CZ253399A3

CZ253399A3 - Ftalazinonové deriváty

Info

Publication number: CZ253399A3
Application number: CZ19992533A
Authority: CZ
Inventors: Der Mey Margaretha Van; Der Laan Ivonne Johanna Van; Hendrik Timmerman; Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Dietrich Häfner; Rolf Beume; Hans-Peter Kley; Geert Jan Sterk
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1997-01-15
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 2000-05-17
Also published as: ATE233247T1; IL130659A; SK283270B6; HUP0001541A3; DE69811645T2; CN1127487C; EA199900620A1; SK95199A3; PL334561A1; ES2193508T3; PT971901E; AU5862998A; NO313137B1; NZ336573A; DE69811645D1; CY2446B1; CN1249749A; EE03968B1; HK1024692A1; CZ293815B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových ftalazinonových derivátů, které je možno využít pro výrobu farmaceutických prostředků. Dosavadní stav techniky

V mezinárodní patentové přihlášce WO 91/12251 se popisují ftalazinony s bronchodilatačním účinkem a s inhibičním účinkem na syntetázu thromboxanu A2. V další patentové přihlášce WO 94/12461 se uvádějí 3-arylpyridazin-6-onové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že další skupina ftalazinonů má překvapující a velmi výhodné farmakologické vlastnosti.

Podstatu vynálezu tvoří ftalazinonové deriváty obecného vzorce I

kde

Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,

R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -C_mH_2mR7, -C_nH₂,-C (0) R8, -CH(R9), nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a /nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl- aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

4-methylfenylsulzonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl a

R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlík, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -O-NO,, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,

R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a

R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R9 znamená -C_.H_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

m	znamená	celé	číslo	1	až	8,
n	znamená	celé	číslo	1	až	4,
P	znamená	celé	číslo	1	až	6,
q	znamená	celé	číslo	0	až	2,

jakož i soli těchto sloučenin.

V jednom z možných provedení (provedení a) vynálezu tvoří podstatu vynálezu ftalazinonové deriváty obecného vzorce I, v nichž

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyImethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,

R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -C_mH_2raR7, -C_nH_2n-C (0) R8, -CH(R9), nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bornyl, norbornyl adamantyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a /nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami

R71 a/nebo R72,

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplné nebo převážně substituována atomem fluoru a

R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebe alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R9 znamená -C_qH,_q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl,

2-alkylthiazol~4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.

Alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku.

Jako příklady je možno uvést oktyl, heptyl, izoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), pentyl, isopentyl (3-methylbutyl),1-ethylpropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku.

Jako příklady je možno uvést butyl, isobutyl, sek. butyl, terč.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Takovými zbytky jsou například butoxyskupina, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupina.

Alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru je například 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxyskupina, perfluoroethoxyskupina,

1,2,2-trifluoroethoxyskupina a zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxyskupina 2,2,2-trifluoroethoxyskupina, trifluoromethoxyskupina a difluoromethoxyskupina.

Alkoxyskupina o 1 až 8 atomech uhlíku je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku. Je možno uvést oktyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, isoheptyloxyskupinu (5-methylhexyloxyskupinu) , hexyloxy-, isohexyl-(4-methylpenthyloxy), neohexyloxy-(3,3-dimethylbutoxy-), pentyloxy-, isopentyloxy-(3-methylbutoxy-) , neopentyloxy-(2,2-dimethylpropoxy-), butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terč.butoxy-, propoxy-, isopropoxy-, ethoxy- a methoxyskupinu.

Cykloalkoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina nebo cykloheptyloxyskupina, výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina.

Cykloalkylmethoxyskupina o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části může být cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy-, cyklopentylmethoxy-, cyklohexylmethoxy- nebo cyklohepthylmethoxyskupina, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropylmethoxy-, cyklobutylmethoxy- a cyklopentylmethoxyskupina.

Cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části je methyl, substituovaný jedním ze svrchu uvedených cykloalkylových zbytků o 3 až 7 atomech uhlíku. Jde tedy například o cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl.

Alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Příkladem výhodných zbytků jsou 2-butenyl, 3-butenyl,

1- propenyl a 2-propenyl (allyl) .

Alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku je alkinylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 3 až 7 atomech uhlíku. Jako příklady výhodných zbytků je možno uvést 2-pentinyl,

2- butinyl, 3-butinyl a 2-propínyl (propargyl).

Polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku může být bicykloalkyl nebo tricykloalkyl vždy o 7 až 10 atomech uhlíku, například bornyl, norbornyl nebo adamantyl.

Fenylalkenylovým zbytkem o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části je například fenylprop-l-en-3-yl.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.

Alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je karbonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jde například o acetyl.

Alkylkarbonyloxyskupina obsahuje kromě atomu kyslíku jeden ze svrchu uvedených alkylkarbonylových zbytků. Příkladem může být acetoxyskupina.

Alkylkarbonylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je například acetamidoskupina.

Alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části je karbonylová skupina, na níž je vázána některá ze svrchu uvedených alkoxyskupin. Jde například o ethoxykarbonyl nebo methoxykarbonyl.

Mono-nebo dialkylaminokarbonylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl a diethylaminokarbonyl.

Mono- nebo dialkylaminoskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části jsou například methylaminoskupina, dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina.

Mono- nebo dialkylaminosulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části je sulfonyl, na nějž je vázán jeden ze svrchu uvedených mono- nebo dialkylaminových zbytků. Jako příklad je možno uvést methylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl a ethylaminosulfonyl.

Hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je některá ze svrchu uvedených alkylových skupin, substituovaná hydroxylovou skupinou. Příkladem může být hydroxymethyl,

2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl.

Karboxyalkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části může být například karboxymethyl nebo karboxyethyl.

Skupiny -C_mH_2m-, -C_nH_2n-, -C_pH_2p- a -C_qH_2q- mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklad skupin -C_mH_2K- je možno uvést oktylenovou, heptylenovou, izoheptylenovou (2-methylhexylenovou), hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terč.butylenovou, propylenovou,isopropylenovou, ethylenovou,

1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.

Jako příklad skupin -C_pH_2p- lze uvést hexylenovou, isohexylenovou (2-methylpentylenovou), neohexylenovou (2,2-dimethylbutylenovou), butylenovou, isobutylenovou, sek.butylenovou, terč.butylenovou, isopropylenovou, propylenovou, ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu.

Příkladem skupin -C_nH_2n - mohou být butylenová, isobutylenová, sek.butylenová, terč.butylenová, propylenová, isopropylenová, ethylenová, 1-methylmethylenová a methylenová skupina. Jako příklady skupin -C_qH,_q je možno uvést ethylenovou, 1-methylmethylenovou a methylenovou skupinu. V případě, že q = 0, znamená tato skupina kovalentní chemickou vazbu.

Azaheterocyklické skupiny, které jsou složkou Ar skupiny substituentů, definované -C_pH_Zp-Ar a obsahující iminoskupinu -NH-, jako pyrolová, imidazolová, benzimidazolová, benzotriazolová nebo benzosukcinimidová skupina jsou s výhodou vázány na skupinu -C_pH_2p- přes atom dusíku iminoskupiny.

Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou v závislosti na substituci všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště je nutno uvést farmakologicky přijatelné soli s anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, běžně užívané ve farmacii. Vhodné soli jsou ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová,

2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonové, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, takové kyseliny se užívají k přípravě soli v ekvimolárním nebo odlišném poměru v závislosti na tom, zda je kyselina jednosytná nebo vícesytná.

Vhodné jsou také soli s bázemi. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, amonné, soli s titanem, megluminem nebo guanidinové soli. I v tomto případě je při výrobě solí možno baze použít v ekvimolárním nebo odlišném poměru.

Soli, které nejsou farmakologicky přijatelné a mohou být získány například jako první produkt při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku je možno převést na farmakologicky přijatelné soli známými postupy.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou v případě své izolace v krystalické formě obsahovat různá množství rozpouštědel. Do rozsahu vynálezu tedy spadají také solváty a zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I a všechny solváty a zvláště hydráty solí sloučenin obecného vzorce I.

Ze sloučenin obecného vzorce I je nutno zdůraznit ty látky, v nichž

Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyImethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bornyl, norbornyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothia- zolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio- pyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo

2-benzyltetrazol-5-yl s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,

R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO₂, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a

R72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kde

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a

R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll, kde

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

m	znamená	celé	číslo	1	až	8,
n	znamená	celé	číslo	1	až	4,
P	znamená	celé	číslo	1	až	6,
q	znamená	celé	číslo	0	až	1,

jakož i soli těchto sloučenin.

Zdůraznit je nutno také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R3 až R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2ro-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_DH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části enbo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami R61 nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mononebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a

R7 2 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstítuovaný nebo substituovaný skupinou R81 a /nebo R82, kde

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a

R9 znamená - ^Cq^H2c- fenyl,

Ar znamená nesubstítuovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthia- zol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll, kde

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl·, karboxyalkyi, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a m znamená celé číslo 1 až 8 n znamená celé číslo 1 až 4 p znamená celé číslo 1 až 4 q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, které je nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, v nichž

Rl znamená methoxy-, ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

R3 a R4-znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C_nH,_n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indenyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl,

4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamino- skupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a

R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,

R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll

R10 znamená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

Rll znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i soli těchto sloučenin.

Sloučeninami obecného vzorce I, které je rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,

R6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a

R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamihoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll, kde

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech,

Rll znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku,

m	znamená	celé	číslo	1	až 6,
n	znamená	celé	číslo	1	nebo	2,
P	znamená	celé	číslo	1	nebo	2,
q	znamená	celé	číslo	0	nebo	1

jakož i soli těchto látek.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklo propylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2:n-R7, -C_nH_2n-C (0) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pK_2?-Ar,

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyImethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části, allyl, 2-propinyl, fenyl-trans-prop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,

R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydro- xyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dime- thylaminokarbonyl, 1-piperidyl nebo N-methyl-4-piperidyl,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8, n = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I z provedení a) jsou ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,

R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -C_mH_2ra-R7,-C_rH_2n-C(O)R8, -CH(R9), nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl nebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, dimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonyl, 1-piperidyl nebo N-methyl-4-piperidy1,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,

R9 znamená - ^CC^H2q -fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methyltriazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl a

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé čislo 1 až 6, n = 1, p znamená celé čislo 1 nebo 2, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu,

R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,

R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -C_nH,_n-C (O) R8 nebo -C_pH_2pAr,

R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61, kde

R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl,

4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení a) jsou také ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,

R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2ni-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo C_pH_2pAr, kde

R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl, nebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, nebo fenoxyskupinu,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n= 1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální látky se středy chirolity v polohách 4a a 8a

Vynález proto zahrnuje všechny existující čisté diastereomery a čisté enanciomery, jakož i všechny jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátu. Výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž má atom vodíku v polohách 4a a 8a konfiguraci cis.Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž je absolutní konfigurace S v poloze 4a a R v poloze 8a podle pravidel, uvedených v publikaci Cahn, Ingold a Prelog. Racemáty je možno rozdělit na odpovídající enanciomery známými postupy. S výhodou se racemické směsi dělí při použití opticky aktivního dělícího činidla ve stádiu cyklohexankarboxylových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin A,B, D a G nebo ve stadiu 1,2,3, 6-tetrahydrobenzoových kyselin, přičemž se vychází ze sloučenin C, E a F, z činidel, vhodných k použití pro toto rozdělení je možno uvést například opticky aktivní aminy, jako (+)- a (-)- formy alfa-fenylethylaminu a efedrinu nebo opticky aktivní alkaloidy cinchonin, cinchonidin a brucin.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby derivátů obecného vzorce I a jejich solí, který spočívá v tom, že se

a) nechají reagovat ketokyseliny obecného vzorce II

nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, v prvním stupni s hydrazinhydrátem za vzniku sloučenin obecného vzorce I

R3

R4 kde Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku.

V případě potřeby je možno tyto látky nechat reagovat s alkylačními činidly obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou skupinu, čímž se získají další deriváty obecného vzorce. I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro R5.

b) ketokyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty, v nichž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno nechat reagovat s derivátem hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH₂, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Rl, R2, R3, R4 a R5 mají svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku pro Rl.

Reakce ketokyselin obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů s hydrazinhydrátem podle postupu a) nebo s vhodným derivátem hydrazinu podle postupu b) se s výhodou provádí pří použití 1 až 5 ekvivalentů hydrazinhydrátu nebo derivátu hydrazinu, přičemž tyto látky mohou být současně rozpouštědlem. S výhodou se však postup provádí ve vhodném rozpouštědle. Inertním rozpouštědlem pro toto použití jsou s výhodou alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, glykoly a jejich ethery, jako ethylenglykol, diethylenglykol, ethylenglykolmonomethylether nebo -monoethylether, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, octová nebo propionová a také vhodné směsi uvedených rozpouštědel a jejich směsi s vodou, například směs vody a ethanolu a dále ethery, s výhodou ve vodě rozpustné, jako tetrahydrofuran, dioxan nebo ethylenglykoldimethylether a také toluen nebo benzen, zvláště v případě, že se k odstranění reakční vody užívá azeotropní destilace.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 200, s výhodou 20 až 100 °C, doba reakce je v rozmezí 1 až 48 hodin.

Vhodnými reaktivními deriváty ketokyselin obecného vzorce II, které je v této souvislosti možno uvést jsou například estery, zvláště methylester a ethylester, nitrily a halogenidy kyselin, například jejich chloridy a bromidy. Tyto látky je možno připravit z odpovídajících ketokyselin obecného vzorce II známými postupy.

Přeměnu derivátů obecného vzorce I, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a R5 znamená atom vodíku působením alkylačních činidel obecného vzorce R5-X, kde R5 má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená odštěpitelnou skupinu, je možno provést známým způsobem.

V prvním stupni se atom vodíku ve skupině -NH sloučenin obecného vzorce I, v nichž R5 znamená atom vodíku odstraní působením baze, například uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydridu sodíku, methoxidu nebo ethoxidu sodíku, nebo butyllithia ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Pak se uskuteční alkylace přidáním příslušného alkylačního činidla obecného vzorce R5-X.

Baze se s výhodou použije ve vyšším než ekvimolárním množství, reakce se s výhodou provádí pří teplotě 0 až 150 °C.

Jako příklad vhodných odštěpitelných skupin ve významu X lze uvést atomy halogenu, zvláště chloru, nebo hydroxylové skupiny, aktivované esterifíkací, například kyselinou p-toluensulfonovou.

