[go: up one dir, main page]

EA017267B1 - Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2 - Google Patents

Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2 Download PDF

Info

Publication number
EA017267B1
EA017267B1 EA200901162A EA200901162A EA017267B1 EA 017267 B1 EA017267 B1 EA 017267B1 EA 200901162 A EA200901162 A EA 200901162A EA 200901162 A EA200901162 A EA 200901162A EA 017267 B1 EA017267 B1 EA 017267B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
mmol
compounds
nervous system
central nervous
Prior art date
Application number
EA200901162A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901162A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Гийом Альбер Жак Дювей
Роберт Иоганнес Лютьенс
Original Assignee
Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2007/052442 external-priority patent/WO2007104783A2/en
Application filed by Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200901162A1 publication Critical patent/EA200901162A1/ru
Publication of EA017267B1 publication Critical patent/EA017267B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности к новым производным пиридинона формулы (I), включая любую их стереохимически изомерную форму или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где все радикалы определены в описании и формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2 подтип метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к способам получения таких соединений и таких композиций, а также к применению таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным пиридин-2-она, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (шС1иК2) и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен шС1иК2 подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и таких композиций, а также к применению таких соединений для предупреждения и лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен шС1иВ2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат представляет собой важный аминокислотный нейротрансмиттер в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет важную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, двигательный контроль, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат является ключевым моментом в некоторых других неврологических и психиатрических заболеваниях, где существует дисбаланс глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию путем активации ионотропных глутаматных рецепторных каналов (ίΟΙιιΒδ) и ΝΜΌΆ- (Ν-метил-Э-аспартат), АМРА- (альфа-аминометилизоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иЯ). которые больше играют модуляторную роль, чем способствуют точной настройке синаптической эффективности.
Глутамат активирует тС1иЯ путем связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании изобретения ортостерическим сайтом связывания. Данное связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации белка С и внутриклеточного сигнального пути.
Подтип тС1иЯ2 негативно связан с аденилатциклазой через активацию белка Οαί, и его активация ведет к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ΟΝ8) рецепторы тС1иЯ2 распределены главным образом в коре головного мозга, талимических областях, дополнительной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидной железе, хвостатом ядре-путамене и прилежащем ядре.
Активация шС1иВ2, как было показано в клинических испытаниях, эффективна для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация шС1иВ2, как было показано, эффективна в различных животных моделях, и, таким образом, представляет собой эффективный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/лекарственной зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
В настоящий момент большинство имеющихся фармакологических средств, нацеленных на шС1иК, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новым путем разработки селективных соединений, действующих на шС1иК, является идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического сайта связывания.
Положительные аллостерические модуляторы тС1иЯ появились недавно как новые фармакологические объекты, предлагающие данную привлекательную альтернативу. Различные соединения были описаны как положительные аллостерические модуляторы тС1иЯ2.
В АО 2004/092135 (ΝΡ8 & А51та 2еиеса), АО 2004/018386, АО 2006/014918 и АО 2006/015158 (Мегск), АО 2001/56990 (Е11 Ь111у) и АО 2006/030032 (Аббех & 1аи55еи Рйатшасеийса) описаны соответственно производные фенилсульфонамида, ацетофенона, инданона, пиридилметилсульфонамида и пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иЯ2. Ни одно из конкретно раскрытых соединений не является структурно близким к соединениям по данному изобретению.
В АО 2007/104783 описаны 1,4-дизамещенные производные 3-цианопиридона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов подтипа 2 (тС1иЯ2).
Продемонстрировано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они дают возможность рецептору продуцировать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ недвусмысленно продемонстрировал, что связывание шС1иВ2 положительных аллостерических модуляторов происходит не на ортостерическом сайте, а на аллостерическом сайте, расположенном в пределах семи трансмембранных участков рецептора.
Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что положительные аллостерические модуляторы шС1иВ2 оказывают действие в моделях тревоги и психоза, аналогичных полученным с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы шС1иВ2, как показано, были активными при потенциируемом испугом вздрагивании, и при стресс-индуцированных гипетермических моделях трево
- 1 017267 ги. Кроме того, такие соединения, как было показано, активны в инверсии кетамин- или амфетамининдуцированной гиперлокомоции, и в инверсии амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования эффекта акустической реакции испуга в модели шизофрении (1. Рйаттасо1. Ехр. Тйсг.
2006, 318, 173-185; Р8усйорйаттасо1о§у 2005, 779, 271-283).
Последние исследования на животных дополнительно выявили, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенил-инданон (ΒΙΝΑ) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания рецепторов тС1иВ2 на лечение глутаматергической дисфункции при шизофрении (Мо1. Рйаттасо1.
2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы обеспечивают потенциацию глутаматного ответа, но они также, как было показано, потенциируют ответ на ортостерические агонисты тС1иЯ2, такие как ЬУ379268 или ЭСС-1У. Эти данные являются свидетельством еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний с вовлечением тС1иЯ2, при которых применяют комбинацию положительного аллостерического модулятора тС1иВ2 вместе с ортостерическим агонистом тС1иЯ2.
Настоящие соединения характеризуются центральной пиридин-2-оновой группировкой, замещенной по положению 3 циано и по положению 4 возможно замещенным фенилом, который, в свою очередь, замещен по положению 4 замещенным пиридинилокси. Настоящие соединения являются эффективными положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2 и демонстрируют улучшенный профиль сердечно-сосудистой безопасности.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям, обладающим активностью модулятора метаботропного глутаматного рецептора 2. В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)
включая любые его стереохимически изомерные формы, где
Εΐ представляет собой С4-6алкил, или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом;
Е2 представляет собой водород или галогено;
А представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогено или С1-4алкила;
η представляет собой целое число со значением 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
при условии, что, когда Е2 представляет собой 2-фторо, тогда А не является 3-пиридинилом, замещенным одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогено или С1-4алкила, и при условии, что это соединение не является
-к. -А
— н XX
н ΎΧ
н С|хгу
— н С1 Ар
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобрете
- 2 017267 нию, где К| представляет собой 1-бутил или 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1этил.
Другим воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где К2 представляет собой водород или фторо.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где η равен 1 или 2, и К2 представляет собой галогено.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено одним заместителем, выбранным из хлоро или метила; или где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из хлоро или метила.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где Я1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1этил; К2 представляет собой водород или фторо; η равен 1 или 2; А представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из метила или хлоро.
Еще одним воплощением настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению, выбранные из
-Κι я2 -А
2-Е
3-Е
'Λ7 3-Е
2-Е
3-Е
- 3 017267
-Н; к2 -А
— 2-Р νγ
— 3-Р ΑΓΑ'
'Ύ 2-Е νγ
Ύ 3-Р ΥΥ Ν,Δ
'Ύ 2-Р Υ
Ύ 3-Р Αγ
3-Р α
2-Р ΎΥ'
.т 3-Р
3,5-диР
Н α
или их фармацевтически приемлемые соль или сольват. В настоящем изобретении также предложено применение соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ΟΆΌ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСЭ). панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤ8Ό), социофобии и других фобий; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществом, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, делирия при алкогольной абстиненции, индуцированного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или
- 4 017267 где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, эпилепсии парциальной непрерывной (Кожевникова) и других форм эпилепсии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
Также в настоящем изобретении предложено применение соединения по настоящему изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом шО1иК2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в данном описании, у млекопитающего, включая человека.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения соединения по настоящему изобретению, характеризующийся стадиями взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Рй-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где К3 и Кд представляют собой водород или С1-4алкил, или где К3 и К4 могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-, при нагревании в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора
где Кд, К2, А и η являются такими, как они определены в данном описании;
и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга; возможно, превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой или превращения образующейся соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или, возможно, получения его стереохимически изомерной формы.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где Κι представляет собой С4-балкил, в частности С4-5алкил, такой как, например, 1-бутил, 2-метил1-пропил, 3-метил-1-бутил; в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил; в более частном случае 1-бутил.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где К1 представляет собой С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил, в более частном случае циклопропилметил.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где К2 представляет собой водород или фтор, в частности фтор.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где К2 представляет собой галогено, в частности фтор.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 1 и К2 представляет собой водород.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение,
- 5 017267 где η равен 1, и К2 представляет собой галогено, в частности фтор.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 2 и К2 представляет собой галогено, в частности фтор.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 1, и К2 представляет собой галогено, в частности фтор, и находится в орто-положении относительно пиридиноновой группировки, т.е. в положении 2.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 1 и К2 представляет собой галогено, в частности фтор, и находится в мета-положении относительно пиридиноновой группировки, т.е. в положении 3.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 2 и К2 представляет собой галогено, в частности фтор, и заместители К2 находится в метаположении относительно пиридиноновой группировки, т.е. в положениях 3 и 5.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где η равен 2 и К2 представляет собой галогено, в частности фтор, и заместители К2 находится в ортоположении относительно пиридиноновой группировки, т.е. в положениях 2 и 6.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где А представляет собой замещенный 2-пиридинил.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где А представляет собой замещенный 3-пиридинил.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где А представляет собой замещенный 4-пиридинил.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено одним заместителем, выбранным из галогено, в частности фтора, или С1-4алкила, в частности метила.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению или, где это можно, любая их подгруппа, как упомянуто в описании изобретения выше как воплощение, где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогено, в частности хлора, или С1-4алкила, в частности метила.
