DE69821530T2 - Dihydrobenzifurane - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden.
• Bekannter technischer Hintergrund
• In den internationalen Patentanmeldungen WO91/12251 und WO93/07146 werden Phthalazinone mit bronchodilatorischen und antiasthmatischen Eigenschaften beschrieben. In der internationalen Patentanmeldung WO94/12461 sind 3-Arylpyridazin-6-onderivate als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben. In der europäischen Patentanmeldung EP 0722936 sind kondensierte Pyridazinverbindungen mit cGMP-PDE-hemmender Wirkung beschrieben. In J. Med. Chem. 1993, 4052–4060 beschreiben Yamaguchi et al. Phthalazinone mit die Thromboxan-A₂-Synthetase hemmenden und bronchodilatorischen Wirkungen.
• Beschreibung der Erfindung
• Es wurde nun gefunden, daß die unten ausführlicher beschriebenen Phthalazinone, die sich von bereits veröffentlichten Verbindungen durch ein anderes Substitutionsmuster unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
• Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I

  

  worin
  R1 für 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
  R2 für 1-4C-Alkyl steht und
  R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 7-10C-Polycycloalkyl, einen unsubstituierten Phenyl- oder Pyridylrest oder einen durch R51 und/oder R52 substituierten Phenylrest steht, worin
  R51 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Imidazolyl oder Tetrazolyl steht, und
  R52 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht,
  R6 für Hydroxyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl steht,
  Y für O (Sauerstoff), S (Schwefel) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Purinyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, Benzoxazolyl-, Cumarinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl- oder Pyrrolylrest oder einen durch R7 und/oder R8 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Hydroxyl, Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Imidazolyl oder Tetrazolyl steht,
  R8 für Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• 1-4C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
• 1-4C-Alkoxy ist ein Rest, der zusätzlich zum Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind beispielsweise die Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste.
• 3-5C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy.
• 3-5C-Cycloalkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy.
• Ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und der Difluormethoxyrest, von denen der Difluormethoxyrest bevorzugt ist.
• Spirogebundene 5-, 6- or 7gliedrige Kohlenwasserstoffringe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, sind beispielsweise der Cyclopentan-, der Cyclohexan-, der Cycloheptan-, der Tetrahydrofuran-, der Tetrahydropyran- und der Tetrahydrothiophenring.
• Erfindungsgemäß wird Het durch einen Heterocyclus der Bedeutung a, b oder c wiedergegeben, von denen die Heterocyclen der Bedeutung a oder b bevorzugt sind.
• Als -C_pH_2p- und -C_mH_2m-Gruppen eignen sich geradkettige und verzweigte Gruppen. Beispiele, die erwähnt werden können, sind die Butylen-, Isobutylen-, sek.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und die Methylengruppe.
• 1-8C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Octyl-, Isooctyl- (6-Methylheptyl-), Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
• 3-10C-Cycloalkyl steht beispielsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
• 3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der obenerwähnten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist.
• 7-10C-Polycycloalkyl steht für 7-10C-Bicycloalkyl- oder 7-10C-Tricycloalkylreste wie beispielsweise Bornyl, Norbornyl oder Adamantyl.
• Halogen in der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
• 1-4C-Alkoxycarbonyl ist eine Carbonylgruppe, an die einer der obenerwähnten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl-[CH₃O-C(O)-]- und der Ethoxycarbonyl-[CH₃CH₂O-C(O)-]-Rest.
• Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste enthalten zusätzlich zum Stickstoffatom einen bzw. zwei der obenerwähnten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind die Di-1-4C-alkylaminoreste, insbesondere der Dimethylamino-, der Diethylamino- und der Diisopropylaminorest.
• Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste enthalten zusätzlich zur Carbonylgruppe einen der obenerwähnten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Beispiele, die erwähnt werden können, sind der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonylrest.
• Ein 1-4C-Alkylcarbonylaminorest ist beispielsweise der Propionylamino-[C₃H₇C(O)NH-] und der Acetylaminorest [CH₃C(O)NH-].
• Carboxy-1-4C-alkylreste sind beispielsweise der Carboxymethyl-(-CH₂COOH)- und der Carboxyethyl-(-CH₂CH₂COOH)-Rest.
• Geeignete Salze für die Verbindungen der Formel I sind – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen. Besonders erwähnt werden können die pharmakologisch unbedenklichen Salze mit den in der Galenik herkömmlich verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Es eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwe felsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Herstellung des Salzes – je nachdem, ob es sich bei der Säure um eine mono- oder polybasische Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon abweichenden Verhältnis eingesetzt werden.
• Andererseits eignen sich – je nach Substitution – auch Salze mit Basen. Als Beispiele von Salzen mit Basen seien die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Herstellung des Salzes die Basen in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder einem davon abweichenden Verhältnis eingesetzt werden.
• Pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze, die beispielsweise als Verfahrensprodukte während der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im großtechnischen Maßstab erhalten werden können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch unbedenkliche Salze umgewandelt.
• Wie dem Fachmann bekannt ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten, beispielsweise wenn sie in kristalliner Form isoliert werden. Der Schutzbereich der Erfindung umfaßt daher alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
• Verbindungen der Formel I, die betont werden, sind die, in denen
  R1 für 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
  R2 für 1-4C-Alkyl steht und
  R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Bornyl, Norbornyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht, worin
  R51 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Halogen steht,
  R6 für Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Purinyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyrrolylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, Carboxy-1-2C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Verbindungen der Formel I, die besonders betont werden, sind die, in denen
  R1 für 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy steht,
  R2 für 1-4C-Alkyl steht und
  R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht, worin
  R51 für Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl steht,
  R6 für Hydroxyl oder Halogen steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Eine Ausführungsform von Verbindungen der Formel I, die besonders betont werden, sind die, in denen
  R1 für 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy steht,
  R2 für 1-4C-Alkyl steht und
  R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Adamantyl oder Phenyl steht,
  R6 für Hydroxyl oder Halogen steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl- oder Pyridylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, in denen
  R1 für Methoxy oder Difluormethoxy steht,
  R2 für Methyl steht,
  R3 für Wasserstoff steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht,
  R51 für Carboxyl steht,
  R6 für Hydroxyl oder Halogen steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Eine Ausführungsform der bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen
  R1 für Methoxy oder Difluormethoxy steht,
  R2 für Methyl steht,
  R3 für Wasserstoff steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
  R6 für Hydroxyl oder Halogen steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen
  R1 für Methoxy steht,
  R2 für Methyl steht,
  R3 für Wasserstoff steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spiro gebundenen Cyclopentanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Phenyl oder p-Carboxyphenyl steht,
  R6 für Hydroxyl steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Eine Ausführungsform der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen
  R1 für Methoxy steht,
  R2 für Methyl steht,
  R3 für Wasserstoff steht,
  oder worin
  R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentanring bilden,
  Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