Vhodnými alkylačními činidly obecného vzorce R5-X jsou například iodomethan, bromoethan, 1-bromopropan, 2-bromopropan, 1-bromohexan, 3-bromopentan, cyklopentylbromid, bromomethylcyklohexan, chloromethylcyklo- propan, cykloheptylbromid, allylchlorid, propargylbromid, 3bromo-1-propanol, kyselina 6-bromohexanová nebo 8-bromooktanová, 2-bromomethyl-N, N-dimethylamin, ethylbromoacetát, 4-chloro-N-methylpiperidin, omega-bromoacetofenon, difenylchloromethan, 3-fenoxy-l-bromopropan, 1,4-dibromobutan, 1,6-dibromohexan, omega-bromo-4-chloroacetofenon, omegabromo-2-methoxyacetofenon, alfa-bromo-2'acetonafton, kyselina 4-chloromethylbenzoová, 3-bromomethylbenzoová nebo 4-chloromethylfenyloctová, benzylchlorid, 2-methoxybenzylchlorid, 3-methoxybenzylchlorid, 4-methoxybenzylchlorid, 3,5-di methoxybenzylchlorid, 2-trifluoromethylbenzylchlorid, 2-chlorobenzylchlorid, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-chloromethyl-2-methylthiazol, 1-bromomethylbenztriazol, 2-bromoethylbenzen, 3-fenyl-2/trans/propenylchlorid, 4-benzyloxybenzylchlorid a 2-benzyloxybenzylchlorid. Jako příklady vhodných derivátů hydrazinu obecného vzorce R5-NH-NH, lze uvést methylhydrazin, 4-heptylhydrazin, cyklohexylhydrazin, cyklooktylhycrazin, adamantylhydrazin, 2-hydroxyethylhydrazin, 4-terc.butylhydrazin, fenylhydrazin, 2-methylfenylhydrazin, 4-terc.butylfenylhydrazin, 2-chlorofenylhydrazin, kyselina 3-hydrazinobenzoová nebo 4-hydrazinofenyloctová, 2-(4-hydrazinofenyl)ethanol, 4-sulfonamidofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin, 4-(2-ethyltetrazol-5-yl)fenylhydrazin, 2-benzyl-5-(4-hydrazinofenyl)tetrazol, benzylhydrazin, 2-bromofenylhydrazin, 4-chlorofenylhydrazin, 4-fluorofenylhydrazin, 2,4-dichlorofenylhydrazin, 4-chloro-o-tolylhydrazin, 2,5-dimethylfenylhydrazin, 2,4-dinitrofenylhydrazin, 4-méthoxyfenylhydrazin, 3-nitrofenylhydrazin, p-tolylhydrazin, 2-pyridylhydrazin, 2-indanylhydrazin, 2-hydrazino-1,4-benzodiazin, 2-hydrazinobenzothiazol, 4-hydrazinotetrahydropyran a 4-hydrazinotetrahydrothiopyran.

Ketokyseliny obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je možno připravit například ze sloučenin obecného vzorce III

kde Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku, Friedel-Craftsovou acylací působením sloučenin obecného vzorce IV

(iv) kde R3 a R4 mají svrchu uvedený význam. Friedel-Craftsova acylace se provádí známým způsobem, například podle publikace M.Yamaguchi a další, J., Med.

Chem., 36:4052-4060, 1993 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například chloridu hlinitého, zinečnatého nebo železitého nebo také jódu ve vhodném inertním rozpouštědle, například methylenchloridu nebo nitrobenzenu nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako diethyletheru, s výhodou při vyšší teplotě, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.

Sloučeninu obecného vzorce II, v němž Rl, R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom halogenu reakcí se sloučeninami obecného vzorce IV, v němž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam.

Uvedená reakce se provádí známým způsobem, například tak, že se

a) aktivují sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam, výměnou lithium/halogen při nízké teplotě, s výhodou -60 až -100 °C v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru s výhodou v atmosféře inertního plynu s následnou reakcí lithiovaných sloučenin s anhydridem cyklické karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, nebo se

b) sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl, R2 a Z mají svrchu uvedený význam převedou ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru na odpovídající Grignardovy sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Z znamená chlorid, bromid nebo jodid hořečnatý, s následnou reakcí této látky s cyklickým anhydridem kyseliny obecného vzorce IV, v němž R3 až R4 mají svrchu uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Rl a R2 mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo atom halogenu jsou známé látky nebo je možno je připravit způsoby, popsanými v literatuře.

Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž R3 a R4 mají svrchu uvedený význam jsou rovněž známé látky nebo je možno je připravit známým způsobem.

Mimo to je možné převést některou funkční skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I na jinou funkční skupinu pomocí běžných reakcí.

To znamená, že sloučeniny obecného vzorce I s určitými funkčními skupinami je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I s jinými skupinami.

Například je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená esterovou skupinu převést zmýdelněním pomocí kyseliny nebo zásady na odpovídající karboxylovou skupinu nebo je možno tyto látky převést reakcí s vhodným aminem na odpovídající amid.

Mimo to je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R5 znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, převést na odpovídající aminy reakcí s vhodným aminem.

Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená etherovou vazbu, labilní v kyselém prostředí, například vazbu mezi cyklopentylovým zbytkem a kyslíkem, převést štěpením etherové vazby v kyselém prostředí na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxylovou skupinu. Další alkylaci této hydroxylové skupiny při použití příslušných alkylačních činidel je pak možno získat další sloučeniny obecného vzorce I.

Z alkylačních činidel, vhodných pro toto použití je možno uvést například chlorodifluoromethan nebo cyklopropylmethylchlorid.

Další přeměny je možno uskutečnit analogickými postupy nebo postupy, které jsou v oboru běžně prováděny, například způsobem, uvedeným v příkladové části přihlášky.

Výsledné produkty je možno izolovat a čistit známým způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla nebo se čistí jiným běžným způsobem, například chromatografii na vhodném nosiči.

Soli derivátů podle vynálezu je možno připravit tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako ethanolu nebo isopropanolu s obsahem požadované kyseliny nebo baze, nebo se tato kyselina nebo baze přidá až po rozpuštění volného derivátu v rozpouštědle. Sůl se pak izoluje filtrací, srážením pomocí rozpouštědel, v nichž se adiční sůl nerozpouští nebo odpařením rozpouštědla. Takto připravené soli je možno převést působením baze nebo kyseliny na volné látky, které je pak možno převést na další soli. Tímto způsobem je například možno převést soli, které nejsou přijatelné z farmakologického hlediska na farmakologicky přijatelné soli.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V případě, že výroba některé ze sloučenin vzorce I není přímo uvedena, je možno tuto látku připravit postupy, které jsou analogické popsaným postupům.

P ř. · í k 1 a d. y

Finální produkty

Příklad 11)

Příprava (cis)-4- (3 „4-dime thoxyf eny 1)-4e ,.5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu

Roztok,, připravený rozpuštěním 26,0 gj kyseliny 2-(3,4-aimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové„ jako výchozího materiálu* a získané v rámci Příkladu A); popsaného dále; a 19,0 g hydrazin-hydrátuj v ethanolu; byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem* po dobu 4,0 hodin.

Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti,, byla vzniklá sraženina odfiltrována;, a vysušena; a byla získána žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina»

Teplota táni : 170,0°c;

Příklad 2)

Příprava (trans )-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalažin-1-onu

-5ΓAnalogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 1)J byla za použití kyseliny 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/trans/-cyklohexan-karboxylové_r jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu B)J popsaném dále; a hydra zin-hy drátu,* připravena žádaná·,, v nadpise uvedená sloučenina..

Teplota tání : 143,0 - 146,O°C;

Příklad 3)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onu

Analogickým pos tupé®*» popsaným výše v rámci Příkladu 1)J byla za použití kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6tetrahydrobenzoové;, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C)J. popsaného dále; a hydrazin-hydrátu; připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina^

Teplota tání :: 173,0 - 174,0°c;

Příklad 4)

Příprava (cis )-4- (3-cyklapenty loxy-4-me thoxyf enyl)-4a ,5,6,7,8,. 8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

- 3£~

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)J byla za použití kyseliny 2-(3-cyklopentoxy-4-methoxybenzoyl)cis-cyklohexankarboxylové„ jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu L); popsaného dále; á.hydrazin-hydrátu_rpři_pra—, véna./žádaná* v nadpise uvedená sloučenina»

Teplota tání : 175,0 - 176,0°c;

Příklad. 5)

Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,88-té· trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1¹)J byla za použití kyseliny (cis)-2-(3-eyklopentyloxy-4-methoxyben zoyl)-1,2,.3,6-tetrahydrobenzoové,. jako výchozího materiálu;, a získané v rámci Příkladu E)J popsaného dále;, a hydrazin-hydrátuj, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina»

Teplota tání : 166,0 - 168,0°c;

Přiklad 6)

Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-me thoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro 2H-ftalazin-1-onu

- 3 rAnalogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1)* byla za použití kyseliny (cis)-2-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)1 ,2,..3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu;, a získané v rámci Příkladu E)* popsaného dále; a hydra zin-hy drátu,. připravena Žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.

Teplo.ta tání :: 163,0 - 166,O°CJ

Přiklaď. 7)

Příprava (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2£T£ tálazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1)J byla za použití kyseliny 2—(3,4-diethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu G)J popsaného dálej a hydrazin-hydrátuj připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií,, za použití dichlormethanu, jako elučního činidlaJ a překrys talováním z ethylacetátu.

Teplccta tání : 156,0 - £57„Q°CJ

Přiklaď: 8)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-me thyl-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftal8zin-1-onu

Ku suspenzi,, připravené smícháním 5,0 mmoluJ( cis)-4-(3,4dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2-ftalazin-1-onu; získaného v rámci Příkladu 1)’ popsaného výše; a cca 40,0 mlj dimethylformamicfu; bylo přidáno v atmosféře dusíku;, a při teplotě místnosti; 6,0 mmolu; 60%ní suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku směsi přidáno 7,0 mmolu; methyljodidu; a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 4,0 hodin,. Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno;, a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát·, a vodu.. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena , se síranem horečnatým;, a odpařena.

Zbytek byl přečištěn chromatografií,, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a poté byl překrystslizován z petroletheruí teplota varu 60,0 - 95,O°C).

Byls získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 110,0 - 112,0°C;

Příklad 9)

Příprava (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexshydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příklafu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu; jako výchozího materiálu,, a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše;, a bromethanu,. připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byle pře kry sta li z ována z methanolu,.

*7 / M Teplota tání :

105,.0 - 106,0°C.;

Příklad 1 CX)

Příprava cis-4,-(3_ř4-dimethoxyfenyl)-2-(n-propyl)-4a, 5,6,.7_r8,.8ahexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byle za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2-ftalazin-1-onuJ jsko výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popseného výše;, a 1-brompropanuj. připr8 véna žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina,, která byla přečištěna chromatografií, za použití dichlormethanu jako elučního činidla, a překrystalizováním z petroletheru( teplota varu 60,0 95,O°CL·

Teplota tání : 95,0 - 96,O°c;

Příklad 11)

Příprava (cis )-4-(3,4-dime thoxyf enyl )-2- (n-hexyl)-4a ,5,8,8a-te· trahydro-2H-f tálazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8);. byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,Sa-tetrahy· dro>2H-ftaIlazin-1-onu; jako výchozího materiálu;^a získaného v rámci Příkladu 3;)J popsaného výše; a 1-bromhexaSuj^za^a8^; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, a překrystalizováním z petroletheru, ( teplota varu 60,0 80,0°C); při teplo~tě minus 20,0°C.

Teplota tání : 74,0 - 75,.O°c;

Přiklaď 12)

Příprava (cis)-2-isopropy1-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8 _r8a hexahydro-2H-ftalezin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexa hydro-2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1)J popsaného výše; a 2-brompropanu; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byl8 přečištěna chromatografií,. za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a překrystalizování^^e směsi diethylether; :: petrolether;

( teplota varu 60,0 - 95,O°C)..

Teplota tání : 79,0 - 81 ,Q°C.;_;

Příklad 13)

Příprava (ci s)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-i sopropyl-4a,5,8,8a-te trahydro-2H-ftalazin-1-onu

- Ý/Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5, 8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 -onu,, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3)*, popsaného výšej, a 2-brompropanuJ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována*,, a následně překrystalizována z methanolu»

Teplota tání : 146,0 - 149,0°c;

Příklad 14)

Příprava (ci s)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-2- ( terc-butyl)-4a,5,6,7,8 8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Směs,, připravená smícháním 2,0 gj 2-(3,_;4-dimethoxybenzoyl)/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu A); popsaného dálej a 5,0 gj t-butylhydrazinu; a 5,0 mi; triethylaminu; v toluenuý byla zahřívána po dobu 20,0 hodin; v Dean-Starkově aparatuře.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která by la přečištěna chromatografii, za použití dichlormethanu,. jako elučního činidla; a překrystalizováním z petroletheru( teplota varu 60,0 - 95,O°C); při teplotě minus 20,0°C.

Teplota tání : 99,0 - 101,0°c;

Příklad 15)

- //7 Příprava (ci 3)-2-(3-ethy1-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-4a, 5, 6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla za použití (cis )-4-( 3,4-dime thoxyf enyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexa hydro-2H-ftalazin-1 -onu} jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výšej, a 3-brompentanu;. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii, za použití dichlormethanu; jako elučního činidla; a následným překrystalizováním z methanolu.

Teplota tání :: 98,0 - 99,O°C;

Příklad 16)

Příprava (cis)-2-(4-propy1-butyl)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-4a,5, 8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8)* byla za použití (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuý jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3)J popsamného výšej_; a 4-heptylhydrazinuJ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečiš těns chromatografii;, a překrystalizováním z petroletheruj(teplo ta varu 60,0 - 80,0°C).

Teplota tání :

71,0 - 73,o°c;

P ř ί k 1 8 d 17)

Příprava (cia)-4-(3,4-dime thoxyf enyl )-2-cyklopentyl-4a,5,6,7,8, 88-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Analogický®} po3tupém, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla za použití (cis )-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexa hydro-2H-ftalazifař-1-onu! jako výchozího materiálu, a.získaného OÍ* 1 pi8 νθΠΘ v rámci Příkladu 1)J popsaného výšej a cy klopentyloromidujYzáda ná, v nadpise uvedená sloučenina,, která byla překryatalizována z methanolu.

Teplo.ta tání 111,0 - 114,0°C;

Příklad) 18)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla za použití (cis)-4-(3,,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 3)J popsaného výše; a cykloheptylbromiduj připra véna žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii,, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla;, a následným přeirystalizováním z diethyletheru.

Teplota tání : 131,0 - 133,0°CJ

Příklad 19)

Příprava (ci s)-4-(3-e thoxy-4-me thoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a,

5,8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 -onu

Roztok, připravený postupným rozpuštěním 0,50 gj (cis)4-(3-e thoxy-4-me thoxyfenyl)-4a,5,8,8a-te trahydro-2H-ftala zih1-onuJ, získaného v rámci Příkladu 6)J popsaného výšej dále 0,80 gj uhličitanu draselnéhoj a 0,30 g ethyljódidu; ve 20,0 ml Nmethyl-pyrrolidinonu^ byl míchán při teplotě 70,0°Cj po dobu 4,0 hodin..

Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byla reskční směs ochlazena na teplotu místnosti; a poté, po nalití do 200,0 mlj vody, byla tato směs extrahována s diethyletherem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstv8 vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo odpařeno.