Одним воплощением настоящего изобретения являются те соединения по настоящему изобретению, где В| представляет собой С4-6алкил, в частности 1-бутил или 3-метил-1-бутил; или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, в частности циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил;
К2 представляет собой водород или фтор;
η равен 1 или 2;
А представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из метила или хлоро.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение С1-3алкила как группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метил-1-этил. Предпочтительно С1-3алкил представляет собой метил.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение С1-4алкила как группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, 1-метил-1-этил, 1-бутил, 2-метил-1пропил. Предпочтительно С1-4алкил представляет собой метил.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение С4-6акила как группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 4 до 6 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3метил-1-бутил, 1-гексил и подобные. Предпочтительно С4-6алкил представляет собой 1-бутил.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение С4-5алкила как группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий 4 или 5 атомов углерода, такой как 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3метил-1-бутил и подобные.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение С3-7циклоалкил означает насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой
- 6 017267 как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительно С3-7циклоалкил представляет собой циклопропил.
Как используется в данном описании изобретения выше или ниже, обозначение галогено является общим для фторо, хлоро, бромо и йодо.
Для терапевтического применения солями соединений по настоящему изобретению являются те, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, и фармацевтически приемлемые, и нет, включены в объем настоящего изобретения.
Как определено, фармацевтически приемлемые соли включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислот, которые соединения по настоящему изобретению способны образовать. Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений по настоящему изобретению соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, парааминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
В свою очередь, указанные кислотно-солевые формы могут быть превращена в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения по настоящему изобретению, содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы солей основания посредством обработки соответствующим органическим и неорганическим основаниями. Подходящие солевые формы оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например бензатина, Νметил-Э-глюкамина, гибрамина (йуЬтатте) соли, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
В свою очередь, указанные формы солей оснований могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.
Фармацевтически приемлемые солевые формы присоединения кислот соединений по настоящему изобретению являются предпочтительными фармацевтически приемлемыми солевыми формами соединений по настоящему изобретению.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их фармацевтически приемлемые соли, которые соединения по настоящему изобретению способны образовать. Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Очевидно, что некоторые соединения по настоящему изобретению и их соли и сольваты могут содержать один или более чем один центр хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин стереохимически изомерные формы при использовании выше в данном описании изобретения означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры с основной молекулярной структурой. Но данное изобретение также охватывает каждую из индивидуальных изомерных форм по настоящему изобретению и их солей или сольватов, по существу, не содержащие, т.е. ассоциированные менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение по настоящему изобретению, например, указано как (В), это означает, что это соединение, по существу, не содержит свободного (8)-изомера.
В частности, стереогенные центры могут иметь В- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или трансконфигурацию.
Следуя терминологическим соглашениям СА8 (Сйет1са1 АЬМгае! 8ету1се), когда в соединении присутствуют два стереогенных центра с известной абсолютной конфигурацией, В- или 8-дескриптор присваивается (на основании правила последовательности Кана-Инголда-Прелога) хиральному центру с самым маленьким номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают, используя относительные дескрипторы [В*,В*] или [В*,8*], где В* всегда указывается как точка отсчета, а [В*,В*] указывает центры с такой же хиральностью и [В*,8*] указывает центры с другой хиральностью. Например, если хиральный центр с самым маленьким номером в соединении имеет 8-конфигурацию, а второй центр В, стереодескриптор будет указан как 8-[В*,8*]. Если используются а и β, положение заместителя с наибольшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имею
- 7 017267 щей наименьший номер кольца, находится произвольно всегда в α-положении средней плоскости, детерниминированной кольцевой системой. Положение заместителя с наиболее высоким приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях по настоящему изобретению) относительно положения заместителя с наиболее высоким приоритетом на атоме отсчета обозначают как а, если оно находится на той же стороне средней плоскости, детерниминированной кольцевой системой, или β, если оно находится на другой стороне средней плоскости, детерниминированной кольцевой системой.
При использовании в описании изобретения ниже подразумевается, что термин соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа также включает их стереохимически изомерные формы, их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты. Особенный интерес представляют соединения по настоящему изобретению, которые являются стереохимически чистыми.
В рамках данной заявки элемент, в частности упомянутый в отношении соединения по настоящему изобретению, включает все изотопы и изотопные смеси данного элемента, либо встречающиеся в природе, либо синтетически продуцируемые, либо с естественным избытком, либо в изотопно обогащенной форме. В частности, когда упоминается водород, подразумевается, что он относится к 1Н, 2Н, 3Н или их смесями; когда упоминается углерод, подразумевается, что он относится к ПС, 12С, 13С, 14С или их смесям; когда упоминается азот, подразумевается, что он относится к 13Ν, 14Ν, 15Ν или их смесям; когда упоминается кислород, подразумевается, что он относится к 14О, 15О, 16О, 17О, 18О или их смесям; и когда упоминается фтор, подразумевается, что он относится к 18Р, 19Р или их смесям. Соединения по настоящему изобретению, следовательно, также содержат соединения с одним или более изотопами одного или более элементов и их смеси, включая радиоактивные соединения, также называемые радиоактивно меченными соединениями, где один или более чем один нерадиоактивный атом замещен его одним радиоактивным изотопом. В частности, радиоактивный атом выбран из группы водород, углерод, азот, сера, кислород и галоген. Предпочтительно радиоактивный атом выбран из группы водород, углерод и галоген. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11 С, 18Р, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82 3 11 18
Вг. Предпостительно радиоактивный изотоп выбран из группы Н, С и Р.
При указании в описании изобретения выше или ниже того, что заместители могут быть выбраны каждый независимо из списка определений, предполагаются все возможные комбинации, которые химически возможны.
Линии, нарисованные от заместителей в кольцевые системы, указывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.
В общем случае соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с нижеприведенными экспериментальными методами 1.
Экспериментальный метод 1.
Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Рй-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галогено или трифлат, с промежуточным соединением формулы (III), где В3 и В4 представляют собой водород или С1-4алкил или где В3 и В4 могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2- в соответствии со схемой взаимодействия (1). Взаимодействие можно осуществить в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4диоксан, или смеси инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NаНСΟ3 или №ьСО3. подходящего катализатора, такого как, например, катализатор на основе комплекса Рй, такой как, например, Рй(РРй3)4, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С микроволновым излучением, в течение, например, 10 мин. В схеме взаимодействия (1) все переменные определены, как в формуле (I) или как они определены в описании изобретения выше.
Схема взаимодействия (1) <?*з
Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены путем применения методов, известных из уровня техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например противо
- 8 017267 точным распределением, хиральной жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем превращения указанной рацемической смеси с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например посредством селективной кристаллизации или хроматографических методов, например жидкостной хроматографии и подобных; и, наконец, превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений на соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные взаимодействия происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию или 8СР (сверхкритическую флюидную) хроматографию, в частности с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества являются известными соединениями и могут быть куплены или могут быть получены в соответствии с методами, известными из уровня тех ники.
Промежуточные соединения также могут быть получены в соответствии с представленными ниже экспериментальными методами 2-10.
Экспериментальный метод 2.
Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой галогено, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (ΙΙ-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Р(=О)Вг3, в соответствии со схемой взаимодействия (2). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С. В схеме взаимодействия (2) все переменные определены как в формуле (I).
Схема взаимодействия (2)
Экспериментальный метод 3.
Промежуточные соединения формулы (II), где Υ представляет собой Р3С-8(=О)2-О-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-Ь), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновый ангидрид) в соответствии со схемой взаимодействия (3). Взаимодействие может быть осуществлено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°С. В схеме взаимодействия (3) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия (3)
Экспериментальный метод 4.
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены известными из уровня техники методами путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с подходящим реагентом для расщепления метилового эфира, таким как, например, ΝαΟΗ, в соответствии со схемой взаимодействия (4). Это взаимодействие может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как, например, вода, ТНР, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°С. В схеме взаимодействия (4) все переменные определены, как в формуле (I).
- 9 017267
Схема взаимодействия (4)
(V) (IV)
Экспериментальный метод 5.
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены посредством известных из уровня техники методов путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрила с алкилирующим агентом формулы (VI), где Ζ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено, например бром и подобную, в соответствии со схемой взаимодействия (5). Примером алкилирующего агента формулы (VI) является, например, циклопропилметилбромид. Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, с использованием подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и, возможно, йодной соли, такой как, например, К1, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 120°С. В схеме взаимодействия (5) все переменные такие, как определено в формуле (I).
Схема взаимодействия (5)
Экспериментальный метод 6.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными из уровня техники методами путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где А' представляет собой пиридинильную группировку А, как определено в описании изобретения выше для формулы (I), или ее Ν-оксид, с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколато)диборан в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П)дихлорид, в соответствии со схемой взаимодействия (6). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящей соли, такой как, например, калия ацетат, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III) также могут быть получены известными из уровня техники методами обмена металл-галоген и последующего взаимодействия с подходящим источником бора из промежуточных соединений формулы (VII). Например, промежуточное соединение формулы (VII) может взаимодействовать с литийорганическим соединением, таким как, например, нбутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНР, с последующим взаимодействием с соответствующим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.
