ES2206909T3

ES2206909T3 - Derivados de tetrazol.

Info

Publication number: ES2206909T3
Application number: ES98913621T
Authority: ES
Inventors: Beate Schmidt; Hermann Amschler; Wolf-Rudiger Ulrich; Thomas Martin; Thomas Bar; Rolf-Peter Hummel; Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Rolf Beume; Hans-Peter Kley; Dietrich Hafner; Karl-Josef Goebel; Dieter Flockerzi
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1997-03-07
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2018-03-03
Also published as: EP0968211B1; JP2001514640A; ATE248167T1; SI0968211T1; US6143759A; WO1998040382A1; DE69817548D1; CY2502B1; DE69817548T2; PT968211E; AU6825898A; DK0968211T3; EP0968211A1

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) en la que R{sup,4} es un radical fenilo sustituido por R{sup,5}, donde R{sup,5} es un radical tetrazol-5-ilo opcionalmente sustituido por un radical R{sup,6}. Estos compuestos son nuevos inhibidores eficaces de PDE3/4.

Description

Derivados de tetrazol.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas 6-[(tetrazol-5-il)fenil]benzonaftiridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

El documento DE-A-2123328 y la patente US 3.899.494 describen benzonaftiridinas sustituidas que se distinguen por la notable inhibición de la agregación de las plaquetas de la sangre. Los documentos EP 247.971 y WO 91/17991 describen 6-fenilbenzonaftiridinas para el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los siguientes compuestos de la fórmula I, descritos con mayor detalle a continuación, que difieren de los compuestos de los documentos EP 247.971 y WO 91/17991, en particular, por la sustitución sobre el anillo 6-fenílico, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

De este modo, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

1

en la que

R1 es metilo,

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R4 es un radial fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, cicloalquil(C3-7)-metilo, o Ar-alquilo C1-2, en el que

Ar es un radical fenilo que está no sustituido, o está sustituido con R7, y

R7 es alquilo C1-2 o alcoxi C1-2,

y las sales de estos compuestos.

Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferiblemente, etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, y, preferiblemente, etoxi y metoxi.

Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

Cicloalquil(C3-7)-metoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Ejemplos de alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor son los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, los perfluoroetoxi y los 1,2,2-trifluoroetoxi, en particular los radicales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, los trifluoropropoxi, los 2,2,2-trifluoroetoxi y preferiblemente los radicales difluorometoxi.

Alquilo C1-7 representa radicales alquílicos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Cicloalquilo C3-7 representa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se pueden mencionar preferiblemente los radicales cicloalquilo C5-7 ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Cicloalquil(C3-7)-metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquílicos C3-7. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.

Ar-alquilo C1-2 representa uno de los radicales alquilo C1-2 anteriormente mencionados que está sustituido con uno de los radicales arilo definidos anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales p-metoxibencilo, fenetilo y bencilo.

Sales adecuadas para los compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales con bases. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Los adecuados son, por un lado, sales de adición de ácidos, solubles en agua o insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácidos los cuales se emplean en la preparación de sales - dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de la sal que se desee - en una relación equimolar cuantitativa o una que difiera de ella.

Por otro lado - por ejemplo, en el caso de una sustitución 1H- o 2H-tetrazol-5-ílica -, también son adecuadas las sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son las sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio), o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina, o guadinio, en las que aquí también las bases se emplean en la preparación de las sales en una relación equimolar cuantitativa o una que difiera de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables, que se obtienen inicialmente como productos del procedimiento, por ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención en una escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

Según el conocimiento del experto, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos en el alcance de la invención todos los solvatos, y en particular todos los hidratos, de los compuestos de fórmula I así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que:

R1 es metilo,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es alcoxi C1-4,

R4 es un radical fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo,

y las sales de estos compuestos.

Una realización de los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los que

R1 es metilo

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

R4 es un radical fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, metilo, etilo, ciclohexilmetilo, o 4-metoxibencilo,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos especialmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que:

R1 es metilo,

R2 es etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

R4 es un radical fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hexilo, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo,

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales en posiciones de numeración 4a y 10b:

2

Por lo tanto, la invención comprende tanto todos los diastereómeros puros concebibles como los enantiómeros puros, y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b son cis entre sí. Se prefieren particularmente los enantiómeros cis puros.

A este respecto, los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos que tienen la misma configuración absoluta en las posiciones 4a y 10b que el compuesto dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilpiperidina con la rotación óptica [\alpha]^{22}_{D} = -57,1º (c=1, metanol), que se puede emplear como un material de partida, y que se describe en el documento DE 4217401.

