ES2224628T3

ES2224628T3 - Inhibidores de pde iii/iv a base de ftalazinonas.

Info

Publication number: ES2224628T3
Application number: ES99914474T
Authority: ES
Inventors: Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Dietrich Hafner; Rolf Beume; Hans-Peter Kley; Ivonne Johanna Van Der Laan; Hendrik Timmerman; Geert Jan Sterk; Margaretha Van Der Mey
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1998-03-14
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2005-03-01
Anticipated expiration: 2019-03-04
Also published as: DE69918422D1; JP2002506856A; CA2323771A1; AU3328499A; ATE270278T1; EP1070056A1; EP1070056B1; SI1070056T1; DK1070056T3; US6255303B1; PT1070056E; DE69918422T2; WO1999047505A1

Abstract

Compuesto de fórmula I en la que R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-8, cianoalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional, y en la que X es un enlace covalente e Y es un enlace covalente, o X es ¿CnH2n- e Y es O (oxígeno), S (azufre), carboxilato (-C(O)-O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)2-NH-), o X es fenileno e Y es carboxilato (-C(O)O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)2NH-), R5 representa un radical de fórmula (a) en la que A es S (azufre) o ¿CH(R51)-, R51 es hidrógeno o alquilo C1-4, R52 es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que R51 y R52forman juntos un enlace adicional, n es un número entero de 1 a 4, y las sales de estos compuestos.

Description

Inhibidores de PDE III/IV a base de ftalazinonas.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas ftalazinonas que se usan en industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

La Solicitud de Patente Internacional WO 91/12251 describe ftalazinonas que tienen propiedades broncodilatantes e inhibidoras de la tromboxano A2 sintetasa. En la Solicitud de Patente Internacional WO 94/12461 y en la Solicitud de Patente Europea EP 0.763.534 se describen derivados de 3-aril-piridazin-6-ona y de arilalquil-diazinona, como inhibidores selectivos de PDE4. En la Solicitud de Patente de UK GB 2.112.385 se describen ésteres de 4-hidroximetil-1-ftalazonas, que son útiles para tratar la apoplejía cerebral, la trombosis cerebral y la aterosclerosis. En la Solicitud de Patente Europea EP 0.634.404 se describen derivados de ftalazin-1-ona y ftalazin-1-tiona y su uso como plaguicidas.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que las ftalazinonas, que se describen con más detalle a continuación, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

De este modo, la invención se refiere a compuestos I

1

en la que

R1: es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R2: es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-8, cianoalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente,

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno), S (azufre), carboxilato (-C(O)-O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}-NH-),

o

X: es fenileno e

Y: es carboxilato (-C(O)O-), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

2

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno o alquilo C1-4,

R52: es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Alquilo C1-4 es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono, que se pueden mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, y en particular los radicales isopropoxi, etoxi y metoxi.

Alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido por flúor es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los cuales se prefiere el radical difluorometoxi. A este respecto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C1-4 están sustituidos por átomos de flúor.

Halógeno, dentro del significado de la presente invención, es bromo, cloro y flúor.

Alcoxi C1-8 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen 1 a 8 átomos de carbono, que se pueden mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales octiloxi, heptiloxi, isoheptiloxi (5-metilhexiloxi), hexiloxi, isohexiloxi (4-metilpentiloxi), neohexiloxi (3,3-dimetilbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi (3-metilbutoxi), neopentiloxi (2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, y en particular los radicales isopropoxi, etoxi y metoxi.

Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

Cicloalquil(C3-7)metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Los radicales -C_{n}H_{2n}- posibles son radicales de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos que se pueden mencionar son el radical butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno, propileno, isopropileno, etileno y el radical metileno.

Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de ácidos o todas sales con bases. Se puede hacer mención particular de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables, que se usan habitualmente en farmacia. Las adecuadas son, por un lado, las sales de adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desea - en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.

Por otro lado, también son adecuadas las sales con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales con bases se pueden mencionar las sales de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de aluminio, de magnesio, de titanio, de amonio, de meglumina o de guanidinio, empleándose aquí también las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar, o en una diferente de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación de los compuestos según la invención a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

Según el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo, cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I a destacar son aquellos en los que

R1: es hidroxilo, alcoxi C1-4, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R2: es hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-5, cicloalquil(C3-5)metoxi, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

3

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno o alquilo C1-2,

R52: es hidrógeno o alquilo C1-2, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I que se han de destacar particularmente son aquellos en los que

R1: es metoxi, etoxi o difluorometoxi,

R2: es cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o forman juntos un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

4

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Una realización de los compuestos de la fórmula I a destacar particularmente son aquellos en los que

R1: es metoxi o difluorometoxi,

R2: es metoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

5

en la que

A: es S (azufre) o -CN(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

6

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Una realización de los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que

R1: es metoxi,

R2: es metoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

7

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales, con centros quirales en las posiciones 4a y 8a