В схеме взаимодействия (6) все переменные определены, как в формуле (I) или как они определены в описании изобретения выше.
Схема взаимодействия (6)
галогено
(VII) (III)
Экспериментальный метод 7.
Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены известными из уровня техники методами путем взаимодействия гидроксифенольного промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим промежуточным соединением формулы (IX), где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено или нитро, в соответствии со схемой взаимодействия (7). Примерами промежуточных соединений формулы (IX) являются 2,3-диметил-4-нитропиридин 1-оксид и 2-бром-4,6-диметилпиридин. Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид или ксилол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, натрия гидрид или калия карбонат, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 180°С, в течение, например, 60 мин при нагревании либо классическом, либо посредством микроволнового излучения. В схеме взаимодействия (7) все переменные определены, как в формуле (I).
- 10 017267
Схема взаимодействия (7)
Экспериментальный метод 8.
Промежуточные соединения формулы (VII), где А' представляет собой А, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (νΐΐ-а), могут быть получены известными из уровня техники методами из анилиноподобного промежуточного соединения формулы (X) посредством взаимодействия зандмейеровского типа в соответствии со схемой взаимодействия (8).
В схеме взаимодействия (8) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия (8)
Экспериментальный метод 9.
Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены известными из уровня техники методами из соответствующего промежуточного нитросоединения формулы (XI) путем восстановления нитрогруппы до функциональной аминогруппы методами, известными из уровня техники, такими как каталитическое гидрирование с использованием подходящего катализатора, такого как, например, 10%ный палладий на активированном угле, или применение дигидрата хлорида олова(П) в качестве восстановителя, в соответствии со схемой взаимодействия (9). В схеме взаимодействия (9) все переменные определены, как в формуле (I).
Экспериментальный метод 10.
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены известными из уровня техники методами путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с подходящим гидроксипиридильным промежуточным соединением формулы (XIII), таким как, например, 2-метил-3гидроксипиридин, в соответствии со схемой взаимодействия (10). Взаимодействие может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 140°С, в течение, например, 16 ч.
В схеме взаимодействия (10) все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия (10)
Фармакология
Соединения, предложенные в данном изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иВ2. Соединения по настоящему изобретению, по-видимому, связываются не с сайтом распознавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, а, вместо этого, с аллостерическим сайтом в пределах семи трансмембранных областей рецептора. В присутствии глутамата или агониста тС1иК2 соединения по данному изобретению увеличивают тС1иК2-ответ. Соединения, предложенные в данном изобретении, как ожидается, воздействуют на тС1иК2 посредством своей способности усиливать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тС1иВ2, усиливая ответ рецепто
- 11 017267 ра. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения в соответствии с изобретением или фармацевтической композиции в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого поддается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого поддается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого поддается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, облегчения, контроля или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого поддается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
Когда указано, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для, например, лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах действия как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему с необходимостью в таком, например, лечении эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, недостаточность мозгового кровообращения после хирургической операции сердечного шунтирования и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, повреждение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсия, конвульсии, мигрень (включая мигреневую головную боль), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром абстиненции при отмене веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярное расстройство), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаз, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, некупирумую боль, невропатическую боль и пост-травматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности для лечения, расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (ОАЭ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ώ), социофобия и другие фобии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и индуцированное веществами психотическое расстройство.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы обсессивное-компульсивное расстройство личности и шизоидное, шизотипическое расстройство.
- 12 017267
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществами, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, синдром алкогольной абстиненции, делирий при алкогольной абстиненции, алкоголь-индуцированное психотическое расстройство, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы нервная анорексия и нервная булимия.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы биполярное расстройств (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, глубокое депрессивное расстройство и индуцированное веществом расстройство настроения.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы генерализованная несудорожная эпилепсия, генерализованная судорожная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, эпилепсия парциальная непрерывная (Кожевникова) и другие формы эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирий, индуцированный веществом персистирующий делирий, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Хантингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, индуцированная веществом и умеренное когнитивное нарушение.
Из упомянутых выше расстройств лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии являются особенно важными.
В настоящее время в четвертом издании Οίοβηοδίίο & δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 Мсп1а1 Эщогйега (Э^МДУ) Американской психиатрической ассоциации предлагается диагностический инструмент идентификация расстройств, описанных в описании изобретения. Специалист в данной области техники понимает, что существуют альтернативные терминологии, нозологии и классификационные системы неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании изобретения, и что они будут развиваться вместе с развитием медицины и науки.
Так как такие положительные аллостерические модуляторы тС1иК2. включая соединения по настоящему изобретению, усиливают ответ тС1иК2 на глутамат, преимуществом является то, что в настоящих способах используют эндогенный глутамат.
Так как положительные аллостерические модуляторы тС1иК2, включая соединения по настоящему изобретению, усиливают ответ тС1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тС1иК2, включая соединения по настоящему изобретению, в комбинации с агонистом тС1иК2.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, облегчении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства могут быть полезны, где комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств само по себе.
Фармацевтические композиции
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения по настоящему изобретению, включая его стереохимически изомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Соединения по изобретению, в частности соединения по настоящему изобретению, включая их стереохимически изомерные формы, или их фармацевтически приемлемые соль или сольват, или какуюлибо их подгруппу или комбинацию, могут быть приготовлены с целью введения в виде препарата в различных фармацевтических формах. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
Для получения фармацевтической композиции по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно, в солевой форме в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где носитель или разбавитель может принимать широкий ряд форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единой лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения, путем парантеральной инъекции или
- 13 017267 ингаляции. Например, при получении композиции в пероральной лекарственной форме, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие агенты, связывающие вещества, разрыхлители и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными формами дозированных единиц, причем в этом случае, как очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например способствующие растворению. Могут быть получены, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, где могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. Также включены твердые препараты, которые, как предполагается, будут превращены незадолго до применения в жидкие препараты. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно включает агент усиления проницаемости и/или подходящий увлажнитель, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в минорных пропорциях, причем добавки не оказывают значительного дополнительного вредного влияния на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для получения желательной композиции. Эти композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде точечного нанесения, в виде мази.
Особенно предпочтительно приготовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном описании изобретения относится к физически отдельной единице, пригодной в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы получить желательный терапевтический эффект, вместе с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и подобное и их обособленные составные части.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения по настоящему изобретению, конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также других медикаментозных лечений, которые может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на общей массе композиции.
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более чем одно другое лекарственное средство, в лечении, предупреждении, контроле, облегчении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и шО1иК2 ортостерического агониста. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (б) шС1иР2 ортостерический агонист,в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого поддается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом шО1иК2 аллостерических модуляторов, в частности положительных шО1иК2 аллостерических модуляторов. Различные лекарственные средства в такой комбинация или продукте могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры, как предполагается, иллюстрируют, но не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Некоторые способы получения соединений по данному изобретении показаны в следующих приме
- 14 017267 рах. Если не указано иное, все исходные вещества получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. Более конкретно, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и в тексте описания.
ЕЮАс (этилацетат) НРЬС (жидкостная хроматография высокого давления)
МеОН (метанол) БСМ (дихлорметан)
ТНЕ (тетрагидрофуран) мл (миллилитры)
мин (минуты) ммоль(миллимоль)
ОМЕ (диметилформамид) Р(=О)Вг3 (фосфорилтрибромид)
ЬСМЗ (сочетание жидкостной хроматографии и масс- спектрометрии) г (граммы)
Е1гО (диэтиловый эфир) ϋΜ5Ο (диметилсульфоксид)
Все ссылки на рассол относятся к насыщенному водному раствору №1С1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции осуществляют в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иное.
Взаимодействия с участием микроволн осуществляли в одномодовом реакторе: микроволновый реактор Ешгук™ ΘρΙίιηίζοΓ (Рег8опа1 СйешШту А.В., в настоящее время В1о!аде) или в мультимодовом реакторе ΜίϋΓοδΥΝΤΗ БаЬЧаПоп (Мйейопе, 1пс.).
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А.1. 1-Циклопропилметил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 1).
К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (12,2 г, 81,48 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (11 г, 81,48 ммоль) и карбонат калия (22,48 г, 162,9 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 1 (15,72 г, 94%) в виде белого твердого вещества.
Пример А.2. 1-Бутил-4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 2).
К раствору 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (20 г, 133 ммоль) в ацетонитриле (800 мл) добавляли 1-бромбутан (15,8 мл, 146 ммоль) и карбонат калия (36,7 г, 266 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и полученный неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого промежуточного соединения 2 (27,39 г, >99%) в виде белого твердого вещества.
Пример А.3. 1-Циклопропилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 3).
Промежуточное соединение 1 (15,7 г, 76,8 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1н. водному раствору гидроксида натрия (300 мл) и ΤΗΡ (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 140°С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и большую часть ΤΗΡ упаривали в вакууме. Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли добавлением водной 2н. НС1, доводя значение рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Е/Θ и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 3 в виде белого твердого вещества (10,44 г, 71%), которое использовали без дополнительной очистки.
- 15 017267
Пример А.4. 1-Бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 4).
