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2021-12-30
Publication date: 2023-10-31
Also published as: US20240246977A1; WO2022143856A1

Abstract

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

Description

通过布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与E3连接酶配体的缀合降解BTK和使用方法

技术领域

背景技术

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲低靶标蛋白的新颖的策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国国家科学院院报]2001,98:8554-9.；Sakamoto K.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833-847.)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):751-756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与疗法]2017；174:138-144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:251-259)。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素-蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)，是一种常见的翻译后调节机制，负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人,Essays Biochem.[生物化学短评]2005,41,15-30；Komander D.等人,Biochem.[生物化学]2012,81,203-229；Grice G.L.等人,Cell Rep.[细胞报告]2015,12,545-553；Swatek K.N.等人,Cell Res.[细胞研究]2016,26,399-422)。泛素(在真核细胞中高度保守)是一种修饰分子，由76个氨基酸组成，经由涉及E1、E2和E3酶的一系列酶促反应共价结合并标记靶标底物。随后，经修饰的底物被26S蛋白酶体复合物识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，分别称为UBA1和UBA6。另一方面，约有40种E2酶和超过600种E3酶，提供了控制多种下游蛋白质底物活性的功能多样性。然而，仅成功劫持有限数量的E3泛素连接酶，用于小分子PROTAC技术使用：希佩尔-林道病肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同系物(MDM2)、细胞内细胞凋亡的抑制剂(cIAP)和小脑蛋白(cereblon)(Philipp O.等人,Chem.Biol.[化学与生物学]2017,12,2570-2578)。

由靶标蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分构成的双功能化合物已显示出诱导蛋白酶体介导的所选蛋白质的降解。这些类药物分子提供了暂时控制蛋白质表达的可能性，并且可用作治疗疾病的生物化学试剂。近年来，这种新开发的方法已广泛用于抗肿瘤研究(Lu J.等人,Chem Biol.[化学与生物学]2015；22(6):755-763；Ottis P.等人,ChemBiol.[化学与生物学]2017；12(4):892-898.；Crews C.M.等人,J Med Chem.[药物化学杂志]2018；61(2):403-404；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与疗法]2017,174:138-144.；Cermakova K.等人,Molecules[分子],2018.23(8).；An S.等人,EBioMedicine[E生物医学],2018.；Lebraud H.等人,Essays Biochem.[生物化学短评]2017；61(5):517-527.；Sun Y.H.等人,Cell Res.[细胞研究]2018；28:779-81；Toure M.等人,Angew ChemInt Ed Engl.[应用化学-英文国际版]2016；55(6):1966-1973；Yonghui Sun等人,Leukemia[白血病],第33卷,第2105-2110页(2019)；Shaodong Liu等人,MedicinalChemistry Research[药物化学研究],第29卷,第802-808页(2020)；Shenxin Z.等人,European Journal of Medicinal Chemistry[欧洲药物化学杂志],2020,doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112981)并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US20160045607、US20170008904、US20180050021、US20180072711、WO 2002020740、WO2014108452、WO 2016146985、WO 2016149668、WO 2016149989、WO 2016197032、WO2016197114、WO 2017011590、WO 2017030814、WO 2017079267、WO 2017182418、WO2017197036、WO 2017197046、WO 2017197051、WO 2017197056、WO 2017201449、WO2017211924、WO 2018033556、WO 2018071606、US 20200297725、US20200239430、WO2020142228、WO 2020163823、WO 2020198711、WO 2020201080等等。

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie等人,Nature[自然]361:226-233,1993；Bradshaw,Cell Signal.[细胞信号]22:1175-84,2010)。Btk主要在大多数造血细胞中表达，例如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞(Smith等人,J.Immunol.[免疫学杂志]152:557-565,1994)，并位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。Btk在涉及B细胞发育、分化的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中起重要作用(Khan,Immunol.Res.[免疫学研究]23:147,2001)。Btk被上游Src家族激酶激活。一旦激活，Btk反过来会使PLCγ磷酸化，从而导致对B细胞功能和存活产生影响(Humphries等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279:37651,2004)。必须精确调节这些信号传导途径。编码Btk的基因中的突变导致人类遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)(Conley等人,Annu.Rev.Immunol.[免疫学年鉴]27:199-227,2009)。异常的BCR介导的信号传导可能导致B细胞激活失调，从而导致许多自身免疫性疾病和炎性疾病。临床前研究表明，缺乏Btk的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，美罗华(Rituxan)(一种消耗成熟B细胞的CD20抗体)的临床研究表明，B细胞在许多炎性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症)中起关键作用(Gurcan等人,Int.Immunopharmacol.[国际免疫药理学]9:10-25,2009)。因此，Btk抑制剂可用于治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病。

已经证明，BTK的抑制会影响癌症发展(B细胞恶性肿瘤)和细胞活力，并改善自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎和狼疮)。还经由替代性策略报道了对BTK的抑制，例如通过降解BTK(Alexandru D.等人,Biochemistry[生物化学]2018,57,26,3564-3575；Adelajda Z.等人,PNAS[美国国家科学院院报]2018 115(31)；Dennis D.等人,Blood[血液],2019,133:952-961；Yonghui S.等人,Cell Research[细胞研究],2018,28,779-781；Yonghui S.等人,Leukemia[白血病],2019,Degradation of Bruton’s tyrosine kinasemutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkinlymphomas[PROTAC对布鲁顿氏酪氨酸激酶突变体的降解，以潜在治疗依鲁替尼抗性的非霍奇金淋巴瘤])并且已在专利出版物中披露或讨论，例如US20190276459、WO 2019186343、WO2019186358、WO 2019148150、WO 2019177902、WO 2019127008、和WO 2020239103。

需要新BTK抑制剂或降解剂，其比已知的BTK抑制剂更有效并且可经由替代性策略例如通过降解BTK来抑制BTK。本申请解决了该需求。

发明内容

以下方面或实施例是本发明的一部分。然而，本发明不限于此。

方面1.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，

其中：

环A和B各自独立地是包含0-3个选自氮、硫和氧的杂原子作为一个或多个环成员的芳香族环；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地是N或CR^z；

L独立地是键、-C_1-8亚烷基-、-N(R⁴)-、-O-、-S-、^*L-C_1-8亚烷基-O-^**L、^*L-O-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-N(R⁴)CO-^**L、^*L-CON(R⁴)-^**L、^*L-N(R⁴)CO-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-CON(R⁴)-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-N(R⁴)-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-C_1-8亚烷基-N(R⁴)-^**L、-杂亚环基-、或-杂亚芳基-，其中所述-C_1-8亚烷基-、^*L-C_1-8亚烷基-O-^**L、^*L-O-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-N(R⁴)CO-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-CON(R⁴)-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-N(R⁴)-C_1-8亚烷基-^**L、^*L-C_1-8亚烷基-N(R⁴)-^**L、-杂亚环基-和-杂亚芳基-中的每个任选地被至少一个取代基R^L取代；

其中*^L是指附接到环A的位置，并且**^L是指附接到环B的位置；

m、n和q各自独立地是0、1、2、3或4；

t是0、1或2；

R¹、R²、和R⁴各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

R^L、R³、R⁵和R⁶各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(＝NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c、或–NR^aSO₂R^b，其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个卤素、羟基、-C_1-8烷基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

R^z选自部分与部分之间的键、氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(＝NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c、或–NR^aSO₂R^b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个卤素、羟基、-C_1-8烷基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；

R^a、R^b、和R^c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

或两个R^L连同它们所附接的一个或多个原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(＝NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或–NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

或两个R³连同它们所附接的原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(＝NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或–NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

或R⁴和R³中的一个连同它们所附接的原子形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(＝NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或–NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

R^3f、R^3g、R^3h、R³ⁱ、和R^3j各自独立地是氢、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

该接头是键或二价连接基团，并且

该降解决定子是E3泛素连接酶部分。

方面2.根据方面1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自式D1、D2或D3：

D1：

或

D2：

D3：

其中，在每次出现时，

Y₂和Y₃各自独立地是-CH₂-、-NH-或-C(O)-；

L₀选自键、-CH₂-、-O-、-NH-和-S-；其中Y²、Y³和L⁰中的每个独立地任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN；

Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自独立地是CH或N；

Y₉是CH或N；

s是0、1、2、3、或4；

u是0、1、或2；

R⁸各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^8a、-SO₂R^8a、-COR^8a、-CO₂R^8a、-CONR^8a R^8b、-C(＝NR^8a)NR^8bR^8c、-NR^8aR^8b、-NR^8a COR^8b、-NR^8a CONR^8b R^8c、-NR^8a CO₂R^8b、-NR^8a SONR^8bR^8c、-NR^8a SO₂NR^8bR^8c、或–NR^8aSO₂R^8b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；并且

R^8a、R^8b、和R^8c各自独立地是氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。

方面3.根据方面2所述的化合物，其中式D1选自

其中R⁸如上文所定义。

方面4.根据方面2所述的化合物，其中式D1选自

方面5.根据方面2所述的化合物，其中式D2选自

其中R⁸如上文所定义。

方面6.根据方面2所述的化合物，其中式D2选自

方面7.根据方面2所述的化合物，其中式D3选自

其中

R⁸如上文所定义；

L⁰选自键、-CH₂-、-O-、-NH-和-S-；其中L⁰独立地任选地被至少一个选自以下的取代基取代：氢、F、Cl、Br、I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、杂环基、芳基、杂芳基或-CN。

方面8.根据方面2所述的化合物，其中式D3选自

方面9.根据方面1-8中任一项所述的化合物，其中L是键、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₁₀-、-O-、-NH-、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHC₂H₄-^**L、^*L-NHC₃H₆-^**L、^*L-NHC₄H₈-^**L、^*L-NHC₅H₁₀-^**L、^*L-OCH₂-^**L、^*L-OC₂H₄-^**L、^*L-OC₃H₆-^**L、^*L-OC₄H₈-^**L、^*L-OC₅H₁₀-^**L、^*L-CH₂O-^**L、^*L-C₂H₄O-^**L、^*L-C₃H₆O-^**L、^*L-C₄H₈O-^**L、^*L-C₅H₁₀O-^**L、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHC₂H₄-^**L、^*L-CONHC₃H₆-^**L、^*L-CONHC₄H₈-^**L、^*L-CONHC₅H₁₀-^**L、3至8元-杂亚环基-或5至6元-杂亚芳基-；其中所述-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₁₀-、-O-、-NH-、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHC₂H₄-^**L、^*L-NHC₃H₆-^**L、^*L-NHC₄H₈-^**L、^*L-NHC₅H₁₀-^**L、^*L-OCH₂-^**L、^*L-OC₂H₄-^**L、^*L-OC₃H₆-^**L、^*L-OC₄H₈-^**L、^*L-OC₅H₁₀-^**L、^*L-CH₂O-^**L、^*L-C₂H₄O-^**L、^*L-C₃H₆O-^**L、^*L-C₄H₈O-^**L、^*L-C₅H₁₀O-^**L、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHC₂H₄-^**L、^*L-CONHC₃H₆-^**L、^*L-CONHC₄H₈-^**L、^*L-CONHC₅H₁₀-^**L、3至8元-杂亚环基-和5至6元-杂亚芳基-中的每个任选地被至少一个取代基R^L取代；其中R^L如上文所定义。

方面10.根据方面1-9中任一项所述的化合物，其中L是键、-O-、^*L-OCH₂-^**L、^*L-CH₂O-^**L、-NH-、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHCH₂CH₂-^**L、^*L-CONHCH₂CH₂CH₂-^**L、^*L-CONHCH(CH₃)-^**L、^*L-CONHCH(C₂H₅)-^**L、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHCH₂CH₂-^**L、^*L-NHCH₂CH₂CH₂-^**L、^*L-NHCH(CH₃)-^**L、^*L-NHCH(C₂H₅)-^**L、

方面11.根据方面1-10中任一项所述的化合物，其中L是^*L-N(R⁴)CO-^**L，R³和R⁴连同它们所附接的原子形成5、6或7元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或氧代。

方面12.根据方面1-11中任一项所述的化合物，其中该部分是其中Z⁵、Z⁶、Z⁷、Z⁸、Z⁹、Z⁶’、Z⁷’、Z⁸’和Z⁹’各自独立地是N或C(H)；Z¹⁰是N(H)、O或S。

方面13.根据方面1-12中任一项所述的化合物，其中环A是包含0-3个选自氮、硫和氧的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元芳香族环。

方面14.根据方面1-12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、萘基、喹喔啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯并吡啶基。

方面15.根据方面1-14中任一项所述的化合物，其中该部分是

方面16.根据方面1-15中任一项所述的化合物，其中R³是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基，其中所述-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基中的每个任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、-OH、环丙基、环丁基或环戊基取代。

方面17.根据方面1-16中任一项所述的化合物，其中R³是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、环丙基、环丁基、四氢吡咯基或苯基。

方面18.根据方面1-17中任一项所述的化合物，其中两个R³连同它们所附接的原子形成4、5、6、7或8元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、-OH、-CN、环丙基、环丁基或环戊基。

方面19.根据方面1-18中任一项所述的化合物，其中部分是

方面20.根据方面1-19中任一项所述的化合物，其中该部分是其中Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸如上文所定义。

方面21.根据方面1-20中任一项所述的化合物，其中该部分是

方面22.根据方面1-21中任一项所述的化合物，其中环B是苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、硫代苯基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被(R⁶)_q取代。

方面23.根据方面1-22中任一项所述的化合物，其中R⁶是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-CN、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉或-OC₅H₁₁，其中所述-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉或-OC₅H₁₁中的每个任选地被-F、-Cl、-Br、-I、羟基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。

方面24.根据方面1-23中任一项所述的化合物，其中部分是

方面25.根据方面1-24中任一项所述的化合物，其中是优选地是

方面26.根据方面1-25中任一项所述的化合物，其中R¹和R²各自独立地是氢、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基或芳基。

方面27.根据方面1-26中任一项所述的化合物，其中R¹和R²都是H。

方面28.根据方面1-27中任一项所述的化合物，其中R⁵独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基或芳基。

方面29.根据方面1-28中任一项所述的化合物，其中R^z独立地是部分与部分之间的键、氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉或-C₅H₁₁。

方面30.根据方面1-29中任一项所述的化合物，其中

方面31.根据方面1-30中任一项所述的化合物，其中该部分是

方面32.根据方面1-31中任一项所述的化合物，其中该部分是其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该部分的位置；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自CH或N；

r和s各自独立地是0或1；

L¹是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NR^L1a-、-C₃-C₈环亚烷基-、*^L1-O-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-O-**^L1、*^L1-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L1、*^L1-C(O)-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-C(O)-**^L1、*^L1-NR^L1a-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-NR^L1a-**^L1、*^L1-NR^L1aC(O)-**^L1、*^L1-C(O)NR^L1a-**^L1、*^L1-NR^L1aC(O)C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C(O)NR^L1aC_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基NR^L1aC(O)-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基C(O)NR^L1a-**^L1、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-、-C_2-8亚炔基-、-[O(CR^L1aR^L1b)_u1]_v1-；

所述-C₃-C₈环亚烷基-、*^L1-O-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-O-**^L1、*^L1-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L1、*^L1-C(O)-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-C(O)-**^L1、*^L1-NR^L1a-C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基-NR^L1a-**^L1、*^L1-NR^L1aC(O)C_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C(O)NR^L1aC_1-8亚烷基-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基NR^L1aC(O)-**^L1、*^L1-C_1-8亚烷基C(O)NR^L1a-**^L1、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-或-C_2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个R^L1c取代；

u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

其中*^L1是指附接到该部分的位置，并且**^L1是指附接到该部分的位置；

L²选自单键、-O-、-SO₂-、-CO-、-NR^L2a-、-C₃-C₈环亚烷基-、*^L2-O-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-O-**^L2、*^L2-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L2、*^L2-CO-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-CO-**^L2、*^L2-NR^L2a-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-NR^L2a-**^L2、*^L2-NR^L2aC(O)-**^L2、*^L2-C(O)NR^L2a-**^L2、*^L2-NR^L2aC(O)C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C(O)NR^L2aC_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基NR^L2aC(O)-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基C(O)NR^L2a-**^L2、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-、-C_2-8亚炔基-或-[O(CR^L2aR^L2b)_u2]_v2-；

所述-C₃-C₈环亚烷基-、*^L2-O-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-O-**^L2、*^L2-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L2、*^L2-CO-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-CO-**^L2、*^L2-NR^L2a-C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基-NR^L2a-**^L2、*^L2-NR^L2aC(O)C_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C(O)NR^L2aC_1-8亚烷基-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基NR^L2aC(O)-**^L2、*^L2-C_1-8亚烷基C(O)NR^L2a-**^L2、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-或-C_2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基R^L2c取代；

u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

其中*^L2是指附接到该部分的位置，并且**^L2是指附接到该部分的位置；

L₃选自单键、-O-、-SO₂-、-CO-、-NR^L3a-、-C₃-C₈环亚烷基-、*^L3-O-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-O-**^L3、*^L3-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L3、*^L3-CO-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-CO-**^L3、*^L3-NR^L3a-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-NR^L3a-**^L3、*^L3-NR^L3aC(O)-**^L3、*^L3-C(O)NR^L3a-**^L3、*^L3-NR^L3aC(O)C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C(O)NR^L3aC_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基NR^L3aC(O)-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基C(O)NR^L3a-**^L3、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-、-C_2-8亚炔基-或-[O(CR^L3aR^L3b)_u3]_v3-；所述-C₃-C₈环亚烷基-、*^L3-O-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-O-**^L3、*^L3-SO₂-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-SO₂-**^L3、*^L3-CO-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-CO-**^L3、*^L3-NR^L3a-C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基-NR^L3a-**^L3、*^L3-NR^L3aC(O)C_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C(O)NR^L3aC_1-8亚烷基-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基NR^L3aC(O)-**^L3、*^L3-C_1-8亚烷基C(O)NR^L3a-**^L3、-C_1-8亚烷基-、-C_2-8亚烯基-、-C_2-8亚炔基-中的每个任选地被至少一个取代基R^L3c取代；

u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

其中*^L3是指附接到该部分的位置，并且**^L3是指附接到该部分的位置；

R^L1a、R^L1b R^L2a、R^L2b、R^L3a和R^L3b各自独立地选自氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或成员杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R^L3d取代；R^L3d是卤素、羟基、-C_1-8烷基、-卤代C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

方面33.根据方面1-32中任一项所述的化合物，其中该部分是其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该部分的位置；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自CH或N；

r和s各自独立地是0或1；

u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

方面34.根据方面1-33中任一项所述的化合物，其中L¹是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L1-O-CH₂-**^L1、*^L1-O-C₂H₄-**^L1、*^L1-O-C₃H₆-**^L1、*^L1-O-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-O-**^L1、*^L1-C₂H₄-O-**^L1、*^L1-C₃H₆-O-**^L1、*^L1-C₄H₈-O-**^L1、*^L1-SO₂-CH₂-**^L1、*^L1-SO₂-C₂H₄-**^L1、*^L1-SO₂-C₃H₆-**^L1、*^L1-SO₂-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-SO₂-**^L1、*^L1-C₂H₄-SO₂-**^L1、*^L1-C₃H₆-SO₂-**^L1、*^L1-C₄H₈-SO₂-**^L1、*^L1-C(O)-CH₂-**^L1、*^L1-C(O)-C₂H₄-**^L1、*^L1-C(O)-C₃H₆-**^L1、*^L1-C(O)-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-C(O)-**^L1、*^L1-C₂H₄-C(O)-**^L1、*^L1-C₃H₆-C(O)-**^L1、*^L1-C₄H₈-C(O)-**^L1、*^L1-NH-CH₂-**^L1、*^L1-NH-C₂H₄-**^L1、*^L1-NH-C₃H₆-**^L1、*^L1-NH-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-NH-**^L1、*^L1-C₂H₄-NH-**^L1、*^L1-C₃H₆-NH-**^L1、*^L1-C₄H₈-NH-**^L1、*^L1-NHC(O)-**^L1、*^L1-C(O)NH-**^L1、*^L1-N(CH₃)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(CH₃)-**^L1、*^L1-N(C₂H₅)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(C₂H₅)-**^L1、*^L1-N(C₃H₇)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(C₃H₇)-**^L1、*^L1-NHC(O)CH₂-**^L1、*^L1-NHC(O)C₂H₄-**^L1、*^L1-NHC(O)C₃H₆-**^L1、*^L1-NHC(O)C₄H₈-**^L1、*^L1-C(O)NHCH₂-**^L1、*^L1-C(O)NHC₂H₄-**^L1、*^L1-C(O)NHC₃H₆-**^L1、*^L1-C(O)NHC₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂NHC(O)-**^L1、*^L1-C₂H₄NHC(O)-**^L1、*^L1-C₃H₆NHC(O)-**^L1、*^L1-C₄H₈NHC(O)-**^L1、*^L1-CH₂C(O)NH-**^L1、*^L1-C₂H₄C(O)NH-**^L1、*^L1-C₃H₆C(O)NH-**^L1、*^L1-C₄H₈C(O)NH-**^L1、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

方面35.根据方面1-34中任一项所述的化合物，其中L²是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L2-O-CH₂-**^L2、*^L2-O-C₂H₄-**^L2、*^L2-O-C₃H₆-**^L2、*^L2-O-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-O-**^L2、*^L2-C₂H₄-O-**^L2、*^L2-C₃H₆-O-**^L2、*^L2-C₄H₈-O-**^L2、*^L2-SO₂-CH₂-**^L2、*^L2-SO₂-C₂H₄-**^L2、*^L2-SO₂-C₃H₆-**^L2、*^L2-SO₂-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-SO₂-**^L2、*^L2-C₂H₄-SO₂-**^L2、*^L2-C₃H₆-SO₂-**^L2、*^L2-C₄H₈-SO₂-**^L2、*^L2-C(O)-CH₂-**^L2、*^L2-C(O)-C₂H₄-**^L2、*^L2-C(O)-C₃H₆-**^L2、*^L2-C(O)-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-C(O)-**^L2、*^L2-C₂H₄-C(O)-**^L2、*^L2-C₃H₆-C(O)-**^L2、*^L2-C₄H₈-C(O)-**^L2、*^L2-NH-CH₂-**^L2、*^L2-NH-C₂H₄-**^L2、*^L2-NH-C₃H₆-**^L2、*^L2-NH-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-NH-**^L2、*^L2-C₂H₄-NH-**^L2、*^L2-C₃H₆-NH-**^L2、*^L2-C₄H₈-NH-**^L2、*^L2-NHC(O)-**^L2、*^L2-C(O)NH-**^L2、*^L2-N(CH₃)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(CH₃)-**^L2、*^L2-N(C₂H₅)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(C₂H₅)-**^L2、*^L2-N(C₃H₇)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(C₃H₇)-**^L2、*^L2-NHC(O)CH₂-**^L2、*^L2-NHC(O)C₂H₄-**^L2、*^L2-NHC(O)C₃H₆-**^L2、*^L2-NHC(O)C₄H₈-**^L2、*^L2-C(O)NHCH₂-**^L2、*^L2-C(O)NHC₂H₄-**^L2、*^L2-C(O)NHC₃H₆-**^L2、*^L2-C(O)NHC₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂NHC(O)-**^L2、*^L2-C₂H₄NHC(O)-**^L2、*^L2-C₃H₆NHC(O)-**^L2、*^L2-C₄H₈NHC(O)-**^L2、*^L2-CH₂C(O)NH-**^L2、*^L2-C₂H₄C(O)NH-**^L2、*^L2-C₃H₆C(O)NH-**^L2、*^L2-C₄H₈C(O)NH-**^L2、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

方面36.根据方面1-35中任一项所述的化合物，其中L³是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L3-O-CH₂-**^L3、*^L3-O-C₂H₄-**^L3、*^L3-O-C₃H₆-**^L3、*^L3-O-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-O-**^L3、*^L3-C₂H₄-O-**^L3、*^L3-C₃H₆-O-**^L3、*^L3-C₄H₈-O-**^L3、*^L3-SO₂-CH₂-**^L3、*^L3-SO₂-C₂H₄-**^L3、*^L3-SO₂-C₃H₆-**^L3、*^L3-SO₂-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-SO₂-**^L3、*^L3-C₂H₄-SO₂-**^L3、*^L3-C₃H₆-SO₂-**^L3、*^L3-C₄H₈-SO₂-**^L3、*^L3-C(O)-CH₂-**^L3、*^L3-C(O)-C₂H₄-**^L3、*^L3-C(O)-C₃H₆-**^L3、*^L3-C(O)-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-C(O)-**^L3、*^L3-C₂H₄-C(O)-**^L3、*^L3-C₃H₆-C(O)-**^L3、*^L3-C₄H₈-C(O)-**^L3、*^L3-NH-CH₂-**^L3、*^L3-NH-C₂H₄-**^L3、*^L3-NH-C₃H₆-**^L3、*^L3-NH-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-NH-**^L3、*^L3-C₂H₄-NH-**^L3、*^L3-C₃H₆-NH-**^L3、*^L3-C₄H₈-NH-**^L3、*^L3-NHC(O)-**^L3、*^L3-C(O)NH-**^L3、*^L3-N(CH₃)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(CH₃)-**^L3、*^L3-N(C₂H₅)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(C₂H₅)-**^L3、*^L3-N(C₃H₇)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(C₃H₇)-**^L3、*^L3-NHC(O)CH₂-**^L3、*^L3-NHC(O)C₂H₄-**^L3、*^L3-NHC(O)C₃H₆-**^L3、*^L3-NHC(O)C₄H₈-**^L3、*^L3-C(O)NHCH₂-**^L3、*^L3-C(O)NHC₂H₄-**^L3、*^L3-C(O)NHC₃H₆-**^L3、*^L3-C(O)NHC₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂NHC(O)-**^L3、*^L3-C₂H₄NHC(O)-**^L3、*^L3-C₃H₆NHC(O)-**^L3、*^L3-C₄H₈NHC(O)-**^L3、*^L3-CH₂C(O)NH-**^L3、*^L3-C₂H₄C(O)NH-**^L3、*^L3-C₃H₆C(O)NH-**^L3、*^L3-C₄H₈C(O)NH-**^L3、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

方面37.根据方面1-36中任一项所述的化合物，其中该部分独立地选自

其中*^X1是指附接到该部分的位置，并且**^X2是指附接到该部分的位置。

方面38.根据方面1-37中任一项所述的化合物，其中该部分独立地选自

其中*^X3是指附接到该部分的位置，并且**^L4是指附接到该部分的位置。

方面39.根据方面1-38中任一项所述的化合物，其中该部分是

其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该部分的位置。

方面40.根据方面1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物选自

方面41.一种根据方面1-40中任一项所述的化合物的前药，其中该化合物的N原子被R^pro取代，R^pro是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被R^proa取代；R^proa独立地选自氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^prob、-OCOR^prob、-COR^prob、-CO₂R^prob、-CONR^probR^proc、-NR^probR^proc、-NR^probCOR^proc、-NR^probCONR^procR^prod、-NR^probCO₂R^proc，其中R^prob、R^proc、和R^prod各自独立地选自-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基-C_1-8烷基-、杂环基-C_1-8烷基-、芳基-C_1-8烷基-、或杂芳基-C_1-8烷基-。

方面41a.根据方面41所述的前药，其中该化合物的该降解决定子部分内的N原子被R^pro取代。

方面41b.根据方面41所述的前药，其中该化合物的该降解决定子部分内的内酰胺基团的N原子被R^pro取代。

方面41c.根据方面41b所述的前药，其中该降解决定子部分内的内酰胺基团的N原子是在以下部分中具有游离氢的氮原子：

方面42.根据方面41所述的前药，其中R^pro是

方面43.根据方面41-42中任一项所述的前药，该前药选自

方面44.一种药物组合物，该药物组合物包含根据方面1-40中任一项所述的化合物或根据方面41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。

方面45.一种抑制BTK活性的方法，该方法包括向个体施用根据方面1-40中任一项所述的化合物或根据方面41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，包括该具有式(I)的化合物或本文示例的具体化合物。

方面46.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的该患者施用治疗有效量的根据方面1-40中任一项所述的化合物或根据方面41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，作为BTK激酶抑制剂，其中该疾病或障碍与BTK的抑制有关，优选地，该疾病或障碍是癌症。

具体实施方式

定义

以下术语在整个说明书中具有指示的含义：

如本文所用，包括所附权利要求，除非上下文另外明确说明，否则例如“一个/一种(a/an)”和“该(the)”在内的词语的单数形式包括它们相应的复数指代物。

除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。

术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C_1-6烷基)的实例包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。

术语“丙基”是指1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)。

术语“丁基”是指1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。

术语“戊基”是指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。

术语“己基”是指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴和碘)替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于：卤代C_1-8烷基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-4烷基，例如-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CHCl₂、-CF₃等。

术语“烯基”是指烃基团，其选自包含至少一个C＝C双键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。烯基基团(例如C_2-6烯基)的实例包括但不限于：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、和己-1,3-二烯基基团。

术语“炔基”是指烃基团，其选自包含至少一个C≡C三键和从2至18(例如从2至8，进一步例如从2至6)个碳原子的直链和支链烃基团。炔基基团(例如C_2-6炔基)的实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基团。

术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如二环和三环)基团(包括稠合的、桥接的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。

例如，环烷基基团可以包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个，进一步例如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。甚至进一步例如，环烷基基团可以选自包含从3至12个，例如从3至10个，进一步例如3至8个、3至6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。特别地，饱和单环环烷基基团(例如C_3-8环烷基)的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基基团。在优选的实施例中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(简写为C_3-6环烷基)，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。二环环烷基基团的实例包括具有从7至12个环原子、具有稠合二环排列(选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统)或具有桥接二环排列(选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、和二环[3.2.2]壬烷)的那些。二环环烷基基团的其他实例包括具有二环排列(选自[5,6]和[6,6]环系统)的那些。

术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由至少两个环形成的环结构，该至少两个环共用一个原子。

术语“稠合环烷基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。

术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由两个环形成的环结构，这两个环共用两个彼此不相邻的原子。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由两个环形成的环结构，这两个环共用两个彼此不相邻的原子。

术语“环烯基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个双键和优选从1至2个双键的、从3至10个碳原子的非芳香族环烷基基团。在一个实施例中，环烯基是环戊烯基或环己烯基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基，优选环己烯基。

术语“稠合环烯基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其含有至少一个双键并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。

术语“环炔基”是指具有单环或多个环并且具有至少一个三键的、从5至10个碳原子的非芳香族环烷基基团。

术语“稠合环炔基”是指如本文所定义的二环环烷基基团，其含有至少一个三键并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。

术语“苯并稠合环烷基”是二环稠合环烷基，其中4至8元单环环烷基环与苯环稠合。例如，苯并稠合环烷基是其中波浪线指示附接点。

术语“苯并稠合环烯基”是二环稠合环烯基，其中4至8元单环环烯基环与苯环稠合。

术语“苯并稠合环炔基”是二环稠合环炔基，其中4至8元单环环炔基环与苯环稠合。

稠合环烷基、稠合环烯基、或稠合环炔基的实例包括但不限于：二环[1.1.0]丁基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.2.0]辛基、萘烷以及苯并3至8元环烷基、苯并C_4-6环烯基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选的实施例是8至9元稠合环，其是指含有8至9个在以上实例内的环原子的环结构。

单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：

a)5和6元碳环芳香族环，例如苯基；

b)二环系统(例如7至12元二环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及，

c)三环系统(例如10至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。

术语“芳香族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即C_5-10芳基)。单环或二环芳香族烃环的实例包括但不限于：苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳香族烃环是苯基环。