8

Por lo tanto, la invención incluye todos los diastereómeros puros y enantiómeros puros concebibles, así como todas sus mezclas independientemente de la relación, incluyendo los racematos. Se prefieren aquellos compuestos en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están en configuración cis. A este respecto, se prefieren especialmente aquellos compuestos en los que la configuración absoluta (según las reglas de Cahn, Ingold y Prelog) es S en la posición 4a y R en la posición 8a. Los racematos se pueden separar en los enantiómeros correspondientes mediante métodos conocidos por la persona experta en la técnica. Preferiblemente, las mezclas racémicas se preparan en dos diastereómeros con la ayuda de un agente de separación ópticamente activo, en la etapa de los ácidos ciclohexanocarboxílicos (por ejemplo, compuesto de partida A5) o los ácidos 1,2,3,6-tetrahidrobenzoicos (por ejemplo, compuesto de partida A1). Como agentes de separación se pueden mencionar, por ejemplo, aminas ópticamente activas tales como las formas (+) y (-) de \alpha-feniletilamina y efedrina, o los alcaloides ópticamente activos cinconina, cinconidina y brucina.

La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales (compárese la Tabla 1).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Método A

Los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, y X e Y representan un enlace covalente, se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un cetoácido de fórmula II

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o uno de sus derivados reactivos, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, con un derivado de hidrazina de la fórmula R5-NH-NH_{2} en la que R5 tiene los significados mencionados anteriormente.

La reacción de los cetoácidos de fórmula II o uno de sus derivados reactivos con un derivado de hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2} se lleva a cabo ventajosamente con uno a tres equivalentes de los derivados de hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2}. Como disolvente, se usa preferiblemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, alcohol isoamílico, éteres, glicoles y sus éteres tales como etilenglicol, dietilenglicol, etilenglicol monometiléter o etilenglicol monoetiléter y especialmente éteres solubles en agua tales como tetrahidrofurano o dioxano; y además tolueno o benceno, especialmente cuando se usa el método de destilación azeotrópica para eliminar el agua de la reacción.

Los cetoácidos de la fórmula II, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula III

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en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, y Z representa hidrógeno (H), mediante acilación de Friedel-Crafts con compuestos de la fórmula IV

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en la que R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente. La acilación de Friedel-Crafts se lleva a cabo de una manera que es conocida por la persona experta (por ejemplo, como se describe en M. Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993) en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, ZnCl_{2}, FeCl_{3} o yodo, en un disolvente inerte apropiado, tal como cloruro de metileno o nitrobenceno, u otro disolvente inerte tal como éter dietílico, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente usado.

Como alternativa, los compuestos de fórmula II, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula III, en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente y Z representa un átomo de halógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula IV, en la que R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.

La reacción alternativa, que se menciona en el párrafo previo, se lleva a cabo de una manera que es conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo

a): activando compuestos de fórmula III, en la que R1, R2 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, mediante una reacción de intercambio de litio/halógeno a bajas temperaturas (preferiblemente a -60 hasta -100ºC) en un disolvente inerte apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, preferiblemente en una atmósfera de gas inerte, seguido de la reacción de los compuestos litiados con anhídridos cíclicos de ácidos carboxílicos de fórmula IV, o

b): convirtiendo a los compuestos de fórmula III, en la que R1, R2 y Z tienen los significados mencionados anteriormente, en un disolvente inerte adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico, en los compuestos de Grignard correspondientes de fórmula III, en la que Z representa MgCl_{2}, MgBr_{2} o MgI_{2}, seguido de la reacción de los compuestos de Grignard con anhídridos cíclicos de ácidos carboxílicos de fórmula IV, en la que R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente.

Los cetoácidos de fórmula II, en la que R1 y R2 tienen el mismo significado, o R2 representa halógeno, se preparan preferiblemente mediante acilación de Friedel-Crafts, mientras que, para la preparación de cetoácidos de fórmula II, en la que R1 y R2 [R2 \neq halógeno] tienen significados diferentes, se prefiere el método a) o b).

Los compuestos de fórmula III, en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, y Z representa un hidrógeno (H) o átomo de halógeno, son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona experta en la técnica.

Los compuestos de fórmula IV, en la que R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, son asimismo conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos por una persona experta en la técnica.

La preparación de derivados de hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2} se describe, por ejemplo, por A. Mertens et al. en J. Med. Chem. 33, 2870-2875, 1990. Otros derivados de hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2}, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga, o de una manera que es conocida por una persona experta en la técnica usando métodos de preparación habituales.

