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DE69811645T2 - Phtalazinonen - Google Patents

Phtalazinonen

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Publication number
DE69811645T2
DE69811645T2 DE69811645T DE69811645T DE69811645T2 DE 69811645 T2 DE69811645 T2 DE 69811645T2 DE 69811645 T DE69811645 T DE 69811645T DE 69811645 T DE69811645 T DE 69811645T DE 69811645 T2 DE69811645 T2 DE 69811645T2
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DE
Germany
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alkyl
alkoxy
phenyl
halogen
hydroxy
Prior art date
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DE69811645T
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DE69811645D1 (de
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Rolf Beume
Hildegard Boss
Dietrich Haefner
Armin Hatzelmann
Hans-Peter Kley
Jan Sterk
Hendrik Timmerman
Johanna Van Der Laan
Margaretha Van Der Mey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Altana Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma AG filed Critical Altana Pharma AG
Application granted granted Critical
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Publication of DE69811645T2 publication Critical patent/DE69811645T2/de
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phthalazinone, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden.
    • Bekannter technischer Hintergrund
  • In der internationalen Patentanmeldung WO91/12251 werden Phthalazinone mit bronchodilatorischen und die Thromboxan-A2-Synthetase hemmenden Eigenschaften beschrieben. In der internationalen Patentanmeldung WO94/12461 sind 3-Arylpyridazin-6-onderivate als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß die unten ausführlicher beschriebenen Phthalazinone überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I
  • worin
  • R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2pAr bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff (H), 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, 7- 10C-Polycycloalkyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Indanyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiapyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxy-1- 4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, Tetrazol-5-yl, 2-(1-4C-Alkyl)tetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet und
  • R62 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Nitroxy(-O-NO&sub2;), Carboxy, Carboxyphenyloxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C- Cycloalkylmethoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl- oder Anthracenylrest bedeutet, worin
  • R81 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C- Alkylcarbonyloxy, 2-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und
  • R82 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, einen 2-(1-4C-Alkyl)thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C- Alkyl-carbonylamino, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-1-4C- alkylaminocarbonyl bedeutet, und
  • R11 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Eine Ausführungsform (Ausführungsform a) der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in denen
  • R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, 4DmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff (H), 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Bornyl, Norbornyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet, und
  • R62 1-4C-Alkyl, Nitro oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyi, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl- oder Anthracenylrest bedeutet, worin
  • R81 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C- Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und R82 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, einen 2-(1-4C-Alkyl)-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C- Alkyl-carbonylamino, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-1-4C- alkylaminocarbonyl bedeutet, und
  • R11 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • 1-8C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Octyl-, Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), 9-Ethylpropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-4C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-4C-Alkoxy ist ein Rest, der zusätzlich zum Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind beispielsweise die Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste.
  • Ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise der 2, 2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und der Difluormethoxyrest.
  • 1-8C-Alkoxy ist ein Rest, der zusätzlich zum Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind beispielsweise die Octyloxy-, Heptyloxy-, Isoheptyloxy- (5-Methylhexyloxy-), Hexyloxy-, Isohexyloxy- (4-Methylpentyloxy-), Neohexyloxy- (3,3-Dimethylbutoxy-), Pentyloxy-, Isopentyloxy- (3-Methylbutoxy-), Neopentyloxy- (2,2-Dimethylpropoxy-), Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste.
  • 3-7C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Cycloheptyloxy, wobei Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutyl- methoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy oder Cycloheptylmethoxy, wobei Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • 3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der obenerwähnten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispiele, die erwähnt werden können, sind der Cyclopropylmethyl-, der Cyclopentylmethyl- und der Cyclohexylmethylrest.
  • 3-7C-Alkenyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele sind die 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Propenyl- und die 2-Propenyl- (Allyl-) Reste.
  • 3-7C-Alkinyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Beispiele sind die 2-Pentinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und 2-Propinyl- (Propargyl-) Reste.
  • 7-10C-Polycycloalkyl steht für 7-10C-Bicycloalkyl- oder 7-10C-Tricycloalkylreste wie beispielsweise Bornyl, Norbornyl oder Adamantyl.
  • Ein Phenyl-3-4C-alkenylrest ist beispielsweise der Phenylprop-1- en-3-yl-Rest.
  • Halogen in der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
  • T-4C-Alkylcarbonyl ist eine Carbonylgruppe, an die einer der obenerwähnten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Ein Beispiel ist der Acetylrest (CH&sub3;C(O)-).
  • T-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten zusätzlich zum Sauerstoffatom einen der obenerwähnten 1-4C-Alkylcarbonylreste. Ein Beispiel ist der Acetoxyrest (CH&sub3;C(O)-O-).
  • Ein 1-4C-Alkylcarbonylaminorest ist beispielsweise der Acetamidorest (-NH-C (O) -CH&sub3;).
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl ist eine Carbonylgruppe, an die einer der obenerwähnten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispiele sind der Ethoxycarbonyl-(CH&sub3;CH&sub2;O-C(O)-)- und der Methoxycarbonyl- (CH&sub3;O-C(O)-)-Rest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste sind beispielsweise der Methylaminocarbonyl-, der Dimethylaminocarbonyl- und der Diethylaminocarbonylrest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste sind beispielsweise der Methylamino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest.
  • Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der obenerwähnten Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste gebunden ist. Beispiele, die erwähnt werden können, sind der Methylaminosulfonyl-, der Dimethylsulfonylamino- und der Ethylaminosulfonylrest.
  • Hydroxy-1-4C-alkyl steht für einen der obenerwähnten 1-4C-Alkylreste, der durch Hydroxy substituiert ist. Beispiele, die erwähnt werden können, sind der Hydroxymethylrest, der 2-Hydroxyethylrest oder der 3-Hydroxypropylrest.
  • Carboxy-1-4C-alkylreste sind beispielsweise der Carboxymethyl- (-CH&sub2;COOH)- und der Carboxyethyl-(-CH&sub2;CH&sub2;COOH)-Rest.
  • Die Gruppen -CmH2m-, -CnH2n-, -CpH2p- und -CqH2q- können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein. Beispiele, die für die -CmH2m-Gruppe erwähnt werden können, sind die Octylen-, Heptylen-, Isoheptylen- (2-Methylhexylen-), Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Butylen-, Isobutylen-, sek.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen-, 1-Methylmethylen- und die Methylengruppe.
  • Beispiele, die für die -CPHZP-Gruppe erwähnt werden können, sind die Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Butylen-, Isobutylen-, sek.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen-, 1-Methylmethylen- und die Methylengruppe.
  • Beispiele, die für die -CmH2m-Gruppe erwähnt werden können, sind die Butylen-, Isobutylen-, sek.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen-, 1-Methylmethylen- und die Methylengruppe.
  • Beispiele, die für die -CqH2q-Gruppe erwähnt werden können, sind die Ethylen-, 1-Methylmethylen- und die Methylengruppe. Im Falle von q gleich 0 (Null) steht die Gruppe -CqH2q- für eine kovalente Bindung.
  • Azaheterocyclen, die eine Komponente (Ar) der als -CPHzp-Ar definierten Gruppe von Substituenten sind und die Gruppierung -NH- (Imino) enthalten, wie beispielsweise Pyrrol, Imidazol, Benzimidazol, Benzotriazol oder Benzosuccinimid, sind vorzugsweise über ihren Iminostickstoff an die oben definierte -CpH2p-Gruppe gebunden.
  • Geeignete Salze für die Verbindungen der Formel 1 sind - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen. Besonders erwähnt werden können die pharmakologisch unbedenklichen Salze mit den in der Galenik herkömmlich verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Es eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Ausfällung des Salzes - je nachdem, ob es sich bei der Säure um eine mono- oder polybasische Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon abweichenden Verhältnis eingesetzt werden.
  • Andererseits eignen sich - je nach Substitution - auch Salze mit Basen. Als Beispiele von Salzen mit Basen seien die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Ausfällung des Salzes die Basen in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon abweichenden Verhältnis eingesetzt werden.
  • Pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze, die beispielsweise als Verfahrensprodukte während der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im großtechnischen Maßstab erhalten werden können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch unbedenkliche Salze umgewandelt.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten, beispielsweise wenn sie in kristalliner Form isoliert werden. Der Schutzbereich der Erfindung umfaßt daher alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1 sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
  • Verbindungen der Formel I, die hevorgehoben werden, sind die, in denen
  • R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Bornyl, Norbonyl, Adamantyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiapyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch
  • R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxy-1- 4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, Tetrazol-5-yl, 2-(1-4C-Alkyl)tetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet und
  • R62 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy(-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch Rel und/oder R82 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
  • R81 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, und
  • R82 Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(1-2C-Alkyl)thiaaol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, und
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel I von Ausführungsform a, die hervorgehoben werden, sind die, in denen
  • R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
  • R62 1-2C-Alkyl, Nitro oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Carboxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
  • R81 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, und
  • R82 Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(T-2C-Alkyl)- thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, und
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • q eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel I, die besonders hervorgehoben werden, sind die, in denen
  • R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkoxy, Difluormethoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder 3-5C-Cycloalkylmethoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CPH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-4C-Alkenyl, 3-4C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Adamantyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro, Halogen Carboxy, Carboxy-1-2C- alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-2C-alkyl, Amino, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2-(1-2C-Alkyl)tetrazol-5- yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet, und
  • R62 1-2C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy(-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder
  • R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch R81 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
  • R81 Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(1-2C-Alkyl)thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, 1-2C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-2C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-2C-alkyl oder 1-2C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Halogen, 1-2C-Alkyl oder 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
  • p 1 oder 2 bedeutet,
  • q 0 oder 1 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel I von Ausführungsform a, die besonders hervorgehoben werden, sind die, in denen
  • R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
  • R2 1-4C-Alkoxy, Difluormethoxy oder 3-5C-Cycloalkoxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-4C-Alkenyl, 3-4C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy oder Halogen bedeutet, und
  • R62 1-2C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Carboxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, worin
  • R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl, oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
  • R8 einen unsubstituierten oder durch R81 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, worin
  • R81 Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzotriazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(1-2C-Alkyl)thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, 1-2C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-2C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-2C-alkyl oder 1-2C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Halogen, 1-2C-Alkyl oder 1-2C-Alkoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • n 1 oder 2 bedeutet,
  • p 1 oder 2 bedeutet,
  • q 0 oder 1 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen
  • R1 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
  • R2 Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2P-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Allyl, 2-Propinyl, Phenyl-trans-prop- 1-en-3-yl, Adamantyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder einen unsubstituierten oder durch R61 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-4C-Alkyl, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxy- 1-2C-alkyl, Amino, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2-Ethyltetrazol-5-yl oder 2-Benzy2tetrazol-5-yl bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy-(-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Dimethylaminocarbonyl, 1-Piperidyl oder N- Methyl-4-piperidyl bedeutet,
  • R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, einen 2-Methyl)thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituiert en Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Methoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
  • n T bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • q 0 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I von Ausführungsform a sind die Verbindungen, in denen
  • R1 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
  • R2 Methoxy, Ethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -QH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 Wasserstoff, T-6C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Allyl, 2-Propinyi, Phenyl oder Phenyl-trans-prop-1-en-3-yl bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Carboxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Dimethylamino, Dimethylaminocarbonyl, 1-Piperidyl oder N-Methyl-4- piperidyl bedeutet,
  • R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
  • R9 -CQH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Benzotriazolyl-, einen 2-Methylthiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Methoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • n 1 bedeutet,
  • p 1 oder 2 bedeutet,
  • q 0 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen
  • R1 Methoxy bedeutet,
  • R2 Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CnH2n-C(O)R8 oder -CpH2P-Ar bedeutet, worin
  • R6 3-8C-Alkyl, 5-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Adamantyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder einen unsubstituierten oder durch R61 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R61 1-4C-Alkyl, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxy- 1-2C-alkyl, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2- Ethyltetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet,
  • R5 Phenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Benzimidazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl- oder einen durch R30 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Carboxy bedeutet,
  • n 1 bedeutet,
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I von Ausführungsform a sind die Verbindungen, in denen
  • R1 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
  • R2 Methoxy, Ethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
  • R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
  • R5 R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
  • R6 1-6C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Allyl, 2-Propinyl, Phenyl oder Phenyl-trans-prop-1-en-3-yl bedeutet,
  • R7 Hydroxy, Carboxy oder Phenoxy bedeutet,
  • R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
  • R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
  • Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Benzotriazolyl-, einen 2-Methylthiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
  • R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und
  • R11 Methoxy bedeutet,
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
  • n 1 bedeutet,
  • p 1 oder 2 bedeutet,
  • q 0 bedeutet,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in Position 4a und 8a
  • Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle denkbaren reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a cis-konfiguriert sind. Besonders bevorzugt in diesem Zusammenhang sind die Verbindungen, in denen die absolute Konfiguration (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog) S in Position 4a und R in Position 8a ist. Racemate können durch dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechenden Enantiomere aufgetrennt werden. Racemische Mischungen werden bevorzugt auf der Stufe der Cyclohexancarbonsäuren (Ausgangsverbindungen A, B, D und G) oder der 1,2,3,6-Tetrahydrobenzoesäuren (Ausgangsverbindungen C, E und F) mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels in die beiden Diastereomere getrennt. Als Trennmittel können beispielsweise optisch aktive Amine wie die (+)- und (-)-Formen von α-Phenylethylamin und Ephedrin oder die optisch aktiven Alkaloide Cinchonin, Cinchonidin und Brucin erwähnt werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen.
  • Das Verfahren umfaßt
  • a) die Umsetzung von Ketosäuren der Formel II
  • oder eines ihrer reaktiven Derivate, in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, in einem ersten Schritt mit Hydrazin-Hydrat zu Verbindungen der Formel I
  • in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben und R5 für Wasserstoff (H) steht.
  • Falls gewünscht kann man diese Verbindungen mit Alkylierungsmitteln der Formel R5-X, in denen R5 die obenerwähnten Bedeutungen hat [Ausnahme: R5 steht nicht für Wasserstoff (H)] und X für eine Abgangsgruppe steht, zu weiteren Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die obenerwähnten Bedeutungen haben [Ausnahme: R5 steht nicht für Wasserstoff (H)] umsetzen.
  • b) alternativ zu Vorschrift a) die Umsetzung von Ketosäuren der Formel 1I oder einem ihrer reaktiven Derivate, in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, mit geeigneten Hydrazinderivaten der Formel R5-NH-NH&sub2;, in denen R5 die obenerwähnten Bedeutungen hat [Ausnahme: R5 steht nicht für Wasserstoff (H)], zu Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 die obenerwähnten Bedeutungen haben [Ausnahme: R5 steht nicht für Wasserstoff (H)
  • Die Umwandlung der Ketosäuren der Formel II bzw. eines ihrer reaktiven Derivate mit Hydrazin-Hydrat [gemäß Vorschrift a)] bzw. mit geeigneten Hydrazinderivaten der Formel R5-NH-NH&sub2; [gemäß Vorschrift b)] wird vorteilhaft mit eins bis fünf Äquivalenten Hydrazin-Hydrat bzw. des geeigneten Hydrazinderivats der Formel R5-NH-NH&sub2;, das gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden kann, durchgeführt. Es ist jedoch geeigneter, ein zusätzliches geeignetes Lösungsmittel einzusetzen. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Isoamylalkohol, Glykole und deren Ether wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essig- oder Propionsäure, geeignete Mischungen der obenerwähnten Lösungsmittel sowie Mischungen mit Wasser, beispielsweise wäßriges Ethanol, weiterhin Ether, insbesondere wasserlösliche Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykoldimethylether; weiterhin Toluol oder Benzol, insbesondere wenn zur Entfernung des Reaktionswassers das Verfahren der azeotropen Destillation angewendet wird, verwendet.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen geeigneterweise zwischen 0 und 200ºC, vorzugsweise zwischen 20 und 100ºC; die Reaktionszeiten betragen vorzugsweise zwischen 1 und 48 Stunden.
  • Geeignete reaktive Derivate der Ketosäuren der Formel II, die in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind beispielsweise Ester, insbesondere Methyl- und Ethylester, Nitrile und Säurehalogenide wie z. B. Säurechloride oder Säurebromide. Diese Verbindungen können beispielsweise ausgehend von den entsprechenden Ketosäuren der Formel II durch dem Fachmann bekannte Methoden dargestellt werden.