  

  steht, worin
  R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht,
  R5 für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cycloheptyl oder Phenyl steht,
  R6 für Hydroxyl steht,
  Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht,
  Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin
  R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazolyl steht,
  m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  sowie die Salze dieser Verbindungen.
• Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
• Tabelle 1 Verbindungen der Formel I, in denen Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung (a), (b) oder (c) steht, R4 für Cycloheptyl steht, und die weiteren Substituenten die folgenden Bedeutungen haben

  
• Fortsetzung Tabelle 1

  
• Tabelle 2 Verbindungen der Formel I, in denen Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung (a), (b) oder (c) steht, R4 für Cyclopentyl steht, und die weiteren Substituenten die folgenden Bedeutungen haben

  
• Fortsetzung Tabelle 2

  
• Tabelle 3 Verbindungen der Formel I, in denen Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung (a), (b) oder (c) steht, R4 für Benzyl steht, und die weiteren Substituenten die folgenden Bedeutungen haben

  
• Fortsetzung Tabelle 3

  
• Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum im Dihydrofuranring, wenn die Substituenten -R2 und -CH₂R3 nicht identisch sind. Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen, in denen die Substituenten -R2 und -CH₂R3 identisch sind und einschließlich des Kohlenstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen spirogebundenen 5-, 6- oder 7gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden. Steht Het für einen Heterocyclus der Bedeutung (a) oder (b), so sind in den Positionen 4a und 8a weitere Chiralitätszentren vorhanden:
• Numerierung

  
• Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle denkbaren reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a cis-konfiguriert sind. Besonders bevorzugt in diesem Zusammenhang sind die Verbindungen, in denen die absolute Konfiguration (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog) S in Position 4a und R in Position 8a ist. Racemate können durch dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechenden Enantiomere aufgetrennt werden. Racemische Mischungen werden bevorzugt auf der Stufe der Cyclohexancarbonsäuren (beispielsweise Ausgangsverbindung B) oder der 1,2,3,6-Tetrahydrobenzoesäuren (beispielsweise Ausgangsverbindungen A und D) mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels in die beiden Diastereomere getrennt. Als Trennmittel können beispielsweise optisch aktive Amine wie die (+)- und (–)-Formen von α-Phenylethylamin und Ephedrin oder die optisch aktiven Alkaloide Cinchonin, Cinchonidin und Brucin erwähnt werden.
• Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren (siehe Schema 1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen.
• Schema 1