Método B

Los compuestos de la fórmula en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, X representa -C_{n}H_{2n}- o fenileno e Y representa un grupo carboxilato (-C(O)O-), un grupo carboxamido (-C(O)NH-) o un grupo sulfonamido (-SO_{2}-NH-) se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un ácido de fórmula V, o un ácido sulfónico de fórmula VI, o uno de sus derivados reactivos (por ejemplo, un haluro de ácido, un éster o un haluro sulfonílico), en las que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, y X representa -C_{n}H_{2n}- o fenileno, con un fenol de fórmula R5-OH o una amina de fórmula R5-NH_{2}, en las que R5 tiene los significados mencionados anteriormente.

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La reacción se puede realizar usando condiciones de reacción habituales, por ejemplo, como se describen en los siguientes ejemplos.

El enlace carboxamídico también se puede preparar usando cualquier método de acoplamiento descrito por M. Bodansky y A. Bodansky en "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlín 1984.

Los procedimientos estándar para la preparación de sulfonamidas, partiendo de cloruros de sulfonilo y aminas, son conocidos por la persona experta en la técnica.

Los ácidos de fórmula V, o ácidos sulfónicos de fórmula VI, en las que X representa fenileno, se pueden preparar de forma análoga al método descrito bajo el epígrafe método A, partiendo de compuestos de fórmula II usando un derivado de hidrazina tal como, por ejemplo, ácido hidrazinobenzoico o ácido hidrazinobencenosulfónico.

Los ácidos de fórmula V, o ácidos sulfónicos de fórmula VI, en las que X representa -C_{n}H_{2n}- también se pueden preparar, en una primera etapa, de forma análoga al método descrito bajo el epígrafe método A, partiendo de compuestos de fórmula II usando hidrato de hidrazina en lugar de un derivado de hidrazina de fórmula R5-NH-NH_{2}. La desprotonación del grupo N-H, seguido de una etapa de alquilación, produce los ácidos de fórmula V o los ácidos sulfónicos de fórmula VI.

El átomo de hidrógeno del grupo NH se elimina mediante una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metanolato de sodio o etanolato de sodio, en un disolvente inerte adecuado tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o éter dietílico. Como reactivos de alquilación apropiados se pueden mencionar, por ejemplo, ácido 4-bromobutanoico, bromoacetato de etilo o ácido 4-bromobutanosulfónico.

Las aminas de fórmula R5-NH_{2} se pueden preparar, por ejemplo, como se describe por Edgar A. Steck et al., J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 755-761, o como se describe por B.E. Burpitt en J. Heterocyclic Chemistry, 25, 1689-1695, 1988. Los fenoles de fórmula R5-OH se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el documento EP 0.178.189.

Método C

Los compuestos de fórmula en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, X representa -C_{n}H_{2n}- e Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, se preparan preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII

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en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente, X representa -C_{n}H_{2n}- y W representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, con un fenol de fórmula R5-OH, o un tiofenol de fórmula R5-SH, en las que R5 tiene los significados mencionados anteriormente.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en condiciones básicas en un disolvente inerte como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano.

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar de forma análoga al método descrito para los ácidos correspondientes de fórmula V en el apartado del método B, usando en la etapa de alquilación \omega,\omega'-dihalogenoalcanos en lugar de los ácidos \omega,\omega'-halogenoalcanoicos.

La preparación de los fenoles de fórmula R5-OH se describe en el apartado Método B. Otros fenoles o tiofenoles de fórmula R5-OH (R5-SH) se pueden preparar de forma análoga.

Los compuestos de fórmula I, en la que R1 y/o R2 representa hidroxilo, y R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, se preparan según uno de los métodos A, B o C, preferiblemente de forma tal que los grupos hidroxilo se protejan temporalmente mediante un grupo protector apropiado, por ejemplo un grupo ciclopentilo, que se puede eliminar al final de la secuencia de reacción.

De forma adecuada, las conversiones se llevan a cabo de forma análoga a los métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica, por ejemplo, de manera como se describe en los siguientes ejemplos.

Las sustancias según la invención se aíslan y se purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido o la base deseados, o al que se añade entonces el ácido o la base deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante basificación o acidificación, en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle. Igualmente, otros compuestos de fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de forma análoga, o de una manera que es conocida por una persona experta en la técnica usando métodos de preparación habituales.

Los compuestos que se mencionan en los Ejemplos, así como sus sales, son los compuestos preferidos de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. (cis)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-{4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil}-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Se pusieron a reflujo durante 18 horas, en 100 ml de 1-propanol, 5 mmoles de compuesto A1 (véase compuestos de partida), 5 mmoles de compuesto D1 (véase compuestos de partida) y 5 ml de trietilamina. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y esta disolución se lavó subsiguientemente con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio acuoso. Tras secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo), y el compuesto se recristalizó en metanol a -20ºC. P.f. 279ºC (descomposición).

2. (cis)-4-(3,4-Dimetoxifenil)-2-{4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil}-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto A1 y del compuesto D2 (véase los compuestos de partida) como se describe para el compuesto 1. Se cristalizó en metanol. P.f. 192-194ºC.