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben und R5 für Wasserstoff (H) steht, mit Alkylierungsmitteln der Formel R5-X, in denen R5 die obenerwähnten Bedeutungen hat [mit der Ausnahme von Wasserstoff (H)] und X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wird in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt.
  • In einem ersten Schritt wird das Wasserstoffatom (H) der NH-Gruppe der Verbindungen der Formel I, in denen R5 für ein Wasserstoffatom (H) steht, mit einer Base wie beispielswizeise Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Butyllithium in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Diethylether entfernt.
  • Die Alkylierung wird dann durch Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels der Formel R5-X durchgeführt.
  • Die Basen werden vorzugsweise in einem mehr als äquimolaren Verhältnis verwendet; die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 150ºC.
  • Beispiele für geeignete Abgangsgruppen X, die erwähnt werden können, sind Halogenatome, insbesondere Chlor, oder Hydroxylgruppen, die durch Veresterung (beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäure) aktiviert sind.
  • Geeignete Alkylierungsmittel der Formel R5-X sind beispielsweise Iodmethan, Bromethan, 1-Brompropan, 2-Brompropan, 1-Bromhexan, 3-Brompentan, Cyclopentylbromid, Brommethylcyclohexan, Chlormethylcyclopropan, Cycloheptylbromid, Allylchlorid, Propargylbromid, 3-Brom-1-propanol, 6-Bromhexansäure, 8-Bromoctansäure, 2-Bromethyl-N,N-dimethylamin, Bromessigsäureethylester, 4-Chlor-N-methylpiperidin, ω-Bromacetophenon, Diphenylchlormethan, 3-Phenoxy-1- brompropan, 1,4-Dibrombutan, 1,6-Dibromhexan, ω-Brom-4-chloracetophenon, ω-Brom-2-methoxyacetophenon, α-Brom-2'-acetonaphthon, 4-Chlormethylbenzoesäure, 3-Brommethylbenzoesäure, 4-Chlormethylphenylessigsäure, Benzylchlorid, 2-Methoxybenzylchlorid, 3-Methoxybenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, 2-Trifluormethylbenzylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid, 4-Chlormethyl-2-methylthiazol, 1-Brommethylbenztriazol, 2-Bromethylbenzol, 3-Phenyl-2-[trans]propenylchlorid, 4-Benzyloxybenzylchlorid und 2-Benzyloxybenzylchlorid.
  • Beispiele für geeignete Hydrazinderivate der Formel R5-NH-NH&sub2; sind Methylhydrazin, 4-Heptylhydrazin, Cyclohexylhydrazin, Cyclooctylhydrazin, Adamantylhydrazin, 2-Hydroxyethylhydrazin, 4-tert.-Butylhydrazin, Phenylhydrazin, 2-Methylphenylhydrazin, 4-tert.-Butylphenylhydrazin, 2-Chlorphenylhydrazin, 3-Hydrazinbenzoesäure, 4-Hydrazinophenylessigsäure, 2-(4-Hydrazinophenyl)ethanol, 4-Sulfonamidophenylhydrazin, 4-Nitrophenylhydrazin, 4-(2-Ethyltetrazol- 5-yl)phenylhydrazin, 2-Benzyl-5-(4-Hydrazinophenyl)tetrazol, Benzylhydrazin, 2-Bromphenylhydrazin, 4-Chlorphenylhydrazin, 4-Fluorphenylhydrazin, 2,4-Dichlorphenylhydrazin, 4-Chlor-o-tolylhydrazin, 2,5-Dimethylphenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 4-Methoxyphenylhydrazin, 3-Nitrophenylhydrazin, p-Tolylhydrazin, 2-Pyridylhydrazin, 2-Indanylhydrazin, 2-Hydrazino-1,4-benzodiazin, 2-Hydrazinobenzothiazol, 4-Hydrazinotetrahydropyran und 4-Hydrazinotetrahydrothiopyran.
  • Ketosäuren der Formel II, in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel III
  • in denen R1 und R2 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für Wasserstoff (H) steht, durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Verbindungen der Formel IV
  • in denen R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Friedel-Crafts-Acylierung wird in einer dem Fachmann bekannten Weise (beispielsweise wie in M. Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36:4052-4060, 1993 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise AlCl&sub3;, ZnCl&sub3;, FeCl&sub3; oder Iod in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Nitrobenzol oder einem anderen inerten Lösungsmittel wie Diethylether, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel II, in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, aus Verbindungen der Formel III, in denen R1 und R2 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für ein Halogenatom steht, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IV, in denen R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, darstellen.
  • Die im vorhergehenden Absatz erwähnte Umsetzung wird in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt, beispielsweise
  • a) durch Aktivieren von Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2 und Z die obenerwähnten Bedeutungen haben, durch eine Lithium/Halogen-Austauschreaktion bei niedrigen Temperaturen (vorzugsweise bei -60 bis -100ºC) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, und anschließende Umsetzung der lithiierten Verbindungen mit cyclischen Carbonsäureanhydriden der Formel IV, oder
  • b) durch Umwandlung von Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2 und Z die obenerwähnten Bedeutungen haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether in die entsprechenden Grignard- Verbindungen der Formel III, in denen Z für MgCI, MgBr oder MgI steht, und anschließende Umsetzung der Grignard-Verbindungen mit cyclischen Carbonsäureanhydriden der Formel IV, in denen R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben.
  • Verbindungen der Formel III, in denen R1 und R2 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für ein Wasserstoff-(H-) oder Halogenatom steht, sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden darstellen.
  • Verbindungen der Formel IV, in denen R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben, sind ebenfalls bekannt oder lassen sich durch dem Fachmann bekannte Methoden darstellen.
  • Darüber hinaus ist es möglich, eine funktionelle Gruppe einer Verbindung der Formel I durch herkömmliche Methoden und Reaktionen in eine andere funktionelle Gruppe umzuwandeln.
  • Somit kann man, falls gewünscht, Verbindungen der Formel I mit geeigneten funktionellen Gruppen in weitere Verbindungen der Formel I umwandeln.
  • So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I, in denen R5 einen Ester enthält, durch saure oder alkalische Verseifung in die entsprechende Carbonsäure oder durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in das entsprechende Amid umwandeln.
  • Weiterhin kann man Verbindungen der Formel I, in denen R5 eine reaktive Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom umfaßt, durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in die entsprechenden Amine umwandeln.
  • Darüber hinaus lassen sich Verbindungen der Formel I, in denen R2 eine säurelabile Etherbindung wie beispielsweise die Cyclopentyl- Sauerstoff-Bindung enthält, durch eine saure Etherspaltung in Verbindungen der Formel L, in denen R2 für eine Hydroxylgruppe steht, umwandeln. Die erneute Alkylierung dieser Hydroxylgruppe mit geeigneten Alkylierungsreagentien führt zu weiteren Verbindungen der Formel I.
  • Als geeignete Alkylierungsreagentien können in diesem Zusammenhang beispielsweise Chlordifluormethan oder Cyclopropylmethylchlorid erwähnt werden.
  • Die Umwandlungen werden geeigneterweise analog Methoden durchgeführt, die an sich dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise auf die in den folgenden Beispielen beschriebene Weise.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder indem man den Rückstand einem der herkömmlichen Reinigungsverfahren wie Säulenchromatographie an einem geeigneten Träger unterzieht.
  • Salze werden erhalten, indem man die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Chlorkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), der die gewünschte Säure oder Base enthält, bzw. dem die gewünschte Säure oder Base dann zugesetzt wird, löst. Die Salze erhält man durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalz oder durch Abdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze können durch Basischstellen oder durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits in Salze umgewandelt werden können. Auf diese Weise kann man pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze in pharmakologisch unbedenkliche Salze umwandeln.
  • Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung ausführlicher erläutert, ohne dadurch eingeschränkt zu werden. Außerdem lassen sich weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, auf analoge Weise oder in einer dem Fachmann bekannten Weise unter Anwendung herkömmlicher Herstellungsvorschriften darstellen.
