PL226024B1 - Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu - Google Patents
Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamiduInfo
- Publication number
- PL226024B1 PL226024B1 PL405743A PL40574313A PL226024B1 PL 226024 B1 PL226024 B1 PL 226024B1 PL 405743 A PL405743 A PL 405743A PL 40574313 A PL40574313 A PL 40574313A PL 226024 B1 PL226024 B1 PL 226024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thiazol
- methoxyphenyl
- oxo
- ethyl
- tetrahydrocyclopenta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamidu jako środka antynowotworowego lub inhibitora pomp efluksowych. Wynalazek ma zastosowanie w medycynie.
Aktywny eflux to mechanizm odpowiedzialny za przenoszenie substancji toksycznych i antybiotyków z komórki na zewnątrz. Wspomniany mechanizm jest ważny w medycynie, z tego powodu, że może przyczyniać się do bakteryjnej oporności na antybiotyki lub chemioterapię w trakcie leczenia nowotworów. Znane są pompy efluksowe typu ABC (ATP-binding cassette) w postaci białkowych transporterów zlokalizowanych w błonie cytoplazmatycznej wszystkich rodzajów komórek. Jako aktywne transportery wymagają do swego działania źródła energii chemicznej, która może pochodzić m. in. z hydrolizy trifosforanu adenozyny jako źródło energii.
Z amerykańskiego patentu nr US 6 586 424 oraz zgłoszenia międzynarodowego nr WO 2012/16 934 A1 znane są inhibitory kinaz tyrozynowych, które mogą być użyteczne w trakcie leczenia m. in. nowotworów.
Z opisu patentowego nr EP 2 233 156 znane są koniugaty zawierające jako nośnik polipeptydy aprotyninowe, będące inhibitorami proteaz serynowo-treoninowych, które zwiększają siłę działania leków i modyfikują ich farmakokinetykę, a także promują akumulację cząsteczek leku w komórkach do zastosowania w leczeniu nowotworów.
Ze zgłoszenia patentowego nr MX 2010 003 365 znane są pochodne triazoli do zastosowania w leczeniu m. in. nowotworów jako inhibitorów pirofosfataz nukleotydowych i fosfodiesteraz, enzymów biorących udział w biosyntezie kwasu lizofosfatydowego, które odgrywają kluczową rolę w proliferacji komórek nowotworowych. Nadal poszukuje się inhibitorów pomp efluksowych mających zastosowanie w leczeniu nowotworów.
Przedmiotem wynalazku jest N-[2-[4-{4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamid do zastosowania jako środek antynowotworowy.
Drugim przedmiotem wynalazku jest N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamid do zastosowania jako inhibitor pomp efluksowych, korzystnie typu ABC klasy B1, B8, C1 i G2.
P r z y k ł a d 1. Synteza N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamidu
Do szklanych probówek (10 ml) dodano 2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyno-3kwasu karboksylowego (92 mg, 0,51 mmol), suchego DMF (2 ml), 2-(4-(4-metoksyfenylo)tiazol-2-ylo)-etanoaminy (125 mg, 0,46 mmol), Et3N (56 mg, 0,55 mmol), N1-((etyloimino)metyleno)-N3,N3-dimetylopropano-1,3-diaminy (87 mg, 0,56 mmola) i heksafluorofosforanu benzotriazol-1-ol (93 mg, 0,69 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez dwa dni w temperaturze pokojowej i następnie rozcieńczono wodą (3 ml) i CHCl3 (3 ml). Otrzymany osad odsączono i suszono w próżni, otrzymując 52 mg (wydajność 26%).