Získaná, v nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, byla přeA kry stali z ována z methanolu.·

Teplota tání :: 124,0 - 127,0°c;

Přiklad 200

Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopen· tyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Roztok,, připravený smícháním 1,0 gj (cis)-4-(4-methoxy-3 hydroxyfenyl )-2-cyklopentyl-4a ,,5,8,8a-te trahydro-2H-f talazin1-onuJ získaného v rámci Příkladu H); popsaného dálej 0,06 gj

sycen.

dobu 30,0 minu-tV”a chlordifluormethanem.

skončení výše popsané,, předcházející operace, byl po ochlazení na teplotu místnosti; dioxan z reakční směsi dekantován, a poté odpařen.Vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým;, a odpařena.Zbytek byl přečištěn chromatografií; krystalizací z petroletheruj( teplota varu 60,0 - 80,0°C); a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 124,0 - 125,O°c;_;

Příklad 21)

PřípraV8 (cis)-4-(3-cyklopěntyloxy-4-me thoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a ,5 ,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8etetrahydro-2H-ftalazin-1 -onu*_t jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše; a cyklopentylbromiduj připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.

Teplota tání : 144,0 - 145,0°c;

Příklad 22)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-2-cyklohexyl-4a,5,8,8atetrahydno-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným déle v rámci Příkladu 35);. byla za použití (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C); popsaného dálej a cy klohexylhydrazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.

Teplota tání : 147,0 - 148,0°CJ «, ·

Příklad 23)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8 8a-hexahydro-2H-ftslazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu^- 8) byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H ftalazin-1-onuJ jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1)J popsaného výšej a cykloheptylbromidu, připravene žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizo vána z méhhnolu.

Teplota tání : 102,0 - 104,0°c;

Příklad 24)

Příprava (cis)-4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-f tala zin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1-onu; jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 4); popsaného výše, a cykloheptylbromiv nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z petroletheruj ( teplota varu 60,0 - 80,0°C).

Teplota tání :: 111 „0 - 112,O°C;

Příklad 25)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8ate trahydro-2H-ftala zin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105)J byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8e-tetrahydro-2Hftalazin—1-onu,, jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 3); popsaného výše;_; a cykloheptylbromidu_r připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizovánq z methanolu.

Teplota tání :: 92,0 - 93,_;O°C;

Příklad 26)

Příprava (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahyd±o-2H- ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu;. jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 5); popsaného výše;, a cykloheptylbromidu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře krystalizována z petroletheruj (60,0 - 80,0°C).

Teplota tání :: 106,0°c;

Příklad 27)

Příprava (cis)-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cykloheptyl-4a,.5,8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1-onu

Směs,, připravená smícháním 1,40 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,₎8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onuJ získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; dále 0,40 g* cyklopropylmethylchloriduj 1,10 gj jodidu draselného; a 0,60 g* uhličitanu draselného, byla míchána v N-methylpyrrolidinonu, při teplotě 60,0°c; po dobu 5 dní*

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána mezi vodu, a diethylether.Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a následně byla odpařena. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla přečištěna chromatografií, za použití směsi petrolether ethylacetát; ( 4 : 1,0); jako elučního činidla,, a poté krystalizaci z petroletheru( teplota varu 60,0 80,0°C).

Teplota tání

102,0 - 103,o°c;

Příklad 28)

Příprava (cis)-4-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklohepty l-4a,5,8,8a _Tte trahydro-2H-ftala zin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20)J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-f talazin-1 -onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci Příkladu 1)j popsaného výše, připravena žádaná, v nadpise uvede ná sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi dichlormethan : petrolether,( teplota varu 60,0 - 80,0°0).

Teplota tání : 83,0°CJ

Příklad 29)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklookty l-4a,5,8,8ate trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35 )J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)J a eyklooktylhydrazinu;, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii, za použití dichlormethanu,, jako elučního činidla,, a pře kry sta li z ování z pe trole theruj ( teplota varu 40,0 60,0°G ).·

Teplota tání : 75,0 - 77,O^oCJ

Příklad 30)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-adamantyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ft8laziri—1-onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 35 )j byla z (cis)-4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuj, jako výchozího materiálu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)J a adamantylhydrazinu- hydrochloridu;. připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.

Teplota tání : 157,0 - 159,O°c;

Příklad 31)

Příprava (cis)-4- (3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklopropyIme thyl-4a ,5 ,· 8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla ze (cis )-4-( 3,4-dime thoxyf enyl)-4a ,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, zlákaného v rámci

- 17výše popsaného Příkladu 3)J a chlormethylcyklopropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla .krystalizována z diethyletheru; a přěkrystalizována z methanolu*.

Teplota tání : 142,0 - 145,O°CJ

Příklad 32)

Příprava (cis)-2-cyklohexylmethyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,

5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla ze (cis)-4-(3,4’^d^^me'^t1^:ioxy^í>enyl)“4-⁸»5,6,7,S,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onuJ jako výchozího materiáluj a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 )J a brommethylc.yklohexanuj připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; ( teplota varu 60,0 - 95,O°C)«

Teplota tání 137,0 - 139,O°CJ

Příklad 33)

Příprava (cis)-2-allyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-f talazin-1-onu,, jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a allylchloridu; připlavena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití dichlormethanu, jako elučního čimidlaj a krystalizací z petroletheruj ( teplota varu 60,0 - 95,O°c). Teplota tání :· 99,0 - 101,0°c;

Příklad 34)

Př í pra va (cis) -4- (3,4-dime thoxyf eny 1) -2-pr opargy l-4a ,5,6,7,8 ,.8a hexahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8), byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a propargylbromidu,, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, a tím rozdílem, že míato hydridu sodného;, byl použit ethoxid sodný; a zmíněná, takto získaná sloučenina, byl8 přečištěna chromatografií, ze použití dichlormethanu, jako elučního Činidla, a poté následnou krystalizací z methanolu.

Teplota tání :: 118,0 - 121,O°C;

Příklad 35)

Příprava (ci a)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-(2-hydroxy-1-e thy1)4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro--2H-f talazin-1 -onu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 gj 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyselinyJ jako výchozího materiálu; 8 získané v rámci dále popsaného Příkladu A)J dále 2,0 gj 2-hydroxyethylhydrazinu, ve směsi, připravené smícháním 100„0 mlj 1-propanoluJ a 5,0 mlj triethylaminuj, byl zahříván ze refluxu pod zpětným chladičem;, po dobu 18,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno;, a výsledný zbytek byl vytře pán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát.Dalšími operacemi získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z diethyletheru;, a při teplotě minus 20,0°C; byla překrystalizována z methanolu.

Teplota tání : 128,0- 129,0°c;

Příklad 36)

Příprava (cis)-2-(3-hydroxy-1-propyl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H· ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1)J a 3-brom-1-propanoluj připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi diethylether : petroletherJ( teplota varu 60,0 95_rO°C)_e

-ηTeplota tání

94,0 - 97,0°c;

Příklad 37)

Příprava e thyl-(cis)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-1-oxo-4a,5,6,7,8, 8a-hexahydro-1H-ftalazin-2-yl)- octové kyseliny

Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-48,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu„ jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1)J a ethylbromacetátu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,0°c; překrystalizována z ethanolu».

Teplota tání :: 97,0 - 99,O°c;

Příklad. 38)

Příprava (cis)-/4-(3,4-dime thoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-ftalazin-2-yl/-octové kyseliny

Směs, připravená rozmícháním ethyl-(cis )-4-(3,4-dime th.pxyfenyl)-1-oxo-4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-f talazin-2-yl)-octové kyseliny,, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 37);, (1,5Q-g); ve směsi, získané smícháním 200,0 mlj 2N rocztoku hydroxidu sodného; 100,0 mi; tetrahydrofuranu; a 100,0 mlj methanólu, byla míchána při teplotě místnosti; po dobu 3^:,Cí hodin».

-π Pá) skončení předcházející, výše popsané operace, byla z reakční směsi odstraněn© za sníženého tlaku organická rozpouštědla*,, a směs byla po okyselení s kyselinou chlorovodíkovou; extrahována s ethylácetátemv Po oddálení organické a vodné fáfce,. byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým·;, a odpařena.

Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krysta lizována ze směsi acetonu : petroletheru;( teplota varu 60,0 95,O°G).

Teplot.8 tání :: 183,0 - 187,0°c;

Příklad 39)

Příprava (cis)-6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-1H-ftslazin-2-yl/-hexanové kyseliny.(sodná sůl)

V nadpise uvedaná, žádaná sloučenina, byla připravena ze ( cis)-4-(3,4-óimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftele zinu-l-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a kyseliny 6-bromhexanové, postupem, po psaným výše v rámci Příkladu 8); s tím rozdílem, že místo 6,0 mmolu hydridu sodného,, bylo použito 12,0 mmolů.

Po odpaření reakční směsi,, byl vzniklý zbytek vytřepán me zi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení vodné, a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou, a extrahován s ethylacetátem. Po oddělení vod né a organické fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a odpařena.. Po přečištění zbytku chromatografií, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, byla získaná látka, olejovíté konzistence, rozpuštěna v diethyletheru; a po přidání koncentrovaného roztoku ethoxidu sodného ku vzniklému roztoku, byla vzniklá sraženina odfiltrována; a žádaná sloučenina, byla krystalizována ze směsi methanolu a etheru.

Teplota tání:: 140,0 - 143,O°c;

P ř í k 1 a d 40)

Příprava kyseliny (cis)-6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-$a,5,

,.8a-te trahydro-1 H-f t8lazin-2-yl/-hexanové

Analogickým postupem, popsaným v rámci předcházejícího Příkladu 39) J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,88tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuj. jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)J a kyseliny 6-bromhexanové,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, kte rá byla přečištěna chromatografií; a krystalizaci z etheru při teplcctě minus 20,0°C.

Teplccta tání: 97,0 - 99,O°c;

Příklad 41)

Příprava kyseliny (cis)-6-/4-(3,4-diraethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5, 6,7,8,8a-hexahydr o-1 H-f tsla zin-2-y l/-oktanové 'Ί r

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 39 )J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-5a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onuj jaxo výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1)J a kyseliny 8-bromoktanové, přip ravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečiš těna chromatografií.

Teplota tání : 90,0 - 91,0°CJ

Příklad 42)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-1-hexyl)-4a,5, 6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 58 )J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1 -onu; jako výchozího materiálu·, a získaného v rám ci výše popsaného Příkladu 1)J 8 1,6-dibromhexanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petroletherj ( teplota varu 60,0 - 80,0°C)J _v poměru 1,0 : 2,OJ jako elučního činidlaf^která byla krystalizována z petroletheruj( teplota varuj ( 60,0 - 80,0°C).

Teplota táni :: 74,0 - 75,O°CJ

Příklad 43)

Příprava (čis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-(6-smino-1-hexyl-48, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu- fumarétu

Roztok,, připravený rozpuštěním 5,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyíenyl)-2-(6-brom-1-hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu; jako výcnozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 42)J ve směsi připravené smícháním 200,0 ml methanolu^ a 100,0 ml, tetrahydrofuranu; byl nasycen plynným amoniakem; a tato reakční směs byla ponechána v klidu; při teplotě místnosti„ po dobu jednoho týdne.

Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát.. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva odpařena;, a žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována ve formě fumarátu* ze směsi methanolu; a ethylacetátu. Teplota tání : 127,0 - 129,O°c;

Příklad 44)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminomethy1-1-butyl) 4a,5,6,7,8,,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu; hemifumarátu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 46* byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2~(4-brom-1-butyl)-4a,5,6,

7,,8,£a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu;, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); a methylaminu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře čištěna chromatografii; a krystalizována ve formě hemifumarátu, z ethylacetátu»

Teplota tání ::

108,0 - 111,0°c;

-(7Příklad 45)

Příprava (cis)-4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-2-(2-dimethylamonoethyl)4a ,,5₁6 ,,7,,8,8a-hexahydro-2H-f talazin-1 -onu., fumarátu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4e,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu ul ) J a 2-bromethyl-N,N-dime thy laminu, hydr obr omi-duj připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina*, s tím rozdílem, že místo 6,0 mmolů hydridu sodného, bylo v reakci použito 12,0 mmolů.

Výše zmíněná žádaná sloučenina, byla přečištěna chrometografií,, za použití ethylacetát,. jako elučního činidla; a krystalizována ve formě fumarátu;, z etheru.

Teplota tání :*. 74,0 - 76,0°CJ

Pří k. laď 46)

Příprava (cis )-4- (3,4-dime thoxyf enyl )-2- (4-dime thylamino-1 -butyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu. fumarátu

Roztok:,, připravený rozpuštěním 2,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyf enyl ) -2- (4-brom-1 -butyl)-4a ,5,6,7,8 ,.8a-hex8hydro-2H-f talazin-1-onuj, jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného -Příkladu 58) J ve 30%ním roztoku dimethy laminuj, v etha nolu_r byl ponechán stát v klidu, při teplotě místnosti;, po doou 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografii, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, a poté prekrystalizován ve formě fumarátu z etheru.

Teplota tání :: 119,,0 - 121,O°C;

Příklad 47)

Příprava (cis) -4- (3 ,_:4-dime thoxyfeny1) -2- (6-dime thy lamino-1 -hexyl)-4a ,,5 ,,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu» oxalátu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 46); byla ze (cis)-4-(3,_:4-dimethoxyfenyl)-2-(6brom-1 -hexyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu,, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 42); připravena Žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z acetonu; ve formě oxalátu.

Teplota tání :: 65,0 - 67,O°c;

Příklad 48)

Příprava (cis )-4- (3 „4-dime thoxyf enyl )-2-/4-( 1-piperidyl)-1 butyl/-4a ,5,6,7,8,8a-hex8hydro-2H-ftalezin-1-onu. hydrochloridu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 46); byla z (ci a) -4- (3 ,_;4-dime thoxyf eny 1) -2- (4-br om-1 -buty 1 )-4a, 5 ,,6, 7,8,8a-hexahydro-2H«-ftal8zin—1-onu„ jako výchozího materiáluý získaného v rámci dále popsaného Příkladu 58); připravena žá?daná,, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem,, že místo dimethylaminu, byl v reakci použit piperidin.

Zmíněná, žádaná sloučenina,, byla přečištěna chromatografii za použití ethylacetátu,, jako elučního činidla’, a překrystalizována,, ve formě hydrochloridu*, z diethyletheru..

Teplota tání : 63,0 - 68,0°CJ

Příklad. 49)

Příprava (cis)-2-(N-methylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu. fumarátu

Směs,, připravená smícháním 10?,0 mmolu’, (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4β,5,6,7,8,8s-hexahydro-2H-ftalezin-1-onuj jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 ) J, dále 10,0 mmolu;, 4-chlor-N^methylpiperidinu.hydrochloridu^ a 20,0 mmolu; hydridu sodnéhoJ v dimethylformamidu,, byla zahřívána při teplptě 12O,O°CJ po dobu 150,0 hodin.

Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena, a vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití směsi ethylacetát : trie thy lamin .J ( 10 : 1,0);. jako elučního činidlaJ a poté, ve formě fumarátu; byl překrystalizovén z tetrahydrofuranu.

Teplota tání : 200,0°c; ( za rozkladu )

Příklad 50?)

- 6£Příprava (cis) -4- (3,4-dime thoxyfeny1)-2- (2-ni troxy-1 -e thyl)4a,5,6,7 ,.8,.8a-hexahydro-2H-f talazin-1 -onu. hydrochloridu

0,0 molu

Ku roztoku,, připravenému rpzpuštěnímy(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxy-1-ethyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35); ve 100,0 mi; dichlormethanu,, byla přidána při teplotě O°CJ směs, připravená smícháním 20,0 molu acetanhydriduj a 20,0 mmolu, kyseliny dusičné.