Промежуточное соединение 2 (27,39 г, 133 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 1н. водному раствору гидроксида натрия (500 мл) и ТНЕ (100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С (температура масляной бани) в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме, пока объем не уменьшался до приблизительно 250 мл. Водный слой затем охлаждали до 0°С и подкисляли добавлением водной 2н. НС1, доводя значение рН до примерно 3, при котором осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕьО и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 4 в виде белого твердого вещества (25 г, 98%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.5. 4-Бром-1-циклопропилметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 5).
К раствору промежуточного соединения 3 (10,4 г, 54,67 ммоль) в ΌΜΕ (250 мл) добавляли фосфорилтрибромид (31,3 г, 109,3 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над Мд8О4, растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 5 (8,83 г, 64%).
Пример А.6. 4-Бром-1-бутил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (промежуточное соединение 6).
К раствору промежуточного соединения 4 (39 г, 203 ммоль) в ΌΜΕ (600 мл) добавляли фосфорилтрибромид (116 г, 406 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения в ледяной бане раствор разделяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над №28О4 и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 6 (36,7 г, 72%).
Пример А.7. 2-(4-Бром-3-фторфенокси)-4,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 7).
Смесь 2-бром-4,6-диметилпиридина (1 г, 5,4 ммоль), 4-бром-3-фторфенола (1,03 г, 5,4 ммоль) и карбоната калия (0,89 г, 6,4 ммоль) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в герметичной пробирке в течение 7 суток. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЭСМ и фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат упаривали досуха, и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 7 (1,1 г, 53%).
Пример А.8. 2-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-4,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 8).
- 16 017267
К раствору промежуточного соединения 7 (0,5 г, 1,69 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и ΌΜΡ (1 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (0,643 г, 2,53 ммоль) и ацетат калия (0,497 г, 5,06 ммоль). Смесь дегазировали, и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,0413 г, 0,05 ммоль; СЛ8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 40 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, и смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органическую фракцию сушили (Ыа28О4), и растворитель выпаривали в вакууме с получением желательного промежуточного соединения 8 (0,6 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.9. 3-(2-Фтор-4-нитрофенокси)-2,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 9).
К раствору 2,6-диметил-3-пиридинола (3 г, 24,35 ммоль) в ТНР (30 мл) комнатной температуры добавляли карбонат цезия (15,87 г, 48,71 ммоль) и 3,4-дифтор-1-нитробензол (3,87 г, 24,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до Οί.'Μ/ΜοΟΗ(ΝΗ3) вплоть до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 9 (5,88 г, 92%).
Пример А.10. 4-(2,6-Диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфениламин (промежуточное соединение 10).
Раствор промежуточного соединения 9 (5,88 г, 22,44 ммоль) в этаноле (200 мл) гидрировали при комнатной температуре в присутствии 10%-ного палладия на активированном угле (0,58 г) в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат упаривали досуха с получением промежуточного соединения 10 (5,20 г, >99%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример А.11. 3-(4-Бром-2-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 11).
К раствору промежуточного соединения 10 (7,7 г, 33,2 ммоль) в НВг (75 мл, 48%-ный водный), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли раствор нитрита натрия (4,57 г, 66,3 ммоль) в воде (75 мл) в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0°С и по частям добавляли бромид медиЦ) (4,0 г, 28,4 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 15 мин при 0°С и затем смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 140°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно нейтрализовали водным насыщенным раствором карбоната калия. Затем добавляли ЕЮЛс и слои разделяли. Органическую фазу сушили (Να28Ο.·ι) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан до гептан/ЕЮЛс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 11 (8,75 г, 89%).
- 17 017267
Пример А.12. 3-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 12).
К раствору промежуточного соединения 11 (1,5 г, 5,07 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и ΌΜΕ (3 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (3,86 г, 15,2 ммоль) и ацетат калия (1,48 г, 15,2 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,16 г, 0,20 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного боратного промежуточного соединения 12 (1,74 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.13. 4-(4-Бром-3-фторфенокси)-2-метилпиридин-1-оксид (промежуточное соединение 13).
Р
Вг
К раствору 4-бром-3-фторфенола (6 г, 31,41 ммоль) комнатной температуры в Ν-метилпирролидоне (20 мл) по частям добавляли гидрид натрия (1,34 г, 56 ммоль, 60% в минеральное масло). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 4-нитро-2-пиколин-№оксид (5,6 г, 36,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 60 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл) и промывали водой (250 мл). Раствор затем экстрагировали дополнительным ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ν;·ι28Ο.·ι) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ^СΜ/ΜеОΗ(NΗз) вплоть до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 13 (3,61 г, 39%).
Пример А.14. 2-Фтор-4-(2-метил-4-пиридилокси)фенилбороновая кислота (промежуточное соединение 14).
ОН
К раствору промежуточного соединения 13 (1,05 г, 3,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и ΌΜΕ (4 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (2,68 г, 10,56 ммоль) и ацетат калия (1,035 г, 10,56 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,115 г, 0,141 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органическую фракцию сушили (№-ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением желательного боратного промежуточного соединения 14 (0,87 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.15. 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-2-метилпиридин-1-оксид (промежуточное соединение 15).
- 18 017267
К раствору 4-бром-2-фторфенола (3,44 мл, 31,41 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (20 мл) комнатной температуры по частям добавляли натрия гидрид (1,34 г, 56 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 20 мин добавляли 4-нитро-2-пиколин-№оксид (5,6 г, 36,12 ммоль), реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 60 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс (250 мл) и промывали водой (250 мл). Раствор затем экстрагировали дополнительно ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Να28ϋ.·ι) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ до ^СΜ/ΜеΟΗ(NΗз) вплоть до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 15 (4,36 г, 47%).
Пример А.16. 3-Фтор-4-(2-метил-4-пиридилокси)фенилбороновая кислота (промежуточное соединение 16).
К раствору промежуточного соединения 15 (1,05 г, 3,52 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и ΌΜΕ (4 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (2,68 г, 10,56 ммоль) и ацетат калия (1,035 г, 10,56 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,115 г, 0,141 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органические фракции сушили Ща28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного боратного промежуточного соединения 16 (0,87 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.17. 4-(4-Бром-3-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 17).
Смесь 4-бром-2,6-диметилпиридина (1 г, 5,4 ммоль), 4-бром-3-фторфенола (0,59 г, 5,4 ммоль) и карбоната калия (0,89 г, 6,4 ммоль) в ксилолах (2 мл) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в герметичной пробирке в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат упаривали досуха и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 17 (1,18 г, 72%).
Пример А.18. 4-[3-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпи-
К раствору промежуточного соединения 17 (1 г, 3,37 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ОМЕ (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,286 г, 5,06 ммоль) и ацетат калия (0,994 г, 10,13 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11); комплекс с
- 19 017267
ЭСМ (1:1) (0,0827 г, 0,101 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (Ν;·ι28ϋ4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением желательного боратного промежуточного соединения 18 (1,14 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.19. 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-2,6-диметилпиридин (промежуточное соединение 19).
Смесь 4-бром-2,6-диметилпиридина (1 г, 5.4 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (0,59 г, 5.4 ммоль) и карбоната калия (0,89 г, 6,4 ммоль) в ксилолах (2 мл) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в герметичной пробирке в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат упаривали досуха и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 19 (1,28 г, 80%).
Пример А.20. 4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметилпи-
К раствору промежуточного соединения 19 (1 г, 3,37 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ΌΜΕ (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,286 г, 5,06 ммоль) и ацетат калия (0,994 г, 10,13 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,0827 г, 0,101 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (№-ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного боратного промежуточного соединения 20 (1,15 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.21. 4-(4-Бром-3-фторфенокси)-2,3-диметилпиридин-1-оксид (промежуточное соединение 21).
Р
О
К раствору 4-бром-3-фторфенола (15 г, 78,53 ммоль) в ОМЕ (50 мл) комнатной температуры по частям добавляли гидрид натрия (3,32 г, 85,67 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксид (1,05 г, 6,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 60 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и фильтрат затем разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Раствор затем экстрагировали дополнительно ЕЮАс (2x150 мл). Органический слой сушили (№-ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ до ЭСМ/МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 21 (3,44 г, 19%).
Пример А.22. 2-Фтор-4-(2,3-диметил-4-пиридилокси)фенилбороновая кислота (промежуточное соединение 22).
- 20 017267
К раствору промежуточного соединения 21 (0,40 г, 1,28 ммоль) в 1,4-диоксане (2,6 мл) и ΌΜΡ (0,8 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (0,97 г, 3,84 ммоль) и ацетат калия (0,37 г, 3,84 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с
ЭСМ (1:1) (0,042 г, 0,051 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного боратного промежуточного соединения 22 (0,334 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.23. 4-(4-Бром-2-фторфенокси)-2,3-диметилпиридин-1-оксид (промежуточное соединение
23).
К раствору 4-бром-2-фторфенола (1 г, 5,23 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (10 мл) комнатной температуры по частям добавляли гидрид натрия (0,27 г, 6,79 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 10 мин добавляли 2,3-диметил-4-нитропиридин-1-оксид (1,05 г, 6,28 ммоль), реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 60 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и фильтрат затем разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Раствор затем экстрагировали дополнительно ЕЮАс (2x150 мл). Органический слой сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МсОН вплоть до 3% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 23 (0,75 г, 46%).