P r z y k ł a d 2
Rozpuszczono związek otrzymany w przykładzie 1 w 100% DMSO, który stanowił w badaniu kontrolę rozpuszczalnika natomiast związkiem referencyjnym była cis-platyna. Roztwory początkowe (stock solutions) testowanej substancji z przykładu 1 w stężeniu 10 mM przygotowano do każdego doświadczenia ex tempore, rozpuszczając 0,8 pl związku w 400 pl medium testowego OR (OptiMEM + RPMI, 5% FBS, antybiotyki (SP (streptomycyna, penicylina)). Wykorzystując metodę szeregu rozPL 226 024 B1 cieńczeń, przygotowano roztwory badanych substancji oraz kontroli rozpuszczalnika, uzyskując stężenia końcowe związków 10; 1; 0,1; 0,01 μΜ oraz 0,1; 0,01; 0,001; 0,0001% DMSO. Przed każdym pobraniem roztworu, związki wirowano przy obrotach 300 x g, przez 5 min. W badaniach wykorzystano cis-platynę [1 mg/ml], której stężenia końcowe wynosiły kolejno 10; 1; 0,1; 0,01 μg/ml. Do oznaczenia aktywności cytotoksycznej badanych inhibitorów wykorzystano następujące linie komórkowe: BalB3T3 - mysie fibroblasty, LoVo - ludzki rak okrężnicy, LoVoDX - ludzki rak okrężnicy oporny na doksorubicynę. Linie pozyskano z kolekcji linii komórkowych IITD PAN we Wrocławiu. Komórki hodowano w inkubatorze, w wilgotnej atmosferze 5% CO2 i 95% powietrza w 37°C. Do przygotowania szeregu rozcieńczeń wykorzystano medium OR. Komórki hodowano w mediach dedykowanych dla poszczególnych linii podanych w tabeli 1.
T a b e l a 1
Media hodowlane wykorzystane w badaniach
| BalB3T3 | Lovo | LovoDX |
| Dulbecco Gibco | OR | OR |
| FBS HyClone 10% | FBS: 5% HyClone | FBS: 5% HyClone |
| L-Gln 2 mM | L-Gln 2 mM | L-Gln 2 mM, piro. 1 mM |
| Antybiotyki (SP) | piro. 1 mM, antybiotyki (SP) | Antybiotyki (SP), DOXO. 10 μg/100 ml med. |
P r z y k ł a d 3. Oznaczenie cytotoksyczności
Oznaczenie aktywności cytotoksycznej przebiegało w następujący sposób. Na 96-dołkową płytkę nanoszono po 10 tys. komórek w 100 μl dedykowanego medium hodowlanego, w 3 dołkach umieszczono medium bez komórek.
Po 24 h inkubacji w 37°C w obecności 5% CO2 i 95% powietrza, nakładano roztwory badanych związków (każde rozcieńczenie w 3 powtórzeniach), ostatni rząd płytki 96-dołkowej stanowiły komórki kontrolne i medium kontrolne, do których dodawano wyłącznie medium testowego OR.
W podobny sposób przygotowywano połowę płytki 96-dołkowej dla kontroli rozpuszczalnika (DMSO) i cis-platyny.
Po 72 h, do każdego dołka dodawano po 20 μl roztworu MTT, następnie po 4 h inkubacji dodawano 80 μl buforu lizującego i wykonywano odczyt przy użyciu spektrofotometru przy długości fali 545 nm.
Każde doświadczenie wykonywano trzykrotnie.
| BalB3T3, IC50 foM) | Lovo, IC50 ^M) | LovoDX, IC50 ^M) | |
| Związek z przykładu 1 | IC50 nieoznaczalne | IC50 nieoznaczalne | 8,68 ± 0,78 |
| DMSO | IC50 nieoznaczalne | IC50 nieoznaczalne | IC50 nieoznaczalne |
| Cis-Pt | 2,65 ± 1,19 | 3,30 ± 2,25 | 2,26 ± 1,52 |
Kontrola rozpuszczalnika, jaką stanowił DMSO nie wykazała działania na testowane komórki, w żadnej z wykorzystywanych linii komórkowych zahamowanie proliferacji nie przekraczało 15%. Jednakże, dodatek związku z przykładu 1 prowadził do znacznej toksyczności dla linii LoVoDX, ale nie dla linii LoVo.
Toksyczność była spowodowana przez doksorubicynę, którą linia LoVoDx może usuwać przy pomocy aktywnych pomp efluksowych.