Po uplynutí 30„0 minut,, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno 150,0 mlj vody, a tato směs byla dále zpracována tak, že byla organická a vodná vrstva oddělena; a organická vrstva byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena..

Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla překrystalizována z ethylacetátu.

Teplota tání : 139,0 - 14O,O°C;

Příklad 51)

Příprava (cis )-N,N-dimethy1-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl )-1-oxo-4a, 5,6,7,8„8a-hexahydro-lH-ftalazin-2-yl/-acetamidu

Ku směsi,, připravené smícháním 5,0 mmoluj (cis)-/4-(3,4dime thoxyf eny 1) -1 -oxo-4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-1 H-f ta lazin-2-y 1/ octové kyseliny,, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 38); a 5,0 mmolu;. triethylaminu,, v dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě minus 20,0°c; 5,0 mmolu, ethylchlorformiátu; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.Po skončení předcházející,, výše popsané operace^, bylo ku reakční směsi přidáno 6,0 mmoluj dimethylamoniumchloriduj a 6,0 mmoluj, triethylaminu_r v dichlormethanuj a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 1,0 hodiny J a poté byl k ní přidán vodný roztok uhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatýmj a odpařena,.

Po překrystalizaci ze směsi ethylacetátu; a diethyletheru, byla získána Žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 142,0 - 145,.0°CJ

Příklad 52)

Příprava (cis)-4-(3,,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-oxo-2-fenylethyl)4a ,5„6,7,8„8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8)J byla z (cis)-4-(3,4-dimexhoxy£enyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydřo2H-ftalazin-lionuJ jako výchozího materiálu; a získaného v rám ci výše popsaného Příkladu 1); a 2-bromacetoFenonu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii,, za použití směsi ethylacetát : petroletherj ( teplota varu 60,0 - 80,,0°C)j. poměry 1,0 : 3,OJ jako elučního činidlaJ a krystalizací z diethyletheru.·

Teplota tání :

133,0 - 135,0%;

- ό/Příklad 53) , . . . . . , , oxoe.thyl .

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)- ýdř 4a,5,6,7,8„8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 2,0 g; omega-brom2-methoxyacetofenonuj v dimethylformamidu;, byla přidána směs; získaná smícháním 2,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,

7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1);, a 1,0 ekvivalentu; ethoxidu sodného; ve 30,0 ml, dimethylformamidu.

Po uplynutí 30,0 minut, bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po malých dávkách další množství omega-brom-2-methoxyacetofenonuj ( celkem 5,0 gramů); a ethoxid sodný, tak, Že přidávání probíhalo během 2,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem horečnatým; a následně byla odpařena.

Zbytek byl přečištěn chromatografií, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z methanolu; a byla získána Žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: 93,0 - 96,0^oCJ

P ř í k 1 a d 54)

Příprava (cis )-2-/2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethy1/-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-lT-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu; jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a omega-4-chloracetofenonu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.

Teplota tání : 142,0 - 144,0°c;

P ř í k 1 a d 55)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-/2-(2-naftyl)-2-oxoe thyl/-4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,ó,7,8,8a-hexahydro2H-f.talazin-1-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a alfa-brom-2- acetofenonu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether,. ( 60,0 - 80,0°C);(v poměrech 1,0 : 3,0); jako elučního činidla; a krystaližací z methanolu, při teplotě minus 20,0°C.

Teplota tání : 89,0 - 90,0°C;

Příklad 56)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-difenyIme thyl-4a,5,6, 7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hex8hydno-2Hftalazini-1-onuJ. jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1)J^difenylchlormethanu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromá tografií, za použití dichlormethanu,, jako elučního činidla;, a krystalizaci z methanolu.

Teplota tání : 133,0 - 135,_:0°C;

P ř í k 1 a d 57)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-fenoxy-1 -propyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,5,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladů 1); a:. 3-femoxy-1í-brQmpropanu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii,, za použití dichlormethanu;, jako elučního činidlajVkrystalizaci z petroletheruj( teplota varu 60,0 - 80,0°C)J Teplota tání : 78,0 - 81,0°c;

Příklad 58)

Příprava (cis )-4-(3,4-dime thoxyf enyl )-2-(4-brom-1 -butyl)-4β,

5,6,7,8,8a-hexahydro-ŽB&-ftalazin-1 -onu

Ku směsi, připravené smícháním 5,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu; jako výchozího materiálu,,získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1,0 gj hydridu sodnéhoJ v dimethylformamidu; bvlo přidáno 15,0 gj 1,4-dibrombutanuJ a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5,0 hodin»

PS skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno;, a zbytek byl vytřepán mezi vodu, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byl roztok s ethylacetátem; vysušen se síranem sodným; a odpařen.

Zbytek byl přečištěn chromatografií,, za použití dichlor.methanu, jako elučního činidla;, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : látka ve formě bezbarvé, olejovíté sloučeniny ¹H-NMR;( CDC1₃):

1,20 - 1,97; ( m.J 1 1H; 7xcyklohexyl H; Br-C.-CH₂-CH₂); 2,44 2,73; ( ra.; 2H; 2x cyklohexyl H ); 2,88 - 3,15; (m.; 1HJ cyklohexyl h); 3,49; ( t.; j = 6,00 h_z; 2h; βγ-οη₂); 3,72 - 4,,12;

( m.J 8H; N-CH₂; 2xO-CH₃); 6,84; ( d.; J = 8,40 Hz; 1H; arom.H); 7,21; ( d.d.; J = 2,00; 8,40 Hz; 1H; arom. H); 7,47J ( d.J J = 2,00 Hz; 1H; arom.H )..

Příklad 59)

-c-fPří pr.a v.a (ci s) -4- (3,4-dime thoxyf enyl) -2-fenyl-4a ,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalezin-1 -onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v .rámci Příkladu 14); byla ze 2-(3,4-dimethoxyhenzoyl)-/cis/-c.yklohexsnkarboxylové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu A)J a fenylhydrazinu„ připravena žádaná,, v nad pise uvedená sloučenina,, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát : petroletherj(teplota varu 60,0 - 95,O°C)J jako křyatálizačniho Činidla.

Teplota tání :: 122,0 - 124,O°C;

Příklad: 60)

Příprava (ci s)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-te trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla připravena z <( .cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1, 2,3,.6-tetra hydrobenzoové kyseliny;, jako výchozího materiálu;, a získané v rámci Příkladu G); popsaného dálej a fenylhvdrazinu·, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;, která byla překrystalizována z diethyletheru.

134,,0 - 135„o°c;

Teplota tání :

-<P7Příklad 61)

Příprava (cis)-4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a,5,8,Šate trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným fcýše v rámci Příkladu 35 )J byla (c^s)-2-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovéy^ja^ó výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu F)J popsaného dále; a fenylhydrazinu_v připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla při teplotě minus 20,θ^θ0; krystalizována z diethyletheru.

Teplota tání :: 97,0 - 99,O°C;

Příklad 62)

Příprava (cis )-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-fenyl-4a,.

5„8,8a-tetrahydro-2H-ftalazih-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 )J byla z kyseliny (cis )-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)1,2,3,6-tetrahydrobenzoové; jako výchozího materiálu;, a získané v rámci Příkladu E)J popsaného dálej a fenylhydrazinu*, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byl8 překrysta li z ována z methanolu..

Teplota tání

134,0 - 135,0°C;

-/zPříklad 63)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyf enyl )-2-( 2-igé thylf eny 1 )-4a, 5,

8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla ze (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu;, a získané v rámciidále popsaného Příkladu G); a 2-methylfenylhydrazinu; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z methanolu.

Teplota tání :: 144,0 - 145,_;O°C;

Příklad 64)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-terc.-butylfenyl)4a ,6,-,,8,8a-te trs hydr o-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 35)J byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové,. jako výchozího materiálu; a získané v rámci <á_tále popsaného Příkladu O); a 4-terc.-butylfenylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizpvána z ethanolu.

Teplorta tání :

197,0 - 199,O°c;

Příklad 65)

Přípraνε (cis)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-2-(2-chlorfenyl)-4a,5,

8,8a-te trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 35)„ byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrehydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v rámci /#šle popsaného Příkladu C); a 4-chlorfenylhydrszinuJ připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizová na z methanólu*.

Teplota tání :: 131,0 - 134„0°c;

P ř í k 1 a d. 6 6)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-chlorfenyl)~4e,5,8, 8a-te trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem^: popsaným výše v rámci Příkladu 35 )ζ byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C)J a 2-chlorf eny lhydrazinu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina_r

Teplota tání : 140,0 - 141,0°C*

Příklad 67)

-72Příprava (013-)-4-/ 4-(3,4-dime thoxyf enyl) -1 -oxo-4a ,5,8,8a-te trahydro-1H-ftalazin-2-yl/-benzoové kyseliny

Analogickým postupe^popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny,, jako výchozího materiálu; a získané v rámci déle popsaného Příkladu C)J 8 kyseliny 4-hydrazinbenzoové,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z ethylacetátu.

Teplota tání :: 198,0 - 199,O°c;

P ř í k 1 a d; 68)

Příprava (cis)-3-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-! -oxo-4a ,5,8,,8a-tetrahydro-1H-ftalszinr-2-yl/- benzoové kyseliny

Analogickým postfem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu,.. a získané v rámci dále popsaného Příkladu C)J a kyseliny 3-hydrazinbenzoové, připraven^žá^ená, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována ze směsi ethylacetát petrolether ( teplota varu 60,080,0°C);

Teplota tání :: 185,0 - 18S,0^oCj

Příklad 69) $

Příprava (cis)-n-propyl-4-/4-(3, .4-dime thoxyf enyl)-1 -oxo-4a, 5, 8,8a-te trahydro-1H-ftalazin-2-yl/-benzoátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 1 ,.O g'„ (cis)-4-/4-(3,,4dime thoxyf eny 1) -1 -oxo-4a ,5,8,8a -te trahy dr o-1 H-f tala zin-2-y 1/benzoové kyseliny,, jako výchozího materiálu; a získané v rámci výše popsaného Příkladu 67); a 1,0 gj kyseliny p-toluensulfonové', ve 100,,.O ralj 1-propanolu„ byl-zahříván za refluxu pod zpětným chladičem;, po dobu 18,0 hodin.

Po odpaření rozpouštědla z reakční směsi, byla žádaná,’, v nadpise uvedená sloučenina,’ krystalizována z methanolu..

Teplota tání :: 100,0 - 101„0°C.;

Příklad/ 70)

Příprava (cis) -4- (3,4-dime thoxyf eny 1 )-2-/4- (2-hydroxyethyl) -f e nyl/-4a ,5,8,.8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35)J byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3_r6-tetrahydrobenzoové,, jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C.)J a 2-(4-hydrazinfenyl)-ethanolu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizo vána z diethyletheru^

Teplota tání ::

137,0 - 139,0°c;

-ΉPřiklaď 71)

Příprava (cis )-4-/4-(3,4-dime thoxyf enyl )-1-oxo-4a ,5,8,8a-te trahydro-1 H-f tal8zin-2-yl/-fenyloctové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 )J byla z kyseliny (cis )-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahýdrobenzoavé,. jako výchozího materiálu; a získané v rámci Příkladu C)J popsaného dále*,, a kyseliny 4-hydrazinfenyloctové, při pravena žádaná', v nadpise uvedená sloučenina, která byla krysta lizován z diethyletheru.

Teplota tání :: 162,_;0°c;

Příklad 72)

Příprava (cis)-4-(3,4-diwethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a,5,8, 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetnahydrobenzoo.vé; jako výchozího materiálu, získané v rámci ď#le popsaného Příkladu C)J a 4-nitrofenylhydrazinu,, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byly krystalizována z methanolu.

Teplota tání :

179,0 - 182,0°c;

Příklad 73)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminosulfonylfenyl)4a,5,8,8a-tetrahydno-2H-ftalazin-1-onu

Ze 2,0 gj, 4-aulfonamidofenylhydrazinu; -a 3,0 gj kyseliny (cis )-2-(3„4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3, 6-tetrahydrobenzoové„ jako výchozího materiálu; získané v rámci dále popsaného Příkladu C' byla analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35Ϊ po odpaření rpzpouštědla z reakční směsi, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina tak, že zbytek byl krystalizován z methanolu; a pře kry sta li z ován ze směsi tetrahydrofuranu;, a pe trole the ruj ( teplota varu 60,0 - 80,0%).

Teplota tání :: 181 „O - 183,0%;

Příklad 74)

Příprava (cis )-4-(3, ,4-dime thoxyf enyl )-2-( 4-aminofenyl-4a, 5,8, 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Směs, připravená smícháním 35,0 maroluj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-4a ,5,8,8a-těrffhyóro-2K-f talszin-1 onu; jako výchozího materiálu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 72) J a 15,0 g; železa;, ve směsi získané smícháním 300,0 ml ethanolu; a 80,0 ml vody; při teplotě 65,0%; byla během 45,0 minut reagována s 10,0 mlj 2N. roztoku kyseliny chlorovodíkové..

P£ skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zfiltrována; rozpouštědlo bylo odpařeno; a vzniklý zbytek byl promyt s ethylacetátem.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina..

Teplota tání :: 183,0 - 185,0^oCJ

Příklad 75)

Příprava (cis)-4-(3,-4-dimethoxyfeny1)-2-/4-(4-methylfenylsulfon amid)-fenyl/-4a,5,8,8a-te trahydro-2H-ftala zin . -1-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 mmoluj, (cis)4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-aminofenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-1-onuJ získanému v rámci předcházejícího; výše popsaného Příkladu 74)J ve 100,0 mlj pyridinu; bylo přidáno 20,0 mmolu p-toluensulfonylchloridu; a výsledná reakční směs byla ponechána v klidu;, při teplotě místnosti; přeá noc..

Po skončení předcházející, výše popsané operace,bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno; a vzniklý zbytek byl vytřeme 2 x pányvodný roztok uhličitanu sodného; a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena. ·

Po krystalizaci z methanolu; byla získána žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání : 229,,0 - 230,0°c;

Příklad 76)

Příprava (cis)-5- O -/4-(3,4-dime thoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,Šate trahydroftalazin-2-yl/-feny 1^ -2-ethyltetrazolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 )J byla připravena z kyseliny 2-(3„4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6tetrahydrobenzoové,, jako výchozího materiálu,* a získané v rámci dále popsaného Příkladu C)J, a 4-(3-ethyltetrazol-5-yl)-fenylhydrazinu; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru..

Teplots tání :: 135,0 - 137,,O°c;.

Příklad 77)

Příprava (cis)-5-£ 4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,Šate trahydrof talazin-2-yl/-f eny lj - 2-benzyltetrazolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35J byla z kyseliny (cis)-2-(3„4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,,6-tetrahydrobenzoovéJ 8 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu,, jako výchozích materiálů, získaných v rámci Příkladu C); a Příkladu N.) J popsaných dále; žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, která byla krystalizována z methanolu.