Пример А.24. 4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,3-диметил-
К раствору промежуточного соединения 23 (0,420 г, 1,36 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и ΌΜΕ (2 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (1,025 г, 4,03 ммоль) и ацетат калия (0,385 г, 4,03 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); комплекс с ЭСМ (1:1) (0,044 г, 0,054 ммоль; СА8 [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением нужного боратного промежуточного соединения 24 (1,41 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Пример А.25. 4-(4-Бромфенокси)-2-метилпиридин (промежуточное соединение 25).
К раствору ΝαΗ (60% в минеральном масле) (0,13 г, 3,25 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли имеющийся в продаже 4-бромфенол (0,50 г, 2,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 4-хлор-2-пиколин (0,30 г, 2,40 ммоль) и полученную реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь
- 21 017267 разбавляли водой и экстрагировали Е12О. Объединенные органические слои сушили над №ь8О.4 и концентрировали в вакууме. Остаток, полученный таким образом, очищали флэш-хроматографией (ΌΟΜ) с получением промежуточного соединения 25 (0,52 г, 81%).
Пример А.26. 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метилпиридин (промежуточное соединение 26).
К раствору промежуточного соединения 25 (0,50 г, 1,89 ммоль) в ΌΜ8Ο (5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,72 г, 2,84 ммоль) и КОАс (0,56 г, 5,68 ммоль), раствор затем дегазировали, используя поток азота, и затем к реакционной смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалла дия(П) дихлорид, ΌΟΜ (0,05 г, 0,06 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 110°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и полученный раствор экстрагировали АсОЕ1. Органические фракции затем сушили над №128О.4 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 26 (0,58 г, 100%), используемого на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Б. Получение конечных соединений.
Пример Б.1. 1-Циклопропилметил-4-[4-(4,6-диметилпиридин-2-илокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 1).
К раствору промежуточного соединения 8 (1,42 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаНСΟ3 (5 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,329 г, 1,3 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рй(РРй3)4 (0,15 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 140°С в течение 5 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат промывали водой, сушили (№28О.4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ΌΟΜ до ЭСМ/ЕЮДс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 1, которое промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме (0,207 г, 41%).
Точка плавления: 137,0°С.
Пример Б.2. 1-Бутил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 2).
К раствору промежуточного соединения 12 (2 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаНСΟ3 (6 мл) добавляли промежуточное соединение 6 (0,51 г, 2 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рй(РРй3)4 (0,231 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ до ЭСМ/МсОН вплоть до 3% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 2 (0,405 г, 52%).
Точка плавления: 156,4°С.
Соединения 12, 14 и 16 (см. табл. 1) могут быть получены в соответствии с протоколом, описанным для соединения 2.
- 22 017267
Пример Б.3. 1-Циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-3-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 3).
К раствору промежуточного соединения 12 (2 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаΗСОз (6 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,51 г, 2 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,231 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 3 (0,445 г, 58%).
Точка плавления: 152,7°С.
Пример Б.4. 1-Бутил-4-[2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрил (соединение 4).
К раствору промежуточного соединения 14 (1,77 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаНСО3 (6 мл) добавляли промежуточное соединение 6 (0,451 г, 1,77 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,204 мг, 0,177 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ к ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 4 (0,45 г, 68%).
Точка плавления: 127,1°С.
Соединения 13, 17, 19 и 20 (см. табл. 1) могут быть получены в соответствии с протоколом, описанным для соединения 4.
Пример Б.5. 1-Бутил-4-[3-фтор-4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3карбонитрил (соединение 5).
К раствору промежуточного соединения 16 (1,77 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаНСО3 (6 мл) добавляли промежуточное соединение 6 (0,451 г, 1,77 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,204 мг, 0,177 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 5 (0,45 г, 68%).
Точка плавления: 125,4°С.
Соединение 15 (см. табл. 1) может быть получено в соответствии с протоколом, описанным для со
- 23 017267 единения 5.
Пример Б.6. 1-Бутил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 6).
К раствору промежуточного соединения 18 (1,078 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенному раствору NаΗСО3 (5 мл) добавляли промежуточное соединение 6 (0,25 г, 0,979 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Ρά(ΡΡ1ι3)4 (0,113 мг, 0,098 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и подушку диатомитовой земли промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты промывали водой и органический слой разделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МсОН вплоть до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 6, которое осаждали из диэтилового эфира (0,220 г, 57%).
Точка плавления: 169,9°С.
Пример Б.7. 1-Бутил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 7).
К раствору промежуточного соединения 20 (1,078 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенного раствора NаНСО3 (5 мл) добавляли промежуточное соединение 6 (0,25 г, 0,979 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рй(РРй3)4 (0,113 мг, 0,098 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и подушку диатомитовой земли промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты промывали водой и органический слой разделяли, сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МсОН вплоть до 2% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 7, которое осаждали из диэтилового эфира (0,225 г, 59%).
Точка плавления: 205,4°С.
Пример Б.8. 1-Циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 8).
К раствору промежуточного соединения 18 (1,05 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и насыщенному раствору NаНСО3 (4,5 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,22 г, 0,892 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рй(РРй3)4 (0,13 мг, 0,114 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат разбавляли ЕЮАс и затем его промывали водой, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ к ЭСМ/МсОН вплоть до 5% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением остатка, который дополнительно очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ к ЭСМ/ЕЮАс вплоть до 10% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в ва
- 24 017267 кууме с получением соединения 8, которое осаждали из диизопропилового эфира (0,176 г, 51%).
Точка плавления: разлагается.
Пример Б.9. 1-Циклопропилметил-4-[4-(2,6-диметилпиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 9).
К раствору промежуточного соединения 20 (1,066 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) и насыщенному раствору ЫаНСОз (4,5 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,23 г, 0,906 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,12 мг, 0,106 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат разбавляли ЕЮЛс и затем его промывали водой, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ к ЭСМ/ЕЮАс вплоть до 50% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 9, которое осаждали из диэтилового эфира (0,144 г, 42%).
Точка плавления: 201,2°С.
Пример Б. 10. 1-Циклопропилметил-4-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 10).
К раствору промежуточного соединения 22 (0,34 г, 1,321 ммоль) в 1,4-диоксане (5,5 мл) и насыщенному раствору №1НСО3 (5,5 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,28 г, 1,123 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,15 мг, 0,132 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат разбавляли ЕЮЛс и затем его промывали водой, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ к ЭСМ/ЛсОЕ! 1:1 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением остатка, который растирали с ЕьО с выходом соединения 10 (0,068 г, 16%).
Пример Б. 11. 1-Циклопропилметил-4-[4-(2,3-диметилпиридин-4-илокси)-3-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбонитрил (соединение 11).
К раствору промежуточного соединения 24 (1,769 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и насыщенному раствору №1НСО3 (7 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,38 г, 1,504 ммоль). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рб(РРй3)4 (0,2 мг, 0,176 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную охлажденную реакционную смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Фильтрат разбавляли ЕЮАс и затем его промывали водой, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь затем очищали колоночной хроматографией (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/МсОН вплоть до 5% в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением соединения 11, осажденного из диизопропилового эфира (0,190 г, 32%).
Точка плавления: разлагается.
- 25 017267
Пример Б12. 3-Циано-1-бутил-4-[4-(2-метилпиридин-4-илокси)фенил]пиридин-2(1Н)-он (соединение 18).
Промежуточное соединение 6 (0,48 г, 1,89 ммоль) и промежуточное соединение 26 (0,59 г, 1,89 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (4 мл) и насыщенном растворе NаНСОз (4 мл). Полученный раствор дегазировали, используя поток азота, и к нему добавляли Рй(РРй3)4 (0,22 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь затем обрабатывали микроволнами в герметичной пробирке при 150°С в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь затем фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали АсОЕГ Фильтрат промывали рассолом. Объединенные органические слои сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток, полученный таким образом, очищали флэш-хроматографией (ЭСМ/МсОН смеси) с получением соединения 18 (0,16 г, 25%).
В табл. 1 приведены соединения формулы (I), которые получены в соответствии с одним из представленных выше примеров.
Таблица1
- 26 017267
Соединение номер Пример номер -К, к2 -А
11 Б11 '>7 3-Е Ау' Ν-.+
12 Б2 3-Е
13 Б4 2-Е
14 Б2 3-Е α
15 Б5 3,5-диЕ
16 Б2 Н α
17 Б4 Н χτ
18 Б12 Н
19 Б4 -Ир Н 0,νγ
20 Б4 н С! Α
В. Аналитическая часть.
Для ЬСМБ-характеристики соединений по настоящему изобретению использовали следующий метод.
ЬСМ8 - общая методика.
НРЬС определение осуществляли, используя НР1100 от Адйеи! Тсс11по1ощс5. включающий насос (для четырехкомпонентных смесей или бинарный) с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки, диодно-матричный детектор (ΌΑΌ) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки расщеплялся до М8 детектора. М8 детектор был скомпонован с источником ионизации электрораспылением. Азот использовали как распылительный газ. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения МассЬупхОреп1упх.
Способ 1.