特别地，术语“二环稠合芳基”是指如本文所定义的二环芳基环。典型的二环稠合芳基是萘。

术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

a)5、6或7元芳香族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，并且其余环原子是碳；

b)7至12元二环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，并且其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中；以及

c)11至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，并且其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且至少一个杂原子存在于芳香族环中。

当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

特别地，术语“二环稠合杂芳基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9或10元稠合二环杂芳基环。典型地，二环稠合杂芳基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。

二环稠合杂芳基的代表性实例包括但不限于以下基团：苯并异噁唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl或isoquinolyl)、萘啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三嗪基、哒嗪并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl或quinolyl)、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。

术语“苯并稠合杂芳基”是二环稠合杂芳基，其中如本文所定义的5至7元(优选地，5或6元)单环杂芳基环与苯环稠合。

术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或二环。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或二环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其是二环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。

杂芳基基团、或单环或二环芳香族杂环的实例包括但不限于：(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基)、和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。

“芳香族环”是指芳香族碳环(例如，上述的芳基)和芳香族杂环(例如，上述的杂芳基)。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳香族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥接的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。

本文所用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO₂。

术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员(例如，1-3个杂原子，1或2个杂原子)是选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。

示例性单环4至9元杂环基基团包括但不限于：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷酮-2-基、咪唑烷酮-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙环-1-基、氮丙环-2-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环辛-2-基、氮杂环辛-3-基、氮杂环辛-4-基、氮杂环辛-5-基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-硫代环丁烷、1,3-硫代环丁烷、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂噻烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。

术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用的碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。螺杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，螺杂环基是6至14元、并且更优选7至12元。根据共用的螺原子数目，螺杂环基可以是单螺杂环基、二-螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二-螺杂环基，并且更优选4元/3元、4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2’-吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2'-吡咯烷]-1'-基)、1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2'-吡咯烷]-1'-基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。

术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基基团(其中系统中的每个环与另一个环共用相邻的原子对(碳和碳原子、或碳和氮原子))，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是该稠合杂环基团不具有完全缀合的π电子系统。优选地，稠合杂环基是6至14元、并且更优选7至12元、或7至10元。根据成员环的数目，稠合杂环基可以是二环、三环、四环、或多环稠合杂环基。基团可以通过任一环附接到分子的其余部分。

特别地，术语“二环稠合杂环基”是指如本文所定义的7至12元、优选7至10元、更优选9或10元稠合杂环基，其包含两个稠合环且包含1至4个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。典型地，二环稠合杂环基是5元/5元、5元/6元、6元/6元、或6元/7元二环稠合杂环基。(二环)稠合杂环的代表性实例包括但不限于以下基团：八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并吡喃基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolyl或tetrahydroisoquinolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxonyl)、色满基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氢苯并噁杂嗪基(dihydrobenzoxezinyl)、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氢噻吩并二氧杂环己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氢苯并氧氮杂基、四氢苯并氧氮杂基、二氢苯并氮杂基、四氢苯并氮杂基、异色满基、色满基、或四氢吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。

术语“苯并稠合杂环基”是二环稠合杂环基，其中如本文所定义的单环4至9元杂环基(优选5或6元)与苯环稠合。

术语“桥接杂环基”是指5至14元多环杂环烷基基团(其中系统中的每两个环共用两个不连续的原子)，其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，并且其余环成员是碳。桥接杂环基基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但是没有一个环具有完全缀合的π电子系统。优选地，桥接杂环基是6至14元、并且更优选7至10元。根据成员环的数目，桥接杂环基可以是二环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选是指二环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选二环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。

本文披露的术语“至少一个取代基”包括例如从1至4个、例如从1至3个、进一步例如1或2个取代基，条件是满足价理论。例如，本文披露的“至少一个取代基R^6d”包括从1至4个、例如从1至3个、进一步例如1或2个取代基，其选自如本文披露的R^6d的列表。

本文披露的化合物可以含有不对称中心，并因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有此类可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括所有本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的立体异构体。除非另外特别地说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。

如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如不超过5％、例如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。

当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在同时包括E和Z几何异构体。

当本文披露的化合物含有二取代的环系统时，在这种环系统上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。例如，二取代的环系统可以是环己基环或环丁基环。

将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可以是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但不是彼此的镜像的化合物的立体异构体。可根据它们的物理或化学差异通过本领域技术人员公知的方法如色谱法和/或分级结晶将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher’sacid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体和非对映异构体。

单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)可以通过使用如下方法拆分外消旋混合物而获得：例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有机化合物的立体化学]New York:JohnWiley&Sons,Inc.[纽约：约翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review[对映异构体的色谱法拆分：选择性综述]."J.Chromatogr.[色谱法杂志],113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离这些非对映异构体并转化成纯的立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编辑DrugStereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.[药物立体化学：分析方法和药理学]New York:Marcel Dekker,Inc.[纽约：马塞尔德克尔公司],1993。

“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人和动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。

此外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来生产加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。

如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。

本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的例如对细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的适当量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如本文所定义的有效“治疗”受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。

包含本文披露的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部途径施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉剂、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。此外，药物组合物可以进一步包含另外的活性成分。

本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载剂，例如：稀释剂、媒介物(例如水、各种有机溶剂等)、填充剂(例如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(例如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，例如季铵化合物；表面活性剂，例如十六烷醇；吸收载剂，例如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物进一步包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂(decentralized agent)、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香族化合物(aromatic)、甜味剂、染料等。

术语“疾病”是指任何疾病、不适、疾患、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。

在整个本说明书和随附权利要求中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变体旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”、“包括(including)”、或有时用“具有(having)”取代。

在整个本说明书和随附权利要求中，术语“C_n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C_1-8、C_1-6等。

除非在本文件的其他地方特别地定义，否则本文中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

化合物制备的一般反应方案

可以从(a)可商购的起始材料、(b)已知起始材料(可以如文献程序中所述制备)、(c)本文方案和实验程序中所述的新中间体制备主题化合物及其药学上可接受的盐。在制备本发明的化合物时，可以改变合成步骤的顺序以增加所需产物的产率。本发明的一些化合物可以通过以下反应方案及其描述中所示的方法来产生。

方案A

其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所述定义。A-3可以在甲醇中从A-1和4-甲基苯磺酰肼合成，其在光延反应(Mitsunobu reaction)条件下与A-4偶联形成A-5。A-7通过酸作为催化剂从A-5和A-6合成，通过在铜催化剂的作用下进行分子内环化形成A-9。A-9通过Pd2(dba)2作为催化剂与A-10偶联形成A-11，并且在酸中除去保护基团，以给出A-12。最终产物A由中间体胺(A-12)和酸(A-13)制备而成。

方案B

其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所述定义。B-2可以通过使用Pd作为催化剂从B-1合成，用LiOH水解B-2形成酸(B-3)。B-3与B-4在偶联试剂(如HATU、PyBOP等)的存在下偶联，以给出最终产物B。

方案C

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如本文所述定义。C-2可以通过使用Pd作为催化剂从B-1合成，并且使用酸或其他条件除去R⁵以形成C-3，将其与C-4偶联以给出最终产物C。

方案D

其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所述定义。D-1是通过与方案A类似的方法制成的。D-2可以通过使用Pd作为催化剂从D-1合成，并且通过H₂O₂或其他氧化试剂氧化中间体硼酸盐(D-2)获得羟基化合物D-3。最终化合物D是在碱或其他条件的存在下由D-3和D-4形成的。

方案E

其中R¹、R²、R³和R⁴如本文所述定义。E-1是通过与方案A类似的方法制成的。E-3可以通过使用Pd作为催化剂从E-1合成，并且将E-3用Pd/C氢化以形成中间体E-4。在酸条件下除去E-4中的Boc基团，以给出E-5，将其在碱的存在下与E-6偶联形成E-7。并且将硝基基团在氢气存在下还原形成中间体胺(E-8)，将其在碱性条件下与E-9反应，以给出最终化合物E。

方案F

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述定义。F-2是由F-1和4-甲基苯磺酰肼制成的，并且F-2在PPh₃/DIAD条件下与醇偶联形成中间体F-3。并且F-4是通过使用AlCl₃作为催化剂由F-3和丙二腈制成的，然后使用铜催化剂形成分子内环，从而形成中间体F-5。在碱性条件下水解F-5中的酯基团形成中间体酸(F-6)。F-8通过两个步骤从F-6和F-7合成，并且F-8在Pd作为催化剂的情况下与F-9偶联形成中间体F-10。F-11与F-12通过还原胺化或SN₂反应偶联形成最终化合物F。

方案G

其中R¹、R²、R³、和R⁴如本文所述定义。G-1与G-2偶联形成G-3，将其在Pd(dppf)Cl₂/碱条件下与G-4反应以形成中间体G-5。G-7是在碱性条件下由G-5和G-6制成的，并且通过使用CuI作为催化剂在中间体G-8中形成分子内环。G-10是在Pd作为催化剂的情况下由G-8和G-9形成的，并且氰基基团在酸条件下在G-11中被水解成酰胺基团。最终化合物G通过还原胺化反应从G-11和G-12合成。

方案H

其中R¹、R²、R³、和R⁴如本文所述定义。H-3在碱性条件下从H-1和H-2合成，并且通过使用CuI作为催化剂，对H-3进行环化，以形成H-4。H-4与苄基哌嗪-1-甲酸酯偶联形成H-5。H-5与H-6在Pd(PPh₃)₄作为催化剂的情况下反应，以形成H-7，并且在H₂的存在下通过Pd/C除去H-7中的Cbz基团，以形成H-8。H-8和H-9之间进行还原胺化反应，以给出中间体H-10。并且通过使用MsOH将H-10中的氰基基团转化为H-11中的酰胺基团，并在此条件下也除去Boc基团。通过用偶联试剂(如HATU、PyBop等)在H-11与H-12之间偶联，在最终化合物H中形成另一个酰胺键。

方案I

其中n、X₅和X₆如本文所述定义。I-2从I-1和(BOC)₂O合成，然后在Pd作为催化剂的情况下使I-2与I-3偶联，以给出中间体I-4。在酸条件下除去Boc基团，以形成I-5，将其与丙烯酸混合并加热，以给出I-6。I-7在加热条件下从I-6和尿素合成，然后通过TBAF或CsF将I-7中的TBS基团除去，以给出中间体I-8，通过使用氧化试剂(如IBX等)将其氧化成中间体I。

方案J

其中X₃和X₄如本文所述定义。J-1和J-2在金属催化剂(CuI、Pd等)的作用下偶联，以给出J-3，通过使用Pd作为催化剂将其与J-4偶联，以给出J-5。在Pd/C作为催化剂的情况下，J-5中的双(苄基氧基)吡啶基团被氢气(H₂)还原为J-6中的哌啶-2,6-二酮，然后用氧化试剂(如IBX等)氧化而获得最终中间体J。

实例

以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度表示。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。除非另有说明，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。

在400MHz操作的Agilent仪器上记录¹H NMR光谱。

使用CDCl₃、CD₂Cl₂、CD₃OD、D₂O、d₆-DMSO、d₆-丙酮或(CD₃)₂CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl₃：7.25ppm；CD₃OD：3.31ppm；D₂O：4.79ppm；d₆-DMSO：2.50ppm；d₆-丙酮：2.05；(CD₃)₃CO：2.05)作为参考标准来获得¹HNMR光谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出偶联常数，则以赫兹(Hz)报告。

LCMS-1：LC-MS光谱仪(Agilent 1260Infinity)；检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：6120SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell120EC-C18，4.6x50 mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.8mL/min；时间(min)A(％)B(％)

LCMS，LCMS-3：LC-MS光谱仪(Agilent 1260Infinity II)；检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：G6125C SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120EC-C18，4.6x50 mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.8mL/min；时间(min)A(％)B(％)

时间(min)	A(％)	B(％)
			0.00	95	5
1.5	5	95
			2.0	5	95
2.1	95	5
			3.0	95	5

LCMS-2：LC-MS光谱仪(Agilent 1290Infinity II)；检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：G6125C SQ；流动相：A：含有0.1％甲酸的水，B：含有0.1％甲酸的乙腈；柱：Poroshell 120EC-C18，4.6x50 mm，2.7pm；梯度方法：流速：1.2mL/min；时间(min)A(％)B(％)

时间(min)	A(％)	B(％)
			0.00	90	10
1.5	5	95
			2.0	5	95
2.1	90	10
			3.0	90	10

制备型HPLC在任何可商购的柱(例如，150x21.2mm ID，5pm，Gemini NXC 18，Waters Xselect CSH C18，或Waters Xbridge C18)上以20ml/min的流速、2ml的注射体积、在室温进行并在214nm和254nm下UV检测。流动相A是ACN(任选地含有0.1％FA)；流动相B是水(任选地含有0.1％FA或0.03％NH₃.H₂O)。梯度表：流动相A(20％-90％、30％-90％、40％-90％或50％-90％)，时间(min)：0-15min、0-17min、或0-20min。

在以下实例中，使用以下缩写：

实例A1：7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：(E)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼

将4-苯氧基苯甲醛(65.0g，0.328mol)和4-甲基苯磺酰肼(61.0g，0.328mol)在MeOH(2.0L)中的混合物在室温搅拌过夜。将固体过滤，用MeOH(2.0L)洗涤并干燥，以给出产物(108.0g，90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),7.89(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),2.36(s,3H)；[M+H]⁺＝366.9。

步骤2：2-(2,5-二溴苯基)乙烷-1-醇

在0℃，向2-(2,5-二溴苯基)乙酸(44.0g，0.15mol)在1,4-二噁烷(500mL)中的混合物中滴加硼烷四氢呋喃复合溶液(195.0mL，0.195mol，在THF中的1.0M)。将混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物用1M盐酸水溶液处理，用二氯甲烷(3x300mL)萃取并用盐水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(43.0g，100％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(dt,J＝8.8,3.8Hz,2H),7.35(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.77(s,1H),3.61(t,J＝6.7Hz,2H),2.85(dd,J＝12.1,5.5Hz,2H)；[M+H-OH]⁺＝262.7。

步骤3：(E)-N-(2,5-二溴苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼

在0℃，向(E)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(62.0g，0.17mol)、2-(2,5-二溴苯基)乙烷-1-醇(47.0g，0.17mol)和三苯基膦(66.8g，0.255mol)在无水THF(800mL)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(51.5g，0.255mol)。将混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(1L)处理，用EA(3x500mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(80.0g，74.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.71(dd,J＝12.7,8.4Hz,4H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(dt,J＝16.5,8.3Hz,5H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝12.0,8.6Hz,4H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H),2.37(s,3H)；[M+H]⁺＝628.6。

步骤4：5-氨基-1-(2,5-二溴苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

向(E)-N-(2,5-二溴苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(85.0g，135.8mmol)在1,2-二氯乙烷(1L)的溶液中添加丙二腈(22.4g，0.34mol)和三氯化铝(45.2g，0.34mol)。将混合物在90℃搅拌30h，然后用水(1L)处理，用二氯甲烷(3x300mL)萃取，并用盐水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(30.0g，41.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝10.9Hz,2H),7.49-7.34(m,3H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.03(m,4H),6.75(s,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H)；[M+H]⁺＝536.6。

步骤5：7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈

将5-氨基-1-(2,5-二溴苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(25.0g，46.6mmol)、(1S,2S)-N¹,N²-二甲基环己烷-1,2-二胺(994mg，7.0mmol)、碘化铜(I)(1.3g，7.0mmol)、碳酸钾(19.3g，140.0mmol)在DMF(300.0mL)中的混合物在90℃在氮气下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(16.0g，75.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.48-7.36(m,4H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,5.3Hz,4H),4.40(d,J＝4.5Hz,2H),3.22-3.08(m,2H)；[M+H]⁺＝456.8。

步骤6：7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1.0g，2.2mmol)、二苯基甲亚胺(494.0mg，2.74mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(302.0mg，0.33mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(381.5mg，0.66mmol)、碳酸铯(2.15g，6.6mmol)在甲苯(20.0mL)中的混合物在110℃在氮气下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(0.4g，32.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝7.1Hz,2H),7.56–7.50(m,1H),7.50–7.40(m,4H),7.36(d,J＝3.3Hz,3H),7.18(dd,J＝14.1,6.8Hz,4H),7.08(t,J＝8.8Hz,5H),6.65(d,J＝1.3Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.40–4.19(m,2H),3.04–2.92(m,2H)；[M+H]⁺＝557.9。

步骤7：7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(0.4g，0.72mmol)在甲磺酸(10mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。然后将混合物冷却，并用碳酸钠水溶液碱化至pH 8并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(0.2g，67.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝9.2Hz,2H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,2H),4.85(s,2H),4.29(s,2H),3.03(s,2H)；[M+H]⁺＝411.9。

步骤8：叔丁基1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-甲酸酯

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(2g，7.24mmol)、叔丁基哌啶-4-甲酸酯盐酸盐(1.61g，7.24mmol)和DIPEA(2.8g，21.72mmol)在DMSO(50.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用水(150mL)淬灭并过滤，以得到产物(2.3g，72％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.95(d,J＝13.3Hz,2H),3.05(t,J＝11.4Hz,2H),2.93-2.80(m,1H),2.56(d,J＝15.6Hz,2H),2.00(d,J＝5.4Hz,1H),1.85(d,J＝10.9Hz,2H),1.54(d,J＝10.2Hz,2H),1.38(s,9H)；[M+H]⁺＝441.9。

步骤9：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸

将叔丁基1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸酯(2.3g，5.2mmol)在2,2,2-三氟乙酸(10mL)和DCM(20mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，用EA洗涤并过滤，以得到产物(1.5g，75％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),11.08(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.16(m,2H),5.07(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(t,J＝16.4Hz,2H),3.09(t,J＝11.2Hz,2H),2.87(d,J＝13.6Hz,1H),2.58(d,J＝22.5Hz,3H),1.99(s,1H),1.90(d,J＝11.2Hz,2H),1.60(d,J＝10.5Hz,2H)；[M+H]⁺＝385.8。

步骤10：7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4- 甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3- 甲酰胺

将7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，0.243mmol)、1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酸(103.0mg，0.267mmol)、HATU(277.0mg，0.73mmol)和DIPEA(94.2mg，0.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(62mg，32.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.91(d,J＝20.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,3H),7.43(t,J＝7.0Hz,3H),7.37(s,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,4H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.09-5.43(m,1H),5.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.35(s,2H),4.13(d,J＝12.2Hz,2H),3.15(s,2H),3.06(t,J＝12.1Hz,2H),2.89(t,J＝13.6Hz,1H),2.58(d,J＝22.4Hz,3H),2.02(d,J＝10.6Hz,1H),1.89(d,J＝11.9Hz,2H),1.70(d,J＝11.3Hz,2H)；[M+H]⁺＝779.8。

实例A2：7-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A1类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.95(s,1H),9.52(s,1H),7.61-7.41(m,7H),7.23-7.01(m,7H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(s,1H),5.04(s,1H),4.36(s,2H),4.05(s,2H),3.68-3.52(m,14H),3.45(s,2H),3.15(s,2H),3.12-2.68(m,2H),2.64(d,J＝27.8Hz,1H),2.33(s,1H),2.03(s,1H)。[M+H]⁺＝901.8。

实例A3：7-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.243mmol)、(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(280mg，0.533mmol，通过类似于实例A1中的步骤8的程序制得)和DIPEA(188mg，1.46mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在50℃在圆底烧瓶中搅拌过夜，然后在80℃搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取并用盐水(3x20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(22mg，11.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.60(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(s,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝9.1Hz,4H),6.93(s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(s,1H),6.50(s,2H),5.44(s,1H),5.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.30(s,2H),3.67(s,1H),3.52(s,1H),3.39(d,J＝7.5Hz,1H),3.08(s,5H),2.87(d,J＝13.3Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.21(s,1H),2.00(d,J＝6.8Hz,2H),1.72(d,J＝7.8Hz,4H)；[M+H]⁺＝764.8。

实例A4：7-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4- 基)甲基)哌啶-4-甲酸

将1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(200mg，0.54mmol，通过类似于实例A1中的步骤8的程序制得)、哌啶-4-甲酸(66.4mg，0.51mmo)和AcOH(0.02mL)在MeOH中的混合物在rt搅拌1h。然后，将NaBH₃CN(50.8mg，0.81mmol)添加至上述混合物中。将所得混合物在rt搅拌16h。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过反相色谱法(ACN:H₂O＝0:100-60:40梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(45mg，17.2％)。[M+H]⁺＝483.2。

步骤2：7-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(45mg，0.093mmol)、HATU(37.2mg，0.098mmol)和DIEA(36.1mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物在rt搅拌15min，随后添加7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(38.4mg，0.093mmol)。将所得混合物在rt搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:10)洗脱)纯化，以得到产物(31.82mg，38.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.93(s,1H),9.78(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.38(m,6H),7.34-7.15(m,3H),7.09(t,J＝8.0Hz,4H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.12-4.99(m,1H),4.41-4.29(m,2H),4.15-3.98(m,2H),3.2-2.8(m,11H),2.35-1.96(m,6H),1.83-1.58(m,6H),1.23-1.01(m,3H)；[M+H]⁺＝876.4。

实例A5：7-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：5-(4-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(294mg，1mmol)、8-(哌啶-4-基甲基)-1-氧杂-4,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(600mg，2.5mmol)和DIEA(258mg，2mmol)在DMSO中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(500mg，97.2％)。[M+H]⁺＝515.2。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)哌啶- 1-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将5-(4-((1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.39mmol)在于THF中的6.0M HCl(10mL)中的溶液在rt搅拌16h。将混合物用饱和NaHCO₃溶液调节至pH＝8并用EA(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(170mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝471.2。

步骤3：7-((1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5- 基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-((4-氧代哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(170mg，0.36mmol)、7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(133mg，0.32mmo)和乙醇钛(0.02mL)在MeOH中的混合物回流16h。然后，将NaBH₃CN(45.2mg，0.72mmol)添加至上述混合物中。将所得混合物在rt搅拌5h。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(MeOH/DCM(1:9))进一步纯化，以得到产物(28.18mg，9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.58(s,1H),7.70(d,J＝12.0Hz,1H),7.64-7.37(m,5H),7.22-7.03(m,5H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.44(m,2H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.33-4.26(m,2H),3.60(d,J＝12.0Hz,2H),3.21-2.75(m,11H),2.22-2.14(m,2H),2.09-1.96(m,3H),1.95-1.71(m,5H),1.45-1.19(m,5H)；[M+H]⁺＝866.2。

实例A6：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100.0mg，0.211mmol)、哌嗪(54.4mg，0.633mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(19.3mg，0.0211mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基(21.0mg，0.0422mmol)和叔丁醇钠(60.8mg，0.0.633mmol)在PhMe(15.0mL)中的混合物在110℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(50.0mg，粗品)。[M+H]⁺＝480.9。

步骤2：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(50.0mg，0.104mmol)、(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(82.0mg，0.156mmol)和DIPEA(40.0mg，0.312mmol)在DMSO(15mL)中的溶液在80℃在圆底烧瓶中搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取并用盐水(3x20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(分析柱：Waters Xselect CSH C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.03％NH₃.H₂O)，梯度表：流动相A(42％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以给出产物(5mg，5.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),9.78-9.63(m,3H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.23-7.17(m,2H),7.09(t,J＝8.3Hz,4H),6.95-6.78(m,4H),5.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.06(d,J＝10.9Hz,1H),3.86-3.46(m,4H),3.15-2.85(m,12H),2.05-1.98(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.28-1.12(m,4H)；[M+H]⁺＝833.9。

实例A7：7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(80.0mg，0.167mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(55.0mg，0.2mmol)和DIPEA(108.0mg，0.83mmol)在DMSO(15.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取并用盐水(3x20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(5mg，4.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.81(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.39(m,3H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝9.0Hz,4H),6.92(d,J＝16.3Hz,3H),5.05-4.92(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.61(s,4H),3.25(s,3H),3.19-3.15(m,3H),3.03-2.97(m,2H),2.86-2.74(m,1H)；[M+H]⁺＝737.7。

实例A8：7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(3.0g，10.87mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.55g，10.87mmol)和DIPEA(4.2g，32.6mmol)在DMSO(80mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用EA(3x100mL)萃取并用盐水(3x100mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物(4.0g，93.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.93(s,4H),3.58(s,4H),3.49-3.40(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.59(d,J＝16.7Hz,1H),1.69(s,4H)；[M+H]⁺＝399.9。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.7g，9.27mmol)和6M盐酸水溶液(100.0mL)在THF(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用碳酸氢钠水溶液酸化至pH 8并用DCM(3x50mL)萃取并用盐水(3x50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物(2.0g，66.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.08(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),3.85(d,J＝5.4Hz,4H),2.88(dd,J＝22.1,9.5Hz,1H),2.59(d,J＝20.7Hz,2H),2.50(d,J＝4.4Hz,4H),2.02(d,J＝11.5Hz,1H)；[M+H]⁺＝355.9。

步骤3：7-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4- 基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，0.243mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(103.6mg，0.292mmol)和乙醇钛(0.4mL)在MeOH(10.0mL)和DCE(10.0mL)中的混合物在65℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，添加三乙酰氧基硼氢化钠(257.6mg，1.215mmol)，并在室温搅拌过夜。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(10.0mg，5.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),9.83(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,4H),6.98-6.72(m,3H),5.08(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.17-4.01(m,2H),3.20-3.03(m,6H),2.97-2.83(m,2H),2.09-1.91(m,3H),1.60-1.42(m,2H)；[M+H]⁺＝751.7。

实例A9：N7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3,7-二甲酰胺

步骤1：甲基3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸酯

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(2.0g，4.22mmol)、Pd(dppf)Cl₂(618.0mg，0.844mmol)和TEA(1.28g，12.66mmol)在DMF(15mL)和MeOH(30mL)中的混合物在100℃在CO/10PMa下在圆底烧瓶中搅拌48小时。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(1.7g，89.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,5H),4.41(s,2H),3.83(s,3H),3.28(s,2H)；[M+H]⁺＝455.4。

步骤2：3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂卓-7-甲酸

将甲基3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸酯(1.5g，3.3mmol)、氢氧化锂一水合物(1.38g，33.0mmol)在H₂O(30.0mL)、THF(20.0mL)和MeOH(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用6M盐酸水溶液酸化至pH 3并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(1.2g，82.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),10.38(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.13-7.03(m,5H),5.76(s,1H),4.41(s,2H),3.27(s,2H)；[M+H]⁺＝441.4。

步骤3：叔丁基(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)氨基甲酸酯

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，3.62mmol)、叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(725mg，3.62mmol)和DIPEA(1.4g，10.87mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用水(50mL)洗涤并用EA(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(1.6g，97.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.00(dd,J＝20.2,10.5Hz,3H),3.53(s,1H),3.05(t,J＝12.1Hz,2H),2.88(s,1H),2.63-2.52(m,2H),2.02(d,J＝5.3Hz,1H),1.80(d,J＝11.3Hz,2H),1.39(s,11H)；[M+H]⁺＝456.9。

步骤4：5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐

将叔丁基(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.6g，3.51mmol)在HCl/1,4-二噁烷(50.0mL，6N)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌3小时。将混合物过滤，以得到产物(1.3g，94.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.21(s,3H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.11(d,J＝13.1Hz,2H),3.57(s,1H),3.31(s,1H),3.05(t,J＝12.5Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.01(t,J＝10.9Hz,3H),1.57(q,J＝10.2Hz,2H)；[M+H]⁺＝356.9。

步骤5：N7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4- 基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3,7-二甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸(0.15g，0.341mmol)、5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.147g，0.375mmol)、HATU(0.194g，0.511mmol)和DIPEA(0.132g，1.023mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(31mg，11.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),10.26(s,1H),8.15(d,J＝6.9Hz,1H),7.80-7.65(m,3H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝6.9Hz,1H),7.15-7.00(m,5H),5.08(d,J＝8.2Hz,1H),4.40(s,2H),4.11(d,J＝11.7Hz,3H),3.24(s,2H),3.15(t,J＝12.1Hz,2H),2.89(s,1H),2.59(d,J＝20.5Hz,2H),2.04(s,1H),1.87(s,2H),1.60(d,J＝10.6Hz,2H)；[M+H]⁺＝779.7。

实例A10：N⁷-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3,7-二甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸(0.15g，0.341mmol)、5-(4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.190g，0.375mmol，通过类似于实例A1中的步骤8的程序制得)、HATU(0.194g，0.511mmol)和DIPEA(0.132g，1.023mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)和prep-TLC纯化，以给出产物(12mg，4.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.28(s,1H),9.90(s,1H),8.43(s,1H),7.76(dd,J＝23.0,11.3Hz,3H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.39(m,3H),7.22-7.17(m,1H),7.09(dd,J＝18.0,10.6Hz,5H),5.11(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.13-3.90(m,1H),3.77-3.50(m,5H),3.15-2.82(m,7H),2.71-2.56(m,2H),2.26-1.75(m,8H),1.52-1.31(m,3H)；[M+H]⁺＝894.8。

实例A11：7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶- 4-甲酸酯

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，3.62mmol)、叔丁基哌啶-4-甲酸酯盐酸盐(888.0mg，4.0mmol)和DIPEA(1.4g，10.86mmol)在DMSO(20.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在5℃-10℃用水(150mL)淬灭并过滤，以得到产物(0.6g，37.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),5.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(d,J＝11.4Hz,2H),2.98-2.83(m,3H),2.59(d,J＝17.6Hz,1H),2.43(s,1H),2.04(s,1H),1.91(d,J＝11.8Hz,2H),1.73(d,J＝11.1Hz,2H),1.42(s,9H)；[M+H]⁺＝441.9。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酸

将叔丁基1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酸酯(0.6g，1.36mmol)在2,2,2-三氟乙酸(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物(174mg)。[M+H]⁺＝385.9。

步骤3：7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.12g，0.3mmol)、1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-甲酸(0.174g，0.45mmol)、HATU(0.171g，0.45mmol)和DIPEA(0.116g，0.9mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(63mg，26.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.92(d,J＝16.8Hz,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,3H),7.48-7.39(m,3H),7.39-7.33(m,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝8.5Hz,4H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(d,J＝11.0Hz,2H),3.70-3.55(m,1H),3.15(d,J＝2.4Hz,2H),3.02-2.83(m,3H),2.64-2.53(m,3H),2.10-1.98(m,1H),1.96-1.83(m,3H)；[M+H]⁺＝779.7。

实例A12：N⁷-((1r,4r)-4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3,7-二甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸(0.15g，0.341mmol)、5-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.190g，0.375mmol，通过类似于实例A1中的步骤8的程序制得)、HATU(0.194g，0.511mmol)和DIPEA(0.132g，1.023mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(42mg，13.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),10.26(s,1H),9.00(s,1H),8.18-8.10(m,1H),7.85-7.69(m,3H),7.62-7.48(m,3H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,3H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.40(d,J＝7.7Hz,2H),3.77(dd,J＝27.8,12.5Hz,2H),3.67-3.41(m,5H),3.29-3.19(m,4H),3.18-3.07(m,4H),2.95-2.82(m,2H),2.60(dd,J＝34.9,13.7Hz,3H),2.05(dd,J＝13.0,5.6Hz,1H),1.95-1.82(m,4H),1.39(dd,J＝16.8,9.8Hz,2H)；[M+H]⁺＝894.9。