  
• Das Verfahren umfaßt
• a) die Umsetzung von Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc) oder eines ihrer reaktiven Derivate, in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben, in einem ersten Schritt mit Hydrazin-hydrat zu Verbindungen der Formel Ia (Ib, Ic), in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und R4 für Wasserstoff (H) steht.
• Falls gewünscht kann man diese Verbindungen mit Alkylierungsmitteln der Formel R4-X, in denen R4 die obenerwähnten Bedeutungen hat [Ausnahme: R4 steht nicht für Wasserstoff (H)] und X für eine Abgangsgruppe steht, zu weiteren Verbindungen der Formel I, in denen R1, R2, R3 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben [Ausnahme: R4 steht nicht für Wasserstoff (H)], umsetzen.
• b) alternativ zu Vorschrift a) die Umsetzung von Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc) oder eines ihrer reaktiven Derivate, in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben, mit geeigneten Hydrazinderivaten der Formel R4-NH-NH₂, in denen R4 die obenerwähnten Bedeutungen hat [Ausnahme: R4 steht nicht für Wasserstoff (H)], zu Verbindungen der Formel Ia (Ib, Ic), in denen R1, R2, R3 und R4 die obenerwähnten Bedeutungen haben [Ausnahme: R4 steht nicht für Wasserstoff (H)].
• Die Umwandlung der Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc) bzw. eines ihrer reaktiven Derivate mit Hydrazin-hydrat [gemäß Vorschrift a)] bzw. mit geeigneten Hydrazinderivaten der Formel R4-NH-NH₂ [gemäß Vorschrift b)] wird vorteilhaft mit ein bis fünf Äquivalenten Hydrazin-Hydrat bzw. des geeigneten Hydrazinderivats der Formel R4-NH-NH₂, das gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden kann, durchgeführt. Es ist jedoch geeigneter, ein zusätzliches geeignetes Lösungsmittel einzusetzen. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Isoamylalkohol, Glykole und deren Ether wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essig- oder Propionsäure, geeignete Mischungen der obenerwähnten Lösungsmittel sowie Mischungen mit Wasser, beispielsweise wäßriges Ethanol, weiterhin Ether, insbesondere wasserlösliche Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykoldimethylether; weiterhin Toluol oder Benzol, insbesondere wenn zur Entfernung des Reaktionswassers das Verfahren der azeotropen Destillation angewendet wird, verwendet.
• Die Reaktionstemperaturen liegen geeigneterweise zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C; die Reaktionszeiten betragen vorzugsweise zwischen 1 und 48 Stunden.
• Geeignete reaktive Derivate der Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc), die in diesem Zusammenhang erwähnt werden können, sind beispielsweise Ester, insbesondere Methyl- und Ethylester, Nitrile und Säurehalogenide wie z. B. Säurechloride oder Säurebromide. Diese Verbindungen können beispielsweise ausgehend von den entsprechenden Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc) durch dem Fachmann bekannte Methoden dargestellt werden.
• Die Umwandlung von Verbindungen der Formel Ia (Ib, Ic), in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und R4 für Wasserstoff (H) steht, mit Alkylierungsmitteln der Formel R4-X, in denen R4 die obenerwähnten Bedeutungen hat [mit der Ausnahme von Wasserstoff (H)] und X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wird in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt.
• In einem ersten Schritt wird das Wasserstoffatom (H) der NH-Gruppe der Verbindungen der Formel Ia (Ib, Ic), in denen R4 für ein Wasserstoffatom (H) steht, mit einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriummethanolat, Natriumethanolat oder Butyllithium in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Diethylether entfernt. Die Basen werden vorzugsweise in einem mehr als äquimolaren Verhältnis verwendet.
• Die Alkylierung wird dann durch Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels der Formel R4-X durchgeführt.
• Beispiele für geeignete Abgangsgruppen X, die erwähnt werden können, sind Halogenatome, insbesondere Chlor, oder Hydroxylgruppen, die durch Veresterung (beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäure) aktiviert sind.
• Geeignete Alkylierungsmittel der Formel R4-X sind beispielsweise Iodmethan, Bromethan, 1-Brompropan, 2-Brompropan, 3-Brompentan, Cyclopentylbromid, Brommethylcyclohexan, Cycloheptylbromid, 4-Chlormethylbenzoesäure, 3-Brommethylbenzoesäure, 4-Chlormethylphenylessigsäure, 2-Methoxybenzylchlorid, 3-Methoxybenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid, 2-Picolylchlorid, 3-Picolylchlorid, 4-Picolylchlorid und 2-Bromethylbenzol.
• Beispiele für geeignete Hydrazinderivate der Formel R4-NH-NH₂ sind Methylhydrazin, 2-Hydroxyethylhydrazin, Phenylhydrazin, Benzylhydrazin, 4-tert.-Butylhydrazin, 2-Bromphenylhydrazin, 4-Chlorphenylhydrazin, 4-Fluorphenylhydrazin, 2,4-Dichlorphenylhydrazin, 4-Chlor-o-tolylhydrazin, 2,5-Dimethylphenylhydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin, 4-Methoxyphenylhydrazin, 3-Nitrophenylhydrazin, p-Tolylhydrazin und 4-Hydrazinobenzoesäure.
• Ketosäuren der Formel IIa (IIb, IIc), in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben, können beispielsweise aus Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für Wasserstoff (H) steht, durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Hexahydrophthalsäureanhydrid, 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid erhalten werden. Die Friedel-Crafts-Acylierung wird in einer dem Fachmann bekannten Weise (beispielsweise wie in M. Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 36: 4052–4060, 1993 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise AlCl₃, ZnCl₃, FeCl₃ oder Iod in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Nitrobenzol oder einem anderen inerten Lösungsmittel wie Diethylether, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
• Alternativ dazu kann man die Verbindungen der Formel IIa (IIb, IIc), in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben, aus Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für ein Halogenatom steht, durch Umsetzung mit Hexahydrophthalsäureanhydrid, 1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid darstellen.
• Die Umsetzung wird in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt, beispielsweise
• a) durch Aktivieren von Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2, R3 und Z die obenerwähnten Bedeutungen haben, durch eine Lithium/Halogen-Austauschreaktion bei niedrigen Temperaturen (vorzugsweise bei –60 bis –100°C) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, und anschließende Umsetzung der lithiierten Verbindungen mit den obenerwähnten Anhydriden, oder
• b) durch Umwandlung von Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2, R3 und Z die obenerwähnten Bedeutungen haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether in die entsprechenden Grignard-Verbindungen der Formel III, in denen Z für MgCl, MgBr oder MgI steht, und anschließende Umsetzung der Grignard-Verbindungen mit den obenerwähnten Anhydriden.
• Verbindungen der Formel III, in denen R1, R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Z für ein Wasserstoff- (H-) oder Halogenatom steht, sind bekannt oder lassen sich nach Reaktionsschema 2 darstellen.
• Schema 2