Los enantiómeros se pueden separar de manera conocida (por ejemplo, por preparación y separación de los compuestos diastereoisómeros correspondientes), o se pueden preparar mediante métodos de síntesis estereoselectiva. Tales procedimientos de separación y métodos de síntesis se describen, por ejemplo, en los documentos EP 247.971 y DE 4217401.

El radical R5 tetrazol-5-ilo de los compuestos de la fórmula I se puede enlazar al radical fenilo R4 en posición orto, meta o para con relación al anillo benzonaftiridínico.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que el radical R5 tetrazol-5-ilo está enlazado al radical R4 fenílico en la posición meta o para con relación al anillo benzonaftiridínico. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I a este respecto son aquellos en los que el radical R5 tetrazol-5-ilo está enlazado en la posición para.

Los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, y R6 es hidrógeno, aparecen en dos formas tautómeras que están en equilibrio entre sí (la forma 1H y 2H del radical tetrazol-5-ilo). Por lo tanto, la invención comprende ambas formas tautómeras en cualquier relación de mezclamiento.

Enlazando los sustituyentes R6 (R6\neqH) al grupo tetrazol-5-ilo, se bloquea la conversión de las dos formas tautómeras entre sí. Por lo tanto, la invención también se refiere a los compuestos 1H- y 2H-tetrazol-5-ilo de la fórmula I sustituidos con un radical R6 (R6\neqH), tanto en forma pura como en cualquier relación de mezclamiento. Sin embargo, se prefieren los compuestos de la fórmula I en los que el radical tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 2 con uno de los radicales R6 (R6\neqH).

La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, y sus sales.

El procedimiento se caracteriza:

a) porque, para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, R4 es un radical fenilo sustituido con un radical R5 tetrazol-5-ilo, que está él mismo sustituido con R6 = hidrógeno, se hacen reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente y R4 es un radical fenilo sustituido con un grupo ciano, con una azida de metal alcalino y una sal halogenada de amoníaco, o

b) porque, para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, R4 es un radical fenilo sustituido con un radical R5 tetrazol-5-ilo, que está él mismo sustituido con R6 \neq hidrógeno, se someten los compuestos correspondientes de la fórmula II

3

a una ciclocondensación, y porque, si se desea, los compuestos de la fórmula I, obtenidos según a) o b), se convierten entonces en sus sales, o porque, si se desea, las sales de los compuestos de fórmula I, obtenidos según a) o b), se convierten entonces en los compuestos libres.

Si se desea, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden convertir por derivatización en compuestos adicionales de la fórmula I. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es un radical fenilo sustituido con R5, y R6 es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo no sustituido, se pueden convertir mediante reacciones de alquilación en los compuestos tetrazólicos sustituidos correspondientes de la fórmula I, en la que el hidrógeno del anillo tetrazólico está sustituido por los radicales mencionados para R6 - excluyendo el hidrógeno. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente de forma análoga a los métodos conocidos por la persona experta en la técnica, por ejemplo por reacción de los compuestos 1H- o 2H-tetrazólicos de la formula I con compuestos de la fórmula R6-X en presencia de una base, en la que R6 tiene los significados anteriormente mencionados - excluyendo el hidrógeno -, y X es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un radical alquilsulfato. Las mezclas regioisómeras de tetrazoles 1- y 2-sustituidos, formadas habitualmente en la alquilación, se separan en materiales soporte adecuados por métodos conocidos por la persona experta en la técnica, tal como cristalización o cromatografía. En J. Med. Chem. 1996, 39, 2354, por ejemplo, se describe una alquilación análoga de tetrazoles, y la separación de los regioisómeros.

La ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida per se para la persona experta en la técnica, según Bischler-Napieralski (por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente adecuado de condensación, tal como, por ejemplo, poli(ácido fosfórico), pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo o preferiblemente oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte tal como acetonitrilo, o sin un disolvente adicional usando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente o agente de condensación usado.

Los compuestos de la fórmula II, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula III:

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en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, por reacción con compuestos de la fórmula R4-CO-Y en la que R4 tiene el significado indicado anteriormente e Y es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la benzoilación según se describe en los siguientes ejemplos se lleva a cabo mediante el proceso de Einhom, la variante de Schotten-Baumann, o como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.