实例A13：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(10.0g，40.5mmol)和叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(7.5g，40.5mmol)在DCM(300mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌3小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.4g，44.55mmol)，并将混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在5℃-10℃用水(500mL)淬灭并用EA(3x300mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(17.0g，100.0％)。[M+H]⁺＝418.0。

步骤2：叔丁基4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯

将叔丁基4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(5.0g，12.0mmol)和氢氧化钯(1.0g)在乙醇(50mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到产物(3.4g，100.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ4.29-3.84(m,3H),3.28(s,4H),2.97(d,J＝11.5Hz,2H),2.62-2.48(m,1H),2.25(s,4H),2.09(d,J＝6.1Hz,2H),1.73-1.53(m,3H),1.39(s,9H),1.12-0.93(m,2H)。[M+H]⁺＝283.9。

步骤3：叔丁基4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(552.0mg，2.0mmol)、叔丁基4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(620.4mg，2.2mmol)和DIPEA(774.0mg，6.0mmol)在DMSO(15.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并将固体用水(50mL)洗涤，以得到产物(670.0mg，62.1％)。[M+H]⁺＝539.9。

步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉- 1,3-二酮盐酸盐

将叔丁基4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.67g，1.243mmol)在HCl/1,4-二噁烷(20.0mL，6N)和DCM(20.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌3小时。将固体过滤，以得到产物(0.55g，100.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),11.08(s,1H),9.83(d,J＝52.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,4H),5.07(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.08(d,J＝13.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.51(s,3H),3.29(s,2H),3.08(d,J＝5.0Hz,2H),2.98(t,J＝12.3Hz,3H),2.89(s,1H),2.63-2.53(m,2H),2.17(s,1H),1.99(d,J＝11.1Hz,3H),1.27(d,J＝10.8Hz,2H)；[M+H]⁺＝439.9。

步骤5：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1, 3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸(0.15g，0.341mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.178g，0.375mmol)、HATU(0.194g，0.511mmol)和DIPEA(0.132g，1.023mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其通过prep-TLC纯化，以给出产物(43mg，14.6％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),10.22(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝4.0Hz,2H),7.24(t,J＝9.2Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,4H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.6Hz,1H),4.40(d,J＝1.8Hz,2H),4.04(d,J＝12.1Hz,2H),3.54(dt,J＝15.9,9.6Hz,4H),3.23(d,J＝4.8Hz,2H),2.96(t,J＝11.9Hz,2H),2.87(d,J＝8.4Hz,1H),2.63-2.52(m,2H),2.44-2.30(m,4H),2.18(d,J＝5.5Hz,2H),2.02(d,J＝6.1Hz,1H),1.81(d,J＝12.0Hz,3H),1.29-1.09(m,3H)；[M+H]⁺＝862.9。

实例A14：7-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5- 基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(0.6g，2.0mmol)、叔丁基4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-甲酸酯(577.6mg，2.0mmol)和DIPEA(774.0mg，6.0mmol)在DMSO(20.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并将固体用水(50mL)洗涤，以得到产物(1.0g，89.8％)。[M+H]⁺＝557.9。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐

将叔丁基4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，1.8mmol)在HCl/1,4-二噁烷(20.0mL，6N)和DCM(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。将固体过滤，以得到产物(0.85g，100.0％)。[M+H]⁺＝457.9。

步骤3：7-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基) 哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-甲酸(0.16g，0.364mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.215g，0.437mmol)、HATU(207.5mg，0.546mmol)和DIPEA(234.8mg，1.82mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)和prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(60mg，18.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),10.21(s,1H),7.83-7.68(m,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,3H),7.31(s,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,4H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.40(d,J＝3.9Hz,2H),3.88-3.56(m,1H),3.29-3.06(m,8H),2.96-2.82(m,2H),2.59(d,J＝18.1Hz,2H),2.23(dt,J＝16.4,8.3Hz,2H),2.10-2.00(m,1H),1.93-1.70(m,2H),1.29-1.11(m,6H)；[M+H]⁺＝880.8。

实例A15：6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-6-基)哌嗪-1-甲酸酯

将6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(250mg，0.55mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(122.4mg，0.65mmol)、Pd₂(dba)₃(50mg，0.05mmol)、Ruphos(51mg，0.11mmol)和t-BuONa(131.6mg，1.37mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在110℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:1)洗脱)纯化，以得到产物(120mg，39％)。[M+H]⁺＝563.3。

步骤2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-基)哌嗪-1-甲酸酯(120mg，0.21mmol)在MsOH(5mL)中的溶液在100℃搅拌1h。将混合物滴加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到所需产物(110mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝481.2。

步骤3：6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(60mg，0.12mmol)、(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(85.3mg，0.16mmol)和DIEA(48.4mg，0.37mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，以得到产物(10.95mg，10.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.90(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.02(m,6H),6.91(s,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.52(m,1H),6.49-6.41(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.35-4.26(m,2H),3.72-3.46(m,4H),3.20-3.00(m,9H),2.94-2.81(m,3H),2.41-2.31(m,3H),2.25-2.12(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.76-1.57(m,4H)；[M+H]⁺＝834.3。

实例A16：7-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉- 1,3-二酮

将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(2.94g，10mmol)、哌啶-4-基甲醇(1.15g，10mmol)和DIEA(2.58g，20mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(3.5g，89.9％)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝390.1。

步骤2：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4- 甲醛

向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.5g，9mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加IBX(6.3g，22.5mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:2)洗脱)纯化，以得到产物(3g，86.2％)。[M+H]⁺＝388.1。

步骤3：7-(((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲醛(100mg，0.258mmol)、7-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(106mg，0.258mmol)和AcOH(0.02mL)在MeOH中的混合物在rt搅拌16h。然后，将NaBH₃CN(24.3mg，0.38mmol)添加至上述混合物中。将混合物在rt搅拌5h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：分析柱：Waters XselectCSH C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.03％NH₃.H2O)，梯度表：流动相A(55％-90％)，时间(min)：0-17min，以得到产物(8.92mg，4.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.59(s,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.56-7.37(m,5H),7.23-7.03(m,5H),6.77-6.69(m,1H),6.53-6.46(m,2H),5.56-5.47(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.36-4.25(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.15-2.79(m,9H),2.10-1.67(m,5H),1.43-1.29(m,2H)；[M+H]⁺＝783.3。

实例A17：N⁶-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3,6-二甲酰胺

步骤1：2-(2,4-二溴苯基)乙烷-1-醇

在0℃，向2-(2,4-二溴苯基)乙酸(20g，68.5mmol)在THF中的溶液中添加BH₃-THF(88.7mL，89mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将混合物通过1.0N HCl溶液淬灭并用DCM(3x300mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(19g，99％)。[M+H-OH]⁺＝263.1。

步骤2：(E)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼

将4-苯氧基苯甲醛(20g，0.1mol)和4-甲基苯磺酰肼(18.6g，0.1mmol)在MeOH中的混合物在rt搅拌5h。将混合物过滤并将固体用己烷洗涤并在真空下干燥，以得到产物(30g，81.9％)。[M+H]⁺＝367.0。

步骤3：(E)-N-(2,4-二溴苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼

在rt，向2-(2,4-二溴苯基)乙烷-1-醇(35g，0.126mol)在THF中的混合物中添加(E)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(46.1g，0.126mol)和PPh₃(49.5g，0.189mol)。然后，在0℃在氮气气氛下将DIEA(38.2g，0.189mol)滴加至混合物中。将混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(500mL)稀释并用EA(3x500 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:4)洗脱)纯化，以得到产物(50g，63.3％)。[M+H]⁺＝627.0。

步骤4：5-氨基-1-(2,4-二溴苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

向(E)-N-(2,4-二溴苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(50g，79.8mmol)和丙二腈(13.2g，0.2mol)的混合物中添加AlCl₃(26.6g，0.2mol)。将混合物在氮气气氛下回流16h。将混合物通过水(500mL)淬灭并用DCM(3x500mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:1)洗脱)纯化，以得到产物(30g，70.1％)。[M+H]⁺＝537.0。

步骤5：6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈

将5-氨基-1-(2,4-二溴苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(32g，59.7mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.7g，11.9mmol)、CuI(2.27g，11.9mmol)和K₂CO₃(16.7g，121mmol)在DMF(100mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:1)洗脱)纯化，以得到产物(15g，55.1％)。[M+H]⁺＝457.1。

步骤6：6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(2g，4.38mmol)在MsOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。将混合物添加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(2g，粗品)。[M+H]⁺＝475.1。

步骤7：甲基3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-6-甲酸酯

将6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(2g，4.29mmol)、Pd(dppf)Cl₂(617mg，0.84mmol)和TEA(1.28g，12.6mmol)在MeOH(20mL)和DMF(2mL)中的混合物在90℃在CO气氛下搅拌。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:1)洗脱)纯化，以得到产物(1.3g，67.7％)。[M+H]⁺＝455.2。

步骤8：3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂卓-6-甲酸

向甲基3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-甲酸酯(1.3g，2.86mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加2NLiOH(水溶液，7.2mL，14.3mmol)。将混合物在60℃搅拌5h。将混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于水(10mL)中并用1N HCl水溶液调节至pH＝6。将混合物过滤并收集固体并在真空下干燥，以得到产物(700mg，55.5％)。[M+H]⁺＝441.1。

步骤9：N⁶-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5- 基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3,6-二甲酰胺

向3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-甲酸(44mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加HATU(41.8mg，0.11mmol)和DIEA(64.5mg，0.5mmol)。搅拌10min后，将5-(4-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(47.1mg，0.1mmol)添加至上述混合物中。将所得混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:11)洗脱)纯化，以得到产物(24.3mg，27.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.17(s,1H),7.72(d,J＝12.0Hz,1H),7.59-7.38(m,7H),7.37-7.30(m,1H),7.23-7.05(m,5H),5.16-5.06(m,1H),4.42-4.33(m,2H),3.70-3.54(m,3H),2.28-2.20(m,2H),3.18-2.80(m,9H),2.12-1.67(m,9H),1.31-1.16(m,6H)；[M+H]⁺＝894.4。

实例A18：6-(1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将6-氨基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol，通过类似于实例A1中的步骤8的程序制得)、HATU(49.4mg，0.13mmol)和DIEA(47.1mg，0.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在rt搅拌10min。然后，添加1-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(64.5mg，0.13mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：分析柱：Waters Xselect CSH C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.03％NH₃.H2O)，梯度表：流动相A(45％-90％)，时间(min)：0-17min，以得到产物(25.34mg，23.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),10.05(s,1H),9.87(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝12.0Hz,2H),7.48-7.39(m,3H),7.31(s,1H),7.26-7.04(m,9H),5.11-5.02(m,1H),4.43-4.28(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.05-2.82(m,6H),2.35-2.10(m,3H),2.06-1.57(m,12H),1.21-1.06(m,2H)；[M+H]⁺＝876.3。

实例A19：6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

将叔丁基4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯(700mg，2.47mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(682mg，2.47mmol)和DIEA(638mg，4.94mmol)在DMSO中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x150 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到产物(1.1g，82.7％)。[M+H]⁺＝540.3。

步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉- 1,3-二酮盐酸盐

将叔丁基4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.37mmol)在于二噁烷(5mL)中的4.0N HCl中的混合物在rt搅拌2h。将混合物在真空下浓缩，以得到产物(160mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝440.2。

步骤3：6-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶- 4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1, 3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-甲酸(50mg，0.11mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(43.2mg，0.11mmol)和DIEA(44mg，0.34mmol)。搅拌10min后，添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(55mg，0.12mmol)。将混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:9)洗脱)纯化，以得到产物(4.81mg，4.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),10.12(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.15(m,5H),7.10(t,J＝8.0Hz,4H),6.99-6.89(m,2H),5.11-5.01(m,1H),4.42-4.33(m,2H),4.10-3.98(m,2H),3.67-3.53(m,2H),3.03-2.79(m,5H),2.44-2.26(m,5H),2.23-1.93(m,5H),1.90-1.68(m,4H),1.25-1.07(m,3H)；[M+H]⁺＝862.3。

实例A20：6-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-甲酸(50mg，0.11mmol)、HATU(50.1mg，0.13mmol)和DIEA(56.7mg，0.44mmol)在DMF中的混合物在rt搅拌10min。将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(57.1mg，0.12mmol)添加至上述混合物中。将混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：分析柱：Waters Xselect CSH C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.03％NH₃.H2O)，梯度表：流动相A(45％-90％)，时间(min)：0-17min，以得到产物(10.93mg，11％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H 11.12(s,1H),10.12(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝12.0Hz,2H),7.48-7.39(m,3H),7.30(d,J＝12.0Hz,1H),7.22-7.05(m,5H),6.98-6.89(m,2H),5.15-5.06(m,1H),4.51-4.33(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.03-2.73(m,10H),2.28-2.17(m,3H),2.10-1.61(m,9H),1.17-1.01(m,3H)；[M+H]⁺＝880.3。

实例A21：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸酯(10g，29.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(9g，5.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.12g，10.6mmol)和KOAc(4.55g，22.75mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10梯度洗脱)进一步纯化，以给出标题产物(11g，90％)。[M+H]⁺＝388.0。

步骤2：(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇

在25℃，向1-氟-4-硝基苯(100.0g，710.0mmol)和4-哌啶甲醇(98.0g，85.0mmol)在DMF(1400.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(196.0g)。将混合物反应在80℃搅拌15h。通过HPLC监测反应。将反应冷却至室温，将混合物倾倒入冰水(6000.0mL)中并搅拌20min。将固体过滤并用水(500.0mL x 2)洗涤，干燥，以给出产物(140.0g，83.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H8.03(d,J＝9.4Hz,2H),7.01-6.98(m,2H),4.54(t,J＝5.3Hz,1H),4.07-4.04(m,2H),3.29-3.26(m,2H),3.00-2.93(m,2H),1.76-1.67(m,3H),1.21-1.11(m,2H)；[M+H]⁺＝237.2。

步骤3：(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲醇

在N₂下在25℃，向(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(140.0g，592.7mmol)在MeOH(1680.0mL)中的溶液中添加10％Pd/C(28.0g)。然后将混合物与H₂交换两次，并在H₂气氛下在25℃搅拌15h。通过HPLC监测反应。将混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH(140.0mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，以获得产物(113.0g，92.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H 6.77-6.61(m,2H),6.54-6.38(m,2H),4.53(brs,2H),4.45(t,J＝5.3Hz,1H),3.32-3.27(m,2H),2.46-2.41(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.50-1.31(m,1H),1.27-1.08(m,2H)；[M+H]⁺＝207.2。

步骤4和5：(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯

在25℃，向(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲醇(25.0g，121.2mmol)在PhMe(183.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(13.0g，181.8mmol)。将混合物在90℃搅拌15h。通过HPLC监测反应。将反应冷却至25℃，然后添加HOAc(183.0mL)和尿素(36.4g，606.2mmol)。将混合物在110℃搅拌24h。通过HPLC监测反应。将反应冷却至25℃并在真空下浓缩。将残余物用EtOAc(500.0mL)溶解，然后用饱和NaHCO₃调节至pH＝7。将所得溶液用2x200.0mL的EtOAc萃取，并合并有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，并将残余物在硅胶上纯化，以给出产物(17.5g，74％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H 10.32(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),3.98(d,J＝6.2Hz,2H),3.80-3.66(m,4H),2.74-2.72(m,4H),2.09(s,3H),1.80(d,J＝13.8Hz,4H),1.37(dd,J＝12.1,2.8Hz,3H)；[M+H]⁺＝346.2。

步骤6：1-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在25℃，将(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(35.0g，121.2mmol)添加至2N HCl(260.0mL)中。将混合物在100℃搅拌15h。通过HPLC监测反应。将反应冷却至10℃，然后用饱和NaHCO₃调节至pH＝7。将固体通过过滤收集，用水(50.0mL)洗涤，并干燥，以获得产物(16.9g，55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ_H 10.26(s,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),4.49(s,1H),3.78-3.61(m,4H),3.30-3.28(m,2H),2.70-2.66(m,4H),1.75-1.72(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.28-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝304.2。

步骤7：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛

在25℃，向1-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0g，46.8mmol)在DMSO(120.0mL)中的溶液中分批添加IBX(32.7g，117.1mmol)(警告：放热至40℃)。将混合物在25℃搅拌15h。通过HPLC监测反应。在25℃，将水(300.0mL)添加至反应中。将固体过滤，并先后用水(100.0mL)和EtOAc(100.0mL)洗涤。将所得溶液用4x200.0mL的EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在真空下浓缩，以得到粗残余物。将粗产物通过柱色谱法纯化，以得到产物(3.1g，22.1％)。¹H NMR(300MHz,DMSO)δ_H 10.26(s,1H),9.63(s,1H),7.15-7.10(m,2H),6.95-6.89(m,2H),3.71-3.51(m,4H),2.86-2.57(m,4H),1.94-1.91(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.38-1.30(m,1H)；[M+H]⁺＝302.1。

步骤8：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(96.0mg，0.2mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60.0g，0.2mmol)和乙醇钛(0.1mL)在MeOH(5.0mL)和DCM(15.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(85.0mg，0.4mmol)并在室温搅拌3小时。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(20.0mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(3.0mg，2.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.77(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(s,1H),7.11(dd,J＝18.9,9.2Hz,6H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝7.9Hz,3H),4.33(s,2H),3.68(d,J＝7.0Hz,4H),3.11(d,J＝24.1Hz,8H),2.67(dd,J＝14.4,8.8Hz,5H),2.22(d,J＝6.1Hz,2H),1.81(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(d,J＝10.3Hz,3H)；[M+H]⁺＝766.8。

实例A22：7-(4-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛

将1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，1.58mmol，该程序类似于实例A21的步骤1-7)和IBX(884.8mg，3.16mmol)在DMSO(15.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用EA(3*30mL)洗涤，过滤，然后将有机层用水(3*30mL)萃取。将有机层在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(0.5g，100.0％)。[M+H]⁺＝316.0。

步骤2：7-(4-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基) 哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3- 甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，0.21mmol)、2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(99.0mg，0.315mmol)和乙醇钛(0.2mL)在MeOH(5.0mL)和DCM(15.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(89.0mg，0.42mmol)并在室温搅拌3小时。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(9.0mg，5.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.77(s,1H),8.28(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝18.1,8.8Hz,6H),6.92(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,3H),4.33(s,2H),3.74-3.62(m,5H),3.11(d,J＝28.4Hz,8H),2.64(dd,J＝19.8,8.9Hz,5H),2.37(s,2H),1.77(d,J＝12.3Hz,2H),1.45(s,3H),1.26(d,J＝10.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝780.8。

实例A23：6-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A22类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),10.02(s,1H),7.53(d,J＝12.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.04(m,8H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.87-6.80(m,2H),4.38-4.32(m,2H),3.74-3.62(m,4H),3.23-3.11(m,4H),2.71-2.58(m,7H),2.41-2.23(m,2H),1.87-1.68(m,6H),1.52-1.42(m,3H),1.33-1.21(m,2H)；[M+H]⁺＝779.2。

实例A24：7-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙烷-1-醇

将2-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(15.2g，0.1mol)和NBS(17.8g，0.1mol)在乙腈(300.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌12小时。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-50:50梯度洗脱)纯化，以得到产物(23.0g，76.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.74(t,J＝5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(dd,J＝12.6,7.0Hz,2H),2.81(t,J＝7.1Hz,2H)；[M-OH+H]⁺＝215。

步骤2：(E)-N-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼

在0℃，向(E)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(36.6g，0.1mol)、2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(23.0g，0.1mol)和三苯基膦(39.45g，0.15mol)在无水THF(350.0mL)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(30.3g，0.15mol)。将混合物在圆底烧瓶中在室温搅拌过夜。然后将混合物用水(0.6L)处理并用EA(3x300mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用乙醇(1.0L)洗涤并过滤，以给出产物(45.0g，77.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.75(s,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.54-7.37(m,5H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝12.6,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.89(t,J＝7.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H)；[M+H]⁺＝579.3。

步骤3：5-氨基-1-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈

将(E)-N-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-4-甲基-N'-(4-苯氧基亚苄基)苯磺酰肼(10.0g，17.3mmol)、丙二腈(2.85g，43.25mmol)和三氯化铝(5.75g，43.25mmol)在1,2-二氯乙烷(200mL)中的混合物在85℃搅拌过夜，然后用水(300mL)处理，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，并用盐水(300mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(3.5g，45.0％)。[M+H]⁺＝489.0。

步骤4：7-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1, 3]二氮杂卓-3-甲腈

将5-氨基-1-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(3.0g，6.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(340.0mg，0.37mmol)、BINAP(0.23g，0.37mmol)、碳酸铯(4.0g，12.3mmol)在二甘醇二甲醚(30.0mL)中的混合物在160℃在氮气下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-80:20梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.4g，96.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.27-7.17(m,2H),7.13-7.05(m,4H),6.83(d,J＝9.1Hz,2H),4.37(s,2H),3.73(s,3H),3.14(s,2H)；[M+H]⁺＝409.0。

步骤5：7-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1.0g，2.45mmol)在甲磺酸(15.0mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，并用碳酸钠水溶液碱化至pH 8并用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(0.5g，50.0％)。[M+H]⁺＝413.3。

步骤6：7-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙氧基)- 2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(80.0mg，0.2mmol)、2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(104.0mg，0.22mmol)和K₂CO₃(55.2mg，0.4mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物在50℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(5mg，3.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.75(s,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.54-7.37(m,5H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.07(dd,J＝12.6,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.89(t,J＝7.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H)；[M+H]⁺＝712.6。

实例A25：6-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙氧基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

向1-(4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg，0.95mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(270mg，1.42mmol)。将混合物在rt搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(0-100％)洗脱)纯化，以得到所需产物(250mg，56％)。[M+H]⁺＝472.2。

步骤2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈

将6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(2g，4.38mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.23g，8.77mmol)、Pd(dppf)Cl₂(160mg，0.22mmol)和KOAc(429mg，4.38mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1/2)洗脱)纯化，以得到所需产物(1.9g，85.6％)。[M+H]⁺＝505.2。

步骤3：6-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲腈

向2-(4-苯氧基苯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1.9g，3.77mmol)在MeOH(15mL)和H₂O(15mL)中的溶液中添加H₂O₂(20mL)。将混合物在rt搅拌过夜。将混合物过滤并收集固体并在真空下干燥，以得到产物(1.3g，87.8％)。[M+H]⁺＝395.1。

步骤4：6-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将6-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1.5g，3.8mmol)在MsOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物滴加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到所需产物(800mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝413.1。

步骤5：6-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙氧基)- 2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将6-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(60mg，0.15mmol)、2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(82.3mg，0.17mmol)和K₂CO₃(41mg，0.29mmol)在DMF中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物用水(50mL)稀释，用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：分析柱：WatersXselect CSH C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.03％NH₃.H₂O)，梯度表：流动相A(45％-90％)，时间(min)：0-17min，以得到产物(13.54mg，13％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.98(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.04(m,4H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.60-5.51(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.75-3.63(m,4H),3.18-3.07(m,2H),2.76-2.60(m,6H),1.88-1.61(m,6H),1.40-1.21(m,3H)；[M+H]⁺＝712.1。

实例A26：7-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(6.0g，13.16mmol)在甲磺酸(50.0mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化至pH 8并过滤，以得到产物(5.0g，80.6％)。[M+H]⁺＝475.3。

步骤2：叔丁基(E)-4-(2-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并 [d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸酯

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(3.5g，7.38mmol)、叔丁基4-乙烯基哌啶-1-甲酸酯(2.8g，13.17mmol)、Pd(OAc)₂(760.0mg，0.738mmol)和P(o-Tol)₃(1.5g，4.93mmol)在TEA(30mL)和MeCN(40mL)中的混合物在100℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(1.0g，22.4％)。[M+H]⁺＝606.0。

步骤3：叔丁基4-(2-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d] 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯

将叔丁基(E)-4-(2-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸酯(1.0g，1.65mmol)和Pd/C(0.3g)在甲醇(10.0mL)和THF(10.0mL)中的混合物在室温在H₂下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到产物(0.5g)；[M+H]⁺＝608.0。

步骤4：2-(4-苯氧基苯基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺盐酸盐

将叔丁基4-(2-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(0.5g，0.82mmol)在HCl/1,4-二噁烷(20.0mL，6N)和DCM(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。将混合物过滤，以得到产物(0.55g，100.0％)；[M+H]⁺＝508.0。

步骤5：7-(2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢- 4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺盐酸盐(550.0mg，1.0mmol)、1-氟-4-硝基苯(141.0mg，1.0mmol)和DIPEA(645.0mg，5.0mmol)在DMSO(15.0mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌2小时。将混合物过滤并将固体用水(50mL)洗涤，以得到产物(550.0mg，87.4％)。[M+H]⁺＝629.0。

步骤6：7-(2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢- 4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.5g，0.8mmol)和Pd/C(0.2g)在甲醇(10.0mL)和THF(20.0mL)中的混合物在室温在H₂下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到产物(0.45g，94.1％)；[M+H]⁺＝599.0。

步骤7：7-(2-(1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)乙基)-2- (4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)乙基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.15mg，0.25mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(57.6mg，0.3mmol)和DIPEA(64.5mg，0.5mmol)在DMSO(5.0mL)中的混合物在80℃在圆底烧瓶中搅拌3小时。将混合物用水(20mL)洗涤并过滤，以得到粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(16.0mg，9.0％)；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),9.89(s,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.41-7.31(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.93(m,6H),6.88-6.79(m,1H),6.75-6.62(m,2H),6.58-6.47(m,2H),5.68(s,1H),5.42-5.18(m,1H),4.29(s,2H),4.21-4.02(m,1H),3.11(s,3H),2.78-2.47(m,5H),2.15-1.95(m,1H),1.87-1.63(m,3H),1.54-1.39(m,2H),1.37-1.08(m,5H)；[M+H]⁺＝710.5。

实例A27：6-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将6-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1g，2.19mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(813mg，2.63mmol)、Pd(dppf)Cl₂(160mg，0.22mmol)和K₂CO₃(908mg，6.57mmol)在DMF(15mL)和H₂O(3mL)中的混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1:1)洗脱)纯化，以得到产物(910mg，74.1％)。[M+H]⁺＝560.2。

步骤2：2-(4-苯氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d] 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(910mg，1.6mmol)在MsOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物滴加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到所需产物(650mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝478.2。

步骤3：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向2-(4-苯氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(650mg，1.36mmol)在EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg)。将混合物在rt在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以得到产物(550mg，84.2％)。[M+H]⁺＝480.2。

步骤4：6-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75.4mg，0.25mmol)和AcOH(一滴)在MeOH(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌16h。然后，将STAB(71mg，0.34mmol)添加至上述混合物中并在rt搅拌5h。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，以得到产物(15.31mg，12％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),10.00(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.04(m,8H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.87-6.78(m,2H),4.39-4.29(m,2H),3.73-3.61(m,4H),3.20-3.11(m,2H),3.01-2.89(m,3H),2.72-2.59(m,5H),2.23-2.17(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.87-1.58(m,8H),1.26-1.14(m,2H)；[M+H]⁺＝765.4。

实例A28和A29：7-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(1-(2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，2.1mmol)、2-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛(79mg，0.25mmol)和乙醇钛(0.2mL)在MeOH(3.0mL)和DCM(10.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(222.6mg，1.05mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(分析柱：Phenomenex gemini C18，柱温：室温，流动相A：CAN(0.1％FA)，流动相B：H₂O(0.1％FA)，梯度表：流动相A(25％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以给出两种产物(5.0mg和22mg)。实例A28的¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.96(s,1H),8.35(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.05(m,8H),6.98-6.85(m,3H),4.35(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),3.68(dd,J＝14.6,7.9Hz,4H),3.20-3.14(m,2H),2.98(d,J＝9.9Hz,2H),2.65(dd,J＝24.3,9.0Hz,5H),2.39-2.29(m,3H),1.95(t,J＝10.6Hz,2H),1.74(t,J＝13.7Hz,4H),1.68-1.59(m,2H),1.49-1.37(m,3H),1.31-1.20(m,2H)；[M+H]⁺＝779.6。实例A29的¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.97(s,1H),8.30(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.16-7.00(m,8H),6.91(dd,J＝14.0,8.7Hz,3H),4.35(d,J＝4.9Hz,2H),3.68(dd,J＝14.3,8.1Hz,4H),3.17(d,J＝8.6Hz,2H),2.98(d,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.59(m,5H),2.41-2.30(m,3H),1.96(t,J＝13.4Hz,2H),1.75(t,J＝13.3Hz,3H),1.68-1.56(m,2H),1.50-1.39(m,3H),1.29(s,9H),1.24(t,J＝9.3Hz,2H)；[M+H]⁺＝835.7。

实例A30和A31：7-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯

将7-溴-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(2.0g，4.4mmol)、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(1.63g，5.28mmol)、Pd(dppf)Cl₂(322.0mg，0.44mmol)和K₂CO₃(1.82g，13.2mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物在80℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.6g，100.0％)。[M+H]⁺＝560.0。

步骤2：2-(4-苯氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d] 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(2.5g，44.7mmol)在甲磺酸(25.0mL)中的混合物在50℃搅拌过夜。然后将混合物冷却，并用碳酸钠水溶液碱化至pH8并过滤，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出两种产物(1.0g)。[M+H]⁺＝478.5/534.5。

步骤3：2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(1.0g)和Pd/C(0.5g)在甲醇(5.0mL)和THF(15.0mL)中的混合物在室温在H₂下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到两种产物(0.4g)；[M+H]⁺＝480.4/536.4。

步骤4：7-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(1-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基) 苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和2-(4-(4-(叔丁基)苯氧基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，2.1mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(75mg，0.25mmol)和乙醇钛(0.2mL)在MeOH(3.0mL)和DCM(10.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(222.6mg，1.05mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(分析柱：Phenomenex gemini C18，柱温：室温，流动相A：ACN(0.1％FA)，流动相B：H₂O(0.1％FA)，梯度表：流动相A(25％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以给出两种产物(6.0mg和15mg)。实例30的¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.97(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(s,2H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.07(m,8H),6.95-6.88(m,3H),4.36(s,2H),3.72-3.64(m,4H),3.18(s,2H),2.95(d,J＝9.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,4H),2.43(s,1H),2.19(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(t,J＝10.7Hz,2H),1.80(d,J＝12.6Hz,2H),1.67(dd,J＝24.7,11.8Hz,5H),1.21(d,J＝11.9Hz,2H)；[M+H]⁺＝765.6。实例31的¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.97(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.14-7.02(m,8H),6.91(dd,J＝14.7,8.5Hz,3H),4.36(s,2H),3.72-3.64(m,4H),3.18(s,2H),2.95(d,J＝9.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,4H),2.43(s,1H),2.19(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(t,J＝10.7Hz,2H),1.80(d,J＝12.6Hz,2H),1.67(dd,J＝24.7,11.8Hz,5H),1.29(s,9H),1.21(d,J＝11.9Hz,2H)；[M+H]⁺＝821.7。

实例A32：6-(1-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯氧基)丙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(134.5mg，0.28mmol)、3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(120mg，0.34mmol)和DIEA(181mg，1.4mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1:8)洗脱)纯化，以得到产物(52.5mg，25.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.00(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝12.0Hz,2H),7.26-7.02(m,7H),6.88-6.77(m,3H),6.76-6.69(m,2H),6.68-6.59(m,2H),5.48-5.37(m,1H),4.40-4.31(m,2H),4.26-4.15(m,2H),3.96-3.82(m,1H),3.20-3.12(m,2H),3.06-2.85(m,4H),2.77-2.65(m,2H),2.16-1.60(m,11H)；[M+H]⁺＝740.3。