3. (cis)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-{4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenil}-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto A5 (véase los compuestos de partida) y del compuesto D2 como se describe para el compuesto 1. Se cristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo (60-80ºC). P.f. 134-141ºC.

4. (cis)-N-{4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenil}-4-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-te-trahidro-1H-ftalazin-2-il}-benzamida

Preparada a partir del compuesto B3 (véase los compuestos de partida) y del compuesto C2 como se describe para el compuesto 9. Se cristalizó en metanol. P.f. 249-250ºC.

5. (cis)-N-{4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil}-2-[{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il}acetamida

Preparada a partir del compuesto B1 (véase compuestos de partida) y del compuesto C1 como se describe para el compuesto 4. Se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 161-162ºC.

6. (cis)-N-{4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil}-4-[{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il}valeramida

Preparada a partir del compuesto B2 (véase compuestos de partida) y del compuesto C1 como se describe para el compuesto 4. Se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 253ºC (descomposición).

7. (cis)-N-{4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenil}-2-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-te-trahidro-1H-ftalazin-2-il}acetamida

Preparada a partir del compuesto B1 y del compuesto C2 (véase compuestos de partida) como se describe para el compuesto 4. Se cristalizó en éter dietílico. P.f. 139-141ºC.

8. (cis)-N-{4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)fenil}-2-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-te-trahidro-1H-ftalazin-2-il}valeramida

Preparada a partir del compuesto B2 y del compuesto C2 como se describe para el compuesto 4. Se cristalizó en éter dietílico. P.f. 154-157ºC.

9. (cis)-N-{4-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenil}-4-(4-{3,4-dimetoxifenil}-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il)benzamida

Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente una disolución de 2,0 g de compuesto B3 (véase compuestos de partida) y 1,2 g de pentacloruro de fósforo en 50 ml de diclorometano, y después se evaporó. Este residuo, disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano, se añadió a una disolución de 1 g de compuesto C1 (véase compuestos de partida) y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina en 25 ml de piridina, y la disolución resultante se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano, y esta disolución se lavó subsiguientemente con ácido clorhídrico 1 N y carbonato de sodio acuoso. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) y se cristalizó en metanol. P.f. 272-273ºC.

10. (cis)-4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-{4-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]butil}-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Se calentó a 90ºC una mezcla de 2,1 g de compuesto E2 (véase compuestos de partida), 1,0 g de compuesto E1 (véase compuestos de partida) y 2 g de carbonato de potasio en 50 ml de dimetilformamida. Después de 30 minutos, se añadieron 150 ml de agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La disolución etérea se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo), y el compuesto se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 94-97ºC.

11. (cis)-N-{3-(6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil}-2-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il}acetamida

Preparada a partir del compuesto B1 y del compuesto F1 como se describe para el compuesto 9. Se purificó mediante cromatografía [acetato de etilo: éter de petróleo (60-80ºC), 1:1]. P.f. 157-161ºC.

12. (cis)-4-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-{4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil}-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Se puso a reflujo durante 6 h una disolución de 10 mmoles de compuesto D2, 10 mmoles de compuesto A3 y 1 g de hidrocloruro de piridina en 50 ml de piridina. Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y esta disolución se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N y carbonato de sodio acuoso. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó. El compuesto se cristalizó en metanol. P.f. 198-
201ºC.

13. (cis)-6-(4-[4-{4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}-1-butiloxi)fenil]-4,5-dihidro-5-metil-2H-piridazin-3-ona

Preparada a partir del compuesto E3 y del compuesto E1 como se describe para el compuesto 10. P.f. 105-106ºC.

14. (cis)-4-(3,4-dietoxifenil)-2-{4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil}-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto D2 y del compuesto A4 como se describe para el compuesto 12. Se cristalizó en éter dietílico. P.f. 164-165ºC.

15. (cis)-6-(4-[4-{4-(3,4-dietoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}-1-butiloxi)fenil]-4,5-dihidro-5-metil-2H-piridazin-3-ona

Preparada a partir del compuesto E4 y del compuesto E1 como se describe para el compuesto 10. Se cristalizó en metanol. P.f. 73-78ºC.

16. (4aS,8aR)-4-[4-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}fenil]-5,6-dihidro-5-metilpiridazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto A2 y del compuesto D2 como se describe para el compuesto 12. Se cristalizó en éter dietílico. P.f. 197-199ºC.

Compuestos de partida A1. Ácido (cis)-2-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzoico

Se añadieron lentamente 0,5 moles de 1,2-dimetoxibenceno a una suspensión de 0,5 moles de cloruro de aluminio en 1 l de diclorometano a 0ºC. Después de terminar la adición, se añadió anhídrido del ácido cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico a la disolución. Después de 8 horas de reflujo, la disolución se vertió sobre hielo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó. P.f. 110-112ºC.