В дополнение к общему методу НРЬС на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от АдПепЬ со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемыми градиентными условиями являлись 90% А (0,5 г/л раствор аммония ацетата), 5% Б (ацетонитрил), 5% В (метанол) до 50% Б и 50% В за 6,5 мин, до 100% Б в 7 мин и уравновешивание до первоначального состояния в 7,5-9,0 мин. Инъекционный объем 2 мкл. Масс-спектр высокого разрешения (время пролета, ТОЕ) получали только в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с, используя время запаздывания 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ и напряжение на конусе 20 В. Лейцинэнкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки с фиксированной массой.
Способ 2.
В дополнение к общему методу НРЬС на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от Адйеп!, со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемыми градиентными условиями являлись 90% А (0,5 г/л раствор аммония ацетата), 10% Б (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 100% Б в 6,5 мин, выдерживали до 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий в 7,5-9,0 мин. Инъекционный объем 2 мкл. Масс-спектр низкого разрешения (ΖΟ детектор; квадрупольный) получали, сканируя из 100 до 1000 за 1,0 с, используя время запаздывания 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе 20 В и 50 В для метода положительной ионизации и 20 В для метода отрицательной ионизации.
Способ 3.
В дополнение к общему методу Б НРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке АСЕ-С18 (3,0 мкм, 4,6x30 мм) от Айуапсей Сйгота1одгарйу Тесйпо1од1е8, со скоростью потока 1,5 мл/мин при
- 27 017267
40°С. Используемыми градиентными условиями являлись 80% А (0,5 г/л раствор аммония ацетата), 10% Б (ацетонитрил), 10% В (метанол) до 50% Б и 50% В в 6,5 мин, до 100% Б в 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий в 7,5-9,0 мин. Инъекционный объем 5 мкл. Масс-спектр высокого разрешения (время пролета, ΤΘΕ) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 750 за 0,5 с, используя время запаздывания 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и напряжение на конусе 20 В. Лейцин-энкефалин был стандартным веществом, используемым для калибровки с фиксированной массой.
Определение точки плавления.
Определения точки плавления осуществляли на аппарате Мей1ет ΕΡ62.
Таблица 2 Аналитическая данные (К! означает время удерживания в минутах;
(МН)+ означает протонированную массу соединения (свободное основание)
Соединение номер Точка плавления (°С) (мир Йг БСМ5 способ
1 137 390 4,40 1
2 156,4 η.ά. пл! 1
3 152,7 п.а. пл1 1
4 127,1 378 4,02 1
5 125,2 378 3,94 1
6 169,9 392 4,26 1
7 114 392 4,23 1
8 разлагается 390 3,99 1
9 201,2 390 3,97 1
10 разлагается 390 4,04 1
11 разлагается 390 4,06 1
12 104,8 378 4,00 1
13 110,7 390 3,99 1
14 145,8 390 3,89 2
15 172,2 396 4,10 1
16 136,7 360 3,96 1
17 Н.О. 360 4,22 1
Соединение номер Точка плавления (°С) (МН)* В» БСМЗ способ
18 121 360 3,97 1
19 Н.О. 378 4,00 3
20 н.о. 380 4,10 1
н.о.: не определяли.
Г. Фармакологические примеры.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иК2. Эти соединения, по-видимому, потенциируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим сайтом, не являющимся сайтом связывания глутамата. Ответ тС1иК2 на концентрацию глутамата возрастает, когда присутствуют соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, как ожидается, будут оказывать эффект, по существу, на тС1иК2 посредством их способности усиливать функцию рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов тестировали на тС1иК2, используя аналитический метод [358]СТРу8-связывания, описанный ниже, который подходит для идентификации таких соединений и более конкретно соединений формулы (I), показаных в табл. 3.
Анализ связывания [35δ]ΟΤΡγδ.
Анализ связывания [35δ]ΟΤΡγδ представляет собой функциональный, основанный на мембранах анализ, используемый для исследования функции рецептора, сопряженного с белком С (ΟΡΟΚ), посредством которого измеряют инкорпорирование негидролизуемой формы ΟΤΡ, [35δ]ΟΤΡγδ (гуанозин 5'трифосфат, меченный гамма-излучающий 35δ). γ-Субъединица белка С катализирует обмен гуанозин-5'дифосфата (6ΌΡ) на гуанозин-трифосфат (6ΤΡ) и при активации ΟΡί,’Κ агонистом, [35δ]6ΤΡγδ, инкорпо
- 28 017267 рируется и не может быть отщеплен для продолжения обменного цикла (Нагрег (1998) Сиггеп! РгоЮсоЕ ίη Рйагтасо1о§у 2.6.1-10, Йо1т \УПеу & 8оп§, 1пс.). Количество инкорпорированного радиоактивного [35δ]ΟΤΡγδ является прямым измерением активности белка С и, следовательно, может быть определена активность агониста. Рецепторы тС1иВ2, как показано, предпочтительно сопряжены с Ογί-белком, предпочтительным сочетанием для данного способа, и, следовательно, широко используются для исследования рецепторной активации рецепторов тС1иР2 как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в ткани (Зсйаййаикег е! а1. 2003, Ршкейоп е! а1., 2004, Ми!е1 е! а1. (1998) Йоигпа1 ой №игосйешкйу. 71:2558-64; Зсйайййаикег е! а1. (1998) Мо1еси1аг Рйагтасо1о§у 53:228-33). Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [35δ]ΟΤΡγδ с использованием мембран из клеток, трансфицированных тС1иВ2-рецептором человека и адаптированных из δсйаййЬаи8е^ е! а1. ((2003) Мо1еси1аг Рйагтасо1о§у 4:798-810) для детекции свойства положительных аллостерических модуляторов (РАМ) соединений по данному изобретению.
Получение мембран.
Клетки СНО (яичников китайских хомячков) культивировали до состояния непосредственно перед слиянием и стимулировали 5 мМ бутирата в течение 24 ч, затем промывали ΡΒδ и затем собирали путем соскабливания в буфер для гомогенизации (50 мм Трис-НС1 буфер, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро (15 с) гомогенезируют, используя гомогенезатор и1!га-Тиггах. Гомогенат центрифугировали при 23500/д в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мм Трис-НС1, рН 7,4 и снова центрифугировали (30000/д, 20 мин, 4°С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мм НΕΡΕδ, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли методом ВгаФйогФ (Вю-ВаФ, υδΑ) с бычим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания |3Х|СТР',Ж
Измерение тС1иК2 положительный аллостерический модуляторной активности тестируемых соединений в мембранах, содержащих тС1иК2 человека, осуществляли, используя замороженные мембраны, которые оттаивали и быстро гомогенизировали перед предварительной инкубацией в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/аналитическую ячейку, 30 мин, 30°С) в аналитическом буфере (50 мм НΕΡΕδ рН 7,4, 100 мм №101. 3 мм МдС12, 50 мкМ СОР, 10 мкг/мл сапонина) с увеличением концентраций положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нм до 50 мкМ) и либо минимальной предварительно определенной концентрацией глутамата (РАМ анализ), либо без добавления глутамата. Для РАМ анализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС25, т.е. концентрации, которая обеспечивает 25% максимального ответа на глутамат и согласуется с опубликованными данными (Рт е! а1. (1999) Еиг. й. Рйагтасой 375:277-294). После добавления [35δ]СΤΡγδ (0,1 нМ, й.с.) до достижения общего объема реакционной смеси 200 мкл микропланшеты быстро встряхивали и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить возможность инкорпорирования [35δ]СΤΡγδ при активации (30 мин, 30°С). Взаимодействие останавливали быстрой вакуум-фильтрацией на фильтровальных планшетах из стекловолокна (ишй1!ег 96-луночный Сй/В фильтровальный планшет, Регкт-Е1тег, Оо\упег5 Сгоуе, υδΑ) микропланшете, используя клеточный коллектор для 96-луночных планшетов (Г11!егта!е, Регкт-Е1тег, υδΑ), и затем промывали три раза 300 мкл ледяного промывочного буфера (Ыа2РО4-2Н2О 10 мм, ЫаН2РО4-Н2О 10 мм, рН 7,4). Фильтры затем сушили на воздухе и добавляли 40 мкл жидкого сцинтилляционного коктейля (Мюгозсшй-О) в каждую лунку, мембранное связывание [35δ]СΤΡγδ измеряют в считывающем устройстве для 96-луночных сцинтилляционных планшетов (Тор-Соип!, Регкт-Е1тег, υδΑ). Неспецифическое связывание [35δ]СΤΡγδ определяют в присутствии холодного 10 мкМ СТР. Каждую кривую выполняли по меньшей мере один раз, используя два образца на точку данных и при 11 концентрациях.
Анализ данных.
Кривые концентрация-ответ для типичных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленных ЕС25 тС1иК2-агониста глутамата для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), были получены с использованием программного обеспечения Ргкт СгарйРаФ (Сгарй РаФ 1пс, δаη П1едо, υδΑ). Кривые аппроксимировали к четырехпараметрическому логистическому уравнению (Υ = нижнее + (верхнее - нижнее)/(1+10Л((1одЕС50-Х)*Наклон), обеспечивая возможность определения значения ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает половину от максимальной потенциации глутаматного ответа. Ее рассчитывают путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую половину максимального эффекта, затем рассчитывают как ЕС50.