实例A33：6-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙醛

将1-(4-(2-羟基乙基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.21mmol，该程序类似于实例A21的步骤1-7)置于甲苯/DMSO(3mL，1:1)中。将IBX(120mg，0.42mmol)在室温一次性添加至溶液中。将混合物在室温搅拌16h直到TLC表明所有起始材料均被消耗。将所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，以提供粗产物(47mg，粗品)，将其不经进一步纯化而直接使用。

步骤2：6-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将新鲜制备的2-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙醛(47mg，0.21mmol)、2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(47.9mg，0.1mmol)和0.02mL AcOH置于DCM/MeOH(5mL，9:1)中。将混合物在室温搅拌1h，并将NaBH(OAc)₃(212mg，1.0mmol)一次性添加至混合物中。将所得混合物在室温再搅拌1h直到LC-MS表明所有起始材料均被消耗。将混合物浓缩并用SiO₂-胶柱(用DCM/MeOH＝10:1洗脱)纯化，以提供所需产物(11mg，15.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),10.01(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.41(m,4H),7.32-7.24(m,2H),7.17-7.07(m,4H),6.86-6.83(m,2H),4.37-4.34(m,2H),3.76-3.75(m,2H),3.32-3.30(m,2H),3.16-3.10(m,4H),2.75-2.70(m,2H),2.65-2.63(m,2H),2.50-2.49(m,1H),2.33-2.25(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,2H)；[M+H]⁺＝696.5。

实例A34：6-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A33类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.00(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝12.0Hz,2H),7.40-7.01(m,10H),6.89-6.78(m,2H),4.41-4.29(m,2H),3.87-3.76(m,1H),3.20-3.11(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.84-2.56(m,5H),2.25-1.97(m,5H),1.85-1.55(m,5H)；[M+H]⁺＝695.3。

实例A35：6-(1-((1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇

将1-氟-4-硝基苯(5g，35.5mmol)、哌啶-4-基甲醇(4.89g，42.5mmol)和DIEA(9.15g，70.9mmol)在DMSO(30mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物倾倒入水(200mL)中，并将黄色固体沉淀，用水洗涤并在真空下干燥，以得到产物(10g，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝237.1。

步骤2：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲醛

将(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇(500mg，2.12mmol)和IBX(1.18g，4.23mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在rt搅拌16h。将混合物用水(100mL)稀释，用EA(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EtOAc/PE(1/1)洗脱)纯化，以得到所需产物(300mg，60.5％)。[M+H]⁺＝235.1。

步骤3：6-(1-((1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.21mmol)、1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲醛(58.6mg，0.25mmol)和AcOH(0.02mL)在MeOH(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌16h。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(88.5mg，0.42mmol)添加至上述混合物中，并将混合物在rt搅拌5h。将混合物通过水(50mL)淬灭，用DCM(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1/11)洗脱)纯化，以得到所需产物(85mg，57.3％)。[M+H]⁺＝698.3。

步骤4：6-(1-((1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向6-(1-((1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(85mg，0.12mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(40mg)。将混合物在rt在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以得到产物(75mg，92.2％)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝668.3。

步骤4：6-(1-((1-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将6-(1-((1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(65mg，0.09mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(18.6mg，0.09mmol)和DIEA(25.1mg，0.19mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在80℃搅拌4h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：分析柱：Phenomenexgemini C18，柱温：室温，流动相A：ACN，流动相B：H₂O(0.1％FA)，梯度表：流动相A(20％-90％)，时间(min)：0-17min，以得到产物(4.84mg，6.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.03(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.04(m,7H),6.90-6.72(m,5H),6.64-6.56(m,2H),5.41-5.34(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.23-4.13(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.22-3.11(m,4H),3.09-2.82(m,7H),2.15-2.05(m,2H),1.87-1.74(m,7H),1.37-1.18(m,4H)；[M+H]⁺＝779.4。

实例A36：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A35类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.73(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.08(m,7H),6.99-6.79(m,7H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.77-3.65(m,7H),3.20-3.03(m,7H),2.75-2.62(m,5H),2.26-2.15(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.45-1.10(m,4H)；[M+H]⁺＝796.4。

实例A37：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A35类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.65(s,1H),7.51-7.40(m,3H),7.22-7.07(m,6H),6.95-6.78(m,8H),4.40-4.31(m,2H),3.75-3.65(m,5H),3.19-3.05(m,6H),2.72-2.64(m,5H),2.25-2.20(m,1H),1.95-1.75(m,4H),1.35-1.16(m,4H)；[M+H]⁺＝784.4。

实例A38：2-(4-(苄基氧基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例A35类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.78(s,1H),7.56-7.31(m,7H),7.18-7.10(m,4H),6.97-6.90(m,2H),6.88-6.79(m,3H),5.16(s,2H),4.36-4.29(m,2H),3.76-3.61(m,5H),3.19-3.03(m,7H),2.73-2.62(m,5H),2.27-2.18(m,2H),1.88-1.65(m,4H),1.30-1.17(m,3H)；[M+H]⁺＝780.4。

实例B1：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：甲基4-((2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯

向溶解于MeOH(150mL)中的化合物4-甲基苯磺酰肼(9.30g，50mmol)的溶液中添加甲基4-甲酰基苯甲酸酯(8.20g，50mmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后将混合物过滤并浓缩至干燥，以得到产物(7.0g，42％)。[M+H]⁺＝333.1。

步骤2：甲基4-((2-(2,5-二溴苯乙基)-2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯

在0℃，向溶解于THF(200mL)中的甲基4-((2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯(7.0g，21.08mmol)和PPh₃(11.05g，42.16mmol)的混合物中滴加DIAD(8.52g，42.16mmol)。将混合物在rt搅拌1h。然后在0℃，将在THF中的2-(2,5-二溴苯基)乙烷-1-醇(5.90g，21.08mmol)添加至混合物中。将反应在0℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将溶剂通过减压去除。将残余物通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(5.6g，45％)。[M+H]⁺＝594.1。

步骤3：甲基4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸酯

向甲基4-((2-(2,5-二溴苯乙基)-2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯(5.6g，9.44mmol)和丙二腈(829mg，12.55mmol)在DCE(100mL)中的溶液中添加氯化铝(3.14g，23.6mmol)。将混合物在90℃搅拌5h。然后将反应冷却至室温。将混合物通过水洗涤并过滤。将滤饼通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(3.43g，72％)。[M+H]⁺＝505.1。

步骤4：甲基4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苯甲酸酯

向溶解于DMF(50ml)中的甲基4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酸酯(3.43g，6.79mmol)、CuI(258mg，1.36mmol)和K₂CO₃(1.87g，13.58mmol)的混合物中滴加(1S,2S)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(145mg，1.02mmol)。并且，将混合物在100℃搅拌过夜。然后将混合物通过水洗涤并过滤。将滤饼通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(2.4g，84％)。[M+H]⁺＝423.1。

步骤5：4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓- 2-基)苯甲酸

向溶解于NMP(15mL)/THF(10mL)/H₂O(15mL)中的甲基4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(1.5g，3.55mmol)的混合物中添加LiOH.H₂O(1.1g，26.2mmol)。将混合物在室温搅拌3h。然后将混合物通过水洗涤。将混合物的pH值通过1N HCl调节至3。将固体过滤，以得到产物(280mg，20％)。[M+H]⁺＝409.3。

步骤6：4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓- 2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺

在0℃，向溶解于DCM(5mL)中的4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苯甲酸(280mg，0.69mmol)的混合物中滴加POCl₃(317mg，2.07mmol)和吡啶(273mg，3.45mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。然后将在DCM(3mL)中的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(112mg，0.69mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物通过水洗涤并用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以得到产物(50mg，14％)。[M+H]⁺＝553.1。

步骤7：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)- 9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向溶解于THF(2mL)中的4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(50mg，0.09mmol)、Pd₂dba₃(8.2mg，0.009mmol)、N-Boc-哌嗪(17mg，0.09mmol)和Brettphos(9.7mg，0.018mmol)的混合物中滴加LiHMDS(1N)(0.27mL，0.27mmol)。将混合物在70℃在密封管中搅拌5h。然后将混合物冷却至室温。将溶剂通过减压去除。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:3)纯化，以得到产物(20mg，34％)。[M+H]⁺＝659.1。

步骤8：7-(哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9, 10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将溶解于MsOH(3mL)中的叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(20mg，0.034mmol)的混合物在100℃搅拌3h。然后将混合物冷却至室温。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。将水相的pH值通过饱和NaHCO₃(水溶液)调节至10。将混合物用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到产物(10mg，57％)。[M+H]⁺＝577.2。

步骤9：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向溶解于DCM(3mL)和MeOH(1mL)中的7-(哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(10mg，0.017mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(5.2mg，0.017mmol)的混合物中滴加AcOH(0.05mL)。将混合物在室温搅拌2h。然后将NaBH(OAc)₃(15mg，0.068mmol)添加至反应中。将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，以得到产物(2.2mg，15％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),10.28(s,1H),9.72(s,1H),8.72(d,J＝10.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.97-6.83(m,5H),4.38(s,2H),3.69(dt,J＝14.2,7.3Hz,4H),3.33(s,3H),3.14(d,J＝25.1Hz,7H),2.69(d,J＝6.0Hz,5H),2.58(s,3H),2.23(dd,J＝6.5,3.4Hz,2H),1.87-1.68(m,3H),1.30-1.19(m,3H)；[M+H]⁺＝862.4。

实例B2：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B1类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),10.26(s,1H),9.61(s,1H),8.71(s,1H),8.57-8.53(m,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,2H),7.68-7.55(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.80(m,6H),4.43-4.34(m,2H),3.75-3.64(m,4H),3.22-2.90(m,8H),2.74-2.62(m,5H),2.29-2.18(m,2H),1.88-1.64(m,3H),1.30-1.13(m,4H)；[M+H]⁺＝880.3。

实例B3：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B1类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),10.25(s,1H),9.71(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.59-7.52(m,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.92-6.74(m,6H),4.38(s,2H),3.68(ddd,J＝14.3,10.8,6.4Hz,3H),3.46(dq,J＝7.1,4.7Hz,1H),3.13(d,J＝29.1Hz,7H),2.79-2.60(m,5H),2.22(dd,J＝4.2,2.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.86-1.66(m,4H),1.30-1.15(m,4H)；[M+H]⁺＝876.7。

实例B4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并 [d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(100mg，0.17mmol，通过类似于B1的程序制得)在甲磺酸(6.0mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液酸化至pH 12并过滤，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-85:15梯度洗脱)纯化，以给出产物(80mg，粗品)。[M+H]⁺＝509.0。

步骤2：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1, 3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(60mg，0.12mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(54mg，0.18mmol)在MeOH(3.0mL)、DCM(10.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后添加NaBH(OAc)₃(254.4mg，1.2mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(20mL)处理，用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(分析柱：Waters Xbridge C18，柱温：室温，流动相A：CAN(0.1％FA)，流动相B：H₂O(0.1％FA)，梯度表：流动相A(20％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以给出产物(2.5mg，2.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),10.27(s,1H),9.73(s,1H),8.41(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,2H),7.86(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.13(s,3H),6.95(s,5H),4.38(s,2H),3.69(s,4H),3.13(d,J＝34.1Hz,7H),2.68(s,7H),2.33(s,1H),2.22(s,1H),1.81(s,2H),1.24(s,3H)；[M+H]⁺＝794.0。

实例B5：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：甲基4-甲酰基-2-甲基苯甲酸酯

向溶解于DMF(180mL)中的甲基4-溴-2-甲基苯甲酸酯(13.80g，60.5mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(2.12g，3.03mmol)、HCOONa(6.17g，90.8mmol)的溶液中添加PPh₃(1.59g，6.05mmol)。将混合物在110℃在CO气氛下搅拌6h。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。合并有机层并将其通过盐水洗涤。将混合物经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝9:1)纯化，以得到产物(3.30g，31％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.05(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,2H),3.94(s,3H),2.66(s,3H)。

步骤2：甲基2-甲基-4-((2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯

向溶解于MeOH(70mL)中的甲基4-甲酰基-2-甲基苯甲酸酯(3.30g，18.5mmol)的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(3.45g，18.5mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物过滤并浓缩至干燥，以得到产物(5.7g，89％)。[M+H]⁺＝347.1。

步骤3：甲基4-((2-(2,5-二溴苯乙基)-2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)-2-甲基苯甲酸酯

在0℃，向溶解于THF(200mL)中的甲基2-甲基-4-((2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)苯甲酸酯(5.7g，16.5mmol)和PPh₃(8.64g，33.0mmol)的混合物中滴加DIAD(6.67g，33.0mmol)。将混合物在rt搅拌1h。然后在0℃，将在THF中的2-(2,5-二溴苯基)乙烷-1-醇(4.62g，16.5mmol)添加至混合物中。将反应在0℃搅拌2h并在室温搅拌过夜。将溶剂通过减压去除。将残余物通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(3.0g，30％)。[M+H]⁺＝609.1。

步骤4：甲基4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸酯

向甲基4-((2-(2,5-二溴苯乙基)-2-甲苯磺酰基亚肼)甲基)-2-甲基苯甲酸酯(3.0g，4.93mmol)和丙二腈(436mg，6.60mmol)在DCE(50mL)中的溶液中添加氯化铝(1.64g，12.3mmol)。将混合物在90℃搅拌5h。然后将反应冷却至室温。将混合物通过水洗涤并过滤。将滤饼通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(2.0g，78％)。[M+H]⁺＝519.1。

步骤5：甲基4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸酯

向溶解于DMF(40mL)中的甲基4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑- 3-基)-2-甲基苯甲酸酯(2.0g，3.86mmol)、CuI(147mg，0.77mmol)和K₂CO₃(1.07g，7.72mmol)的混合物中滴加(1S,2S)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(82mg，0.58mmol)。并且，将混合物在100℃搅拌过夜。然后将混合物通过水洗涤并过滤。将滤饼通过在EtOH中浆化而纯化。将混合物过滤，以得到产物(1.6g，95％)。[M+H]⁺＝437.1。

步骤6：4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓- 2-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺

向溶解于THF(15mL)中的甲基4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苯甲酸酯(600mg，1.38mmol)、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(224mg，1.38mmol)的混合物中滴加LiHMDS(1N)(3.45mL，3.45mmol)。将混合物在70℃搅拌3h。然后将混合物通过水洗涤并用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，以得到产物(600mg，77％)。[M+H]⁺＝567.2。

步骤7：叔丁基4-(3-氰基-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基) 苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向溶解于THF(2mL)中的4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(305mg，0.54mmol)、Pd(Brettphos)Cl₂(40mg，0.05mmol)、BOC-哌嗪(100mg，0.54mmol)和Brettphos(53.7mg，0.1mmol)的混合物中滴加LiHMDS(1N)(1.62mL，1.62mmol)。将混合物在70℃在密封管中搅拌3h。然后将混合物冷却至室温。将溶剂通过减压去除。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:3)纯化，以得到产物(200mg，55％)。[M+H]⁺＝673.1。

步骤8：2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1- 基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将溶解于MsOH(5mL)中的叔丁基4-(3-氰基-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.30mmol)的混合物在100℃搅拌3h。然后将混合物冷却至室温。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。将水相的pH值通过饱和NaHCO₃(水溶液)调节至10。将混合物用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到产物(100mg，56％)。[M+H]⁺＝591.1。

步骤9：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向溶解于DCM(6mL)和MeOH(1mL)中的2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(52mg，0.17mmol)的混合物中滴加AcOH(0.2mL)。将混合物在室温搅拌2h。然后将NaBH(OAc)₃(144mg，0.68mmol)添加至反应中。将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(柱：Waters Xbridge C18，柱温：室温，流动相A：CAN，流动相B：H₂O(0.1％TFA)，梯度表：流动相A(30％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以得到产物(25.1mg，17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),10.26(s,1H),9.78(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.94-6.90(m,2H),6.87-6.75(m,4H),4.36(s,2H),3.69-3.60(m,5H),3.12-3.01(m,8H),2.71-2.63(m,5H),2.45(s,3H),2.25 -2.19(m,2H),1.91(d,J＝2.4Hz,1H),1.85-1.78(m,2H),1.27-1.19(m,3H)；[M+H]⁺＝876.5。

实例B6：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B5类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.75(m,6H),4.36(s,2H),3.76-3.64(m,4H),3.12-3.01(m,7H),2.74-2.61(m,5H),2.31-2.17(m,5H),1.77-1.61(m,3H),1.30-1.15(m,3H)；[M+H]⁺＝876.4。

实例B7：2-(3,5-二甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B5类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),10.26(s,1H),9.83(s,1H),8.62(d,J＝21.9Hz,2H),7.59-7.53(m,1H),7.26(s,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.96-6.81(m,5H),4.35(s,2H),3.68(d,J＝6.7Hz,4H),3.20-3.04(m,8H),2.72-2.61(m,7H),2.32(s,6H),2.22(s,2H),1.80-1.65(m,3H),1.29-1.16(m,3H)；[M+H]⁺＝890.5。

实例B8：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B5类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),10.28(s,1H),9.72(s,1H),9.48(s,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝10.5Hz,2H),7.14(s,2H),6.98-6.90(m,5H),4.40(s,2H),3.72-3.61(m,8H),3.22-3.04(m,9H),2.69(s,4H),1.86(s,2H),1.36(s,3H)；[M+H]⁺＝880.5。

实例B9：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将甲基4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苯甲酸酯(1.5g，3.55mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(793mg，4.26mmol)、Pd₂(dba)₃(325mg，0.36mmol)、Ruphos(331mg，0.71mmol)和Cs₂CO₃(3.5g，10.65mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在105℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(3/1)洗脱)纯化，以得到产物(1g，53.2％)。[M+H]⁺＝529.2。

步骤2：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10- 二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向叔丁基4-(3-氰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(80mg，0.15mmol)和4-甲氧基吡啶-2-胺(19mg，0.15mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加1N LiHMDS(0.45mL，0.45mmol)。将混合物在75℃搅拌3h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(100％)洗脱)纯化，以得到产物(57mg，60.6％)。[M+H]⁺＝621.3。

步骤3：2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(57mg，0.09mmol)在MsOH中的混合物在100℃搅拌1h。将混合物滴加至饱和NaHCO₃水溶液中并用DCM(3x100 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到所需产物(30mg，粗品)，将其直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝539.2。

步骤4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并 [1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(30mg，0.06mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(21.8mg，0.07mmol)和AcOH(一滴)在MeOH(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌过夜。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(24mg，0.12mmol)添加至上述混合物中，并将混合物在rt搅拌5h。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用MeOH/DCM(1/10)洗脱)纯化，以得到产物(15.57mg，33.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),10.26(s,1H),9.71(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.83(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.97-6.78(m,7H),4.41-4.33(m,2H),3.90-3.85(m,3H),3.73-3.65(m,4H),3.20-3.01(m,8H),2.72-2.61(m,5H),2.26-2.18(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.23-1.16(m,4H)；[M+H]⁺＝824.4。

实例B10：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B9类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),10.27(s,1H),9.71(s,1H),8.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(t,J＝12.0Hz,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H),6.95-6.81(m,5H),4.41-4.33(m,2H),3.73-3.65(m,4H),3.21-2.96(m,8H),2.72-2.62(m,5H),2.37(s,3H),2.26-2.18(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.70(brs,1H),1.29-1.77(m,3H)；[M+H]⁺＝808.4。

实例B11：2-(4-((4-环丙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B9类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),10.26(s,1H),9.71(s,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.18-8.09(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.18(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.80(m,6H),6.53-6.44(m,1H),4.41-4.32(m,2H),3.73-3.63(m,4H),3.20-3.05(m,8H),2.71-2.63(m,5H),2.25-2.18(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.86-1.68(m,3H),1.32-1.14(m,5H)；[M+H]⁺＝834.4。

实例B12：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B9类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),10.26(s,1H),9.72(s,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝12.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.80(m,6H),4.42-4.34(m,2H),3.74-3.63(m,5H),3.20-3.04(m,7H),2.73-2.62(m,5H),2.27-2.17(m,2H),1.86-1.67(m,3H),1.30-1.16(m,3H)；[M+H]⁺＝862.3。

实例B13：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B9类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),10.22(s,1H),9.66(s,1H),8.54(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝12.0Hz,2H),6.92-6.75(m,5H),4.37-4.30(m,2H),3.68-3.60(m,4H),3.17-2.95(m,8H),2.68-2.58(m,5H),2.21-2.14(m,2H),1.80-1.63(m,3H),1.26-1.10(m,3H)；[M+H]⁺＝880.3。

实例B14：2-(3,5-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B9类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),10.25(s,1H),9.62(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,2H),6.97-6.80(m,6H),4.41-4.34(m,2H),3.72-3.65(m,4H),3.19-3.06(m,8H),2.72-2.63(m,5H),2.26-2.18(m,2H),1.85-1.67(m,3H),1.22-1.18(m,4H)；[M+H]⁺＝898.3。

实例B15：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：4-溴-2-氟-3-甲基苯胺

在0℃，向溶解于ACN(170mL)中的2-氟-3-甲基苯胺(11.5g，92mmol)的溶液中添加NBS(19.7g，110.4mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物通过水洗涤并用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝9:1)纯化，以得到产物(14.6g，78％)。[M+H]⁺＝204.1。

步骤2：甲基4-氨基-3-氟-2-甲基苯甲酸酯

向溶解于MeOH(140mL)中的4-溴-2-氟-3-甲基苯胺(10.2g，50mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.83g，2.50mmol)的溶液中滴加Et₃N(10.1g，100mmol)。将混合物在90℃在CO气氛下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝4:1)纯化，以得到产物(2.53g，28％)。[M+H]⁺＝184.1。

步骤3：甲基3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯

向溶解于ACN(70mL)中的甲基4-氨基-3-氟-2-甲基苯甲酸酯(2.53g，13.8mmol)、叔丁基亚硝酸酯(2.84g，27.6mmol)和BPO(334mg，1.38mmol)的溶液中添加(Bpin)₂(3.86g，15.2mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。合并有机层，将其经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝12:1)纯化，以得到产物(1.83g，45％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.67-7.53(m,2H),3.90(s,3H),2.47(d,J＝2.1Hz,3H),1.37(s,12H)。

步骤4：4-(7-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d] 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸

向溶解于二噁烷(20mL)/H₂O(8mL)中的甲基3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(300mg，1.02mmol)、苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-6-基)哌嗪-1-甲酸酯(506mg，1.02mmol，通过类似B5的步骤7的方法制得)和Pd(PPh₃)₄(116mg，0.1mmol)的混合物中添加Na₂CO₃(216mg，2.04mmol)。将混合物在100℃搅拌16h。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化，以得到产物(130mg，22％)。[M+H]⁺＝581.1。

步骤5：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

在0℃，向溶解于DCM(5mL)中的4-(7-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(130mg，0.22mmol)的混合物中滴加POCl₃(168.3mg，1.1mmol)和吡啶(174mg，2.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。然后添加在DCM(3mL)中的4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(36.3mg，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物通过水洗涤并用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:3)纯化，以得到产物(60mg，38％)。[M+H]⁺＝725.3。

步骤6：4-(3-氰基-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-2-基)-3-氟-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺

将溶解于MsOH(5mL)中的苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(60mg，0.083mmol)的混合物在100℃搅拌3h。然后，将混合物冷却至室温。将混合物通过水洗涤并用EtOAc萃取。将水相的pH值通过饱和NaHCO₃(水溶液)调节至10。将混合物用DCM萃取。合并有机层并将其经Na₂SO₄干燥。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，以得到产物(25mg，51％)。[M+H]⁺＝591.3。

步骤7：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢- 4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向溶解于DCM(6mL)和MeOH(1mL)中的4-(3-氰基-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-氟-2-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(25mg，0.043mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(12.8mg，0.043mmol)的混合物中滴加AcOH(0.2mL)。将混合物在室温搅拌2h。然后将NaBH(OAc)₃(36mg，0.17mmol)添加至反应中。将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，以得到产物(25.1mg，17％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.44(s,1H),10.25(s,1H),9.69(s,1H),8.67(s,1H),8.54(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝17.3Hz,3H),7.13(d,J＝8.7Hz,3H),6.89(dd,J＝27.6Hz,10.5Hz,7H),4.36(s,3H),3.69(d,J＝6.8Hz,6H),3.13(d,J＝27.7Hz,5H),2.69(d,J＝7.0Hz,5H),2.33(s,3H),2.22(s,2H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),0.88(d,J＝23.5Hz,5H)；[M+H]⁺＝894.8。

实例B16：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)- 9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.2g，0.38mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(123mg，0.76mmol)和LiHMDS(1.9mL，1.9mmol，1.0M)在THF(10mL)中的混合物在78℃在N₂下在密封管中搅拌5小时。然后将混合物用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(240mg，96.0％)。[M+H]⁺＝659.6。

步骤2：7-(哌嗪-1-基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9, 10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10- 二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.24g，0.365mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液酸化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(200mg，粗品)。[M+H]⁺＝577.3。

步骤3：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(哌嗪-1-基)-2-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(200mg，0.35mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(158mg，0.525mmol)在MeOH(4.0mL)、DCM(16.0mL)和乙酸(0.3mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加NaBH(OAc)₃(371mg，1.75mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-85:15梯度洗脱)纯化，以给出产物(60mg，19.9％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),10.26(s,1H),9.71(s,1H),8.47(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,3H),7.67(d,J＝7.7Hz,3H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(ddd,J＝16.3,14.7,7.8Hz,5H),4.38(d,J＝3.9Hz,2H),3.74-3.65(m,4H),3.17(d,J＝3.8Hz,2H),3.08(d,J＝5.2Hz,4H),2.67(dd,J＝13.7,9.0Hz,4H),2.51(m,4H),2.22(d,J＝6.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.3Hz,2H),1.73(d,J＝9.4Hz,1H),1.23(dd,J＝22.2,10.6Hz,2H)；[M+H]⁺＝862.7。

实例B17：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),10.26(s,1H),9.70(s,1H),8.80(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(dd,J＝30.0,11.1Hz,5H),4.38(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(d,J＝5.9Hz,4H),3.17(d,J＝4.3Hz,2H),3.13-3.06(m,4H),2.79-2.55(m,8H),2.25-2.19(m,2H),1.82(dd,J＝17.8,4.2Hz,2H),1.75-1.66(m,1H),1.25(m,2H)；[M+H]⁺＝862.8。

实例B18：2-(4-((4-(二氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.25(s,1H),9.71(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝4.7Hz,1H),7.19-7.09(m,3H),6.94-6.81(m,5H),4.37(s,2H),3.69(t,J＝6.6Hz,5H),3.17(d,J＝2.3Hz,2H),3.09(d,J＝0.7Hz,4H),2.67(dd,J＝13.2,9.6Hz,4H),2.58-2.54(m,4H),2.22(d,J＝6.1Hz,2H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.76-1.65(m,1H),1.28-1.15(m,2H)；[M+H]⁺＝844.7。

实例B19：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.25(s,1H),9.71(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(q,J＝8.7Hz,3H),4.37(d,J＝7.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,4H),3.16(d,J＝7.8Hz,2H),3.09(d,J＝0.7Hz,4H),2.72-2.63(m,4H),2.60-2.51(m,4H),2.46(s,3H),2.22(d,J＝6.6Hz,2H),1.81(d,J＝11.2Hz,2H),1.72(t,J＝11.1Hz,1H),1.27-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝808.7。

实例B20：2-(2-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)10.97(d,J＝3.1Hz,1H),10.28(d,J＝3.4Hz,1H),9.73(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.1,3.1Hz,1H),7.75(td,J＝8.0,3.7Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,3.5Hz,2H),7.06(dd,J＝7.5,3.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,3.3Hz,2H),6.91-6.86(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.37(d,J＝4.8Hz,2H),3.69(dd,J＝6.7,3.6Hz,4H),3.17(d,J＝4.3Hz,2H),3.10(s,4H),2.71-2.61(m,4H),2.53-2.49(m,4H),2.47(d,J＝3.4Hz,3H),2.22(d,J＝3.8Hz,2H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.73(dd,J＝17.4,10.2Hz,1H),1.23(q,J＝12.0Hz,2H)；[M+H]⁺＝842.8。

实例B21：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),10.27(s,1H),9.81(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(s,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),4.36(d,J＝2.1Hz,2H),3.69(d,J＝7.0Hz,4H),3.16(d,J＝3.9Hz,2H),3.09(s,4H),2.71-2.63(m,5H),2.40(d,J＝17.5Hz,8H),2.22(d,J＝5.9Hz,2H),1.81(d,J＝12.6Hz,2H),1.74-1.68(m,1H),1.22(dd,J＝23.4,12.9Hz,2H)；[M+H]⁺＝822.5。

实例B22：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),10.28(s,1H),9.73(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.38-4.28(m,2H),3.87(s,3H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.21-3.13(m,2H),3.09(s,4H),2.67(dd,J＝16.2,9.4Hz,4H),2.50(s,4H),2.47(s,3H),2.22(d,J＝6.8Hz,2H),1.81(d,J＝11.7Hz,2H),1.71(dt,J＝10.7,6.1Hz,1H),1.23(t,J＝16.3Hz,2H)；[M+H]⁺＝838.9。

实例B23：2-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),10.27(s,1H),9.81(s,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,3H),6.84(s,1H),4.39-4.33(m,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.18-3.14(m,2H),3.09(s,4H),2.69-2.64(m,4H),2.57-2.54(m,4H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.25-2.19(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.27-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝836.6。

实例B24：2-(2-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),10.27(s,1H),9.72(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(s,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.42-4.33(m,2H),3.69(t,J＝6.6Hz,4H),3.22-3.15(m,2H),3.09(s,4H),2.67(dd,J＝15.9,9.2Hz,4H),2.51(s,4H),2.22(d,J＝6.7Hz,2H),1.81(d,J＝12.2Hz,2H),1.76-1.69(m,1H),1.28-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝896.4。

实例B25：2-(3-氯-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),10.27(s,1H),9.68(s,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.81(m,1H),4.40-4.31(m,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.15(d,J＝4.1Hz,2H),3.09(s,4H),2.67(dd,J＝16.0,9.3Hz,4H),2.53-2.49(m,4H),2.42(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.81(d,J＝11.5Hz,2H),1.72(d,J＝9.6Hz,1H),1.22(dd,J＝23.6,12.4Hz,2H)；[M+H]⁺＝842.4。

实例B26：2-(3-氯-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),10.26(s,1H),9.68(d,J＝30.6Hz,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(dd,J＝11.2,6.4Hz,2H),7.14(s,2H),6.94(d,J＝2.7Hz,6H),4.38(s,2H),3.69(t,J＝6.6Hz,4H),3.16(s,4H),3.09(d,J＝2.6Hz,2H),2.72-2.65(m,4H),2.53-2.49(m,5H),2.22(s,1H),1.81(d,J＝11.3Hz,2H),1.72(s,1H),1.26(t,J＝30.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝895.6。

实例B27：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),10.26(s,1H),9.72(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.57(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝4.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝5.1Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),4.34(d,J＝4.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.69(t,J＝6.6Hz,4H),3.19-3.14(m,2H),3.08(d,J＝7.2Hz,4H),2.67(dd,J＝15.4,8.8Hz,4H),2.53-2.49(m,4H),2.22(d,J＝6.9Hz,2H),1.81(d,J＝12.2Hz,2H),1.71(dt,J＝15.8,8.0Hz,1H),1.22(q,J＝11.7Hz,2H)；[M+H]⁺＝891.7。

实例B28：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),10.27(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.44-4.32(m,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.12-3.04(m,4H),2.69-2.64(m,4H),2.55-2.51(m,4H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.22(d,J＝6.8Hz,2H),1.81-1.79(m,2H)1.76-1.69(m,1H),1.25-1.19(m,2H)；[M+H]⁺＝840.6。

实例B29：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B16类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),10.18(s,1H),9.63(s,1H),8.29(s,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.79-6.75(m,1H),.4.34-4.26(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.13-3.08(m,2H),3.06-2.96(m,4H),2.62-2.57(m,3H),2.47(s,3H),2.45-2.41(m,5H),2.25(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.19-1.12(m,2H)；[M+H]⁺＝908.5。

实例C1：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基) 哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1, 5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2,5-二溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯

将2-(2,5-二溴苯基)乙烷-1-醇(33.0g，118.7mmol)、4-甲基苯磺酰氯(190.0g，178.0mmol)和TEA(60.0g，593.5mmol)在DCM(600mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物用水(800mL)处理，用二氯甲烷(3x40mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-60:40梯度洗脱)纯化，以给出产物(40.0g，78.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.01(t,J＝6.3Hz,2H),2.41(s,3H)。

步骤2：2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺

将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺(2.56g，11.0mmol)、2-甲氧基苯甲酸(1.52g，10mmol)、T3P(4.77g，15.0mmol)和DIPEA(6.45g，50.0mmol)在THF(50.0mL)中的混合物在70℃在圆底烧瓶中搅拌14小时。将混合物用水(80mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-60:40梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.3g，62.6％)。[M+H]⁺＝368.0。

步骤3：N-(4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺

将2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(2.3g，6.3mmol)、5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(11.18g，6.3mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(514.0mg，0.63mmol)和K₂CO₃(1.74g，12.6mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和H₂O(10mL)中的混合物在115℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:40-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(1.0g，45.4％)。[M+H]⁺＝348.0。

步骤4：N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺

将N-(4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，2.9mmol)、2,5-二溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(1.9g，4.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.7mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物在80℃在氮气下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-40:60梯度洗脱)纯化，以给出产物(1.1g，66.2％)。[M+H]⁺＝608.0。

步骤5：N-(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺

将N-(4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.1g，1.8mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(38mg，0.27mmol)、碘化铜(I)(51.3mg，0.27mmol)、碳酸钾(745mg，5.4mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物在90℃在氮气下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-40:60梯度洗脱)纯化，以给出产物(630mg，66.4％)。[M+H]⁺＝528.0。

步骤6：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢- 4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将N-(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(630.0mg，1.2mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(268mg，1.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg，0.12mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯基(112.0mg，0.24mmol)和叔丁醇钠(345.6mg，3.6mmol)在PhMe(20.0mL)中的混合物在110℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-40:60梯度洗脱)纯化，以给出产物(420.0mg，55.3％)。[M+H]⁺＝634.6。

步骤7：2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢- 4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(420mg，0.66mmol)在甲磺酸(15.0mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。然后将混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化至pH 9，并将固体过滤，以得到产物(0.3g，82.5％)。[M+H]⁺＝552.0。

步骤8：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.22g，0.4mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(240.8mg，0.8mmol)在MeOH/DCM(10.0/20.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温至40℃搅拌过夜，然后添加NaBH(OAc)₃(424mg，2.0mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(50mL)处理，用二氯甲烷(3x40mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC(分析柱：Waters Xbridge C18，柱温：室温，流动相A：CAN(0.1％FA)，流动相B：H₂O(0.1％FA)，梯度表：流动相A(20％-90％)，时间(min)：0-17min)纯化，以给出产物(35mg，10.4％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.77(s,1H),8.77(s,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝9.8Hz,5H),7.17-7.10(m,3H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,2H),6.86(s,3H),4.57(s,2H),4.34(s,2H),3.90(s,3H),3.69(s,4H),3.12(d,J＝23.8Hz,7H),2.68(s,6H),2.23(s,2H),1.81(d,J＝13.1Hz,4H),1.24(s,2H)；[M+H]⁺＝837.6。

实例C2：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：叔丁基(4-溴苄基)氨基甲酸酯

将(4-溴苯基)甲胺(25.0g，134.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(32.2g，147.9mmol)和TEA(15.0g，147.9mmol)在DCM(400mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(500mL)处理，用二氯甲烷(3x300mL)萃取，并用盐水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(38.0g，99.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝6.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),4.08(d,J＝6.2Hz,2H),1.39(s,9H)；[M-56]⁺＝229.9。

步骤2：叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯

将叔丁基(4-溴苄基)氨基甲酸酯(5.0g，17.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.33g，21mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.64g，0.875mmol)和AcOK(5.1g，52.5mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在90℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-60:40梯度洗脱)纯化，以给出产物(5.2g，89.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.33-7.22(m,2H),4.33(s,2H),1.46(s,9H),1.34(s,12H)；[M-56]⁺＝278.0。

步骤3：叔丁基(4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸酯

将叔丁基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(5.2g，15.6mmol)、5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(2.92g，15.6mmol)、Pd(dppf)Cl₂.DCM(637.0mg，0.78mmol)和K₂CO₃(4.3g，31.2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和H₂O(20mL)中的混合物在100℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:40-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.2g，45.1％)。[M+H]⁺＝314.0。

步骤4：叔丁基(4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸酯

将叔丁基(4-(5-氨基-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸酯(2.2g，7.03mmol)、2,5-二溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(4.55g，10.5mmol)和K₂CO₃(2.42g，17.6mmol)在DMF(50.0mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用水(80mL)处理，用二氯甲烷(3x40mL)萃取，并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-60:40梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.5g，62.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),6.75(s,2H),4.17(dd,J＝15.1,6.8Hz,4H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.40(s,9H)；[M+H]⁺＝574.0。

步骤5：叔丁基(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)氨基甲酸酯

将叔丁基(4-(5-氨基-4-氰基-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-3-基)苄基)氨基甲酸酯(2.5g，4.4mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(94mg，0.66mmol)、碘化铜(I)(125.4mg，0.66mmol)、碳酸钾(1.8g，13.2mmol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃在氮气下搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-40:60梯度洗脱)纯化，以给出产物(1.8g，82.9％)。[M+H]⁺＝494.0。

步骤6：2-(4-(氨基甲基)苯基)-7-溴-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1, 3]二氮杂卓-3-甲腈盐酸盐

将叔丁基(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)氨基甲酸酯(1.8g，3.64mmol)在HCl/1,4-二噁烷(20.0mL，6N)和DCM(10.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。将固体过滤，以得到产物(1.5g，96.1％)。[M+H]⁺＝394.0。

步骤7：N-(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺

将2-(4-(氨基甲基)苯基)-7-溴-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈盐酸盐(0.36mg，0.84mmol)、2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(166mg，1.0mmol)、HATU(478.8mg，1.26mmol)和DIPEA(325mg，2.52mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用MeOH洗涤，以给出产物(0.3g，66.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.72(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.41(dd,J＝17.6,9.0Hz,4H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.41(s,2H),3.87(s,3H),3.17(s,2H),2.27(s,3H)；[M+H]⁺＝542.0。

步骤8：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9, 10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将N-(4-(7-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺(0.3g，0.555mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(154.8mg，0.834mmol)、BrettPhos Pd G4(44.4mg，0.0555mmol)、BrettPhos(29.8mg，0.0555mmol)和LiHMDS(1.4mL，2.775mmol，2.0M)在THF(5.0mL)中的混合物在75℃在密封管中搅拌3小时。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-30:70梯度洗脱)纯化，以给出产物(0.28g，78％)。[M+H]⁺＝648.0。

步骤9：2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10- 二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.28g，0.433mmol)在甲磺酸(15.0mL)中的混合物在100℃搅拌1.5小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液酸化至pH 12并过滤，以得到产物(0.22g，90％)。[M+H]⁺＝566.6。

步骤10：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基) 哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.2g，0.354mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(128mg，0.425mmol)在MeOH(4.0mL)、DCM(16.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后添加NaBH(OAc)₃(315mg，1.77mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，用MeOH洗涤并过滤，以给出产物(70mg，23.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.77(s,1H),8.74(s,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝12.1Hz,4H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝10.7Hz,3H),4.56(s,2H),4.33(s,2H),3.86(s,3H),3.68(d,J＝6.7Hz,4H),3.11(d,J＝23.1Hz,6H),2.67(d,J＝5.6Hz,4H),2.27(s,3H),2.21(s,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(d,J＝11.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝851.0。

实例C3：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C2类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.77(s,1H),8.87(s,1H),7.46(d,J＝11.5Hz,5H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(d,J＝7.8Hz,2H),6.86(s,3H),4.57(s,2H),4.34(s,2H),3.89(s,3H),3.70(s,4H),3.14(s,2H),3.09(s,4H),2.68(s,4H),2.52(s,4H),2.22(s,2H),1.81(d,J＝10.4Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(d,J＝11.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝855.5。

实例C4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-1-萘甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C2类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.80(s,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.56(s,6H),7.38(s,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),6.94(s,2H),6.87(s,3H),4.61(s,2H),4.35(s,2H),3.94(s,3H),3.69(s,4H),3.16(s,2H),3.09(s,4H),2.67(s,4H),2.52(s,4H),2.22(s,2H),1.80(s,2H),1.75-1.67(m,1H),1.24(s,2H)；[M+H]⁺＝887.6。

实例C5：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-(2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C2类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.54(s,1H),7.63(s,1H),7.51(s,5H),7.14(s,3H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝25.0Hz,5H),5.20(s,1H),4.34(s,2H),3.90(s,3H),3.69(s,4H),3.12(d,J＝25.8Hz,6H),2.68(s,5H),2.22(s,1H),1.84(s,2H),1.50(s,3H),1.23(s,6H)；[M+H]⁺＝851.7。

实例C6：2-(4-((5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4- (2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并 [d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：5-氨基-3-溴-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-4-甲腈

将5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(20.0g，107mmol)、2,5-二溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(60.1g，139.2mmol)和K₂CO₃(29.6g，214mmol)在DMF(300.0mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用水(500mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-93:7梯度洗脱)纯化，以给出产物(8.0g，16.8％)。[M+H]⁺＝448.0。

步骤2：2,7-二溴-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈

将5-氨基-3-溴-1-(2,5-二溴苯乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(8.0g，18mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(383.4mg，2.7mmol)、碘化铜(I)(513mg，2.7mmol)、碳酸钾(7.45g，54mmol)在DMF(100mL)中的混合物在95℃在氮气下搅拌过夜。将混合物用水(300mL)处理并过滤，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(2.2g，33.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.13(s,2H)；[M+H]⁺＝367.0。

步骤3：苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将2,7-二溴-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲腈(1.6g，4.37mmol)、叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(1.44g，6.56mmol)、BrettPhos Pd G4(349mg，0.437mmol)、BrettPhos(235mg，0.437mmol)和LiHMDS(11mL，22mmol，2.0M)在THF(10.0mL)中的混合物在75℃在密封管中搅拌6小时。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(350mg，15.9％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),7.35(d,J＝15.9Hz,5H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝13.2Hz,2H),5.11(s,2H),4.28(s,2H),3.53(s,4H),3.06(s,6H)；[M+H]⁺＝507.0。

步骤4：苄基4-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.35mg，0.7mmol)、叔丁基(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(486mg，1.4mmol)、Pd(PPh₃)₄(162.0mg，0.14mmol)和Na₂CO₃(1.75mL，3.5mmol，2M)在1,4-二噁烷(15.0mL)中的混合物在100℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:40-20:80梯度洗脱)纯化，以给出产物(445mg，98.4％)。[M+H]⁺＝648.4。

步骤5：叔丁基(4-(3-氰基-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5- a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苄基)氨基甲酸酯

将苄基4-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(445mg，0.7mmol)和Pd/C(0.1g)在THF(20.0mL)中的混合物在室温在H₂下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到产物(0.24g，66.8％)。[M+H]⁺＝514.0。

步骤6：叔丁基(4-(3-氰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基) 哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2- 基)-2-甲基苄基)氨基甲酸酯

将叔丁基(4-(3-氰基-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苄基)氨基甲酸酯(0.24g，0.47mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(212mg，0.7mmol)在MeOH(5.0mL)、DCM(20.0mL)和乙酸(0.3mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加NaBH(OAc)₃(0.5g，2.35mmol)并在室温搅拌2小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(350mg，93.3％)。[M+H]⁺＝799.8。

步骤7：2-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1 (2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基(4-(3-氰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苄基)氨基甲酸酯(0.35g，0.44mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化至pH 9，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(300mg，94.9％)。[M+H]⁺＝717.0。

步骤8：2-(4-((5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4- (2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并 [d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(50mg，0.07mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(15.6mg，0.084mmol)、HATU(40mg，0.105mmol)和DIPEA(27mg，0.21mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(8mg，12.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.82(s,1H),8.77(s,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.35(s,3H),7.19(d,J＝33.0Hz,3H),6.92(d,J＝29.7Hz,5H),4.53(s,2H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.72(s,4H),3.16(s,6H),2.65(d,J＝43.2Hz,8H),2.39(s,5H),1.83(s,3H),1.23-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝885.5。

实例C7：5-(叔丁基)-N-(4-(3-氨基甲酰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.79(s,1H),9.44(s,1H),7.33(s,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,2H),6.86(s,3H),4.50(s,2H),4.33(s,2H),3.69(s,4H),3.14(s,2H),3.08(s,4H),2.68(s,4H),2.52(s,4H),2.37(s,3H),2.22(s,2H),1.81(d,J＝12.1Hz,2H),1.72(s,1H),1.43(s,9H),1.24(s,2H)；[M+H]⁺＝869.8。

实例C8：3-(叔丁基)-N-(4-(3-氨基甲酰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-2-甲基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.83(s,1H),9.78(s,1H),7.34(s,3H),7.13(s,2H),6.94(s,2H),6.86(s,3H),4.50(s,2H),4.33(s,2H),3.69(s,4H),3.12(d,J＝16.0Hz,6H),2.67(s,4H),2.52(s,4H),2.37(s,3H),2.23(s,2H),1.80(s,2H),1.75-1.66(m,1H),1.37(s,9H),1.26(s,2H)；[M+H]⁺＝869.5。

实例C9：2-(4-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),9.75(s,1H),8.44(s,1H),7.89(s,1H),7.28(s,3H),7.10(s,2H),6.85(d,J＝27.9Hz,5H),6.64(s,1H),4.44(s,2H),4.30(s,2H),3.66(s,4H),3.09(s,6H),2.64(s,8H),2.34(s,5H),1.77(s,3H),1.53(s,9H),1.31(s,2H)；[M+H]⁺＝867.5。

实例C10：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-1-萘甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.81(s,1H),8.86(s,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.59(s,3H),7.49(s,2H),7.35(s,3H),7.12(s,2H),6.89(d,J＝23.6Hz,4H),4.56(s,2H),4.34(s,3H),3.93(s,4H),3.68(s,6H),3.14(s,6H),2.67(s,5H),2.41(s,5H),1.81(s,3H),1.44(s,2H)；[M+H]⁺＝901.6。

实例C11：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.79(s,1H),8.80(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H),7.36(d,J＝15.4Hz,4H),7.13(d,J＝6.8Hz,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,2H),6.86(s,3H),4.53(s,2H),4.33(s,2H),3.98(s,3H),3.70(s,4H),3.14(s,2H),3.09(s,4H),2.68(s,7H),2.38(s,4H),2.22(s,2H),1.81(d,J＝11.4Hz,2H),1.75-1.67(m,1H),1.23-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝919.8。

实例C12：3-(叔丁基)-N-(4-(3-氨基甲酰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.91(s,1H),9.74(s,1H),8.05(s,1H),7.45(dd,J＝19.2,8.4Hz,4H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(s,3H),4.50(d,J＝5.7Hz,2H),4.32(s,2H),3.69-3.65(m,1H),3.10(d,J＝27.3Hz,6H),2.66(t,J＝6.6Hz,4H),2.24(dd,J＝27.5,20.2Hz,4H),2.01-1.95(m,3H),1.77(s,2H),1.43(s,3H),1.34(s,9H),1.22(s,2H)；[M+H]⁺＝855.6。

实例C13：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-(2-甲氧基-1-萘甲酰胺基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.77(s,1H),8.90(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(s,2H),7.53-7.46(m,3H),7.35(s,1H),7.10(s,2H),6.92(s,2H),6.85(s,3H),6.64(s,1H),5.29(s,3H),4.33(s,2H),3.90(s,3H),3.67(s,3H),3.14(s,2H),3.07(s,3H),2.65(s,5H),2.18(d,J＝13.4Hz,4H),1.77(s,2H),1.47(s,4H),1.36(d,J＝5.6Hz,3H)；[M+H]⁺＝901.8。

实例C14：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-(2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.75(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.50-7.44(m,4H),7.12(dd,J＝8.2,6.0Hz,3H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(s,4H),5.22-5.15(m,1H),4.32(s,2H),3.88(s,3H),3.67(t,J＝6.8Hz,4H),3.12(s,2H),3.06(s,4H),2.68-2.64(m,4H),2.55-2.52(m,2H),2.43(d,J＝1.8Hz,2H),2.31(d,J＝1.9Hz,1H),2.21(s,2H),1.78(s,2H),1.46(s,2H),1.33(s,3H)；[M+H]⁺＝851.8。

实例C15：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：N-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将1-(4-溴苯基)乙烷-1-胺(3g，15mmol)、2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(2.97g，18mmol)和Cs₂CO₃(9.7g，30mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在120℃在氮气气氛下搅拌16h。将混合物用水(200mL)稀释并用EA(3x150mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1/3)洗脱)纯化，以得到产物(1.6g，30.7％)。[M+H]⁺＝345.1。

步骤2：N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-4- (三氟甲基)吡啶-2-胺

将N-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.6g，4.65mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.3g，5.11mmol)、Pd(dppf)Cl₂(170mg，0.23mmol)和KOAc(911mg，9.3mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1:3)洗脱)纯化，以得到产物(1.8g，98.9％)。[M+H]⁺＝393.2。

步骤3：苄基4-(2-溴-3-氨基甲酰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3] 二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.39mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加H₂O₂(78.8mg，1.97mmol)和NaOH(79mg，1.97mmol)。将混合物在rt搅拌1h。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(3x50 mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(100％)洗脱)纯化，以得到产物(140mg，67.6％)。[M+H]⁺＝525.1。

步骤4：苄基4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基) 苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氨基甲酰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(70mg，0.13mmol)、N-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(63mg，0.16mmol)、Pd(PPh₃)₄(30.8mg，0.026mmol)和2.0N Na₂CO₃(水溶液，0.3mL，0.67mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(0-100％)洗脱)纯化，以得到产物(85mg，89.5％)。[M+H]⁺＝711.3。

步骤5：7-(哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)苯基)- 9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向苄基4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(50mg，0.07mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(15mg，10％)。将混合物在rt在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以得到产物(40mg，58.1％)。[M+H]⁺＝577.3。

步骤6：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d] 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(40mg，0.07mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(25mg，0.08mmol)和AcOH(0.02mL)在MeOH(5mL)和DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(29.2mg，0.138mmol)后，将混合物在rt搅拌5h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝9:1)纯化，以得到产物(2.16mg，3.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.73(s,1H),8.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.49-7.40(m,4H),7.14-7.07(m,2H),6.96-6.75(m,6H),6.70-6.64(m,1H),5.18-5.09(m,1H),4.32-4.26(m,2H),3.71-3.62(m,4H),3.15-3.01(m,5H),2.71-2.58(m,4H),2.24-2.15(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.50-1.39(m,3H),1.23-1.15(m,6H),0.92-0.75(m,2H)；[M+H]⁺＝862.4。

实例C16：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)环丙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C15类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.74(s,1H),8.21(t,J＝4.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,2H),6.94-6.88(m,2H),6.86-6.74(m,4H),4.33-4.25(m,2H),3.71-3.62(m,4H),3.14-3.02(m,6H),2.71-2.60(m,5H),2.55-2.53(m,2H),2.23-2.17(m,2H),1.82-1.65(m,5H),1.42-1.37(m,2H),1.28-1.17(m,4H)；[M+H]⁺＝874.4。

实例C17：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)丙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C15类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.72(s,1H),8.11(t,J＝4.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.08(m,4H),6.91(t,J＝12.0Hz,2H),6.86-6.77(m,4H),6.52-6.44(m,1H),4.34-4.27(m,2H),3.71-3.63(m,4H),3.18-2.98(m,7H),2.71-2.60(m,5H),2.56-2.50(m,2H),2.23-2.16(m,2H),1.86-1.64(m,4H),1.63-1.52(m,4H),1.28-1.14(m,4H)；[M+H]⁺＝876.4。

实例C18：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基烟酰胺基)乙基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.64(s,1H),8.59-8.55(m,2H),7.53-7.49(m,4H),7.15-7.11(m,3H),6.91(d,J＝28.9Hz,5H),5.23-5.19(m,1H),4.37-4.33(m,2H),3.94(s,3H),3.72-3.68(m,5H),3.17-3.13(m,6H),2.70-2.66(m,8H),2.34-2.30(m,2H),1.81(s,3H),1.51-1.47(m,3H),1.27-1.23(m,2H)；[M+H]⁺＝852.8。

实例C19：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),9.75(s,1H),8.76(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.33(d,J＝14.1Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,3H),7.07-7.03(m,1H),6.96-6.92(m,5H),4.61-4.57(m,2H),4.38-4.34(m,2H),3.91(s,3H),3.72-3.68(m,4H),3.18-3.14(m,4H),3.08-3.02(m,2H),2.70-2.66(m,6H),2.54-2.50(m,3H),2.08-1.94(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.28(d,J＝32.5Hz,3H)；[M+H]⁺＝855.8。

实例C20：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基-1-萘甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.70(s,1H),8.91(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.51-7.26(m,5H),7.10-7.06(m,2H),6.90-6.86(m,5H),4.60-4.56(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.89(s,3H),3.66-3.62(m,4H),3.14-3.10(m,4H),3.05-2.99(m,2H),2.65-2.61(m,5H),2.49-2.45(m,4H),1.81-1.77(m,2H),1.26(d,J＝59.3Hz,3H)；[M+H]⁺＝905.8。

实例C21：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.77(s,1H),8.92(s,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝10.0Hz,4H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),6.96-6.92(m,3H),6.89-6.85(m,2H),4.60-4.56(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.98(s,3H),3.71-3.67(m,4H),3.11(d,J＝23.5Hz,8H),2.70-2.66(m,6H),2.20(d,J＝12.7Hz,3H),1.81-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.26-1.22(m,3H)；[M+H]⁺＝905.8。

实例C22：2-(4-((2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.79(s,1H),8.63(s,1H),7.52-7.48(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.96-6.92(m,3H),6.88-6.84(m,3H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),4.49-4.45(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.77(s,6H),3.69(d,J＝6.7Hz,4H),3.17-3.13(m,3H),3.11-3.07(m,5H),2.70-2.66(m,7H),2.24-2.20(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.26-1.22(m,3H)；[M+H]⁺＝867.9。

实例C23：2-(4-((2,4-二甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C6类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.77(s,1H),8.63-8.59(m,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝13.9Hz,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝31.9Hz,6H),6.69-6.60(m,2H),4.59-4.55(m,2H),4.36-4.32(m,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.71-3.67(m,4H),3.11(d,J＝22.5Hz,8H),2.70-2.66(m,7H),2.24-2.20(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.27-1.23(m,3H)；[M+H]⁺＝867.8。

实例C24：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：苄基4-(2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐

将苄基4-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.14g，0.22mmol，通过类似于实例C6的步骤4的程序制得)在HCl/1,4-二噁烷(5.0mL，6N)和DCM(3.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌10min。将混合物过滤，以得到产物(126mg，100.0％)；[M-NH₂+H]⁺＝535.0。

步骤2：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基) 苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐(126mg，0.22mmol)、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(72.6mg，0.33mmol)、HATU(125.4mg，0.33mmol)和DIPEA(142mg，1.1mmol)在DMF(8.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(170mg)。[M+H]⁺＝754.3。

步骤3：2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪- 1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(170mg，0.226mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，用碳酸钠水溶液碱化至pH 12，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(140mg)。[M+H]⁺＝638.0。

步骤4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H- 苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(140mg，0.422mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(99mg，0.33mmol)在MeOH(4.0mL)、DCM(16.0mL)和乙酸(0.3mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加NaBH(OAc)₃(0.5g，2.35mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)和prep-TLC(DCM:MeOH＝7:1)纯化，以给出产物(17mg，8.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.72(s,1H),8.89(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.34(d,J＝20.7Hz,3H),7.15-7.11(m,2H),6.90(d,J＝30.2Hz,5H),4.63-4.59(m,2H),4.37-4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.71-3.67(m,4H),3.11(d,J＝21.4Hz,8H),2.70-2.66(m,5H),2.35-2.31(m,1H),2.23-2.19(m,2H),1.82-1.78(m,3H),1.27-1.23(m,2H)；[M+H]⁺＝923.7。

实例C25：2-(4-((2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C24类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.84(s,1H),9.13-9.08(m,1H),7.48(d,J＝11.7Hz,5H),7.16-7.12(m,2H),6.95-6.91(m,6H),4.54-4.50(m,2H),4.38-4.34(m,2H),3.81(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.18-3.14(m,8H),2.70-2.66(m,5H),2.35-2.31(m,2H),1.97-1.93(m,3H),1.32-1.28(m,2H)；[M+H]⁺＝873.7。

实例C26：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C24类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.71(s,1H),8.88(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.36(s,3H),7.12(s,2H),6.96-6.82(m,5H),4.60(s,2H),4.34(s,2H),3.99(s,3H),3.69(s,4H),3.15(s,6H),2.68(s,7H),1.82(s,3H),1.25(d,J＝11.7Hz,5H)；[M+H]⁺＝923.7。

实例C27：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C24类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.72(s,1H),8.89(t,J＝4.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,3H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(dd,J＝16.6,3.9Hz,3H),4.58(d,J＝5.0Hz,2H),4.31(d,J＝3.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.75(s,3H),3.72-3.65(m,4H),3.20-3.04(m,6H),2.68(t,J＝6.3Hz,5H),2.30-2.14(m,2H),1.91-1.72(m,3H),1.26-1.22(m,5H)；[M+H]⁺＝935.8。

实例C28：2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈

向1H-吡唑-4-甲腈(50.0g，538mmol)和乙酸钠(308.8g，3.766mol)在EtOH(1.0L)和H₂O(1.5L)中的溶液中滴加溴(344g，2.15mol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(2x1.0L)萃取并用无水连二亚硫酸钠(1.0L)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过重结晶(PE:EA＝6:1)纯化，以给出产物(100.0g，74.6％)。[M+H]⁺＝249.0。

步骤2：2-(5-氟-2-硝基苯基)乙烷-1-醇

在0℃，向2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酸(75.0g，377mmol)在无水THF(1.0L)中的溶液中添加硼烷-THF(566mL，566mmol，在THF中的1.0M)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐酸(1.0L，在水中的3N)处理，用二氯甲烷(3x800mL)萃取并用盐水(1.0L)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(71g，100％)。[M-OH]⁺＝168.0。

步骤3：苄基4-(3-(2-羟基乙基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

将2-(5-氟-2-硝基苯基)乙烷-1-醇(71.0g，383.8mmol)、苄基哌嗪-1-甲酸酯(101.3g，460.56mmol)和K₂CO₃(106.0g，767.6mmol)在DMSO(800mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用水(1.0L)处理，用二氯甲烷(3x500mL)萃取，并用盐水(800mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20梯度洗脱)纯化，以给出产物(125g，84.4％)。[M+H]⁺＝386.0。

步骤4：苄基4-(4-硝基-3-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯

在0℃，向苄基4-(3-(2-羟基乙基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(152.0g，394.8mmol)和TEA(179g，1.77mol)在DCM(1.2L)中的溶液中添加甲苯磺酰氯(112.2g，590.7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(3x800mL)萃取并用盐水(500mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-80:20梯度洗脱)纯化，以给出产物(173.0g，81.3％)。[M+H]⁺＝540.0。

步骤5：苄基4-(3-(2-(3,5-二溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(4-硝基-3-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(97.0g，0.18mol)、3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲腈(47g，0.189mol)和K₂CO₃(49.7g，0.36mmol)在MeCN(1.2L)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物用水(1.5L)处理，用二氯甲烷(3x800mL)萃取，并用盐水(800mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝75:25-25:75梯度洗脱)纯化，以给出产物(80g，72.1％)。[M+H]⁺＝617.3。

步骤6：苄基4-(4-氨基-3-(2-(3,5-二溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯

在0℃，向苄基4-(3-(2-(3,5-二溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸酯(80.0g，0.13mol)和连二亚硫酸钠(135.7g，0.78mol，在0.6L的水中)在MeOH(1.2L)和DCM(0.6L)中的溶液中添加氢氧化铵(20.0mL)。将混合物在室温搅拌30min，过滤并用二氯甲烷(3x300mL)和水(3x500mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝60:40-10:90梯度洗脱)纯化，以给出产物(78g，100％)。[M+H]⁺＝587.0。

步骤7：苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(4-氨基-3-(2-(3,5-二溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)乙基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(10.0g，17.06mmol)、N1,N2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(560mg，1.706mmol)、碘化铜(I)(324mg，1.706mmol)、碳酸钾(4.7g，34.16mmol)在DMSO(80.0mL)中的混合物在80℃在氮气下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)处理，用二氯甲烷(3x100mL)萃取，并用盐水(200mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝60:40-30:70梯度洗脱)纯化，以给出产物(3.7g，43.0％)。[M+H]⁺＝507.0。

步骤8：苄基4-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2,3-二氟苯基)-3-氰基-9,10- 二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(300mg，0.6mmol)、叔丁基(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸酯(442.8mg，1.2mmol，通过类似于实例C2的步骤2的程序制得)、Pd(PPh₃)₄(138.6mg，0.12mmol)和Na₂CO₃(1.5mL，3mmol，2M)在1,4-二噁烷(30.0mL)中的混合物在100℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以给出粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:40-20:80梯度洗脱)纯化，以给出产物(300mg，74.8％)。[M+H]⁺＝670.3。

步骤9：苄基4-(2-(4-(氨基甲基)-2,3-二氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并 [d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐

将苄基4-(2-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-2,3-二氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.3g，0.45mmol)在HCl/1,4-二噁烷(20.0mL，6N)和DCM(5.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌1小时。将混合物过滤，以得到产物(270mg，99.0％)。[M-NH₂+H]⁺＝570.2。

步骤10：苄基4-(3-氰基-2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基) 甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-(4-(氨基甲基)-2,3-二氟苯基)-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐(270mg，0.382mmol)、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(126mg，0.574mmol)、HATU(218mg，0.574mmol)和DIPEA(148mg，1.146mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:40-20:80梯度洗脱)纯化，以给出产物(400mg，粗品)。[M+H]⁺＝772.2。

步骤11：2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7- (哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.4g，0.52mmol)在甲磺酸(20.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，用氢化钠水溶液碱化至pH 12，用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取，并用盐水(30.0mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(370mg，粗品)。[M+H]⁺＝656.4。

步骤12：2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7- (4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.37g，0.565mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(170mg，0.847mmol)在MeOH(5.0mL)、DCM(20.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g，2.825mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(30.0mL)处理，用二氯甲烷(3x30.0mL)萃取，并用盐水(30.0mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，并用MeOH(30.0mL)洗涤，以给出产物(80mg，15.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.63(s,1H),8.94(t,J＝6.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.85(q,J＝8.7Hz,3H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.39-4.32(m,2H),3.99(s,3H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.18-3.14(m,2H),3.11-3.07(m,4H),2.67(dd,J＝14.8,8.2Hz,4H),2.53-2.49(m,4H),2.22(d,J＝6.6Hz,2H),1.81(d,J＝11.9Hz,2H),1.75-1.64(m,1H),1.22(dd,J＝22.4,12.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝941.8。

实例C29：2-(4-((5-环丙基-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C28类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),9.72(s,1H),8.67(s,1H),7.41(d,J＝5.5Hz,3H),7.36(d,J＝6.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,2H),6.81(s,3H),4.48(s,2H),4.27(s,2H),3.79(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.12-2.99(m,6H),2.63-2.59(m,5H),2.49-2.45(m,3H),1.87(d,J＝20.6Hz,2H),1.75(d,J＝11.2Hz,3H),1.17(s,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,2H),0.53(s,2H)；[M+H]⁺＝877.7。

实例C30：2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C28类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),9.73(s,1H),8.75(s,1H),7.70(t,J＝10.3Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.32-7.27(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.91-6.75(m,6H),4.49(d,J＝4.1Hz,2H),4.27(d,J＝0.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(s,4H),3.12-2.97(m,6H),2.68-2.59(m,5H),2.47(s,4H),1.80-1.70(m,3H),1.27-1.13(m,3H)；[M+H]⁺＝873.7。

实例B30：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：4-溴-5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺

将甲基4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸酯(1g，0.00406mol)和6-甲基吡啶-2-胺(0.44g，0.00406mol)在THF(30mL)中的混合物在0℃-5℃搅拌5min，然后滴加LiHMDS(6.2mL，0.00812mol，1.3M)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物通过NH₄Cl溶液淬灭，用EA(3x50mL)萃取并用盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(1.67g，粗品)。[M+H]⁺＝323.0。

步骤2：5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

将4-溴-5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.5g，0.00467mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.78g，0.00700mol)、Pd(dppf)Cl₂(170mg，0.000233mol)和KOAc(915mg，0.00934mol)在二噁烷(30.0mL)中的混合物在93℃在N₂下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％-50％:50％)纯化，以得到产物(530mg，31％)。[M+H]⁺＝371.0。

步骤3：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(725mg，1.43mmol)、5-氟-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(530mg，1.43mmol)、Na₂CO₃(303mg，1.86mmol)和Pd(PPh₃)₄(165mg，0.143mmol)在二噁烷/水(20mL/4mL)中的混合物在95℃在N₂下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％-0％:100％)纯化，以得到所需产物(347mg，36％)。[M+H]⁺＝671.0。

步骤4：2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(347mg，0.517mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌30min。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液碱化至pH 12，用二氯甲烷(3x30mL)萃取并用水(3x30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(225mg，粗品)。

步骤5：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-5-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，粗品)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(70mg，0.234mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(191mg，0.90mmol)并在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)进一步纯化，以得到所需产物(9.28mg，6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),10.27(s,1H),9.70(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.86(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.32(m,2H),3.73-3.64(m,4H),3.20-3.13(m,2H),3.09(s,4H),2.71-2.62(m,4H),2.53-2.51(m,6H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.22(d,J＝8.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(s,1H),1.28-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝840.5。

实例B31和实例B32：5-(3-氰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶甲酰胺和7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：5-溴-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶甲酰胺

向5-溴-3-甲基吡啶甲酸(2.16g，10.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加6-甲基吡啶-2-胺(1.08g，10.0mmol)、HATU(3.80g，10.0mmol)和DIPEA(2.58g，20.0mmol)。将混合物在80℃搅拌18小时。LCMS显示反应完成。将反应倾倒入水(100mL)中，过滤，并用水(20mL)洗涤，以得到产物(2.96g，97％)。[M+H]⁺＝306.0。

步骤2：3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酰胺

向5-溴-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶甲酰胺(2.96g，9.6mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.54g，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl₂(731mg，1.0mmol)和乙酸钾(1.44g，7.5mmol)。将混合物在105℃搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-30:70梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(3.0g，87％)。[M-C₆H₁₀+H]⁺＝272.1。

步骤3：苄基4-(3-氰基-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酰胺(353mg，1.0mmol)、苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(506mg，1.0mmol)、Pd(PPh₃)₄(115mg，0.1mmol)和K₂CO₃(276mg，2.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)进一步纯化，以给出产物(360mg，55％)。[M+H]⁺＝654.4。

步骤4：5-(3-氰基-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶甲酰胺和2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(360mg，0.55mmol)在甲基磺酸(20mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温并倾倒入1N NaOH溶液中。向混合物中添加1N HCl以调节PH至7-8。将混合物过滤并在真空中蒸发，以得到粗产物(322mg，混合物)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]⁺＝538.4。

步骤5：5-(3-氰基-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-2-基)-3-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶甲酰胺和7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将先前残余物(102mg，粗品)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(120mg，0.4mmol)在DCM(20mL)、MeOH(1mL)和乙酸(0.06mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌1小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(424mg，2.0mmol)并在室温搅拌18小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝8:1)纯化，以给出实例B31(4mg，5％)和实例B32(18mg，10％)。实例B31：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),10.25(s,1H),9.54(s,1H),8.96(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.88-6.82(m,2H),4.47-4.40(m,2H),3.73-3.64(m,4H),3.30-3.28(m,3H),3.18-3.13(m,2H),3.12-3.05(m,4H),2.72(s,3H),2.70-2.64(m,4H),2.44(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.76-1.67(m,1H),1.29-1.17(m,3H)；[M+H]⁺＝804.9。实例B32：¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),10.25(s,1H),9.63(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.75(m,6H),4.39(d,J＝4.5Hz,2H),3.69(t,J＝6.5Hz,4H),3.16(s,2H),3.09(s,4H),2.72(s,3H),2.69-2.65(m,4H),2.50-2.48(m,5H),2.44(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.5Hz,2H),1.22(m,3H)；[M+H]⁺＝823.7。

实例B33：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(60mg，0.11mmol)和2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(30mg，0.11mmol)在DCM(6mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。向混合物中添加NaBH₃CN(64mg，1.0mmol)并在室温搅拌18小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝9:1)纯化，以给出产物(14mg，18％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),10.57(s,1H),9.63(s,1H),8.68(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.91-6.82(m,3H),4.47-4.33(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.29(s,2H),3.19-3.14(m,2H),3.13-3.03(m,4H),2.88-2.76(m,3H),2.72(s,3H),2.62-2.56(m,5H),2.45-2.41(m,4H),2.19-2.07(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.28-1.18(m,1H)；[M+H]⁺＝788.7。

实例B34：(R)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：(R)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(53mg，0.10mmol)和(R)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(30mg，0.11mmol)在DCM(6mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌18小时。向混合物中添加NaBH₃CN(64mg，1.0mmol)并在室温搅拌2小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以给出产物(9mg，11％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),10.57(s,1H),9.64(s,1H),8.68(s,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.25-7.11(m,3H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.95-6.81(m,3H),4.49-4.35(m,2H),3.88-3.70(m,2H),3.52-3.36(m,1H),3.23-2.98(m,7H),2.72(s,3H),2.70-2.61(m,2H),2.48-2.39(m,10H),2.18(d,J＝11.5Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.98-1.76(m,1H),1.34-1.11(m,2H)；[M+H]⁺＝779.5。

实例B35：(S)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：(S)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(53mg，0.10mmol)和(S)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(30mg，0.11mmol)在DCM(6mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌18小时。向混合物中添加NaBH₃CN(64mg，1.0mmol)并在室温搅拌2小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝9:1)纯化，以给出产物(16mg，20％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),10.57(s,1H),9.64(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.18-7.11(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.92-6.81(m,3H),4.46-4.33(m,2H),3.82(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.19-3.06(m,6H),2.72(s,3H),2.70-2.62(m,2H),2.49-2.45(m,8H),2.45-2.41(m,4H),2.22-2.13(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.31-1.20(m,1H)；[M+H]⁺＝779.5。

实例B36：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：6-氯-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)烟酰胺

向6-氯-4-甲基烟酸(5.10g，30.0mmol)在DMF(45mL)中的混合物中添加6-甲基吡啶-2-胺(3.24g，30.0mmol)、HATU(11.40g，30.0mmol)和DIPEA(7.74g，60.0mmol)。将混合物在40℃搅拌18小时。LCMS显示反应完成。将反应倾倒入水(100mL)中，过滤，并用水(20mL)洗涤，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-50:50梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(4.0g，76％)。[M+H]⁺＝261.8。

步骤2：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向6-氯-4-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)烟酰胺(526mg，2.0mmol)在无水二噁烷(20mL)中的混合物中添加叔丁基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(该化合物是通过类似实例B15中描述的苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯的方式合成的)(944mg，2.0mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(850mg，2.6mmol)和Pd(PPh₃)₄(231mg，0.2mmol)。将混合物在120℃搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-1:100梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(760mg，粗品)。[M+H]⁺＝620.4。

步骤3：2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(760mg，1.2mmol)在甲基磺酸(20mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温并倾倒入1N NaOH溶液中。向混合物中添加1N HCl以调节PH至7-8。将混合物用DCM/MeOH(20:1，100mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-1:100梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(760mg，粗品)。[M+H]⁺＝538.4。

步骤4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.1mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.2mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(106mg，0.5mmol)并在室温搅拌2小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝9:1)纯化，以给出产物(8mg，10％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),10.91-10.78(m,1H),10.69(s,1H),10.28(s,1H),8.68(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),4.53-4.40(m,2H),3.77-3.65(m,4H),3.22-3.16(m,2H),3.14-3.02(m,4H),2.74-2.63(m,4H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),2.34-2.11(m,2H),1.89-1.74(m,2H),1.54-1.36(m,1H),1.26-1.22(m,5H),0.89-0.74(m,1H)；[M+H]⁺＝823.6。

实例B37：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.1mmol)和2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(51mg，0.2mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(106mg，0.5mmol)并在室温搅拌2小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝9:1)纯化，以给出产物(8mg，10％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),10.97(s,1H),10.80(s,1H),10.69(s,1H),8.68(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(s,1H),7.10-7.03(m,3H),6.89-6.83(m,2H),4.49-4.39(m,2H),4.25-4.17(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.20-3.14(m,2H),3.13-3.03(m,4H),2.87-2.76(m,3H),2.65-2.56(m,4H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.25-1.21(m,2H)；[M+H]⁺＝789.5。

实例B38：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：6-氯-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)烟酰胺

向6-氯-2-甲基烟酸(3.42g，20.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加6-甲基吡啶-2-胺(2.16g，20.0mmol)、HATU(7.60g，20.0mmol)和DIPEA(5.16g，40.0mmol)。将混合物在40℃搅拌18小时。LCMS显示反应完成。将反应倾倒入水(200mL)中，过滤，并用水(20mL)洗涤，以得到粗品，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-50:50梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(2.5g，48％)。[M+H]⁺＝262.3。

步骤2：叔丁基4-(3-氰基-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向6-氯-2-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)烟酰胺(524mg，2.0mmol)在无水二噁烷(20mL)中的混合物中添加叔丁基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(944mg，2.0mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(850mg，2.6mmol)和Pd(PPh₃)₄(231mg，0.2mmol)。将混合物在120℃搅拌18小时。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:1-1:100梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(550mg，粗品)。[M+H]⁺＝620.4。

步骤3：2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(550mg，0.8mmol)在甲基磺酸(20mL)中的混合物在100℃在圆底烧瓶中搅拌3小时。将混合物冷却至室温并倾倒入1N NaOH溶液中。向混合物中添加1N HCl以调节PH至7-8。将混合物过滤并用水洗涤，以给出产物(343mg，粗品)。[M+H]⁺＝538.4。

步骤4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(80mg，0.1mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(60mg，0.2mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(106mg，0.5mmol)并在室温搅拌18小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝8:1)纯化，以给出产物(17mg，21％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(d,J＝6.5Hz,2H),10.80(s,1H),10.32-10.24(m,1H),8.13-7.94(m,3H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.89-6.80(m,3H),4.51-4.38(m,2H),3.78-3.64(m,4H),3.22-3.14(m,2H),3.09(s,4H),2.72-2.65(m,4H),2.61(s,3H),2.55-2.51(m,3H),2.43(s,3H),2.29-2.14(m,3H),1.86-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.52-1.42(m,1H),0.89-0.81(m,1H)；[M+H]⁺＝823.6。

实例B39：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(6-甲基-5-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(80mg，0.1mmol)和2-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯基)乙醛(52mg，0.2mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌2小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(106mg，0.5mmol)并在室温搅拌18小时。然后将混合物用Pre-TLC(DCM:MeOH＝8:1)纯化，以给出产物(17mg，21％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.09-10.99(m,2H),10.97(s,1H),10.81(s,1H),8.14-7.89(m,3H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.12-7.00(m,3H),6.95-6.78(m,3H),4.51-4.38(m,2H),4.26-4.14(m,1H),3.21-3.15(m,2H),3.13-2.91(m,5H),2.86-2.73(m,3H),2.70-2.53(m,9H),2.43(s,3H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.96(m,1H)；[M+H]⁺＝789.6。

实例B40：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),10.25(s,1H),9.70(s,1H),9.26(s,1H),8.34(s,1H),7.40(d,J＝23.8Hz,2H),7.13(d,J＝5.9Hz,2H),7.04-6.79(m,5H),4.45-4.31(m,2H),3.78-3.62(m,4H),3.22-3.14(m,2H),3.13-3.00(m,4H),2.75-2.62(m,4H),2.59-2.53(m,4H),2.47-2.41(m,3H),2.33(s,3H),2.27-2.16(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.76-1.64(m,1H),1.22-1.15(m,2H)；[M+H]⁺＝841.6。

实例B41：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((6-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),10.25(s,1H),9.73(s,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),3.72-3.66(m,4H),3.21-3.13(m,2H),3.13-3.06(m,4H),2.73-2.62(m,6H),2.58-2.55(m,4H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),2.25-2.18(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.27-1.18(m,5H)；[M+H]⁺＝854.5。

实例B42：2-(4-((4-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),10.18(s,1H),9.64(s,1H),8.06(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.16(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),3.64-3.59(m,4H),3.13-3.08(m,2H),3.06-2.98(m,4H),2.64-2.56(m,4H),2.50-2.44(m,4H),2.36(s,3H),2.23(d,J＝1.7Hz,3H),2.19-2.13(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.19-1.11(m,2H)；[M+H]⁺＝874.7。

实例B43：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.25(s,1H),9.69(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.12(dd,J＝10.2,7.0Hz,3H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),4.37-4.35(m,2H),3.70-3.68(m,4H),3.18-3.14(m,2H),3.11-3.06(m,4H),2.69-2.64(m,5H),2.53-2.51(m,3H),2.39(s,3H),2.28(d,J＝1.5Hz,3H),2.22(d,J＝6.9Hz,2H),1.84-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.27-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝841.7。

实例B44：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((5-氟-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),10.20(s,1H),9.71(s,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.65(t,J＝9.0Hz,1H),7.31-2.27(m,2H),7.09(s,2H),6.93-6.82(m,5H),4.35-4.27(m,2H),3.74-3.60(m,5H),3.59-3.53(m,2H),3.16-3.04(m,6H),3.01-2.93(m,2H),2.70-2.65(m,2H),2.63-2.60(m,2H),2.34(d,J＝2.7Hz,3H),2.24(d,J＝2.0Hz,3H),2.02-1.93(m,1H),1.82-1.75(m,2H),1.34-1.24(m,2H)；[M+H]⁺＝858.7。

实例B45：2-(4-((1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),10.68(s,1H),10.25(s,1H),9.73(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.87-6.81(m,1H),6.44(s,1H),4.42-4.34(m,2H),3.71-3.68(m,4H),3.21-3.15(m,2H),3.14-3.05(m,4H),2.72-2.62(m,4H),2.60-2.54(m,4H),2.34(d,J＝1.6Hz,3H),2.27-2.16(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.36-1.27(m,2H)；[M+H]⁺＝865.6。

实例B46：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-8.02(m,2H),7.72-7.62(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.19-7.11(m,2H),7.02-6.81(m,5H),4.51-4.31(m,2H),3.77-3.63(m,4H),3.18-3.06(m,6H),2.89-2.61(m,8H),2.35-2.13(m,3H),2.12-1.88(m,2H),1.88-1.66(m,3H),1.53-1.43(m,2H)；[M+H]⁺＝851.5。

实例B47：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(喹喔啉-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.63(s,1H),10.26(s,1H),9.70(d,J＝4.7Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.89(t,J＝6.4Hz,2H),6.83(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.73-3.64(m,4H),3.21-3.14(m,2H),3.13-3.04(m,4H),2.72-2.62(m,4H),2.56-2.53(m,2H),2.39(d,J＝2.0Hz,3H),2.22(d,J＝6.9Hz,2H),1.86-1.76(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.28-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝877.6。

实例B48：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-苯基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),10.29(s,1H),9.79(s,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.1Hz,2H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.42(m,4H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(dt,J＝10.6,5.4Hz,3H),4.45-4.34(m,2H),3.82-3.68(m,6H),3.64(d,J＝11.0Hz,2H),3.25-3.12(m,6H),3.09-3.01(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.35(d,J＝1.6Hz,3H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.43-1.33(m,2H)；[M+H]⁺＝902.7。

实例B49：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),10.27(s,1H),9.70(s,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.02-6.89(m,5H),6.75(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.2Hz,1H),4.43-4.36(m,2H),3.78-3.68(m,5H),3.66-3.60(m,2H),3.57-3.37(m,5H),3.25-3.10(m,6H),3.09-2.99(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.10-1.98(m,5H),1.91-1.81(m,2H),1.41-1.31(m,2H)；[M+H]⁺＝895.7。

实例B50：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.23(s,1H),9.68(s,1H),8.17(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.92-6.81(m,4H),4.34-4.29(m,2H),3.84(s,3H),3.73-3.62(m,8H),3.17-3.05(m,6H),3.03-2.92(m,2H),2.76(t,J＝11.5Hz,2H),2.63(t,J＝6.7Hz,2H),2.27(d,J＝1.8Hz,3H),2.05-1.96(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；[M+H]⁺＝856.7。

实例B51：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-乙氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),10.28(s,1H),9.77(s,1H),9.60(s,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.98-6.90(m,4H),6.78-6.76(m,1H),4.40-4.35(m,2H),4.17-4.12(m,2H),3.77-3.67(m,6H),3.65-3.59(m,2H),3.22-3.07(m,8H),2.75-2.65(m,4H),2.31(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.40-1.31(m,5H)；[M+H]⁺＝870.6。

实例B52：2-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-d][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),10.28(s,1H),9.78(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.98-6.91(m,3H),4.45-4.34(m,2H),3.84-3.71(m,5H),3.69-3.62(m,5H),3.24-3.12(m,6H),3.05(t,J＝11.8Hz,2H),2.78(t,J＝11.8Hz,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),2.10-2.05(m,1H),1.91-1.82(m 2H),1.42-1.32(m,2H)；[M+H]⁺＝874.5。

实例B53：2-(4-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B39类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.16(s,1H),9.70(s,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.89-6.77(m,3H),6.56-6.50(m,2H),4.33-4.24(m,3H),4.11-4.04(m,2H),3.66-3.61(m,2H),3.59-3.54(m,4H),3.44-3.38(m,2H),3.25-3.16(m,3H),3.14-3.02(m,4H),2.62-2.58(m,4H),2.51-2.45(m,2H),2.23(s,3H)；[M+H]⁺＝846.5。

实例B54：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛

向1-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(95.1mg，0.30mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加IBX(109mg，0.39mmol)。将反应在rt搅拌16小时。然后将混合物通过水洗涤并用二氯甲烷(3x60mL)萃取。合并有机相并将其通过盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-30:70梯度洗脱)纯化，以给出产物(40mg，42％)。[M+H]⁺＝315.2。

步骤2：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯基)哌啶-4-甲醛(40mg，0.13mmol)和2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(该化合物是通过类似B30中的中间体的方式合成的)(70mg，0.13mmol)在MeOH(2.0mL)、DCM(6.0mL)和乙酸(0.1mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加NaBH(OAc)₃(110mg，0.52mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-90:10梯度洗脱)纯化，以给出产物(14mg，16％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),10.30(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(q,J＝7.9Hz,2H),7.12-7.00(m,4H),6.91-6.80(m,3H),4.41-4.33(m,2H),3.71(t,J＝6.7Hz,2H),3.20-3.00(m,9H),2.64(dt,J＝23.7,9.2Hz,6H),2.42(s,3H),2.33-2.20(m,8H),1.88-1.79(m,2H),1.77-1.63(m,1H),1.36-1.19(m,4H)；[M+H]⁺＝854.7。

实例B55：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(200mg，0.361mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(281mg，0.722mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鏻(263mg，1.083mmol)和DIEA(186mg，1.444mmol)在MeCN(15mL)中的混合物在100℃在N₂气氛下搅拌16h。将混合物冷却并在减压下浓缩。将混合物用SiO₂-胶柱(DCM:MeOH＝10:1)和prep-HPLC纯化，以得到产物(50mg，15％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.75(s,1H),9.69(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),6.99(dd,J＝11.3,7.6Hz,2H),6.88-6.78(m,3H),5.00(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.34-4.26(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.62-3.48(m,3H),3.22-3.15(m,4H),3.15-3.06(m,5H),2.87-2.75(m,4H),2.57-2.45(m,2H),2.35(s,3H),2.26-2.17(m,4H),2.12-2.04(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.63-1.55(m,1H)；[M+H]⁺＝926.6。

实例B56：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-3-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B55类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),10.78(s,1H),9.65(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.83-6.75(m,3H),5.01(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),4.33-4.27(m,2H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.11(d,J＝17.0Hz,1H),3.51-3.41(m,2H),3.41-3.31(m,3H),3.13-3.06(m,2H),3.06-2.97(m,4H),2.90-2.76(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.41-2.27(m,6H),2.23(s,3H),2.21-2.15(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.62-1.49(m,3H)；[M+H]⁺＝912.7。

实例B57：7-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(200mg，0.361mmol)和2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-5-(3-氧代-[1,3'-联氮杂环丁烷]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮(该化合物是通过类似WO 2021219070 A1中的中间体的方式合成的)(222mg，0.433mmol)溶解于DCM/HOAc(15mL/1mL)中。将混合物在室温搅拌16h。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(230mg，1.08mmol)并在室温搅拌1h。向所得混合物中添加水(25mL)并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(25mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)纯化，以得到产物(210mg，56％)；[M+H]⁺＝1051.4。

步骤2：7-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将7-(4-(1'-(2-(2,6-二氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(210mg，0.2mmol)在TFA(15mL)中的溶液在室温搅拌1h。将混合物真空浓缩。将所得混合物溶解于10mL的THF中。在5℃添加NH₃.H₂O(5mL)并在室温搅拌5min。向所得混合物中添加水(25mL)并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(25mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(10:1)洗脱)和prep-HPLC纯化，以得到产物(25mg，14％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.75(s,1H),9.65(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.72(m,4H),6.59(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.99(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.34-4.26(m,2H),3.97(t,J＝7.8Hz,2H),3.74-3.72(m,2H),3.61-3.53(m,1H),3.43-3.30(m,4H),3.13-3.07(m,2H),3.05-2.96(m,4H),2.94-2.87(m,3H),2.86-2.75(m,1H),2.57-2.45(m,1H),2.39-2.29(m,6H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),2.00-1.89(m,1H)；[M+H]⁺＝921.6。

实例B58：7-(4-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B57类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),10.75(s,1H),9.65(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.82-6.76(m,3H),6.55(d,J＝7.2Hz,2H),4.97-4.94(m,1H),4.32-4.27(m,2H),4.23(d,J＝16.4Hz,1H),4.11(d,J＝16.4Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.13-3.02(m,8H),2.94-2.87(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.56-2.50(m,4H),2.35(s,3H),2.33-2.17(m,6H),2.13-2.08(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.63-1.57(m,3H)；[M+H]⁺＝894.6。

实例B59：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B57类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(q,J＝8.6Hz,3H),6.46(d,J＝8.7Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.65-3.60(m,2H),3.59-3.49(m,3H),3.28-3.12(m,5H),2.99-2.95(m,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,1H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.5Hz,3H)；[M+H]⁺＝812.5。

实例B60：7-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(150mg，0.270mmol)和1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-5-甲醛(该化合物是通过类似WO2021219070A中的中间体的方式合成的)(81mg，0.270mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(286mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。然后添加NaBH₃CN(85mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-HPLC进一步纯化，以得到所需产物(11.98mg，5％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),10.75(s,1H),9.64(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.72(m,4H),5.17(s,1H),4.30(s,2H),3.43(s,4H),3.10(s,2H),3.03(s,3H),2.86-2.77(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.61-2.54(m,4H),2.53-2.51(m,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.94-1.86(m,1H),1.23(s,6H)；[M+H]⁺＝839.5。

实例B61：7-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B60类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.13(dt,J＝15.9,7.7Hz,3H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(dd,J＝20.4,8.5Hz,3H),5.36(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),3.21-3.14(m,2H),3.14-3.06(m,4H),2.98-2.83(m,3H),2.76-2.57(m,8H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.20-2.12(m,1H)；[M+H]⁺＝827.5。

实例B62：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B54类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.30(m,2H),7.05(dd,J＝8.6,6.5Hz,3H),6.93-6.80(m,3H),4.45-4.32(m,2H),4.22-4.18(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.13-3.05(m,4H),2.85-2.77(m,3H),2.65-2.51(m,7H),2.42(s,3H),2.30(d,J＝1.9Hz,3H),2.17-2.08(m,1H),2.03-1.96(m,1H)；[M+H]⁺＝806.5。

实例B63：(R)-7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B54类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.82(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.14(d,J＝9.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),4.41-4.36(m,2H),4.24(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.84-3.77(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.57-2.48(m,2H),3.25-3.15(m,4H),3.11-3.06(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.88-2.77(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.7Hz,3H),2.18-2.10(m,1H),2.04-1.97(m,1H)；[M+H]⁺＝806.6。

实例B64：7-(4-(3-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁烷-1-酮

将3-(4-溴苯基)环丁烷-1-酮(4.5g，0.02mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(7.62g，0.03mol)、Pd(dppf)Cl₂(0.731g，0.001mol)和KOAc(3.92g，0.04mol)在二噁烷(200mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16h。使混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EtOAc(100％:0％至80％:20％)洗脱)纯化，以得到产物(3.9g，71％)。[M+H]⁺＝273.4。

步骤2：(4-(3-氧代环丁基)苯基)硼酸

将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁烷-1-酮(3.9g，0.0143mol)和NaIO₄(6.13g，0.0286mol)在THF/水(40mL/10mL)中的溶液在rt搅拌20min。然后添加HCl(2M，10mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(100％:0％至90％:10％)洗脱)纯化，以得到产物(1.6g，58％)。[M+H]⁺＝191.4。

步骤3：1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将(4-(3-氧代环丁基)苯基)硼酸(1.6g，8.42mmol)、3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2g，8.42mmol)、Cu(OAc)₂(4.57g，25.26mmol)、吡啶(3.32g，42.9mmol)和4A MS在DMA(30mL)中的混合物在80℃在氧气下搅拌2h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用EA(100mL*3)萃取，用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EA(100％:0％-0％:100％)洗脱)纯化，以得到产物(700mg，21％)。[M+H]⁺＝387.5。

步骤4：1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg，1.81mmol)和Pd/C(350mg)在THF(20mL)中的溶液中添加HCl(2M)。将混合物在室温在4atm的氢气下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，以给出产物(400mg，粗品)。[M+H]⁺＝389.5。

步骤5：1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(400mg，1.03mmol)在DCM中的悬浮液中添加TFA(10mL)。将混合物在室温搅拌6h并真空浓缩。将残余物用DCM(1mL)稀释，并添加NH₃.H₂O(3mL)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(用DCM/MeOH(100％:0％至95％:5％)洗脱)纯化，以得到产物(120mg，46％)。[M+H]⁺＝259.5。

步骤6：7-(4-(3-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(150mg，0.270mmol)和1-(4-(3-氧代环丁基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(45mg，0.175mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(286mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-HPLC进一步纯化，以得到所需产物(6.08mg，4％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),10.33(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.29-7.22(m,4H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.91-6.79(m,3H),4.45-4.31(m,2H),3.76(t,J＝5.0Hz,2H),3.17(dd,J＝15.0,10.0Hz,4H),3.14-3.04(m,5H),2.80-2.73(m,1H),2.70(t,J＝10.0Hz,2H),2.48-2.44(m,5H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.88(dd,J＝20.0,10.0Hz,2H)；[M+H]⁺＝797.6。

实例B65：7-(4-(1'-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)-[1,3'-联氮杂环丁烷]-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B64类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.77(s,1H),9.76(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.06(dd,J＝7.9,6.1Hz,3H),6.94-6.87(m,3H),6.48(d,J＝8.5Hz,2H),4.42-4.35(m,2H),4.33-4.19(m,3H),4.18-4.09(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.74-3.72(m,2H),3.26-3.11(m,6H),2.81-2.68(m,3H),2.66-2.60(m,2H),2.49-2.44(m,1H),2.43(s,3H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,1H)；[M+H]⁺＝852.6。

实例B66：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：3,3'-((4-羟基苯基)氮烷二基)二丙酸

将4-氨基苯酚(250g，2.29mol)和丙烯酸(363g，5.04mol)在水(1.25L)中的溶液在80℃-85℃搅拌16hr。TLC表明起始材料被消耗。将混合物冷却至20℃-25℃。将反应混合物过滤，并将滤饼用H₂O(2.00L)洗涤。将滤饼在真空中浓缩，以给出标题产物(552g，95％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.18(brs,2H),8.67(brs,1H),6.48-6.88(m,4H),3.38(s,5H),2.36(t,J＝7.06Hz,4H)。

步骤2：1-(4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在20℃-30℃，向3,3'-((4-羟基苯基)氮烷二基)二丙酸(300g，1.18mol)在AcOH(1.50L)中的溶液中添加尿素(106g，1.76mol)。添加后，将混合物在120℃-130℃搅拌12hr。LCMS显示起始材料被完全消耗并且观察到所需产物。在120℃-130℃，将10.0％HCl(1.00L)添加至反应器中。添加后，将混合物在120℃-130℃搅拌1hr。将反应混合物冷却至10℃-20℃并过滤。将滤饼用石油醚(2.00L)漂洗，以给出标题产物(185g，粗品)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.3(s,1H),9.45(s,1H),7.00-7.26(m,2H),6.67-6.86(m,2H),3.67(t,J＝6.72Hz,2H),2.67(t,J＝6.72Hz,2H)。

步骤3：1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在10℃-15℃，向1-(4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80.0g，0.380mol)和咪唑(52.8g，0.770mol)在DCM(400mL)中的溶液中添加TBSCl(64.3g，0.420mol)。然后将混合物在25℃搅拌12hr。TLC表明起始材料被消耗。将反应混合物在DCM(400mL)与水(500mL)之间分配。将水层用DCM(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以给出标题产物(120g，96％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),7.07-7.40(m,2H),6.67-6.95(m,2H),3.72(t,J＝6.73Hz,2H),2.68(t,J＝6.73Hz,2H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)。

步骤4：1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在20℃-25℃，向1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(85.0g，0.260mol)和DIEA(137g，1.06mol)在ACN(425mL)中的溶液中添加SEMCl(88.4g，0.530mol)。然后将混合物在80℃-85℃搅拌12hr。TLC表明起始材料被消耗。将反应混合物冷却至20℃-25℃并放入水(500mL)中。将混合物过滤并在45℃在减压中浓缩。将残余物通过活性碳纯化，然后通过硅胶吸附，以给出产物(124g，69％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.03-7.21(m,2H),6.85(d,J＝8.60Hz,2H),5.29(s,2H),3.78(t,J＝6.62Hz,2H),3.61-3.72(m,2H),2.89(t,J＝6.62Hz,2H),0.98(s,9H),0.72-0.93(m,1H),0.20(s,5H),0.04-0.03(m,10H)。步骤5：1-(4-羟基苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(124g，0.270mol)和NH₄F(20.3g，0.550mol)在MeOH(620mL)中的溶液在15℃-20℃搅拌1hr。TLC表明起始材料被消耗。将混合物过滤并在45℃在减压中浓缩。将粗产物与石油醚:乙酸乙酯＝10:1(200mL)在15℃一起研磨45min，以给出目标产物(65.0g，69％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ6.96-7.15(m,2H),6.63-6.84(m,2H),5.31(s,2H),5.93(s,1H),3.76(t,J＝6.80Hz,2H),3.66-3.73(m,2H),2.90(t,J＝6.58Hz,2H),0.87-1.16(m,2H),0.02(s,9H)。

步骤6：4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基三氟甲磺酸酯

在0℃，向1-(4-羟基苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4g，11.9mmol)和吡啶(1.88g，23.8mmol)在DCM(30mL)中的混合物中滴加Tf₂O(4.03g，14.28mmol)。将混合物在rt搅拌3h。将混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(2:3)洗脱)纯化，以得到产物(5.1g，92％)。[M+H]⁺＝469.1。

步骤7：1-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基三氟甲磺酸酯(1.25g，0.00267mol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(582mg，0.00534mol)、Pd₂(dba)₃(250mg，0.00267mol)、RuPhos(125mg，0.00027mol)和Cs₂CO₃(2.6g，0.00810mol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在100℃在氮气下在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-0:100梯度洗脱)进一步纯化，以给出标题产物(600mg，57％)。[M+H]⁺＝392.3。

步骤8：1-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

在-60℃，向(COCl)₂(2.76mL，1.38mmol，在DCM中的1M)在DCM(10mL)中的溶液中滴加DMSO(430mg，5.52mmol，溶解于2mL DCM中)。将混合物在-60℃搅拌1小时。然后添加1-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(540mg，1.38mmol，溶解于2mL DCM中)。将混合物在-60℃搅拌1小时。然后添加三乙胺(836mg，8.28mmol)，并将混合物从-60℃搅拌至室温。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-90:10梯度洗脱)进一步纯化，以给出标题产物(400mg，74％)。[M+H]⁺＝390.0。

步骤9：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(150mg，粗品)、1-(4-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(108mg，0.280mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(296mg，1.4mmol)并在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出产物(95mg，38％)。[M+H]⁺＝928.0。

步骤10：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

向7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.097mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加TFA(4mL)。将混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用MeOH(5mL)稀释。滴加在MeOH中的NH₃(7M，0.1mL)，并将混合物在室温搅拌15min。然后将混合物真空浓缩并将残余物通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到所需产物(10.3mg，12％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),10.16(s,1H),9.65(s,1H),7.94(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(t,J＝5.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.05(d,J＝4.0Hz,2H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.90-6.72(m,3H),6.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(s,2H),3.88(t,J＝4.0Hz,2H),3.63-3.54(m,4H),3.34(s,6H),3.13-3.00(m,6H),2.63-2.58(m,2H),2.47(s,3H),2.35(s,3H),2.23(s,3H)；[M+H]⁺＝798.5。

实例B67和实例B68：(R)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺和(S)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2,6-双(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶

向2,6-双(苄基氧基)-3-溴吡啶(40.00g，108.036mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(41.15g，162.054mmol)在二噁烷(800.00mL)中的溶液中添加KOAc(31.81g，324.109mmol)和Pd(dppf)Cl₂(6.32g，8.643mmol)。在100℃在氮气气氛下搅拌16h后，将所得混合物在减压下浓缩。将反应混合物直接用于下一步骤。[M+H]⁺＝418.1。

步骤2：3-(4-(2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基)苯基)环丁烷-1-酮

向3-(4-溴苯基)环丁烷-1-酮(22.50g，99.962mmol)和2,6-双(苄基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(37.54g，89.966mmol)在二噁烷(200mL)和水(40mL)中的溶液中添加K₂CO₃(16.58g，119.955mmol)和Pd(dppf)Cl₂(7.31g，9.996mmol)。在90℃在氮气气氛下搅拌16h后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的1％-20％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(30.1g，39％)。[M+H]⁺＝436.1。

步骤3：3-(4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-2,6-双(苄基氧基)吡啶

在氮气气氛下，向3-(4-(2,6-双(苄基氧基)吡啶-3-基)苯基)环丁烷-1-酮(26.00g，59.698mmol)在甲苯(500.00mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸水合物(1.14g，5.970mmol)和2-二羟基乙烷(14.82g，238.793mmol)。将混合物通过Dean Stark回流16h以分离水。将所得混合物在减压下浓缩并溶解于EtOAc(500mL)中。将混合物用NaHCO₃水溶液(3x200mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的1％-40％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(25.2g，88％)。[M+H]⁺＝480.1。

步骤4：3-(4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮

在氮气气氛下，向3-(4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-2,6-双(苄基氧基)吡啶(25.00g，52.129mmol)在THF(600.00mL)和EtOH(200.00mL)中的溶液中添加Pd/C(5.55g)。将混合物在氢气气氛下使用氢气搅拌进行搅拌16h。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH(3x20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的10％-40％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(14.4g，92％)。[M+H]⁺＝302.2。

步骤5：3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮

在室温，向3-(4-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(13.5g，44.8mmol)在THF(100mL)和水(80mL)中的搅拌溶液中添加2M HCl(20mL)。将所得混合物在55℃在氮气气氛下搅拌4h。可以通过LCMS检测所需产物。将反应在0℃用NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的10％-60％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(8.2g，72％)。[M+H]⁺＝258.1。

步骤6：(R)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮和(S)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮

通过Prep-Chiral-SFC在以下条件下分离3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.20g，31.9mmol)：柱：CHIRALPAK IH，5*25cm，5um；流动相A：CO₂，流动相B：MeOH；流速：200mL/min；梯度：50％B；背压：100巴；检测器：220nm；RT₁：3.99min；RT₂：5.53min；注射体积：5mL；运行次数：30；在3.99min获得(R)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(3.30g，40％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.21-7.19(m,2H),3.86(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.84-3.83(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.34-3.18(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.05-2.01(m,1H)；[M+H]⁺＝258.1。在5.53min获得(S)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(3.23g，40％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.23-7.13(m,2H),3.85(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.22-2.18(m,1H),2.05-2.01(m,1H)；[M+H]⁺＝258.1。

步骤7：(R)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(150mg，粗品)和(R)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(76mg，0.297mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(286mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。然后添加NaBH₃CN(85mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)进一步纯化，以得到所需产物(56.37mg，26％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(t,J＝5.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.18(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),6.90-6.86(m,2H),6.86-6.81(m,1H),4.40-4.32(m,2H),3.82(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.20-3.05(m,7H),2.75(s,1H),2.70-2.60(m,2H),2.48-2.43(m,6H),2.42(s,4H),2.30(s,1H),2.22-2.12(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.94-1.82(m,2H)；[M+H]⁺＝796.5。

步骤8：(S)-7-(4-(3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(150mg，粗品)和(S)-3-(4-(3-氧代环丁基)苯基)哌啶-2,6-二酮(76mg，0.297mmol)在二氯甲烷(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌5min。然后添加HOAc(0.06mL)。将混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(286mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。然后添加NaBH₃CN(85mg，1.35mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)进一步纯化，以得到所需产物(43.08mg，20％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.91-6.81(m,3H),4.40-4.32(m,1H),3.82(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.20-3.06(m,7H),2.75(s,1H),2.70-2.60(m,2H),2.49-2.44(m,5H),2.43-2.35(m,5H),2.30(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.93-1.82(m,1H)；[M+H]⁺＝796.5。

实例B69：7-(4-((1-(4-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),10.17(s,1H),9.78(s,1H),8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.43-7.30(m,2H),7.20(d,J＝6.1Hz,2H),7.04(s,3H),6.95(s,3H),4.47-4.34(m,4H),3.66-3.40(m,6H),3.34-3.10(m,10H),3.10-2.98(m,2H),2.90-2.76(m,2H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.45-1.33(m,2H)；[M+H]⁺＝854.1。

实例B70：7-(4-((1-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.19(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(dt,J＝16.5,8.3Hz,5H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.42-4.35(m,2H),3.80-3.69(m,6H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.23-3.11(m,6H),3.04(t,J＝11.8Hz,2H),2.78(t,J＝11.7Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),2.43(s,3H),2.31(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.41-1.30(m,2H)；[M+H]⁺＝854.1。

实例B71：(R)-7-(4-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.78(s,1H),9.83(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.06(dt,J＝7.6,4.0Hz,3H),6.98-6.91(m,3H),6.67(t,J＝8.8Hz,2H),4.42-4.36(m,2H),4.31(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.67-3.60(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.11-3.01(m,3H),2.98-2.90(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.66-2.55(m,3H),2.43(s,3H),2.37-2.21(m,5H),2.13-2.06(m,1H),1.92-1.83(m,1H)；[M+H]⁺＝811.0。

实例B72：(S)-7-(4-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.78(s,1H),9.85(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.06(dt,J＝7.5,3.6Hz,3H),6.99-6.91(m,3H),6.67(t,J＝9.0Hz,2H),4.42-4.35(m,2H),4.31(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H),3.86-3.78(m,3H),3.77-3.73(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.11-3.01(m,3H),2.98-2.90(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.67-2.55(m,3H),2.43(s,3H),2.38-2.21(m,5H),2.13-2.06(m,1H),1.93-1.83(m,1H)；[M+H]⁺＝811.0。

实例B73：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(55mg，0.1mmol)、1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸(该化合物是通过类似WO 2021219070 A中的中间体的方式合成的)(50mg，0.12mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIPEA(38.7mg，0.3mmol)在DMF(6.0mL)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌过夜。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(34mg，40％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),10.35(s,1H),9.78(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29(s,2H),7.22(s,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝12.4Hz,3H),4.41-4.37(m,2H),3.80-3.68(m,6H),3.68-3.62(m,2H),3.23-3.13(m,5H),3.12-3.06(m,3H),3.02-2.93(m,1H),2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.7Hz,3H),1.91-1.77(m,4H)；[M+H]⁺＝854.0。

实例B74：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B73类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.23(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(q,J＝8.6Hz,3H),6.55(d,J＝8.9Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),3.68-3.65(m,5H),3.57-3.51(m,2H),3.41-3.33(m,3H),3.31-3.15(m,5H),3.10-2.98(m,3H),2.83(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.8Hz,3H),2.28-2.22(m,1H),1.84-1.77(m,1H)；[M+H]⁺＝826.0。

实例B75：7-(4-(2-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B73类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),10.36(s,1H),9.75(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),7.23-7.18(m,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(q,J＝8.6Hz,3H),4.40-4.33(m,2H),3.82-3.75(m,4H),3.68-3.61(m,4H),3.19-3.14(m,2H),3.08-2.98(m,4H),2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.42(s,3H),2.30(d,J＝1.7Hz,3H)；[M+H]⁺＝785.1。

实例B76和实例B77：叔丁基2-(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯和叔丁基2-(3-(4-(4-((4-(2-(4-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-3-氨基甲酰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯

在与实例B78和实例B79类似的程序中合成标题化合物。实例B76：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.84(s,1H),9.79(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝8.1Hz,3H),6.94(q,J＝8.6Hz,3H),4.43-4.36(m,2H),4.29(s,2H),3.76-3.72(m,6H),3.65-3.62(m,2H),3.23-3.12(m,6H),3.05(t,J＝11.9Hz,2H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝11.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.9Hz,3H),2.11-2.03(m,1H),1.91-1.84(m,2H),1.43-1.34(m,11H)；[M+H]⁺＝954.0。实例B77：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),9.29(s,1H),7.54(s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,3H),7.01(d,J＝6.5Hz,4H),6.93(q,J＝8.7Hz,3H),4.63-4.54(m,2H),4.37-4.33(m,2H),4.28(s,2H),3.80-3.72(m,8H),3.21-3.12(m,6H),3.03(t,J＝11.8Hz,2H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(t,J＝11.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),2.09-2.01(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.47-1.34(m,20H)；[M+H]⁺＝1068.2。

实例B78和实例B79：(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基新戊酸酯和(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)((新戊酰氧基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基新戊酸酯

步骤1：(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基新戊酸酯和(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)((新戊酰氧基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基新戊酸酯

将7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(170mg，0.203mmol)、氯甲基新戊酸酯(304mg，2.03mmol)、四丁基碘化铵(37.4mg，0.106mmol)和Cs₂CO₃(331mg，1.015mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温在N₂气氛下搅拌16h。向混合物中添加水(50mL)并过滤。将固体通过prep-HPLC纯化，以得到实例B78(19mg，10％)和实例B79(4mg，2％)。实例B78：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.78(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(q,J＝8.7Hz,3H),5.66(s,2H),4.43-4.35(m,2H),3.76-3.72(m,6H),3.65-3.62(m,2H),3.23-3.11(m,6H),3.07-3.02(m,2H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H),2.78(t,J＝11.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.31(d,J＝1.6Hz,3H),2.09-2.03(m,1H),1.86(d,J＝11.8Hz,2H),1.39-1.32(m,2H),1.12(s,9H)；[M+H]⁺＝954.8。实例B79：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,3H),7.08(dd,J＝18.1,7.7Hz,3H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(q,J＝8.7Hz,3H),5.87(s,2H),5.66(s,2H),4.37-3.32(m,2H),3.76-3.71(m,6H),3.64-3.59(m,2H),3.20-3.10(m,6H),3.06-3.01(m,2H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(t,J＝11.7Hz,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.85(d,J＝11.6Hz,2H),1.38-1.31(m,2H),1.13-1.09(m,18H)；[M+H]⁺＝1068.9。

实例B80和实例B81：苄基2-(3-(4-(4-((4-(3-氨基甲酰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯和苄基2-(3-(4-(4-((4-(2-(4-((2-(苄基氧基)-2-氧代乙基)(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-3-氨基甲酰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸酯

在与实例B78和实例B79类似的程序中合成标题化合物。实例B80：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.72(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.32(m,7H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.47(s,2H),4.39-4.33(m,2H),3.74-3.68(m,4H),3.19-3.14(m,2H),3.13-3.06(m,4H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.72-2.63(m,2H),2.57-2.52(m,4H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.25-2.20(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.27-1.19(m,2H)；[M+H]⁺＝988.3。实例B81：¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.32(m,11H),7.20-7.09(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,3H),6.84(q,J＝8.7Hz,3H),5.21(s,2H),5.16(s,2H),4.78(s,2H),4.47(s,2H),4.36-4.30(m,2H),3.74-3.66(m,4H),3.15-3.12(m,2H),3.11-3.02(m,4H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.70-2.63(m,2H),2.56-2.52(m,4H),2.31(s,3H),2.25-2.15(m,5H),1.85-1.77(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.27-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝1136.3。

实例B82：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),10.22(s,1H),9.68(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.90-6.84(m,3H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),4.33-4.27(m,3H),3.70(s,3H),3.69-3.61(m,6H),3.60-3.53(m,2H),3.17-3.05(m,6H),3.03-2.93(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.23(d,J＝2.0Hz,3H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.37-1.26(m,2H)；[M+H]⁺＝829.6。

实例B83：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),10.27(s,1H),9.73(s,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝3.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.02-6.90(m,5H),4.42-4.36(m,2H),3.78-3.67(m,6H),3.66-3.60(m,2H),3.22-3.11(m,6H),3.04(t,J＝11.7Hz,2H),2.75(t,J＝11.5Hz,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.33(d,J＝1.8Hz,3H),2.10-1.99(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.40-1.31(m,2H)；[M+H]⁺＝832.5。

实例B84：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),10.25(s,1H),9.68(s,1H),8.35(s,1H),7.35(s,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.94-6.80(m,5H),4.38-4.34(m,2H),3.83(s,3H),3.72-3.65(m,4H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.05(m,4H),2.71-2.62(m,4H),2.58-2.53(m,4H),2.30(s,3H),2.25-2.20(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.29-1.26(m,2H)；[M+H]⁺＝830.5。

实例B85：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),10.25(s,1H),9.66(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),6.88-6.85(m,2H),4.36(d,J＝4.9Hz,2H),3.76-3.63(m,4H),3.20-3.14(m,2H),3.14-3.02(m,4H),2.72-2.62(m,5H),2.58-2.51(m,4H),2.36(d,J＝1.8Hz,3H),2.32-2.13(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.30-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝884.5。

实例B86：2-(4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B66类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),10.25(s,1H),9.69(s,1H),7.34(q,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.43(s,1H),4.40-4.31(m,2H),3.72-3.66(m,4H),3.64(s,3H),3.19-3.13(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.71-2.63(m,4H),2.55-2.50(m,4H),2.28(d,J＝1.9Hz,3H),2.25(s,3H),2.30-2.19(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.26-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝843.7。

实例B87：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.84g，1.66mmol)、甲基3-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.636g，2.16mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.124g，0.17mmol)和Na₂CO₃(0.352g，3.32mmol)在二噁烷(25mL)和H₂O(3mL)中的混合物在95℃在N₂下搅拌16小时。然后将混合物通过水洗涤并用二氯甲烷(3x60mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝80:20-50:50梯度洗脱)纯化，以给出产物(345mg，35％)。[M+H]⁺＝595.3。

步骤2：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

向苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.345g，0.581mmol)和1-甲基-1H-咪唑-4-胺盐酸盐(0.077g，0.581mmol)在THF(8.0mL)中的混合物中滴加LiHMDS(1.74mL，1M)。将反应在60℃搅拌2小时，然后冷却。将混合物用水洗涤并用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(365mg，95％)。[M+H]⁺＝660.2。

步骤3：2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.36g，0.55mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液酸化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(290mg，97％)。[M+H]⁺＝544.1。

步骤4：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(140mg，0.26mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(78mg，0.26mmol)在MeOH(2.0mL)、DCM(6.0mL)和乙酸(0.1mL)中的混合物在室温搅拌16小时，然后添加NaBH(OAc)₃(220mg，1.04mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(30mL)处理，用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100:0-85:15梯度洗脱)纯化，以给出产物(120mg，56％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),10.25(s,1H),9.69(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.33(s,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),3.75-3.61(m,8H),3.33(d,J＝1.5Hz,3H),3.19-3.14(m,2H),3.11-3.03(m,4H),2.69-2.62(m,5H),2.28(d,J＝1.6Hz,3H),2.25-2.19(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.30-1.16(m,3H)；[M+H]⁺＝829.6。

实例B88：7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),10.75(s,1H),9.69(s,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝1.4Hz,1H),7.33(d,J＝4.1Hz,2H),7.06(d,J＝10.0Hz,2H),6.86-6.82(m,3H),4.38-4.31(m,2H),4.23-4.17(m,1H),3.66(s,3H),3.29(s,3H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.85-2.75(m,3H),2.65-2.53(m,7H),2.38-2.35(m,1H),2.28(d,J＝2.1Hz,3H),2.17-2.08(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.28-1.20(m,1H)；[M+H]⁺＝795.5。

实例B89：(R)-7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),10.75(s,1H),9.69(s,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.06(d,J＝10.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.86-6.82(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.20(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.85-2.77(m,3H),2.65-2.53(m,7H),2.28(d,J＝2.0Hz,3H),2.18-2.08(m,1H),2.04-1.97(m,1H)；[M+H]⁺＝795.5。

实例B90：7-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),10.76(s,1H),9.69(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.13(dt,J＝14.5,7.7Hz,3H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.36(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.40-4.32(m,2H),3.66(s,3H),3.19-3.14(m,2H),3.13-3.07(m,4H),2.95-2.83(m,3H),2.75-2.56(m,8H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H),2.20-2.12(m,1H)；[M+H]⁺＝816.5。

实例B91：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),10.31(s,1H),9.71(s,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(s,2H),6.91(dd,J＝13.4,8.3Hz,3H),4.39-4.36(m,2H),3.79(s,3H),3.75-3.67(m,6H),3.66-3.58(m,2H),3.22-3.04(m,6H),3.02-2.90(m,3H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.33(d,J＝1.5Hz,3H),1.84-1.72(m,4H)；[M+H]⁺＝843.0。

实例B92：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(d,J＝31.5Hz,1H),10.22(s,1H),9.74(s,1H),7.95(s,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(q,J＝8.5Hz,3H),6.55(d,J＝8.9Hz,2H),4.47-4.33(m,2H),3.83-3.76(m,2H),3.75-3.71(m,4H),3.70-3.64(m,4H),3.29-3.14(m,8H),3.08-2.98(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.31(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.85-1.76(m,1H)；[M+H]⁺＝815.2。

实例B93：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),10.25(s,1H),9.65(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),3.76(s,3H),3.72-3.65(m,5H),3.20-3.14(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.71-2.62(m,5H),2.47-2.43(m,1H),2.40-2.35(m,4H),2.25-2.20(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.27-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝830.1。

实例B94：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),10.19(s,1H),9.62(s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(d,J＝9.1Hz,2H),6.81(t,J＝6.5Hz,2H),6.76(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.30-4.28(m,2H),3.63-3.59(m,4H),3.10-3.08(m,2H),3.55-2.97(m,4H),2.62-2.57(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.25(d,J＝1.9Hz,3H),2.19-2.10(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.19-1.10(m,2H)；[M+H]⁺＝832.7。

实例B95：(R)-7-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,5-二氟苯乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.98(s,1H),9.76(s,1H),9.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.13(d,J＝9.8Hz,2H),6.99-6.90(m,3H),4.43-4.35(m,2H),4.24(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.85-3.75(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.26-3.14(m,4H),3.09-3.06(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.32(d,J＝1.7Hz,3H),2.18-2.10(m,1H),2.04-1.97(m,1H)；[M+H]⁺＝797.8。

实例B96：7-(4-(2-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-7-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),11.21(s,1H),9.68(s,1H),9.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.39(q,J＝7.6Hz,2H),7.13(dt,J＝14.5,7.6Hz,3H),6.86(dd,J＝21.6,8.2Hz,3H),5.40-5.33(m,1H),4.41-4.31(m,2H),3.19-3.14(m,2H),3.13-3.05(m,4H),2.97-2.83(m,3H),2.74-2.56(m,8H),2.32(s,3H),2.21-2.12(m,1H)；[M+H]⁺＝819.6。

实例B97：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.23(s,1H),9.69(s,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.81(m,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,2H),4.40-4.33(m,2H),3.95(t,J＝7.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.14(m,2H),3.12-3.05(m,4H),2.99-2.92(m,1H),2.67(t,J＝6.7Hz,2H),2.63(d,J＝7.3Hz,2H),2.57-2.51(m,4H),2.32(d,J＝1.6Hz,3H)；[M+H]⁺＝804.4。

实例B98：7-(4-((1-(4-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.17(s,1H),9.75(s,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.90(m,5H),4.41-4.37(m,4H),3.80-3.68(m,4H),3.66-3.62(m,2H),3.22-3.11(m,2H),3.17(d,J＝17.7Hz,6H),3.04(t,J＝11.8Hz,2H),2.77(t,J＝11.5Hz,2H),2.54-2.52(m,2H),2.32(d,J＝1.4Hz,3H),2.09-2.03(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.43-1.31(m,2H)；[M+H]⁺＝845.9。

实例B99：7-(4-((1-(3-((2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.19(s,1H),9.75(s,1H),9.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.99-6.86(m,5H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.42-4.34(m,2H),3.81-3.69(m,4H),3.67-3.60(m,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.24-3.11(m,6H),3.04(t,J＝11.8Hz,2H),2.77(t,J＝11.3Hz,2H),2.53(dd,J＝11.9,5.0Hz,2H),2.32(d,J＝1.6Hz,3H),2.10-2.00(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.41-1.31(m,2H)；[M+H]⁺＝846.1。

实例B100：(R)-7-(4-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.78(s,1H),9.96(s,1H),9.76(s,1H),9.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(q,J＝8.5Hz,3H),6.66(t,J＝9.7Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),4.31(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H),3.81(d,J＝12.1Hz,2H),3.77-3.69(m,1H),3.61(d,J＝5.7Hz,2H),3.23-3.17(m,2H),3.06(dd,J＝17.5,8.2Hz,3H),2.95(t,J＝11.8Hz,2H),2.75(ddd,J＝17.4,12.1,5.3Hz,1H),2.58(dd,J＝18.2,14.4Hz,3H),2.40-2.22(m,5H),2.14-2.06(m,1H),1.88(qd,J＝12.5,4.6Hz,1H)；[M+H]⁺＝802.9。

实例B101：(S)-7-(4-(3-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)环丁基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.78(s,1H),9.88(s,1H),9.75(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.95(q,J＝8.7Hz,3H),6.67(t,J＝9.1Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),4.31(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.67-3.59(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.11-3.02(m,3H),2.99-2.90(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.67-2.53(m,3H),2.39-2.20(m,5H),2.15-2.06(m,1H),1.92-1.82(m,1H)；[M+H]⁺＝802.9。

实例B102：7-(4-(1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.32(s,1H),9.74(s,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.26(s,2H),7.14(s,2H),6.92(dd,J＝12.5,8.5Hz,3H),4.41-4.35(m,2H),3.75-3.68(m,6H),3.67-3.59(m,2H),3.21-3.02(m,7H),3.01-2.90(m,2H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.87-1.74(m,4H)；[M+H]⁺＝846.0。

实例B103：(R)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-3-甲基-4-(噻唑-4-基氨基甲酰基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例B87类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),10.22(s,1H),9.76(s,1H),9.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(dt,J＝10.8,5.2Hz,3H),6.55(d,J＝8.9Hz,2H),4.43-4.35(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.76-3.63(m,4H),3.58-3.52(m,1H),3.31-3.15(m,8H),3.10-2.99(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.32(d,J＝1.8Hz,3H),2.28-2.22(m,1H),1.86-1.76(m,1H)；[M+H]⁺＝818.1。

实例C31：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(该化合物是通过类似实例C28中的中间体的方式合成的)(0.84g，1.45mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(该化合物是通过类似WO 2021219070A中的中间体的方式合成的)(437mg，1.45mmol)在DCM(30.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后添加NaBH(OAc)₃(922mg，4.35mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物用水(100.0mL)处理，用二氯甲烷(3x50.0mL)萃取，并用盐水(50.0mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过prep-HPLC纯化，以给出产物(133mg，11％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),9.72(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.21(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),6.81-6.72(m,4H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),4.29-4.20(m,2H),3.83(s,3H),3.82-3.80(m,1H),3.63-3.56(m,4H),3.07-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,4H),2.61-2.56(m,4H),2.47-2.43(m,2H),2.30-2.27(m,7H),2.17-2.12(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.20-1.10(m,2H)；[M+H]⁺＝865.6。

实例C32：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C31类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.72(s,1H),8.55(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.07(dd,J＝14.1,8.6Hz,3H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.79-6.72(m,3H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),4.29-4.20(m,2H),3.83(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.10-3.05(m,2H),3.03-2.97(m,4H),2.64-2.55(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.31(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.20-1.11(m,2H)；[M+H]⁺＝852.6。

实例C33：2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：4,5-二氟-2-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺

在室温，向4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸(1.5g，9.487mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(2.47g，8.770mmol)、T₃P(5.07g，15.946mmol)和DIEA(2.06g，15.946mmol)。将所得混合物在室温搅拌30min并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的1％-60％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(2.7297g，82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.68-7.65(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),3.89(s,3H),2.39(s,3H),1.37(s,12H)；[M+H]⁺＝418.2。

步骤2：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将4,5-二氟-2-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(0.451g，1.081mmol)、叔丁基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.5g，0.985mmol)、Pd₂(dba)₃(0.046g，0.05mmol)、三环己基膦(0.056g，0.2mmol)和K₃PO₄(0.416g，2mmol)在异丙醇(16mL)和H₂O(4mL)中的混合物在90℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-10:90梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(0.41g，57％)。[M+H]⁺＝684.3。

步骤3：2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.41g，0.601mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液碱化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(160mg，粗品)。[M+H]⁺＝602.3。

步骤4：2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.06g，0.1mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.034g，0.11mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)和HOAc(25mg)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌0.5小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(0.032g，0.15mmol)并在室温搅拌12小时。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过pre-HPLC纯化，以得到产物(58.3mg，66％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.74(dd,J＝11.1,9.5Hz,1H),7.34(ddd,J＝20.8,11.5,7.1Hz,4H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(dd,J＝16.0,6.7Hz,3H),4.51(d,J＝5.8Hz,2H),4.36-4.26(m,2H),3.90(s,3H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.22-2.95(m,8H),2.67(dd,J＝15.7,8.9Hz,4H),2.41-2.32(m,5H),2.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.77(t,J＝26.6Hz,3H),1.22(dd,J＝21.0,11.5Hz,2H)；[M+H]⁺＝887.6。

实例C34：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：N-(4-溴-2-甲基苄基)-2-甲氧基烟酰胺

在rt在氮气气氛下，向2-甲氧基吡啶-3-甲酸(2g，13.060mmol)和HATU(5.96g，15.672mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(9.1mL，52.240mmol)。将混合物在室温在氮气气氛下搅拌5min。然后将1-(4-溴-2-甲基苯基)甲胺盐酸盐(3.71g，15.672mmol)添加至混合物中。将所得混合物在室温在氮气气氛下搅拌16h并用水(300mL)稀释。将所得混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的1％-30％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(4.3g，98％)。[M+H]⁺＝334.9。

步骤2：2-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)烟酰胺

在室温在氮气气氛下，向N-(4-溴-2-甲基苄基)-2-甲氧基烟酰胺(4.3g，12.828mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.89g，19.242mmol)在二噁烷(80mL)中的搅拌混合物中添加KOAc(2.52g，25.656mmol)和Pd(dppf)Cl₂(939mg，1.283mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(3x500mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在石油醚中的5％-35％EtOAc洗脱)纯化，以得到产物(3.12g，64％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.61-8.54(m,1H),8.31-8.28(m,1H),8.11(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),4.71(d,J＝5.2Hz,2H),4.07(s,3H),2.41(s,3H),1.39-1.35(m,12H)；[M+H]⁺＝383.1。

步骤3：叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将2-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)烟酰胺(0.413g，1.081mmol)、叔丁基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.5g，0.985mmol)、Pd₂(dba)₃(0.046g，0.05mmol)、三环己基膦(0.056g，0.2mmol)和K₃PO₄(0.416g，2mmol)在异丙醇(16mL)和H₂O(4mL)中的混合物在90℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0-10:90梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(0.46g，72％)。[M+H]⁺＝649.3。

步骤4：2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.46g，0.71mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液碱化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)萃取，然后将有机相用水(3x30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(200mg，粗品)。[M+H]⁺＝567.3。