Los compuestos de la fórmula R4-CO-Y son conocidos o se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos R4-COH correspondientes, en los que R4 tiene el significado indicado anteriormente, por reacción de manera familiar a la persona experta en la técnica.

Los compuestos R4-COOH, en los que R4 tiene el significado indicado anteriormente, son conocidos o se pueden obtener a partir de 2-, 3- o 4-cianobenzoatos de alquilo de manera conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo por reacción con azidas de metales alcalinos y sales halogenadas de amoníaco, para dar 2-, 3- o 4- (1H- o 2H-tetrazol-5-il)benzoatos de alquilo no sustituidos en el resto tetrazólico. Por ejemplo, en J. Med. Chem. 1993, 36, 3246, se describe una reacción de este tipo. Si se desea, estos compuestos intermedios se pueden convertir -como se describe anteriormente para los compuestos 1H- o 2H-tetrazólicos de la fórmula I, o en la bibliografía anteriormente mencionada-, por alquilación con compuestos de la fórmula R6-X en presencia de una base, en R4-carboxilatos de alquilo en los que R4 es un radical fenilo sustituido con R5, R5 es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, y R6 no es hidrógeno, sino que tiene uno de los otros significados mencionados anteriormente para R6. Los R4-carboxilatos de alquilo se convierten en los ácidos carboxílicos R4-COOH libres por medio de condiciones de hidrólisis alcalina o ácida familiares para la persona experta en la técnica.

La preparación de las mezclas de racematos cis/trans, o de racematos cis puros de compuestos de la fórmula III, se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 3.899.494, en el documento DE-A-2123328 y en DE-A-1695782. Los enantiómeros cis puros de los compuestos de la fórmula III se pueden obtener, por ejemplo, mediante los procedimientos tales como se describen en los documentos EP 0.247.971 y en DE4217401.

Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando el disolvente por destilación a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos habituales de purificación, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene el ácido o base deseados, o al que se le añaden entonces el ácido o la base deseados. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando usando un no disolvente para la sal de adición, o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, por alcalinamiento o por acidificación, en los compuestos libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin restringirla. Igualmente, se pueden preparar compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, de manera análoga o de forma familiar per se para la persona experta en la técnica usando técnicas habituales del procedimiento.

En los ejemplos, p.f. representa el punto de fusión, h representa hora (horas), RT temperatura ambiente, EF fórmula empírica, P.m. representa peso molecular, calc. es calculado. Los compuestos y sus sales mencionados en los ejemplos son un objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-2-metil-6-[4-(1H- y 2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10-hexahidrobenzo[c][1.6]naftiridina

Se calientan hasta 110ºC durante 35 h 6,87 g de (-)-cis-6-(p-cianofenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina (compuesto A de partida), 1,37 g de azida sódica y 0,26 g de cloruro amónico, en 40 ml de DMF en una atmósfera de nitrógeno. Tras separar por destilación el grueso de la DMF, el residuo se repartió entre disolución de hidrogenocarbonato sódico saturada y n-butanol. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto principal se separa y se concentra. El residuo espumado sólido se lava con agitación con una mezcla 1:1 de éter dietílico y éter de petróleo, y se separa por filtración con succión. Se obtienen 3,85 g del compuesto del título como un polvo fino ligeramente amarillento de p.f. 215-220ºC (no abrupto).

EF: C_{22}H_{24}N_{6}O_{2} P.m.:404,47

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -76,9º (c=1, metanol).

2. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo-[c][1,6]naftiridina

Se calientan 1,72 g de (-)-cis-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina
(compuesto E de partida) hasta ebullición a reflujo durante 16 h en 6 ml de oxicloruro de fósforo y 20 ml de acetonitrilo. Tras separar por destilación el exceso de oxicloruro de fósforo, el residuo se repartió entre diclorometano y disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto principal se separó y se concentró. El residuo sólido se disuelve en un poco de metanol, y la disolución se trata con un equivalente de HCl acuoso, y se concentró. El residuo sólido se recristalizó en metanol/éter dietílico.

EF: C_{24}H_{28}N_{6}O_{2} x 1,3 HCl x 1,2 H_{2}O, P.m.: 501,55

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -31,2º (c=1, metanol).

Comenzando con los compuestos de partida correspondientes F a W (descritos a continuación), se obtienen análogamente al Ejemplo 2 los compuestos de los siguientes títulos:

3. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-Dietoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo-[c][1,6]naftiridina

EF: C_{26}H_{32}N_{6}O_{2} x HCl x 0,95 H_{2}O, P.m.: 514,17; p.f. 177-180ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -62,1º (c=1, metanol).

4. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-metiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}, P.m.: 418,50; p.f. 194ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -121,0º (c=1, metanol).

5. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dietoxi-2-metil-6-[[4-[2H-2-(4-metoxibencil)tetrazol-5-il]fenil]]-1,2,3,4,4a,10b- hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{32}H_{36}N_{6}O_{3} x 1,15 HCl x 0,75 H_{2}O, P.m.: 608,12; p.f. 139-145ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -17,4º (c=1, metanol).

6. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dietoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-metiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo-[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{3} x 1,15 HCl x H_{2}O, P.m.: 506,50; p.f. 161-168ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -34,7º (c=1, metanol).

7. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-6-[[4-[2H-2-(4-metoxibencil)tetrazol-5-il]fenil]]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{30}H_{32}N_{6}O_{3} x 1,25 HCl x 0,67 H_{2}O, P.m.: 582,30; p.f. 151-152ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -5,75º (c=1, metanol).

8. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dietoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-ciclohexilmetiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{31}H_{40}N_{6}O_{2} x 1,15 HCl x 1,20 H_{2}O, P.m.: 592,27; p.f. 172-180ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -17,2º (c=1, metanol).

9. (-)-(cis)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{2}, P.m.: 503,44; p.f. 151-152ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -106,4º (c=1, metanol).

Punto de fusión del hidrocloruro correspondiente:

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{2} x 1,03 HCl x 1,05 H_{2}O, P.m.: 503,44; p.f. 182-185ºC (no abrupto)

10. Hidrocloruro de (-)-cis-8-etoxi-9-metoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{2} x HCl x 0,7 H_{2}O, P.m.: 495,68; p.f. 189-193ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -75,9º (c=1, metanol)

11. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dietoxi-2-metil-6-[3-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{2} x 1,05 HCl x 0,6 H_{2}O, P.m.: 509,68; p.f. 140-153ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -97,0º (c=1, metanol)

12. Hidrocloruro de (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[3-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{2} x HCl x 0,75 H_{2}O, P.m.: 496,46; p.f. 146-160ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -145,3º (c=1, metanol)

13. Hidrocloruro de (-)-cis-8-etoxi-9-metoxi-2-metil-6-[3-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{25}H_{30}N_{6}O_{2} x HCl x 0,60 H_{2}O, P.m.: 493,83; p.f. 146ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -117,1º (c=1, metanol)

14. Hidrocloruro de (-)-cis-8,9-dimetoxi-2-metil-6-[3-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidroben-zo-[c][1,6]naftiridina

EF: C_{24}H_{28}N_{6}O_{2} x 1,03 HCl x 0,69 H_{2}O, P.m.: 482,47; p.f. 148-160ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -92,2º (c=1, metanol)

15. Hidrocloruro de (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-hexiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{29}H_{38}N_{6}O_{2} x 1,1 HCl x 0,5 H_{2}O, P.m.: 552,79; p.f. 120-135ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -49,7º (c=1, metanol)

16. Hidrocloruro de (-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[4-(2H-2-propiltetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

EF: C_{28}H_{32}N_{6}O_{2} x HCl x 0,95 H_{2}O, P.m.: 552,79; p.f. 143-160ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -60,0º (c=1, metanol)

Los siguientes dos compuestos se preparan análogamente al método descrito para el compuesto 1.

17. (-)-cis-8,9-Dietoxi-2-metil-6-[4-(1H- y 2H-2-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridina

EF: C_{24}H_{28}N_{8}O_{2} x 0,61 H_{2}O, P.m.: 443,5; p.f. 239-244ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -62,3º (c=1, metanol)

18. (-)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-6-[4-(1H- y 2H-2-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo-[c][1,6]naftiridina

EF: C_{23}H_{26}N_{6}O_{2} x 1,43 H_{2}O, P.m.: 444,2; p.f. 225-232ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -76,0º (c=1, metanol)

Compuestos de partida A. (-)-cis-6-(p-Cianofenil)-8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridina

Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título cuando se empleó (-)-cis-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-(4-cianobenzamido)-1-metil-piperidina para la condensación (compuesto C). P.f. 171-174ºC.

EF: C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}, P.m.: 361,45; p.f. 171-174ºC

B. (-)-cis-6-(p-Cianofenil)-8,9-dietoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridina

Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título cuando se empleó (-)-cis-3-(3,4-dietoxifenil)-4-(4-cianobenzamido)-1-metil-piperidina (compuesto D) para la condensación.

EF: C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}, P.m.: 389,51;

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -55,2º (c=1, metanol)

C. (-)-cis-3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(4-cianobenzamido)-1-metilpiperidina

Se añade gota a gota, a RT, en el transcurso de 10 minutos, una disolución de cloruro de 4-cianobenzoilo (preparada a partir de 5,6 g de ácido 4-cianobenzoico y cloruro de tionilo), en 60 ml de diclorometano, a una disolución de 10 g de (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metil-piperidina preparada por extracción de la base libre con diclorometano después de tratar el dihidrocloruro correspondiente ([\alpha]^{20}_{D} =-57,1º, c=1, metanol) con disolución de hidróxido de sodio diluida) en 100 ml de diclorometano y 5,6 ml de trietilamina. Tras agitar durante alrededor de 2 h, la mezcla se extrajo con alrededor de 150 ml de disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada, y la fase orgánica se lavó otras dos veces con 150 ml cada vez de agua, y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo viscoso que queda tras la concentración se purifica por cromatografía en columna. La fracción del producto principal concentrada a vacío da 11,2 g del residuo que forma una espuma sólida. El compuesto del título cristalino se obtiene por recristalización en acetona.

EF: C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}, P.m.: 379,46; p.f. 141ºC

D. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-4-(4-cianobenzamido)-1-metilpiperidina

Preparado análogamente al compuesto C usando (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoxifenil)-1-metilpiperidina (compuesto U) como el componente de amina.

EF: C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}, P.m.: 407,52; p.f. 119-121ºC

Comenzando a partir de los cloruros de 4-(alquiltetrazol-5-il)benzoilo correspondientes de la fórmula general R4-CO-X, se obtuvieron análogamente al ejemplo C los compuestos de los siguientes títulos:

E. (-)-cis-3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{24}H_{30}N_{6}O_{3}, P.m.: 450,55; p.f. 166-167ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -93,9º (c=1, metanol).

F. (-)-cis-3-(3,4-Dimetoxifenil)-4-[4-(2H-2-metiltetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{23}H_{28}N_{6}O_{3}, P.m.: 436,52; p.f. 155-157ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -59,6º (c=1, metanol).

G. (-)-cis-3-(3,4-Dimetoxifenil)-[4-[2H-2-(4-metoxibencil)-tetrazol-5-il]benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{30}H_{34}N_{6}O_{4}, P.m.: 542,64; p.f. 153-154ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -83,6º (c=1, metanol).

H. (-)-cis-3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-[3-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{24}H_{30}N_{6}O_{3}, P.m.: 450,54; p.f. 69-82ºC (no abrupto)

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -28,2º (c=1, metanol).

Comenzando a partir de los cloruros de 4-(alquiltetrazol-5-il)benzoilo correspondientes de la fórmula general R4-CO-X, se obtuvieron los compuestos de los siguientes títulos análogamente al procedimiento de preparación para el compuesto C, cuando se emplea (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoxifenil)-1-metilpiperidina (compuesto U), que tiene una rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -35,1º (dihidrocloruro, producto bruto en forma de una espuma sólida, c=1, metanol) como el componente amínico.

I. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-4-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{26}H_{34}N_{6}O_{3}; P.m.: 478,60; p.f. 151,5-152,5ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -91,4º (c=1, metanol).

K. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-4-[4-(2H-2-metiltetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, P.m.: 464,6; p.f. 176,5-177,5ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -89,4º (c=1, metanol).

L. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-[4-[2H-2-(4-metoxibencil)-tetrazol-5-il]benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{32}H_{38}N_{6}O_{4}, P.m.: 570,7; p.f. 163,5-164,5ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -80,8º (c=1, metanol).

M. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-4-[4-(2H-2-ciclohexilmetil-tetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{31}H_{42}N_{6}O_{3}, P.m.: 546,72; p.f. 98-99ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -83,5º (c=1, metanol).

N. (-)-cis-3-(3,4-Dietoxifenil)-4-[4-(2H-2-etiltetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{26}H_{34}N_{6}O_{3}, P.m.: 478,60; p.f. 136ºC

Comenzando a partir de los cloruros de 4-(alquiltetrazol-5-il)benzoilo correspondientes de la fórmula general R4-CO-X, se obtuvieron los compuestos de los siguientes títulos análogamente al procedimiento de preparación para el compuesto C, cuando se emplea (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilpiperidina (compuesto V) como el componente amínico.

O. (-)-cis-3-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-4-[4-(2H-2-etil-tetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, P.m.: 464,57; p.f. 165-167,5ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -89,7º (c=1, metanol).

P. (-)-cis-3-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-4-[3-(2H-2-etil-tetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, P.m.: 464,57; p.f. 137-138ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -56,7º (c=1, metanol).

Q. (-)-cis-3-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-4-[4-(2H-2-hexil-tetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{29}H_{40}N_{6}O_{3}, P.m.: 520,68; p.f. 101,5-102,5ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -85,3º (c=1, metanol).

R. (-)-cis-3-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-4-[4-(2H-2-propil-tetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{26}H_{34}N_{6}O_{3}, P.m.: 478,60; p.f. 160-161ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -88,0º (c=1, metanol).

Comenzando a partir de los cloruros de 4-(alquiltetrazol-5-il)benzoilo correspondientes de la fórmula general R4-CO-X, se obtuvieron los compuestos de los siguientes títulos análogamente al procedimiento de preparación para el compuesto C, cuando se emplea (-)-cis-4-amino-3-(3-metoxi-4-etoxifenil)-1-metilpiperidina (compuesto W) como el componente amínico.

S. (-)-cis-3-(3-Metoxi-4-etoxifenil)-4-[4-(2H-2-etil-tetrazol-5-il)-benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, P.m.: 464,57; p.f. 183-184ºC

T. (-)-cis-3-(3-Metoxi-4-etoxifenil)-4-[3-(2H-2-etil-tetrazol-5-il)benzamido]-1-metilpiperidina

EF: C_{25}H_{32}N_{6}O_{3}, P.m.: 464,57; p.f. 135-136ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -59,6º (c=1, metanol).

Los siguientes tres compuestos del título se obtienen de forma análoga al procedimiento descrito en el documento DE 4217401 cuando se emplean los correspondientes compuestos 3,4-dietoxi, 3-etoxi-4-metoxi, o 3-metoxi-4-etoxi, en los ejemplos descritos aquí.

U. Dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoxifenil)-1-metilpiperidina

EF: C_{16}H_{26}N_{2}O_{2} x 2HCl; P.m.: 351,32; obtenido como un producto bruto en forma de una espuma sólida; p.f.: desde alrededor de 120ºC, contracción y delicuescencia lenta, intervalo de fusión no abrupto hasta alrededor de 150ºC; rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -35,1º (dihidrocloruro, c=1, metanol).

V. Dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1-metilpiperidina

EF: C_{15}H_{24}N_{2}O_{2} x 2HCl x 0,96 H_{2}O, P.m.: 354,52; p.f. 252-254ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -65,5º (c=1, metanol).

W. Dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3-metoxi-4-etoxi-fenil)-1-metilpiperidina

EF: C_{15}H_{24}N_{2}O_{2} x 2HCl x 0,32 H_{2}O, P.m.: 343,06; p.f. 241-243ºC

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -59,5º (c=1, metanol).

Utilidad comercial

Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de los tipos 3 y 4 de fosfodiesterasa nucleotídica cíclica (PDE3, PDE4), son adecuados, por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de las obstrucciones de las vías respiratorias teniendo en cuenta su acción dilatadora y estimulante de los cilios, pero también teniendo en cuenta su acción elevadora del ritmo respiratorio y del funcionamiento respiratorio), pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como interferones, miembros de la familia del factor de necrosis tumoral, interleuquinas, quimioquinas, factores estimulantes de colonias, factores del crecimiento, mediadores lipídicos (por ejemplo, entre otros, PAF, factor activador de plaquetas), factores bacterianos (por ejemplo, LPS), inmunoglobulinas, radicales libres oxigenados y radicales libres relacionados (por ejemplo, monóxido de nitrógeno NO), aminas biogénicas (por ejemplo, histamina, serotonina), quininas (por ejemplo, bradiquinina), mediadores neurogénicos (tales como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por ejemplo, contenidos granulares de leucocitos (entre otras, proteínas catiónicas de eosinófilos) y proteínas adherentes (por ejemplo, integrinas). Los compuestos según la invención tienen acción relajante de los músculos lisos, por ejemplo en la región del sistema bronquial, de la circulación sanguínea, y de los conductos urinarios eferentes. Además, tienen una acción elevadora de la frecuencia ciliar, por ejemplo en el sistema bronquial.

En este contexto, los compuestos según la invención se distinguen por una baja toxicidad, buena aceptación por los seres humanos, buena absorción entérica y elevada biodisponibilidad, mayor intervalo terapéutico, la ausencia de efectos secundarios significativos, y buena solubilidad en agua.

Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como productos terapéuticos en medicina humana y veterinaria, en la que se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos (en particular inflamatorios e inducidos por alergenos) de las vías respiratorias de diverso origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial); trastornos con una reducción de la actividad ciliar o con aumento de la demanda del aclaramiento ciliar (bronquitis, mucoviscidosis); dermatosis (especialmente de tipo proliferativa, inflamatoria y alérgica) tales como, por ejemplo, soriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborréico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escoriaciones hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de amplia propagación, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que se basan en la liberación excesiva de TNF y leucotrienos, es decir, por ejemplo, trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos), lupus eritematoso sistémico, trastornos del sistema inmune (SIDA), incluyendo encefalopatías relacionadas con el SIDA, trastornos autoinmunes tales como diabetes melitus (tipo I, diabetes autoinmune), esclerosis múltiple y de enfermedades del tipo de desmielinización inducidas por virus, bacterias o parásitos, malaria cerebral o enfermedad de Lyme, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto)], y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; y también trastornos del sistema nervioso central tales como trastornos de la memoria y enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniasis y lepra.

Teniendo en cuenta su actividad vasorrelajante, los compuestos según la invención también se pueden usar para el tratamiento de trastornos de la tensión arterial elevada de diverso origen tal como, por ejemplo, tensión arterial pulmonar elevada y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los uréteres en relación con piedras en el riñón.

Teniendo en cuenta su acción elevadora de cAMP, sin embargo, también se pueden usar para trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, y también como sustancias antitrombóticas e inhibidoras de la agregación plaquetaria.

La invención se refiere además a un método para el tratamiento de mamíferos, que incluye a los seres humanos, que sufren una de las enfermedades anteriormente mencionadas. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva y farmacológicamente tolerable de uno o más de los compuestos según la invención al mamífero enfermo.

La invención se refiere además a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.

La invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere además a medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas, y que contienen uno o más de los compuestos según la invención.

Ventajosamente, las sustancias según la invención también son adecuadas para combinación con otras sustancias que provocan la estimulación de cAMP, tales como prostaglandinas (PGE2, PGI2 y prostaciclina) y sus derivados, estimuladores directos de la adenilato ciclasa tales como forscolina y sustancias relacionadas, o sustancias que estimulan indirectamente adenilato ciclasa, tales como catecolaminas y agonistas de receptores adrenérgicos, en particular beta-miméticos. En combinación, teniendo en cuenta su acción inhibidora de la degradación de cAMP, en este caso desarrollan una actividad sinérgica, superaditiva. Esto conduce, por ejemplo, a su uso en combinación con PGE2 para el tratamiento de hipertensión pulmonar.

Los medicamentos se preparan por métodos conocidos per se, familiares a la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.

La persona experta en la técnica está familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los auxiliares que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de los disolventes, agentes formadores de geles, bases de ungüentos y otros excipientes para el compuesto activo, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.

Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente por inhalación. Para este fin, se administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o por atomización de disoluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en la patente europea 163.965.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se usan en particular en forma de aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

Los medicamentos según la invención se preparan por métodos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como, por ejemplo, ungüentos) para el tratamiento de dermatosis, contienen a los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0,01 y 10 mg/kg por día.

Investigaciones biológicas

En la investigación de la inhibición de PDE4 a nivel celular, la activación de células inflamatorias tiene particular importancia. Un ejemplo que se puede mencionar es la producción de superóxido inducida por FMLP (N-formilmetilleucilfenilalanina) de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por luminol [McPhail LC, Strum SL, Leone Pa y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc. New York-Basel-Hong Kong)].

Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia, y/o secreción de citoquinas, y/o la secreción de mediadores que aumentan la inflamación en células inflamatorias, como linfocitos T, monocitos, macrófagos y granulocitos, son aquellas que inhiben PDE4, o PDE3 y PDE4. La última isoenzima de las familias de la fosfodiesterasa está particularmente representada en granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la concentración de AMP cíclico intracelular, y de este modo a la inhibición de la activación celular. La inhibición de PDE4 por las sustancias según la invención es de este modo un indicador central de la supresión de los procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press,
1996.