Teplota tání :: 100,0 - 102,0°C;

Příklad 78)

Příprava (oi s) -2-henzyl-4- (3,4-dimethoxyfenyl)-4a ,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Ku suspenzi,, připravené z 5,0 mmolu (cis)-4-(3,4-dimethoxyf enyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydr o-2H-f talazin-1-onuj jako výchozího materiálu; a získaného v rámci.Příkladu 1); popsaného výšej v cca 40,0 mlj dimethylformamidu_r bylo přidáno v atmosféře dusíku;, a při teplotě místnosti; 6,0 mmolu; 60%ní suspenze hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3:0,0 minut*.

Pó) skončení předcházející, výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 7,0 mmolů benzylvhloridujc a výsledná směs byla míchána po dobu dalších 4,0 hodin* Poté, po odpaření rozpouštědla, byl vzniklý zbytek vytřepán mezi ethylacetát; a vodu, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým', a odpařena* Zbytek, ve formě žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; byl krystalizován z methanolu·

Teplota tání :: 117,0 - 118,0°c;

Příklad- 79)

Příprava (trans)-2-benzyl-4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,_;8ahexahydro-2H-ftala zin-1-onu

Směs,, připravená smícháním 10,0 mmolu, 2-(3,4-dimethoxyben zyl)-/trans/-cyklohexankarboxylové kyseliny; jako výchozího materiálu, získané v dále popsaném Příkladě B); a 10,0 mmolu benzylhydrazinu*. hydrochloridu; ve 100,0 mi; toluenu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v Dgan-Starkově aparatuře£ po dobu 8,0 hodin.

Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti; a po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného; byla vysušena se síranem horečnatým; a následně byla odpařena»

Vzmiklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromá togragií;, z: použití směsi ethylacetát : petrolether; ( teplota varu 60,0 80,0°C); v poměru 1 :: 3,0 ; a získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, byla krystalizována z diethyletheru.

Teplota tání : 86,0 - 88„0°c;

Příklad. 80)

Příprava (cis)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-4a,5,8,8a-tetra hydro-2H-ftělazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78; byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a benzylchloriduj připravena žádaná v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; za použití směsi ethylacetát : petrolether;(teplota varu 60,0 - 80,0°C); připravené v poměrech 1 : 3,0; jako elučního činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.

Teplota tání :

133,0 - 135,0°c;

-.f;

Příklad 81)

Příprava (cis )-2-benzvl-4-(3-cyklopenty loxy-4-me thoxyf enyl)4a , 5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popdaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis )-4-(3-cyklopentyloxy-4-me thoxyf enyl)-4a ,5,6,7,,8,8a hexahydro-2H-ftalszin-1-onuj jako výchozího materiálu,, β získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4); a benzylchloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená '-sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití směsi petroletheruj( teplota varu 60,0 - 95,-O°C); a ethylacetátu;v poměrech 4 i 1 jako elučního činidla; a krystalizací z petroletheruj (teplota varu 60,0 - 95,O°C); a ethy láce tátu.Teplota tání : 91,0 - 92,0°c;

Příklad 82)

Příprava (cis)-2_benzyl-4-(3,4-diethoxyfeny1)-4a,5,6,7,8,8ahexahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla ze (cis)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,_;6,7,8,8a-hexahydro-2H· ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7)J a benzylchloriduj připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z petroletheru; ( teplota varu 60,0 - 95,O°C).

Teplo.ta tání

91,0 - 92,O°c;

P ř í k. l a d 83)

Příprava (cia )-4-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1roxo-4a,5,6,7,8,.8ahexahydro-IK-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové kyseliny

Ze (ci s)-4-(3,4-dime thoxy fenyl) -4a ,5 ,.6,7,8,8a-hexahydro2Hj-ftalazin-1-onuj. jako výchozího materiálu; získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výšej a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 78)J s tím rozdílem,, že místo 6,0 mmolů hydridu sodného,, bylo použito v reakci 12,0 mmo lů_r Další postup zahrnoval odpaření reakční směsi; a vytřepání vzniklého zbytku mezi vodný roztok uhličitanu sodného*,, a ethylacetát.. Po oddělení vodné a organické fáze, byl vodný roztok okyselen s kyselinou chlorovodíkovou; a extrahován následně s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organic ká vrstva vysušena se síranem hořečnatým;. a odpařena.

Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna chromatografií, za použití ethylacetátu; jsko elučního činidla; a poté byla krystalizována z diethyletheru.

Teplota tání:: 135,0 - 139,.O°CJ

Příklad 84.)

Příprava (cis )-4-/4-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8atetrahydro-1H-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové kyseliny, hemietherátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83);

-/Z byla ze (cis )-4- (3-e thoxy-4-me thoxyf enyl)-4a, 5,8,.8a-te trahydro2H-ftalazin-1 -onuj, jako výchozího materiálu,, získaného v rámci výše popsaného' Příkladu 6); a kyseliny 4-chlormethylbenzoové; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla kry talizována ze směsi diethylether : petrolether;(teplota varu 60,0 - 80„0°G)..

Teplota tání

132,.0 - 133„O°C;

Příklad. 85)

Příprava (cis) -4-/4- (3,4-die thoxyfeny1) -1 -oxo-4a >5,6,7,8,8a hexahydro-1H-?-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 83)^ byla z (cis)-4-(3,.4-diethoxyfenyl)-4a ,5 ,6,.7,8,8a-hexahydro-2Hf talazin-1-onu*„ jako výchozího materiálu;, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7)J_: a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina,, která byle pře čištěna chromatografii,, za použití dichlormethanu^ jako elučního činidla;, a krystalizací z diethyletheru.

Teplota tání :: 152,,0 — 154_řG°c;,

Příklad. 86)

Příprava (cis)-4-/4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1-oxo4a ,5,6 „7,8,8a-hexahydro-1H-f talazin-2-yl-nie thyl)-benzoové kyseliny

-83 ~

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83); byla z (cis)-4-(3~cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-4a,5,8,8a-kexahy.^rccvSffi-f talazin-1-onu; jako výchozího materiálu;- a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 4);, a kyseliny 4-chlormethyl benzoové;, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenin®, která byla krystalizována z ethylacetátu.

Teplota tání :: 189,-0 - 19O',_:Q:°e;.

Příklad 87)

Příprava (cis )-4-/4-(3,4-dime thoxyf enyl )-1 -oxo-4a, 5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazin-2-yl-raethyl/-benzoov.é kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83 )ý byla z (cis )-4-( 3,,4-dime thoxyf enyl)-4a ,5,8,.8a-tetrshydro-2Hftalazin-1-onu,, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu popsaného výše; a kyseliny 4-chlormethylbenzoové, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina,, která byla kry talizována z ethylacetátu.

Teplota tání 192,0 - 193,O°c;

Příkiad 88)

-Μ

Přípravě (c i a )-3-/4- (34-dime thoxyf e nyl) -1 -oxo-4a ,5,6,7,8 ,.8a he x a hy dr o —1 H-f t a 1 a z in- 2-y 1-me thy l/-be n z o o v é kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 83)*,. byla z (cis)-4.-(3_r4-dimethoxyfenyl)-4a ,,5,.6, 7,8,.8a-hexahydro-2Hrftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu,, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše; a kyaeliny 3-brommethylbenzoové,. připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byle pře čištěna chromatografii, za použití ethylacetátu;, jako elučního Činidla;, a krystalizací z diethyletheru.

Teplota tání :: 133,.0 - 136,.0°c;

Příklad.. 89)

Příprava (cis )-4-/4-(3,4-dime thoxyf enyl )-1 -oxo-4a ,5,6, .7,8,8ahexahydro-1 H-f talazinr-2-y 1-me thyl/-f eny loctové kyseliny

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 83 )J. byla z (cia)-4-(3,4-dimethoxyfěnyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu; a získaného v rám· ci Příkladu 1); popsaného výše;, a kyseliny 4-chlormethylfeny1octpvé,. připravena žádanáJ, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii, za použití ethylacetátyjjako elučního činidla;, a krystalizací z diethyletheru»

Teplota tání ::

164,0 - 166,0°c;

-ηPříklad! 90)

Příprava (cis) -4- (3,4-dime thoxyfenyl)-2- (2-me thoxybenzyl) -4a, 5,

6,7 *8,8a-hexahydro-2Hr-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 78)* byla z (cis)-4-(3_r4-dimethoxyfenyl)-4a,5,-6,7,8,.8a-hex8hydro-2Hftalazin-1-onu* jako výchozího materiálu; a získaného v rámci Příkladu 1)·, popsaného výšej a 2-methoxybenzylchloridu,. připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií* za použití dichlormethanu,, jako elučního činidla* a krystalizaci z diethyletheru při teplotě minus 20,°°c. Teplala tání t 96,0 - 99,O°c;

Příklad 91)

Přípra va (cis) -4- (3 *4-dime thoxyf enyl )-2-( 3-me thoxybenzyl)-4a , 5 ,

6,7,8,.8a-hexahydro-2H-ftalaziij>-1 -onu

Analogickým postupem* popsaným výše v rámci Příkladu 78)* byla z (cis)-4-(3,,4-dime thoxyf enyl )-4a , 5,6,7,8,.8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onu,, jako výchozího materiálu* získaného v rámci 'výše popsaného Příkladu 1)* ,3-methoxybenzylchloriduJ připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanolu.

Tepláte tání :

115„0°C·*

Příklad: 92)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyf eny 1 )-2-( 4-me thoxybenzy 1) -4a ,.

5,6,,7 „8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 78);. byla z (cis)-4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro2H-f tala zim-1-onu,, jako výchozího materiálu,, získaného v rámci Příkladu 1); popsaného výše;, a 4-methoxybenzylchloridu_ř připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z diethyletheru^

Teplota tání :: 77,0 - 78,,Q°c;

Příklad; 93;)

Příprava (cis)-4-(34-dimethoxyfenyl)-2-(3_r5-dimethoxybenzyl)4a ,5,6,7,,8„8a-hexahydro-2H-f talazin-I-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8„8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu_ř jako výchozího materiálu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3,5-dimethoxybenzylchloridu,. při pravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií_ř za použití dichlormethanu_r jako eluční ho činidlap a krystalizaci z methanoluTeplota tání ::

114,Ό - 117„0°c;,

Přiklaď 94)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-(2-trifluorme thylbenzyl)-48,5,6„7,8,_;8a-hexahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3_r4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8„8a-hexahydro2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího Materiálu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 )J a 2-trifluormethylbenzylchloridu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií·,, za použití dichlormethanu,, jako elučního činidla^ a krystalizaci z petroletheru;( teplota varu 60,0 95,0°C).

Teplota tání :: 87„0 - 88,0°C;

Příklad 95-)

Příprava (cis )-2-( &-chlorbeng;y 1)-4-( 3,4-dime thoxyf enyl )-4a ,5,6,. 7,8,8a -hexahydr o-2H-f tala zin--1 -onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 78) J, byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a„5,6,7,8,8a-hexahydro2H-ftalazin-1 -onu_r jako výchozího materiálu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 ) J, a 2-chlorbanzylchloridu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; která byla přečištěna chromatografií,. za použití dichlormethanu^ jako elučního činidla; a krystalizaci z petroletheru;( teplota varu 60,0 - 95,O°C)„

Teplota tání ::

101,,0 - 104„0°C;

Příklad 96)

Příprava (ci s)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-(4-hydroxybenzy1)-4a, ,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin?-1-onn

Ze- (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a, 5,6, 7,,8,8a-hexahydro-2H-f talazin-1 -onu,, jako výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 122J byla katalytickou debenzylací v ethanolu, za použití 5%ního palladia ha aktivním uhlí, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina která byla krystalizována z diethyletheru.

Teplota tání 177,0 - 179,O°c;

Příklad 97)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-hydroxybenzyl)-4a,

5,6 „7,S,8a-hexahydro-2H-ftalazin'r-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 96)J byla ze (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2benzyloxybenzyl)-4a,5,6,7,,8„8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu;, ja ko výchozího materiálu, získaného v rámci dále popsaného Příkladu 126)J za použití katalytické '.debenzylace; připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání ::

132,0 - 133,_;O°c;

Příklad. 98)

Příprava me thyl-(cis)-4-/4-(3,.4-dimethoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,6,

7,,8,8a-hexahydro-1H-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoátu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 1,0 g; kyseliny (cis) 4-/4-(3 „4-dime thoxyf enyl )-1 -oxo-4a ,5,6 „7,.8,.8a-hexahydro-1H-ftalazin-2-yl-methyl/-benzoové_r jako výchozího materiálu*, a získané v rámci výše popsaného Příkladu 83 )J v methanolu,, bylo přidáno pomalu, při teplotě minus 20,0°c; 3,0 mi; thionylchloridu.

Po skončení výše popsané, předcházející operace^ byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin; a následně byla odpařena. Po překrystalizování zbytku z diethyletheru, při teplotě minus 20,0°c; byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.Teplota tání :: 90,0 - 92„O°c;_:

Příklad 99)

Příprava (cis)-4-(3,,4-dime thoxyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4a,5,8,Šate trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 35 )J byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-pyridylhydrazinu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii, za použití ethylacetátu,, jako elučního činidla; a překrystalizováním ze směsi ethylacetát : diethylether.

Teplota tání :

147,0 - 148,o°c;

Příklad 100?)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-(2-pyridylme thyl)-4a, 5„6,7,8,£a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,popsaným dále v rámci Příkladu 105) J byla z (cis)-4-(3,,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,.7,8 „8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu; s získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 2-pikolylchloridu.hydrochloridů;. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře krystalizovánaz diethyletheru.

Teplota tání :: 181,0- 182,O°c;

Příklad 10.1 )

Příprava (cis)-4-(3 _r4-dime thoxyfeny1)-2-(2-pyridylme thyl)-4a,

5,8„8a-tetrahydro-2H-ftalazin'i-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3,4-diraethoxyfenyl)-4a,5,,8,8a-tetrahydro-2Hf talszin-1-onu,, jako výchozího materiálu;, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); a 2-pikolylchloridu,hydrochloridů, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována z diethyletheru.

Teplota tání : 146,0 - 147,0°CJ

Příklad 102)

Příprava (cis)-4-(3,,4-dimethoxyf eny 1)-2-( 3-p.yridy lmethyl)-4a,

5,6,7,8,,8a-hexahydro-2H-f talazin-1-onu» hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105)J byla z (cis )-4-( 3, ,4-dime thoxyf enyl )-4a ,.5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftslazin-1-onu; jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1)J a 3-pikolylchloridu. hydrochloridu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře čištěna chromatografií,, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla;, a krystalizaci z diethyletheru;, ve formě hydrochloridu..

Teplota tání fc, 192,-0 - 195„O°c;

Příklad- 103)

Příprava (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,

5,8, ,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným dále v rámci Příkladu 105)J byla z (cis)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-4a,5,8,8a-te trahydro-2H-f ta lazin-1-onu,. jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)J a 3-pikolylchloridu.hydrochloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chrómetografií, za použití ethylaxetátu, jako elučního činidla; a krystalizaci z diethyletheru.