  • In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, min für Minuten und THF für Tetrahydrofuran. Die in den Beispielen erwähnten Verbindungen sowie ihre Salze sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
    • Beispiele Endprodukte 1. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H- phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 26 g Verbindung A (siehe Ausgangsverbindungen) und 19 g Hydrazin-Hydrat wurde 4 Stunden lang in Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Schmp. 170ºC
    • 2. (trans)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H- phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung B (siehe Ausgangsverbindungen) und Hydrazin-Hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Schmp. 143- 146ºC
    • 3. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H- phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Hydrazin-Hydrat und Verbindung 0 (siehe Ausgangsverbindungen), wie für Verbindung 1 beschrieben. Schmp. 173-174ºC
    • 4. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung D (siehe Ausgangsverbindungen) und Hydrazin-Hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Schmp. 175- 176ºC
    • 5. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung E (siehe Ausgangsverbindungen) und Hydrazin-Hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Schmp. 166- 168ºC
    • 6. (cis)-4-(3-Bthoxy-4-methoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H- phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung F (siehe Ausgangsverbindungen) und Hydrazin-Hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Schmp. 163- 166ºC
    • 7. (cis)-4-(3,4-Diethozyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H- phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung G (siehe Ausgangsverbindungen) und Hydrazin-Hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Essigsäureethylester. Schmp. 156-157ºC
    • 8. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • 6 mmol einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer Suspension von 5 mmol Verbindung 1 in etwa 40 ml Dimethylformamid gegeben. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit 7 mmol Iodmethan versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt, woraufhin das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 110-112ºC
    • 9. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-ethyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Bromethan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 105-106ºC
    • 10. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(n-propyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 1-Brompropan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 95-96ºC
    • 11. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(n-hexyl-4a,5,8,8a-tetrahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 1-Bromhexan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung; kristallisiert aus Petrolether (60-80ºC) bei -20ºC. Schmp. 74-75ºC
    • 12. (cis)-2-Isopropyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Brompropan, wie für Verbindung B beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether/Petrolether (60-95ºC). Schmp. 79- 81ºC
    • 13. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 2-Brompropan, wie für Verbindung B beschrieben. Aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert. Schmp. 146-149ºC
    • 14. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(tert.-butyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 2 g Verbindung A (siehe Ausgangsverbindungen), 5 g t-Butylhydrazin und 5 ml Triethylamin in Toluol wurde 20 Stunden lang in einem Wasserabscheider erhitzt. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan), kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC) bei -20ºC. Schmp. 99-101ºC
    • 15. (cis)-2-(3-Ethylpropyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Brompentan, wie für Verbindung 8 beschrieben Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 98-99ºC
    • 16. (cis)-2-(4-Propylbutyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 4-Heptylhydrazin, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 71-73ºC
    • 17. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Cyclopentylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 111- 114ºC
    • 18. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Cyclopentylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan), kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 131-133ºC
    • 19. (cis)-4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 0,5 g Verbindung 6, 0,8 g K&sub2;CO&sub3; und 0,3 g Ethyliodid wurde 4 h bei 70ºC in 20 ml N-Methylpyrrolidinon gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen, und diese Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft und die Verbindung aus Methanol kristallisiert. Schmp. 124-127ºC
    • 20. (cis)-4-(3-Difluonuethoxy-4-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 1 g Verbindung H, 0,06 g Tetraethylammoniumbromid und 0,36 g Natriumhydroxid in 0,5 ml Wasser in 7 ml Dioxan wurde bei 80ºC 30 min mit Chlordifluormethan gesättigt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Dioxan dekantiert und abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt. Kristallisation aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 124-125ºC
    • 21. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 5 und Cyclopentylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 144-T45ºC
    • 22. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclohexyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C(siehe Ausgangsverbindungen) und Cyclohexylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 147-148ºC
    • 23. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cycloheptyl-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 102- 104ºC
    • 24. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-cycloheptyl- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 4 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 111-112ºC
    • 25. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cycloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 92- 93ºC
    • 26. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-cycloheptyl- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 5 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 106ºC
    • 27. (cis)-4-(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-2-cycloheptyl- 4a,58,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 1,4 g Verbindung 1, 0,4 g Cyclopropylmethylchlorid, 1,1 g Kaliumiodid und 0,6 g K&sub2;CO&sub3; wurde 5 Tage lang bei 60ºC in N-Methylpyrrolidinon gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographische Aufreinigung (Petrolether/Essigsäureethylester, 4 : 1). Kristallisation aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 102-103ºC
    • 28. (cis)-4-(3-Difluormethoxy-4-methoxyphenyl)-2-cycloheptyl- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1, wie für Verbindung 20 beschrieben. Kristallisiert aus Dichlormethan/Petrolether (60-80ºC). Schmp. 83ºC
    • 29. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclooctyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Cyclooctylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan), kristallisiert aus Petrolether (40-60ºC). Schmp. 75-77ºC
    • 30. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-adamantyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Adamantylhydrazin-hydrochlorid, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 157-159ºC
    • 31. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopropylmethyl-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Chlormethylcyclopropan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether und umkristallisiert aus Methanol. Schmp. 142-145ºC
    • 32. (cis)-2-Cyclohexylmethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Brommethylcyclohexan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC) Schmp. 137- 139ºC
    • 33. (cis)-2-Allyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Allylchlorid, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 99-101ºC
    • 34. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propargyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Propargylbromid, wie für Verbindung 8 beschrieben, unter Verwendung von Natriumethanolat anstelle von Natriumhydrid. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 118-121.ºC
    • 35. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-ethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 2 g Verbindung A (siehe Ausgangsverbindungen) und 2 g 2-Hydroxyethylhydrazin in einer Mischung von 100 ml 1-Propanol und 5 ml Triethylamin wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die Verbindung wurde aus Diethylether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert (-20ºC). Schmp. 128-129ºC
    • 36. (cis)-2-(3-Hydroxy-1-propyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-On
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Brom-1-propanol, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether/Petrolether (60-95ºC). Schmp. 94-97ºC
    • 37. (cis)-4-{(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro- 1H-phthalazin-1-yl}essigsäureethylester
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Bromessigsäureethylester, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Ethanol bei -20ºC. Schmp. 97-99ºC
    • 38. (cis)-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro- 1H-phthalazin-2-yl}essigsäure
  • 1,5 g Verbindung 37 in einer Mischung von 200 ml 2 N NaOH, 100 ml THF und 100 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen der organischen Lösungsmittel im Vakuum wurde die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wurde aus Aceton/Petrolether (60-95ºC) kristallisiert. Schmp. 183-187ºC
    • 39. (cis)-6-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-yl}hexansäure-Natriumsalz
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 6-Bromhexansäure, wie für Verbindung 8 beschrieben, unter Verwendung von 12 mmol Natriumhydrid anstelle von 6 mmol. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Die Verbindung (Öl) wurde in Diethylether gelöst. Nach Zugabe einer konzentrierten Lösung von Natriumethanolat wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol/Ether kristallisiert. Schmp. 140-143ºC
    • 40. (cis)-6-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro- 1H-phthalazin-2-yl}hexansäure
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 6-Bromhexansäure, wie für Verbindung 39 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert aus Ether bei -20ºC. Schmp. 97-99ºC
    • 41. (cis)-6-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-yl}octansäure
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 8-Bromoctansäure, wie für Verbindung 39 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung. Schmp. 90- 91ºC
    • 42. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(6-brom-1-hexyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 1,6-Dibromhexan, wie für Verbindung 58 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester/Petrolether (60-80ºC), 1 : 2]. Kristallisiert ans Petrolether (60-80ºC). Schmp. 74-75ºC
    • 43. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(6-amino-1-hexyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-fumarat
  • Eine Lösung von 5 g Verbindung 42 in einer Mischung von 200 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit Ammoniak gesättigt und eine Woche lang bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft und die Verbindung wurde als Fumarat aus Methanol/Essigsäureethylester kristallisiert. Schmp. 127-129ºC
    • 44. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-aminomethyl-1-butyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-vhthalazin-1-on-hemifumarat
  • Dargestellt aus Verbindung 58 und Methylamin, wie für Verbindung 46 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert als Hemifumarat aus Essigsäureethylester. Schmp. 108-111ºC
    • 45. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-dimethylaminoethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-fumarat
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Bromethyl-N,N-dimethylaminhydrobromid, wie für Verbindung 8 beschrieben, unter Verwendung von 12 mmol Natriumhydrid anstelle von 6 mmol. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert als Fumarat aus Ether. Schmp. 74-76ºC
    • 46. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-dimethylamino-1-butyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-fumarat
  • Eine Lösung von 2 g Verbindung 58 in 50 ml einer 30%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Eindampfen dieser Mischung wurde der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Essigsäureethylester), und die Verbindung wurde aus Ether als Fumarat kristallisiert. Schmp. 119-121ºC
    • 47. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(6-dimethylamino-1-hexyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-oxalat
  • Dargestellt aus Verbindung 42, wie für Verbindung 46 beschrieben. Kristallisiert aus Aceton als Oxalat. Schmp. 65-67ºC
    • 48. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-(1-piperidyl)-1-butyl}- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-Hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 58 und Piperidin (anstelle von Dimethylamin), wie für Verbindung 46 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert als Hydrochlorid aus Diethylether. Schmp. 63-68ºC
    • 49. (cis)-2-(N-Methylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-fumarat
  • Eine Mischung von 10 mmol Verbindung 1, 10 mmol 4-Chlor-N- methylpiperidin-Hydrochlorid und 20 mmol Natriumhydrid in Dimethylformamid wurde 150 Stunden lang auf 120ºC erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Essigsäureethylester : Triethylamin / 10 : 1). Kristallisiert aus Tetrahydrofuran als Fumarat. Schmp. 200ºC (unter Zersetzung)
    • 50. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-nitroxy-1-ethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-Hydrochlorid
  • Eine Mischung von 20 mmol Essigsäureanhydrid und 20 mmol Salpetersäure wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 10 mmol Verbindung 35 in 100 ml Dichlormethan gegeben. Nach 30 min wurde die Mischung mit 150 ml Wasser versetzt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Essigsäureethylester. Schmp. 139-140ºC
    • 51. (cis)-N,N-Dimethyl-4-{4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-yl}acetamid
  • Eine Mischung von 5 mmol Verbindung 38 und 5 mmol Triethylamin in Dichlormethan wurde bei -20ºC mit 5 mmol Chlorameisensäureethylester versetzt. Nachdem diese Mischung 30 min gerührt worden war, wurde eine Mischung von 6 mmol Dimethylammoniumchlorid und 6 mmol Triethylamin in Dichlormethan zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin die Reaktionsmischung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisiert aus Essigsäureethylester/Diethylether. Schmp. 142-145ºC.
    • 52. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-oxo-2-phenylethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Bromacetophenon, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester : Petrolether (60-80ºC)/1 : 3]. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 133-135ºC
    • 53. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{(2-methoxyphenyl)-2-oxoethyl}-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 2 g Verbindung 1 und 1 Äq. Natriumethanolat in 30 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 2 g ω-Brom-2- methoxyacetophenon in Dimethylformamid gegeben. Nach 30 min wurden im Verlauf von 2 Stunden kleine Portionen an weiterem ω-Brom-2- methoxyacetophenon (insgesamt 5 Gramm) und Natriumethanolat zugesetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Dichlormethan). Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 93-96ºC
    • 54. (cis)-2-{2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl}-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus ω-Brom-4-chloracetophenon und Verbindung 1, wie für Verbindung 8 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 142-144ºC
    • 55. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{2-(2-naphthyl)-2-oxoethyl}- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und α-Brom-2'-acetonaphthon, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester : Petrolether (60-80ºC)/1 : 3). Kristallisiert aus Methanol bei -20ºC. Schmp. 89-90ºC
    • 56. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-diphenylmethyl-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und Diphenylchlormethan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 133-135ºC
    • 57. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-phenoxy-1-propyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Phenoxy-1-brompropan, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-80ºC). Schmp. 78-81ºC
    • 58. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-brom-1-butyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 5,0 g Verbindung 1 und 1,0 g Natriumhydrid in Dimethylformamid wurde mit 15 g 1,4-Dibrombutan versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Dichlormethan). Schmp. farbloses Öl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 120-197(m, 11H, 7 · Cyclohexyl-H, Br-C-CH&sub2;-CH&sub2;);
  • 2,44-2,73(m, 2H, 2 · Cyclohexyl-H);
  • 2,88-3,15(m, 1H, Cyclohexyl-H);
  • 3,49(t, J = 6,0 Hz, 2H, Br-CH&sub2;);
  • 3,72-4,12(m, 8H, N-CH&sub2;, 2 · 0-CH&sub3;);
  • 8,84(d, J = 8,4 Hz, 1H, arom.H);
  • 7,21 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 2H, arom.H);
  • 7,47(d, J = 2,0 Hz, 1H, arom.H).
    • 59. (cis)-4-(3,4-Dimethoxypheny)-2-phenyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung A (siehe Ausgangsverbindungen) und Phenylhydrazin, wie für Verbindung 14 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether (60-95ºC). Schmp. 122-124ºC
    • 60. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C (siehe Ausgangsverbindungen) und Phenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 134-135ºC
    • 61. (cis)-4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung F (siehe Ausgangsverbindungen) und Phenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether bei -20ºC. Schmp. 97-99ºC
    • 62. (cis)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung E (siehe Ausgangsverbindungen) und Phenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 134-135ºC
    • 63. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C (siehe Ausgangsverbindungen) und 2- Methylphenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 144-145ºC
    • 64. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-tert.-butylphenyl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus 4-tert.-Butylphenylhydrazin und Verbindung C, wie für Verbindung 35 beschrieben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Verbindung aus Ethanol kristallisiert. Schmp. 197-199ºC
    • 65. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-chlorphenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus 4-Chlorphenylhydrazin und Verbindung C, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 131-134ºC
    • 66. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus 2-Chlorphenylhydrazin und Verbindung C, wie für Verbindung 35 beschrieben. Schmp. 140-141ºC
    • 67. (cis)-4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro- 1H-phthalazin-2-yl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-Hydrazinbenzoesäure, wie für Verbindung 35 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert aus Essigsäureethylester. Schmp. 198-199ºC
    • 68. (cis)-3-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro- 1H-phthalazin-2-yl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung C und 3-Hydrazinbenzoesäure, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether (60-80ºC). Schmp. 185-186ºC
    • 69. (cis)-n-Propyl-4-{4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a- tetrahydro-1H-phthalazin-2-yl}benzoat
  • Eine Lösung von 1 g Verbindung 67 und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml 1-Propanol wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung aus Methanol kristallisiert. Schmp. 100-101ºC
    • 70. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-(2-hydroxyethyl)phenyl}- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 2-(4-Hydrazinophenyl)ethanol, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 137-139ºC
    • 71. (cis)-4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro- 1H-phthalazin-2-yl}phenylessigsäure
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-Hydrazinophenylessigsäure, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 162ºC
    • 72. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-Nitrophenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 179-182ºC
    • 73. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus 2 g 4-Sulfonamidophenylhydrazin und 3 g Verbindung O, wie für Verbindung 35 beschrieben. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand, aus Methanol kristallisiert und aus Tetrahydrofuran/Petrolether (60-80ºC) umkristallisiert. Schmp. 181-183ºC
    • 74. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-aminophenyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 35 mmol Verbindung 72 und 15 g Eisen in einer Mischung von 300 ml Ethanol und 80 ml Wasser wurde bei 65ºC 45 min mit 10 ml 2 N Salzsäure behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft umd der Rückstand mit Essigsäureethylester gewaschen. Schmp. 183-185ºC
    • 75. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 10 mmol Verbindung 74 in 100 ml Pyridin wurde mit 20 mmol p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Methanol. Schmp. 229-230ºC
    • 76. (cis)-5-[4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl}phenyl)-2-ethyltetrazol
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-(2-Ethyltetrazol-5-yl)phenylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 135-137ºC
    • 77. (cis)-5-[4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl}phenyl)-2-benzyltetrazol
  • Dargestellt aus Verbindung C (siehe Ausgangsverbindungen) und Verbindung N (siehe Ausgangsverbindungen), wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 100-102ºC
    • 78. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • 6 mmol einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zu einer Suspension von 5 mmol Verbindung 1 in etwa 40 ml Dimethylformamid gegeben. Diese Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit 7 mmol Benzylchlorid versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt, woraufhin das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Schmp. 117-118ºC
    • 79. (trans)-2-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Mischung von 10 mmol Verbindung B (siehe Ausgangsverbindungen) und 10 mmol Benzylhydrazin-hydrochlorid in 100 ml Toluol wurde in einem Wasserabscheider 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Essigsäureethylester : Petrolether (60-80ºC)/1 : 3] gereinigt, und die Verbindung wurde aus Diethylether kristallisiert. Schmp. 86-88ºC
    • 80. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester : Petrolether (60-80ºC)/1 : 3]. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 133-135ºC
    • 81. (cis)-2-Benzyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 4 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Petrolether (60-9500) : Essigsäureethylester/4 : 1], kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC)/Essigsäureethylester. Schmp. 91-92ºC
    • 82. (cis)-2-Benzyl-4-(3,4-diethoxyphenyl)-4a,5,6,8,8a-hexahydro- 2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 7 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 91-92ºC
    • 83. (cis)-4-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Chlormethylbenzoesäure, wie für Verbindung 78 beschrieben, unter Verwendung von 12 mmol Natriumhydrid anstelle von 6 mmol. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Essigsäureethylester) und aus Diethylether kristallisiert. Schmp. 135- 139ºC
    • 84. (cis)-4-{4-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,'8,8a-tetrahydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäure-hemietherat
  • Dargestellt aus Verbindung 6 und 4-Chlormethylbenzoesäure, wie für Verbindung 83 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether/Petrolether (60-80ºC). Schmp. 132-133ºC
    • 85. (cis)-4-{4-(3,4-Diethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro- 1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung 7 und 4-Chlormethylbenzoesäure, wie für Verbindung 83 beschrieben, Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 152-154ºC