- 29 017267
Таблица 3
Фармакологические данные для соединений по изобретению
Все соединения тестировали в присутствии агониста тС1иИ2. глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС25, для определения положительной аллостерической модуляции (ΟΤΡγδ-РАМ). Приведенные значения являются средними из двух значений 11 кривых концентрация-ответ, из по меньшей мере одного эксперимента. Все протестированные соединения демонстрировали значение рЕС50 (-1одЕС50) более 5,0. Ошибку определения значения рЕС50 для единичного эксперимента оценивали равной примерно 0,3 1од-единиц.
Д. Примеры композиций.
Активный ингредиент при использовании в данных примерах относится к конечному соединению по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереохимический изомерным формам.
Типичные примеры списка ингредиентов для композиции по изобретению такие, как представлено ниже.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Дикальция фосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Магния стеарат 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого соединения из примеров.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения так, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрия карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг натрия бензоат, 500 мг сорбитола и воды до 1 мл.
3. Инъекционная.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10%-ном по объему пропиленгликоле в воде.
- 30 017267
4. Мазь.
Активный ингредиент Стеариловый спирт Ланолин
Белый вазелин
Вода от 5 до 1000 мг Зг г
г до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого соединения из примеров.
Обоснованные вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что специалист в данной области может варьировать во многих отношениях описанное таким образом изобретение.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы включая любые его стереохимически изомерные формы, где
    Κ представляет собой С4-6алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом;
    К2 представляет собой водород или галогено;
    А представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогено или С1-4алкила;
    η представляет собой целое число со значением 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват;
    при условии, что когда К2 представляет собой 2-фторо, тогда А не является 3-пиридинилом, замещенным одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогено или С1-4алкила, и при условии, что это соединение не является
    К2 3 4 5 -А — Н хг н -Й1 к2 -А н Ύγ н &
  2. 2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой 1-бутил или 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где К2 представляет собой водород или фторо.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где η равен 1 или 2 и К2 представляет собой галогено.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено одним заместителем, выбранным из хлоро или метила; или где пиридинильное кольцо, представляющее собой А, замещено двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из хлоро или
    - 31 017267 метила.
  6. 6. Соединение по п.1, где В; представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, циклопропилметил или 2-(циклопропил)-1-этил; В2 представляет собой водород или фторо; η равен 1 или 2; А представляет собой пиридинил, замещенный одним или двумя заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из метила или хлоро.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из
    -Я, Я* -А Ύ 2-Р — 3-Е V 3-Е 2-Е ΥΥ Ν·Υ 3-Е Ό — 2-Е γ —· 3-Е γ --V 2-Е ΎΥ' Ν-Υ Ύ 3-Е νγ' 2-Е Χγ Ν-.Υ -V 3-Р νΨ 3-Е α 2-Е ΊΟ
    - 32 017267
    -н, я2 -А 3-Е 3,5-диЕ — Н
    или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
  11. 11. Применение по п.10, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ΟΑΌ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤ8Ό), социофобии и других фобий; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществом, выбранное из группы, состоящей из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, делирия при алкогольной абстиненции, индуцированного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нервной булимии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, глубокого депрессивного расстройства и расстройства настроения, индуцированного веществами; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческих судорог, эпилепсии парциальной непрерывной (Кожевникова) и других форм эпилепсии; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой детское расстройство, например расстройство дефицита внимания/гиперактивности; или где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, индуцированного веществами, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, индуцированной веществами, и умеренного когнитивного нарушения; или где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 в комбинации с ортостерическим агонистом шС1иВ2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.10-11, у млекопитающего, включая человека.
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся стадиями: взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Υ представляет собой группу, подходящую для Рб- 33 017267 опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, с промежуточным соединением формулы (III), где Я3 и Я4 представляют собой водород или С1-4алкил или где Я3 и Я4 могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2или -С(СН3)2С(СН3)2-, при нагревании в подходящем реакционно-инертном растворителе, в присутствии подходящего основания и подходящего катализатора ок, I 3 где Я!, Я2, А и η являются такими, как они определены в п.1;
    и, возможно, дополнительного превращения соединений формулы (I) друг в друга; возможно, превращения соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой или превращения образующейся соли присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или, возможно, получения его стереохимически изомерной формы.
    4^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200901162A 2007-03-07 2008-03-07 Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2 EA017267B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07103654 2007-03-07
PCT/EP2007/052442 WO2007104783A2 (en) 2006-03-15 2007-03-15 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators
EP07116402 2007-09-14
PCT/EP2008/052767 WO2008107480A1 (en) 2007-03-07 2008-03-07 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2 -receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901162A1 EA200901162A1 (ru) 2010-04-30
EA017267B1 true EA017267B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=39495556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901162A EA017267B1 (ru) 2007-03-07 2008-03-07 Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8299101B2 (ru)
EP (1) EP2134690B1 (ru)
JP (1) JP5397950B2 (ru)
KR (1) KR20100015416A (ru)
CN (1) CN101835756B (ru)
AU (1) AU2008223795B2 (ru)
BR (1) BRPI0808697A2 (ru)
CA (1) CA2680125C (ru)
EA (1) EA017267B1 (ru)
ES (1) ES2400624T3 (ru)
IL (1) IL200431A (ru)
MX (1) MX2009009422A (ru)
PT (1) PT2134690E (ru)
TW (1) TW200900065A (ru)
WO (1) WO2008107480A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2137162B1 (en) 2007-03-15 2018-08-01 Novartis AG Organic compounds and their uses
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
CA2698929C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
WO2009062676A2 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102046179B (zh) 2008-04-09 2015-01-14 英菲尼提制药公司 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
WO2009149188A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
AU2010234449A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AU2010246609B2 (en) 2009-05-12 2013-09-05 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX361692B (es) 2010-02-03 2018-12-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de ácido graso.
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
AU2014300673B2 (en) 2013-06-27 2017-12-14 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
SMT202100103T1 (it) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazione comprendente modulatori allosterici postivi del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators

Family Cites Families (431)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (ru) 1974-02-05 1978-03-31
JPS5752334B2 (ru) 1974-02-05 1982-11-06
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
DE69409652T2 (de) 1993-08-19 1998-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Gefässverengende substituierte aryloxyalkyldiamine
SK282402B6 (sk) 1993-08-19 2002-01-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty dihydrobenzopyránu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
WO1995006032A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
RU2155188C2 (ru) 1994-03-10 2000-08-27 Фудзисава Фармасьютикал Со., Лтд. Производные нафталина, фармацевтическая композиция
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
US5948785A (en) 1995-04-27 1999-09-07 The Green Cross Corporation Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EE04116B1 (et) 1995-09-15 2003-08-15 Synthlabo Kinolin-2(1H)-ooni derivaadid kui serotoniini antagonistid
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
SI0865440T1 (en) 1995-12-08 2002-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
PL331599A1 (en) 1996-08-14 1999-08-02 Zeneca Ltd Substituted derivatives of pyrimidine and their pharmaceutical application
JP2001502300A (ja) 1996-09-16 2001-02-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
UA67736C2 (ru) 1997-01-24 2004-07-15 Конфарма Ас Производные гемицитабина
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US6204292B1 (en) 1997-07-18 2001-03-20 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
EP0891978B1 (en) 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
HUP0003761A3 (en) 1997-07-31 2001-04-28 Celgene Corp Warren Substituted alkanohydroxamic acids and pharmaceutical compositions containing them
AU741532B2 (en) 1997-08-14 2001-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
KR100572534B1 (ko) 1997-10-14 2006-04-24 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 피페라진 화합물 및 그 의약으로서의 용도
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
US6054470A (en) 1997-12-18 2000-04-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Src family SH2 domain inhibitors
WO1999032448A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
CN1182105C (zh) 1998-01-28 2004-12-29 大正制药株式会社 含氟氨基酸衍生物
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
CZ20003355A3 (cs) 1998-03-17 2002-05-15 Pfizer Products Inc. Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
BR9909487A (pt) 1998-04-08 2000-12-12 Novartis Ag Herbicidas de n-piridonila
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
CN1247527C (zh) 1998-08-31 2006-03-29 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
PL196955B1 (pl) 1998-12-04 2008-02-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
EP1048293A1 (en) 1999-04-23 2000-11-02 The School Of Pharmacy, University Of London Headlice treatment compositions
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE60022050C5 (de) 1999-06-02 2007-10-11 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Metabotrope glutamatrezeptorantagonisten zur behandlung von krankheiten des zentralen nervensystems
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
HUP0203142A3 (en) 1999-10-15 2003-03-28 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives, process for preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR100481386B1 (ko) 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
CA2387351C (en) 1999-10-19 2009-09-08 Merck & Co., Inc. Indole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU1071301A (en) 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
CA2398388A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Koji Kato Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
EP1255735A2 (en) 2000-02-03 2002-11-13 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors
RU2277911C2 (ru) 2000-02-25 2006-06-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Модуляторы аденозиновых рецепторов
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2001249399A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
KR100830859B1 (ko) 2000-04-27 2008-05-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
HU229963B1 (hu) 2000-04-28 2015-03-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd Eljárás 2-halogén-benzoesavak előállítására
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
DE60103050T2 (de) 2000-05-11 2005-01-20 Kenneth Vancouver Curry Spiro[2.4]heptanaminocarbonsäure und ihre derivate
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
ATE420862T1 (de) 2000-06-12 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-dihydropyridinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
CA2411059A1 (en) 2000-06-28 2002-12-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
AU7774101A (en) 2000-08-11 2002-02-25 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
DE60115069T2 (de) 2000-09-11 2006-08-03 Chiron Corp., Emeryville Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
AU2002213422A1 (en) 2000-09-13 2002-03-26 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
IL155163A0 (en) 2000-10-02 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
US20030130264A1 (en) 2001-02-16 2003-07-10 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
EP1975620A3 (en) 2001-03-02 2008-12-24 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
EP1385983A4 (en) 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS
IL158021A0 (en) 2001-04-12 2004-03-28 Hoffmann La Roche DIHYDRO-BENZO [b] [1,4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONIST I
AU2002312788B2 (en) 2001-04-12 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
EP1392309B1 (en) 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
EP1414464A4 (en) 2001-05-30 2005-06-22 Alteon Inc METHOD OF TREATING GLAUCOMA
US20030027820A1 (en) 2001-05-30 2003-02-06 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications V
AU2002310156A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
EP1408042A4 (en) 2001-06-14 2005-02-02 Banyu Pharma Co Ltd NEW ISOXAZOLOPYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
JP2005504034A (ja) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体
AU2002333524A1 (en) 2001-09-11 2003-03-24 Glaxosmithkline K.K. Furo-and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
AU2002341920A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
CN1326519C (zh) 2001-12-14 2007-07-18 诺沃挪第克公司 化合物及其降低激素－敏感性脂肪酶活性的用途
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
KR20090031962A (ko) 2001-12-27 2009-03-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
NZ534395A (en) 2002-02-14 2006-10-27 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
AU2003223953A1 (en) 2002-03-14 2003-09-22 Bayer Healthcare Ag Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
UA78548C2 (en) 2002-03-29 2007-04-10 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and use thereof as metabotropic ligands of glutamate receptor
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2485166A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds
NZ564692A (en) 2002-06-11 2009-05-31 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
AU2003258305A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
CA2498022C (en) 2002-09-10 2012-10-23 Novartis Ag Combination of mglur antagonists for the treatment of addictive disorders
WO2004024936A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3
EP1543006A1 (en) 2002-09-19 2005-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1554276B1 (en) 2002-09-19 2006-06-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
EP1555325B1 (en) 2002-10-23 2009-02-18 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
AU2003291670A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
CA2507100C (en) 2002-11-21 2012-10-09 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
ATE449081T1 (de) 2002-12-30 2009-12-15 Celgene Corp Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen
AU2004205642C1 (en) 2003-01-14 2012-01-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
NZ541324A (en) 2003-02-04 2008-10-31 Hoffmann La Roche Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2004215344B2 (en) 2003-02-24 2010-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
RU2327689C2 (ru) 2003-03-03 2008-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг 2,5- замещенные тетрагидроизохинолины и фармацевтическая композиция для модуляции 5-нт6
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
EP1615904B1 (en) 2003-04-15 2008-02-27 AstraZeneca AB Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
US20070053831A1 (en) 2003-05-20 2007-03-08 Barrio Jorge R Methods for binding agents to b-amyloid plaques
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
JP4783731B2 (ja) 2003-08-29 2011-09-28 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド ピリミドチオフェン化合物
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
US20080312286A1 (en) 2004-07-30 2008-12-18 Pinkerton Anthony B Indanone Potentiators of Metabotropic Glutamate Receptors
DE502005003491D1 (de) 2004-08-02 2008-05-08 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
WO2006024970A1 (en) 2004-08-11 2006-03-09 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006018727A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CN101061105B (zh) 2004-11-22 2012-05-30 伊莱利利公司 谷氨酸受体增效剂
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20090069340A1 (en) 2004-12-27 2009-03-12 Astrazeneca Ab Pyrazolone Compounds As Metabotropic Glutamate Receptor Agonists For The Treatment Of Neurological And Psychiatric Disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006216917A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
SI1863818T1 (sl) 2005-03-23 2010-05-31 Hoffmann La Roche Derivati acetilenil pirazolo pirimidina kot antagonisti mglur
KR20080004584A (ko) 2005-04-08 2008-01-09 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 불수의 운동 치료제
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2616020A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
WO2007021309A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
DE602006007481D1 (de) 2005-09-17 2009-08-06 Novartis Ag 5-amino-4-hydroxy-7-(imidazo ä1,2-aü pyridin-6-ylmethyl)-8-methylnonamidderivate und verwandte verbindungen als renininhibitoren zur behandlung von bluthochdruck
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
JP5134548B2 (ja) 2005-11-15 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性疾患の処置のためのＥｒｂＢＩ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ４−フェニルキナゾリン−４−アミン誘導体および関連化合物
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
EP1993539A4 (en) 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
AU2007262147B2 (en) 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
CN101511802A (zh) 2006-09-13 2009-08-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
EP2086973B1 (en) 2006-10-11 2012-01-25 Amgen Inc., Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MX2009006706A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclicos biciclicos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
WO2008078100A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2008100715A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Astrazeneca Ab Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
CA2679965A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy n-alkylated thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0808445A2 (pt) 2007-03-07 2014-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-a RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AU2008222755B2 (en) 2007-03-07 2013-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
CN101675060A (zh) 2007-03-09 2010-03-17 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的二氢和四氢唑并嘧啶酮及其制备和用途
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
CA2698929C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
EP2291078A4 (en) 2008-05-15 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE
EP2279532A4 (en) 2008-05-15 2011-07-27 Merck Sharp & Dohme OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
US8637505B2 (en) 2009-02-04 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
AU2010246609B2 (en) 2009-05-12 2013-09-05 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
WO2011109277A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US20130035332A1 (en) 2010-04-29 2013-02-07 Layton Mark E Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2
EP2563782A4 (en) 2010-04-30 2013-09-04 Astrazeneca Ab POLYMORPHS OF POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR FOR METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8993779B2 (en) 2010-08-12 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
AU2011328196A1 (en) 2010-11-08 2013-05-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Radiolabelled mGluR2 PET ligands
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
JP7070018B2 (ja) 2018-04-19 2022-05-18 コニカミノルタ株式会社 設定制御装置、設定制御方法およびプログラム
EP3597229A1 (de) 2018-07-17 2020-01-22 Mam Babyartikel Gesellschaft m.b.H. Elektrische brustpumpe

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006030032A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
WO2007104783A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EISA H.M. ET AL.: "Synthesis of some novel tetrazole derivatives as potential antimicrobial agents". PAKISTAN JOURNAL OF SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH, vol. 33, 1990, pages 417-420, XP009101636, page 418, scheme 1, compounds Va to VIIIb *
JAIN R. ET AL.: "A One-Step Preparation of Functionalized 3-Cyano-2-Pyridones". TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, 1995, pages 3307-3310, XP004028117, table 1 *
KAMBE S. ET AL.: "A Convenient Method for the Preparation of 2-Pyridone Derivatives". SYNTHESIS, no. 12, 1977, pages 841-842, XP002394957, table 1 *
MUTEL V.: "Therapeutic potential of non-competitive, substype selective, metabotropic glutamate receptor ligands". EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 12, 2002, pages 1845-1852, XP002394958, page 1849, column 2 - page 1851, column 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010520264A (ja) 2010-06-10
IL200431A0 (en) 2010-04-29
JP5397950B2 (ja) 2014-01-22
PT2134690E (pt) 2013-02-27
AU2008223795A1 (en) 2008-09-12
US20130150412A1 (en) 2013-06-13
WO2008107480A8 (en) 2009-02-12
US8299101B2 (en) 2012-10-30
TW200900065A (en) 2009-01-01
CN101835756B (zh) 2013-05-22
US20100099715A1 (en) 2010-04-22
CA2680125A1 (en) 2008-09-12
EA200901162A1 (ru) 2010-04-30
ES2400624T3 (es) 2013-04-11
EP2134690B1 (en) 2012-11-28
EP2134690A1 (en) 2009-12-23
US9067891B2 (en) 2015-06-30
AU2008223795B2 (en) 2012-11-22
CN101835756A (zh) 2010-09-15
KR20100015416A (ko) 2010-02-12
IL200431A (en) 2013-03-24
BRPI0808697A2 (pt) 2014-09-09
CA2680125C (en) 2016-01-05
WO2008107480A1 (en) 2008-09-12
MX2009009422A (es) 2010-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017267B1 (ru) Производные 1,4-дизамещенного 3-цианопиридона и их применение в качестве положительных модуляторов рецептора mglur2
JP5357061B2 (ja) ３−シアノ−４−（４−テトラヒドロピラン−フェニル）−ピリジン−２−オン誘導体
EA016969B1 (ru) 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны
JP5656848B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
JP5547194B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
JP5707390B2 (ja) １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
JP5433582B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
EA019085B1 (ru) 1&#39;,3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
JP2010520263A (ja) ３−シアノ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−オン誘導体
EA017648B1 (ru) 1&#39;,3&#39;-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1&#39;н-[1,4&#39;]бипириди-нил-2&#39;-оны
EP4201924B1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
JP6849668B2 (ja) ピリジン又はピリミジン誘導体
KR20120101551A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
JP6811187B2 (ja) インドロン化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU