DE60023926T2

DE60023926T2 - Tyrosin kinase inhibitoren

Info

Publication number: DE60023926T2
Application number: DE60023926T
Authority: DE
Inventors: T. Mark BILODEAU; W. Randall HUNGATE; Leonard Rodman; D. George HARTMAN; J. Peter MANLEY
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-06
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2020-09-07
Also published as: JP2003509342A; CN1390215A; BR0013899A; US20030064996A1; KR20020027635A; ES2250186T3; AU7351700A; ATE309241T1; HUP0202682A3; SK4772002A3; DE60023926D1; HUP0202682A2; JP3892296B2; EP1218376A4; NO20021166D0; NO20021166L; US6586424B2; EE200200123A; CZ2002861A3; US6586423B2

Description

VERWANDTE ANMELDUNGEN
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität unter 35 U. S. C. § 119(e) der U.S. Provisional Application 60/153 348, eingereicht am 10. September 1999.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche die Tyrosinkinase-Signaltransduktion inhibieren, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren für deren Verwendung zur Behandlung tyrosinkinase-abhängiger Erkrankungen und Zustände, wie z.B. Angiogenese, Krebs, Tumorwachstum, Atherosklerose, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen, bei Säugern.
Die Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, welche die Übertragung des endständigen Phosphats von Adenosintriphosphat auf Tyrosinreste in Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, daß Tyrosinkinasen durch Substratphosphorylierung entscheidende Rollen bei der Signaltransduktion für eine Reihe von Zellfunktionen spielen. Obwohl die genauen Mechanismen der Signaltransduktion noch immer unklar sind, wurde gezeigt, daß Tyrosinkinasen bedeutende entscheidende Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung sind.
Tyrosinkinasen können als Rezeptor-Typ- oder als Nicht-Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen eingestuft werden. Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen besitzen einen extrazellulären, einen Transmembran- und einen intrazellulären Teil, während Nicht-Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen vollständig intrazellulär sind.
Die Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen enthalten eine große Anzahl von Transmembranrezeptoren mit verschiedenartiger biologischer Wirkung. Tatsächlich wurden etwa zwanzig verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, welche als HER-Unterfamilie bezeichnet wird, enthält EGFR, HER2, HER3 und HER4. Liganden dieser Unterfamilie von Rezeptoren sind u.a. Epithel-Wachstumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen ist die Insulin-Unterfamilie, die INS-R, IGF-IR und IR-R umfaßt. Die PDGF-Unterfamilie umfaßt die PDGF-α- und -β-Rezeptoren, CSFIR, c-kit und FLK-II. Dann gibt es die FLK-Familie, die den Kinase-Insert-Domain-Rezeptor (KDR), die Fetal-Liver-Kinase-1 (FLK-1), die Fetal-Liver-Kinase-4 (FLK-4) und die fms-artige Tyrosinkinase-1 (flt-1) umfaßt. Die PDGF- und FLK-Familien werden aufgrund der Ähnlichkeiten der zwei Gruppen üblicherweise zusammen betrachtet. Für eine detaillierte Diskussion der Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen siehe Plowman et al., DN&P 7(6): 334–339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Der Nicht-Rezeptor-Typ der Tyrosinkinasen enthält ebenfalls zahlreiche Unterfamilien, einschließlich Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack und LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt. Zum Beispiel ist die Src-Unterfamilie eine der größten und umfaßt Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzym-Unterfamilie wurde mit Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine detailliertere Diskussion des Nicht-Rezeptor-Typs der Tyrosinkinasen siehe Bolen Oncogene, 8: 2025–2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Sowohl die Rezeptor-Typ- als auch die Nicht-Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen werden in Zusammenhang gebracht mit zellulären Signalübertragungswegen, die zu zahlreichen pathogenen Zuständen führen, einschließlich Krebs, Psoriasis und Hyperimmunreaktionen.
Mehrere Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen und die Wachstumsfaktoren, die sich daran binden, spielen vermutlich eine Rolle bei der Angiogenese, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern können (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895–898, 1995). Eine solche Rezeptor-Typ-Tyrosinkinase ist die Fetal-Liver-Kinase 1 oder FLK-1. Das menschliche Analogon von FLK-1 ist der Kinase-insert-domain-containing-Rezeptor KDR, der auch als Gefäß-Endothelzellen-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 oder VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF mit hoher Affinität bindet. Schließlich wurde die murine Version dieses Rezeptors auch NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1): 11–15, 1993). VEGF und KDR sind ein Ligand-Rezeptor-Paar, das eine wichtige Rolle bei der Proliferation von Gefäß-Endothelzellen und bei der Bildung und dem Wachstum von Blutgefäßen, Vaskulogenese bzw. Angiogenese genannt, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßige Aktivität des Gefäß-Endothel-Wachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. VEGF besteht tatsächlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259–270, 1996). VEGF bindet den hoch affinitiven membranumspannenden Tyrosinkinase-Rezeptor KDR und die verwandte fms-artige Tyrosinkinase-1, auch bekannt als Flt-1 oder Gefäß-Endothelzellen-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (VEGFR-1). Zellkultur- und Gen-Knockout-Versuche zeigen, daß jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. KDR vermittelt die mitogene Funktion von VEGF, während Flt-1 offenbar nicht-mitogene Funktionen moduliert, wie z.B. diejenigen, die mit zellulärer Adhäsion verbunden sind. Die KDR-Inhibierung moduliert daher den Grad der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, daß das Tumorwachstum auf die antiangiogenen Wirkungen von VEGF-Rezeptorantagonisten reagiert. (Kim et al., Nature 362, S. 841–844, 1993).
Feste Tumore können daher durch Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt werden, da diese Tumore von der Angiogenese zur Bildung der zur Aufrechterhaltung ihres Wachstums notwendigen Blutgefäße abhängen. Diese festen Tumore sind u.a. histiozytäres Lymphom, Karzinome des Gehirns, der Harn- und Geschlechtsorgane, des Lymphsystems, des Magens, des Kehlkopfes und der Lunge, einschließlich Lungenadenokarzinom und kleinzelliger Lungenkrebs. Zusätzliche Beispiele sind u.a. Karzinome, bei denen die Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Solche Karzinome sind u.a. Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs. Demgemäß eignen sich Inhibitoren dieser Tyrosinkinasen zur Prävention und Behandlung proliferativer Erkrankungen, die von diesen Enzymen abhängen.
Die angiogene Wirkung von VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. VEGF ist verant wortlich für den Großteil der angiogenen Aktivität, die in oder nahe der Retina bei der diabetischen Retinopathie erzeugt wird. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zur Sehbeeinträchtigung, die in Blindheit gipfeln kann. Okulares VEGF mRNA und Protein werden durch Zustände wie Netzhautvenenverstopfung bei Primaten und verringerten pO₂-Spiegeln bei Mäusen, die zur Neovaskularisierung führen, erhöht. Intraokulare Injektionen von monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpern oder VEGF-Rezeptor-Immunofusionen inhibieren die okulare Neovaskularisierung sowohl bei Primaten- als auch bei Nager-Modellen. Die Inhibierung von okularem VEGF eignet sich zur Behandlung der humanen diabetischen Retinopathie, ungeachtet der Ursache der Induktion von VEGF bei der Erkrankung.
Die Expression von VEGF wird auch in hypoxischen Bereichen von Tier- und Menschen-Tumoren neben den Nekrose-Bereichen deutlich erhöht. VEGF wird auch durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und Mutant p53 (die alle für die gezielte Krebstherapie relevant sind) hochreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper inhibieren das Wachstum von menschlichen Tumoren in Nacktmäusen. Obwohl diese gleichen Tumorzellen weiterhin VEGF in Kultur exprimieren, verringern die Antikörper deren Mitoserate nicht. Somit wirkt tumor-assoziierter VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Deshalb trägt VEGF durch Förderung der Angiogenese durch seine chemotaktischen und mitogenen parakrinen Gefäß-Endothelzellen-Aktivitäten zum Tumorwachstum in vivo bei. Diese monoklonalen Antikörper inhibieren auch das Wachstum von typischerweise weniger gut vaskularisierten menschlichen Kolonkarzinomen in athymischen Mäusen und verringern die Anzahl von Tumoren, die aus beimpften Zellen hervorgehen.
Die virale Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts aus Flk-1, Flt-1, dem Mäuse-KDR-Rezeptor-Homologen, gekürzt, um die zytoplasmischen Tyrosinkinase-Domänen zu beseitigen, jedoch einen Membran-Anker beizubehalten, beseitigt nahezu das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms in Mäusen, vermutlich durch den dominanten negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit membranumspannenden Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryonische Stammzellen, die normalerweise als feste Tumore in Nacktmäusen wachsen, erzeugen keine nachweisbaren Tumore, wenn beide VEGF-Allele ausgeschaltet werden. Zusammengefaßt zeigen diese Daten die Rolle von VEGF beim Wachstum fester Tumore. Die Inhibierung von KDR oder Flt-1 ist bei der pathologischen Angiogenese impliziert, und diese Rezeptoren eignen sich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Angiogenese ein Teil der Gesamt-Pathologie ist, z.B. Entzündung, diabetische Netzhautvaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, da das Tumorwachstum bekanntermaßen von der Angiogenese abhängt. (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1–8, 1991).
Demgemäß ist die Identifizierung von kleinen Verbindungen, welche die Signaltransduktion von Tyrosinkinasen speziell inhibieren, regulieren und/oder modulieren, wünschenswert und ein Ziel dieser Erfindung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die in der Lage sind, die Signaltransduktion sowohl von Rezeptor-Typ- als auch von Nicht-Rezeptor-Typ-Tyrosinkinasen zu inhibieren, modulieren und/oder regulieren. Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch eine Verbindung der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Stereoisomere davon dargestellt:
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Inhibierung von Kinasen und sind durch eine Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon dargestellt, wobei

X-W ist: C-C,

Y ist: O oder S,

Z ist: C-H,

Q ist: O oder fehlend,

R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus:

1) H,
2) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl,
3) OH,
4) CN,
5) Halogen,
6) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl,
7) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl,
8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl,
9) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl,
10) (C=O)_rO_s-Aryl,
11) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder
12) NR^aR^b,

⁷

⁵

1) H,
2) SO₂R^c,
3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder
4) CO₂R^c,

⁶

1) Aryl,
2) CN,
3) (C=O)NR^aR^b,
4) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
5) (C₁-C₁₀)-Alkyl,
6) (C₂-C₈)-Alkenyl,
7) (C₂-C₈)-Alkinyl und
8) Heterocyclyl,

⁷

1) O_r(C=O)_sNR^aR^b,
2) (C=O)_rO_s-Aryl,
3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl,
4) Halogen,
5) OH,
6) Oxo,
7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
9) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl,
10) CHO,
11) CO₂H,
12) CN oder
13) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,

^d

^a

^b

1) H,
2) (C=O)_r(C₁-C₁₀)-Alkyl,
3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
4) S(O)₂R^c,
5) (C=O)_r-Heterocyclyl,
6) (C=O)_r-Aryl oder
7) CO₂R^c,

^d

^a

^b

^d

^c

₁

₆

₃

₆

^d

1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist,
4) Oxo,
5) OH,
6) Halogen,
7) CN,
8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂,
12) C(O)R^c,
13) CO₂R^c,
14) C(O)H und
15) CO₂H, und

^e

₁

₆

₃

₆

₂

^c

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei

X-W ist: C-C,

Y ist: O oder S,

Z ist: C-H,

Q ist: O oder fehlend,

R¹ ist:

1) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl,
2) OH,
3) CN,
4) Halogen,
5) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl,
6) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl,
7) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl,
8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl,
9) (C=O)_rO_s-Aryl,
10) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder
11) NR^aR^b,

⁷

²

¹

⁵

1) H,
2) SO₂R^c,
3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder
4) CO₂R^c,

⁶

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⁷

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₂

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Noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die unmittelbar oben beschriebene Verbindung, wobei Y S ist und Q fehlt.
Ebenfalls vom Umfang der Ansprüche umfaßt ist die obige Verbindung, bei der
R¹ ist:

1) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl,
2) OH,
3) CN,
4) Halogen,
5) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl,
6) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Cycloalkyl,
7) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkenyl,
8) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkinyl,
9) (C=O)_rO_s-Aryl,
10) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder
11) NR^aR^b,

⁷

²

¹

⁵

1) H,
2) SO₂R^c,
3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder
4) CO₂R^c,

⁶

⁷

1) O_r(C=O)_sNR^aR^b,
2) (C=O)_rO_s-Aryl,
3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl,
4) Halogen,
5) OH,
6) Oxo,
7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl,
10) CHO,
11) CO₂H,
12) CN oder
13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,

^d

^a

^b

1) H,
2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl,
3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
4) S(O)₂R^c,
5) (C=O)_r-Heterocyclyl,
6) (C=O)_r-Aryl oder
7) CO₂R^c,

^d

^a

^b

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^c

₁

₆

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₆

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1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist,
4) Oxo,
5) OH,
6) Halogen,
7) CN,
8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂,
12) C(O)R^c,
13) CO₂R^c,
14) C(O)H und
15) CO₂H, und

^e

₁

₆

₃

₆

₂

^c

Eine weitere Ausführungsform ist die oben beschriebene Verbindung, bei der
R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷,
R² H, CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy ist,
R⁵ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CO₂(C₁-C₆)-Alkyl oder CO(C₁-C₆)-Alkyl ist,
R⁶ CN ist,
R⁷ ausgewählt ist aus:

1) O_r(C=O)_sNR^aR^b,
2) (C=O)_rO_s-Aryl,
3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl,
4) Halogen,
5) OH,
6) Oxo,
7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl und
9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl,
10) CHO,
11) CO₂H,
12) CN,
13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,

^d

^a

^b

1) H,
2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl,
3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
4) S(O)₂R^c,
5) (C=O)_r-Heterocyclyl,
6) (C=O)_r-Aryl und
7) CO₂R^c,

^d

^a

^b

^d

^c

₁

₆

₃

₆

^d

1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist,
4) Oxo,
5) OH,
6) Halogen,
7) CN,
8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c,
9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e,
11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂,
12) C(O)R^c,
13) CO₂R^c,
14) C(O)H und
15) CO₂H, und

^e

₁

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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird durch eine Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist, oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon veranschaulicht, bei der/dem

X-W ist: C-C,

Y ist: O oder S,

Z ist: C-H,

Q ist: O oder fehlend,

R¹ (C₁-C₁₀)-Alkyl, substituiert mit O_r(C=O)_sNR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷,
R² ausgewählt ist aus:

1) H,
2) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl,
3) OH,
4) CN,
5) Halogen,
6) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl,
7) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl,
8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl,
9) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl,
10) (C=O)_rO_s-Aryl,
11) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl und
12) NR^aR^b,

⁷

⁵

1) H,
2) SO₂R^c,
3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, und
4) CO₂R^c,

⁶

1) Aryl,
2) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
3) (C₁-C₁₀)-Alkyl,
4) (C₂-C₈)-Alkenyl,
5) (C₂-C₈)-Alkinyl und
6) Heterocyclyl,

⁷

1) O_r(C=O)_sNR^aR^b,
2) (C=O)_rO_s-Aryl,
3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl,
4) Halogen,
5) OH,
6) Oxo,
7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl und
9) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl,
10) CHO,
11) CO₂H,
12) CN,
13) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,

^d

^a

^b

1) H,
2) (C=O)_r(C₁-C₁₀)-Alkyl,
3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl,
4) S(O)₂R^c,
5) (C=O)_r-Heterocyclyl,
6) (C=O)_r-Aryl und
7) CO₂R^c,

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Noch eine weitere Ausführungsform ist die unmittelbar oben beschriebene Verbindung der Formel I, bei der Y S ist und Q fehlt.
Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist die unmittelbar oben beschriebene Verbindung, bei der
R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷,
R² ausgewählt ist aus:

1) H,
2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl,
3) OH,
4) CN,
5) Halogen,
6) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl,
7) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Cycloalkyl,
8) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkenyl,
9) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkinyl,
10) (C=O)_rO_s-Aryl und
11) NR^aR^b,

⁷

⁵

1) H,
2) SO₂R^c,
3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, und
4) CO₂R^c,

⁶

1) Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist,
2) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
3) (C₁-C₆)-Alkyl,
4) (C₂-C₆)-Alkenyl,
5) (C₂-C₆)-Alkinyl und
6) Heterocyclyl,

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Eine weitere Ausführungsform ist die oben beschriebene Verbindung, bei der
R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷,
R² H, CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy ist,
R⁵ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CO₂(C₁-C₆)-Alkyl oder CO(C₁-C₆)-Alkyl ist,
R⁶ Phenyl, (C₁-C₆)-Alkyl, Thienyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy, CF₃, OH, OCF₃ und NR^aR^b,
R⁷ ausgewählt ist aus:

^d

^a

^b

^d

^a

^b

^d

^c

₁

₆

₃

₆

^d

^e

₁

₆

₃

₆

₂

^c

Und noch eine weitere Ausführungsform ist eine Verbindung, ausgewählt aus:
2-[4-(4-Methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril,
2-[4-(4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril,
2-[4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril,
2-[4-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril,
2-{4-[4-(2-Hydroxyethanoyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylamino}thiazol-5-carbonitril,
N-{1-[2-(5-Cyanothiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]pyrrolidin-3-yl}methansulfonamid,
4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl)-N,N-dimethyl-1-piperazincarboxamid,
2-[(4-{[(5-Oxo-3-pyrrolidinyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril,
4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl)-1-piperazincarboxamid,
2-[(4-{[3-(Methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril,
2-[4-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril,
2-(4-Morpholin-4-ylmethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril,
2-(4-{[(Piperidin-4-ylmethyl)amino]methyl}pyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril und
2-(4-Piperazin-1-ylmethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid davon.
Eine weitere Ausführungsform ist eine Verbindung, ausgewählt aus:
[4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-(5-phenylthiazol-2-yl)amin,
1-Methyl-4-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-2-on,
1-{4-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-1-yl}ethanon,
1-Ethyl-4-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-2,3-dion,
(5-Phenylthiazol-2-yl)(4-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)amin,
(5-Phenylthiazol-2-yl)-[5-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyridin-2-yl]amin,
1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-4-carbonsäure,
1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-3-carbonsäure und
1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-2-carbonsäure,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid davon.
Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs. Bevorzugte Karzinome zur Behandlung sind ausgewählt aus Karzinomen des Gehirns, der Harn- und Geschlechtsorgane, des Lymphsystems, des Magens, des Kehlkopfes und der Lunge. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Krebsformen sind histiozytäres Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkrebs.
Ebenfalls umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, bei denen Angiogenese impliziert ist. Eine solche Erkrankung, bei der Angiogenese impliziert ist, sind Augenerkrankungen, wie z.B. Netzhautvaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbezogene Makuladegeneration und dergleichen.
Ebenfalls vom Umgang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungserkrankungen. Beispiele für solche Entzündungserkrankungen sind rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis, verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen und dergleichen.
Ebenfalls umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer tyrosinkinase-abhängigen Erkrankung oder eines tyrosinkinase-abhängigen Zustandes. Die therapeutische Menge variiert gemäß der spezifischen Erkrankung und ist dem erfahrenen Wissenschaftler ohne übermäßiges Experimentieren bekannt.
Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Netzhautvaskularisierung ist ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Augenerkrankungen, wie z.B. diabetischer Retinopathie und altersbezogener Makuladegeneration, ist ebenfalls Teil der Erfindung. Ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungserkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen, sowie zur Behandlung oder Prävention von mit den Knochen verbundenen Pathologien, ausgewählt aus Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie hier zuvor beschrieben wurde, die ferner eine zweite Verbindung enthält, ausgewählt aus:

1) einem Östrogenrezeptormodulator,
2) einem Androgenrezeptormodulator,
3) einem Retinoidrezeptormodulator,
4) einem zytotoxischen Mittel,
5) einem antiproliferativen Mittel,
6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor,
7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor,
8) einem HIV-Proteaseinhibitor,
9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und
10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor.

Bevorzugte Angiogeneseinhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Tyrosinkinaseinhibitor, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Thrombozyten-Wachstumsfaktors, einem MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitor, einem Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenaseinhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 und einem VEGF-Antikörper. Bevorzugte Östrogenrezeptormodulatoren sind Tamoxifen und Raloxifen.
Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird die wie in Anspruch 29 beanspruchte Verwendung.
Ebenfalls vom Umfang der Ansprüche umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, welche die Verabreichung in Kombination mit einer Strahlungstherapie und/oder in Kombination mit einer Verbindung, ausgewählt aus:

1) einem Östrogenrezeptormodulator,
2) einem Androgenrezeptormodulator,
3) einem Retinoidrezeptormodulator,
4) einem zytotoxischen Mittel,
5) einem antiproliferativen Mittel,
6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor,
7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor,
8) einem HIV-Proteaseinhibitor,
9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und
10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor

Und noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I und Paclitaxel oder Trastuzumab zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Verhinderung einer Gewebeschädigung nach einem zerebralen ischämischen Ereignis.
Diese und andere Aspekte der Erfindung werden aus den hierin enthaltenen Lehren offensichtlich werden.
"Tyrosinkinase-abhängige Erkrankungen oder Zustände" bedeutet die pathologischen Zustände, die von der Wirkung von einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängen. Tyrosinkinasen beteiligen sich entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen bei einer Reihe von Zellaktivitäten, einschließlich der Proliferation, Adhäsion und Migration und der Differentiation. Mit Tyrosinkinasewirkungen verbundene Erkrankungen sind u.a. die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Neovaskularisierung, welche das Wachstum von festem Tumor fördert, die okulare Neovaskularisierung (diabetische Retinopathie, altersbezogene Makuladegeneration und dergleichen) und Entzündung (Psoriasis, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren, chirale Achsen und chirale Ebenen besitzen (wie beschrieben in: E. L. Eliel und S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, Seiten 1119–1190) und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere und Mischungen davon, einschließlich optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Darüber hinaus können die hierin offenbarten Verbindungen als Tautomere existieren, und beide tautomeren Formen sollen vom Umfang der Erfindung umfaßt sein, selbst wenn nur eine tautomere Struktur gezeigt ist. Zum Beispiel soll jeder die nachstehende Verbindung A betreffende Anspruch die tautomere Struktur B sowie Mischungen davon umfassen und umgekehrt.
Wenn irgendeine Variable (z.B. R^d, R^e, R⁷ usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von jedem weiteren Auftreten. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Von den Substituenten in die Ringsysteme gezogene Linien zeigen an, daß die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringatome geknüpft sein kann. Wenn das Ringsystem polycyclisch ist, soll die Bindung nur an irgendeines der geeigneten Kohlenstoffatome am nächstliegenden Ring geknüpft sein.
Es ist zu verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden können, um Verbindungen zu ergeben, die chemisch stabil sind und die leicht durch im Stand der Technik bekannte Verfahren sowie durch die nachstehend beschriebenen Verfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können. Wenn ein Substituent seinerseits mit mehr als einer Gruppe substituiert ist, ist es zu verstehen, daß sich diese mehreren Gruppen am selben Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden können, solange sich daraus eine stabile Struktur ergibt. Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren Substituenten" soll das gleiche bedeuten wie "gegebenenfalls substituiert mit wenigstens einem Substituenten", und in solchen Fällen wird die bevorzugte Ausführungsform null bis drei Substituenten besitzen.
So wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige und cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Zum Beispiel ist C₁-C₁₀, wie in "C₁-C₁₀-Alkyl", so definiert, daß es Gruppen mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffen in einer linearen, verzweigten oder cyclischen Anordnung umfaßt. Zum Beispiel umfaßt "C₁-C₁₀-Alkyl" speziell Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw. sowie Cycloalkyle, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydronaphthalin, Methylencyclohexyl usw. "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, verknüpft durch eine Sauerstoffbrücke.
Wenn keine Anzahl für die Kohlenstoffatome angegeben ist, bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" einen nichtaromatischen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Vorzugsweise liegt eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vor, und bis zu vier nichtaromatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C₂-C₆-Alkenyl" einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl, 2-Methylbutenyl und Cyclohexenyl. Wie oben bei Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe angegeben ist.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorliegen. Daher bedeutet "C₂-C₆-Alkinyl" einen Alkinylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben bei Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe angegeben ist.
In bestimmten Fällen können die Substituenten mit einem Bereich von Kohlenstoffen definiert sein, der null umfaßt, wie zum Beispiel (C₀-C₆)-Alkylenaryl. Wenn Aryl Phenyl sein soll, würde diese Definition Phenyl selbst sowie -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph, CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)Ph usw. umfassen.
So wie hier verwendet, soll "Aryl" einen beliebigen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Kohlenstoffring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring bedeuten, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist. Beispiele für solche Arylelemente sind u.a. Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl, Phenanthryl, Anthryl oder Acenaphthyl. In Fällen, bei denen der Arylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist, erfolgt diese Bindung selbstverständlich über den aromatischen Ring.
Die Bezeichnung Heteroaryl, so wie hier verwendet, bedeutet einen stabilen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu 7 Atomen in jedem Ring, wobei wenigstens ein Ring aromatisch ist und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält. Heteroarylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Definition sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Acridinyl, Carbazolyl, Cinnolinyl, Chinoxylinyl, Pyrrazolyl, Indolyl, Benzotriazolyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Tetrahydrochinolin. In Fällen, bei denen der Heteroarylsubstituent bicyclisch ist und ein Ring nichtaromatisch ist oder keine Heteroatome enthält, soll diese Bindung über den aromatischen Ring bzw. über den das Heteroatom enthaltenden Ring erfolgen.
Wie die Fachleute wissen, sollen "Halo" oder "Halogen", wie es hier verwendet wird, Chlor, Fluor, Brom und Iod bedeuten. Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, soll einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus bedeuten, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, enthält, und umfaßt bicyclische Gruppen. "Heterocyclyl" umfaßt daher die oben genannten Heteroaryle sowie Dihydro- und Tetrahydro-Analoga davon. Weitere Beispiele für "Heterocyclyl" sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Benzoimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthpyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Oxazolin, Isoxazolin, Oxetanyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrazolyl, Tetrazolpyridyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzoimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydroxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotri azolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl und N-Oxide davon.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Substituenten können substituiert oder unsubstituiert sein, sofern nicht speziell anders definiert. Zum Beispiel kann ein (C₁-C₆)-Alkyl mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus OH, Oxo, Halogen, Alkoxy, Dialkylamino oder Heterocyclyl, wie z.B. Morpholinyl, Piperidinyl usw., substituiert sein. Im Falle eines disubstituierten Alkyls, bei dem zum Beispiel die Substituenten Oxo und OH sind, sind die folgenden von der Definition umfaßt: -(C=O)CH₂CH(OH)CH₃, -(C=O)OH, -CH₂(OH)CH₂CH(O) usw.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel sind herkömmliche nichttoxische Salze u.a. diejenigen, die aus anorganischen Säuren erhalten werden, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, und die Salze, die aus organischen Säuren erhalten werden, wie z.B. Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isoethion-, Trifluoressigsäure und dergleichen.
Vorzugsweise ist Y S. Vorzugsweise fehlt Q. Eine bevorzugte Definition für R¹ ist (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b. Vorzugsweise ist R² H, Halogen oder (C₁-C₆)-Alkyl. Besonders bevorzugt ist R² H. Vorzugsweise ist R⁵ H. Vorzugsweise ist R⁶ CN, (C=O)NR^aR^b, Phenyl, (C₁-C₆)-Alkyl, Thienyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Pyridyl. Besonders bevorzugt ist R⁶ CN.
In bestimmten Fällen sind R^a und R^b so definiert, daß sie mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, verbunden sein können, um einen monocyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring zu bilden, und der gegebenenfalls, zusätzlich zum Stickstoff, ein oder zwei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist. Beispiele für die Heterocyclen, die dabei gebildet werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden, wobei beachtet werden soll, daß der Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist:
Vorzugsweise ist NR^aR^b ausgewählt aus den folgenden:
Ebenfalls bevorzugt ist, daß NR^aR^b ausgewählt ist aus den folgenden:
Wenn R^d Heterocyclyl ist, sind bevorzugte Definitionen u.a. Pyridyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Piperidyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl und Dioxyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^e.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen dieser Erfindung können aus den Verbindungen dieser Erfindung, welche einen basischen oder sauren Rest enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im allgemeinen werden die Salze der basischen Verbindungen entweder durch Ionenaustauschchromatographie oder durch Umsetzung der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß an der erwünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Lösungsmittelkombinationen hergestellt. Ähnlich werden die Salze der sauren Verbindungen durch Reaktionen mit der passenden anorganischen oder organischen Base gebildet.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Anwendung von Reaktionen, wie sie in den folgenden Schemata gezeigt sind, zusätzlich zu anderen Standardverfahren, die in der Literatur bekannt sind oder in den Experimentalverfahren veranschaulicht sind, hergestellt werden. Diese Schemata sind daher nicht durch die aufgeführten Verbindungen oder durch irgendwelche speziellen Substituenten, die für Veranschaulichungszwecke eingesetzt werden, limitiert. Die Substituentennumerierung, wie sie in den Schemata gezeigt ist, entspricht nicht notwendigerweise der in den Ansprüchen verwendeten Numerierung.
Die folgenden chemischen Abkürzungen werden in der vorliegenden Anmeldung verwendet:

NCS: N-Chlorsuccinimid
DMF: N,N-Dimethylformamid
TsOH: p-Toluolsulfonsäure
EDC: 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
THF: Tetrahydrofuran
DTT: Dithiothreit
RT: Raumtemperatur
Fmoc: 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Pyr: Pyridin
TBSCl: t-Butyldimethylsilylchlorid
DMSO: Dimethylsulfoxid
TFA: Trifluoressigsäure
BINAP: 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
DCM: Dichlormethan
EDTA: Ethylendiamintetraessigsäure
DCE: Dichlorethan
PCC: Pyridiniumchlorchromat
LAH: Lithiumaluminiumhydrid

Übersicht der Schemata
Die zur Herstellung der offenbarten Verbindungen benötigten Thioharnstoffe A-2 sind im Handel erhältlich oder können durch einen der drei in Schema A gezeigten alternativen Wege synthetisiert werden.
SCHEMA A
Die gewünschten Thiazole B-3 und B-5 können durch Umsetzung des entsprechenden Thioharnstoffs B-2 mit einem Bromacetal B-1 oder mit Chloracetaldehyd B-4 wie in Schema B gezeigt hergestellt werden. Die analogen Oxazolverbindungen können durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren synthetisiert werden.
SCHEMA B
Wie in Schema C gezeigt, kann das resultierende Aminothiazol B-5 halogeniert und C-C-gekuppelt werden, um Addukte der allgemeinen Struktur C-2 zu bilden.
SCHEMA C
Alternativ kann die in Schema D veranschaulichte Vorschrift zur N-C-Bindungsbildung verwendet werden, um Verbindungen der Formel D-6 zu erhalten.
SCHEMA D
NUTZEN
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Pharmazeutika für Säuger, insbesondere für Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinaseabhängigen Erkrankungen. Solche Erkrankungen sind u.a. die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Neovaskularisierung (oder Angiogenese), die das Wachstum von festem Tumor fördert, die okuläre Neovaskularisierung (diabetische Retinopathie, altersbezogene Makuladegeneration und dergleichen) und Entzündung (Psoriasis, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an Patienten zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen inhibieren die Tumorangiogenese und beeinflussen dadurch das Tumorwachstum (J. Rak et al., Cancer Research, 55: 4575–4580, 1995). Die Anti-Angiogenese-Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Netzhaut-Vaskularisierung in Verbindung stehen.
Die offenbarten Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung von bestimmten mit den Knochen verbundenen Pathologien, wie z.B. Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, auch bekannt als onkogene Osteomalazie. (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, S. 41–45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Band 5, Nr. 6, S. 623–628, Juni 1999). Und da VEGF direkt die osteoblastische Knochenresorption durch in ausgereiften Osteoklasten exprimiertes KDR/Flk-1 fördert (FEBS Let. 473: 161–164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Prävention von Zuständen, die mit Knochenresorption in Verbindung stehen, wie z.B. Osteoporose und Paget-Krankheit.
Die beanspruchten Verbindungen können auch verwendet werden zur Verringerung oder Verhinderung einer Gewebeschädigung, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen, wie z.B. Apoplexie, auftritt, indem ein Hirnödem, eine Gewebeschädigung und eine Reperfusionsverletzung nach der Ischämie verringert werden. (Drug News Perspect 11: 265–270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613–1620 (1999)).
Die Verbindungen dieser Erfindung können an Säuger, vorzugsweise Menschen, entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln gegebenenfalls mit bekannten Hilfsstoffen, wie z.B. Alaun, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis verabreicht werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, intraperitonealer, subkutaner, rektaler und topischer Verabreichungswege.
Zur oralen Verwendung einer chemotherapeutischen Verbindung gemäß dieser Erfindung kann die ausgewählte Verbindung zum Beispiel in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung sind Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke, und üblicherweise werden Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, zugegeben. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind geeignete Verdünnungsmittel u.a. Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspensionsmittel kombiniert. Falls erwünscht, können bestimmte Süß- und/oder Aromastoffe zugegeben werden. Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen des Wirkstoffs hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert werden. Zur intravenösen Verabreichung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe kontrolliert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zusammen mit anderen gut bekannten therapeutischen Mitteln, die aufgrund ihrer speziellen Eignung gegen den behandelten Zustand ausgewählt werden, verabreicht werden. Zum Beispiel sind im Falle von knochenbezogenen Störungen Kombinationen, die geeignet wären, u.a. diejenigen mit antiresorptiven Bisphosphonaten, wie z.B. Alendronat und Risedronat; Integrinblockern (weiter unten definiert), wie z.B. α_vβ₃-Antagonisten; konjugierten Östrogenen, die bei der Hormonersatztherapie verwendet werden, wie z.B. PREMPRO^®, PREMARIN^® und ENDOMETRION^®; selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), wie z.B. Raloxifen, Droloxifen, CP-336 156 (Pfizer) und Lasofoxifen; Cathespin-K-Inhibitoren und ATP-Protonenpumpeninhibitoren.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch in Kombination mit bekannten Mitteln gegen Krebs. Solche bekannte Mittel gegen Krebs sind u.a. die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, zytotoxische Mittel, antiproliferative Mittel, Prenylproteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, HIV- Proteaseinhibitoren, Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und andere Angiogeneseinhibitoren.
"Östrogenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Östrogen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Östrogenrezeptormodulatoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646.
"Androgenrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Androgenen an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Androgenrezeptormodulatoren sind u.a. Finasterid und andere 5α-Reduktaseinhibitoren, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateronacetat.
"Retinoidrezeptormodulatoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor behindern oder inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für solche Retinoidrezeptormodulatoren sind u.a. Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid, N-4-Carboxyphenylretinamid.
"Zytotoxische Mittel" bedeutet Verbindungen, die einen Zelltod herbeiführen, hauptsächlich durch direkten Eingriff in die Zellfunktion, oder die die Zellmyosis inhibieren oder behindern, einschließlich Alkylierungsmitteln, Tumornekrosefaktoren, Interkalatoren, Mikrotubulininhibitoren und Topoisomeraseinhibitoren.
Beispiele für zytotoxische Mittel sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcitol, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Östramustin, Improsulfantosilat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidiumchlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor-(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-Bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diaminplatin(II)]bis[diamin(chlor)platin(II)]tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin.
Beispiele für Mikrotubulininhibitoren sind u.a. Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Didehydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulinisethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-Pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-Dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDXX258 und BMS188797.
Einige Beispiele für Topoisomeraseinhibitoren sind Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exobenzylidenchartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazol[3,4,5-k]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)dion, Lurtotecan, 7- [2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposidphosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxyetoposid, GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]-phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazol[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethylamino)ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
"Antiproliferative Mittel" sind u.a. Antisens-RNA- und -DNA-Oligonukleotide, wie z.B. G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, und Antimetabolite, wie z.B. Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabinnatriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabin, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-Cyano-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. "Antiproliferative Mittel" umfaßt auch monoklonale Antikörper für Wachstumsfaktoren, anders als diejenigen, die unter "Angiogeneseinhibitoren" aufgeführt sind, wie z.B. Trastuzumab und Tumorsuppressorgene, wie z.B. p53, die durch einen rekombinanten virusvermittelten Gentransfer zugeführt werden können (siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 6 069 134).
"HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren" bedeutet Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase. Verbindungen mit Inhibitorwirkung für HMG-CoA-Reduktase können leicht durch Anwendung im Stand der Technik gut bekannter Assays identifiziert werden. Siehe zum Beispiel die in US-Patent 4 231 938 in Spalte 6 und in der WO 84/02131 auf den Seiten 30–33 beschriebenen Assays. Die Bezeichnungen "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor" und "Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase" haben dieselbe Bedeutung, wenn sie hier verwendet werden.
Beispiele für HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die verwendet werden können, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Lovastatin (MEVACOR^®, siehe US-Patent Nr. 4 231 938, 4 294 926, 4 319 039), Simvastatin (ZOCOR^®, siehe US-Patent Nr. 4 444 784, 4 820 850, 4 916 239), Pravastatin (PRAVACHOL^®, siehe US-Patente Nr. 4 346 227, 4 537 859, 4 410 629, 5 030 447 und 5 180 589), Fluvastatin (LESCOL^®, siehe US-Patente Nr. 5 354 772, 4 911 165, 4 929 437, 5 189 164, 5 118 853, 5 290 946, 5 356 896), Atorvastatin (LIPITOR^®, siehe US-Patente Nr. 5 273 995, 4 681 893, 5 489 691, 5 342 952) und Cerivastatin (auch bekannt als Rivastatin und BAYCHOL^®, siehe US-Patent Nr. 5 177 080). Die Strukturformeln dieser und weiterer HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die bei den vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind auf Seite 87 von M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, S. 85–89 (5. Februar 1996) und in den US-Patenten Nr. 4 782 084 und 4 885 314 beschrieben. Die Bezeichnung HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, so wie sie hier verwendet wird, umfaßt alle pharmazeutisch annehmbaren Lacton- und offene Säureformen (d.h., bei denen der Lactonring geöffnet wird, um die freie Säure zu bilden) sowie Salz- und Esterformen von Verbindungen, die eine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitorwirkung besitzen, und daher ist die Verwendung solcher Salze, Ester, offenen Säure- und Lactonformen vom Umfang dieser Erfindung umfaßt. Eine Darstellung des Lactonteils und dessen offener Säureform ist nachstehend als Strukturen I und II gezeigt.
Bei HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, bei denen eine offene Säureform existieren kann, können Salz- und Esterformen vorzugsweise aus der offenen Säure gebildet werden, und alle diese Formen sind von der Bedeutung der Bezeichnung "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt. Vorzugsweise ist der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ausgewählt aus Lovastatin und Simvastatin und besonders bevorzugt aus Simvastatin. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll hier, in bezug auf den HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, nichttoxische Salze der bei dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen bedeuten, die im allgemeinen durch Umsetzung der freien Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base hergestellt werden, insbesondere diejenigen, die aus Kationen, wie z.B. Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Zink und Tetramethylammonium, gebildet werden, sowie diejenigen Salze, die aus Aminen, wie z.B. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmethylbenzimidazol, Diethylamin, Piperazin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, gebildet werden. Weitere Beispiele für Salzformen von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren können u.a. sein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methyl sulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Pamoat, Palmitat, Panthothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Esterderivate der beschriebenen HMG-CoA-Reduktaseinhibitorverbindungen können als Prodrugs fungieren, die, wenn sie im Blutstrom eines warmblütigen Tiers absorbiert sind, sich in einer Weise spalten können, welche die Freisetzung der Arzneistoffform ermöglicht und dem Arzneistoff eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit verleihen.
"Prenylproteintransferaseinhibitor" bedeutet eine Verbindung, die irgendein Prenylproteintransferaseenzym oder eine beliebige Kombination aus den Prenylproteintransferaseenzymen inhibiert, einschließlich Farnesylproteintransferase (FPTase), Geranylgeranylproteintransferase Typ I (GGPTase-1) und Geranylgeranylproteintransferase Typ II (GGPTase-II, auch Rab GGPTase genannt). Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitorverbindungen sind u.a. (±)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (–)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1H)-chinolinon, (+)-6-[Amino(4-chlorphenyl)(1-methyl-1H-imidazol-5-ylmethyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2(1)-chinolinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, (S)-1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-5-[2-(ethansulfonyl)methyl)-2-piperazinon, 5(S)-n-Butyl-1-(2-methylphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(3-Chlorphenyl)-4-[1-(4-cyanobenzyl)-2-methyl-5-imidazolylmethyl]-2-piperazinon, 1-(2,2-Diphenylethyl)-3-[N-(1-(4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-ylethyl)carbamoyl]piperidin, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(4-chlorpyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4-{5-[4-Hydroxymethyl-4-(3-chlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylimidazol-1-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-pyridin-1-yl)benzyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(5-Chlor-2-oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-{3-[4-(2-Oxo-2H-[1,2']bipyridin-5'-ylmethyl]-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 4-[3-(2-Oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl}benzonitril, 18,19-Dihydro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimetheno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazocyclononadecin-9-carbonitril, (±)-19,20-Dihydro-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril, 19,20-Dihydro-19-oxo-5H,17H-18,21-ethano-6,10:12,16-dimetheno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacycloeicosin-9-carbonitril und (±)-19,20-Dihydro-3-methyl-19-oxo-5H-18,21-ethano-12,14-etheno-6,10-metheno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacyclooctadecin-9-carbonitril.
Andere Beispiele für Prenylproteintransferaseinhibitoren sind in den folgenden Publikationen und Patenten zu finden: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, US-Pat. Nr. 5 420 245, US-Pat. Nr. 5 523 430, US-Pat. Nr. 5 532 359, US-Pat. Nr. 5 510 510, US-Pat. Nr. 5 589 485, US-Pat. Nr. 5 602 098, Europäische Pat. Veröffentl. 0 618 221, Europäische Pat. Veröffentl. 0 675 112, Europäische Pat. Veröffentl. 0 604 181, Europäische Pat. Veröffentl. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95112612, WO 95/12572, WO 95/10514, US-Pat. Nr. 5 661 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, US-Pat. Nr. 5 571 792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, and US-Pat. Nr. 5 532 359. Für ein Beispiel für die Rolle eines Prenylproteintransferaseinhibitors bei der Angiogenese siehe das European J. of Cancer, Band 35, Nr. 9, S. 1394–1401 (1999).
Beispiele für HIV-Proteaseinhibitoren sind u.a. Amprenavir, Abacavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, Indinavir, Nelfinavir, Tipranavir, Ritonavir, Saquinavir, ABT-378, AG 1776 und BMS-232 632. Beispiele für Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind u.a. Delaviridin, Efavirenz, GS-840, HB Y097, Lamivudin, Nevirapin, AZT, 3TC, ddC und ddI.
"Angiogeneseinhibitoren" bedeutet Verbindungen, welche die Bildung von neuen Blutgefäßen inhibieren, ungeachtet des Mechanismus. Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Tyrosinkinaseinhibitoren, wie z.B. Inhibitoren des Tyrosinkinaserezeptors Flt-1 (VEGFR1) und Flk-1/KDR (VEGFR20), Inhibitoren von epidermalen, Fibroblasten- oder Thrombozyten-Wachstumsfaktoren, MMP(Matrixmetalloprotease)-Inhibitoren, Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, Cyclooxygenaseinhibitoren, einschließlich nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) wie Aspirin und Ibuprofen sowie selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren wie Celcoxib und Rofecoxib (PNAS, Band 89, S. 7384 (1992); JNCI, Band 69, S. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Band 108, S. 573 (1990); Anat. Rec., Band 238, S. 68 (1994); FEBS Letters, Band 372, S. 83 (1995); Clin, Orthop. Band 313, S. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Band 16, S. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Band 75, S. 105 (1997); Cancer Res., Band 57, S. 1625 (1997); Cell, Band 93, S. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Band 2, S. 715 (1998); J. Biol. Chem., Band 274, S. 9116 (1999), Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1, Angiotensin-II-Agonisten (siehe Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141–145 (1985)) und VEGF-Antikörper (siehe Nature Biotechnology, Band 17, S. 963–968 (Oktober 1999); Kim et al., Nature, 362, 841–844 (1993)).
Andere Beispiele für Angiogeneseinhibitoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Endostation, Ukrain, Ranpirnase, IM862, 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-yl(chloracetyl)carbamat, Acetyldinanalin, 5-Amino-1-[[3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenyl]methyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, CM101, Squalamin, Combretastatin, RPI4610, NX31838, sulfatiertes Mannopentaosephosphat, 7,7-(Carbonyl-bis[imino-N-methyl-4,2-pyrrolocarbonylimino[N-methyl-4,2-pyrrol]carbonylimino]-bis-(1,3-naphthalindisulfonat) und 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylen]-2-indolinon (SU5416).
Die Bezeichnung "Integrin-Blocker", wie sie oben verwendet wird, bedeutet Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das α_vβ₃-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden an das α_vβ₅-Integrin selektiv antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, Verbindungen, welche die Bindung eines physiologischen Liganden sowohl an das α_vβ₃-Integrin als auch an das α_vβ₅-Integrin antagonisieren, inhibieren oder dieser Bindung entgegenwirken, und Verbindungen, welche die Wirkung des/der auf Kapillarendothelzellen exprimierten speziellen Integrins/Integrine antagonisieren, inhibieren oder dieser Wirkung entgegenwirken. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten der α_vβ₆-, α_vβ₈-, α₁β₁-, α₂β₁-, α₅β₁-, α₆β₁- und α₆β₄-Integrine. Die Bezeichnung bedeutet auch Antagonisten einer beliebigen Kombination aus α_vβ₃-, α_vβ₅-, α_vβ₆-, α_vβ₈-, α₁β₁-, α₂β₁-, α₅β₁-, α₆β₁- und α₆β₄-Integrinen.
Einige spezielle Beispiele für Tyrosinkinaseinhibitoren sind u.a. N-(Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid, 3-[(2,4-Dimethylpyrrol-5-yl)methylidenyl)indolin-2-on, 17-(Allylamino)-17-desmethoxygeldanamycin, 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]chinazolin, N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-10-(hydroxymethyl)-10-hydroxy-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-on, SH268, Genistein, STI571, CEP2563, 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinmethansulfonat, 4-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxychinazolin, SU6668, STI571A, N-4-Chlorphenyl-4-(4-pyridylmethyl)-1-phthalazinamin und EMD121974.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch alleine oder in Kombination mit Blutplättchenfibrinogenrezeptor(GPIIb/IIIa)-Antagonisten, wie z.B. Tirofiban, zur Inhibierung der Metastase von kanzerösen Zellen. Tumorzellen können Blutplättchen größtenteils durch Thrombinerzeugung aktivieren. Diese Aktivierung ist mit der Freisetzung von VEGF verbunden. Die VEGF-Freisetzung fördert die Metastase durch Erhöhung des Extravasats an den Punkten der Adhäsion an das vaskuläre Endothel (Amirkhosravi, Platelets 10, 285–292, 1999). Daher können die vorliegenden Verbindungen dazu dienen, die Metastase alleine oder in Kombination mit GPIIb/IIIa-Antagonisten zu inhibieren. Beispiele für andere Fibrinogenrezeptorantagonisten sind u.a. Abciximab, Eptifibatid, Sibrafiban, Lamifiban, Lotrafiban, Cromofiban und CT50352.
Wenn sie als eine festgelegte Dosis formuliert sind, setzen solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosisbereichs und das/die andere(n) pharmazeutisch wirksame(n) Mittel innerhalb seines/ihres bewährten Dosisbereichs ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alternativ der Reihe nach mit (einem) bekannten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff(en) verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
Die Bezeichnung "Verabreichung" und Varianten davon (z.B. "Verabreichen" einer Verbindung) in bezug auf eine Verbindung der Erfindung bedeutet das Einbringen der Verbindung oder eines Prodrugs der Verbindung in das System des Tiers, das eine Behandlung benötigt. Wenn eine Verbindung der Erfindung oder ein Prodrug davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (z.B. einem zytotoxischen Mittel usw.) zur Verfügung gestellt wird, umfassen der Ausdruck "Verabreichung" und seine Varianten jeweils das gleichzeitige und das sequentielle Einbringen der Verbindung oder des Prodrugs davon und anderer Mittel.
So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen herrührt, enthält.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet die Menge des Wirkstoffs oder des pharmazeutischen Mittels, welche die biologische oder medizinische Wirkung in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tiermediziner, Mediziner oder anderen Kliniker gewünscht wird.
Die Bezeichnung "Behandlung von Krebs" oder "Behandeln von Krebs" bedeutet die Verabreichung an ein an einem kanzerösen Zustand erkranktes Säugetier und bedeutet eine Wirkung, welche den kanzerösen Zustand durch Abtöten der kanzerösen Zellen abschwächt, sie bedeutet jedoch auch eine Wirkung, die zur Inhibierung des Wachstums und/oder der Metastase des Krebses führt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Krebs geeignet ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung mit oder ohne pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln. Geeignete Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten wäßrige Lösungen, welche Verbindungen dieser Erfindung enthalten, und pharmakologisch annehmbare Träger, z.B. Kochsalzlösung, bei einem pH-Wert von z.B. 7,4. Die Lösungen können in die Blutbahn eines Patienten durch lokale Bolus-Injektion eingebracht werden.
Wenn eine Verbindung gemäß dieser Erfindung an ein menschliches Subjekt verabreicht wird, wird die Tagesdosis normalerweise vom verschreibenden Arzt ermittelt, wobei die Dosis im allgemeinen gemäß dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten variieren wird.
Bei einer beispielhaften Anwendung wird eine geeignete Menge der Verbindung an ein Säugetier verabreicht, das sich einer Krebsbehandlung unterzieht. Die Verabreichung erfolgt in einer Menge zwischen etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die nachstehend beschriebenen Assays getestet, und es wurde gefunden, daß sie eine Kinaseinhibitorwirkung besitzen. Andere Assays sind in der Literatur bekannt und könnten leicht von den Fachleuten durchgeführt werden (siehe zum Beispiel Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189–197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116–9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435–4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237–248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413–427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538–549).
I. VEGF-REZEPTORKINASE-ASSAY
Die VEGF-Rezeptorkinase-Wirkung wird durch Einbau von radiomarkiertem Phosphat in 4:1-Polyglutaminsäure-Tyrosin-Substrat (pEY-Substrat) gemessen. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran aufgefangen und der Einbau von radiomarkiertem Phosphat durch Szintillationszählung quantifiziert.
MATERIALIEN
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazellulären Tyrosinkinasedomänen von menschlichem KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991), Band 6, S. 1677–1683) und Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990), Band 5, S. 519–524) wurden als Glutathion-S-Transferase(GST)-Genfusionsproteine geklont. Dies wurde durch Klonen der zytoplasmischen Domäne der KDR-Kinase als eine In-Frame-Fusion am Carboxyende des GST-Gens erreicht. Lösliche rekombinante GST-Kinasedomänenfusionsproteine wurden in Spodoptera-frugiperda(Sf21)-Insektenzellen (Invitrogen) exprimiert, wobei ein Baculovirus-Expressionsvektor (pAcG2T, Pharmingen) verwendet wurde.
Die anderen verwendeten Materialien und ihre Zusammensetzungen waren wie folgt:
Lysepuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X-100, 10% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma).
Waschpuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% Triton X-100, 10% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
Dialysepuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,05% Triton X-100, 50% Glycerin, 10 mg/ml jeweils von Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
10×-Reaktionspuffer: 200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCl, 50 mM MnCl₂, 10 mM DTT und 5 mg/ml bovines Serumalbumin (Sigma).
Enzymverdünnungspuffer: 50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCl, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml BSA.
10×-Substrat: 750 μg/ml Poly(glutaminsäure, Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopplösung: 30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).
Waschlösung: 15%ige Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.
Filterplatten: Millipore #MAFC NOB, GF/C-Glasfaser-Platte mit 96 Vertiefungen.
VERFAHREN
A. Proteinreinigung

1. Sf21-Zellen wurden mit rekombinantem Virus bei einer Infektionsmultiplizität von 5 Virusteilchen/Zelle infiziert und bei 27°C 48 Stunden lang kultiviert.
2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugation bei 1000 × g geerntet und bei 4°C 30 Minuten mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert, gefolgt von der 1stündigen Zentrifugation bei 100000 × g. Der Überstand wurde anschließend über eine Glutathion-Sepharose-Säule (Pharmacia), die in Lysepuffer äquilibriert worden war, geleitet und mit 5 Volumen des gleichen Puffers gewaschen, gefolgt von 5 Volumen Waschpuffer. Rekombinantes GST KDR-Protein wurde mit Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer dialysiert.