A. Metodología 1. Inhibición de isoenzimas de PDE

La actividad de PDE se determinó según Thompson y col. (1) con ciertas modificaciones (2). Las muestras de ensayo contenían 40 mM de tris-HCl (pH 7,4), 5 mM de MgCl_{2}, 0,5 \muM CAMP o cGMP, [^{3}H]cAMP o [^{3}H]cGMP (alrededor de 50.000 cpm/muestra), las adiciones específicas de isoenzima de PDE descritas con más detalle a continuación, las concentraciones indicadas de inhibidor y una alícuota de la disolución de enzima en un volumen total de muestra de 200 \mul. Se prepararon disoluciones madre de los compuestos a investigar en DMSO, en concentraciones tales que el contenido de DMSO en las muestras de ensayo no excedió 1% en volumen - para evitar un efecto sobre la actividad de PDE. Tras la preincubación a 37ºC durante 5 minutos, la reacción se comenzó por adición del sustrato (cAMP o cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC durante otros 15 minutos. La reacción se terminó por adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Tras enfriar en hielo durante 10 minutos, y añadir 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno de serpiente de Crotalus atrox), la mezcla se incubó nuevamente a 37ºC durante 10 minutos, y las muestras se aplicaron entonces a columnas A-25 Sephadex QAE. Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). La radioactividad del eluato se midió y se corrigió mediante los valores del blanco correspondientes. La proporción de nucléotido hidrolizado en ningún caso superó el 20% de la concentración de sustrato original.

PDE1 (dependiente de Ca^{2+}/calmodulina) procedente de cerebro bovino: se investigó la inhibición de esta isoenzima en presencia de Ca^{2+} (1 mM) y calmodulina (100 nM) usando cGMP como sustrato (3).

Se purificó cromatográficamente [Schudt y col. (4)] PDE2 (estimulada mediante cGMP) procedente de corazones de rata, y se investigó en presencia de cGMP (5 \muM) usando cAMP como sustrato.

Se investigaron PDE3 (inhibida mediante cGMP) y PDE5 (específica de cGMP) en homogeneizados de plaquetas de sangre humana [Schudt y col. (4)] usando cAMP o cGMP como sustrato.

Se investigó PDE4 (específica de cAMP) en el citosol de leucocitos polimorfonucleares humanos (PMBL) [aislados de concentrados leucocíticos, véase Schudt y col. (5)] usando cAMP como sustrato. Se usó el inhibidor de PDE3 motapizona (1 \muM) a fin de suprimir la actividad de PDE3 que procede de plaquetas de sangre contaminantes.

2. Estadística

Se determinaron los valores de IC_{50} a partir de las curvas de inhibición de la concentración mediante regresión no lineal usando el programa GraphPad InPlot^{TM} (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA).

3. Referencias

(1) Thompson W.J., Terasaki W.L., Epstein P.M. y Strada S.J., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92

(2) Bauer A.C. y Schwabe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1980, 311, 193-198

(3) Gietzen K., Sadorf I. y Bader H.; A model for the regulation of the calmodulin-dependent enzymes erythrocyte Ca^{2+}-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J. 1982, 207, 541-548.

(4) Schudt C., Winder S., Müller B. y Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991, 42, 153-162

(5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. y Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of CAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690.

B. Resultados

En la tabla 1, a continuación, se indican las concentraciones inhibidoras determinadas según la sección A1 [concentraciones inhibidoras como -log IC_{50} (mol/l)] para los compuestos según la invención, para diversas isoenzimas de PDE. Los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

TABLA 1

5

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

7

en la que

R1 es metilo,

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)-metoxi, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(3-7)-metoxi, o alcoxi C1-2 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R4 es un radial fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

Ar es un radical fenilo que está no sustituido, o está sustituido con R7, y

R7 es alquilo C1-2 o alcoxi C1-2,

y las sales de estos compuestos.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que:

R1 es metilo,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es alcoxi C1-4,

R4 es un radical fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, alquilo C1-7, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo,

y las sales de estos compuestos.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que:

R1 es metilo,

R2 es etoxi,

R3 es metoxi o etoxi,

R4 es un radical fenilo sustituido con R5, en el que

R5 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R6, en el que

R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hexilo, ciclohexilmetilo o 4-metoxibencilo, y las sales de estos compuestos.

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en cis entre sí, y las sales de estos compuestos.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que en las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración absoluta que el compuesto dihidrocloruro de (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-1-metilpiperidina con la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -57,1º (c=1, metanol), que se puede emplear como el material de partida.

6. Un medicamento que contiene uno o más compuestos según la reivindicación 1, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.

7. El uso de compuestos según la reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el tratamiento de los trastornos de las vías respiratorias y/o dermatosis.