Teplota tání : 117,0 - l20,0°c;

P ř í k 1 a d. 104)

Příprava (ci s) -4- (3 „4-<3ime thoxyf eny 1 )-2-( 4-pyridyIme thyl) -4a,

5,8,,8a-tetrahydro-2H-ftal8zin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 105); byla z (cis)-4-(3*4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrshydro-2Hftalazirx-1-onu, jako výchozího materiálu,, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3)J a 4--pikolylchloridu.hydrochloridu; připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře čištěna chromátogragií,. za použití ethylacetátu, jako elučního Činidla* a krystalizaci z diethyletheru.

Teplota tání : 121,0 - 124,O°C;

Příklad 105)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-pyridyImethyl)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onu,, jako výchozího materiálu, a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-pikolylchloridu. hydrochloridu, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; s tím rozdílem, že místo 6,0 mmolů hydridu sodnéhojbylo v reakci použito 12,0 mmolů.

Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenins, byla přečištěna chromatografii, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru.

Teplota tání : 87,0 - 89,0°c;

Příklad 106)

Příprava (ci s) -4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-(2-indanyl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny; jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu O); a 2-indanylhydrazinu, připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla překrystalizována 2x z methanolu,.

Teplota tání : 163,0 - 164,0°c;

Příklad

107) ϊPříprava (cis) -4- (3,4-dime thoxyfenyl) -2- (1,4-benzodia zin-Ž-yl) 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35 )J byla z kyseliny (cis)-2-(3,,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovéj jako výchozíhoymateriálu, získané v rámci dále popsaného Příkladu C)J a 2-hydrazin-1,4-benzodiazinu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii; a překrystslizováním z diethyletheru.

Teplota tání :: 154,0 - 156,O°c;.

Příklad 108) yi

Příprava (cis )-4-( 3,.4-dime thoxyf eny 1)-2-( 2-benzothiazoVJl4a ,5, 8, ,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35) J byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovéj jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C); a 2-hydrazinbenzothiazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna kfcystalxzseí, ζθ použití směsi ethylacetát ·. : petroletherj ( teplota varu 60,0 - 80,0°C).

Teplota tání :: 176,0 - 177,O°c;

Příklad 109)

Příprava (ci s)-4-(3,4-dime thoxyf enyl) -2- (2-me thy lthia z ol-4-y 1) 4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4s,5,6,7,8,8a-tetrahydro-2H ftalazin-1-onu,, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1 ); a 4-chlormethyl-2-methylthiazolu, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina, která byla kry talizována z ethylacetátu.

Te plenta tání :: 135,0 - 137,O°c;.

Příklad 110.)

Příprava (cis)-2-( benzotriazol-1-y1-methy1)-4-(3,.4-dimethoxyfenyl )-4a ,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-f talazinr-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78J byla z (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a ,5,6,7,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 1-brommethylbenzotriazolu,_: připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, s tím rozdílem, že místo hydridu sodného, byl v reakci použit et&oxid sodný; a výše zmíněná, Žádaná sloučenina, byla přečištěna chromatografií,, za použití směsi ethylacetát : petrolether;(teplota varu 60,0 - 95,O°C); v poměru 1 2,0), jako elučního činidla;

a krystalizaci z methanolu.

Teplota tání :: 173,0 - 178,O°C;,

- <?<Γ~

Příklad 111 )

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-2-(2-fenylethyl)-4a,5,6, 7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 78);. byla z (cis)-4-(3„4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,-.8,8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu,, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1);. a 2-bromethylbenzenu,. připravena žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií, za použití)směsi ethylacetát : petroletherJ( teplota varu 60,0 - 95„O°G); v poměru 1 : 3·,0; jako elučního řinid-=· laj a krystalizaci z methanolu.

Teplota tání :: 99,0 - 100,0°c;

Příklad 112)

Příprava '(cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(2-bromethyl)-4s,5,6,7,

8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu., hydrochloridu

Ku roztoku^ připravenému rozpuštěním 25,0 mmolu; trifenylfosfinu; v 50,0 mi; dichlormethanu, byl při teplotě 0°C; a v atmosdeře dusíku, přidán nej^prve roztok, získaný rozpuštěním 25,0 mmolu; bromu; v 10,0 ml; dichlormethanu; a poté roztok-,‘25 mm získaný rozpuštěním (cis )-4-( 3,4-dime thoxyf enyl )-2-( 2-hydroxy1-ethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu; (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 35)J ve 25,0 mi; dichlormethanu.

Po skončení výše popsané, předcházející operace,, byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin; a poté; po promytí s vodným roztokem uhličitanu sodného; byla vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.

Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina', byla překrystalizována z methanolu.

Seplota tání :: 134,0 - 136,0°c;

Příklad 113)

Příprava (cis) r-4- (3,4-dime thoxyf eny 1 )-2-/2- (1 -imida zoly1)e thyl/-4a, 5,6 „7,8 ,.8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu. hydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,0 gj (cis )-4-(3,4-dimethoxyf enyl )-2-( 2-br orae thyl) -4 a ,,5,6,7,8,8a -hexahydro-2H-fta 18 zin 1-onu»· hydrochloridu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 112)j a 3,0 gj imidazolu, v methanolu, byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Po skončení výše popsané. operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu,, a ethylacetát., Po oddělení organické a vodné fáze,. byl8 organická vrstva vysušena se síranem horečnatým;, a odpařena.

Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu; a vzniklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý.Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla krystalizována z tetrahydrofuranu; ve formě hydrochloridu.

Teplota tání ::

158,0 - 199,,O°c;

-κ>Příklad 114)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyf eny 1) -2- (4-br om-1 -butyl) -4s, 5,8,8a-te trahydro-2H-ftala zin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58);. byla z (cis )-2-(3 ,·.4-dime thoxybenzoyl)-1 ,2,3,6-tetrahydrobenzoové kyseliny, jako výchozího materiálu; a získané v rámci dále popsaného Příkladu C..); a 1,4-dibrombutanu, připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina,.

Teplota tání :: 105,0 - 106„0°C;

Příklad 115)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(1-imidazolyl)-1buty 1/-4a ,5,6,7,8,8a -hexahy dro-2H-f ta la z^in-1 -onu, hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-1-butyl)-4a,5,6, 7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 58); připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: 210,0 - 21 2,0°c;

Příklad 116)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/4-(1-imidazolyl)-1butyl/-4a ,5,8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 -onu. hydrochloridu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 113); byla ze (cis)-4-(3,4-dime thoxyf enyl) -2- (4-br om-1 -butyl) -4a, 5,8,. 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuj.jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114)J a imidazolu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; postupem, kdy reakční směs byla odpařena; a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 2N' roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Po extrakci s dichlormethanem, a vysušení se síranem hořeč natým, bylo rozpouštědlo odpařeno; a zbytek byl krystalizován; za použití ethylacetátu.

Teplota tání :: 192,0 - 194,0°c;

Příklad 117)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom-1-hexyl)-4a,5, 8,8a-te trahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethox.ybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovéj jako výchozího materiálu; získané v ráiáči dále popsaného Příkladu G)J a 1,6-dibromhexanu; Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :

55,0 - 56,O°c;

Příklad 118)

Příprava (cis )-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-/6-(1-imidazolyl)-1hexyl/-4a,5,8,8a-tetrahydro^2H-ftalazin-1-onu-»hydrochloridu

Analogickým _£postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113)J byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(6-brom~1-hexyl)-4a,5,8,. 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 117)1 . . oriprSvena a imidazolu,yzádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografií; a krystalizována ve formě hydrochloridu; z tetrahydrofuranu.

Teplota tání : 183,O°CJ

Příklad 119)

Příprava (cis )-2-/6-( 2-benzi.mide zol) -1 -hexyl/-4-( 3,4-dime thoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalažin-1-onu.hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 113)J byla z (cis)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-(6-brom-1-hexyl)-4a, 5,8,. 8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117)J a benzimidazolu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla pře čištěna chromatografií*, za použití ethylacetátu, jako elučního činidlaj a krystalizována ve formě hydrochloridu,

Teplota tání ::

67„0 - 7o,o°c;

- -fc/Příklad 120)

Příprava (cis)-N-^6-/4-(3_>4-dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8atetrahydroftalazin-2-yl/-hexylJ> - ftalimidu

S<^s,. připravená smícháním 10,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-2-(5-brom-1-hexyl)-4a,5,8,8a-te tra£ydro-2H-ftala zin1-onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 117); dále 10,0 gj ftalimidu;. a 10,0 gj uhličitanu draselného;v·^-dimethylformamidu,.. byla zahřívána při teplotě 100,0°C; po dobu 5,0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zředěna a vodou,· a extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena se síranem horečnatým; a odpařena.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografii,, za použití dichlormethanu, jako elučního činidla;, a krystalizován ze směsi ethylacetát : diethylether; a byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: 104,0 - 105,0°c;.

Příklad 1 21 )

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-(3-f enyl-2-/trans/-propeny1)-4a,5,6,7,8,88-hexa^ydro-2H-ftala zin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78);.

byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2Hftalazin-1-onu,, jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 3-f enyl-2-/trans/-propenylchloridu,, připravena žádaná* v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla; a krystalizací z diethyletheru; při teplotě minus 20,0°C.

Teplota tání :: 76,0 - 79,0%;

Příklad 122)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)-4a,.

5,6,7,8,,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydřo-2Hftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu; a získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); a 4-benzyloxýbenzylchloridu_r připra véna žádaná; v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna chromatografii, za použití dichlormethanu,. jako elučního, činičlaj a která byla izolována ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

(CDC1₃):

1,26 - 1,86; (m.; 7HJ 7x cyklohexyl H); 2,47 - 2,76; (m.J 2HJ 2x cyklohexyl H)J 3,00 - 3,16; ( m.; 1HJ cyklohexyl H ); 3,93;

( _s.;_: 6h; 2x o-ch₃); 4,83 - 5,15; ( m.;. 4K; n-ch₂;, o-ch₂);.

6,80 - 6,.97;. ( m.; 3H; arom. H ); 7,15 - 7,47; (m.J 9HJ arom H)

Příklad. 123)

- /6'.5 Příprava sodné soli kyseliny (cis)-2-í 6-/4-(3,4-dimethoxyfenyl)

1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazin benzoové

Směs,, připravená smícháním 4,0 gj (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(4-brom-1 -butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 onu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 114)J dále 3,0 gj ethylsalicylátuj a 3,0 g; uhličitanu draselného; ve 100,0 ml, dimethylformamidu,, byla zahřívána při teplotě 1OO,O°CJ po dobu

2,0 hodiiu.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs odpařena; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodný roztok uhličitanu draselného;, a ethylacetát» Po oddělení organické; a vodné fázem byla organické vrstva odpařena; 8 zbytek byl rozpuštěn ve .&m£si;z.ískané smícháním 100,0 mi;, methanolu; 100,0 ml, tetrahydrofuranu;. a 200,0 mi; 2N roztoku hydroxidu sodného.

Tato směs byla zahřívána při teplotě 60,0°C po dobu 2,0 hodin; a následně byla odpařena. Po extrakci s ethylacetátem, byla sloučenina přečištěna chromatografii; a vysrážena z etheru spolu s koncentrovaným roztokem ethoxidu sodného v ethanolu.

Po krystalizací ze směsi tetrahydrofuran : diethylether; byla získána žádaná*, v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání :: 14^,0 - 144,0°C;

Příklad 124)

Příprava (c i s) -4- (3,.4-dime thoxy feny 1) - 2- (te trahydropyran-4-y 1) 4a,5,8,88-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35); byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,-3,6-tetr.ahydrobenzocrvé,, jako výchozího materiálu;, a získané v rámci dále popsaného Příkladu C);, a 4-hydrazintetrahydropyranu,. připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krysta lizována z methanoluTeplcrta tání r. 175,0 - 177,O°c;

Příklad 1 25)

Příprava (cis)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-( tetrahydrothiopyran4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 35) J. byla z kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové, jako výchozího materiálu,’ a získané v rámci dále popsanéh Příkladu C); a 4-hydrazintetrahydrothiopyranu; při pravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla krystalizována z methanoluTeplota tání 140,0 - 141,0°c;,

Příklad 126)

Příprava (cis)-4-(3,4-dime thoxyfeny1)-2-(2-benzyloxybenzy1)-4ε

5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-ftalazin-1-onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 78); byla z (cis )-4~ (3,,4-dime thoxyf enyl )-4a ,,5,6 „7,8,8a-hexahydro-2H ftalazin-1-onuj jako výchozího materiálu,' a získaného v rámci výše popsaného Přikladu 1)* a 2-benzyloxybenzylchloridu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byly přečištěna chromatografií, za použití směsi ethylacetát : petrolether; ( teplota varu 60,0 - 80,0°C),’, v poměru 1,0 3,OJ. jako elučního činidla.

Teplota tání : bezbarvá látka,* olejoví té konzistence ¹h-nmr; (CDCI-j):

1,22 - 1,83; (m.J 7H; 7x cyklohexyl H )*, 2,41 - 2,73‘, ( m.J 2H; 2x cyklohexyl H ); 3,00 - 3_r16J. ( m.; 1HJ cyklohexyl H ); 3,91; ( s.; 3h; o-ch₃);3,93;. ( s.; 3h; o-ch₃); 4,83 - 5,16;

( m.; 4h; n-ch₂; o-ch ); 6,80 - 6,97; ( m.; 3h; αγ-η); 7,15 7,48;, ( m.; 9κ; αγ-η ),

Výchozí sloučeňimy

Příklad. A.)

Příprava 2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny

Ku suspenzi,, připravené smícháním 0,50 moku chloridu hlinitého v 1 „0 litru dichlormethanu,, bylo pomalu přidáno;, při teplotě 0°c; 0,50 molu 1,2-dime thoxybenzenu.

Po skončení předcházející,, výše popsané operace,, byl ku vzniklé reakční směsi přidán anhydrid kyseliny eis-cyklohexan1 ,,2-dikarboxylové; a tato směs byla zahřívána za refiuxu pad zpětným chladičemj, po dobu 8,.0 hodin*, a poté byla nalita na led. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.

Vzniklý zbytek byl promyt s diethyletherem,*, a vysušen;.a byla získána žádaná; v nadpise uvedená sloučenina.

Teplota tání 171,0 - 175,_:O°e;_:

Příklad B)

Příprava 2-(3,.4-dimethoxybenzoyl)-/trens/-c.yklohexankarboxylové kyseliny

Analogickým postupem; popsaným výše v rámci přípravy předcházející sloučeniny; označené v textu jako Sloučenina A); byla z anhydridu kyseliny trans-cyklohexan-1,, 2-di karboxylové;. a 1,2- /i ?

dimethoxy benzenu, jako výchozích materiálů;, připravena Žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina;, označená v textu jako Sloučenina B:)..

Teplota tání :: 202,0. - 205 „0°C.;.

Příklad. C)

Příprava (cis )-2-( 3,-4-dime thoxyhenzoyl)-1,2,.3,.6-tetrahydrobenzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A');, byla z 1 ,,2-dimethoxybenzenuj a anhydridu kyseliny cis-1,2,3₇&tetrahydroftalovéj jako výchozích materiálů; připravena v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina C). Teplota tání :: 110,0 - 112,O°C;.

Příklad D)

Příprava 2-(3-cyklopentoxy-4-methoxybenzoy1)-cis-cyklohexankarboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 16,30 gj (60,0 mmolu)! 4-brom-2-cyklopentyloxy-1-methoxybenzenu; ve 200,0 ml tetrahydrofuranu; a ochlazenému v lázni, obsahující směs ethanolu,. a dusíku; na teplotu minus 90,O°CJ bylo přidáno po kapkách;

41,,0 mi;, ( 66,0 mmolu); butyllithiaj za stálého míchání; a chlazení ta^, aby se teplota reakční směsi udržovala nižší než minus 80,,0°C.

Poté, po posledním přidání, byla reakční směs míchána · ještě ¢0 dobu 15,0 minut,. Po skončení předcházející, výše popsané operace,, byle reakční směs rychle přidána; v atmosféře dusíku, ku roztoku-získanému rozpuštěním 11,.10 gj (72,.0 mmolu); anhydridů kyseliny cis-1 ,.2-c.yklohexandikarboxylové ; ve 200,0 ml; tetrahydrofuranu;. a vychlazenému předem ns teplotu, minus 90,0°C.

Poté,, co byla reakční směs míchána při teplotě minus 80,0°C; po dobu 2,0 hodin,, byl k ní přidán, chlorid amonný v pevné formě;, a reakční směs byla pomalu vytemperována na teplotu místnosti. Po následnéip přidání 300,0 mlj vody ku směsi,, byla anorganická vrstva vytřepána se 200,0 mlj ethylacetátu. Po oddělení vodné a organické fáze, byly spojené organické extrakty promyty se 3.0Q„0 ml;, vody; a poté ještě 2xj vždy se 300,0 mlj solanky, a které byly následně, po vysušení se síranem hořečnatým£ za sníženého tlaku odpařeny,

Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu; a přečištěn chromatografií za použití směsi_r připravené smícháním petroletherují teplota varu 60,0 - 95„O°C); a ethylacetátu,. v poměrech 7 - 13^0,*· jako elučního Činidla.

Po překrystalizování ze směsi petroletheru;( teplota varu 60,0 - S5,,0°C);, a ethylacetátu; bylo získáno 10,10 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě bíle zbarvené pevné látky; označené v textu jako Sloučenina D).

Teplota tání :: 120,.0 - 121,0°c;.

P ř í k, 1 a d; E)

Příprava (cis )-2-( 3>cyklopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6tetrahydrobenzoové kyseliny

Roztok* připravený rozpuštěním 100,0 mmolu,* 1 -brom-3:-cyklopentyloxy-4-methoxybenzenu; v tetrahydrofuranu,, byl pomalu přidán ku směsi 1,,10,, ekvivalentu hořčíku»

Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byla vznik lá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem*,, po dobu 5,θ hodinj. a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti*,, ještě^- po dobu 18,0 hodin»

Poté byla reakční směs pomalu přidána* při teplotě 0°C; ku roztoku, připravenému smíchání^ anhydridu kyseliny (cis)1,2,3,6-tetrahydroftalové;. v tetrahydrof uranu. Po dokončení výše popsané operace,, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 6,0 hodin; a poté byla ponechána v klidu při teplotě místnosti ještě po dobu 18,0 hodin. Následně byla směs smíchána s chloridem amánným; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno,·

Vzniklý zbytek byl okyselen- pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla extrahována s diethyletherem» Po oddělení vodné;, a organické fáze,, byla organická vrstva vysušena; se síranem, hořečnatým;. a odpařena»

Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu* 8 vzhiklý roztok byl zfiltrován přes oxid křemičitý. Po následném odpaření dichlormethanového roztoku,, byla sloučenina překrystalizována z diethyletheru;, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina E)»

Teplota tání :: 114,.0- 115,0°C;

P ř í k 1 a a. F)

Příprava (cis )-2-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-1 ,,2,3,6-tetrahvdrobenzoové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu D.·); byla z 1-brom-3-ethoxy-4-me thoxy benzenu; a anhydridu kyseliny tetrahydroftalové* jako výchozích materiálů; připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina p) Teplota tání:: 132,0 - 135,.0°C;

Příklad Gu)

Příprava 2-(3, A-diethoxybenzoy 1)-/cis/-cyklohexankarboxylové kyseliny

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu A.)J, byla z 1 ,,2-die thoxybenzenuj a anhydridu kyseliny cis-hexahydroftalové,, jako výchozích materiálů; připravena žádaná;, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina G).

Teplota tání :: nízká teplota tání pevné látky

H-NMR;(CDCl^): (spektra nukleární magnetické rezonance )

1,28 - 2,27; ( m.;,14H;.. 8x-cyklohexan H^-;, 2x C.-CH^); 2,66; (kvintet,* J = 4,80 HzJ, 1H; cyklohexan*, H ); 3,91 - 3,97; ( m. 1HJ c-gh,(c); 4,01 - 4,25; ( m.; 4h; 2x; o-ch₂); 6,89; ( a.;

J = 8„20 Hz^ 1HJ, arom. ); 7,48 - 7 „53;; (m.^ 2HJ arom»H)>

Příklad Hi)

Přípra va (c i s) -4 - (4 -me thoxy -3 -hy dr oxy f e ny 1) - 2-cy klopenty 1-4 9;

*8,8a-te trahydro-2H-ftala zin-1-onu

Roztok,, připravený rozpuštěním 3,30 g$ sloučeniny, získané v rámci Příkladu 21); t.j.. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-cyklopentyl-4a*5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1onu;, a 2,0 gj.kyseliny p-toluensulfonové; v 15,0 mlj toluenu* byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodin?..

Po skončení předcházející,, výše popsané operace, byla reak ční směs ochlazena na teplotu místnosti; a poté byla promyta s vodným roztokem uhličitanu sodného. Po oddělení vodné a orga nické fáze* byl toluenový roztok vysušen se síranem hořečnatým, a odpařenu

Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi diethyletheru; a petroletheruj( teplota varu 60,0 - 80,0°C); a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* označená v textu jako Sloučenina H)..

Teplota tání : 142,0 - 144„Q°C;,

Příklad Σ)

Příprava (cis)-4-(4-methoxy-3-hydroxyfeny1)-2-cykloheptyl-4a i 5,8,8a-te trahydr o-2Hi-f tala zin-1 -onu

Analogickým postupem, popsaným výše při přípravě předcházející Sloučeniny H)* byla ze sloučeniny, získané v rámci Příkladu 26J popsaném výše; t.j. (cis)-4-(3-cyklopentyloxy-4-me7/7thoxyfe nyl)-2-cyklohepty l-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-f talazin-1 onj jako výchozího materiálu; připravena žádsná* v nadpise uve děná sloučenina;, označená v textu jako Sloučenina X)«

Teplňtá tání 171,.O°C;

Příklad K.)

Příprava 5-(3~nitrofenyl)-tetrazolu

Směs, připravená smícháním. 14,80 gj. 4-nitrobenzonitrilu;

32,,0'· g*,, chloridu amonného?* a 39*0 g* natriumazidu;( sodná sůl azoimidu)* ve 150,0 mi;, dimethylformamidu* byla zahřívána při teplotě 12O,O?C* po dobu 2,0 hodim..

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo roz pouštědlo z reakční směsi odpařeno* a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi 2N; roztok kyseliny chlorovodíkové; a ethylacetát# Po oddělení organické a vodné fáze* byla ořganická vrstva vysušena a odpařena.. Zbytek byl promyt s etherem* a vysušen.

°yla získán žádaná, v nadpise uvedená sloučenina* označená v textu jako Sloučenina K)#

Teplota tání 101,0 - 102,0°G*

Přiklaď R)

Příprava 2-benzy1-5-(4-nitrofenyl)-te tra zolu

Směs, připravená smícháním 12,0 gj. Sloučeniny K); t.j.

5-(3-nitrofenyl)-tetrazolu; získané postupem, popsaný*>výše v rámci Příkladu K); a dále 20,0 g*_t uhličitanu draselného; a 12,0 g‘„ benzy IchloriduJ, ve 100,0 mi; dimethylformamidu,. byla zahřívána při teplotě 100,0?GJ po dobu 3,.0 hodin.

Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo'; a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi vodu; a ethylacetát.. Po odsělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým; a odpařena.

Zbytek byl promyt s diethyletherem; 8 vysušen; a byla zís-kána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina; označená v textu jako Sloučenina li).

Teplota tání :: 139,-0 - 141,.0°c;

Přiklaď M)

Příprava 2-benzyl-5-(4-sminofenyl)-tetrazolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 74); byla ze Sloučeniny L·.); t.j. 2-benzy 1-5-(4-nitrofenyl)-tetrazolu; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu L); připrayena”šádáná, v nadpise uvedená Sloučenina M); tak.,, že po? odpaření rozpouštědla byl vzniklý zbytek rozpuštěn: v ethylacetátu; a získaný roztok, byl promyt s vodou; a po. vysušení se síranem horečnatým,, byl za sníženého tlaku zahuštěn.

Zahuštěný roztok, byl zfiltrován přes oxid křemičitý; a odpařen; a po promytí vzniklé/žbytkuidiethyletherem; a' jeho vysušení byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina;

která byla v textu označena jako Sloučenina M).

— -//ýTeplota tání :: 130,0 - 132_rO°c;

Příklad Ni)

Příprava 2-benzyl-5-(4-hydrazinfenyl)-tetrazolu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 6,50 gj Sloučeniny EF) J. t.j. 2-benzyl-5-(4-aminofenyl)-tetr.azolu; získanému v rámci výše popsaného, předcházejícího Příkladu Mj; ve 20,0 ml;.

2N, roztoku kyseliny chlorovodíkové;, byl pomalu přidán: roztok,, získaný rozpuštěním· 1,90 gj. dusitanu sodného; v 10,0 ml, koncentrované kyseliny chlorovodíkové;, a poté :ještě; (při teplotě 0°0;, roztok: 17,.0 gj chloridu cínatého.-dihydrátu;. ve 20,0 mi; vody.

Po uplynutí 30,0 minut,, byla vzniklá sraženina z reakční směsi odfiltrována^ a po důkladném promytí se solankou,, byla vysušena .

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, která byla v textu označena jako Sloučenina Nj.

Teplota tání : 182,0 - 185,.0°g;,

Příklad; 0)

Příprava 2-e thy1-5-(4-hydra zinfeny 1)-te tra zolu

Směs, připravená smícháním 35>,.o;nmrolu;. 2-ethyl-5-(4

- /<rnitrof.enyl)-te trazoluj, připraveného analogickým postupem,, popsaným výše při přípravě Sloučeniny L),;, a 15,0 gj železaJ v.e směsi 300-,0 mlj, ethanoluj a 80,0 mlj vody; při teplotě 65,.O°CJ byla reagována během 45,0 minut s 10,0 mlj, 2ΒΓ roztoku kyseliny chlorovodíkové»

Po skončení předcházející, výše popsané operace,, byla reakční směs zfiltrovánaj a rozpouštědlo bylo odpařeno» Vzniklý zbytek byl pronyt s ethylacetátem;. a byl použit bez jakéhokoliv dalšího čištění v následujícím Stupni.

Ku roztoku* získanému rozpuštěním výše zmíněného zbytkuj. t.j. 2-ethyl-5-(4-aminofenyl)-tetrazoluJ. ve 20,0 mlj 2ΝΓ roztoku kyseliny chlorovodíkové; byl pomalu přidán roztok;

připravený rozpuštěním. 2,20 gj dusitanu sodného;, v 10,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové» Poté byl ku reakční směsi přidán při teplotě O°GJ roztok,, získaný rozpuštěním 22,0 gj. chloridu cinatého.dihydrátu; ve 25,0 mlj, vody; a vzniklá reakční směs byla po uplynutí 30,0 minut extrahována s tetrahydrofuranem»

Po následném oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva promyta jednou s roztokem vodného roztoku uhličitanu sodného,, nasyceného s chloridem sodným.. Organický roztok byl poté vysušen s uhličitanem draselným; a odpařeni»

Vzniklý zbytek, byl bez dalšího čištění použit v následujícím Stupni; a v textu označen jako Sloučenina 0').

KomerČirí použití

Sloučeniny, zahrnuté do vynálezu, vykazují užitečné farmakologické vlastnosti,, které je činí průmyslově využitelnými.

Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů; (specielně typu 4); jsou na jedné straně vhodné jsko bronchiální léčivaJ ( pro therapii obstrukce dýchacích cest; vzhledem ku jejich dilatačnímu působení, ale také vzhledem ku jejich schopnostem· urychlovat}, nebo usměrňovat stimulaci respirace); a pro eliminaci dysfunkce erekce, vzhledem ku jejich vasodilatačnímu působení, ale na druhé straně také specielně pro léčbu poruch,, zejména zánětlivého původu, na pr. dýchacího traktuj ( profylaxe asthmatu); kůže; střev; očí; centrálně nervového systému;( CNS); a kloubů,, které jsou zpeostředkovány mediátory„ na př, histaminem; aktivačním faktorem destiček;(PAF); deriváty kyseliny arachidonové; jako na př. leukotrieny; a prostaglandiny; cytokiny;. interleukiny; chemokinv; alfa; beta; a gamma-interfetonem; tumory nekrotizujícím faktorem}(TNF); nebo volnými kyslíkovými radikály; a proteázami.

V tomto kontextu jsou zmíněné sloučeniny, zahrnuté do vynálezu,, vynikající z aspektů nízké toxicity; dobré střevní absorpce; ( vysoká biologická dostupnost); a rozsáhlé therapeutické čířej a absence signifikantních vedlejších účinků

Vzhledem ku inhibičním vlastnostem vůči fosfodiesteráze cyklických nukleotidů; (PEL·.); mohou být sloučeniny,, zahrnuté do vynálezu,, použity v humánní a veterinární medicíně,· jako léčov.a,, kde mohou být na př. využity při léčbě a profylaxi následujících onemocnění :

///_

Akutní a chronické; ( zejména záně tlivé.;. a a allergeny vyvolané); poruchy dýchacích cest různého původuJ( bronchitida J allergická bronchitida! bronchiální ssthma); dermatózyj * 9 tiV ⁷ * ( zejména proliferaiho; zánětlivého; a sllergického typu); jako na př. psoriáza; ( paoriasa vuigaris); toxický a alleňgický kontaktní ekzém; seboroický ekzém; lišejj ( Lichen simplex); spálení sluncem; svědění sz anogenitální oblasti; holohlavost;

( alopecia areata); hypertrofické jizvy; diskoidní lupus erythematosus; folikulární a rozsáhlé pyodermie; endogenní a exogenní akné; akné rošacera; ( ružovka); a ostatní proliferativní; zánětlivé; a 8llergické kožní poruchy; dále poruchy založené na nadměrném uvolňování tumorového nekrofilního faktoru ( TNE); a leukotrienů; jako na př. porufcíjy erthritického typu;

( revmatoidní arthritidaj revmatoidní spondylitida; ( zánět obratlů); osteoarthritida; a další -arthritické stavy $ poruchy immunního systémuj ( AIDS; roztroušená sklerosa); různé typy šokuj ( septický šok; endotoxinový šok; sepse vyvolané gramnegativními bakteriemi; syndrom-toxického šoku; a ARDS;, t.j. syndrom dechové tísně dospělých; a také generalizované záněty v gastrointestinální oblasti ( Crohnova choroba; a ulcer8tivn.í kolitida);, poruchy založené na allergických; a/nebo chronických;, immunologických falešných reakcích v horních partiích dýchacího traktuj ( hltan; nos); a přilehlé oblasti; ( paranasální dutiny;, oči )J jako na př. allergická rýma; ( allergická rhinitida); a zánět paranasálních dutin;( sinusitida); chronická rhinitáj^% sinusitida} allergická konjuktivitidaJ( allergický zánět očních spojivek); a také nosní polypyj ale také srdeční poruchy, které mohou být léčeny inhibitory fosfodiesterázy cyklic.nukleotidů, jako na př, srdeční nedostatečnost; nebo poruchy, které mohou být léčeny v důsledku relaxačního působení na tkáně inhibitory PDEJ jako na př. dysfunkce erekce; nebo ledvinové koliky; a koliky močové trubice; v souvislosti s ledvinovými kameny; a také choroby GNSJ jako na př, deprese; a demence; v důsledku atherosklerosy..