  
• Die Darstellung von Verbindungen der Formel III beispielsweise ist in den folgenden Beispielen unter „Ausgangsverbindungen" beschrieben. Die Darstellung weiterer Verbindungen der Formel III kann auf analoge Weise erfolgen.
• Darüber hinaus ist es möglich, eine funktionelle Gruppe einer Verbindung der Formel I (Ia, Ib, Ic) durch herkömmliche Methoden und Reaktionen in eine andere funktionelle Gruppe umzuwandeln.
• Somit kann man, falls gewünscht, Verbindungen der Formel I mit geeigneten funktionellen Gruppen in weitere Verbindungen der Formel I umwandeln.
• So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I, in denen R4 einen Ester enthält, durch saure oder alkalische Verseifung in die entsprechende Carbonsäure umwandeln.
• Die Umwandlungen werden geeigneterweise analog Methoden durchgeführt, die dem Fachmann an sich bekannt sind, beispielsweise auf die in den folgenden Beispielen beschriebene Weise.
• Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus einem geeigneten Lösungsmittel oder indem man den Rückstand einem der herkömmlichen Reinigungsverfahren wie Säulenchromatographie an einem geeigneten Träger unterzieht.
• Salze werden erhalten, indem man die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Chlorkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), der die gewünschte Säure oder Base enthält, bzw. dem die gewünschte Säure oder Base dann zugesetzt wird, löst. Die Salze erhält man durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalz oder durch Abdampfen des Lösungsmittels. Die erhaltenen Salze können durch Basischstellen oder durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits in Salze umgewandelt werden können. Auf diese Weise kann man pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze in pharmakologisch unbedenkliche Salze umwandeln.
• Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung ausführlicher erläutert, ohne dadurch eingeschränkt zu werden. Außerdem lassen sich weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, auf analoge Weise oder in einer dem Fachmann bekannten Weise unter Anwendung herkömmlicher Herstellungsvorschriften darstellen.
• In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, min für Minuten, THF für Tetrahydrofuran und DMF für N,N-Dimethylformamid.
• Die in den Beispielen erwähnten Verbindungen sowie ihre Salze sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen.
• Beispiele
• Endprodukte
• 1. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 8 g Verbindung A und 10 g Hydrazin-hydrat in 100 ml Ethanol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf die Verbindung kristallisierte. Schmp. 193–194°C.
• 2. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung B und Hydrazin-hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 185–186°C.
• 3. 4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2H-phthalazin-1-on
• Die Titelverbindung kann wie für Verbindung 1 beschrieben aus Verbindung C und Hydrazin-hydrat dargestellt werden.
• 4. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung D und Hydrazin-hydrat, wie für Verbindung 1 beschrieben. Kristallisiert aus Essigsäureethylester/Petrolether (60–80°C). Schmp. 242°C.
• 5. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-cyclopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 1 und Cyclopentylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch (Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 6] aufgereinigt und aus Diethylether/Petrolether (60–95°C) kristallisiert. Schmp. 162°C.
• 6. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-cycloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 1 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 4] aufgereinigt und aus Diethylether/Petrolether (60–95°C) kristallisiert. Schmp. 135°C.
• 7. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-benzyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 1 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 4] aufgereinigt und aus Diethylether/Petrolether (60–95°C) kristallisiert. Schmp. 99–100°C.
• 8. (cis)-4(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 1 g Phenylhydrazin und 1,5 g Verbindung A in 1-Butanol wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch (Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 4) aufgereinigt. Kristallisiert aus Diethylether/Petrolether (60–95°C). Schmp. 127–128°C.
• 9. (4aS,8aR)-4(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 10 mmol (–)-Ephedrin in 20 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 20 mmol Verbindung B in 20 ml Ethanol gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur belassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (4 mmol). Schmp. 148–149°C.
• ¹H-NMR-Experimente in CDCl₃ bestätigten das Vorliegen eines Enantiomers in einer Reinheit von > 98%.
• Der oben erhaltene Niederschlag wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und nach Zugabe von 6 mmol Hydrazin-hydrat 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
• Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Verbindung aus Methanol kristallisiert. Die Enantiomerenreinheit der Verbindung wurde durch ¹H-NMR-Experimente in CDCl₃ mit Europiumtris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-(+)-camphorat] bestätigt, die eine Enantiomerenreinheit von > 98% zeigten. Schmp. 87–88°C.
• 10. (4aR,8aS)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung B und (+)-Ephedrin, wie für Verbindung 9 beschrieben. Schmelzpunkt des (+)-Ephedrin-Salzes: Schmp. 151–152°C. Schmp. (Titelverbindung) 87–88°C.