Blokowanie pomp efluksowych przez związek z przykładu 1 jest przyczyną toksyczności doksorubicyny dla linii LoVoDX.
Toksyczność dla cis-platyny jest spowodowana specyficznością nadekspresjonowanych pomp efluksowych.
W tabeli 3 przedstawiono zahamowanie proliferacji komórek po traktowaniu DMSO [%] i Cis-Pt fog/ml].
PL 226 024 B1
T a b e l a 3
Toksyczność cis-platyny dla linii komórkowych jest spowodowana brakiem mechanizmu usuwającego cis-platynę z komórki
| % zahamowania proliferacji | ||||||||
| stężenie | 0,0001 | 0,001 | 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | ||
| BalB3T3 | DMSO | średnia | 0,00 | 0,00 | 3,90 | 0,00 | ||
| SD | 0,00 | 0,00 | 6,75 | 0,00 | ||||
| Cis-Pt | średnia | 3,96 | 14,68 | 32,86 | 77,26 | |||
| SD | 6,86 | 10,51 | 10,66 | 11,99 | ||||
| LoVo | DMSO | średnia | 3,47 | 7,25 | 4,13 | 3,47 | ||
| SD | 6,00 | 6,72 | 5,40 | 6,00 | ||||
| Cis-Pt | średnia | 1,79 | 11,26 | 31,02 | 74,24 | |||
| SD | 3,10 | 7,85 | 12,98 | 14,47 | ||||
| LoVoDX | DMSO | średnia | 0,49 | 1,26 | 1,99 | 2,94 | ||
| SD | 0,69 | 2,03 | 3,45 | 5,10 | ||||
| Cis-Pt | średnia | 0,00 | 3,48 | 33,50 | 89,40 | |||
| SD | 0,00 | 3,76 | 29,86 | 9,23 |
Linia BalB3T3 normalnie nie posiada nadekspresjonowanych pomp efluksowych typu ABC, które mogą usuwać cis-platynę. Linia LoVoDx posiada takie nadekspresjonowane transportery, ale one mogą być niespecyficzne dla cis-platyny.
W Tabeli 4 przedstawiono zahamowanie proliferacji komórek w zależności od wykorzystanego stężenia związku.
T a b e l a 4
| LoVo | % zahamowania proliferacji | ||||
| stężenie | 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | |
| Związek otrzymany w przykładzie 1 | średnia | 4,94 | 10,98 | 9,52 | 20,68 |
| SD | 8,45 | 15,15 | 13,51 | 5,35 | |
| LoVoDX | % zahamowania proliferacji | ||||
| stężenie | 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | |
| Związek otrzymany w przykładzie 1 | średnia | 1,89 | 2,11 | 4,73 | 53,22 |
| SD | 2,94 | 3,51 | 4,73 | 2,51 | |
| BalB3T3 | % zahamowania proliferacji | ||||
| stężenie | 0,01 | 0,1 | 1 | 10 | |
| Związek otrzymany w przykładzie 1 | średnia | 4,09 | 25,66 | 12,08 | 15,77 |
| SD | 3,24 | 25,19 | 5,07 | 9,12 |
Zahamowanie proliferacji komórek przez związek otrzymany w przykładzie 1 wskazuje na toksyczność związku. Dla linii BalB3T3 i LoVo, zahamowanie proliferacji nie przekracza 25%. Linia LoVoDX wykazuje zahamowanie proliferacji powyżej 50% w obecności doksorubicyny przy tym saPL 226 024 B1 mym stężeniu związku otrzymanego w przykładzie 1, co wskazuje na brak aktywnego mechanizm u usuwania doksorubicyny. Brak mechanizmu jest spowodowany inhibicją pomp efluksowych typu ABC usuwających doksorubicynę, ponieważ linia LoVoDX normalnie nadekspresjonuje takie pompy. Pompami efluksowymi blokowanymi przez związek otrzymany w przykładzie 1 są pompy typu ABC klasy B1, B8, C1 i G2.
Claims (2)
1. N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamid do zastosowania jako środek antynowotworowy.
2. N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]-2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b]pirydyno-3-karboksyamid do zastosowania jako inhibitor pomp efluksowych, korzystnie typu ABC klasy B1,
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405743A PL226024B1 (pl) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu |
| PCT/PL2014/050067 WO2015060738A1 (en) | 2013-10-23 | 2014-10-23 | N-{2- [4- (4-methoxyophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] ethyl}-2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxamide for use in the treatment of cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL405743A PL226024B1 (pl) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL405743A1 PL405743A1 (pl) | 2015-04-27 |
| PL226024B1 true PL226024B1 (pl) | 2017-06-30 |
Family
ID=52004034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL405743A PL226024B1 (pl) | 2013-10-23 | 2013-10-23 | Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL226024B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015060738A1 (pl) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2002861A3 (cs) | 1999-09-10 | 2002-06-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitory tyrosinkinázy |
| US6861431B2 (en) * | 2001-03-23 | 2005-03-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same |
| SG182401A1 (en) * | 2010-01-13 | 2012-08-30 | Tempero Pharmaceuticals Inc | Compounds and methods |
| IT1401390B1 (it) | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Silca Spa | Metodo di verifica dell'integrita' degli utensili in macchine automatiche multiutensili duplicatrici di chiavi e macchina che attua il metodo |
-
2013
- 2013-10-23 PL PL405743A patent/PL226024B1/pl unknown
-
2014
- 2014-10-23 WO PCT/PL2014/050067 patent/WO2015060738A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015060738A1 (en) | 2015-04-30 |
| PL405743A1 (pl) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6612892B2 (ja) | 抗がん剤のニトロベンジル誘導体 | |
| Noolvi et al. | Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activity of novel azetidine-2-one derivatives of 1H-benzimidazole | |
| AU2010221818A1 (en) | Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy | |
| CN111386266B (zh) | 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 | |
| CA2891851A1 (en) | Heteroaryl alkyne compound and use thereof | |
| EP2036561B1 (en) | Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent | |
| EP1298125A1 (en) | Substituted benzimidazole compounds and their use for the treatment of cancer | |
| Ma et al. | Design and synthesis of coumarin derivatives as novel PI3K inhibitors | |
| TW201815418A (zh) | 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法 | |
| EP3597186A1 (en) | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use | |
| EP3180004B1 (en) | Cancer therapeutics | |
| US20210292313A1 (en) | Substituted phenazines and methods of treating cancer and bacterial diseases | |
| CN108191774B (zh) | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 | |
| CN108148098B (zh) | 靶向癌细胞高水平ros的吉西他滨-芳香氮芥缀合物及其制备方法和医药用途 | |
| US11987579B2 (en) | Niclosamide analogues and therapeutic use thereof | |
| PL226024B1 (pl) | Zastosowanie N-[2-[4-(4-metoksyfenylo)-1,3-tiazol-2-ilo]etylo]- -2-okso-2,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[b] pirydyno-3-karboksyamidu | |
| Kaplancıklı | Synthesis of some novel Carbazole derivatives and evaluation of their antimicrobial activity | |
| CN103626769B (zh) | 取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| Barasa et al. | Synthesis and biological evaluation of structurally diverse benzimidazole scaffolds as potential chemotherapeutic agents | |
| Błaszczak-Świątkiewicz et al. | Antiproliferative activity of new benzimidazole derivatives. | |
| Sun et al. | Novel 7-formyl-naphthyridyl-ureas derivatives as potential selective FGFR4 inhibitors: Design, synthesis, and biological activity studies | |
| Akgül et al. | Synthesis and antimicrobial activity of some taurinamide derivatives | |
| JP2006348021A (ja) | 細胞周期阻害剤 | |
| CN109528664B (zh) | 含乌苯美司-抗肿瘤药物协同前药衍生物的冻干粉剂及其制备方法 | |
| JP6915865B2 (ja) | Ｎｏ産生抑制剤及び固形腫瘍に対する転移・浸潤抑制剤 |