Vynález se dále vztahuje na léčebné postupy u savců;, včetně lidí, trpících jednou z výše zmíněných nemocí.

Léčebný postup je charakterizován tím, že je aplikováno therapeuticky aktivní, a fármakG-lOgicJcy účinné; a tolerované množství jednoho; nebo více sloučenin,, zahrnutých do vynálezu^-^ nemocnému savci.

Vynález se dále vztahuje na léčiva, zahrnutá do vynálezu, určená pro léčbilsnebo profylaxi něných chorob.

onemocnění, zejména výše zmíVynález se také vtahuje na použití sloučenin, zahrnutých do vynalezu, pro produkci léčiv;, která jsou použitelná pro léčbu,, a/nebo profylaxi výše zmíněných onemocnění.

Vynález se dále vztahuje na léčiva určená pro therapii,. a/nebo profylaxi zmíněných onemocnění, která obsahují jednu, nebo více sloučenin, zahrnutých do vynálezu.

Léčiva jsou připravována postupy, známými per se; a důvěrně známými odborníkovi z příslušné oblasti. Podobně jako léčiva, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, ( = účinné sloučeniny); používán;/ bučí jako takové; nebo přednostně v kombina ci s vhodnými, farmaceutickými pomocnými složkami; ne př. ve formě tablet; obdukovaných tablet;, kapslí; čípků; náplastí; emulzíj, suspenzí; gelů; nebo roztoků;, přičemž obsah aktivní sloučeniny je s výhodou v rozmezí mezi 0,1% až 95%.

— z/ý Odborník v příslušné oblasti,, je důvěrně obeznámen, na zá· klade svýcjg odborných znalostí; s pomocnými složkami, které jsou vhodné pro přípravu žádaných,, farmaceutických lékových forem.

Kromě roztoků, složek pro tvorbu gelu’,, maskových zákledůj. á dalších aktivních pomocných složek; mohou.být použity na př_Tantioxidanty;, dispergační agens; emulgátory; konzervancia;. solubilizátory;. nebo složky, usnadňující pronikání aktivních slo žek do příslušných cílových oblastí» být

Pro léčbu poruch respiračního traktu, mohouVsloučeniny;

přednostně ^{7 7} zahrnuté do vynálezu, aplikoványVtske mha lačně. Pro tento účel, jsou zmíněné sloučeniny aplikovány buň přímo; v práškovité formě,( přednostně v mikronizované formě); nebo atomizovaných roztoků; nebo suspenzí; které je obsahují.

Z těchto hledisek, týkajících se přípravy a aplikace lékových forem, je uveden podrobný odkazjna příklad na Evropský patent; číslo 163*965.

Pro léčbu dermatóz, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu, specielně aplikovány ve formě takových léčiv, která jsou vhodná pro lokální použití. Pro přípravu těchto léčiv, jsou sloučeniny zahrnuté do vynálezu; ( = aktivní sloučeniny); přednost ně smíchány s vhodnými farmaceutickými; pomocnými složkami; a dále jsou zpracovány na vhodné farmaceutické lékové formy.

Vhodné farmaceutické lékové formy; jsou na př. zásypy; emulze;, suspenze^ sprayej. oleje;, mastě;, mastné mastě; krémy; pasty·gely; nebo roztoky*

Léčiva, zahrnutá do vynálezu, jsou připravována postupy, známými per se,. Dávka aktivních sloučenin je používána v rozsahu, obvyklém u inhibitorů PDE..

Lokálně aplikované lékové formy; ( na př. mastě); určené pro léčbu dermatóz, obsahují tak aktivní sloučeniny v koncentracích·; na př. v rozmezí od 0,1% do 99,0%.

Dávka pro inhalační aplikace se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,1 mg; až do 3,0 mg/den»

Obvyklá dávka v případě systémové therapie;( per os; nebo i.v.·); se pohybuje v rozmezí mezi 0,03 mgj až 3,0 mg/kg.·

121

Biologické zkoušky

Při sledováni inhibice PDE 4 na buněčné úrovni má aktivace zánětlivých buněk zcela zvláštní význam. Jako příklad je možno uvést FMLP, to znamená produkci superoxidu v neutrofilních granulocytech, vyvolanou

N-formyl-methionyl-leucyl-fenylalaninem. Tuto produkci je možno měřit pomocí chemiluminiscence podle publikace Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA a Sozzani S, The neutrophil respirátory burst mechanism, Iramunology Series, 57: 47-76, 1992, ed Coffey RG, Marcel Decker, Inc.,New York-Basel-Hong Kong.

Látky, které vyvolávají inhibici chemiluminiscence a sekreci cytokinů i sekreci mediátorů, podporujících zánět u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů vyvolávají také inhibici PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfodiesteráz se ve větší míře nachází zvláště v granulocytech. Inhibice tohoto enzymu vede ke zvýšení koncentrace cyklického AMP uvnitř buněk a tím i k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE 4 deriváty podle vynálezu je tedy hlavním indikátorem potlačení zánětlivé reakce podle publikací Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma' , Biochem Pharmacol 43:2041-2051, 1992, Torphy TJ a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 46:512-523,1991, Schudt C a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, New Drugs for Asthma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Bassel 1991, Schudt C a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP a Ca, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 344:682-690, 1991, Nielson

122

CP a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respirátory burst, J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990, Schade a další, The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993.

Inhibice účinnosti PDE 4

Zkouška byla prováděna způsobem podle Bauer a Schwabe, Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol 311, 193-198,

1980, po úpravě mikrotitrační plotny. Při této zkoušce se v prvním stupni provádí PDE reakce. Ve druhém stupni se výsledný 5'-nukleotid rozštěpí na nukleosid bez náboje působením 5'-nukleotidázy z hadího jedu Crotalus Atrox. Ve třetím stupni se nukleosid oddělí od nabitého substrátu na sloupci iontoměniče. Sloupec se vymývá přímo do malých lahviček při použití 2 ml 30mM mravenčanu amonného o pH 6,0 s přidáním 2 ml scintilační kapaliny k průkazu aktivity.

Hodnoty inhibice, měřeno jako -log IC₅₀ v mol/1 byly vyšší než 7,5 pro následující látky, pro které bylo měření provedeno. Čísla sloučenin odpovídají číslům jednotlivých příkladů. Jde o sloučeniny 10 až 33, 40, 41, 50, 52 až 55,

57, 59 až 64, 66 až 73, 75 až 82, 84, 86, 88 až 111, 115,

116, 118 až 121 a 123 až 125.

Zastupuje :

123

Claims

PATENTOVÉ NÁ ROKY

1. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I v nichž

Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyImethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,

R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -C_mH_2mR7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pK_2?-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalky! o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, polycykloalkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinolyl, indanyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl,

124 tetrahydrothiapyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a /nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl, mono- nebo dialkyl- aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo 2-benzyltetrazol-5-yl a

R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlík, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nitroxyskupinu -O-NO₂, karboxylovou skupinu, karboxyfenyloxyskupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

125

R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,

R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a

R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R9 znamená -C_qH_2q-f enyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl,

126 alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, P znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2,

jakož i soli těchto sloučenin.
2. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří chemickou vazbu,

R5 má význam R6 nebo znamená některou ze skupin -C_mH_2mR7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bornyl, norbornyl adamantyl nebo

127 fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ve významu R61 a /nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R62 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech nebo piperidyl, piperazinyl, pyrolidinyl, nebo morfolinyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R71 a/nebo R72,

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

R72 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části,

R8 znamená fenyl, naftyl, fenanthrenyl nebo anthracenyl, nesubstituované nebo substituované skupinami R81 a/nebo R82,

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, aminokarbonyl, mono-nebo dialkylamino karbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu nebo

128 alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku je popřípadě úplně nebo převážně substituována atomem fluoru a

R82 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou atomy fluoru,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chinolinyl, isochinolyl, chinolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrolyl,

2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl', alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono-nebo dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl nebo mono-nebo dialkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, p znamená celé číslo 1 až 6, q znamená celé číslo 0 až 2, jakož i soli těchto sloučenin.

129
3. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku

1, v nichž

Rl znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethoxyskupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylová části nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_oH₂__l-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 7 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části, bornyl, nořbornyl, adamantyl, naftyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothia- zolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio- pyranyl nebo fenyl, nesubstítuovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyi, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, aminokarbonyl, aminosulfonyl, mono- nebo dialkylaminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, tetrazol-5-yl, 2-alkyltetrazol-5-yl nebo

130

2-benzyltetrazol-5-yl s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku,

R62 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, nitroxyskupinu -O-NO₂, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, popřípadě substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny obsahuji 1 až 4 atomy uhlíku a

R72 znamená alkyl, karboxyskupinu, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl přičemž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný skupinou R81 a/nebo R82, kde

R81 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, s alkylovými částmi vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, úplně nebo převážně substituovanou fluorem a

R82 znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH,_q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl,

131 benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo

Rll, kde

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluormethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl, alkylkarbonyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, kde alkylové skupiny nebo části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku,

Rll znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 4, P znamená celé číslo 1 až θζ q znamená celé číslo 0 až 1,

jakož i soli těchto sloučenin.
4. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku

1, v nichž

Rl znamená methoxy-, ethoxy- nebo difluoromethoxyskupinu,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu nebo cykloalkylmethoxyskupinu vždy o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové části,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená některou ze skupin R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C_nH_2n-C (0) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyImethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4

132 atomech uhlíku v alkenylové části, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indenyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62,

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 2 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl,

4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-alkyltetra- zol-5-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylamino- skupinu nebo piperidyl, piperazinyl nebo morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72,

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech a

R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,

R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

133

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, thiazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo

RU

R10 znamená hydroxyl, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

Rll znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 1 až 6, P znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1,

jakož i soli těchto sloučenin.

Sloučeninami obecného vzorce I, které je rovněž nutno zvláště zdůraznit jsou ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo difluoromethoxyskupinu,

R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, difluoromethoxyskupinu nebo cykloalkoxyskupinu o 3 až 5 atomech uhlíku,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo -C_pH_2p-Ar, kde

R6 znamená vodík, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkenyl nebo alkinyl vždy o 3 až 4 atomech uhlíku, fenylalkenyl o 3 až 4 atomech

134 uhlíku v alkenylové části nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61 a/nebo R62, kde

R61 znamená alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu a

R62 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku nebo atom halogenu,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, fenoxyskupinu, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu nebo piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R71 a/nebo R72, kde

R71 znamená hydroxyskupinu, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,

R72 znamená alkyl, karboxyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,

R8 znamená fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R81,

R81 znamená atom halogenu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, naftyl, pyridyl, benzotriazolyl, triazolyl, 2-alkylthiazol-4-yl o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylové části nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll, kde

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, alkyl, trifluoromethyl, alkoxyskupinu, karboxyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl vždy o 1 až 2 atomech uhlíku v alkylových částech,

135

Rll znamená atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 2 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 1 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2, P znamená celé číslo 1 nebo 2, q znamená celé číslo 0 nebo 1

jakož i soli těchto látek.
5. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku

1, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklo propylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně,tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu ve významu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C„H_2n-C (O) R8, -CH(R9), nebo -C_pH_2p-Ar,

R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl-trans-prop-l-en-3-yl, adamantyl, pyridyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, N-methylpiperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R61,

R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyl, karboxymethyl, hydro- xyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminoskupinu, aminosulfonyl, 4-methylfenylsulfonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyl, nitroxyskupinu, fenoxyskupinu, karboxyfenyloxyskupinu,

136 alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonyl, 1-piperidyl nebo N-methyl-4-piperidyl,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo

2-naftyl,

R9 znamená -C_qH_2q-fenyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 8, n = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.
6. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku

1, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu,

R2 znamená methoxy-, ethoxy-, difluoromethoxy-, cyklopropylmethoxy- nebo cyklopentyloxyskupinu,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -C_nH_2n-C (O) R8 nebo -C_pH_2pAr,

R6 znamená alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech

137 uhlíku v cykloalkylové části, adamantyl, chinoxalinyl, indanyl, benzothiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou

R61, kde

R61 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu, karboxymethyl, hydroxyalkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, aminosulfonyl,

4-methylfenylsuifonamidoskupinu, 2-ethyltetrazol-5-yl nebo 2-benzyltetrazol-5-yl,

R8 znamená fenyl nebo 2-naftyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, benzimidazolyl, N-benzosukcinimidyl, imidazolyl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl nebo karboxyl, n = 1, p znamená celé číslo 1 až 6, jakož i soli těchto sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I v provedení a) jsou také ty látky, v nichž

Rl znamená methoxyskupínu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxyskupínu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -C_mH_2m-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo C_pH_2pAr, kde

R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech

138 uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl, nebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, nebo fenoxyskupinu,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo 2-naftyl,

R9 znamená -C_qH_2q-f enyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n= 1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.
7. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku

1, v nichž

Rl znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R2 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo cyklopentyloxyskupinu,

R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,

R5 znamená skupinu R6 nebo některou ze skupin -C_nH_2m-R7, -C_nH_2n-C (O) R8, -CH(R9)₂ nebo C_pH_2pAr, kde

R6 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 3 až 7 atomech

139 uhlíku v cykloalkylové části, allyl, 2-propinyl, fenyl, nebo fenyl-trans-prop-l-en-3-yl,

R7 znamená hydroxyskupinu, karboxyl, nebo fenoxyskupinu,

R8 znamená fenyl, 2-methoxyfenyl, 4-chlorofenyl nebo

2-naftyl,

R9 znamená -C_qH_2q-f enyl,

Ar znamená nesubstituovaný fenyl, pyridyl, benzotriazolyl, 2-methylthiazol-4-yl nebo fenyl, substituovaný skupinou R10 a/nebo Rll,

R10 znamená hydroxyskupinu, atom halogenu, methoxyskupinu, trifluoromethyl, karboxyl, karboxymethyl nebo methoxykarbonyl,

Rll znamená methoxyskupinu, m znamená celé číslo 1 až 6, n= 1, p znamená celé číslo 1 nebo 2, q = 0, jakož i soli těchto sloučenin.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení chorob dýchacích cest, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden ftalazinonový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnými látkami.
9. Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
10. Použití ftalazinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob dýchacích cest.

Zastupuje :