B. VEGF-Rezeptorkinaseassay

1. Gib 5 μl Inhibitor oder Kontrolle zum Assay in 50%igem DMSO zu.
2. Gib 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10×-Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM ATP/10 μCi [³³P]ATP (Amersham) und 5 μl 10×-Substrat enthält, zu.
3. Starte die Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer.
4. Vermische und inkubiere 15 Minuten bei Raumtemperatur.
5. Stoppe durch Zugabe von 50 μl Stopplösung.
6. Inkubiere 15 Minuten bei 4°C.
7. Übertrage ein 90-μl-Aliquot auf die Filterplatte.
8. Aspiriere und wasche 3mal mit Waschlösung.
9. Gib 30 μl Szintillationscocktail zu, versiegle die Platte und zähle in einem Wallac-Microbeta-Szintillationszähler.

II. ASSAY ZUR MITOGENESE EINER MENSCHLICHEN NABELVENENENDOTHELZELLE
Menschliche Nabelvenenendothelzellen (HUVECs) in Kultur wuchern als Reaktion auf eine VEGF-Behandlung und können als Assaysystem zur Quantifizierung der Auswirkungen von KDR-Kinaseinhibitoren auf eine VEGF-Stimulierung verwendet werden. Bei dem beschriebenen Assay werden ruhige HUVEC-Monoschichten mit Vehikel oder Testverbindung 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder basischem Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [³H]Thymidin in zelluläre DNA ermittelt.
MATERIALIEN

HUVECs: Gefrorene HUVECs als Primärkulturisolate werden von Clonetics Corp. bezogen. Die Zellen werden in Endothelial Growth Medium (EGM; Clonetics) gehalten und für die in den nachstehenden Abschnitten 3-7 beschriebenen Assays verwendet.
Kulturplatten: NUNCLON-Polystryol-Gewebekulturplatten mit 96-Vertiefungen (NUNC #167008).
Assay-Medium: Dulbeccos Modifikation von Eagle-Medium, die 1 g/ml Glucose (Low-Glucose-DMEM; Mediatech) plus 10% (Vol./Vol.) fötales Rinderserum (Clonetics) enthält.
Testverbindungen: Arbeits-Stammlösungen der Testverbindungen werden in 100%igem Dimethylsulfoxid (DMSO) 400fach größer als in den erwünschten Endkonzentrationen reihenverdünnt. Die Endverdünnungen auf 1×-Konzentration werden direkt in Assay-Medium unmittelbar vor der Zugabe zu den Zellen durchgeführt.
10×-Wachstumsfaktoren: Lösungen von menschlichem VEGF₁₆₅ (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden in Assay-Medium hergestellt.
10× [³H]Thymidin: [Methyl-³H]thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird auf 80 μCi/ml in Low-Glucose-DMEM verdünnt.
Zellwaschmedium: Gepufferte Salzlösung nach Hank (Mediatech), die 1 mg/ml bovines Serumalbumin (Boehringer-Mannheim) enthält.
Zell-Lyse-Lösung: 1 N NaOH, 2% (Gew./Vol.) Na₂CO₃.

VERFAHREN

1. HUVEC-Monoschichten, die in EGM gehalten werden, werden durch Trypsinierung geerntet und bei einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay-Medium pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen ausplattiert. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre, die 5% CO₂ enthält, angehalten.
2. Das Medium zum Anhalten des Wachstums wird durch 100 μl Assay-Medium, das entweder Vehikel (0,25% [Vol./Vol.] DMSO) oder die erwünschte Endkonzentration an Testverbindung enthält, ersetzt. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Ausführung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2 Stunden lang bei 37°C mit 5% CO₂ inkubiert, damit die Testverbindungen in die Zellen eindringen können.
3. Nach der Vorbehandlungszeit von 2 Stunden werden die Zellen durch Zugabe von 10 μl/Vertiefung entweder Assay-Medium, 10×-VEGF-Lösung oder 10×-bFGF-Lösung stimuliert. Anschließend werden die Zellen bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert.
4. Nach 24 Stunden in Gegenwart von Wachstumsfaktoren wird 10× [³H]Thymidin (10 μl/Vertiefung) zugegeben.
5. Drei Tage nach der [³H]Thymidin-Zugabe wird das Medium durch Aspiration entfernt, und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium (400 μl/Vertiefung, gefolgt von 200 μl/Vertiefung) gewaschen. Die gewaschenen haftenden Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/Vertiefung) löslich gemacht und 30 Minuten auf 37°C erwärmt. Zell-Lysate werden in 7-ml-Glas-Szintillationsröhrchen, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Szintillationscocktail (5 ml/Röhrchen) wird zugegeben und die mit den Zellen verbundene Radioaktivität durch Flüssig szintillationsspektroskopie ermittelt.