• 11. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2(4-carboxybenzyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 1 g Verbindung 2 in 30 ml N-Methylpyrrolidinon wurde mit 2,11 g einer 70%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Diese Mischung wurde zehn Minuten lang gerührt und dann mit 0,5 g 4-(Chlormethyl)benzoesäure versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester wurde die Mischung zweimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch (Essigsäureethylester) aufgereinigt und aus Essigsäureethylester kristallisiert. Schmp. 213–215°C.
• 12. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-(4-pyridylmethyl)-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
• Dargestellt aus Verbindung 2 und 4-Picolylchloridhydrochlorid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt und zweimal mit 1 M Natriumhydroxid gewaschen. Die Verbindung wurde chromatographisch (Essigsäureethylester) aufgereinigt und kristallisierte als Hydrochlorid aus Diethylether. Schmp. 196–198°C.
• 13. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-cycloheptyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 1 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 5] aufgereinigt und aus Petrolether (60–95°C) kristallisiert. Schmp. 118–120°C.
• 14. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-benzyl-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 1 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 4] aufgereinigt und aus Petrolether (60–95°C)/Essigsäureethylester kristallisiert. Schmp. 104–106°C.
• 15. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-benzylphthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 3 und Benzylchlorid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–80°C), 1 : 6] aufgereinigt. Schmp. 167°C.
• 16. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-cycloheptylphthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 3 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 210°C.
• 17. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl-2-hydroxyethyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 8 g Verbindung A und 10 g 2-Hydroxyethylhydrazin in 150 ml 1-Butanol wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Diethylether gelöst, und diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum wurde die Verbindung kristallisiert. Schmp. 129–130°C.
• 18. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-bromethyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 1,92 g Br₂ in CH₂Cl₂ wurde bei 0°C zu einer Lösung von 3,1 g Triphenylphosphin in CH₂Cl₂ gegeben, worauf eine Lösung von 4,6 g Verbindung 17 in CH₂Cl₂ zugesetzt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit verdünnter Salzsäure (2×) und wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Kristallisiert aus Methanol (2×). Schmp. 143–145°C.
• 19. (cis)-4(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Mischung von 2,0 g Verbindung 18, 2 g 4-Hydroxybenzonitril und 2 g K₂CO₃ in 50 ml DMF wurde 2 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser und 150 ml Diethylether versetzt. Die Etherphase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt und die Verbindung kristallisierte aus Ether. Schm. 127–128°C.
• 20. (cis)-4(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-[2-(4-tetrazolylphenoxy)ethyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Eine Lösung von 1,2 g Verbindung 19, 1,1 g of NaN₃ und 0,9 g NH₄Cl in 50 ml DMF wurde 10 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen verdünnter Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert. Schmp. 123–126°C.
• 21. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-[4-(brom-1-butyl)]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• 6,4 g 1,4-Dibromobutan wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,5 g Verbindung 1 und 0,4 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in 50 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Der Ether wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand chromatographisch [Petrolether (60–80°C): Essigsäureethylester, 6 : 1] aufgereinigt. Schmp. 86–88°C.
• 22. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cylopentan-4-yl)-2-[4-(imidazol-1yl)-1-butyl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-phthalazin-1-on
• Eine Mischung von 1,65 g Verbindung 21, 0,5 g Imidazol und 0,9 g K₂CO₃ in 20 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, und diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Chromatographische Aufreinigung (Essigsäureethylester) und kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 115–116°C.
• 23. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-[2-(7-purinyl)-ethyl]-4a-5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Purin und Verbindung 18, wie für Verbindung 22 beschrieben. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 171–173°C.
• 24. (cis)-4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-yl)-2-(p-carboxyphenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• 20 mmol Verbindung A, 25 mmol 4-Hydrazinobenzoesäure und 2 g Pyridinhydrochlorid wurden unter Rückfluß 5 h in 50 ml Pyridin erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst, und die Lösung wurde dreimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Kristallisiert aus Methanol. Schmp. 216–219°C.