步骤5：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(4-((2-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.06g，0.106mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.036g，0.12mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)和HOAc(25mg)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌0.5小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(0.034g，0.16mmol)并在室温搅拌12小时。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过pre-HPLC纯化，以得到产物(46.47mg，51％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.75(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.13(d,J＝6.7Hz,3H),6.93(d,J＝7.5Hz,2H),6.84(dd,J＝18.5,6.7Hz,3H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),4.33(s,2H),3.99(d,J＝1.4Hz,3H),3.69(t,J＝6.5Hz,4H),3.48-3.35(m,4H),3.21-3.05(m,6H),2.67(dd,J＝14.9,9.4Hz,4H),2.38(s,3H),2.22(d,J＝6.2Hz,2H),1.85-1.65(m,3H),1.28-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝852.6。

实例C35：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-甲氧基烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(d,J＝2.9Hz,1H),9.80(s,1H),8.73-8.65(m,2H),8.57-8.52(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.96-6.91(m,2H),6.89-6.80(m,3H),4.54-4.50(m,2H),4.35-4.31(m,2H),3.95(d,J＝3.4Hz,3H),3.72-3.65(m,4H),3.33-3.31(m,4H),3.17-3.12(m,2H),3.12-3.06(m,4H),2.70-2.63(m,4H),2.38(d,J＝2.6Hz,3H),2.25-2.19(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.28-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝852.6。

实例C36：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((3-甲氧基吡啶甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.80(s,1H),8.83(t,J＝5.9Hz,1H),8.16(d,J＝4.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.32(d,J＝5.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(dd,J＝13.7,6.9Hz,3H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),4.34(s,2H),3.84(s,3H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.48-3.32(m,4H),3.18-3.05(m,6H),2.67(dd,J＝15.5,9.0Hz,4H),2.37(s,3H),2.22(d,J＝6.7Hz,2H),1.85-1.65(m,3H),1.29-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝852.7。

实例C37：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((3-甲氧基异烟酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.79(s,1H),8.83(t,J＝5.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.31(d,J＝4.7Hz,1H),7.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.36(q,J＝7.8Hz,3H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(dd,J＝13.7,6.9Hz,3H),4.51(d,J＝5.4Hz,2H),4.33(s,2H),3.99(s,3H),3.69(t,J＝6.7Hz,4H),3.48-3.21(m,4H),3.18-3.05(m,6H),2.67(dd,J＝15.3,8.7Hz,4H),2.37(s,3H),2.22(d,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.65(m,3H),1.22(d,J＝9.1Hz,2H)；[M+H]⁺＝852.6。

实例C38：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.80(s,1H),8.67(t,J＝5.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(ddd,J＝23.6,16.2,8.3Hz,8H),4.44(d,J＝5.4Hz,2H),4.34(s,2H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝6.6Hz,4H),3.45-3.25(m,4H),3.18-3.05(m,6H),2.67(dd,J＝15.2,8.6Hz,4H),2.37(s,3H),2.25-2.14(m,5H),1.85-1.65(m,3H),1.23(t,J＝10.7Hz,2H)；[M+H]⁺＝865.8。

实例C39：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.61(t,J＝5.9Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.87-6.80(m,3H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.33-4.31(m,2H),3.86(s,3H),3.70-3.67(m,4H),3.30-3.27(m,4H),3.15-3.13(m,2H),3.11-3.05(m,4H),2.69-2.64(m,4H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),2.25-2.19(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.26-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝865.6。

实例C40：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.79(s,1H),8.78(t,J＝5.7Hz,1H),7.44-7.30(m,5H),7.22-7.10(m,3H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.89-6.79(m,3H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H),4.35-4.31(m,2H),3.89-3.87(m,3H),3.71-3.67(m,4H),3.33(s,4H),3.16-3.12(m,2H),3.11-3.05(m,4H),2.70-2.62(m,4H),2.38(s,3H),2.23-2.22(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.25-1.16(m,2H)；[M+H]⁺＝869.6。

实例C41：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.90-6.80(m,4H),4.51(d,J＝5.7Hz,2H),4.33-4.31(m,2H),3.91(s,3H),3.70-3.67(m,4H),3.30-3.27(m,4H),3.15-3.13(m,2H),3.11-3.04(m,4H),2.69-2.63(m,4H),2.37(s,3H),2.24-2.19(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.27-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝869.6。

实例C42：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C34类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),8.74(t,J＝5.9Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.19(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(m,3H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),4.36-4.30(m,2H),3.89(s,3H),3.70-3.65(m,4H),3.31-3.29(m,4H),3.17-3.12(m,2H),3.11-3.04(m,4H),2.70-2.63(m,4H),2.37(s,3H),2.24-2.19(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.27-1.18(m,2H)；[M+H]⁺＝869.6。

实例C43：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酸

将五氟苯甲酸(3.0g，14.146mmol)和甲醇镁(3.0g，35.365mmol)在甲苯(60mL)中的混合物在110℃搅拌16h。使混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用HCl(1M)酸化至pH 5。将所得混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这得到产物(3.1g，粗品)。

步骤2：2,3,4,5-四氟-6-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺

在室温，向2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酸(2.5g，11.155mmol)和HATU(5.1g，13.386mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(5.8g，44.620mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min。在室温，向上述混合物中添加1-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲胺盐酸盐(3.8g，13.399mmol)。将所得混合物在室温再搅拌1h。向所得混合物中添加水(200mL)并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在PE中的EtOAc(10％-20％)洗脱)纯化，以得到产物(1.13g，22％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68-7.64(m,2H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),6.13-6.11(m,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),3.98(d,J＝1.8Hz,3H),2.40(s,3H),1.37(s,12H)；[M+H]⁺＝454.3。

步骤3：叔丁基4-(3-氰基-2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将2,3,4,5-四氟-6-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺(0.58g，1.28mmol)、叔丁基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.5g，0.985mmol)、Pd₂(dba)₃(0.046g，0.05mmol)、三环己基膦(0.056g，0.2mmol)和K₃PO₄(0.417g，2mmol)在异丙醇(16mL)和H₂O(4mL)中的混合物在90℃在圆底烧瓶中搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(PE:EA＝100:0–10:90梯度洗脱)进一步纯化，以给出产物(0.49g，64％)。[M+H]⁺＝720.3。

步骤4：2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将叔丁基4-(3-氰基-2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(0.49g，0.681mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液碱化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(230mg，粗品)。[M+H]⁺＝638.2。

步骤5：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(3-甲基-4-((2,3,4,5-四氟-6-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(0.1g，0.157mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(0.054g，0.173mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)和HOAc(25mg)中的混合物在室温在圆底烧瓶中搅拌0.5小时。向混合物中添加NaBH(OAc)₃(0.05g，0.235mmol)并在室温搅拌12小时。然后将混合物在真空中蒸发，以得到粗产物，将其通过pre-HPLC纯化，以得到产物(93.68mg，65％)。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.79(s,1H),9.17(t,J＝5.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.88-6.77(m,3H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.37-4.31(m,2H),3.91(s,3H),3.69(dd,J＝12.0,5.2Hz,4H),3.45-3.31(m,4H),3.16-3.12(m,2H),3.09(s,4H),2.67(dd,J＝15.2,8.5Hz,4H),2.37(s,3H),2.22(d,J＝7.1Hz,2H),1.81(d,J＝12.1Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(q,J＝11.3Hz,2H)；[M+H]⁺＝923.3。

实例C44：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C43类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.78(s,1H),8.75(t,J＝6.1Hz,1H),7.74(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,4.0Hz,4H),7.04(dd,J＝14.2,7.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(t,J＝9.6Hz,3H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.39-4.28(m,2H),3.90(s,3H),3.78-3.68(m,9H),3.66-3.59(m,2H),3.22-3.11(m,6H),3.08-2.99(m,2H),2.76(t,J＝11.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.09-2.01(m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.41-1.31(m,2H)；[M+H]⁺＝867.7。

实例C45：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C43类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),9.59(s,1H),8.85(t,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.76-4.71(m,2H),4.40-4.31(m,2H),3.93(s,3H),3.70-3.66(m,4H),3.34-3.26(m,3H),3.15-3.13(m,2H),3.11-3.05(m,5H),2.69-2.64(m,4H),2.22-2.21(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.25-1.19(m,2H)；[M+H]⁺＝905.6。

实例C46：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C43类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.68(s,1H),8.70(t,J＝6.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.18-7.10(m,3H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.79(m,5H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),4.40-4.24(m,2H),3.90(s,3H),3.74-3.64(m,4H),3.17-3.12(m,2H),3.09(s,4H),2.72-2.61(m,4H),2.54-2.50(m,6H),2.28(s,3H),2.22(d,J＝8.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(q,J＝12.0Hz,2H)；[M+H]⁺＝869.6。

实例C47：2-(2,3-二氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C43类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),9.56(s,1H),8.73(t,J＝6.0Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),4.35-4.22(m,2H),3.84(s,3H),3.64-3.58(m,4H),3.12-3.05(m,2H),3.05-2.96(m,4H),2.62-2.56(m,4H),2.49-2.45(m,4H),2.18-2.10(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.19-1.11(m,2H)；[M+H]⁺＝873.6。

实例C48：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

步骤1：苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯

将苄基4-(2-溴-3-氰基-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(506mg，1mmol)、N-(5-氟-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺(400mg，1mmol)、Na₂CO₃(212mg，2mmol)和Pd(PPh₃)₄(115mg，0.1mmol)在二噁烷/水(20mL/4mL)中的混合物在95℃在N₂下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝100％:0％-0％:100％)纯化，以得到所需产物(494mg，70％)。[M+H]⁺＝700.0。

步骤2：2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将苄基4-(3-氰基-2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-7-基)哌嗪-1-甲酸酯(494mg，0.706mmol)在甲磺酸(10.0mL)中的混合物在100℃搅拌30min。然后将混合物冷却，用氢氧化钠水溶液碱化至pH 12并用二氯甲烷(3x30mL)和水(3x30mL)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到产物(380mg，92％)。[M+H]⁺＝584.0。

步骤3：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

将2-(2-氟-4-((2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺(100mg，0.176mmol)和1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(67mg，0.223mmol)在MeOH(5.0mL)、DCM(5.0mL)和乙酸(0.06mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后添加NaBH(OAc)₃(186.5mg，0.88mmol)并在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝100％:0％-90％:10％梯度洗脱)纯化，以给出粗产物，将其通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)进一步纯化，以得到所需产物(23.44mg，16％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.65(s,1H),8.73(t,J＝6.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.10(m,4H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.89-6.77(m,3H),4.50(d,J＝4.0Hz,2H),4.40-4.28(m,2H),3.91(s,3H),3.75-3.63(m,4H),3.20-3.13(m,2H),3.08(s,4H),2.71-2.61(m,4H),2.54-2.49(m,6H),2.33(s,3H),2.21(d,J＝4.0Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.71(s,1H),1.22(q,J＝12.0Hz,2H)；[M+H]⁺＝869.6。

实例C49：7-(4-((1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((2-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺基)甲基)-3-甲基苯基)-9,10-二氢-4H-苯并[d]吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂卓-3-甲酰胺

在与实例C31类似的程序中合成标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.81(s,1H),8.69(t,J＝5.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.31(m,3H),7.13-7.08(m,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.88-6.78(m,3H),4.50(d,J＝5.0Hz,2H),4.35-3.31(m,2H),3.69-3.59(m,8H),3.16-3.12(m,2H),3.09-3.05(m,5H),2.68-2.63(m,5H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.24-2.12(m,3H),1.83-1.77(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.25-1.17(m,2H)；[M+H]⁺＝865.7。

细胞降解

细胞处理

在康宁96孔板(目录号3799)中的细胞培养基[RPMI1640(吉博科公司(Gibco)，不含酚红，目录号11835-030)、10％热失活FBS、1％PS(吉博科公司，目录号10378)]中以20000个细胞/孔以15μl/孔的体积接种TMD-8细胞。用稀释于0.2％DMSO中的化合物处理TMD-8细胞，根据以下方案进行稀释：(1)在DMSO中从1mM通过6倍稀释制备500×储备溶液，包括总计8个剂量；(2)在细胞培养基中通过转移0.5μl 500×储备溶液至125μl培养基中制备2×溶液；(3)将15μl的2×溶液添加至细胞进行孵育6h。

HTFR测定

处理6h后，向每个孔中添加10μl 4x裂解缓冲液；密封板并在室温在板振荡器上孵育30min；细胞裂解后，将16μL细胞裂解液转移至PE 384孔HTRF检测板；向每个孔中添加4μL预混合的HTRF抗体；用板密封器覆盖板，然后以1000rpm旋转1min，然后在室温孵育过夜；在具有HTRF方案的BMG PheraStar上读取结果(337nm-665nm-620nm)。

通过以下公式计算化合物的抑制(降解)百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(低信号对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝每个测试化合物组

低对照＝仅裂解缓冲液(不含细胞)，表明BTK已完全降解；

高对照＝添加DMSO且不含化合物的细胞组，表明无BTK降解的微板读数；

Dmax是抑制(降解)的最大百分比。

化合物的IC₅₀(DC₅₀)值可通过拟合以下公式获得

Y＝下部+(上部-下部)/(1+((IC₅₀/X)^坡面))

其中，X和Y为已知值，且IC₅₀、坡面、上部和下部为通过软件拟合获得的参数。Y是抑制百分数(由公式计算)，X是化合物的浓度；IC₅₀是达到50％抑制时化合物的浓度。IC₅₀值越小，化合物的抑制能力越强。反之亦然，IC₅₀值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示拟合曲线的斜率，通常约为1*；下部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，通常为0％±20％；上部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，通常为100％±20％。通过使用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。

HEK-293细胞处理

在康宁96孔板(目录号3903)中的细胞培养基[DMEM(吉博科公司，目录号11965-092)、10％热失活FBS(吉博科公司，目录号10099)、1％PS(吉博科公司，目录号10378)]中以2000个细胞/孔以50ul/孔的体积接种HEK-293细胞，然后孵育过夜。用稀释于0.2％DMSO中的化合物处理HEK-293细胞，根据以下方案进行稀释：(1)在DMSO中从5mM通过4倍稀释制备500×储备溶液，包括总计8个剂量；(2)在细胞培养基中通过转移0.5ul 500×储备溶液至125ul培养基中制备2×溶液；(3)将50ul的2×溶液添加至细胞进行孵育72h。

细胞毒性检测

向96孔板的每个孔中添加25μl的试剂[(普洛麦格公司(Promega))-目录号G7572]。在定轨振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞裂解。然后使板在室温孵育10分钟，以稳定发光信号。使用发光方案在BMG PheraStar上记录发光。

IC50计算

通过以下公式计算化合物的抑制百分比：化合物的抑制百分比＝100-100×(低信号对照)/(高对照-低对照)，其中信号＝每个测试化合物组

低对照＝仅培养基组(不含细胞)，表明细胞增殖被完全抑制；

高对照＝添加DMSO且不含化合物的细胞组，表明细胞增殖且无抑制；

Imax是抑制的最大百分比。

化合物的IC50值可通过拟合以下公式获得

Y＝下部+(上部-下部)/(1+((IC50/X)^坡面))

其中，X和Y为已知值，且IC50、坡面、上部和下部为通过软件拟合获得的参数。Y是抑制百分数(由公式计算)，X是化合物的浓度；IC50是达到50％抑制时化合物的浓度。IC50值越小，化合物的抑制能力越强。反之亦然，IC50值越高，化合物的抑制能力越弱；坡面表示拟合曲线的斜率，通常约为1*；下部表示通过数据拟合获得的曲线的最小值，通常为0％±20％；上部表示通过数据拟合获得的曲线的最大值，通常为100％±20％。通过使用Dotmatics数据分析软件进行计算和分析来拟合实验数据。

表1.实例A1至实例A38的降解和HEK293结果

表2.表1.实例B1至实例B103的降解和HEK293结果

表3.实例C1至实例C49的降解和HEK293结果

前述实例和某些实施例的描述应被视为是说明性的，而非限制由权利要求所限定的本发明。如将容易理解的，在不脱离如权利要求所阐述的本发明的情况下，可以使用上文阐述的特征的许多变化和组合。所有这些变化都意图包括在本发明的范围之内。引用的所有参考文献都通过引用以其全文并入本文。

应当理解，即使本文提到了任何现有技术出版物，但这种提及并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。

Claims

1.一种具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，

其中：

Z¹、Z²、Z³和Z⁴各自独立地是N或CR^z；

m、n和q各自独立地是0、1、2、3或4；

t是0、1或2；

该接头是键或二价连接基团，并且

该降解决定子是E3泛素连接酶部分。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自式D1、D2或D3：

D1：

或

D2：

D3：

其中，在每次出现时，

Y₂和Y₃各自独立地是-CH₂-、-NH-或-C(O)-；

Y₄、Y₅、Y₆、Y₇和Y₈各自独立地是CH或N；

Y₉是CH或N；

s是0、1、2、3、或4；

u是0、1、或2；

R⁸各自独立地是氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^8a、-SO₂R^8a、-COR^8a、-CO₂R^8a、-CONR^8a R^8b、-C(＝NR^8a)NR^8bR^8c、-NR^8a R^8b、-NR^8aCOR^8b、-NR^8a CONR^8b R^8c、-NR^8a CO₂R^8b、-NR^8aSONR^8bR^8c、-NR^8a SO₂NR^8bR^8c、或–NR^8a SO₂R^8b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被卤素、羟基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；并且

3.根据权利要求2所述的化合物，其中式D1选自

其中R⁸如上文所定义。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中式D1选自

5.根据权利要求2所述的化合物，其中式D2选自

其中R⁸如上文所定义。

6.根据权利要求2所述的化合物，其中式D2选自

7.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自

其中R⁸如上文所定义；

8.根据权利要求2所述的化合物，其中式D3选自

9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L是键、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₁₀-、-O-、-NH-、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHC₂H₄-^**L、^*L-NHC₃H₆-^**L、^*L-NHC₄H₈-^**L、^*L-NHC₅H₁₀-^**L、^*L-OCH₂-^**L、^*L-OC₂H₄-^**L、^*L-OC₃H₆-^**L、^*L-OC₄H₈-^**L、^*L-OC₅H₁₀-^**L、^*L-CH₂O-^**L、^*L-C₂H₄O-^**L、^*L-C₃H₆O-^**L、^*L-C₄H₈O-^**L、^*L-C₅H₁₀O-^**L、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHC₂H₄-^**L、^*L-CONHC₃H₆-^**L、^*L-CONHC₄H₈-^**L、^*L-CONHC₅H₁₀-^**L、3至8元-杂亚环基-或5至6元-杂亚芳基-；其中所述-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-C₅H₁₀-、-O-、-NH-、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHC₂H₄-^**L、^*L-NHC₃H₆-^**L、^*L-NHC₄H₈-^**L、^*L-NHC₅H₁₀-^**L、^*L-OCH₂-^**L、^*L-OC₂H₄-^**L、^*L-OC₃H₆-^**L、^*L-OC₄H₈-^**L、^*L-OC₅H₁₀-^**L、^*L-CH₂O-^**L、^*L-C₂H₄O-^**L、^*L-C₃H₆O-^**L、^*L-C₄H₈O-^**L、^*L-C₅H₁₀O-^**L、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHC₂H₄-^**L、^*L-CONHC₃H₆-^**L、^*L-CONHC₄H₈-^**L、^*L-CONHC₅H₁₀-^**L、3至8元-杂亚环基-和5至6元-杂亚芳基-中的每个任选地被至少一个取代基R^L取代；其中R^L如上文所定义。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中L是键、-O-、^*L-OCH₂-^**L、^*L-CH₂O-^**L、-NH-、^*L-CONH-^**L、^*L-NHCO-^**L、^*L-CONHCH₂-^**L、^*L-CONHCH₂CH₂-^**L、^*L-CONHCH₂CH₂CH₂-^**L、^*L-CONHCH(CH₃)-^**L、^*L-CONHCH(C₂H₅)-^**L、^*L-NHCH₂-^**L、^*L-NHCH₂CH₂-^**L、^*L-NHCH₂CH₂CH₂-^**L、^*L-NHCH(CH₃)-^**L、^*L-NHCH(C₂H₅)-^**L、

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L是^*L-N(R⁴)CO-^**L，R³和R⁴连同它们所附接的原子形成5、6或7元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或氧代。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中部分是其中Z⁵、Z⁶、Z⁷、Z⁸、Z⁹、Z⁶’、Z⁷’、Z⁸’和Z⁹’各自独立地是N或C(H)；Z¹⁰是N(H)、O或S。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中环A是包含0-3个选自氮、硫和氧的杂原子作为一个或多个环成员的5至6元芳香族环。

14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、萘基、喹喔啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯并吡啶基。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中该部分是

16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R³是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基，其中所述-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡咯基或苯基中的每个任选地被至少一个-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、-OH、环丙基、环丁基或环戊基取代。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R³是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、环丙基、环丁基、四氢吡咯基或苯基。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中两个R³连同它们所附接的原子形成4、5、6、7或8元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉、-OC₅H₁₁、-OH、-CN、环丙基、环丁基或环戊基。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中该部分是

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中该部分是其中Z⁵、Z⁶、Z⁷和Z⁸如上文所定义。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中该部分是

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中环B是苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、硫代苯基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被(R⁶)_q取代。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R⁶是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-CN、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉或-OC₅H₁₁，其中所述-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-OC₄H₉或-OC₅H₁₁中的每个任选地被-F、-Cl、-Br、-I、羟基、-C_1-8烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中该部分是

25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中是优选地是

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R¹和R²各自独立地是氢、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基或芳基。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R¹和R²都是H。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R⁵独立地是氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-C₅H₁₁、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基或芳基。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R^z独立地是部分与部分之间的键、氢、-F、-Cl、-Br、-I、-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉或-C₅H₁₁。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中

是优选

31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中该部分是

32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中该部分是其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该部分的位置；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自CH或N；

r和s各自独立地是0或1；

u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中该部分是其中*是指附接到该部分的位置，并且**是指附接到该部分的位置；

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地选自CH或N；

r和s各自独立地是0或1；

u1和v1各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u2和v2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

u3和v3各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7或8；

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中L¹是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L1-O-CH₂-**^L1、*^L1-O-C₂H₄-**^L1、*^L1-O-C₃H₆-**^L1、*^L1-O-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-O-**^L1、*^L1-C₂H₄-O-**^L1、*^L1-C₃H₆-O-**^L1、*^L1-C₄H₈-O-**^L1、*^L1-SO₂-CH₂-**^L1、*^L1-SO₂-C₂H₄-**^L1、*^L1-SO₂-C₃H₆-**^L1、*^L1-SO₂-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-SO₂-**^L1、*^L1-C₂H₄-SO₂-**^L1、*^L1-C₃H₆-SO₂-**^L1、*^L1-C₄H₈-SO₂-**^L1、*^L1-C(O)-CH₂-**^L1、*^L1-C(O)-C₂H₄-**^L1、*^L1-C(O)-C₃H₆-**^L1、*^L1-C(O)-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-C(O)-**^L1、*^L1-C₂H₄-C(O)-**^L1、*^L1-C₃H₆-C(O)-**^L1、*^L1-C₄H₈-C(O)-**^L1、*^L1-NH-CH₂-**^L1、*^L1-NH-C₂H₄-**^L1、*^L1-NH-C₃H₆-**^L1、*^L1-NH-C₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂-NH-**^L1、*^L1-C₂H₄-NH-**^L1、*^L1-C₃H₆-NH-**^L1、*^L1-C₄H₈-NH-**^L1、*^L1-NHC(O)-**^L1、*^L1-C(O)NH-**^L1、*^L1-N(CH₃)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(CH₃)-**^L1、*^L1-N(C₂H₅)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(C₂H₅)-**^L1、*^L1-N(C₃H₇)C(O)-**^L1、*^L1-C(O)N(C₃H₇)-**^L1、*^L1-NHC(O)CH₂-**^L1、*^L1-NHC(O)C₂H₄-**^L1、*^L1-NHC(O)C₃H₆-**^L1、*^L1-NHC(O)C₄H₈-**^L1、*^L1-C(O)NHCH₂-**^L1、*^L1-C(O)NHC₂H₄-**^L1、*^L1-C(O)NHC₃H₆-**^L1、*^L1-C(O)NHC₄H₈-**^L1、*^L1-CH₂NHC(O)-**^L1、*^L1-C₂H₄NHC(O)-**^L1、*^L1-C₃H₆NHC(O)-**^L1、*^L1-C₄H₈NHC(O)-**^L1、*^L1-CH₂C(O)NH-**^L1、*^L1-C₂H₄C(O)NH-**^L1、*^L1-C₃H₆C(O)NH-**^L1、*^L1-C₄H₈C(O)NH-**^L1、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中L²是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L2-O-CH₂-**^L2、*^L2-O-C₂H₄-**^L2、*^L2-O-C₃H₆-**^L2、*^L2-O-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-O-**^L2、*^L2-C₂H₄-O-**^L2、*^L2-C₃H₆-O-**^L2、*^L2-C₄H₈-O-**^L2、*^L2-SO₂-CH₂-**^L2、*^L2-SO₂-C₂H₄-**^L2、*^L2-SO₂-C₃H₆-**^L2、*^L2-SO₂-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-SO₂-**^L2、*^L2-C₂H₄-SO₂-**^L2、*^L2-C₃H₆-SO₂-**^L2、*^L2-C₄H₈-SO₂-**^L2、*^L2-C(O)-CH₂-**^L2、*^L2-C(O)-C₂H₄-**^L2、*^L2-C(O)-C₃H₆-**^L2、*^L2-C(O)-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-C(O)-**^L2、*^L2-C₂H₄-C(O)-**^L2、*^L2-C₃H₆-C(O)-**^L2、*^L2-C₄H₈-C(O)-**^L2、*^L2-NH-CH₂-**^L2、*^L2-NH-C₂H₄-**^L2、*^L2-NH-C₃H₆-**^L2、*^L2-NH-C₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂-NH-**^L2、*^L2-C₂H₄-NH-**^L2、*^L2-C₃H₆-NH-**^L2、*^L2-C₄H₈-NH-**^L2、*^L2-NHC(O)-**^L2、*^L2-C(O)NH-**^L2、*^L2-N(CH₃)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(CH₃)-**^L2、*^L2-N(C₂H₅)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(C₂H₅)-**^L2、*^L2-N(C₃H₇)C(O)-**^L2、*^L2-C(O)N(C₃H₇)-**^L2、*^L2-NHC(O)CH₂-**^L2、*^L2-NHC(O)C₂H₄-**^L2、*^L2-NHC(O)C₃H₆-**^L2、*^L2-NHC(O)C₄H₈-**^L2、*^L2-C(O)NHCH₂-**^L2、*^L2-C(O)NHC₂H₄-**^L2、*^L2-C(O)NHC₃H₆-**^L2、*^L2-C(O)NHC₄H₈-**^L2、*^L2-CH₂NHC(O)-**^L2、*^L2-C₂H₄NHC(O)-**^L2、*^L2-C₃H₆NHC(O)-**^L2、*^L2-C₄H₈NHC(O)-**^L2、*^L2-CH₂C(O)NH-**^L2、*^L2-C₂H₄C(O)NH-**^L2、*^L2-C₃H₆C(O)NH-**^L2、*^L2-C₄H₈C(O)NH-**^L2、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中L³是单键、-O-、-SO₂-、-C(O)-、-NH-、-N(CH₃)-、-N(C₂H₅)-、-N(C₃H₇)-、*^L3-O-CH₂-**^L3、*^L3-O-C₂H₄-**^L3、*^L3-O-C₃H₆-**^L3、*^L3-O-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-O-**^L3、*^L3-C₂H₄-O-**^L3、*^L3-C₃H₆-O-**^L3、*^L3-C₄H₈-O-**^L3、*^L3-SO₂-CH₂-**^L3、*^L3-SO₂-C₂H₄-**^L3、*^L3-SO₂-C₃H₆-**^L3、*^L3-SO₂-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-SO₂-**^L3、*^L3-C₂H₄-SO₂-**^L3、*^L3-C₃H₆-SO₂-**^L3、*^L3-C₄H₈-SO₂-**^L3、*^L3-C(O)-CH₂-**^L3、*^L3-C(O)-C₂H₄-**^L3、*^L3-C(O)-C₃H₆-**^L3、*^L3-C(O)-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-C(O)-**^L3、*^L3-C₂H₄-C(O)-**^L3、*^L3-C₃H₆-C(O)-**^L3、*^L3-C₄H₈-C(O)-**^L3、*^L3-NH-CH₂-**^L3、*^L3-NH-C₂H₄-**^L3、*^L3-NH-C₃H₆-**^L3、*^L3-NH-C₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂-NH-**^L3、*^L3-C₂H₄-NH-**^L3、*^L3-C₃H₆-NH-**^L3、*^L3-C₄H₈-NH-**^L3、*^L3-NHC(O)-**^L3、*^L3-C(O)NH-**^L3、*^L3-N(CH₃)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(CH₃)-**^L3、*^L3-N(C₂H₅)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(C₂H₅)-**^L3、*^L3-N(C₃H₇)C(O)-**^L3、*^L3-C(O)N(C₃H₇)-**^L3、*^L3-NHC(O)CH₂-**^L3、*^L3-NHC(O)C₂H₄-**^L3、*^L3-NHC(O)C₃H₆-**^L3、*^L3-NHC(O)C₄H₈-**^L3、*^L3-C(O)NHCH₂-**^L3、*^L3-C(O)NHC₂H₄-**^L3、*^L3-C(O)NHC₃H₆-**^L3、*^L3-C(O)NHC₄H₈-**^L3、*^L3-CH₂NHC(O)-**^L3、*^L3-C₂H₄NHC(O)-**^L3、*^L3-C₃H₆NHC(O)-**^L3、*^L3-C₄H₈NHC(O)-**^L3、*^L3-CH₂C(O)NH-**^L3、*^L3-C₂H₄C(O)NH-**^L3、*^L3-C₃H₆C(O)NH-**^L3、*^L3-C₄H₈C(O)NH-**^L3、-CH₂-、-C₂H₄-、-C₃H₆-、-C₄H₈-、-O(CH₂)₂-、-[O(CH₂)₂]₂-、-[O(CH₂)₂]₃-、-[O(CH₂)₂]₄-或-[O(CH₂)₂]₅-。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中该部分独立地选自

38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中该部分独立地选自

39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中该部分是

40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中该化合物选自

41.一种根据权利要求1-40中任一项所述的化合物的前药，其中该化合物的N原子被R^pro取代，R^pro是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被R^proa取代；R^proa独立地选自氢、卤素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO₂、-OR^prob、-OCOR^prob、-COR^prob、-CO₂R^prob、-CONR^probR^proc、-NR^probR^proc、-NR^probCOR^proc、-NR^probCONR^procR^prod、-NR^probCO₂R^proc，其中R^prob、R^proc、R^prod各自独立地选自-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基-C_1-8烷基-、杂环基-C_1-8烷基-、芳基-C_1-8烷基-、或杂芳基-C_1-8烷基-。

42.根据权利要求41所述的前药，其中R^pro是

43.根据权利要求41-42中任一项所述的前药，该前药选自

44.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或根据权利要求41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载剂或赋形剂。

45.一种抑制BTK活性的方法，该方法包括向个体施用根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或根据权利要求41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，包括该具有式(I)的化合物或本文示例的具体化合物。

46.一种治疗患者的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的该患者施用治疗有效量的根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或根据权利要求41-43中任一项所述的前药，或其药学上可接受的盐，作为BTK激酶抑制剂，其中该疾病或障碍与BTK的抑制有关，优选地，该疾病或障碍是癌症。