Laut den obigen Assays sind die Verbindungen der Formel I VEGF-Inhibitoren und daher zur Inhibierung von Angiogenese geeignet, wie z.B. bei der Behandlung von Augenerkrankung, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, wie z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen inhibieren die VEGF-stimulierte Mitogenese von menschlichen vaskulären Endothelzellen in Kultur mit IC₅₀-Werten zwischen 0,01 und 5,0 μM. Diese Verbindungen weisen auch eine Selektivität gegenüber verwandten Tyrosinkinasen auf (z.B. FGFR1 und die Src-Familie; für eine Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Band 4, S. 915–924, Dezember 1999).
BEISPIELE
Die angegebenen Beispiele sollen zum weiteren Verständnis der Erfindung beitragen. Spezielle eingesetzte Materialien, Spezies und Bedingungen sollen die Erfindung weiter veranschaulichen und nicht ihren angemessenen Umfang einschränken.
SCHEMA 1
1,26 mM des FMOC-NCS (Fluorenylmethoxycarbonylisothiocyanat, Kearney, P. C.; Fernandez, M.; Flygare, J. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 196–200) wurden in 5 ml CH₂Cl₂ gelöst und dazu 0,86 mM Amin langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Als das FMOC-Reagenz aufgebraucht war, wurden 2,5 ml 20%iges Piperidin in Methanol zugegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur 3 Stunden rühren, bevor sie mit Wasser gewaschen, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und die organische Schicht eingeengt wurde. Das Entfernen der FMOC-Nebenprodukte durch Waschen mit Hexan ergab das Produkt, (6-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff, 1-2, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. M + 1 = 168,0. (5-Trifluormethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (1-3) wurde ebenfalls über diesen Weg hergestellt. M + 1 = 222,0.
SCHEMA 2
Das Amin wurde in Dichlorethan, DCE (0,5 M) gelöst. Anschließend wurde der Kolben auf 0°C abgekühlt und mit zwei Äquivalenten Triethylamin versetzt, gefolgt von 1,1 Äquivalenten Thiophosgen. Die Reaktionsmischungen wurden im allgemeinen viskos, so daß weiteres DCE zugegeben wurde. Nach zwei Stunden wurde ein Überschuß an konzentriertem wäßrigem NH₄OH zugegeben. Man ließ den Kolben auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das DCE wurde entfernt, um das Produkt zu ergeben, welches abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.
Die folgenden Thioharnstoffe wurden auf diesem Weg synthetisiert:
(4-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (2-2),
(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (2-3),
(5-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (2-4) und
(5-Chlorpyridin-2-yl)thioharnstoff (2-5).
SCHEMA 3
Ein Äquivalent Amin wurde mit einem Äquivalent Benzoylisothiocyanat in einem ausgeheizten Kolben, der wasserfreies Dimethylformamid, DMF (0,5 M), enthielt, kombiniert. Die Reaktion wurde über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde anschließend entfernt und die verbliebene Benzoylverbindung in 3:1 THF (Tetrahydrofuran): 1 M wäßrigem NaOH refluxiert. Nach drei Stunden wurde das THF entfernt und die wäßrige Schicht auf pH 8 gebracht und falls möglich filtriert oder mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
Die folgenden Verbindungen wurden auf diesem Weg synthetisiert:
(5-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff (3-2),
6-Thioureidopyridin-2-carbonsäuremethylester (3-3),
(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-4),
[5-(3-Hydroxypropyl)pyridin-2-yl]thioharnstoff (3-5),
(4-Hydroxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-6),
Pyrimidin-2-ylthioharnstoff (3-7),
(5-Chloropyridin-2-yl)thioharnstoff (3-8),
(5-Hydroxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-9),
(3-Phenoxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-10),
(3-Brom-5-methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-11) und
(3,5-Dichlorpyridin-2-yl)thioharnstoff (3-12).
SCHEMA 4
(1-Brom-2,2-dimethoxyethyl)benzol 4-2 (Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Gazz. Chim. Ital. 1993, 123, 629–632) (1,2 Äquiv.) und der entsprechende Thioharnstoff (1 Äquiv.) wurden in 4:1 Ethanol/HCl gelöst und unter Rühren über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zu gesättigtem Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, um das erwünschte Thiazol zu ergeben. Diese Aufarbeitung ergab die Verbindung 4-3, (5-Phenylthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin, mit einer HPLC-Reinheit von größer als 90%. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,36 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J = 5,8, 0,8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,741–7,698 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,9, 5,1 Hz). MS [M + H]⁺ = 254,08. Schmp. > 200°C.
Die nachstehenden Verbindungen 4-4 bis 4-18 wurden durch das oben für 4-3 beschriebene Verfahren synthetisiert. Die meisten Verbindungen wurden mit einer Reinheit von mehr als 90% nach der Aufarbeitung erhalten. Die Verbindungen, die nicht in der erwünschten Reinheit erzeugt wurden, wurden durch Säulenchromatographie oder durch präparative HPLC gereinigt.
(5-Brompyridin-2-yl)(5-phenylthiazol-2-yl)amin (4-4) ¹H-NMR (DMSO-d₆) des HBr-Salzes: δ 11,58 (br. s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,83 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,9 Hz). Schmp. > 220°C.
(5-Phenylpyridin-2-yl)(5-phenylthiazol-2-yl)amin (4-5) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,67 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 6,1 Hz), 7,58 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz). Berechnet für C₂₀H₁₅N₃S + 0,60 Moleküle TFA (MG = 397,84, Basen-MG = 329,43, Salz/Base-Verhältnis = 1,208): C, 64,00; H, 3,95; N, 10,56. Gefunden: C, 63,99; H, 3,83; N, 10,20. Schmp. 231–233°C. MS [M + H]+ = 330,0.
6-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-2-carbonsäuremethylester (4-6) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,62 (br. s, 1H), 7,90 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 1,3, 8,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz) 7,27 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,96 (s, 3H). Schmp.: 231–232°C. M + 1: 312,1.
(5-Ethylthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (4-18)
Das obige Verfahren wurde nachgearbeitet, wobei das (1-Brom-2,2-dimethoxyethyl)benzol durch das 2-Brom-1,1-dimethoxybutan ersetzt wurde. 1H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,99 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 1,83, 0,91 Hz), 7,67 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,88 (1H, t, J = 4,94 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz). Schmp. = 113°C. MS [M + H]+ = 206,1.
SCHEMA 5
Pyridin-2-ylthiazol-2-ylamin (5-2)
Zu einem Kolben wurden 2-Pyridylthioharnstoff (5-1) (3,48 g, 22,7 mmol), 30 ml Ethanol und 50 Gew.-% Chloracetaldehyd (14,4 ml, 113,5 mol) gegeben. Anschließend wurde der Kolben zum Rückfluß erhitzt. Als die Mischung erwärmt wurde, ging der Harnstoff langsam in Lösung über. Nach 3 Stunden wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Anschließend wurde gesättigtes wäßriges NaHCO₃ zu dem Kolben zugegeben, und es bildete sich nach kräftigem Aufschäumen ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der weiße Feststoff wurde anschließend unter Vakuum über Nacht mit P₂O₅-Trockenmittel getrocknet. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,95 (br. s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 3,7 Hz).
(5-Chlorthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (5-3)
Pyridin-2-ylthiazol-2-ylamin (5-2) und 1,2 Äquivalente N-Chlorsuccinimid wurden in einem ausgeheizten Kolben vereint, und man ließ sie zusammen über Nacht unter Argon in wasserfreiem Dioxan (0,25 M) rühren. Die Dioxanlösung wurde dann mit Wasser verdünnt und das resultierende Produkt abfiltriert. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,463 (1H, s), 8,30 (dd, 1H, J = 4,9, 0,9 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,42 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 5,9 Hz). MS [M + H]⁺ = 211,9.
(5-Bromthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (5-4)
Zu einem Kolben, der Pyridin-2-ylthiazol-2-ylamin (5-2, 3,92 g, 0,0221 mol) enthielt, wurde Essigsäure zugegeben. Anschließend wurde Brom (1,14 ml, 0,0221 mol) tropfenweise zu der gerührten Lösung bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten gerührt, was zu einem orangeweißen Niederschlag führte. Nach 15 Minuten wurden 100 ml H₂O zugegeben und festes NaHCO₃ eingebracht, was zu einem starken Aufschäumen führte. Das Produkt wurde als gelbbrauner Niederschlag erhalten, der mit 1,5 l H₂O gewaschen und unter Hochvakuum über Nacht getrocknet wurde. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,53 (br. s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 5,5 Hz). Schmp.: 210–212°C (Zers.). [M + H]⁺ = 255,9.
N-(5-Bromthiazol-2-yl)-N-pyridin-2-ylacetamid (5-5)
Zu einem Kolben, der (5-Bromthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (5-4, 4,58 g, 17,9 mmol) enthielt, wurden 30 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Die Suspension wurde dann auf 100°C erhitzt. Nach etwa 1,5 Stunden wurden das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Bad auf 70°C erwärmt wurde. Zwei 70-ml-Portionen Toluol wurden ebenfalls für die azeotrope Destillation zugegeben. Das Produkt wurde als gelbbrauner Niederschlag erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,65 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,47 (s, 1H). Schmp. 132–138°C.
Pyridin-2-yl-(5-o-tolylthiazol-2-yl)amin (5-6)
Zu einem ausgeheizten Rundkolben, der zuvor mit Argon gespült worden war, wurden N-(5- Bromthiazol-2-yl)-N-pyridin-2-ylacetamid (5-5) (50 mg, 1,7 mmol, o-Tolylboronsäure (2,6 mmol), dreibasisches Kaliumphosphat (108 mg, 5,1 mmol), Palladiumtetrakistriphenylphosphin (20 mg, 0,2 mmol) und 3 ml wasserfreies Dioxan zugegeben. Das Gefäß wurde zweimal mit Argon gespült und unter Argon auf 100°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde die Aufarbeitung wie folgt durchgeführt: Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Dioxan durch Rotationsverdampfung entfernt. Die rohe Mischung wurde in 1,5 ml CH₂Cl₂ und 2 ml Wasser verdünnt und die resultierende zweiphasige Mischung in ein Whatman-12-ml-1PS-Filterrohr überführt. Die Schichten wurden vermischt und die organische Schicht in ein Sammelrohr abgegossen; die Extraktion wurde mit weiteren 2 ml CH₂Cl₂ wiederholt. Die organische Schicht wurde eingeengt und der resultierende Feststoff in DMSO gelöst. Die Reinigung erfolgte durch automatisierte Gilson-Umkehrphasen-Säulenchromatographie. Nur die reinen benötigten Fraktionen wurden in einem Reaktionsgefäß zusammengegeben, verunreinigte Fraktionen wurden verworfen. Ein äquivalenter Teil Methanol wurde zugegeben, welcher dem Volumen des in den vereinten Proben vorliegenden Acetonitril/Wasser entsprach. LiOH-Monohydrat (5,0 Äquiv.) wurde zu der gerührten Lösung zugegeben. Die Reaktion war gemäß MS innerhalb von 10 Minuten oder weniger nach der Zugabe des LiOH beendet. Die Reaktion wurde fast bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde als Niederschlag erhalten, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,38 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,27–7,31 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 2,46 (s, 3H). Schmp. 155–160°C. MS [M + H]⁺ = 268,0.
Die folgenden Beispiele wurde durch das gleiche Verfahren synthetisiert:
Pyridin-2-yl-(5-m-tolylthiazol-2-yl)amin (5-7) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,21 (br. s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,64 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,41 (s, 3H). Schmp.: 204–205°C. M + 1: 268,0. Schmp.: 204–205°C.
Pyridin-2-yl-(5-p-tolylthiazol-2-yl)amin (5-8) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,87 (br. s, 1H), 8,40 (dd, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (td, 1H, J = 8,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,89–6,92 (m, 2H), 2,38 (s, 3H). M + 1: 268,0.
(5-Naphthalin-1-ylthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (5-9) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,88 (br. s, 1H), 8,37 (dd, 1H, J = 4,9 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 6,2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,60–7,65 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,50–7,55 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,89 (td, 1H, J = 7,3 Hz). M + 1: 304,2. Schmp.: 223,5–226°C.
(5-Naphthalin-2-ylthiazol-2-yl)pyridin-2-ylamin (5-10) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,42 (dd, 1H, J = 5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,64 (td, 1H, J = 7,0 Hz), 7,50 (td, 1H, J = 6,6 Hz), 7,45 (td, 1H, J = 6,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (td, 1H, J = 6,6 Hz). M + 1: 304,2. Schmp.: 230–232,5°C.
[5-(2-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-11) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,24 (br. s, 1H), 8,40 (dd, 1H, J = 5,0 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,60–7,64 (m, 2H), 7,26 (td, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 (td, 2H, J = 8,9 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,90 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 3,97 (s, 3H). MS [M + H]+ = 284,2.
[5-(3-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamine (5-12) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,28 (br. s, 1H), 8,41 (dd, 1H, J = 5,6 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,65 (td, 1H, J = 9,8 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (td, 1H, J = 2,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,0 Hz), 3,88 (s, 3H). M + 1: 284,2. Schmp.: 170–171,5°C.
[5-(4-Methoxyphenyl)thiazol-2-y]pyridin-2-ylamine (5-13) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,26 (br. s, 1H), 8,33 (dd, 1H, J = 0,9, 5,0 Hz), 7,69 (dt, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 7,06 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 5,1, 6,3 Hz), 3,78 (s, 3H). M + 1: 284,0.
Pyridin-2-yl[5-(2-trifluormethylphenyl)thiazol-2-yl]amin (5-14) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,13 (br. s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,62 (td, 1H, J = 9,2 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,45 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 5,3 Hz). M + 1: 322,2. Schmp.: 195–203°C.
Pyridin-2-yl[5-(3-trifluormethylphenyl)thiazol-2-yl]amin (5-15) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,87 (br. s, 1H), 8,44 (dd, 1H, J = 6,0 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,77 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,67 (td, 1H, J = 9,1 Hz), 7,50–7,52 (m, 2H), 6,95 (td, 1H, J = 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz). M + 1: 322,0. Schmp.: 242–244°C.
Pyridin-2-yl[5-(4-trifluormethylphenyl)thiazol-2-yl]amin (5-16) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,40 (dd, 1H, J = 4,0 Hz), 7,61–7,69 (m, 6H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 3,7 Hz). M + 1: 322,2. Schmp.: > 250°C.
N-{3-[(Pyridin-2-ylamino)thiazol-5-yl]phenyl}acetamid (5-17) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,36 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,64 (td, 1H, J = 3,9 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,44–7,47 (m, 1H), 7,29–7,34 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91 (td, 1H, J = 5,7 Hz), 2,17 (s, 3H). M + 1: 311,2.
[5-(2-Fluorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-18) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,64 (br. s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,65 (td, 1H, J = 7,5 Hz), 7,63 (td, 1H, J = 9,1 Hz), 7,13–7,26 (m, 3H), 6,90–6,94 (m, 2H). M + 1: 272,2. Schmp.: 227–228°C.
[5-(3-Fluorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-19) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,44 (br. s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 4,1 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,73 (td, 1H, J = 9,3 Hz), 7,41–7,50 (m, 3H), 7,06–7,10 (m, 2H), 6,96 (td, 1H, J = 7,0 Hz). M + 1: 272,2. Schmp.: > 250°C.
[5-(4-Fluorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-20) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,37 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7,64 (td, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51–7,56 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,06–7,11 (m, 2H), 6,90–6,96 (m, 2H). M + 1: 272,2. Schmp.: 239–240°C.
[5-(2-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-21) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,37 (dd, 1H, J = 4,1 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,63 (td, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 7,8 Hz), 7,29 (td, 1H, J = 7,5 Hz), 7,24 (td, 1H, J = 7,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91 (td, 1H, J = 7,0 Hz). M + 1: 288,2. Schmp.: 213–215°C.
[5-(3-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-22) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,45 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 5,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (td, 1H, J = 6,5 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 9,1 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (td, 1H, J = 6,3 Hz). M + 1: 288,2. Schmp.: 242–243°C.
[5-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-23) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,40 (br. s, 1H), 8,34 (dd, 1H, J = 4,9 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,72 (td, 1H, J = 6,8 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (td, 1H, J = 5,9 Hz). M + 1: 322,0. Schmp.: > 250°C.
[5-(3,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (5-24) ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD): δ 8,39 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,62–7,67 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (td, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz). M + 1: 322,1. Schmp.: > 250°C.
Pyridin-2-yl(5-thiophen-3-ylthiazol-2-yl)amin (5-25) ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,44 (dd, 1H, J = 4,2 Hz), 7,77 (td, 1H, J = 7,4 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 3,7 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,11 (td, 1H, J = 5,1 Hz). M + 1: 260,0.
SCHEMA 6
(6-Aminopyridin-2-yl)methanol (6-2)
6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester (6-1, Kelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623–4633) 2,37 (15,6 mmol) wurde in 16 ml wasserfreiem THF gelöst und die resultierende Lösung auf 0°C abgekühlt. LAH (15,6 ml einer 1 M Lösung) wurde langsam zugegeben. Weitere 8 ml THF wurden während der Zugabe von LAH zugegeben, damit die Mischung nicht zu viskos wird. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion durch die sequentielle Zugabe von 0,59 ml Wasser, 0,59 ml 15%igem NaOH (wäßr.) und 1,77 ml Wasser gequencht. Nach 1stündigem Rühren wurde die Mischung durch einen Celitepfropfen filtriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um 1,6 g eines gelben Öls zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (mit einem Gradienten von CH₂Cl₂ bis 90:10 CH₂Cl₂/MeOH als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,42 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,52 (br. s, 2H).
(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (6-3)
(6-Aminopyridin-2-yl)methanol (6-2, 1,00 g, 8,06 mmol) wurde in 20 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ und 5 ml wasserfreiem DMF unter N₂ gelöst. Benzoylisothiocyanat (1,19 ml, 8,86 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und zu dem resultierenden Rückstand wurden 24 ml 1 M NaOH (wäßr.) und 24 ml THF zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,58 (br. s, 1H), 10,48 (br. s, 1H), 8,84 (br. s, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 5,7 Hz).
[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-6-yl]methanol (6-4)
(6-Hydroxymethylpyridin-2-yl)thioharnstoff (6-3) (1,05 g, 5,73 mmol) und (1-Brom-2,2-dimethoxyethyl)benzol (2,11 g, 8,60 mmol) wurden in 18 ml EtOH gerührt. Konzentrierte HCl (wäßr.), 6 ml, wurde zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 7 Stunden wurden zusätzliches (1-Brom-2,2-dimethoxyethyl)benzol (1,05 g, 4,30 mmol) und 3 ml konz. HCl (wäßr.) zugegeben. Anschließend wurde die Reaktion weitere 14,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde in 120 ml Wasser gegossen und der pH-Wert mit Na₂CO₃ (fest) auf 7 eingestellt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde mit 50 ml Ether verrieben, filtriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,72 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, überlappend mit d, 3H), 7,38 (t, 2H, 7,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,76 (s, 2H). Schmp.: 196–198°C. M + 1: 284,0.
6-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-2-carbaldehyd (6-5)
[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-6-yl]methanol (6-4) (0,60 g, 2,1 mmol), Schwefeltrioxid-Pyridin (1,01 g, 6,36 mmol) wurden in 10 ml wasserfreiem DMSO gelöst, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Triethylamin (2,45 ml, 17,6 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von [2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-6-yl]methanol (6-4) (0,60 g, 2,1 mmol). Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
(5-Phenylthiazol-2-yl)(6-piperidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)amin (6-6)
6-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-2-carbaldehyd (6-5, 0,025 g, 0,088 mmol) wurde in 1 ml Dichlorethan gelöst. Piperidin (0,014 ml, 0,14 mmol), Essigsäure (0,010 ml) und NaBH(OAc)₃ (0,030 g, 0,14 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser gewaschen und 1× mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, eingeengt. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,94 (br. s, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,59 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,56 (br. s, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 2H). M + 1: 351,1.
Die folgenden Verbindungen 6-7 bis 6-15 wurden durch das gleiche Verfahren hergestellt:
(6-Dimethylaminomethylpyridin-2-yl)(5-phenylthiazol-2-yl)amin (6-7) ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,34 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,69 (1H, t, J = 7,8), 7,59 (2H, d, J = 7,3), 7,41 (2H, t, J = 7,6), 7,26 (1H, t, J = 7,6), 6,96 (2H, dd, J = 11,0, 7,3), 3,59 (2H, s), 2,27 (6H, s). MS [M + H]+ = 311,1.
SCHEMA 7
3-(6-Aminopyridin-3-yl)prop-2-in-1-ol (7-2)
2-Amino-5-brompyridin (7-1), 10,0 g, (75,8 mmol) wurde in Pyrolidin (96,5 ml, 1,16 mol, 20 Äquiv.) in einem ausgeheizten Rundkolben unter Argon gerührt. Propargylalkohol (10,1 ml, 173 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (1,34 g, 1,16 mmol) wurden zugegeben und die Lösung 3mal durch Abwechseln von Vakuum/Ar entgast. Man erwärmte auf 80°C. Nach 18 Stunden wurde der Großteil des Pyrolidins im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Man extrahierte dreimal mit CH₂Cl₂ und trocknete die Extrakte über Na₂SO₄ filtrierte und engte ein, um unreines Produkt zu erhalten. Die wäßrige Schicht wurde zehn weitere Male mit CH₂Cl₂/nBuOH (95:5) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Die zwei Proben wurden vereint und in zwei Flash-Säulenchromatographie-Chargen (Gradient: CH₂Cl₂ bis CH₂Cl₂/MeOH, 90:10) gereinigt. Das Produkt wurde mit eiskaltem CH₂Cl₂ behandelt, filtriert und mit eiskaltem CH₂Cl₂ gewaschen. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,96 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,36 (s, 2H).
3-(6-Aminopyridin-3-yl)propan-1-ol (7-3)
3-(6-Aminopyridin-3-yl)prop-2-in-1-ol (7-2) (2,73 g, 18,4 mmol) und Pd(OH)₂ (0,27 g) wurden in 30 ml EtOH gerührt (Aminopyridin löst sich nicht vollständig auf). Die Reaktion wurde 24 Stunden unter 1 Atmosphäre H₂ gegeben. Die Reaktion wurde durch einen Celitepfropfen filtriert, mit EtOH gewaschen und eingeengt, um die Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,38 (br. s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,97 (br. s, 1H), 1,82 (m, 2H).
[5-(3-Hydroxypropyl)pyridin-2-yl]thioharnstoff (7-4)
3-(6-Aminopyridin-3-yl)propan-1-ol (7-3), 2,83 g (19,5 mmol) wurde in 15 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ unter Ar gerührt. Wasserfreies DMF, 5 ml wurde zugegeben, und die Lösung wurde homogen. Benzoylisothiocyanat (2,62 ml, 19,5 mmol) wurde zugegeben, und nach 2 Stunden wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 60 ml 1 M NaOH und 120 ml THF zugegeben, und die resultierende Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und mit Wasser verdünnt (pH 9). Die wäßrige Phase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Gradient: CH₂Cl₂ bis 95:5 CH₂Cl₂/MeOH) ergab die reine Titelverbindung. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,57 (br. s, 1H), 10,43 (br. s, 1H), 8,80 (br. s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,48 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 3,41 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,68 (m, 2H).
3-[6-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-3-yl]propan-1-ol (7-5)
[5-(3-Hydroxypropyl)pyridin-2-yl]thioharnstoff (7-4) (2,20 g, 10,4 mmol) wurde in 20 ml EtOH gerührt. (1-Brom-2,2-dimethoxyethyl)benzol (3,83 g, 15,6 mmol) wurde zugegeben, gelöst in 12 ml EtOH. Die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wurden 8 ml konzentrierte HCl (wäßr.) zugegeben. Nach 7 Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Na₂CO₃ (fest) wurde bis pH 9 zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zu dem Feststoff wurde Ether zugegeben, die Mischung wurde mit Ultraschall behandelt und filtriert, wobei mit Ether nachgewaschen wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,74 (br. s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,57 (dd, 2H, J = 1,7, 9,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,71 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,89 (m, 2H). Schmp. 153–154°C. MS [M + H]⁺ = 312,2.
5-Phenylthiazol-2-yl)[5-(3-dimethylaminopropyl)pyridin-2-yl]amin (7-6)
3-[6-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-3-yl]propan-1-ol 7-5 (2,30 g, 7,39 mmol) wurde in 35 ml wasserfreiem DMSO in einem ausgeheizten Kolben unter Argon gelöst. Triethylamin (10,3 ml, 73,9 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion abgekühlt. Pyr-SO₃ (3,53 g, 22,2 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch eine Flash-Säule (löse die Probe in 9:1 DCM/MeOH, eluiere mit DCM bis 9:1 DCM/MeOH) ergab das Methanol-Halbacetal und eine kleine Menge Aldehyd. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung bei den nachfolgenden Reaktionen verwendet. Das Halbacetal wurde in 2% (Vol./Vol.) HOAc in DMF gelöst. Sekundäres Amin (2 Äquivalente) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 Äquivalente). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion durch die Zugabe von NaHCO₃ (gesätt. wäßr.) gequencht. An die dreimalige Extraktion mit DCM schlossen sich das Trocknen der vereinten organischen Phasen (Na₂SO₄), die Filtration und das Einengen an. Die Reinigung der Reaktionen durch Umkehrphasen-HPLC ergab das reine 5-Phenylthiazol-2-yl)-[5-(3-dimethylaminopropyl)pyridin-2-yl]amin (7-6). ¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,99 (br. s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,49 (dd, 1, J = 1,7, 8,7 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,23 (s, 8H), 1,79 (m, 4H). M + 1: 339,1. Schmp. 153–154°C.
Die nachstehenden Verbindungen 7-7 und 7-8 wurden durch die oben für 7-6 beschriebene Vorschrift synthetisiert. {5-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]pyridin-2-yl}(5-phenylthiazol-2-yl)amin 7-7
¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,96 (br. s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,47 (dd, 1, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,40 (br. s, 4H), 2,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,65 (br. s, 4H). MS [M + H]+ = 394,3. Schmp. 167–169°C. (5-Phenylthiazol-2-yl)[5-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyridin-2-yl]amin (7-8)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 10,99 (br. s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,49 (dd, 1, J = 1,7, 8,7 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,23 (s, 8H), 1,79 (m, 4H). M + 1: 339,1. Schmp. 153–154°C.
SCHEMA 8
2-Acetylaminoisonicotinsäure (8-2)
N-(4-Methylpyridin-2-yl)acetamid, 70 g (466 mmol) wurde in 400 ml Wasser gerührt. Die Mischung wurde auf 80°C erwärmt. KMnO₄ (368 g, 2330 mmol, 5 Äquiv.), gelöst in Wasser, wurde innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um das erwünschte Produkt zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H).
2-Aminoisonicotinsäuremethylester (8-3)
2-Acetylaminoisonicotinsäure (3,10 g, 17,2 mmol) wurde in 35 ml MeOH bei 0°C gerührt. HCl (g) wurde 10 Minuten durch die Lösung geleitet und die Reaktion anschließend zum Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit Na₂CO₃ (fest) auf 7 eingestellt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert wurde, um einen Teil des reinen erwünschten Produkts zu ergeben. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 95:5 DCM/nBuOH extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um mehr von dem reinen erwünschten Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,4, 5,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 4,64 (br. s, 2H), 3,92 (s, 3H). MS [M + H]+ = 153,0.
(2-Aminopyridin-4-yl)methanol (8-4)
2-Aminoisonicotinsäuremethylester (6,0 g, 39,4 mmol) wurde in 80 ml wasserfreiem THF in einem ausgeheizten Rundkolben unter Stickstoffgas getrocknet. Die Lösung wurde auf –45°C abgekühlt und langsam mit LAH (39,4 ml, 1 M in THF) versetzt. Man ließ die Reaktion auf 0°C erwärmen und quenchte sie dann durch Zugabe von 15 ml 1 M NaOH (wäßr.). Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um das reine Produkt zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,79 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,79 (br. s, 2H), 5,19 (t, 2H, J = 5,7), 4,35 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamin (8-5)
(2-Aminopyridin-4-yl)methanol (4,68 g, 37,7 mmol) wurde in 40 ml wasserfreiem DMF unter N₂ gelöst. Imidazol (2,57 g, 37,7 mmol, 1 Äquiv.) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von TBSCl (5,68 g, 37,7 mmol, 1 Äquiv.). Nach 2 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser gequencht. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, um das reine erwünschte Produkt zu ergeben. Das wäßrige Filtrat wurde 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um weiteres unreines Material zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,99 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (br. s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl](5-phenylthiazol-2-yl)amin (8-6)
4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamin (8-5), 1,00 g (4,19 mmol) wurde in 20 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur gelöst und mit NaH (60%ige Dispersion, 0,670 g, 16,8 mmol) versetzt. Nach dem Abklingen des Aufschäumens wurde 2-Chlor-5-phenylthiazol (Hafez, E. A. A.; Abed, N, M.; Elsakka, I. A.; J. Heterocycl. Chem. 1983; 20, 285–288) (0,739 g, 3,78 mmol) zugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das THF im Vakuum entfernt und die resultierende Lösung mit 1 M HCl (wäßr.) neutralisiert und filtriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 20% EtOAc in Hexan gereinigt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 9,09 (br. s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (überlappend mit CHCl₃, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,75 (s, 2H), 0,96 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). Schmp. 207°C.
[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-yl]methanol (8-7)
[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-yl](5-phenylthiazol-2-yl)amin (8-6) (0,805 g, 2,03 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst und die resultierende Lösung auf 0°C abgekühlt. Fluorwasserstoff-Pyridin (Aldrich, HF ~70%, Pyridin ~30%; 1,20 ml) wurde zugegeben. Nach 1 Stunde ließ man die Reaktion auf RT erwärmen. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit gesätt. Na₂CO₃ (wäßr.) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um die reine Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,35 (br. s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,42 (br. s, 1H), 4,51 (s, 2H). Schmp. 236–237°C. M + 1: 284,0.
(4-Chlormethylpyridin-2-yl)(5-phenylthiazol-2-yl)amin (8-8)
[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-yl]methanol 8-7 (0,500 g, 1,77 mmol) wurde in wasserfr. CH₂Cl₂ (5 ml) unter N₂ gerührt. N,N-Dimethylformamid (0,137 ml, 1,76 mmol, 1 Äquiv.) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Phosphoroxychlorid (0,165 ml, 1,76 mmol). Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und durch Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ (wäßr.) gequencht. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,49 (br. s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (t, 1H, 7,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,77 (s, 2H).
N,N-N'-Trimethyl-N'-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]propan-1,3-diamin (8-9)
(4-Chlormethylpyridin-2-yl)(5-phenylthiazol-2-yl)amin 8-8 (0,050 g, 0,166 mmol) wurde in 0,50 ml DMSO gelöst. N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin wurde zugegeben und die Reaktion bei RT gerührt. Nach 1 Stunde hatte sich eine reichliche Menge Niederschlag gebildet. Gesättigtes NaHCO₃ (wäßr.) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die reine Verbindung 8-9 zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,16 (br. s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,26 (überlappend mit CHCl₃), 6,91 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,49 (s, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 1,68 (überlappend mit Wasser). MS [M + H]⁺ 382,3. Schmp. 190–193.
Die folgenden Beispiele 8-10 bis 8-50 wurden auf die gleiche Weise hergestellt:
[4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl](5-phenylthiazol-2-yl)amin (8-10) TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,36 (t, 1H, 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 3,30 (überlappend mit MeOH), 2,95 (s, 3H). Schmp. 183–184°C.
1-Methyl-4-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-2-on (8-11) TFA-Salz: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,43 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,50–7,41 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,48 (t, 2H, 5,2 Hz), 3,37 (s, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,72 (s, 3H). MS [M + H]+ = 380,3.
SCHEMA 9
2-Chlorthiazol-5-carbonitril (9-2)
Ein ausgeheizter Rundkolben unter N₂ wurde mit 150 ml wasserfreiem MeCN beschickt. CuCl₂ (12,9 g, 95,9 mmol, 1,2 Äquiv.) wurde zugegeben und die Reaktion in einem Raumtemperaturbad gehalten. tert.-Butylnitrit (14,3 ml, 120 mmol, 1,5 Äquiv.) wurde nach und nach innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 10 Minuten wurde 2-Aminothiazol-5-carbonitril (9-1, 10,0 g, 79,9 mmol) als Feststoff nach und nach zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in 400 ml 0,5 M HCl (wäßr.) gegossen. Die Mischung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um reines erwünschtes Produkt zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,04 (s).
2-(Pyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (9-3)
Ein ausgeheizter Rundkolben unter Ar wurde mit NaH (60%ige Dispersion, 0,037 g, 0,91 mmol) beschickt. Wasserfreies THF, 2 ml, wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2-Aminopyridin (0,032 g, 0,033 mmol). 2-Chlorthiazol-5-carbonitril (9-2, 0,044 g, 0,30 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt und durch Zugabe von Wasser gequencht. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der sich bildende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde aus DMSO umkristallisiert, um eine reine Probe des erwünschten Produkts zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) d 12,23 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (m, 1H). MS [M + H]⁺ = 203,0.
Die nachstehenden Verbindungen 9-4 bis 9-20 wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
SCHEMA 10
2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (10-1)
4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamin (8-5, 5,94 g, 24,9 mmol) wurde in 50 ml wasserfreiem THF unter N₂ gelöst. NaH (60%ige Suspension, 2,99 g, 74,8 mmol, 3 Äquiv.) wurde zugegeben (es findet ein kräftiges Aufschäumen statt) und die resultierende Mischung 15 Minuten gerührt. 2-Chlorthiazol-5-carbonitril (4,32 g, 29,9 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt und durch Zugabe von Wasser gequencht. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Lösung durch Zugabe von 1 M HCl (wäßr.) auf pH = 7 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um ausreichend reines erwünschtes Produkt zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,32 (br. s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
2-(4-Hydroxymethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (10-2)
2-[4-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (1,30 g, 3,75 mmol) wurde in 10 ml wasserfr. THF gelöst. Fluorwasserstoff (Aldrich, 5,0 ml) wurde zugegeben und die Reaktion 20 Minuten gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand mit halbgesättigtem NaHCO₃ (wäßr.) verdünnt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,23 (br. s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,49 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 5,7 Hz).
2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (10-3)
2-(4-Hydroxymethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,883 g, 3,80 mmol) wurde in wasserfr. CH₂Cl₂ (12 ml) unter N₂ gerührt. Dimethylformamid (0,354 ml, 3,80 mmol, 1 Äquiv.) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Phosphoroxychlorid (0,294 ml, 3,80 mmol). Nach 4 Stunden wurde die Reaktion eingeengt und durch Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ (wäßr.) gequencht. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,35 (br. s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,82 (s, 2H).
2-[4-(4-Methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (10-4)
4-Methyl-[1,4]diazepan-5-on-Hydrochlorid (0,394 g, 2,39 mmol) wurde in 3 ml DMSO gelöst. Triethylamin (0,33 ml, 2,4 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,200 g, 0,798 mmol). Die Lösung wurde 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch Auftragen der Lösung auf eine präparative Umkehrphasensäule gereinigt. Die Fraktionen, die reines Produkt enthielten, wurden eingeengt, und der sich bildende Feststoff wurde als das TFA-Salz charakterisiert. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,47 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,78 (br. s, 2H), 3,61 (br. s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83–2,67 (br. s, 6H). [M + H]⁺ = 343,2.
2-[4-(4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (10-5)
1-Acetylpiperazin (0,767 g, 5,98 mmol) wurde in 4 ml wasserfreiem DMF gelöst. 2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,500 g, 1,99 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) verdünnt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingeengt, um das TFA-Salz zu ergeben. Elementaranalyse: Berechnet (für 1,00 TFA) C, 47,36%; H, 4,20%; N, 18,41%. Gefunden C, 47,41%; H, 4,21%; N, 18,49%. ¹H-NMR (freie Base, CDCl₃) δ 9,94 (br. s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,95 (s, 1H), 3,66 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,11 (s, 3H). [M + H]⁺ = 343,0. Zers. 241–245°C.
2-[4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (10-6)
1-Methansulfonylpiperazin (0,065 g, 0,40 mmol) wurde in 0,8 ml wasserfreiem DMF gelöst. 2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,050 g, 0,199 mmol) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) verdünnt und der resultierende Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingedampft, um das TFA-Salz zu ergeben. ¹H-NMR (TFA-Salz, DMSO-d₆) δ 12,26 (br. s, 1H), 8,39 (br. s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (br. s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 3,00 (s, 4H). [M + H]+ = 379,2.
2-[4-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (10-7)
Thiomorpholin-1,1-dioxid (0,058 g, 0,43 mmol) und Triethylamin (0,090 ml, 0,65 mmol) wurden in 0,8 ml wasserfreiem DMF gelöst. 2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamin)thiazol-5-carbonitril (0,054 g, 0,215 mmol) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht bei RT gerührt und dann 3 Stunden auf 40°C erwärmt. DMSO, 1 ml, wurde zugegeben und die Reaktion direkt durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingedampft, um das TFA-Salz zu ergeben. TFA-Salz: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,26 (br. s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,78 (s, 2), 3,16 (s, 4H), 2,95 (s, 4H). [M + H]+ = 350,1.
2-{4-[4-(2-Hydroxyethanoyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylamino}thiazol-5-carbonitril (10-8)
2-{[4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl]amino}-1,3-thiazol-5-carbonitril (180 mg, 0,72 mmol) und 1-Glycoloylpiperazin-Hydrochlorid (259 mg, 1,44 mmol) wurden in DMSO (2 ml) vereint. Dazu wurde bei RT Diisopropylethylamin (0,38 ml, 2,15 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 5–15% EtOH/EtOAc, dann 5–10% MeOH/CHCl₃) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff: ¹H-NMR (d⁶-DMSO) δ 12,19 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,32 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,54 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,38 (s, 4H); MS [M + H]+ = 359,1285.
N-{1-[2-(5-Cyanothiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]pyrrolidin-3-yl}methansulfonamid (10-9)
2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,055 g, 0,22 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. 3-[(Methylsulfonyl)amino]pyrrolidiniumacetat (0,098 g, 0,44 mmol) und Triethylamin (0,061 ml, 0,44 mmol) wurden zugegeben und die Lösung 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingeengt, um das TFA-Salz zu ergeben. TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,52 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,23 (br. s, 2H), 3,53 (br. s, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,51 (br. s, 2H), 2,12 (br. s, 2H). MS [M + H]+ = 379,1011.
4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl)-N,N-dimethyl-1-piperazincarboxamid (10-10
2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,119 g, 0,47 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. N,N-Dimethyl-1-piperazincarboxamid (0,149 g, 0,95 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 3,5 Stunden gerührt. Zusätzliches N,N-Dimethyl-1-piperazincarboxamid (0,149 g, 0,95 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser und Hexanen gewaschen, dann über Nacht an Luft getrocknet, um die freie Base zu ergeben. Freie Base: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,33 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,58 (s, 1H), 3,29 (t, 4H, J = 6,0 Hz), 2,84 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = Hz). MS [M + H]+ = 372,1611.
2-[(4-{[(5-Oxo-3-pyrrolidinyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril (10-11)
2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,092 g, 0,37 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. 4-Amino-2-pyrrolidinon (0,074 g, 0,74 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 24 Stunden gerührt. Diisopropylethylamin (0,129 ml, 0,74 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 20 Stunden auf 35°C erwärmt. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und reinigte sie durch Umkehrphasenchromatographie (C18). Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingeengt, um das TFA-Salz zu ergeben. Das TFA-Salz wurde in gesättigtem NaHCO₃ (wäßr.) aufgenommen und mit 5% n-Butanol/DCM extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, um die freie Base zu ergeben. Freie Base: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,59 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). MS [M + H]+ = 315,1017.
4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl-1-piperazincarboxamid (10-12)
1-Piperazincarboxamid (0,144 g, 1,12 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. 2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,070 g, 0,28 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 4,75 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingeengt, um das TFA-Salz zu ergeben. TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,49 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,64 (br. s, 4H), 3,15 (s, 4H). MS [M + H]+ = 344,1250.
2-[(4-{[3-(Methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril (10-13)
2-(4-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,078 g, 0,31 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. 3-(Methylsulfonyl)pyrrolidiniumchlorid (0,232 g, 1,25 mmol) und Triethylamin (0,174 ml, 1,25 mmol) wurden zugegeben und die Lösung 5,25 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasenchromatographie (C18) gereinigt. Die Fraktionen, die die erwünschte Verbindung enthielten, wurden zur Trockene eingeengt, um das TFA-Salz zu ergeben. Das TFA-Salz wurde in gesättigtem NaHCO₃ (wäßr.) aufgenommen und mit 5% n-Butanol/CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, um die freie Base zu ergeben. Freie Base: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,04 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,27 (m, 2H). MS [M + H]+ = 364,0913.
Die folgenden Verbindungen 10-14 bis 10-34 wurden auf die gleiche Weise hergestellt:
SCHEMA 11
6-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamin (11-1)
(6-Aminopyridin-2-yl)methanol (1,45 g, 11,7 mmol), TBSCl (1,94 g, 12,9 mmol) und Imidazol (0,954 g, 14,0 mmol) wurden in 23 ml wasserfreiem DMF unter N₂ gelöst. Nach 5 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Elution mit 98:2 DCM/MeOH) ergab die reine Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 4,35 (br. s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
2-(6-Hydroxymethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (11-2)
Ein ausgeheizter Kolben wurde mit 6-(tert.-Butyldimethylsilanyloxymethyl)pyridin-2-ylamin (1,27 g, 5,33 mmol) und 10 ml wasserfreiem THF beschickt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaH (60%ige Dispersion, 0,43 g, 11 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 2-Chlorthiazol-5-carbonitril (0,924 g, 6,39 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Weitere 0,200 g (1,38 mmol) 2-Chlorthiazol-5-carbonitril wurden zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht erwärmt. Nach insgesamt 18 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt und mit Wasser gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1 M HCl auf 7 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung in zwei Chargen durch Flash-Säulenchromatographie (Material auf 5 g Silica suspendiert, mit DCM bis 97:3 DCM/MeOH eluiert) ergab eine Mischung aus dem Aminothiazol und dem Ausgangs-Aminopyridin.
Dieses Aminothiazol (0,710 g, 2,05 mmol) wurde in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und die resultierende Lösung auf 0°C abgekühlt. HF-Pyr, 2,4 ml, wurde zugegeben, und man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht und das THF im Vakuum entfernt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,18 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
2-(6-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (11-3)
2-(6-Hydroxymethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,300 g, 0,29 mmol) wurde in 5 ml wasserfr. DCM unter N₂ gerührt. Wasserfreies DMF (0,100 ml, 1,29 mmol) und POCl₃ (0,120 ml, 1,29 mmol) wurden zugegeben. Nach 15 Stunden wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) auf 9 eingestellt. Das DCM wurde im Vakuum entfernt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,21 (d, 1H, 7,3 Hz), 7,11 (d, 1H, 8,2 Hz), 4,85 (s, 2H).
2-[6-(4-Methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (11-4)
4-Methyl-[1,4]diazepan-5-on-Hydrochlorid (0,092 g, 0,028 mmol) wurde in 1 ml DMSO gelöst. Triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 2-(6-Chlormethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril (0,070 g, 0,28 mmol). Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch Beschicken einer präparativen Umkehrphasensäule mit der Lösung gereinigt. Die Fraktionen, die reines Produkt enthielten, wurden eingeengt, und der resultierende weiße Feststoff wurde als das TFA-Salz charakterisiert. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,07 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,5, 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,56 (s, 2H), 3,83 (br. s, 2H), 3,64 (br. s, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,93 (br. s, 2H). MS [M + H]+ = 343,2.
Das folgende Beispiel wurde durch das gleiche Verfahren hergestellt:
2-[6-(4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (11-5) TFA-Salz: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,41 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 4,46 (br. s, 3H), 4,03 (br. s), 3,39–3,12 (m, 4H), 2,03 (s, 3H). MS [M + H]+ = 343,0.
SCHEMA 12
2-Chlor-N-methylisonicotinamid (12-2)
2-Chlorisonicotinsäure (12-1, 5,15 g, 32,7 mmol) wurde in 65 ml wasserfreiem THF unter N₂ gerührt. Die Reaktion (nicht homogen) wurde auf 0°C abgekühlt und mit Oxalylchlorid (2,85 ml, 32,7 mmol) versetzt, gefolgt von der Zugabe von 1 Tropfen wasserfreiem DMF. Es tritt ein leichtes Aufschäumen auf. Man ließ die Reaktion auf RT erwärmen. Nach 4 Stunden ist die Reaktion homogen, und nach insgesamt 5 Stunden wurde die Reaktion rasch mittels Pipette zu einer Lösung von Methylamin (7,11 g, 228 mmol) in EtOH (20 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) verdünnt. Die Lösung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert und die organischen Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,36 (br. s, 1H), 3,04 (d, 2H, J = 5,0 Hz).
2-Chlor-3,N-dimethylisonicotinamid (12-3)
2-Chlor-N-methylisonicotinamid (12-2, 1,03 g, 6,04 mmol) wurde in 12 ml wasserfreiem THF gelöst und die resultierende Lösung auf –78°C abgekühlt. nBuLi (1,6 M in Hexan, 7,55 ml, 12,1 mmol) wurde langsam zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Mel (0,375 ml, 6,04 mmol) langsam zugegeben. Etwa nach der halben Zugabe bildete sich in der Mischung rasch ein brauner Gummi. Der Rest des Mel wurde zugegeben, und man ließ die Reaktion auf 0°C und dann auf RT erwärmen. Nach 30 Minuten bei RT wurde die Reaktion mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das ¹H-NMR zeigt 2:1:1 erwünschtes Produkt:dimethyliertes Produkt:Ausgangsmaterial. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (98:2 DCM/MeOH) ergab eine 2:1-Mischung aus der Titelverbindung und 2-Chlor-3,N-dimethylisonicotinamid.
(2-Chlor-3-methylpyridin-4-yl)methanol (12-4)
2-Chlor-3,N-dimethylisonicotinamid (12-3, verunreinigt, 0,160 g) wurde in 3 ml 2:1 HOAc/Ac₂O gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaNO₂ (0,120 g, 1,73 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten ließ man die Reaktion auf RT erwärmen. Nach 6 Stunden wurden weitere 60 mg (0,87 mmol) NaNO₂ zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) verdünnt und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (4:1 Hex/EA) (ein wenig DCM wurde verwendet, um die Probe in der mobilen Phase zu lösen) gereinigt, um das Nitrosoamid zu ergeben, das noch immer als 3:1-Mischung mit einem Nebenprodukt vorlag. Eine Probe dieser Mischung (0,227 g) wurde in 4 ml THF gelöst. NaBH₄ (0,120 g, 3,17 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Reaktion 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 M HCl gequencht. Anschließend wurde die Lösung mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) basisch gemacht und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben, das noch immer mit einem Nebenprodukt verunreinigt war.
1-[4-(2-Chlor-3-methylpyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]lethanon (12-5)
(2-Chlor-3-methylpyridin-4-yl)methanol (12-4, verunreinigt, 0,200 g) wurde in 5 ml wasserfreiem DCM unter N₂ gelöst. Wasserfreies DMF (0,098 ml, 1,3 mmol) und POCl₃ (0,118 ml, 1,27 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde 17 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht und 3mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2-Chlor-4-chlormethyl-3-methylpyridin zu ergeben, das noch immer mit viel Nebenprodukt verunreinigt war. 2-Chlor-4-chlormethyl-3-methylpyridin (verunreinigt, 0,215 g) wurde in 3 ml DMSO gerührt. 1-Acetylpiperazin (0,626 g, 4,88 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde durch direkten Auftrag auf eine präparative Umkehrphasensäule gereinigt, um ein Öl zu ergeben, das langsam kristallisiert. TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,30 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,48 (s, 2H), 3,84 (br. s, 4H), 3,39–3,30 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
1-[4-(2-Amino-3-methylpyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanon (12-6)
1-[4-(2-Chlor-3-methylpyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanon (freie Base, 0,040 g, 0,15 mmol), NaOtBu (0,020 g, 0,21 mmol), BINAP (0,014 g, 0,020 mmol) und Pd₂dba₃ (0,0068 g, 0,010 mmol) wurden in 1 ml wasserfreiem Toluol unter N₂ gerührt. Benzophenonimin (0,030 ml, 0,18 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion auf 80°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt, mit Et₂O verdünnt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde 1:1 THF/1 M HCl zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann 2mal mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Na₂CO₃ (fest) auf pH 10 eingestellt. Die Lösung wurde 3mal mit DCM/nBuOH (95:5) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (95:5–90:10 DCM/MeOH) gereinigt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,45 (br. s, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,43 (m, 4H), 2,41 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
2-[4-(4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl)-3-methylpyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (12-7)
NaH (60%ige Dispersion, 14 mg, 0,35 mmol) wurde in 1 ml wasserfreiem THF gerührt. 1-[4-(2-Amino-3-methylpyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanon (0,039 g, 0,157 mmol) wurde zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von der Zugabe von 2-Chlorthiazol-5-carbonitril (0,027 g, 0,19 mmol). Die Reaktion wurde 30 Minuten bei RT gerührt, dann zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurden zusätzliche 0,010 g NaH (0,25 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und mit Wasser gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1 M HCl auf 7 eingestellt und die Mischung 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,37 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,45 (s, 2H), 3,81 (br. s, 4H), 3,35 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS [M + H]+ = 357,3.
SCHEMA 13
2,3-Dichlor-N-methylisonicotinamid (13-1)
2-Chlor-N-methylisonicotinamid (12-2, 1,19 g, 6,98 mmol) wurde in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. LDA (2 M, 7,33 ml, 14,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Reaktion wird orange. Nach 15 Minuten wurde NCS (1,02 g, 7,67 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktion auf RT erwärmen. Nach 1 Stunde bei RT zeigt die HPLC ~3:1 Ausgangsmaterial/Produkt an. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, 3mal mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,36 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,10 (br. s, 1H), 3,05 (d, 3H, J = 4,9 Hz).
(2,3-Dichlorpyridin-4-yl)methanol (13-2)
2,3-Dichlor-N-methylisonicotinamid (0,353 g, 1,72 mmol) wurde in 6 ml DCM (nicht ganz homogen) gerührt. t-BuONO (0,412 ml, 3,44 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von zwei Tropfen TFA. Nach 3 Stunden wurden zusätzliche 0,600 ml t-BuONO (5,00 mmol) und drei Tropfen TFA zugegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 16 Stunden gerührt. Zusätzliche 0,400 ml t-BuONO (3,34 mmol) und 2 Tropfen TFA wurden zugegeben. Nach weiteren 4,5 Stunden wurden 0,600 ml t-BuONO (5,00 mmol) und 3 Tropfen TFA zugegeben. Die Reaktion wurde 3 Tage gerührt und mit halbgesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht. Die Mischung wurde 3mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das etwas verunreinigte N-Nitrosoamid (0,425 g, 1,82 mmol) wurde in 5 ml THF gerührt. NaBH₄ (0,137 g, 3,63 mmol) wurde zugegeben, und nach 2 Stunden wurde die Reaktion langsam mit 1 M HCl gequencht, bis das Aufschäumen abgeklungen war. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Na₂CO₃ (fest) auf 9 eingestellt. Die Mischung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung in guter Reinheit zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,82 (s, 2H), 2,34 (br. s, 1H).
2,3-Dichlor-4-chlormethylpyridin (13-3)
(2,3-Dichlorpyridin-4-yl)methanol (0,256 g, 1,44 mmol) wurde in 5 ml wasserfreiem unter N₂ gelöst. Wasserfreies DMF (0,111 ml, 1,44 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von POCl₃ (0,134 ml, 1,44 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von gesätt. wäßr. NaHCO₃ gequencht. Die Mischung wurde 3mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,33 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,68 (s, 2H).
1-(2-Amino-3-chlorpyridin-4-ylmethyl)-4-methyl-[1,4]diazepan-5-on (13-4)
2,3-Dichlor-4-chlormethylpyridin (0,272 g, 1,39 mmol) wurde in 4 ml DMSO gelöst. Et₃N (0 386 ml, 2,77 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 4-Methyl-[1,4]diazepan-5-on-Hydrochlorid (0,456 g, 2,77 mmol). Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, dann mit gesätt. wäßr. NaHCO₃ verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es bildete sich ein weißer Feststoff hauptsächlich aus erwünschtem Produkt, verunreinigt mit einer kleinen Menge des Ausgangs-Chlormethylpyridins. Das Filtrat wurde 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden 2mal mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um weitere erwünschte Verbindung zu ergeben. Ungereinigtes 1-(2-Amino-3-chlorpyridin-4-ylmethyl)-4-methyl-[1,4]diazepan-5-on (0,100 g, 0,347 mmol), NaOtBu (0,047 g, 0,49 mmol), BINAP (0,032 g, 0,050 mmol) und Pd₂dba₃ (0,016 g, 0,020 mmol) wurden in 2 ml wasserfreiem Toluol unter N₂ gerührt. Benzophenonimin (0,070 ml, 0,42 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion auf 80°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde 1:1 THF/1 M HCl zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann mit Na₂CO₃ (fest) auf pH 10 eingestellt. Die Lösung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (DCM bis 95:5 DCM/MeOH) gereinigt, um die reine Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,96 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,95 (br. s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,65 (m, 6H).
2-[3-Chlor-4-(4-methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril (13-5)
NaH (0,016 g, 0,40 mmol) wurde in wasserfreiem THF, 1,5 ml, unter N₂ gerührt. 1-(2-Amino-3-chlorpyridin-4-ylmethyl)-4-methyl-[1,4]diazepan-5-on (0,045 g, 0,17 mmol) wurde zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von der Zugabe von 2-Chlorthiazol-5-carbonitril (0,034 g, 0,23 mmol), und die Reaktion wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und durch die Zugabe von Wasser gequencht. Der pH-Wert wurde mit 1 M HCl auf 7 eingestellt und die Mischung 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde 3mal mit MeOH azeotrop destilliert, und der resultierende Rückstand wurde in einer minimalen Menge MeOH gelöst. Das Lösungsmittel verdampfte sehr langsam, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der im Vakuum weiter getrocknet wurde. TFA-Salz: ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,46 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 2H). MS [M + H]+ = 377,2.
SCHEMA 14
2-Chlor-3-fluorpyridin-4-carbaldehyd (14-2)
2-Chlor-3-fluorpyridin (14-1, 0,300 g, 2,28 mmol) wurde in wasserfreiem THF, 6 ml, gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. nBuLi (2,5 M, 1,00 ml, 2,50 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde wasserfreies DMF (0,212 ml, 2,74 mmol) zu der Reaktion hinzugegeben. Nach 15 Minuten ließ man die Reaktion auf RT erwärmen. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht, 3mal mit DCM extrahiert, und die organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10 g Säule, 1:1-DCM/Hexane) gereinigt, um den erwünschten Aldehyd zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,42 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 4,6 Hz).
1-[4-(2-Chlor-3-fluorpyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]ethanon (14-3)
1-Acetylpiperazin (0,164 g, 1,28 mmol) wurde in 5 ml DCE gelöst und die resultierende Lösung zu 2-Chlor-3-fluorpyridin-4-carbaldehyd (14-2, 0,170 g, 1,07 mmol) zugegeben. NaBH(OAc)₃ (0,248 g, 1,17 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,100 ml HOAc. Nach 45 Minuten wurde die Reaktion mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht. Die Mischung wurde 3mal mit DCM extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10 g Säule, DCM (4 Minuten), Gradient auf 95:5 DCM/MeOH (über 8 Minuten)) gereinigt, wobei die erwünschte Verbindung aus der Säule kommt, kurz nachdem 95:5 eluiert (13 Minuten), und wobei eine gute Trennung von dem nahen Peak der auf die erwünschte Verbindung folgenden Verbindung erzielt wird. Reine Titelverbindung wurde erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,6 Hz), 3,66 (m, 4H), 3,50–3,48 (m, 2H), 2,50–2,46 (m, 4H), 2,09 (s, 3H).
4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-2-amino-3-fluorpyridin (14-4)
Zu einer Lösung von 4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-2-chlor-3-fluorpyridin (14-3, 85 mg, 0,31 mmol) in trockenem Toluol (2 ml) wurden NaOtBu (42 mg, 0,44 mmol), racemisches BINAP (29 mg, 0,05 mmol), Pd₂(dba)₃ (14 mg, 0,02 mmol) und Benzophenonimin (0,06 ml, 0,38 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung auf 80°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt. Eine Lösung von 1 N HCl:THF (1:1, 10 ml) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc gewaschen (2mal). Die wäßrige Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO₃ basisch gemacht, dann mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–5% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,81 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 4,88 Hz), 4,56 (br. s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 5,13 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,10 (t, 2H, J = 5,13 Hz), 2,46 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); MS (ES) (M + H)⁺ 253.
2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-3-fluorpyridin-2-yl}amino)-1,3-thiazol-5-carbonitril (14-5)
Zu einer Lösung von 4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-2-amino-3-fluorpyridin (14-4, 39 mg, 0,155 mmol) und 2-Chlor-5-cyano-1,3-thiazol (31 mg, 0,22 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde NaH (14 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,37 mmol) bei RT zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurde zusätzliches 2-Chlor-5-cyano-1,3-thiazol (10 mg) zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit gesättigtem NH₄Cl gequencht und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (5–100% CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA) ergab das TFA-Salz der Titelverbindung als gelben Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, d⁴-MeOH) δ 8,30 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 4,88 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,76 (br. s, 4H), 3,18 (br. s, 2H), 3,12 (br. s, 2H), 2,13 (s, 3H); MS (ES) (M + H)⁺ 361.
SCHEMA 15
(2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)methanol
Zu einer Lösung von Methyl-(2-chlor-6-methoxypyridin-4-yl)carboxylat (15-1, 2,0 g, 9,92 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde LiBH₄ (7,4 ml, 2 M in THF, 14,88 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt und durch langsame Zugabe von H₂O gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit EtOAc (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben, der für die Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein war. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).
2-Chlor-6-methoxyisonicotinaldehyd (15-2)
Zu einer Lösung von (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)methanol (1,73 g, 9,97 mmol) aus der unmittelbar oben stehenden Vorschrift in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde PCC (2,58 g, 11,96 mmol) in einer Portion bei RT zugegeben. Nach 60 Stunden wurde die Mischung mit Et₂O verdünnt und durch einen Celite^®-Propfen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der für die Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein war. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9,96 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
tert.-Butyl-4-formyl-6-methoxypyridin-2-ylcarbamat (15-3)
Zu einer Lösung von 2-Chlor-6-methoxyisonicotinaldehyd (15-2, 500 mg, 2,91 mmol) in trockenem Dioxan (5 ml) wurden Cs₂CO₃ (1,42 g, 4,37 mmol), Xanthphos (253 mg, 0,44 mmol), Pd₂(dba)₃ (133 mg, 0,15 mmol) und tert.-Butylcarbamat (410 mg, 3,5 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–10% EtOAc/Hexane) ergab die Titelverbindung als einen orangen Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,54 (s, 9H); MS (ES) (M + H)⁺ 253.
tert.-Butyl-4-[(4-acetylpiperazin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridin-2-ylcarbamat (15-4)
Zu einer Lösung von terf.-Butyl-4-formyl-6-methoxypyridin-2-ylcarbamat (15-3, 292 mg, 1,16 mmol) und 1-Acetylpiperazin (178 mg, 1,39 mmol) in 2% Eisessig in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde NaBH(OAc)₃ (270 mg, 1,27 mmol) bei RT zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem NaHCO₃ gequencht und mit CH₂Cl₂ (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–5% EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,41 (s, 1H), 7,00 (br. s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (br. s, 2H), 3,46 (br. s, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (s, 9H); MS (ES) (M + H)⁺ 365.
2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridin-2-yl}amino)-1,3-thiazol-5-carbonitril (15-5)
tert.-Butyl-4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridin-2-ylcarbamat (15-4, 310 mg, 0,85 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan (15 ml) bei RT aufgenommen. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit H₂O verdünnt und mit festem NaHCO₃ neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem THF (5 ml) aufgenommen. Dazu wurde NaH (90 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 2,13 mmol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde 2-Chlor-5-cyano-1,3-thiazol (185 mg, 1,28 mmol) zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 2,5 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt und mit gesättigtem NH₄Cl gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit CH₂Cl₂ (4mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–15% EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, d⁶-DMSO) δ 8,26 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,98 (s, 3H); MS (ES) (M + H)⁺ 373.
SCHEMA 16
2-Chlor-N-methoxy-N-methylisonicotinamid (16-1)
2-Chlorisonicotinsäure (12-2, 2,0 g, 12,7 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (3,71 g, 38,1 mmol), EDC (2,92 g, 15,2 mmol) und HOBt (2,06 g, 15,2 mmol) wurden in trockenem DMF (40 ml) vereint. Dazu wurde Et₃N (8,9 ml, 63,47 mmol) bei RT zugegeben. Nach 60 Stunden wurde die Mischung mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (4mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit H₂O, Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Das Material war für die Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,47 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
tert.-Butyl-4-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}pyridin-2-ylcarbamat (16-2)
Zu einer Lösung von 2-Chlor-N-methoxy-N-methylisonicotinamid (16-1, 500 mg, 2,49 mmol) in trockenem Dioxan (5 ml) wurden Cs₂CO₃ (1,22 g, 3,74 mmol), Xanthphos (216 mg, 0,37 mmol (Kranenburg, M. et al., Organometallics 1995, 14, 3081–3089)), Pd₂(dba)₃ (114 mg, 0,12 mmol) und tert.-Butylcarbamat (350 mg, 2,99 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (50% EtOAc/Hexane) ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,31 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 8,16 (br. s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 1,53 (s, 9H); MS (ES) (M + H)⁺ 282.
tert.-Butyl-4-acetylpyridin-2-ylcarbamat (16-3)
Zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}pyridin-2-ylcarbamat (16-2, 224 mg, 0,8 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurde MeMgBr (0,6 ml, 3 M in Et₂O, 1,75 mmol) bei –20°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf RT erwärmt. Nach 30 Minuten wurde zusätzliches MeMgBr (0,3 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit gesättigtem NH₄Cl gequencht und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben, der für die Verwendung im nächsten Schritt ausreichend rein war. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 8,02 (br. s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 2,64 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
tert.-Butyl-4-[1-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-2-ylcarbamat (16-4)
Zu einer Suspension von tert.-Butyl-4-acetylpyridin-2-ylcarbamat (16-3, 187 mg, 0,79 mmol) in MeOH (3 ml) wurden 1-Acetylpiperazin (304 mg, 2,37 mmol), Eisessig (0,14 ml, 2,37 mmol) und NaBH₃CN (149 mg, 2,37 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung auf 50°C erwärmt. Nach 6 Stunden wurde zusätzliches NaBH₃CN (149 mg, 2,37 mmol) zugegeben und das Erwärmen fortgesetzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO₃ verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–10% EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung als ein Öl: ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,52 (br. s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 3,64–3,57 (m, 2H), 3,45–3,39 (m, 3H), 2,49–2,35 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 1,35 (d, 3H, J = 6,59 Hz).
2-({4-[1-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-2-yl}amino)-1,3-thiazol-5-carbonitril (16-5)
tert.-Butyl-4-[1-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl]pyridin-2-ylcarbamat (16-4, 137 mg, 0,39 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan (10 ml) bei RT aufgenommen. Nach 60 Stunden wurde die Mischung mit H₂O verdünnt und mit festem NaHCO₃ neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit CH₂Cl₂ (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem THF (2 ml) aufgenommen. Dazu wurde NaH (40 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,98 mmol) gegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde 2-Chlor-5-cyano-1,3-thiazol (85 mg, 0,59 mmol) zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt und mit gesättigtem NH₄Cl gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit EtOAc (4mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 0–15% EtOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, d⁶-DMSO) δ 12,18 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 3,52–3,41 (m, 5H), 2,44–2,03 (m, 4H), 1,96 (m, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,59 Hz); MS (ES) (M + H)⁺ 357.
SCHEMA 17
tert.-Butyl-4-(2-chlorisonicotinoyl)piperazin-1-carboxylat (17-1)
2-Chlorisonicotinsäure (12-2, 250 mg, 1,59 mmol), tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat (355 mg, 1,9 mmol), EDC (365 mg, 1,9 mmol) und HOBt (257 mg, 1,9 mmol) wurden in trockenem DMF (10 ml) vereint. Dazu wurde Et₃N (0,55 ml, 3,97 mmol) bei RT zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (4mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit H₂O, Salzlösung gewaschen, dann mit (MgSO₄) getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das sofort im nächsten Schritt verwendet wurde.
tert.-Butyl-4-(2-aminoisonicotinoyl)piperazin-1-carboxylat (17-2)
Zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-(2-chlorisonicotinoyl)piperazin-1-carboxylat (17-1, 524 mg) in trockenem Toluol (10 ml) wurden NaOtBu (216 mg, 2,25 mmol), racemisches BINAP (150 mg, 0,24 mmol), Pd₂(dba)₃ (74 mg, 0,08 mmol) und Benzophenonimin (0,32 ml, 1,93 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung auf 80°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung auf RT abgekühlt. Eine Lösung von 1 N HCl:THF (1:1) wurde zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem NaHCO₃ neutralisiert und mit EtOAc (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (Gradient, 50–100% EtOAc/Hexane, dann 0–10% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,47 (s, 1H), 4,55 (br. s, 2H), 3,72–3,36 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); MS (ES) (M + H) 307.
2-{[4-(Piperazin-1-ylcarbonyl)pyridin-2-yl]amino}-1,3-thiazol-5-carbonitril (17-3)
Zu einer Suspension von tert.-Butyl-4-(2-aminoisonicotinoyl)piperazin-1-carboxylat (17-2, 89 mg, 0,29 mmol) in trockenem THF (3 ml) wurde NaH (30 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,73 mmol) zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen war, wurde 2-Chlor-5-cyano-1,3-thiazol (63 mg, 0,44 mmol) zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 M HCl in Dioxan (10 ml) aufgenommen. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit gesättigtem NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ (3mal) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC (5–100% CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA) ergab das TFA-Salz der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. ¹H-NMR (500 MHz, d⁶-DMSO) δ 12,45 (s, 1H), 8,85 (br. s, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,82 (br. s, 2H), 3,55 (br. s, 2H), 3,24 (br. s, 2H), 3,15 (br. s, 2H); MS (ES) (M + H)⁺ 315.
SCHEMA 18
4-(2-Ethoxyvinyl)-2-methylsulfanylpyrimidin (18-2)
Ethylethinylether (2,50 g, 35,7 mmol) wurde in 50 ml wasserfreiem THF unter N₂ gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit BH₃-THF (1,0 M in THF, 11,9 ml, 11,9 mmol) versetzt. Man ließ die Reaktion auf RT erwärmen, und nach 2 Stunden wurde das erzeugte Tris(2-ethoxyvinyl)boran im nächsten Schritt verwendet. Ein ausgeheizter trockener Kolben unter N₂ wurde mit 4-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin (0,200 g, 1,25 mmol), Pd(OAc)₂ (0,003 g, 0,01 mmol), PPh₃ (0,010 g, 0,040 mmol), NaOH (0,149 g, 3,73 mmol) beschickt. Wasserfreies THF, 2 ml, wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,700 ml (0,50 mmol) der oben hergestellten Tris(2-ethoxyvinyl)boran-Lösung. Die Reaktion wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf RT abgekühlt und mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht. Die Mischung wurde 3mal mit EtOAc extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie bis zu einer mittleren Reinheit gereinigt und im nächsten Schritt verwendet.
4-(1-Brom-2,2-diethoxyethyl)-2-methylsulfonylpyrimidin (18-3)
4-(2-Ethoxyvinyl)-2-methylsulfanylpyrimidin (18-2, 0,236 g, 1,20 mmol) wurde in 5 ml EtOH gelöst und die resultierende Lösung auf 0°C abgekühlt. NBS (0,214 g, 1,20 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Elution mit 98:2 DCM/MeOH) ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,08 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
[5-(2-Methylsulfanylpyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl]pyridin-2-ylamin (18-4)
4-(1-Brom-2,2-diethoxyethyl)-2-methylsulfonylpyrimidin (18-3, 0,050 g, 0,156 mmol) und 2-Pyridylthioharnstoff (0,024 g, 0,16 mmol) wurden in 1 ml EtOH und 0,10 ml Wasser gerührt. p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (5 mg, 0,03 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion zum Rückfluß erhitzt. Nach 8 Stunden wurden weitere 30 mg (0,156 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugegeben und die Reaktion weitere 16 Stunden refluxiert. Die Reaktion wurde eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie (Elution mit einem Gradienten: 3–6% MeOH in DCM) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,75 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,49 (m, 2H), 7,77 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,13 (d, 1H, 8,2 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 2,55 (s, 3H).
SCHEMA 19
1-(2,2-Dimethoxy-2-pyridin-4-ylethyl)-3-(3-methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (19-2)
2-Amino-3-methylpyridin (19-1, 0,281 g, 2,60 mmol) wurde in 6 ml wasserfreiem DCM unter N₂ gerührt. Thiophosgen (0,198 ml, 2,60 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (1,09 ml, 7,79 mmol) und weiteren 4 ml wasserfreiem DCM. Nach 30 Minuten wurde 2,2-Dimethoxy-2-pyridin-4-ylethylamin (0,430 g, 2,36 mmol, Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang., J.-M.; et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342–3350) als eine Lösung in 2 ml wasserfreiem DCM zugegeben. Nach 16 Stunden wurde die Reaktion mit gesätt. NaHCO₃ (wäßr.) gequencht und 3mal mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, um die reine Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 11,88 (s, 1H), 8,65 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,44 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 5,1, 7,3 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,29 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
(3-Methylpyridin-2-yl)(5-pyridin-4-ylthiazol-2-yl)amin (19-3)
1-(2,2-Dimethoxy-2-pyridin-4-ylethyl)-3-(3-methylpyridin-2-yl)thioharnstoff (19-2, 0,050 g, 0,16 mmol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,003 g, 0,02 mmol) wurden vereint und auf 140°C erwärmt. Die Reaktion wurde bei teilweiser Umwandlung beendet und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,61 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 8,48 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H, J = 1,0, 4,8 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 0,7, 7,3 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 5,1, 7,3 Hz), 2,43 (s, 3H).

Claims

Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei X-W ist: C-C, Y ist: O oder S, Z ist: C-H, Q ist: O oder fehlend,

R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl, 3) OH, 4) CN, 5) Halogen, 6) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 7) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl, 8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl, 9) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl, 10) (C=O)_rO_s-Aryl, 11) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder 12) NR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁵ ist: 1) H, 2) SO₂R^c, 3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder 4) CO₂R^c, R⁶ ist: 1) Aryl, 2) CN, 3) (C=O)NR^aR^b, 4) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 5) (C₁-C₁₀)-Alkyl, 6) (C₂-C₈)-Alkenyl, 7) (C₂-C₈)-Alkinyl und 8) Heterocyclyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁷ ist: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN oder 13) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig sind: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₁₀)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl oder 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist, die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, bedeuten soll und bicyclische Gruppen umfaßt.
Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei X-W ist: C-C, Y ist: O oder S, Z ist: C-H, Q ist: O oder fehlend,

R¹ ist: 1) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl, 2) OH, 3) CN, 4) Halogen, 5) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 6) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl, 7) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl, 8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl, 9) (C=O)_rO_s-Aryl, 10) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder 11) NR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² R¹ oder H ist, R⁵ ist: 1) H, 2) SO₂R^c, 3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder 4) CO₂R^c, R⁶ CN oder (C=O)NR^aR^b ist, R⁷ ist: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN oder 13) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig sind: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₁₀)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl oder 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist, die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, bedeuten soll und bicyclische Gruppen umfaßt.
Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer davon, wobei X-W ist: C-C, Y ist: O oder S, Z ist: C-H, Q ist: O oder fehlend,

R¹ (C₁-C₁₀)-Alkyl, substituiert mit O_r(C=O)_sNR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² ausgewählt ist aus: 1) H, 2) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl, 3) OH, 4) CN, 5) Halogen, 6) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 7) (C=O)_rO_s(C₂-C₈)-Cycloalkyl, 8) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkenyl, 9) (C=O)_rO_s(C₂-C₁₀)-Alkinyl, 10) (C=O)_rO_s-Aryl, 11) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl und 12) NR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁵ ausgewählt ist aus: 1) H, 2) SO₂R^c, 3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, und 4) CO₂R^c, R⁶ ausgewählt ist aus 1) Aryl, 2) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, 3) (C₁-C₁₀)-Alkyl, 4) (C₂-C₈)-Alkenyl, 5) (C₂-C₈)-Alkinyl und 6) Heterocyclyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und wobei Aryl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁷ ausgewählt ist aus: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN oder 13) (C₃-C₈)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig sind: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₁₀)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl und 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₁₀)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist, die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl", so wie sie hier verwendet wird, einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, bedeuten soll und bicyclische Gruppen umfaßt.
Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y S ist und Q fehlt.
Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei Y S ist und Q fehlt.
Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ ist: 1) O_r(C₁-C₆)-Perfluoralkyl, 2) OH, 3) CN, 4) Halogen, 5) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 6) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Cycloalkyl, 7) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkenyl, 8) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkinyl, 9) (C=O)_rO_s-Aryl, 10) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl oder 11) NR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² R¹ oder H ist, R⁵ ist: 1) H, 2) SO₂R^c, 3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, oder 4) CO₂R^c, R⁶ CN ist, R⁷ ist: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN oder 13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig sind: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl oder 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Aryl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist.
Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² ausgewählt ist aus: 1) H, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) OH, 4) CN, 5) Halogen, 6) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 7) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Cycloalkyl, 8) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkenyl, 9) (C=O)_rO_s(C₂-C₆)-Alkinyl, 10) (C=O)_rO_s-Aryl und 11) NR^aR^b, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁵ ausgewählt ist aus: 1) H, 2) SO₂R^c, 3) (C=O)_rR^c, wobei r 0 oder 1 ist, und 4) CO₂R^c, R⁶ ausgewählt ist aus 1) Aryl, wobei Aryl als Phenyl oder Naphthyl definiert ist, 2) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, 3) (C₁-C₆)-Alkyl, 4) (C₂-C₆)-Alkenyl, 5) (C₂-C₆)-Alkinyl und 6) Heterocyclyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und wobei Aryl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R⁷ ausgewählt ist aus: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl und 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN, 13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl und 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem oder zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Aryl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist.
Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² H, CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy ist, R⁵ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CO₂(C₁-C₆)-Alkyl oder CO(C₁-C₆)-Alkyl ist, R⁶ CN ist, R⁷ ausgewählt ist aus: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl und 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN, 13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl und 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Aryl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist.
Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹ (C₁-C₁₀)-Alkylen-NR^aR^b ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R⁷, R² H, CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy ist, R⁵ H, (C₁-C₆)-Alkyl, CO₂(C₁-C₆)-Alkyl oder CO(C₁-C₆)-Alkyl ist, R⁶ Phenyl, (C₁-C₆)-Alkyl, Thienyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus CN, Halogen, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₆)-Alkyloxy, CF₃, OH, OCF₃ und NR^aR^b, R⁷ ausgewählt ist aus: 1) O_r(C=O)_sNR^aR^b, 2) (C=O)_rO_s-Aryl, 3) (C=O)_rO_s-Heterocyclyl, 4) Halogen, 5) OH, 6) Oxo, 7) O(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 8) (C₁-C₃)-Perfluoralkyl und 9) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, 10) CHO, 11) CO₂H, 12) CN, 13) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind und das Aryl, Heterocyclyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^d, R^a und R^b unabhängig ausgewählt sind aus: 1) H, 2) (C=O)_r(C₁-C₆)-Alkyl, 3) (C=O)_r(C₃-C₆)-Cycloalkyl, 4) S(O)₂R^c, 5) (C=O)_r-Heterocyclyl, 6) (C=O)_r-Aryl und 7) CO₂R^c, wobei r 0 oder 1 ist und das Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R^d, oder R^a und R^b mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammengefaßt sind, um einen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5–7 Gliedern in jedem Ring und gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, zusätzlich zu dem Stickstoff, zu bilden, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^d, substituiert ist, R^c (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder Aryl ist und R^d ausgewählt ist aus: 1) (C=O)_rO_s(C₁-C₆)-Alkyl, wobei r und s unabhängig 0 oder 1 sind, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 2) O_r(C₁-C₃)-Perfluoralkyl, 3) (C₀-C₆)-Alkylen-S(O)_mR^c, wobei m 0, 1 oder 2 ist, 4) Oxo, 5) OH, 6) Halogen, 7) CN, 8) (C₃-C₆)-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus OH, (C₁-C₆)-Alkoxy, Halogen, CN, Oxo, N(R^e)₂ und S(O)₂R^c, 9) (C₀-C₆)-Alkylenaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 10) (C₀-C₆)-Alkylenheterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus R^e, 11) (C₀-C₆)-Alkylen-N(R^e)₂, 12) C(O)R^c, 13) CO₂R^c, 14) C(O)H und 15) CO₂H, und R^e H, (C₁-C₆)-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder S(O)₂R^c ist.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 2-[4-(4-Methyl-5-oxo-[1,4]diazepan-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril, 2-[4-(4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril, 2-[4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril, 2-[4-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril, 2-{4-[4-(2-Hydroxyethanoyl)piperazin-1-ylmethyl]pyridin-2-ylamino}thiazol-5-carbonitril, N-{1-[2-(5-Cyanothiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]pyrrolidin-3-yl}methansulfonamid, 4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl)-N,N-dimethyl-1-piperazincarboxamid, 2-[(4-{[(5-Oxo-3-pyrrolidinyl)amino]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril, 4-({2-[(5-Cyano-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-pyridinyl}methyl)-1-piperazincarboxamid, 2-[(4-{[3-(Methylsulfonyl)-1-pyrrolidinyl]methyl}-2-pyridinyl)amino]-1,3-thiazol-5-carbonitril, 2-[4-(4-Methyl-3-oxopiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-ylamino]thiazol-5-carbonitril, 2-(4-Morpholin-4-ylmethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril, 2-(4-{[(Piperidin-4-ylmethyl)amino]methyl}pyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril und 2-(4-Piperazin-1-ylmethylpyridin-2-ylamino)thiazol-5-carbonitril, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: [4-(4-Methansulfonylpiperazin-1-ylmethyl)pyridin-2-yl]-(5-phenylthiazol-2-yl)amin, 1-Methyl-4-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-2-on, 1-{4-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-1-yl}ethanon, 1-Ethyl-4-[2-(5-phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperazin-2,3-dion, (5-Phenylthiazol-2-yl)(4-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)amin, (5-Phenylthiazol-2-yl)-[5-(3-piperidin-1-ylpropyl)pyridin-2-yl]amin, 1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-4-carbonsäure, 1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-3-carbonsäure und 1-[2-(5-Phenylthiazol-2-ylamino)pyridin-4-ylmethyl]piperidin-2-carbonsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
Die Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei der Krebs ausgewählt ist aus Hirn-, Harn- und Geschlechtsorgan-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkrebs.
Die Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei der Krebs ausgewählt ist aus histiozytärem Lymphom, Lungenadenokarzinom, kleinzelligen Lungenkrebsen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastomen und Brustkarzinom.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, an der Angiogenese beteiligt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankung eine Augenerkrankung ist.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Netzhautvaskularisierung.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von diabetischer Retinopathie.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von altersbezogener Makuladegeneration.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungserkrankungen.
Die Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei die Entzündungserkrankung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Kontaktdermatitis und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer tyrosinkinase-abhängigen Erkrankung oder eines tyrosinkinase-abhängigen Zustandes.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von mit den Knochen verbundenen Pathologien, ausgewählt aus Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 12, die ferner eine zweite Verbindung enthält, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, 8) einem HIV-Proteaseinhibitor, 9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und 10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die zweite Verbindung ein weiterer Angiogeneseinhibitor ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Tyrosinkinaseinhibitor, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, einem Inhibitor des Thrombozyten-Wachstumsfaktors, einem MMP-Inhibitor, einem Integrin-Blocker, Interferon-α, Interleukin-12, Pentosanpolysulfat, einem Cyclooxygenaseinhibitor, Carboxyamidotriazol, Combretastatin A-4, Squalamin, 6-O-(Chloracetylcarbonyl)fumagillol, Thalidomid, Angiostatin, Troponin-1 und einem VEGF-Antikörper.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die zweite Verbindung ein Östrogenrezeptormodulator ist, ausgewählt aus Tamoxifen und Raloxifen.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in Verbindung mit einer Strahlentherapie.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs in Kombination mit einer Verbindung, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, 8) einem HIV-Proteaseinhibitor, 9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und 10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Strahlentherapie und einer Verbindung, ausgewählt aus: 1) einem Östrogenrezeptormodulator, 2) einem Androgenrezeptormodulator, 3) einem Retinoidrezeptormodulator, 4) einem zytotoxischen Mittel, 5) einem antiproliferativen Mittel, 6) einem Prenylproteintransferaseinhibitor, 7) einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, 8) einem HIV-Proteaseinhibitor, 9) einem Reversetranskriptaseinhibitor und 10) einem weiteren Angiogeneseinhibitor.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und Paclitaxel oder Trastuzumab zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines GPIIb/IIIa-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Krebs.
Die wie in Anspruch 32 beanspruchte Verwendung, wobei der GPIIb/IIIa-Antagonist Tirofiban ist.
Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verringerung oder Prävention einer Gewebeschädigung nach einem zerebralen ischämischen Ereignis.