    • 86. (cis)-4- 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2ylmethyl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung 4 und 4-Chlormethylbenzoesäure, wie für Verbindung 83 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester. Schmp. 189-190ºC
    • 87. (cis)-4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro- 1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 4-Chlormethylbenzoesäure, wie für Verbindung 83 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester. Schmp. 192-193ºC
    • 88. (cis)-3-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäure
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Brommethylbenzoesäure, wie für Verbindung 83 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 133- 136ºC
    • 89. (cis)-4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl}phenylessigsäure
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Chlormethylphenylessigsäure, wie für Verbindung 83 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 164-166ºC
    • 90. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-methoxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Methoxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether bei -20ºC. Schmp. 96-99ºC
    • 91. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-methoxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Methoxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 115ºC
    • 92. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-methoxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Methoxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 77-78ºC
    • 93. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3,5-dimethoxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 114-117ºC
    • 94. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-trifluormethylbenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Trifluormethylbenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 87-88ºC
    • 95. (cis)-2-(2-Chlorbenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Chlorbenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Petrolether (60-95ºC). Schmp. 101- 104ºC
    • 96. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 122 durch katalytische Debenzylierung in Ethanol unter Verwendung von 5% Palladium auf Aktivkohle. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 177-179ºC
    • 97. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 126 durch katalytische Debenzylierung, wie für Verbindung 96 beschrieben. Schmp. 132-133ºC
    • 98. (cis)-4-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5, 6,7,818a-hexahydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl}benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 1 g Verbindung 83 in Methanol wurde bei -20ºC langsam mit 3 ml Thionylchlorid versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Die Verbindung wurde bei -20ºC aus Diethylether kristallisiert. Schmp. 90-92ºC
    • 99. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-pyridyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 2-Pyridylhydrazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester), kristallisiert aus Essigsäureethylester/Diethylether. Schmp. 147-148ºC
    • 100. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 181-182ºC
    • 101. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 2-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 146-147ºC
    • 102. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridylmethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-Hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether als Hydrochlorid. Schmp. 192-195ºC
    • 103. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 117-120ºC
    • 104. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 3 und 4-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 105 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 121-124ºC
    • 105. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-pyridylmethyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Picolylchlorid-hydrochlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben, unter Verwendung von 12 mmol Natriumhydrid anstelle von 6 mmol. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 87-89ºC
    • 106. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-indanyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 2-Indanylhydrazin-hydrochlorid, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol (2x). Schmp. 163-164ºC
    • 107. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1,4-benzodiazin-2-yl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 2-Hydrazino-1,4-benzodiazin, wie für Verbindung 35 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 154-156ºC
    • 108. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-benzothiazolyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 2-Hydrazinobenzothiazol, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether (60-80ºC). Schmp. 176-177ºC
    • 109. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-methylthiazol-4-yl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Chlormethyl-2-methylthiazol, wie für Verbindung 78 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester. Schmp. 135-137ºC
    • 110. (cis)-2-(Benzotriazol-1-ylmethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 1-Brommethylbenzotriazol, wie für Verbindung 78 beschrieben, unter Verwendung von Natriumethanolat anstelle von Natriumhydrid. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester : Petrolether (60-95ºC)/1 : 2]. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 173-178ºC
    • 111. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-phenylethyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus 2-Bromethylbenzol und Verbindung 1, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester : Petrolether (60-80ºC)/1 : 3]. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 99-100ºC
    • 112. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-bromethyl)-4a,5,6,7,8,8a- hexahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 25 mmol Triphenylphospin in 50 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC unter einem Stickstoffstrom mit einer Lösung von 25 mmol Brom in 10 ml Dichlormethan versetzt, worauf 25 mmol Verbindung 35 in 25 ml Dichlormethan zugesetzt wurden. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wurde aus Methanol kristallisiert. Schmp. 134-136ºC
    • 113. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{2-(1-imidazolyl)ethyl}- 4,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2 g Verbindung 112 und 3 g Imidazol in Methanol wurde 18 h bei Raumtemperatur belassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und über Kieselgel filtriert. Die Verbindung kristallisierte als Hydrochlorid aus Tetrahydrofuran. Schmp. 198- 199ºC
    • 114. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-brom-1-butyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 1,4-Dibrombutan, wie für Verbindung 58 beschrieben. Schmp. 105-106ºC
    • 115. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-(1-imidazolyl)-1-butyl}- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 58, wie für Verbindung 113 beschrieben. Schmp. 210-212ºC
    • 116. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{4-(1-imidazolyl)-1-butyl}- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 114 und Imidazol, wie für Verbindung 113 beschrieben. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in 2 N HCl gelöst. Nach Extrahieren mit Dichlormethan und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Behandeln mit Essigsäureethylester. Schmp. 192-194ºC
    • 117. (cis)-4-(3',4-Dimethoxyphenyl)-2-(6-brom-1-hexyl)-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 1,6-Dibromhexan, wie für Verbindung 58 beschrieben. Schmp. 55-56ºC
    • 118. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-{6-(1-imidazolyl)-1-hexyl}- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 117 und Imidazol, wie für Verbindung 113 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung, kristallisiert als Hydrochlorid aus Tetrahydrofuran. Schmp. 183ºC
  • 119. (cis)-2-{6-(2-Benzimidazol)-1-hexyl}-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Dargestellt aus Verbindung 117 und Benzimidazol, wie für Verbindung 113 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester), kristallisiert als Hydrochlorid. Schmp. 67-70ºC
    • 120. (cis)-N-[6-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a- tetrahydrophthalazin-2-yl}hexyl]phthalimid
  • Eine Mischung von 10 g Verbindung 117, 10 g Phthalimid und 10 g Kaliumcarbonat wurd bei 100ºC 5 h in DMF erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (Dichlormethan) und aus Essigsäureethylester/Ether kristallisiert. Schmp. 104-105ºC
    • 121. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-phenyl-2-[trans]propenyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 3-Phenyl-2-[trans]- propenylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan). Kristallisiert aus Diethylether bei -20ºC. Schmp. 76-79ºC
    • 122. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-benzyloxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 4-Benzyloxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung (Dichlormethan), isoliert als farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,26-1,86 (m, 7H, 7 · Cyclohexyl-H); 2,47-2,76 (m, 2H, 2 · Cyclohexyl-H); 3,00-3,16 (m, 1H, Cyclohexyl-H); 3,93 (s, 6H, 2 · O-CH&sub3;); 4,83-5,15 (m, 4H, N-CH&sub2;, O-CH&sub2;); 6,80-6,97 (m, 3H, arom. H); 7,15-7,47 (m, 9H, arom. H).
    • 123. (cis)-2-[6-{4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl}hexyloxy]benzoesäure-Natriumsalz
  • Eine Mischung von 4 g Verbindung 114, 3 g Salicylsäureethylester und 3 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF wurde 2 h auf 100ºC erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung von 100 ml Methanol, 100 ml Tetrahydrofuran und 200 ml 2 N Kaliumhydroxid gelöst. Die Mischung wurde 2 h auf 60ºC erhitzt und dann eingedampft. Nach Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die Verbindung chromatographisch aufgereinigt und mit einer konzentrierten Lösung von Natriumethanolat in Ethanol aus Ether gefällt. Kristallisation aus Tetrahydrofuran/Diethylether. Schmp. 141-144ºC
    • 124. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-Hydrazinotetrahydropyran, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 175-177ºC
    • 125. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(tetrahydrothiopyran-4-yl)- 4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung C und 4-Hydrazinotetrahydrothiopyran, wie für Verbindung 35 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 140-141ºC
    • 126. (cis)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2-benzyloxybenzyl)- 4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 1 und 2-Benzyloxybenzylchlorid, wie für Verbindung 78 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Essigsäureethylester/Petrolether (60-80ºC), 1 : 3]. Schmp.: farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,22-1,83 (m, 7H, 7 · Cyclohexyl-H), 2,41-2,73 (m, 2H, 2 · Cyclohexyl-H), 3,00-3,16 (m, 1H, Cyclohexyl-H), 3,91 (s, 3H, O-CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, O-CH&sub3;), 4,83-5,16 (m, 4H, N-CH&sub2;, O-O-CH&sub2;), 6,80-6,97 (m, 3H, Ar-H), 7,15-7,48 (m, 9H, Ar-H).
    • Ausgangsverbindungen A. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)[cis]cyclohexancarbonsäure
  • Eine Suspension von 0,5 mol Aluminiumtrichlorid in 1 l Dichlormethan wurde bei 0ºC langsam mit 0,5 mol 1,2-Dimethoxybenzol versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde cis- Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid zur Lösung gegeben. Nach 8 Stunden unter Rückfluß wurde die Lösung auf Eis gegossen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Schmp. 171-175ºC
    • B. 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)[trans]cyclohexancarbonsäure
  • Dargestellt aus trans-Cyclohexan-1,2 -dicarbonsäureanhydrid und 1,2-Dimethoxybenzol, wie für Verbindung A beschrieben. Schmp. 202- 205ºC
    • C. (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Dargestellt aus 1,2-Dimethoxybenzol und cis-1,2,3,6- Tetrahydrophthalsäureanhydrid, wie für Verbindung A beschrieben. Schmp. 110-112ºC
    • D. 2-(3-Cyclopentoxy-4-methoxybenzoyl)-cis-cyclohexancarbonsäure
  • 4-Brom-2-cyclopentyloxy-1-methoxybenzol (16,3 g, 60 mmol) wurde in THF (200 ml) gelöst und in einem Ethanol/N&sub2;-Bad auf -90ºC gekühlt. BuLi (41 ml, 66 mmol) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter -80ºC gehalten wurde, und nach Ende der Zugabe wurde weitere 15 min gerührt. Diese Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre schnell zu einer gekühlten Lösung (-90ºC) von cis-1,2- Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (11,1 g, 72 mmol) in THF (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei -80ºC gerührt und dann mit festem Ammoniumchlorid versetzt und langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Wasser (300 ml) wurde zugesetzt, und die anorganische Phase wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (2 · 300 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und chromatographisch aufgereinigt (Petrolether (60-95ºC)/Essigsäureethylester: 7/13) und aus Petrolether (60-95ºC)/Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (10,1 g) als weißen Feststoff erhielt. Schmp. 120-121ºC
    • E. (cis)-2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Eine Lösung von 100 mmol 1-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzol in Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer Mischung von 1, 1 Äquivalenten Magnesium gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 5 h unter Rückfluß erhitzt und weitere 18 h bei Raumtemperatur belassen. Bei 0ºC wurde die Mischung langsam zu einer Lösung von (cis)-1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 6 h unter Rückfluß erhitzt und weitere 18 h bei Raumtemperatur belassen, woraufhin der Ansatz mit Ammoniumchlorid gequencht und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde über Kieselgel filtriert. Nach Eindampfen dieser Dichlormethanlösung wurde die Verbindung aus Diethylether kristallisiert. Schmp. 114-115ºC
    • F. (cis)-2-(3-Ethoxy-4-methoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Dargestellt aus 1-Brom-3-ethoxy-4-methoxybenzol und Tetrahydrophthalsäureanhydrid, wie für Verbindung D beschrieben. Schmp. 132- 135ºC
    • G. 2-(3,4-Diethoxybenzoyl)[cis]cyclohexancarbonsäure
  • Dargestellt aus 1,2-Diethoxybenzol und cis-Hexahydrophthalsäureanhydrid, wie für Verbindung A beschrieben. Schmp.: Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,28-2,27 (m, 14H, 8 · Cyclohexan-H, 2 · C-CH&sub3;); 2,66 (Quintett, J = 4,8 Hz, 1H, Cyclohexan-H); 3,91-3,97 (m, 1H, C.CH(C)-C); 4,01-4,25 (m, 4H, 2 · O-CH&sub2;); 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H, arom. H); 7,48-7,53 (m, 2H, arom. H)
    • H. (cis)-4-(4-Methoxy-3-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 3,3 g Verbindung 21 und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 15 ml Toluol wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und die Toluollösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Diethylether/Petrolether (60-80ºC). Schmp. 142-144ºC
    • I. (cis)-4-(4-Methoxy-3-hydroxyphenyl)-2-cycloheptyl-4a,5,8,8a- tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Dargestellt aus Verbindung 26, wie für Verbindung H beschrieben. Schmp. 171ºC
    • K. 5-(3-Nitrophenyl)tetrazol
  • Eine Mischung von 14,8 g 4-Nitrobenzonitril, 32 g Ammoniumchlorid und 39 g Natriumazid in 150 ml DMF wurde 2 h auf 120ºC erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 2 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und getrocknet. Schmp. 101-102ºC.
    • L. 2-Benzyl-5-(4-nitrophenyl)tetrazol
  • Eine Mischung von 12 g Verbindung K, 20 g Kaliumcarbonat und 12 g Benzylchlorid in 100 ml DMF wurde 3 h auf 100ºC erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Schmp. 139-141ºC
    • M. 2-Benzyl-5-(4-aminophenyl)tetrazol
  • Dargestellt aus Verbindung L, wie für Verbindung 74 beschrieben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, und diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde über Kieselgel filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Schmp. 130-132ºC
    • N. 2-Benzyl-5-(4-hydrazinophenyl)tetrazol
  • Eine Lösung von 1,9 g Natriumnitrit in 10 ml konzentrierter Salzsäure wurde langsam zu einer Lösung von 6,5 g Verbindung M in 20 ml 2 N Salzsäure gegeben. Hieraufhin wurden 17 g Zinndichlorid- Dihydrat in 20 ml Wasser bei 0ºC zugesetzt. Nach 30 min wurde der Niederschlag abfiltriert, gründlich mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Schmp. 182-185ºC
    • O. 2-Ethyl-5-(4-hydrazinophenyl)tetrazol
  • Eine Mischung von 35 mmol 2-Ethyl-5-(4-nitrophenyl)tetrazol (analog Verbindung L dargestellt) und 15 g Eisen in einer Mischung von 300 ml Ethanol und 80 ml Wasser wurde bei 65ºC im Verlauf von 45 min mit 10 ml 2 N Salzsäure versetzt. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet. Eine Lösung von 2,2 g Natriumnitrit in 10 ml konz. Salzsäure wurde langsam zu einer Lösung des obenerwähnten Rückstands (2-Ethyl-5-(4-aminophenyl)tetrazol) in 20 ml 2 N Salzsäure gegeben. Dann wurden bei 0ºC 22 g Zinndichlorid-Dihydrat in 25 ml Wasser zugesetzt. Nach 30 min wurde die Mischung mit Tetrahydrofuran extrahiert, und die organische Lösung wurde einmal mit einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet.
    • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Inhibitoren der Cyclisch-Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE) (insbesondere des Typs 4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung zur Beseitigung von erektiler Dysfunktion, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen insbesondere entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen, des ZNS und der Gelenke, die durch Mediatoren wie Histamin, PAF (plättchenaktivierender Faktor), Arachidonsäurederivate wie Leukotriene und Prostaglandine, Cytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma- Interferon, Tumornekrosefaktor (TNF) oder freie Sauerstoffradikale und Proteasen vermittelt werden. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
  • Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wo sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Acne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer erhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumathoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks (septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom und ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrom)) sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Konjunktivitis sowie Nasenpolypen; jedoch auch Herzerkrankungen, die sich durch PDE-Inhibitoren behandeln lassen, wie Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der geweberelaxierenden Wirkung der PDE-Inhibitoren behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; und auch Leiden des zentralen Nervensystems wie Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch effektive und verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den obengenannten Krankheiten.
  • Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
  • Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidationsmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
  • Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierbei erfolgt die Verabreichung entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Verneblungslösungen oder -suspensionen, die sie enthalten. In Hinsicht auf die Zubereitungen und Verabreichungsformen sei beispielsweise auf die ausführlichen Ausführungen im europäischen Patent 163 965 verwiesen.
  • Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische. Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p.o. oder i.v.) liegt zwischen 0,03 und 3 mg/kg.
    • Biologische Untersuchungen
  • Bei der Untersuchung der PDE-4-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP(N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulocyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann. (McPhail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 57:47- 76, 1992; Hrsg. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel- Hong Kong)).
  • Substanzen, welche die Chemilumineszenz sowie die Cytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesondere neutrophilen und eosinophilen Granulocyten, T-Lymphocyten, Monocyten und Macrophagen, hemmen, sind solche, welche die PDE 4 hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulocyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären cyclischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die. PDE-4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma. Biochem Pharmacol 43:2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46:512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of CAMP and Ca; Naunyn- Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230:9-14, 1993).
    • Hemmung der PD8-4-Aktivität Methodik
  • Der Aktivitätstest wurde gemäß der Methode von Bauer und Schwabe, die an Mikrotiterplatten angepaßt wurde, durchgeführt (Naunyn- Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-98, 1980). Bei diesem Test wird die PDE-Reaktion im ersten Schritt durchgeführt. In einem zweiten Schritt wird das erhaltene 5'-Nukleotid durch eine Schlangengift-5'-Nukleotidase aus Crotalus atrox zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschersäulen vom restlichen geladenen Substrat abgetrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert und dann zur Auszählung mit weiteren 2 ml Szintillationsflüssigkeit versetzt.
  • Für die folgenden Verbindungen wurden Hemmwerte [gemessen als - logIC&sub5;&sub0; (mol/l)] von mehr als 7,5 bestimmt. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Beispiele.
  • Verbindung 10-33, 40, 41, 50, 52-55, 57, 59-64, 66-73, 75-82, 84, 86, 88-111, 115, 116, 118, 121, 123-125.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I,
worin
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 Wasserstoff (H), 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, 7- 10C-Polycycloalkyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Indanyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiapyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R61 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxy-1- 4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, Tetrazol-5-yl, 2-(T-4C-Alkyl)tetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet und
R62 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Nitroxy(-O-NO&sub2;), Carboxy, Carboxyphenyloxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C- Cycloalkylmethoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1- 4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl- oder Anthracenylrest bedeutet, worin
R81 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C- Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und
R82 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl- Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, einen 2-(1-4C-Alkyl)-thiazol-4- ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C- Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1- 4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C- Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl oder Mono- ooer Di-1-4C- alkylaminocarbonyl bedeutet, und
R11 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-8C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH2mR7, -CnH&sub2;n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 Wasserstoff (H), 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Bornyl, Norbornyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R61 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet, und
R62 1-4C-Alkyl, Nitro oder Halogen bedeutet,
R7 Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Phenoxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C- alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder einen unsubstituierten oder durch R71 und/oder R72 substituierten Piperidyl-, Piperazinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl- oder Anthracenylrest bedeutet, worin
R81 Hydroxy, Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-Alkylaminocarbonyl, 1-4C- Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und
R82 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl- , Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, einen 2-(1-4C-Alkyl)-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl bedeutet, und
R11 Hydroxy, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
p eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes. 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-7C-Alkenyl, 3-7C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Bornyl, Norbornyl, Adamantyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch
R61 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxy-1- 4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminosulfonyl, 4- Methylphenylsulfonamido, Tetrazol-5-yl, 2-(1-4C- Alkyl)tetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet, und
R62 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro oder Halogen bedeutet,
R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy (-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyl, T-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder ein unsubstituierter oder durch
R71 und/oder R72 substituierter Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 einen unsubstituierten oder durch R81 und/oder R82 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
Rel Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C-Alkylcarbonylamino, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, und
R82 Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(1-2C-Alkyl)-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, 1-4C- Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R11 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis e bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 1 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, Difluormethoxy, 3-5C-Cycloalkoxy oder 3-5C-Cycloalkylmethoxy,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 3-4C-Alkenyl, 3-4C-Alkinyl, Phenyl-3-4C-alkenyl, Adamantyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R63 und/oder R62 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R61 1-2C-Alkyl, 1-2C-Alkoxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxy-1- 2C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-1-2C-alkyl, Amino, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2-(1-2C-Alkyl)tetrazol- 5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet, und
R62 1-2C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy (-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, oder ein unsubstituierter oder durch R71 und/oder R72 substituierter Piperidyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest bedeutet, wobei
R71 Hydroxy, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Hydroxyalkyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R72 1-4C-Alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl bedeutet,
R8 einen unsubstituierten oder durch R81 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
R81 Halogen oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, einen 2-(1-2C-Alkyl)-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, 1-2C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-2C-Alkoxy, Carboxy, Carboxy-1-2C-alkyl oder T-2C-Alkoxycarbonyl bedeutet, und
R11 Halogen, 1-2C-Alkyl oder 1-2C-Alkoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
p 1 oder 6 bedeutet,
q 0 oder 1 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R2 Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH&sub2;m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Allyl, 2-Propinyl, Phenyl-trans-prop-1-en-3-yl, Adamantyl, Pyridyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, N-Methylpiperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R61 1-4C-alkyl, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxy-1- 2C-alkyl, Amino, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2-Ethyltetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet,
R7 Hydroxy, Halogen, Carboxy, Nitroxy (-O-NO&sub2;), Phenoxy, Carboxyphenyloxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Dimethylaminocarbonyl, 1-Piperidyl oder N-Methyl- 4-piperidyl bedeutet,
R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl-, einen 2-Methyl-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und
R11 Methoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
n 1 bedeutet,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
q 0 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy bedeutet,
R2 Methoxy, Ethoxy, Difluormethoxy, Cyclopropylmethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CnH2n-C(O)R8 oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 3-BC-Alkyl, 5-8C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Adamantyl, Chinoxalinyl, Indanyl, Benzothiazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, oder einen unsubstituierten oder durch R61 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R6T 1-4C-alkyl, Nitro, Halogen, Carboxy, Carboxymethyl, Hydroxy-1- 2C-alkyl, Aminosulfonyl, 4-Methylphenylsulfonamido, 2-Ethyltetrazol-5-yl oder 2-Benzyltetrazol-5-yl bedeutet,
R8 Phenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Benzimidazolyl-, N-Benzosuccinimidyl-, Imidazolyl- oder einen durch R10 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl oder Carboxy bedeutet, und
n T bedeutet,
p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R1 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R2 Methoxy, Ethoxy oder Cyclopentyloxy bedeutet,
R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
R5 R6, -CmH&sub2;m-R7, -CnH&sub2;n-C(O)R8, -CH(R9)&sub2; oder -CpH2p-Ar bedeutet, worin
R6 1-6C-Alkyl; 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, allyl, 2-Propinyl, Phenyl oder Phenyl-trans-prop-1-en-3-yl bedeutet,
R7 Hydroxy, Carboxy oder Phenoxy bedeutet,
R8 Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Chlorophenyl oder 2-Naphthyl bedeutet,
R9 -CqH2q-Phenyl bedeutet,
Ar einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Benzotriazolyl-, einen 2-Methyl-thiazol-4-ylrest, oder einen durch R10 und/oder
R11 substituierten Phenylrest bedeutet, worin
R10 Hydroxy, Halogen, Methoxy, Trifluormethyl, Carboxy, Carboxymethyl oder Methoxycarbonyl bedeutet, und
R11 Methoxy bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet,
n 1 bedeutet,
p 1 oder 2 bedeutet,
q 0 bedeutet,
sowie die Salze dieser Verbindungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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