CN101511802A - 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途 - Google Patents
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Abstract
根据式(I)的化合物，其中R1、L、A、B、D、E、m、n、x和y的定义见说明书，还涉及所述化合物的制备方法和用于其制备中的新的中间体、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在疗法中以及用于治疗说明书中所述疾病的用途。
Description
发明背景
本发明涉及作为谷氨酸受体增效剂的新的化合物、所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在疗法中的用途。
代谢型谷氨酸受体(mGluR)构成了由谷氨酸激活的GTP结合蛋白(G-蛋白)偶联受体家族，在包括神经可塑性、神经发育和神经变性的中枢神经系统的突触活性中起着重要作用。
完好的哺乳动物神经元中，mGluR的活化引起以下一种或多种反应：激活磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；胞内钙释放；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸环化酶；增加或减少环腺苷一磷酸(cAMP)的形成；激活鸟苷酸环化酶；增加环鸟苷一磷酸(cGMP)的形成；激活磷脂酶A2；增加花生四烯酸释放及增加或减少电压门控离子通道和配体门控离子通道的活性(Schoepp等，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等，1995，Neuropharmacology 34：1；Bordi & Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。
已经鉴定出8个mGluR亚型，根据主要序列的相似性、信号转导关系和药理学特性被分成3组。I组包括mGluR1和mGluR5，它激活磷脂酶C，产生胞内钙信号。II组(mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介导腺苷酸环化酶活性和环AMP水平的抑制。有关综述参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。
受体mGluR家族的成员在哺乳动物CNS中参与多个正常过程，是用于治疗多种神经疾病和精神疾病的化合物的重要靶标。mGluR的活化是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所必需的(Bashir等，1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等，1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。mGluR活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证实(Meller等，1993，Neuroreport，4：879；Bordi和Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。另外，有研究指出mGluR活化在其它多种正常过程中发挥调节作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心博的中枢控制、唤醒、运动控制和前庭眼反射的控制(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，同上；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。
在阐述mGluR的神经生理学作用的最新进展表明，这些受体是急性和慢性神经疾病和精神疾病以及慢性和急性疼痛性疾病疗法大有前景的药物靶标。由于mGluR在生理学和病理生理学上的重要性，所以需要可以调节mGluR功能的新的药物和化合物。
发明概述
作为一个目的，本发明提供式I的化合物，
式I
其中：
R1选自H，羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；
L选自亚烷基，亚链烯基和亚炔基，其中L的任何氢原子可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，F，Cl，Br，I，烷基，烷基卤基和O-烷基；
A选自芳基和杂芳基；
B选自亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
D选自亚烷基，O，O-亚烷基和亚烷基-O；
E选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
m和n独立选自0，1，2，3和4；
x和y独立选自0和1；
其中任何A，B和E均可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2，O-亚烷基OR2，(CO)R2，O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2，O-亚烷基(CO)R2，CO2R，亚烷基CO2R2，O-亚烷基CO2R2，亚烷基氰基，O-亚烷基氰基，O(CN)OR2，NR2R3，亚烷基NR2R3，O-亚烷基NR2R3，(CO)NR2R3，亚烷基(CO)NR2R3，O-(CO)NR2R3，O-亚烷基(CO)NR2R3，NR2(CO)R3，亚烷基NR2(CO)R3，O-亚烷基NR2(CO)R3，NR2(CO)NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4，和
其中R2和R4独立选自H和烷基，且R3选自H，烷基和亚烷基-NR2R4。
本发明的另一个目的是提供包含式I化合物及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供用于治疗或预防需要这种治疗的动物的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的方法。该方法包括给予动物治疗有效量的式I化合物或其药物组合物的步骤。优选动物是哺乳动物；更优选是人。
本发明的再一个目的是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗本文所述任何状况的药物中的用途。
本发明另一目的是提供用于疗法的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明另外还提供制备式I化合物的方法。下面将更详细地讨论通用方法和具体方法。
优选实施方案详述
本发明是基于认为适用作药物、具体地讲是代谢型谷氨酸受体调节剂的化合物的发现。更具体地讲，本发明的化合物具有mGluR2受体增效剂活性并且认为可用于疗法，具体地讲是用于治疗与谷氨酸功能障碍有关的神经疾病和精神疾病。
定义
除非本说明书中另有说明，否则本说明书中所用术语一般按照以下文献所陈述的实例和规则：Nomenclature of Organic Chemistry，第A、B、C、D、E、F和H节，Pergamon Press，Oxford，1979，该文献通过引用，其命名化学结构的示例性化学结构命名和规则结合到本文中。任选，化合物命名可应用化学品命名程序产生：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。
本文所用术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
本文所用术语“链烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
本文所用术语“炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的环状基团(可以是不饱和的)，包括环丙基、环己基、环己烯基等。
本文所用术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自N、S和O杂原子的3-7元环状基团(可以是不饱和的)，包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
本文所用术语“烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“卤基(halo)”是指卤素，包括氟、氯、溴、碘等，为放射性和非放射性形式。
本文所用术语“亚烷基”是指具有1-6个碳原子的双官能支链或非支链饱和烃基，包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
本文所用术语“亚烯基”是指具有2-6个碳原子且具有至少一个双键的双官能支链或非支链烃基，包括亚乙烯基、正亚丙烯基、正亚丁烯基等。
本文所用术语“亚炔基”是指具有2-6个碳原子且具有至少一个三键的双官能支链或非支链烃基，包括亚乙炔基、正亚丙炔基、正亚丁炔基等。
本文所用术语“芳基”是指具有5-12个原子的芳族基，包括苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指包括至少一个选自N、S和O杂原子的芳基，包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。
术语“药学上可接受的盐”是指与治疗患者相容的酸性加成盐或碱性加成盐。
“药学上可接受的酸性加成盐”是式I所表示的碱式化合物或其任何中间体的任何无毒的有机酸性加成盐或无机酸性加成盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及正磷酸一氢钠和硫酸氢钾等酸式金属盐。形成合适盐的示例性有机酸包括一羧酸、二羧酸和三羧酸。示例性的这类酸为例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸等其它磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，这类盐可以水合形式、溶剂合物形式或基本无水的形式存在。一般而言，与其游离碱形式相比，这些化合物的酸性加成盐较易溶于水和各种亲水有机溶剂，并且通常表现出较高的熔点。选择合适盐的标准为本领域技术人员所知。可以使用其它非药学上可接受的盐(例如乙二酸盐)，用于例如分离实验室用途的式I化合物，或者用于随后转化成药学上可接受的酸性加成盐。
“药学上可接受的碱性加成盐”是式I所表示的酸式化合物或其任何中间体的任何无毒的有机碱式加成盐或无机碱式加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族有机胺、脂环族有机胺或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。合适盐的选择可能十分重要，以便分子中其它的酯官能团(如果有的话)不被水解。选择合适盐的标准为本领域技术人员所知。
术语“溶剂合物”是指式I化合物或式I化合物药学上可接受的盐，其中合适溶剂的分子掺入到晶格中。合适的溶剂在作为溶剂合物所给予的剂量下是生理上可耐受的。合适溶剂的实例为乙醇、水等。如果水是溶剂，则分子称为水合物。
术语“治疗”是指减轻症状、在暂时或永久基础上排除症状起因或者预防或减缓所述疾病或状况的症状的出现。
术语“治疗有效量”是指有效治疗所述疾病或状况的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”是指为了形成药物组合物(即能够给予患者的剂型)而与活性成分相混合的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、辅助剂或其它材料。这种载体的一个实例是通常用于胃肠外给药的药学上可接受的油。
化合物
本发明的化合物一般地符合式I：
式I
其中：
R1选自H，羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；
L选自亚烷基，亚链烯基和亚炔基，其中L的任何氢原子可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，F，Cl，Br，I，烷基，烷基卤基和O-烷基；
A选自芳基和杂芳基；
B选自亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
D选自亚烷基，O，O-亚烷基和亚烷基-O；
E选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
m和n独立选自0，1，2，3和4；
x和y独立选自0和1；
其中任何A，B和E均可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2，O-亚烷基OR2，(CO)R2，O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2，O-亚烷基(CO)R2，CO2R，亚烷基CO2R2，O-亚烷基CO2R2，亚烷基氰基，O-亚烷基氰基，O(CN)OR2，NR2R3，亚烷基NR2R3，O-亚烷基NR2R3，(CO)NR2R3，亚烷基(CO)NR2R3，O-(CO)NR2R3，O-亚烷基(CO)NR2R3，NR2(CO)R3，亚烷基NR2(CO)R3，O-亚烷基NR2(CO)R3，NR2(CO)NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4，和
其中R2和R4独立选自H和烷基，且R3选自H，烷基和亚烷基-NR2R4。
在特别的实施方案中，化合物是根据式I，其中m是1，为式Ia的那些：
式Ia
其中R1，n，L，A，B，D，E，x和y如针对式I所定义。
在另一个特别的实施方案，化合物是根据式I，其中m是1，且x和y各自是0，为式Ib的那些：
式Ib
其中R1，n，L，A和B如针对式I所定义。
在又一个特别的实施方案中，化合物是根据式I，其中m是1，x和y各自是0，A和B二者均为其中芳基是苯基的芳基，为式Ic的那些：
式Ic
其中R1，n和L如针对式I所定义，
其中各苯基可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2，O-亚烷基OR2，(CO)R2，O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2，O-亚烷基(CO)R2，CO2R，亚烷基CO2R2，O-亚烷基CO2R2，亚烷基氰基，O-亚烷基氰基，O(CN)OR2，NR2R3，亚烷基NR2R3，O-亚烷基NR2R3，(CO)NR2R3，亚烷基(CO)NR2R3，O-(CO)NR2R3，O-亚烷基(CO)NR2R3，NR2(CO)R3，亚烷基NR2(CO)R3，O-亚烷基NR2(CO)R3，NR2(CO)NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4，和
其中R2和R4独立选自H和烷基，且R3选自H，烷基和亚烷基-NR2R4。
在本发明进一步的实施方案的化合物中，L是亚烷基。
在本发明进一步的实施方案的化合物中A是芳基。
在另一个实施方案的化合物中A是杂芳基。
在本发明的另一个实施方案的化合物中B是芳基。
在本发明的另一个实施方案的化合物中D是亚烷基。
在本发明的另一个实施方案的化合物中E是杂环烷基基团。
本领域技术人员应该理解的是，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以对映体或非对映体形式存在，并可分离成对映体形式或非对映体形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或其混合物。可以通过例如外消旋体的手性色谱分离、由旋光原料合成或者通过基于下述方法的不对称合成，制备本发明化合物的旋光形式。
本领域技术人员还应当理解的是，本发明的某些化合物可以几何异构体存在，例如烯烃的E异构体和Z异构体。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还要理解的是本发明包括式I化合物的互变异构体。
本领域技术人员还应该理解的是，本发明的某些化合物可以溶剂合物(例如水合物)以及非溶剂合物的形式存在。还要理解的是本发明包括式I化合物的所有这些溶剂合物形式。
落入本发明范围的还有式I化合物的盐。本发明化合物药学上可接受的盐一般用本领域众所周知的标准方法获得，例如使碱性足够的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCl或乙酸)反应，以提供生理可接受的阴离子。还可能在水性介质中用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或者碱金属或碱土金属醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)、或者适当碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)，处理具有合适酸性质子例如羧酸或苯酚的本发明化合物，然后通过常规纯化技术，来制备相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐等)或碱土金属盐(例如钙盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可转化成其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是酸性加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的具体实例包括下表中所示的化合物1-18.1、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、旋光异构体及其组合：
药物组合物
本发明的化合物可制成包含式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的常规药物组合物。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，它还可以起到稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的作用。固体载体还可以是包封材料。
散剂中，载体是微细固体，它是与本发明的微细化合物或活性组分相混的混合物。片剂中，活性组分按合适比例与具有必要粘合性质的载体相混合，再压制成所需的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先使低熔点蜡(例如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物)熔融后，将活性成分通过搅拌等方法分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入大小适当的模内，使之冷却并固化。
合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物还包括活性组分与作为载体以提供胶囊的包封材料的剂型，胶囊中活性组分(含有或不含其它载体)被因此与之缔合的载体包裹。类似情况的还包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液可作为适于胃肠外给药的液体制剂。液体组合物也可以制成聚乙二醇水溶液中的溶液剂。
可以通过将活性组分溶于水中，再按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备适于口服给药的水溶液剂。可以通过将微细的活性组分以及天然/合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂等粘性材料分散到水中，来制备适于口服用的水性混悬剂。用于口服的示例性组合物含有一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
根据给药方式，药物组合物包括约0.05％(重量)(重量百分比)至约99％(重量)，更尤其是约0.10％(重量)至50％(重量)的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物的总重量。
对于实施本发明的治疗有效量可由本领域普通技术人员用已知标准予以确定，所述标准包括各个患者的年龄、体重和反应以及对待治疗或待预防疾病情况的了解。
医疗用途
现已发现本发明的化合物具有药物活性，特别是具有代谢型谷氨酸受体调节剂的活性。更具体地讲，本发明的化合物具有mGluR2受体增效剂的活性并且认为适用于疗法，特别是用于治疗动物的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病。
更准确地讲，神经疾病和精神疾病包括但不限于例如以下疾病：心脏旁路手术和移植后的脑缺损、脑卒中、脑缺血、骨髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心博停止、低血糖症神经元损伤、痴呆(包括AIDS诱发的痴呆)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sChorea)、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱发性帕金森病(Parkinson’s disease)、肌肉痉挛和包括震颤在内的与肌肉强直相关的疾病、癫痫、惊厥、长期癫痫持续状态的继发性脑缺损、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、尿失禁、物质耐受、物质戒断(包括例如阿片制剂、烟碱、烟制品、酒精、苯并二氮杂
、可卡因、镇静药、催眠药等物质戒断)、精神病、精神分裂症、焦虑症(包括广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍和创伤后精神紧张性障碍(PTSD))、心境障碍(包括抑郁症、燥狂症、双相性精神障碍)、昼夜节律障碍(包括时差和轮班工作)、三叉神经痛、听觉损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性疼痛状态、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎症性疼痛和外伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括嗜眠症)、注意涣散/多动症和行为障碍。
本发明因此提供任何根据式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗上述任何状况的药物中的用途。
另外，本发明提供通过给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，治疗患有上述任何疾病的患者的方法。本发明还提供用于疗法的定义如上的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本说明书中，术语“疗法”还包括“预防”，除非另有不同的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应做同样解释。本发明范围内的术语“疗法”还包括给予有效量的本发明化合物，以减轻先已存在的急性或慢性疾病状态或者减轻复发疾病。该定义还包括用于预防状况复发的预防性疗法和慢性疾病的持续疗法。
在用于温血动物(例如人)的疗法中，本发明的化合物可以常用药物组合物的形式通过包括以下的任何途径给药：口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和关节注射。在本发明优选的实施方案中，给药途径为口服、静脉内或肌内。
剂量取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及为具体患者制订个别方案和剂量水平的主治医师通常考虑的其它因素。
如上所述，本文所述化合物可以适于口服应用的形式提供或递药，例如片剂、锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、水性溶液剂、油性溶液剂、乳液剂和混悬剂。或者，化合物可制成局部给药的形式，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或水性溶液剂、油性溶液剂、乳液剂或混悬剂。本文所述化合物还可以适于经鼻给药的形式提供，例如鼻喷剂、滴鼻剂或干粉剂。化合物可以栓剂的形式用于阴道或直肠。本文所述化合物还可通过胃肠外给予，例如静脉内、囊泡内(intravesicular)、皮下或肌内注射或输注等。也可以通过吸入法(例如微细粉剂)给予化合物。还可经皮或舌下给予化合物。
除用于治疗药物外，式I化合物或其盐还在体外和体内测试体系的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价mGluR相关活性抑制剂对实验室动物的作用，是寻找新型治疗药物的组成部分。这些动物包括例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠。
制备方法
可用各种合成方法制备本发明的化合物。本领域技术人员可选择制备指定化合物的具体方法。选择具体的结构特征和/或取代基将因此影响方法间的选择。
在这些一般指导方法范围内，可以使用下面的方法制备示例性部分的本发明化合物。除非另有说明，否则下面的流程和方法中所述变量的定义同上述式I所给出的定义。
在一种方法中，例如其中L为亚烷基部分且A和B是苯基的式I化合物可按以下流程1所示方法制备：
流程1
或者，如以下流程2所示，这些化合物可以通过用芳基锡试剂(vi)偶联碘中间体(v)来制备：
流程2
上述方法的许多变化及其额外方法几乎贯穿下面的实施例中。因此，本领域普通技术人员应当理解的是，可以按照或者改编本文所公开的一种或多种方法来制备本发明的化合物。
将通过以下实施例对本发明作进一步说明，目的在于详细描述本发明的数个实施方案。这些实施例并不意味也不能解释为限制本发明的范围。应当清楚的是除本文具体所述方法外，也可以其它方式实施本发明。基于本文教导，可对本发明进行多种修改和变动，因此这些也落入本发明的范围。
通用方法
BOC 叔丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
CCD 电荷耦合器件
CRC 浓度反应曲线
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DHPG 3，5-二羟基苯基甘氨酸；
DIBAL 二异丁基氢化铝
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
FLIPR 荧光分析成像板读数器
GC/MS 气相色谱仪偶联质谱
GHEK 表达谷氨酸运载体的人类胚肾
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(缓冲液)
IP3 三磷酸肌醇
MCPBA 3-氯过苯甲酸
MeOH 甲醇
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶鎓
ppm 每百万份的份数
RT 室温
SPE 固相提取
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
所有原料均是市售的，或者在文献中早有记载。
如下记录1H和13C NMR谱：采用Bruker 300、Bruker DPX400或Varian+400光谱仪，对于1H NMR分别在300MHz、400MHz和400MHz进行操作，使用TMS或残余溶剂信号作为参照，在作为溶剂的氘化氯仿中进行操作，除非另有说明。所有报告的化学位移都在δ尺度，单位为ppm，并用记录中出现的信号的精细峰裂数表示(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。
在Waters LCMS上依次记录分析用在线液相色谱分离和质谱检测结果，Waters LCMS由Alliance 2795(LC)和ZQ单四极质谱仪组成。质谱仪安装有以正和/或负离子方式进行操作的电喷雾离子源。离子喷雾电压为±3kV，质谱仪的扫描范围为m/z 100-700，扫描时间为0.8秒。对柱子(X-Terra MS，Waters，C8，2.1 x 50mm，3.5mm)施加线性梯度的5％-100％乙腈/10mM乙酸铵(水溶液)或5％-100％乙腈/0.1％ TFA(水溶液)。
制备型反相色谱法如下进行：采用Gilson制备型HPLC，在254nm进行UV检测，使用Chiralpak AD 0.46x25cm柱(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)。
也可采用Chem Elut Extraction柱(Varian，目录号1219-8002)、MegaBE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，目录号12256018、12256026、12256034)或快速色谱法(填充了硅胶的玻璃柱中)，进行产物的纯化。
可以应用功能活性标准实验，对本发明化合物的药理性质进行分析。谷氨酸受体实验的实例是本领域众所周知的，参见例如Aramori等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997，69：151。这些出版物所介绍的方法全都通过引用结合到本文中。可方便地通过测定表达mGluR2的细胞中胞内钙[Ca2+]i的活动(mobilization)的实验，对本发明的化合物进行研究。
采用[35S]-GTPγS结合实验进行mGluR2受体活化功能性测定。用[35S]-GTPγS结合实验，由稳定表达人mGluR2的CHO细胞制备膜，测定化合物对人mGluR2受体的变构激活剂活性。该实验根据的原理是激动剂与G蛋白偶联受体结合，刺激G蛋白GDP-GTP交换。因为[35S]-GTPγS是不可水解的GTP类似物，所以它可用于提供GDP-GTP交换的指标，进而提供受体活化的指标。因此，GTPγS结合实验可提供受体活化的定量测定。
由稳定转染了人mGluR2的CHO细胞制备膜。将膜(30μg蛋白质)与试验化合物(3nM-300μM)一起在室温下孵育15分钟，再加入1μM谷氨酸，在500μl含有30μM GDP和0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的测定缓冲液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2)中于30℃孵育30分钟。在2mL聚丙烯96孔板中一式三份进行反应。用Packard 96孔收获器和Unifilter-96，GF/B过滤微量培养板，经真空过滤终止反应。滤板用冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4)洗涤(4 x1.5mL)。将滤板干燥后，向各孔加入35μl闪烁液(Microscint 20)。在Packard TopCount上对各板进行计数来确定所结合的放射性的量。用GraphPad Prism对数据进行分析，用非线性回归计算EC50和Emax值(相对于最大谷氨酸作用)。
总体而言，在本文所述试验中，本发明化合物在小于约10μM的浓度(或用EC50值表示)具有活性。本发明优选化合物的EC50值小于1μM；更优选的化合物小于约100nM。例如，实施例1.1、1.6、1.30、1.49和3.2中化合物的EC50值分别为326、14、1000、381和95nM。
实施例
实施例1.1：3-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]
癸烷-2-酮
3-(4-碘-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(55mg，0.148毫摩尔)和苄基吗啉-2-硼酸(49mg，0.222毫摩尔)混合在乙二醇二甲醚(1mL)和碳酸钠(2M)含水溶液(1mL)中。添加四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)(17mg，0.0148毫摩尔)且反应混合物在100～110℃加热1～1.5小时。反应用二氯甲烷(DCM)稀释，用水(4mL)和盐水(4mL)洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥和浓缩。粗制的残余物于硅胶上纯化，用在己烷中5～30％乙酸乙酯洗脱得到作为灰白色固体的产品(52mg，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.49(m，1H)，7.42(d，2H)，7.32(m，5H)，4.5(s，2H)，3.65(t，4H)，3.39(s，2H)，3.18(s，2H)，2.36(t，4H)，1.82(m，4H)，1.54(m，6H)。
可以按类似方式合成以下化合物：
实施例2.1：1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
1-氨基甲基-环己醇盐酸盐(250mg，1.5毫摩尔)和三乙胺(0.21毫升，1.5毫摩尔)混合在二氯甲烷中(5mL)，搅拌该混合物15分钟。然后添加碳酸二吡啶-2-基酯(326mg，1.5毫摩尔)，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释(10毫升)，用水(2 x 4毫升)，盐水(2 x 4毫升)洗涤；用无水硫酸钠干燥和浓缩而得到标题化合物，作为白色粉末(174mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.42(br，1H)，3.31(s，2H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(m，4H)。
实施例3.1：3-(4-碘-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
1-氧杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(96mg，0.618毫摩尔)，碳酸铯(Cs2CO3)(605mg，1.855毫摩尔)和1-溴甲基-4-碘苯(220mg，0.742毫摩尔)混合在乙腈(2.5mL)中。反应混合物在70℃加热5小时，用乙酸乙酯(8mL)稀释。将混合物用水(2 x 4mL)和盐水(2 x 4mL)洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥和浓缩。粗制的残余物于硅胶上纯化，用在己烷中5至25％乙酸乙酯洗脱而得到产品，为白色粉末(112mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.68(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.36(s，2H)，3.08(s，2H)，1.78(m，4H)，1.46(m，6H)。
可以按类似方式合成以下化合物：
实施例4.1：3-(3-吡啶-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
3-(3-碘-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(0.148mmol，55毫克)，2-三丁基锡烷基-吡啶(0.222mmol，81.72毫克)，四钯(0)(0.03mmol，34.2毫克)合并和溶于甲苯(5mL)。反应混合物留待在110℃搅拌过夜。其然后被滤过二氧化硅和在真空中浓缩该滤液。残余物通过SPE/快速柱色谱法纯化，使用硅胶，且乙基/乙酸酯/己烷(0～50％)作为洗脱液。通过NMR可知，产品是不纯的。因此，其溶解于二氯甲烷，添加在二乙醚(10毫升)中2M盐酸盐。真空浓缩该溶液，将残余物溶解在水(10毫升)中，用己烷洗涤。含水层然后使用碳酸氢钠中和，且用二氯甲烷洗涤。真空浓缩有机层而得到最终产品，是浅黄胶(10mg，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.71(m，1H)，7.92(m，2H)，7.77(m，2H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，4.53(s，2H)，3.14(s，2H)，1.78(m，4H)，1.51(m，6H)。
按类似方式合成以下化合物：
实施例5.1：3-(4-环己基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
在圆底烧瓶中3-(4-环己-1-烯基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(实施例1.31，15mg，0.046毫摩尔)溶解于乙醇(3mL)。添加Pd/C(5毫克)，烧瓶用氢冲洗且在室温搅拌过夜。反应混合物过滤通过硅藻土垫和在真空中浓缩该滤液而得到标题产品，为白色粉末(15mg，定量收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.19(s，4H)，4.4(s，2H)，3.11(s，2H)，1.82(m，10H)，1.45(m，11H)。
实施例6.1：[3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂环己硼烷(dioxaborinan)-2-基)-
苄基]-二乙基-胺
合并2-(3-溴甲基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂环己硼烷(dioxaborinane)(0.21mmol，60毫克)和二乙基-胺(1毫升，>10当量)且留待在70℃搅拌4小时。反应混合物然后用乙酸乙酯稀释，真空浓缩和在高真空干燥1小时。残余物然后被溶于二氯甲烷，用水，随后盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥和真空浓缩而得到最终产品，为黄色油(37.7mg，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.71(m，2H)，7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，3.79(s，4H)，3.59(s，2H)，2.54(q，4H)，1.06(t，6H)，1.04(s，6H)。
按类似方式合成以下化合物：
实施例7.1：3-[4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苄基]-1-氧杂-3-氮杂-
螺[4.5]癸烷-2-酮
3-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苄基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(31mg，0.095毫摩尔)，甲醛(1.5毫升)和甲酸(1.5毫升)混合且在100℃加热2小时。浓缩反应混合物；将残余物溶解在DCM(2mL)中且通过添加饱和NaHCO3中和。含水相用DCM(2 x 3毫升)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗制的残余物于硅胶上纯化，洗脱用在甲醇/DCM(4:96)中的2M NH3，得到作为灰白色固体的产品(25mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.39(d，2H)，7.23(d，2H)，6.09(br，1H)，4.41(s，2H)，3.13(br，2H)，3.09(s，2H)，2.7(m，2H)，2.59(br，2H)，2.42(s，3H)，1.78(m，4H)，1.54(m，6H)。
按类似方式合成以下化合物：
实施例8.1：3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2，8-
二酮
3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1，9，12-三氧杂-3-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(50mg，0.126毫摩尔)和10％ HCl(2mL)混合在THF中。反应混合物在60℃加热3小时。反应混合物用饱和NaHCO3含水溶液猝灭直到pH＝8。减压除去THF，含水相用DCM(3×3毫升)提取。合并的有机物相用无水硫酸钠干燥和在真空中冷凝。残余物于硅胶上纯化，洗脱用在己烷中10～35％乙酸乙酯而得到产品，为白色固体(35mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.57(m，4H)，7.36(d，2H)，7.14(t，2H)，4.84(s，2H)，3.96(m，2H)，3.18(s，2H)，2.01(m，4H)，1.83(m，2H)。
实施例9.1：[4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-
基甲氧基]-乙醛
3-(4′-烯丙基氧基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(200mg，0.51毫摩尔)溶解于DCM/甲醇(4:1，7.5mL)且在干冰-丙酮浴中被冷却至-78℃。O3鼓泡通过该溶液15min。薄层色谱法(TLC)证实在该阶段完成反应。硫脲被添加到该反应混合物和在低温搅拌0.5小时。除去冷却浴和使得反应混合物温热到室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物于硅胶上纯化，用在己烷中5～20％乙酸乙酯洗脱而得到产品，为白色固体(80mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.76(s，1H)，7.63(m，4H)，7.44(d，2H)，7.35(d，2H)，4.7(s，2H)，4.47(s，2H)，4.16(s，2H)，3.14(s，2H)，1.78(m，4H)，1.45(m，6H)。
实施例10.1：3-[4′-(2-羟基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮
杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-基甲氧基]-乙醛(110mg，0.279mmol)溶解于乙醇(5mL)。该溶液在冰-水浴中冷却，在0℃一次性添加NaBH4(53mg，1.39毫摩尔)，反应混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3含水溶液猝灭。混合物用DCM(10毫升)稀释。含水相用DCM(3×8毫升)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为蜡状的固体(99mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65(d，4H)，7.42(d，2H)，7.32(d，2H)，4.73(s，2H)，4.61(s，2H)，3.79(t，2H)，3.69(t，2H)，3.14(s，2H)，2.3(br，1H)，1.8(m，4H)，1.47(m，6H)。
实施例11.1：3-[4′-(2-二甲基氨基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧
杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
3-[4′-(2-羟基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(85mg，0.215毫摩尔)与三乙胺(0.09毫升，0.644毫摩尔)混合在DCM(3mL)中。混合物在冰-水浴中冷却。添加甲烷磺酰基氯(3.3μL，0.49mmol)和使得反应混合物温热到室温。搅拌进一步继续2小时。反应混合物用饱和NaHCO3含水溶液(3mL)猝灭。含水相用DCM(3×3毫升)提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩而得到棕色油，其与二甲胺(4毫升，6.44毫摩尔)在螺帽小瓶中混合并且在60～70℃加热3.5小时。浓缩反应混合物，再溶解在DCM(5mL)中且与饱和NaHCO3含水溶液(3mL)一起搅拌。含水相用DCM(3×4毫升)提取。合并的有机物相用硫酸钠干燥和浓缩而得到苍白的棕色油，其于硅胶上纯化，用包含在甲醇中1～2.5％2M氨的DCM洗脱而得到产品，为白色固体(74mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.56(dd，4H)，7.41(d，2H)，7.29(d，2H)，4.64(s，2H)，4.45(s，2H)，3.56(t，2H)，3.12(s，2H)，2.54(t，2H)，2.27(s，6H)，1.75(m，4H)，1.52(m，6H)。
按类似方式合成以下化合物：
实施例12.1：3-[3′-(2-羟基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂
-螺[4.5]癸烷-2-酮
3-(3′-烯丙基氧基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(260mg，0.664毫摩尔)溶解于DCM/甲醇(4:1，7.5毫升)且在干冰-丙酮浴中被冷却至-78℃。O3鼓泡通过该溶液15min。薄层色谱法(TLC)证实在该阶段完成反应。DCM在真空中蒸发；添加乙醇(5mL)且该溶液在冰-水浴中冷却至0℃。添加NaBH4(175mg，7当量)且在0～5℃的温度搅拌反应1小时然后在室温搅拌1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3含水溶液猝灭。含水相用DCM(3×8毫升)提取，合并的有机物相用盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。粗制的残余物于硅胶上纯化，用在己烷中的20～50％乙酸乙酯洗脱而得到产品(134mg，51％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.59(d，3H)，7.52(d，1H)，7.41(t，1H)，7.32(d，3H)，4.85(s，2H)，4.45(s，2H)，3.77(br，2H)，3.62(t，2H)，3.12(s，2H)，2.48(br，1H)，1.72(m，4H)，1.5(m，6H)。
按类似方式合成以下化合物：
实施例13.1：3-[4′-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂
-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-醛(50mg，0.143毫摩尔)与(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(20mg，0.157毫摩尔)在DCE(2.5mL)中混合。作为固体在室温添加Na(OAc)3BH且搅拌反应过夜。用饱和NaHCO3水溶液溶液使反应猝灭。含水相用DCM提取(3×5毫升)，合并的有机物相用盐水洗涤(5mL)，用硫酸钠干燥和浓缩。粗制的残余物于硅胶上纯化，用包含在甲醇中0.5～2％2M氨的DCM洗脱而得到作为灰白色固体的产品(34mg，56.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.59(dd，4H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，4.42(s，2H)，4.37(m，1H)，3.69(s，2H)，3.13(s，2H)，2.87(m，1H)，2.67(d，1H)，2.58(dd，1H)，2.37(m，2H)，2.2(m，1H)，1.76(m，4H)，1.51(m，6H)。
实施例14.1：(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇
5-溴-吡啶-2-醛(0.5克，2.68毫摩尔)在乙醇(30mL)中的混合物在冰浴中冷却。添加硼氢化钠(0.41克，10.75毫摩尔)且反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物浓缩，干燥，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离有机相且含水相用二氯甲烷(2 x 10毫升)进一步提取。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为灰白色固体(426mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.61(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.73(s，2H)，3.92(bs，1H).
实施例15.1：甲磺酸5-溴-吡啶-2-基甲基酯
(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(60mg，0.32毫摩尔)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在冰浴中冷却。然后向混合物添加三乙胺(0.13毫升，0.96毫摩尔)，随后是甲磺酰氯(0.05毫升，0.64毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌2小时。向该反应混合物添加饱和含水碳酸氢钠(5mL)。分离有机相且含水相用二氯甲烷(2x5毫升)进一步提取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为淡棕色油。
实施例16.1：3-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
甲磺酸5-溴-吡啶-2-基甲基酯(85mg，0.319毫摩尔)，碳酸铯(312mg，0.957毫摩尔)和1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(49.5mg，0.319毫摩尔)混合在乙腈(2mL)中。反应混合物在70℃加热5小时，然后用二氯甲烷(8mL)稀释。将混合物用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。残余物于硅胶上纯化，用在己烷中的10至20％乙酸乙酯洗脱而得到产品，为灰白色固体(60mg，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.6(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.49(s，2H)，3.27(s，2H)，1.79(m，4H)，1.47(m，6H)。
实施例17.1：4-(4-碘-苄基)-吗啉
合并1-溴甲基-4-碘苯(320mg，1.08毫摩尔)和吗啉(1毫升，11.47毫摩尔)。反应混合物在70℃加热4小时，然后用乙酸乙酯稀释。过滤所得的混合物且该滤液被浓缩和干燥。残余物然后被溶于二氯甲烷(10毫升)，用水洗涤(4mL)，用盐水洗涤(4mL)，用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为灰白色固体(300mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.64(d，2H)，7.09(d，2H)，3.7(t，4H)，3.43(s，2H)，2.43(t，4H).
实施例18.1：3-[3(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1-氧杂-3-氮杂-螺
[4.5]癸烷-2-酮
3-丙-2-炔基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮(55mg，0.284毫摩尔)，4-(4-碘-苄基)-吗啉(95mg，0.313毫摩尔)，四(三苯膦)钯(17mg，0.0142毫摩尔)，碘化亚铜(6mg，0.0284毫摩尔)和三乙胺(0.12毫升，0.853毫摩尔)在乙腈(1mL)中在氩气下混合。反应混合物在室温搅拌1小时然后用二氯甲烷(6毫升)稀释。将混合物用水(4mL)洗涤，用盐水洗涤(4mL)，用硫酸钠干燥和浓缩。残余物于硅胶上纯化，用在己烷中的10至25％乙酸乙酯洗脱。分离产品用在二乙醚中的2M盐酸处理以制备盐酸盐。该盐然后被溶于水，用己烷和含水相洗涤，然后使用含水饱和碳酸氢钠碱化。含水混合物然后用二氯甲烷提取，有机相用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为灰白色固体(43mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，4.31(s，2H)，3.71(t，4H)，3.49(s，2H)，3.4(s，2H)，2.43(t，4H)，1.83(m，4H)，1.54(m，6H)。
实施例19.1：3-氟-N-羟基-苯甲脒
3-氟苄腈(2.5克，0.021摩尔)，二异丙基乙基胺(10.8毫升，0.062摩尔)和盐酸羟胺(4.3克，0.062摩尔)在乙醇(30mL)中混合。反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且浓缩至一半的原始体积。残余物被添加到二氯甲烷(200mL)和水(60mL)的混合物。混合物使用2NNaOH碱化至pH9且分离有机相。含水相进一步用二氯甲烷(2 x 50毫升)提取且合并的有机相用水洗涤(75mL)，用盐水洗涤(75mL)，用硫酸钠干燥和浓缩而得到产品，为黄色固体(2.8克，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 8.05(bs，1H)，7.39(m，3H)，7.16(m，1H)，4.88(bs，2H)。
实施例20.1：5-氯甲基-3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑
3-氟-N-羟基-苯甲脒(1.4克，9.08毫摩尔)，氯乙酸(0.94克，9.99毫摩尔)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.91克，9.99毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(1.35克，9.99毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中混合。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水洗涤(50mL)，用含水饱和碳酸氢钠洗涤(75mL)，用水再次洗涤(50mL)和用盐水洗涤(50mL)。有机相用硫酸钠干燥和浓缩而得到固体。固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)且反应混合物在120℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(100毫升)，用水洗涤(3×50毫升)和用盐水洗涤(50mL)。合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。残余物于硅胶上纯化，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯洗脱而得到产品，为黄色油(1.15克，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.91(dd，1H)，7.82(m，1H)，7.5(m，1H)，7.25(m，1H)，4.78(s，2H)。
Claims (21)
1.根据式I的化合物：
式I
其中：
R1选自H，羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；
L选自亚烷基，亚链烯基和亚炔基，其中L的任何氢原子可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，F，Cl，Br，I，烷基，烷基卤基和O-烷基；
A选自芳基和杂芳基；
B选自亚烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
D选自亚烷基，O，O-亚烷基和亚烷基-O；
E选自芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基；
m和n独立选自0，1，2，3和4；
x和y独立选自0和1；
其中任何A，B和E均可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2，O-亚烷基OR2，(CO)R2，O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2，O-亚烷基(CO)R2，CO2R，亚烷基CO2R2，O-亚烷基CO2R2，亚烷基氰基，O-亚烷基氰基，O(CN)OR2，NR2R3，亚烷基NR2R3，O-亚烷基NR2R3，(CO)NR2R3，亚烷基(CO)NR2R3，O-(CO)NR2R3，O-亚烷基(CO)NR2R3，NR2(CO)R3，亚烷基NR2(CO)R3，O-亚烷基NR2(CO)R3，NR2(CO)NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4，和
其中R2和R4独立选自H和烷基；
R3选自H，烷基和亚烷基-NR2R4。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是1，为式Ia：
式Ia
其中R1，n，L，A，B，D，E，x和y如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中m是1，x和y各自是0，为式Ib：
式Ib
其中R1，n，L，A和B如针对式I所定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中m是1，x和y各自是0，A和B二者均为芳基，其中芳基是苯基，为式Ic：
式Ic
其中R1，n和L如针对式I所定义，
其中各苯基可以被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自羟基，F，Cl，Br，I，硝基，CN，烷基，烷基卤基，O-烷基，O-烷基卤基，链烯基，O-链烯基，炔基，O-炔基，亚烷基OR2，O-亚烷基OR2，(CO)R2，O(CO)R2，亚烷基O(CO)R2，亚烷基(CO)R2，O-亚烷基(CO)R2，CO2R，亚烷基CO2R2，O-亚烷基CO2R2，亚烷基氰基，O-亚烷基氰基，O(CN)OR2，NR2R3，亚烷基NR2R3，O-亚烷基NR2R3，(CO)NR2R3，亚烷基(CO)NR2R3，O-(CO)NR2R3，O-亚烷基(CO)NR2R3，NR2(CO)R3，亚烷基NR2(CO)R3，O-亚烷基NR2(CO)R3，NR2(CO)NR3R4，亚烷基NR2(CO)NR3R4，和
其中R2和R4独立选自H和烷基，且R3选自H，烷基和亚烷基-NR2R4。
5.根据权利要求1的化合物，其中L是亚烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中A是芳基。
7.根据权利要求1的化合物，其中A是杂芳基。
8.根据权利要求1的化合物，其中B是芳基。
9.根据权利要求1的化合物，其中D是亚烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中E是杂环烷基。
11.化合物，选自：
3-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′-二乙基氨基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[2′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′-哌嗪-1-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-苯氧基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-吡啶-3-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-氟-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-苯氧基-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3-吡啶-3-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-吡啶-4-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-噻吩-3-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-噻吩-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3-噻吩-3-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3-噻唑-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-二乙基氨基甲基-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-3-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-二乙基氨基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-吗啉-4-基甲基-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-二乙基氨基甲基-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苄基}-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-环己-1-烯基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-3-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-吗啉-4-基甲基-联苯基-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-二乙基氨基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3′-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-3-腈；
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-腈；
3-(3′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′，4′-二氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′，5′-二氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′，4′-二甲氧-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(2′-甲氧基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苄基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1，9，12-三氧杂-3-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮；
3-(4′-烯丙基氧基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(吡咯烷-3-基氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-烯丙基氧基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-醛；
3-(3-吡啶-4-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(5-环己-1-烯基-吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-联苯基-4-基甲基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-苯氧基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(5-呋喃-2-基-异噁唑-3-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3-吡啶-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3-噻唑-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-吡啶-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-吡嗪-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-噻唑-2-基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4-环己基-苄基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苄基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2，8-二酮；
[4′-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-3-基甲基)-联苯基-4-基甲氧基]-乙醛；
3-[4′-(2-羟基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(2-二甲基氨基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3′-(2-二甲基氨基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3′-(2-甲基氨基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[3′-(2-羟基-乙氧基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(3′-羟甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-[4′-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-联苯基-4-基甲基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；和
3-[3(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-丙-2-炔基]-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮。
12.化合物，选自：
3-(2′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-苯氧基-联苯基-4-基甲基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮；
3-(4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1，9，12-三氧杂-3-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮，和
3-联苯基-4-基甲基-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-12中任一项的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，用作药物。
15.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于与谷氨酸功能障碍有关的神经疾病和精神疾病疗法的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述神经疾病和精神疾病选自心脏旁路手术和移植后的脑缺损、脑卒中、脑缺血、骨髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心博停止、低血糖症神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱发性帕金森病、肌肉痉挛和包括震颤在内的与肌肉强直相关的疾病、癫痫、惊厥、长期癫痫持续状态的继发性脑缺损、偏头痛、偏头痛性头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、精神病、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍、和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、燥狂症、双相性精神障碍、昼夜节律障碍、时差、轮班工作、三叉神经痛、听觉损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎症性疼痛、和外伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、嗜眠症、注意力缺陷/多动症和行为障碍。
17.一种用于治疗或预防需要这种治疗的动物的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物的步骤。
18.一种用于治疗或预防需要这种治疗的动物的与谷氨酸功能障碍相关的神经疾病和精神疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求13的药物组合物的步骤。
19.权利要求17的方法，其中所述神经疾病和精神疾病选自心脏旁路手术和移植后的脑缺损、脑卒中、脑缺血、骨髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心博停止、低血糖症神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱发性帕金森病、肌肉痉挛和包括震颤在内的与肌肉强直相关的疾病、癫痫、惊厥、长期癫痫持续状态的继发性脑缺损、偏头痛、偏头痛性头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、精神病、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍、和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、燥狂症、双相性精神障碍、昼夜节律障碍、时差、轮班工作、三叉神经痛、听觉损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎症性疼痛、和外伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、嗜眠症、注意力缺陷/多动症和行为障碍。
20.权利要求19的方法，其中所述神经疾病和精神疾病选自心脏旁路手术和移植后的脑缺损、脑卒中、脑缺血、骨髓损伤、头部损伤、围产期缺氧、心博停止、低血糖症神经元损伤、痴呆、AIDS诱发的痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病、认知障碍、特发性和药物诱发性帕金森病、肌肉痉挛和包括震颤在内的与肌肉强直相关的疾病、癫痫、惊厥、长期癫痫持续状态的继发性脑缺损、偏头痛、偏头痛性头痛、尿失禁、物质耐受、物质戒断、精神病、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍、和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、燥狂症、双相性精神障碍、昼夜节律障碍、时差、轮班工作、三叉神经痛、听觉损失、耳鸣、眼睛黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、剧烈疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎症性疼痛、和外伤后疼痛、迟发性运动障碍、睡眠障碍、嗜眠症、注意力缺陷/多动症和行为障碍。
21.权利要求20的方法，其中所述神经疾病和精神疾病选自阿尔茨海默病、长期癫痫持续状态的继发性脑缺损、物质耐受、物质戒断、精神病、精神分裂症、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖、强迫性障碍、和创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍、抑郁症、燥狂症和双相性精神障碍。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090819 |