• 25. (cis)-4(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-cycloheptyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 4 und Cycloheptylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Schmp. 114–115°C.
• 26. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-benzyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung 4 und Benzylbromid, wie für Verbindung 11 beschrieben. Die Verbindung wurde chromatographisch [Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C), 1 : 6] aufgereinigt und aus Essigsäureethylester/Petrolether (60–95°C) kristallisiert. Schmp. 137–138°C
• 27. (cis)-4-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-yl)-2-phenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
• Dargestellt aus Verbindung D und Phenylhydrazin, wie für Verbindung 8 beschrieben. Chromatographische Aufreinigung [Petrolether (60–80°C)/Essigsäureethylester, 6 : 1]. Kristallisiert aus Diethylether/Petrolether (60–80°C). Schmp. 175°C.
• Ausgangsverbindungen
• A. (cis)-2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
• Eine Lösung von 35 g Verbindung E in 350 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 3,5 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Diese Mischung wurde bei 0°C langsam zu einer Lösung von 18,8 g (cis)-1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen, wonach der Ansatz mit Ammoniumchlorid gequencht und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch (Petrolether/Essigsäureethylester/Essigsäure, 3 : 1 : 0,1) aufgereinigt. Kristallisiert aus Diethylether. Schmp. 132–135°C.
• B. (cis)-2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-carbonyl)cyclohexancarbonsäure
• Dargestellt aus Verbindung E und cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäure, wie für Verbindung A beschrieben. Schmp. 161–163°C.
• C. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan-4-carbonyl)benzoesäure
• Die Titelverbindung kann wie für Verbindung A beschrieben aus Verbindung E und Phthalsäureanhydrid dargestellt werden.
• D. (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
• Dargestellt aus Verbindung H und cis-1,2,3,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid, wie für Verbindung A beschrieben. Schmp. 154–156°C.
• E. 4-Brom-2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cyclopentan
• Eine Lösung von 8,4 g Verbindung F in 100 ml absolutem Toluol wird mit 9 g Amberlist 15 versetzt; die Mischung wird 10 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das H⁺-Ionenaustauscherharz abfiltriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 7.4 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhält. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4), R_f = 0.72.
• F. 2-Cyclopent-1-enylmethyl-hydroxy-4-methoxybrombenzol
• Eine Lösung von 26,5 g (0,074 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei –89°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 52,1 ml (0,082 mol) n-Butyllithium versetzt. Anschließend wird die Suspension auf –30°C erwärmt, was dazu führt, daß sich die Suspension auflöst. Nach abermaligem Abkühlen auf –70°C wird unter einer Stickstoffatmosphäre langsam einer Lösung von 19,2 g (0,067 mol) Verbindung G in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird dann auf –10°C erwärmt und 5 Tage lang bei dieser Temperatur gerührt. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4), R_f (Methylenverbindung) = 0.81.
• Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden die festen Komponenten abfiltriert, und das Filtrat wird dreimal mit 200 ml einer halbgesättigten Natriumchloridlösung und zweimal mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Chinolin gelöst und 1 h bei 195–205°C gerührt. Die abgekühlte Chinolinlösung wird mit 400 ml Essigsäureethylester versetzt, und die Mischung wird viermal mit 200 ml 2 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 8,4 g der Titelverbindung als rotbraunes Öl erhält. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4), R_f = 0.65.
• G. 4-Methoxy-3-(2-oxocyclopentyloxy)brombenzol
• Eine Lösung von 20 g (0,1 mol) 3-Hydroxy-4-methoxybrombenzol in 300 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 17,7 g (0,15 mol) 2-Chlorcyclopentanon und 41,4 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Lösung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die festen Komponenten abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Essigsäureethylester gelöst und dreimal mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wodurch man 21,1 g der Titelverbindung als braunes Öl erhält. DC (Petrolether/Essigsäureethylester, 6 : 4), R_f = 0,47.
• H. 4-Brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran
• Dargestellt analog Verbindung E ausgehend von 3-Hydroxy-4-methoxybrombenzol und 1-Chlor- oder 1-Bromaceton.
• Gewerbliche Anwendbarkeit
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Inhibitoren der Cyclisch-Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE) (insbesondere des Typs 4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung zur Beseitigung von erektiler Dysfunktion, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen insbesondere entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen, des ZNS und der Gelenke, die durch Mediatoren wie Histamin, PAF (plättchenaktivierender Faktor), Arachidonsäurederivate wie Leukotriene und Prostaglandine, Cytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosefaktor (TNF) oder freie Sauerstoffradikale und Proteasen vermittelt werden. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
• Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wo sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysem, CDPD); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Acne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer erhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Leiden), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, multiple Sklerose), Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, Erscheinungsformen des Schocks (septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom und ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrom)) sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Konjunktivitis sowie Nasenpolypen; jedoch auch Herzerkrankungen, die sich durch PDE-Inhibitoren behandeln lassen, wie Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der geweberelaxierenden Wirkung der PDE-Inhibitoren behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Diabetes insipidus und mit zerebraler Stoffwechselhemmung assoziierten Leiden wie zerebraler Senilität, seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit), mit Parkinson-Krankheit oder Multiinfarktdemenz assoziierte Gedächtnisschwäche; und auch Leiden des zentralen Nervensystems wie Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch effektive und verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
• Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den obengenannten Krankheiten.
• Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
• Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem Packmittel und einem in diesem Packmittel enthaltenen Arzneimittel, wobei das Arzneimittel therapeutische antagonistische Wirkung gegen Cyclisch-Nukleotid-Phosphodiesterasen des Typs 4 (PDE 4) zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten führt, die in Zusammenhang mit PDE 4 stehen, und wobei das Packmaterial ein Etikett oder einen Beipackzettel umfaßt, das bzw. der auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die in Zusammenhang mit PDE 4 stehen, hinweist, und wobei das Arzneimittel eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I enthält. Das Packmittel, das Etikett und der Beipackzettel entsprechen bzw. ähneln ansonsten dem, was man als Standardpackmittel, -etiketten und -beipackzettel für Arzneimittel dieser Art ansehen würde.
• Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
• Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidationsmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
• Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierbei erfolgt die Verabreichung entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Verneblungslösungen oder -suspensionen, die sie enthalten. In Hinsicht auf die Zubereitungen und Verabreichungsformen sei beispielsweise auf die ausführlichen Ausführungen im europäischen Patent 163 965 verwiesen.
• Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
• Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1–99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,03 und 3 mg/kg pro Tag.
• Biologische Untersuchungen
• Bei der Untersuchung der PDE-4-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP(N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulocyten genannt, die als Luminolverstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann. (McPhail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In „Immunology Series" 57: 47–76, 1992; Hrsg. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)).
• Substanzen, welche die Chemilumineszenz sowie die Cytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesondere neutrophilen und eosinophilen Granulocyten, T-Lymphocyten, Monocyten und Macrophagen, hemmen, sind solche, welche die PDE 4 hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulocyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären cyclischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE-4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041–2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512–523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In „New Drugs for Asthma Therapy", 379–402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions und levels of cAMP und Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682–690, 1991; Tenor H und Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In „Phophodiesterase Inhibitors", 21–40, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-Inhibitors. In „Phosphodiesterase Inhibitors", 147–160, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996.
• Hemmung der PDE-4-Aktivität
• Methodik
• Der Aktivitätstest wurde gemäß der Methode von Bauer und Schwabe, die an Mikrotiterplatten angepaßt wurde, durchgeführt (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193–198, 1980). Bei diesem Test wird die PDE-Reaktion im ersten Schritt durchgeführt. In einem zweiten Schritt wird das erhaltene 5'-Nukleotid durch eine Schlangengift-5'-Nukleotidase aus Crotalus atrox zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschersäulen vom restlichen geladenen Substrat abgetrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert und dann zur Auszählung mit weiteren 2 ml Szintillationsflüssigkeit versetzt.
• Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten Hemmwerte gehen aus der folgenden Tabelle A hervor, wobei die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
• Tabelle A Hemmung der PDE4-Aktivität [gemessen als -logIC₅₀ (mol/l)]

  

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I,

   

   worin R1 für 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy steht, R2 für 1-4C-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht, oder worin R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht, worin R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht, R5 für Wasserstoff, 1-8C-Alkyl, 3-10C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, 7-10C-Polycycloalkyl, einen unsubstituierten Phenyl- oder Pyridylrest oder einen durch R51 und/oder R52 substituierten Phenylrest steht, worin R51 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Imidazolyl oder Tetrazolyl steht, und R52 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht, R6 für Hydroxyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl steht, Y für O (Sauerstoff), S (Schwefel) oder eine kovalente Bindung steht, Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Purinyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, Benzoxazolyl-, Cumarinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl- oder Pyrrolylrest oder einen durch R7 und/oder R8 substituierten Phenylrest steht, worin R7 für Hydroxyl, Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, Carboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonylamino, Imidazolyl oder Tetrazolyl steht, R8 für Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy steht, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für 1-4C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy, oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy steht, R2 für 1-4C-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht, oder worin R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden, Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht, worin R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht, R5 für Wasserstoff, 1-6C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Bornyl, Norbornyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht, worin R51 für 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Halogen steht, R6 für Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl steht, Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht, Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Purinyl-, Benzimidazolyl-, Benzotriazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl- oder Pyrrolylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin R7 für Halogen, Nitro, Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, Carboxy-1-2C-alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy steht, R2 für 1-4C-Alkyl steht und R3 für Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl steht, oder worin R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden, Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht, worin R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht, R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl, Adamantyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht, worin R51 für Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl steht, R6 für Hydroxyl oder Halogen steht, Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht, Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin R7 für Cyano, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Carboxyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für Methoxy oder Difluormethoxy steht, R2 für Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, oder worin R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentanring bilden, Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht, worin R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht, R5 für Wasserstoff, 3-7C-Cycloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch R51 substituierten Phenylrest steht, worin R51 für Carboxyl steht, R6 für Hydroxyl oder Halogen steht, Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht, Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazolyl steht, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 für Methoxy steht, R2 für Methyl steht, R3 für Wasserstoff steht, oder worin R2 und R3 zusammen und mit den beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen spirogebundenen Cyclopentanring bilden, Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht, worin R4 für R5, -C_mH_2m-R6 oder -C_pH_2p-Y-Ar steht, R5 für Wasserstoff, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Phenyl oder p-Carboxyphenyl steht, R6 für Hydroxyl steht, Y für O (Sauerstoff) oder eine kovalente Bindung steht, Ar für einen unsubstituierten Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl- oder Purinylrest oder einen durch R7 substituierten Phenylrest steht, worin R7 für Cyano, Carboxyl oder Tetrazoyl steht, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, sowie die Salze dieser Verbindungen.
6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, worin Het für einen Heterocyclus mit der Bedeutung

   

   steht.
7. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Dermatosen.