A2. Ácido (4aS,8aR)-2-(3,4-dimetoxibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzoico

Se agitó durante 15 h una mezcla de 0,1 moles de compuesto A1 y 0,1 moles de (1R,2S)-efedrina en 800 ml de acetato de etilo, después de lo cual el precipitado se separó por filtración. P.f. (sal de efedrina) 135-137ºC. Preparación del ácido libre: Una suspensión de la sal de efedrina en acetato de etilo se trató cuatro veces con una disolución 0,1 M de ácido cítrico, después de lo cual la disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El ácido carboxílico libre se cristalizó en éter dietílico. P.f. 127-128ºC.

A3. Ácido (cis)-2-(3-cloro-4-metoxibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzoico

Se añadieron lentamente 0,5 moles de 2-cloroanisol a una suspensión de 0,5 moles de tricloruro de aluminio en 1 l de diclorometano a 0ºC. Después de terminar la adición, se añadió a la disolución anhídrido cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico. Después de 8 horas de reflujo, la disolución se vertió en agua enfriada con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó. P.f. 183-185ºC.

A4. Ácido (cis)-2-(3,4-dietoxibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzoico

Preparado a partir de 1,2-dietoxibenceno y de anhídrido cis-1,2,3,6-tetrahidroftálico como se describe para el compuesto A3. P.f. 125-127ºC.

A5. Ácido (cis)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoil)-ciclohexanocarboxílico

Se disolvió 4-bromo-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno (16,3 g, 60 mmoles) en THF (200 ml), y se enfrió con un baño de etanol/N_{2} hasta -90ºC. Se añadió BuLi (41 ml, 66 mmoles) gota a gota mientras se mantiene la temperatura por debajo de -80ºC, y se agitó durante otros 15 minutos después de la última adición. Esta mezcla se añadió entonces rápidamente en una atmósfera de nitrógeno a una disolución enfriada (-90ºC) de anhídrido cis-1,2-ciclohexanodicarboxílico (11,1 g, 72 mmoles) en THF (200 ml). Después de agitar durante 2 h a -80ºC, se añadió cloruro de amonio sólido, y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml), y la capa inorgánica se lavó con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (2 x 300 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo (60-95ºC)/acetato de etilo: 7/13), y se cristalizó en éter de petróleo (60-95ºC)/acetato de etilo para dar el compuesto del título (10,1 g) como un sólido blanco. P.f. 120-121ºC.

B1. Ácido (cis)-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}acético

Se añadieron 6 mmoles de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral a una suspensión de 5 mmoles de compuesto B4 en alrededor de 40 ml de dimetilformamida, en un flujo de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar esta mezcla durante 30 minutos, se añadieron 7 mmoles de bromoacetato de etilo, y la mezcla resultante se agitó durante otras 4 horas, después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano). El compuesto resultante se saponificó agitando durante 3 h a temperatura ambiente en una mezcla de NaOH 2N, THF y metanol (2:1:1). Tras la eliminación de los disolventes orgánicos a presión reducida, la disolución se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El compuesto se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 178-180ºC.

B2. Ácido (cis)-5-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}valérico

Preparado a partir del compuesto B4 y de 5-bromovalerato de etilo según se describe para el compuesto B1. Se cristalizó en éter dietílico. P.f. 107-108ºC.

B3. Ácido (cis)-4-{4-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-2-il}benzoico

Se pusieron a reflujo durante 18 h en 100 ml de 1-propanol 5 mmoles de compuesto A1, 5 mmoles de ácido 4-hidrazinobenzoico y 5 ml de trietilamina. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) y se cristalizó en acetato de etilo. P.f. 198-199ºC.

B4. Ácido (cis)-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Se puso a reflujo durante 4 h en etanol una disolución de 26 g de compuesto A1 y 19 g de hidrato de hidrazina. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración y se secó. P.f. 173-174ºC.

B5. (cis)-4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto A3 e hidrato de hidrazina como se describe para el compuesto B4. P.f. 183-185ºC.

B6. (cis)-4-(3,4-Dietoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto A4 e hidrato de hidrazina como se describe para el compuesto B5. P.f. 145-147ºC.

C1. 6-(4-Aminofenil)-2H-piridazin-3-ona

Preparada como se describe por E.A. Steck et al., J. Heterocyclic Chem. 1974, 11, 755-761.

C2. 6-(4-Aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

Preparada como se describe por B.E. Burpitt, L.P. Crawford, B.J. Davies, J. Mistry, M.B. Mitchell y K.D. Pancholi en J. Heterocyclic Chemistry, 25, 1689-1695 (1988).

D1. 6-(4-Hidrazinofenil)-2H-piridazin-3-ona

Preparada a partir del compuesto C1 de forma análoga al método descrito para D2.

D2. 6-(4-Hidrazinofenil)-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona

Preparada a partir del compuesto C2 como se describe por A. Mertens et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2870-2875.

E1. 6-(4-Hidroxifenil)-4,5-dihidro-5-metil-2H-piridazin-3-ona

Preparada como se describe por Y. Morisawa et al. (Sankyo Co) documento EP178189.

E2. (cis)-2-(4-Bromo-1-butil)-4-(3,4-dimetoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Se añadieron 25 g de 1,4-dibromobutano a una mezcla de 10 g de compuesto B4, 4 g de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral en 150 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 300 ml de agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía [acetato de etilo:éter de petróleo (60-80ºC)/1:4], y el compuesto se cristalizó en éter de petróleo (60-80ºC). P.f. 102-103ºC.

E3. (cis)-2-(4-Bromo-butil)-4-(3-cloro-metoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir de 1,4-dibromobutano y del compuesto B5 como se describe para el compuesto E2. Aceite.

RMN-1H (CDCl_{3}): 1,75-2,31 (m, 7H, 3 x ciclohexeno-H, 2 x CH_{2}); 2,72-2,84 (m, 1H, ciclohexeno-H); 2,88-3,08 (m, 1H, ciclohexeno-H); 3,22-3,40 (m, 1H, ciclohexeno-H); 3,39-3,54 (m, 2H, N-CH_{2}); 3,71-4,10 (m, 5H, O-CH_{3}, Br-CH_{2}); 5,57-5,87 (m, 2H, CH=CH); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H); 7,59-7,71 (m, 1H, Ar-H); 7,82 (s, 1H, Ar-H).

E4. (cis)-2-(4-Bromobutil)-4-(3,4-dietoxifenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir de 1,4-dibromobutano y del compuesto B6 como se describe para el compuesto E2. P.f. 73-75ºC.

F1. 5-(3-aminofenil)-6-metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona

Se añadió lentamente una disolución de 1,5 ml de ácido clorhídrico 2 N a una mezcla agitada de 10 mmoles de compuesto F2, 4 g de polvo de hierro, 20 ml de agua y 70 ml de etanol a 70ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. Después de filtrar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se extrajo con diclorometano. Esta disolución diclorometánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó. P.f. 167-170ºC.

F2. 5-(3-nitrofenil)-6-metil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona

Se puso a reflujo durante 1 hora una disolución de 25 mmoles de compuesto F3, 30 mmoles de tiocarbazato de O-metilo (K. Rüfenacht, Helv. Chim. Acta 1968, 51, 518-522) y 5 ml de 2-propanol, saturado con ácido clorhídrico, en 100 ml de etanol absoluto. Después de evaporar la disolución, el residuo se disolvió en diclorometano y esta disolución se lavó con carbonato de sodio acuoso. La disolución diclorometánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía [acetato de etilo:éter de petróleo (60-80ºC), 1:4]. El compuesto se cristalizó en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (60-80ºC). P.f. 169-172ºC.

F3. 3'-nitro-2-bromopropiofenona

Se añadieron 50 mmoles de bromo a una disolución agitada de 50 mmoles de 3'-nitropropiofenona en 250 ml de ácido acético a temperatura ambiente. Después de terminar la adición, la disolución se agitó durante otros 10 minutos y se evaporó subsiguientemente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (alrededor de 250 ml), y esta disolución se lavó con carbonato de sodio acuoso. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter dietílico (alrededor de 50 ml), y se secó. P.f. 61-64ºC.

Utilidad comercial

Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de tipo 3 y 4 de fosfodiesterasa nucleotídica cíclica (PDE3, PDE4), son adecuados, por una parte, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en cuenta su acción dilatadora y estimuladora de los cilios, pero también teniendo en cuenta su acción elevadora de la frecuencia respiratoria y ritmo respiratorio), pero, por otro lado, especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como interferones, miembros de la familia del factor de necrosis tumoral, interleuquinas, quimioquinas, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, mediadores lipídicos (por ejemplo, entre otros, PAF, factor activador de plaquetas), factores bacterianos (por ejemplo LPS), inmunoglobulinas, radicales libres oxigenados y radicales libres relacionados (por ejemplo, monóxido de nitrógeno NO), aminas biogénicas (por ejemplo, histamina, serotonina), quininas (por ejemplo, bradiquinina), mediadores neurogénicos (tales como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por ejemplo, contenidos granulares de leucocitos (entre otras, proteínas catiónicas de eosinófilos) y proteínas adherentes (por ejemplo, integrinas). Los compuestos según la invención tienen una acción relajante sobre el músculo liso, por ejemplo en la región del sistema bronquial, de la circulación sanguínea, y de los conductos urinarios eferentes. Además, tienen una acción elevadora de la frecuencia de los cilios, por ejemplo en el sistema bronquial.

En este contexto, los compuestos según la invención se distinguen por su baja toxicidad, buena aceptación por parte de los seres humanos, buena absorción entérica y una elevada biodisponibilidad, un gran abanico terapéutico, la ausencia de efectos secundarios significativos, y una buena solubilidad en agua.

Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como agentes terapéuticos en medicina para seres humanos y medicina veterinaria, en la que se puede usar, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular, trastornos inflamatorios e inducidos por alergenos) de diverso origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, COPD); trastornos con una reducción de los cilios o con demandas crecientes del aclaramiento ciliar (bronquitis, mucoviscidosis); dermatosis (especialmente de tipo proliferativa, inflamatoria y alérgica), tal como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso viscoide, piodermias folicular y ampliamente extendida, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que se basan en la liberación excesiva de TNF y de leucotrienos, es decir, por ejemplo, trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), lupus eritematoso sistémico, trastornos del sistema inmunitario (SIDA), incluyendo encefalopatías relacionadas con SIDA, trastornos autoinmunitarios tales como diabetes mellitus (tipo I, diabetes autoinmune), esclerosis múltiple y del tipo de enfermedades de desmielinización inducida por virus, bacterias o parásitos, malaria cerebral o enfermedad de Lyme, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, septicemia por bacterias Gram-negativas, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto)], y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; y también trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos de la memoria y enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniosis y lepra.

Teniendo en cuenta su actividad vasorrelajante, los compuestos según la invención también se pueden usar para el tratamiento de trastornos debidos a tensión arterial elevada de diverso origen, tales como, por ejemplo, tensión arterial pulmonar elevada, y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los uréteres en relación con cálculos renales.

Sin embargo, teniendo en cuenta su acción elevadora de cAMP, también se pueden usar para trastornos cardíacos que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, y también como sustancias antitrombóticas, e inhibidoras de la agregación plaquetaria.

La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.

La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere además a medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, y que contienen uno o más de los compuestos según la invención.

De forma ventajosa, las sustancias según la invención también son adecuadas para la combinación con otras sustancias que provocan la estimulación de cAMP, tales como prostaglandinas (PGE2, PG12 y prostaciclina) y sus derivados, estimuladores directos de adenilato ciclasa tales como forslcolina y sustancias relacionadas, o sustancias que estimulan indirectamente la adenilato ciclasa, tales como catecolaminas y agonistas de receptores adrenérgicos, en particular betamiméticos. En combinación, teniendo en cuenta su actividad inhibidora de la degradación de cAMP, en este caso desarrollan una actividad sinérgica, superaditiva. Esto apoya por ejemplo su uso en combinación con PGE2 para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

Adicionalmente, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende un material para envase y un agente farmacéutico contenido en dicho material para envase, en el que el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para antagonizar los efectos de las fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 3 y 4 (PDE3/4), para mejorar los síntomas de un trastorno mediado por PDE3/4, y en el que el material para envase comprende una etiqueta o inserto para envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados por PDE3/4, y en el que dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula I según la invención. El material para envase, la etiqueta y el inserto para envase equivalen o son similares a lo que se considera generalmente como un material para envase, etiquetas e insertos para envase estándares para productos farmacéuticos que tienen utilidades parecidas.

Los medicamentos se preparan mediante métodos conocidos per se, familiares para la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente se emplean en combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95%.

La persona experta en la técnica está familiarizada, en base a su conocimiento de experto, con los auxiliares que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de los disolventes, de los agentes formadores de geles, de las bases para ungüentos y de otros excipientes para compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.

Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención también se administran preferiblemente mediante inhalación. Para este fin, se administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o mediante atomización de disoluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en la Patente Europea 163.965.

Para el tratamiento de la dermatosis, los compuestos según la invención se usan en particular en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

Los medicamentos según la invención se preparan mediante métodos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos está dentro del orden de magnitud habitual para inhibidores de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como, por ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de las dermatosis, contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0,01 y 10 mg/kg por día.

Investigaciones biológicas

En la investigación de la inhibición de PDE4 a nivel celular, la activación de las células inflamatorias tiene particular importancia. Un ejemplo que se puede mencionar es la producción de superóxido inducida por FMLP (N-formilmetionilleucil-fenilalanina) de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por luminol [McPhail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. Eb "Immunology Series" 1992, 57, 47-76, ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].

Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia, y/o la secreción de citoquinas, y/o la secreción de mediadores que aumentan la inflamación en células inflamatorias, como los linfocitos T, monocitos, macrófagos y granulocitos, son aquellas que inhiben PDE4 o PDE3 y PDE4. Esta última isoenzima de las familias de fosfodiesterasas está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la concentración de AMP cíclico intracelular, y de este modo a la inhibición de la activación celular. Así, la inhibición de PDE4 por las sustancias según la invención es un indicador central de la supresión de los procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Thorphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Theraphy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).

A. Metodología 1. Inhibición de isoenzimas de PDE

La actividad de PDE se determinó según Thompson et al (1), con algunas modificaciones (2). Las muestras de ensayo contenían 40 mM de Tris-HCl (pH 7,4); 5 mM de MgCl_{2}, 0,5 \muM de CAMP o cGMP, [^{3}H]CAMP o [^{3}H]cGMP (alrededor de 50.000 cpm/muestra), las adiciones específicas de isoenzimas de PDE descritas a continuación con más detalle, las concentraciones indicadas de inhibidor y una parte alícuota de la disolución enzimática en un volumen total de muestra de 200 \mul. Se prepararon disoluciones madre de los compuestos a investigar en DMSO en concentraciones de forma que el contenido de DMSO en las muestras de ensayo no excedió 1% en volumen - para evitar un efecto sobre la actividad de PDE. Después de la preincubación a 37ºC durante 5 minutos, la reacción se comenzó por adición del sustrato (CAMP o cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos adicionales. La reacción se terminó por adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Después de enfriar en hielo durante 10 minutos, y añadir 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno de serpiente procedente de Crotalus atrox), la mezcla se incubó nuevamente a 37ºC durante 10 minutos, y entonces las muestras se aplicaron a columnas QAE Sephadex A-25. Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). La radioactividad del eluato se midió y se corrigió mediante los valores correspondientes del blanco. La proporción de nucleótido hidrolizado no excedió en ningún caso 20% de la concentración original de sustrato.

PDE1 (dependiente de Ca^{2+}/calmodulina) procedente de cerebro bovino: la inhibición de esta isoenzima se investigó en presencia de Ca^{2+} (1 mM) y calmodulina (100 nM) usando cGMP como sustrato (3).

Se purificó cromatográficamente [Schudt et al. (4)] PDE2 (estimulada por cGMP), procedente de corazones de rata, y se investigó en presencia de cGMP (5 \muM) usando CAMP como sustrato.

Se investigaron PDE3 (inhibida por cGMP) y PDE5 (específica de cGMP) en homogeneizados de plaquetas de sangre humana [Schudt et al. (4)] usando CAMP o cGMP como sustrato.

Se investigó PDE4 (específica de cAMP) en el citosol de leucocitos polimorfonucleares humanos (PMNL) [aislados de concentrados leucocitarios, véase Schudt et al. (5)] usando CAMP como sustrato. Se usó el inhibidor de PDE3, motapizona (1 \muM), a fin de suprimir la actividad de PDE3 que emana de plaquetas de sangre contaminantes.

2. Estadísticas

Los valores de IC_{50} se determinaron a partir de las curvas de concentración frente a inhibición mediante regresión no lineal usando el programa GraphPad InPlot^{TM} (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA).

3. Referencias

(1) Thompson W.J., Terasaki W.L., Epstein P.M. y Strada S.J., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92

(2) Bauer A.C. and Schwabe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198

(3) Gietzen K., Sadorf I. y Bader H., A model for the regulation of the calmodulin-dependent enzymes erythrocyte Ca^{2+}-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J. 1982, 207, 541-548.

(4) Schudt C., Winder S., Müller B. y Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991, 42, 153-162

(5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. y Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690.

Resultados

En la Tabla 2 a continuación, se indican las concentraciones inhibidoras, determinadas según la Sección A1 [concentraciones inhibidoras como -log IC_{50} (mol/l)] para los compuestos según la invención, para las isoenzimas PDE3 y PDE4. Los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

TABLA 2

17

Claims

1. Compuesto de fórmula I

18

en la que

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente,

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

o

X: es fenileno e

R5: representa un radical de fórmula (a)

19

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno o alquilo C1-4,

R52: es hidrógeno o alquilo C1-4, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno), carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-) o sulfonamido (-S(O)_{2}NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

20

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno o alquilo C1-2,

R52: es hidrógeno o alquilo C1-2, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R1: es metoxi, etoxi o difluorometoxi,

R2: es cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o forman juntos un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

21

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R1: es metoxi o etoxi,

R2: es cloro, metoxi, etoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

22

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R1: es metoxi,

R2: es metoxi o ciclopentiloxi,

R3 y R4 son ambos hidrógeno, o juntos forman un enlace adicional,

y en la que

X: es un enlace covalente e

Y: es un enlace covalente

o

X: es -C_{n}H_{2n}- e

Y: es O (oxígeno) o carboxamido (-C(O)NH-)

o

X: es fenileno e

Y: es carboxamido (-C(O)NH-),

R5: representa un radical de fórmula (a)

23

en la que

A: es S (azufre) o -CH(R51)-,

R51: es hidrógeno,

R52: es metilo, o en la que

R51 y R52 forman juntos un enlace adicional,

n: es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

6. Medicamentos que contienen uno o más compuestos según la reivindicación 1, junto con los auxiliares farmacéuticos y/o excipientes habituales.

7. Compuestos según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedades.

8. Uso de compuestos según la reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias.