KR100830859B1

KR100830859B1 - 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR100830859B1
Application number: KR1020027014389A
Authority: KR
Inventors: 하야카와마사히코; 가이자와히로유키; 가와구치겐이치; 마츠다고요; 이시카와노리코; 고이즈미도모노부; 야마노마유미; 오카다미노루; 오타미츠아키
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤; 루드빅 인스티튜트 포 캔서 리서치; 임페리얼 캔서 리서치 테크놀러지 리미티드
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2008-05-21
Also published as: EP1277754A4; EP1277754B8; EP1277754A1; DE60112272D1; CN1173975C; CN1308327C; AU2001252609A1; CN1426413A; CA2407573A1; WO2001083481A1; ES2244613T3; KR20030014206A; DK1277754T3; EP1277754B1; CN1600783A; ATE300540T1; JP3729343B2; DE60112272T2; CA2407573C

Abstract

의약, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제작용을 갖는 항암제로서 유용한 신규 화합물이 제공된다.

신규한 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 유도체 또는 이의 염이 양호한 PI3K 억제작용 및 암세포 증식 억제작용을 하는 것으로 밝혀져 PI3K 억제제 및 항암제로서 유용하다.

이미다조피리딘, 포스파티딜이노시톨 3-키나제, PI3K 억제제, 항암제, 암증식 억제

Description

이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물{Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical composition comprising the same}

본 발명은 의약, 특히 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 억제제 및 항암제로서 유용한 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨(이하, 「PI」라고 한다)은 세포막 인지질의 일종이며 세포내 정보전달에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, PI(4,5) 2인산[PI(4,5)P2]은 포스포리파제 C에 의해 디아실 글리세롤과 이노시톨(1,4,5) 3인산으로 분해되어 프로테인 키나제 C의 활성화와 세포내 칼슘 동원을 일으키는 것은 잘 알려져 있다[참조: MJ Berridge et al., Nature, 312, 315, (1984), Y Nishizuka, Science, 225, 1365(1984)].

한편, 1980년대 후반, PI류의 이노시톨 환의 3번 위치를 인산화하는 효소로서 PI3K가 동정되었다[참조: D Whitman et al., Nature, 332, 664(1988)].

PI3K는 발견 당시에는 단일 효소라고 생각되었다. 최근, PI3K에 복수의 서브타입이 존재하는 것으로 판명되었는데, 시험관 내 기질 특이성에 의해 아래의 세 가지로 분류된다[참조: B Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267, (1997)].

I형 효소는 PI, PI(4)P, PI(4,5)P2를 기질로 하며, 세포 내에서 가장 좋은 기질은 PI(4,5)P2이다. I형 효소는 활성화 기구에 의해 다시 두 가지(Ia형, Ib형)로 분류된다. Ia형는 티로신 키나제계에 의해 활성화되며 p110α, p110β 및 p110δ 서브타입을 포함한다. Ib형는 G 단백질 공역형 수용체에 의해 활성화되는 p110γ 서브타입을 포함한다.

II형 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하지만, PI(4,5)P2는 기질로 하지 않는다. 이 효소에는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 서브타입이 포함되고, C 말단에 C2 영역을 갖는 것이 특징이며, 칼슘 이온에 의해 활성이 제어되는 것이 시사된다. III형 효소는 PI만을 기질로 한다. 이 효소의 활성화 기구는 명백하게 밝혀져 있지 않다. 각 서브타입이 고유의 활성 조절 기구를 가지는 점에서 고유의 자극에 따라서 활성화된다고 생각되고 있다.

PI3K 서브타입 중에서 가장 연구가 활발히 진행되고 있는 것은 Ia형 서브타입이다. Ia형 서브타입은 110kDa의 촉매 서브유니트와 85/55kDa의 조절 서브유니트로 구성된다. 조절 서브유니트는 SH2 도메인을 갖고 있으며, 티로신 키나제 활성을 갖는 증식인자 수용체나 암 유전자 산물에 의해 인산화된 티로신 잔기와 결합한다. 그 결과, p110 촉매 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 서브타입은 세포 증식·암화(癌化)에 관여한다고 생각되고 있다. 또한, Ia형 PI3K는 활성형 ras 암 유전자와 결합하여 효소 활성을 발현하는 데, 활성형 ras의 존재가 많은 암에서 확인되고 있다. 이러한 점은 Ia형 PI3K가 세포의 암화(癌化)에 관여하는 것을 시사한다.

이상과 같이, PI3K 억제제는 새로운 타입의 세포 증식성 질환에 유용한 의약, 특히 항암제로서 기대되고 있다. PI3K 억제제로서는 워트만닌(wortmannin)[참조: H Yano et al., J Biol Chem., 263, 16178, 1993]이나, 아래 화학식의 LY294002[CJ Vlahos et al., J Biol Chem., 269, 5241, 1994]가 공지되어 있지만, 보다 강력하고 양호한 암세포 증식 억제작용을 갖는 PI3K 억제제의 발견이 요망되고 있다.

일본 공개특허공보 제(평)9-176165호에는 ACAT 억제작용을 갖는 이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있고, 국제 공개특허공보 제WO 93/25553호에는 아테롬 경화증(atherosclerosis)나 고 콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)의 치료작용을 갖는 이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있으며, 미국 특허공보 제4,713,381호에는 합성 중간체로서 이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 어느 것이나 본 발명의 화합물과는 구조를 달리하고 있으며, PI3K 억제 활성 및 항암작용에 관해서는 기재되거나 시사된 바 없다.

헝가리 공개특허공보 제43066A2호 및 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem. (1989), 24(1), 97-9]에는 강심작용(cardiotonic activity)을 하는 치환된-아미노-치환된-1,3,5-트리아지닐 그룹으로 치환된 이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있고, 또 다른 문헌[참조: Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.)(1992), 325(9), 623-4]에는 항경련제(anticonvulsant)로서 유용한 치환된-아미노-치환된-1,3,4-옥사디아졸릴로 치환된 이미다조피리딘 유도체가 기재되어 있다. 또한, 알킬티오-치환된-피리미디닐 그룹으로 치환된 이미다조피리딘 유도체가 문헌[참조: Maybridge 카탈로그(order No. SPB-04848)]에 기재되어 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 PI3K에 대하여 억제작용을 갖는 화합물을 예의 연구하여, 신규한 이미다조피리딘 유도체가 우수한 PI3K 억제 활성 및 암세포 증식 억제작용을 갖는 것을 밝혀내어 양호한 PI3K 억제제 및 항암제로 될 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 PI3K 억제제 및 항암제로서 유용한 화학식 I의 신규한 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클 로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 저급 알킬, -OR^a, -SR^a, -SO ₂R^a, -SOR^a, -CO₂R^a, -CO-R^a, -아릴, -저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-아릴, -CONR ^aR^b, -CO-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₂NR^aR^b, -SO₂-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₃H, -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NR^aR^b, -CONR^a-저급 알킬렌-OR^b, -CONR^a-저급 알킬렌-NR^bR^c, -CONR^a-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-저급 알킬렌-OR^a, -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-OR^a, -O-저급 알킬렌-NR^aR^b, -O-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-NR^aR^b, -O-저급 알킬렌-0-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-저급 알킬렌-NR^c-저급 알킬렌-NR^aR^b, -O-저급 알킬렌-NR^c-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -OCO-NR^aR^b, -OCO-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NR^a-SO₂R^b, -NR ^c-저급 알킬렌-NR^aR^b, -NR^c-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포 화 헤테로 환), -N(저급 알킬렌-NR^aR^b)₂, -N(저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환))₂, -CONR^a-O-R^b, -NR^a-COR ^b, -NR^a-CO-NR^bR^c, -NR^a-CO-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 또는 -OCOR^a이며,

R^a, R^b 및 R^c는 동일하거나 상이하며, -H, -저급 알킬 또는 -아릴이고,

T는 N 또는 CR^1a이고,

U는 N 또는 CR³이고,

n은 1 내지 3이며,

Y¹…Y²…Y³은, i) …는 한쪽은 단일결합, 다른 쪽은 단일결합 또는 이중결합이고, Y¹은 CR⁵ 또는 CR^5aR^5b이고, Y²는 N, NH, CR^4a 또는 CR^4bR^4c이고, Y³은 NR⁶, CR^4d 또는 CR^4eR^4f이고, 단 Y²가 CR^4a 또는 CR^4bR^4c인 경우, Y³은 NR⁶이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성할 수 있고, 여기서, B 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소 함유 포화 헤테로 환 또는 아릴 환이고, B 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있으며,

X는 S, SO 또는 SO₂이고, 단 Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성하는 경우, X는 또한 NR⁷, CO 또는 메틸렌 그룹일 수도 있으며,

A는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌이고,

R²는 -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알킬, -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알케닐, -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알키닐, -치환 그룹을 가질 수 있는 사이클로알킬, -치환 그룹을 가질 수 있는 사이클로알케닐, -N=0, -치환 그룹을 가질 수 있는 아릴 또는 -치환 그룹을 가질 수 있는 헤테로아릴이고,

R^1a, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^5a 및 R^5b는 동일하거나 상이하며, R¹로 정의된 그룹이거나, R^4b와 R^4c, R^4e와 R^4f 또는 R^5a와 R^5b는 일체가 되어 옥소 그룹(=O)을 형성하고,

R⁴는 R¹로 정의된 그룹 또는 옥소 그룹(=O)이며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 동일하거나 상이하며, -H, -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알킬, -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알케닐, -치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알키닐이고, X가 NR⁷이고 R²가 오르토 위치에 치환 그룹을 갖는 아릴인 경우, R⁷은 아릴의 오르토 위치의 치환 그룹과 일체가 되어 C_2-3저급 알킬렌 쇄를 형성하고, R²의 아릴 환과 축합하여 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로 환을 형성할 수도 있다.

(1) 그룹 Y¹…Y²…Y³이 N 원자를 개재시켜 X와 결합한 경우, 또는 Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 1,3,5-트리아진 또는 1,3,4-옥사디아졸 환을 형성하는 경우, X는 NR⁷ 이외의 그룹이며,

(2) Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 피리미딘 환을 형성하는 경우, X는 SO, SO₂, CO 또는 메틸렌 그룹이고,
(3) 8-클로로-3-[4-클로로-2-플루오로-5-(메틸티오)페닐]-6-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘은 제외된다. 이하 동일.

또한, 본 발명은 신규한 화학식 I의 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물, 특히 PI3K 억제제 및 항암제에 관한 것이다.

본 발명은 신규한 화학식 I의 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것으로 이루어진 PI3K가 관여하는 질환(특히 암)의 치료방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물을 다시 설명하면 다음과 같다.

본 명세서 중에서 「저급」이란 단어는 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다.

「저급 알킬」로서는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며, 특히 바람직하게는, 메틸 및 에틸 그룹이다. 「저급 알케닐」로서는 바람직하게는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 그룹 등이다. 「저급 알키닐」로서는 바람직하게는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 그룹 등이다. 「사이클로알킬」 및 「사이클로알케닐」로서는 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹이며, 특히 바람직하게는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로펜테닐 그룹이다. 또한, 「저급 알킬렌」으로서는 바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 2,2-디메틸트리메틸렌 그룹이다. 「저급 알케닐렌」으로서는 바람직하게는, 비닐렌 그룹이다. 「저급 알키닐렌」으로서는 바람직하게는, 에티닐렌 그룹이다.

본 명세서 중에서, 「아릴」은 방향족 탄화수소 환 그룹을 의미하며, 탄소수 6 내지 14의 아릴 그룹이 바람직하고, 이들은 부분적으로 포화될 수도 있다. 바람직하게는, 페닐 및 나프틸 그룹이다. 또한, Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 형성하는 B 환에서의 아릴 환으로서는 벤젠 및 나프탈렌 환이 바람직하다.

또한, 본 명세서 중에서, 「헤테로아릴」로서는 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 및 이들이 벤젠 환과 축합된 2환식 헤테로아릴이며, 이들은 부분적으로 포화될 수도 있다. 여기서, N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴로서는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐 그룹이 바람직하다. 2환식 헤테로아릴로서는 벤조푸란일, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 벤조디옥솔릴 그룹이 바람직하다. 부분 포화 헤테로아릴로서는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 그룹 등을 들 수 있다. R²에서의 헤테로아릴로서는 특히 바람직하게는, 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 벤조티아디아졸릴 및 퀴놀릴 그룹이다.

Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 형성하는 B 환에서의 「N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환」으로서는 위의 「N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴」을 형성하는 헤테로아릴 환이며, 바람직하게는, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 피라진 환이다. 보다 바람직하게는, 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 더욱 바람직하게는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸 및 트리아졸 환이며, 특히 바람직하게는, 피라졸 및 티아졸 환이다.

「할로겐」으로서는 F, Cl, Br 및 I 원자를 들 수 있다. 「할로게노 저급 알킬」로서는 1개 이상의 위의 할로겐 원자로 치환된 위의 저급 알킬이며, 바람직하게는, -CF₃이다.

본 명세서 중에서, 「질소 함유 포화 헤테로 환」은 환 원자로서 N원자를 1 내지 2개 포함하고 추가로 0 또는 S원자를 1개 함유할 수 있으며, 가교를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 포화 환 그룹이며, 바람직하게는, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 피페리디노 및 모르폴리노 그룹이다. 또한, 「X가 NR⁷이고 R²가 오르토 위치에 치환 그룹을 갖는 아릴인 경우, R⁷은 아릴의 오르토 위치의 치환 그룹과 일체가 되어 C_2-3 저급 알킬렌 쇄를 형성하고 R²의 아릴 환과 축합되어 형성되는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로 환」으로서는 아릴 환과 축합되는 위의 「질소 함유 포화 헤테로 환」이며, 1-피롤리디닐 또는 피페리디노 그룹과 벤젠 환의 축합환이 바람직하다. Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 형성하는 B 환에서의 「질소 함유 포화 헤테로 환」으로서는, 바람직하게는, 피롤리딘, 이미다졸리딘 및 피라졸리딘 환이며, 보다 바람직하게는, 피롤리딘 환이다.

「-치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알킬」, 「-치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알케닐」 및 「-치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알키닐」에서의 치환 그룹으로서는 아래 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹이다.

D 그룹: -할로겐, -NO₂, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -SH, -S-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -아릴, -헤테로아릴, -사이클로알킬 및 -사이클로알케닐. 이하 동일.

그룹 R²의 「-치환 그룹을 가질 수 있는 사이클로알킬 그룹」, 「-치환 그룹을 가질 수 있는 사이클로알케닐 그룹」, 「-치환 그룹을 가질 수 있는 아릴」 및 「-치환 그룹을 가질 수 있는 헤테로아릴」에서의 치환 그룹으로서는, 바람직하게는, -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬, -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알케닐, -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알키닐, -E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알킬, -E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -SH, -S-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -CHO, -CO-저급 알킬, -SO₃H, -Ar¹, -O-Ar¹, -S-Ar¹, -CO-Ar¹, -SO₂-Ar¹, -SO-Ar¹, -저급 알킬렌-Ar¹, -O-저급 알킬렌-Ar¹, -CONH₂, -CONH-저급 알킬, -CON(저급 알킬)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH-저급 알킬, -SO₂N(저급 알킬)₂, -CO-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₂-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, -NHCO-저급 알킬, -NHCO-Ar¹, -NHSO₂-저급 알킬, -NHSO₂-Ar¹, -아지도 및 -N=N-Ar¹이다. 여기서, E 그룹은 -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐 또는 위의 D 그룹의 치환 그룹이며, Ar¹은 E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 이하 동일.

n이 2 또는 3인 경우, 복수의 그룹 R¹은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 그룹 R⁴가 두 개 존재하는 경우에는, 각 그룹 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있다.

R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e및 R^4f로서는, 바람직하게는, -H, -OH 또는 저급 알킬이거나, R^4b와 R^4c가 일체가 되어 옥소 그룹(=O)을 형성할 수 있다. R⁴로서는 -저급 알킬, =O, -COOH, -COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬 또는 -SO₃H가 바람직하다. R⁵ 및 R⁷로서는 -H 또는 저급 알킬이 바람직하고, R⁶으로서는 -H 또는 -O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 및 -아릴로부터 선택된 치환 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이 바람직하다.

본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 아래와 같다.

(1) R¹이 -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, -SH, -S-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -아릴, -C0-아릴, -저급 알킬렌-아릴, -O-저급 알킬렌-아릴, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₃H, -질소 함유 포화 헤테로 환, -NH₂, -NH-저급 알킬 또는 -N(저급 알킬)₂이고, T가 CR^1a이고, U가 CR³이며, Y¹…Y²…Y³은 i) …의 한쪽은 단일결합, 다른 쪽은 단일결합 또는 이중결합이고, Y¹이 CR⁵ 또는 CHR^5a이고, Y²가 N, CR^4a 또는 CHR^4b이며, Y³이 NR⁷, CR^4d 또는 CHR^4e이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성할 수 있으며, 여기서 B 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 아릴 환이고, B 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있으며, R²가 -할로게노 저급 알킬, -N=O, -치환 그룹을 가질 수 있는 아릴 또는 -치환 그룹을 가질 수 있는 헤테로아릴이고, R^1a, R³, R⁴, R^4a, R^4b, R^4d및 R^4e가 동일하거나 상이하며, R¹로 정의된 그룹이고, R⁵, R^5a, R⁶ 및 R⁷이 동일하거나 상이하며, -H 또는 -저급 알킬이며, 단 X가 NR⁷이고 R²가 오르토 위치에 치환 그룹을 갖는 아릴인 경우, R⁷은 아릴의 오르토 위치의 치환 그룹과 일체가 되어 C_2-3저급 알킬렌 쇄를 형성하고 R²의 아릴 환과 축합하여 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로 환을 형성할 수 있는 화합물,

(2) n이 1이고, R¹이 -저급 알킬, -할로겐, -CN, -NO₂, -할로게노 저급 알킬, -OR^a, -O-저급 알킬렌-아릴, -CO₂R^a, -CONR^a-저급 알킬렌-OR ^b, -CONR^aR^b, -CO-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -CONR^a-저급 알킬렌-NR^bR^c, -CONR^a-저급 알킬렌-(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 또는 -아릴인 화합물,

(3) A가 결합이고, R²가 치환 그룹을 가질 수 있는 아릴 또는 치환 그룹을 가질 수 있는 헤테로아릴인 화합물,

(4) R²가 -(OH로 치환될 수 있는 저급 알킬), -저급 알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CO-아릴, -SO₂-아릴, -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NHCO-저급 알킬, -E 그룹의 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 아릴 및 -E 그룹의 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 그룹을 가질 수 있는 페닐인 화합물,

(5) T가 CH이고, U가 CH 또는 C-(저급 알킬)인 화합물,

(6) X가 SO₂인 화합물,

(7) 그룹 Y¹…Y²…Y³이 i) CR⁵=N-NR⁶, CR^5aR^5b-NH-NR⁶, CR^5aR^5b-CR^4bR^4c-NR⁶이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 내지 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하며, 당해 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수 있는 화합물,

(8) 그룹 Y¹…Y²…Y³에서의 쇄상 구조 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 환의 부분 구조가 「C=N-N」, 「C=N-C」 또는 「C-N=C」 골격을 갖는 화합물, 특히 바람직하게는 「C=N-N」 골격을 갖는 화합물,

(9) 그룹 Y¹…Y²…Y³이 CR⁵=N-NR⁶{여기서, R⁵는 -H 또는 -저급 알킬이며, R⁶은 -H 또는 -O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -SO₂-저급 알킬, -SO-저급 알킬, -COOH, - COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)₂, -(저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 및 -아릴로부터 선택된 치환 그룹으로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이다}인 화합물,

(10) 그룹 Y¹…Y²…Y³에서, Y¹과 Y³이 2개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 5원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하며, 당해 5원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 -저급 알킬, -C0OH, -COO-저급 알킬, -CO-저급 알킬 및 -SO₃H로부터 선택된 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수 있는 화합물 및

(11) 아래 시험예 3에 기재된 멜라노머(Melanoma) 세포 증식 억제시험에서, 5μM 이하의 억제 활성(IC₅₀)을 갖는 화합물이다.

본 발명의 화합물 중에서, 적절한 화합물을 아래에 열거한다.

3-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰, 3-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰, 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-에틸-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 3-({2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1-메틸하이드라지노}설포닐)-4-메틸벤조니트릴, 2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5- 니트로벤젠설포노하이드라지드, 2-아미노-2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠설포노하이드라지드, 6-클로로-3-[2-(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)티아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘, 6-브로모-3-{[(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)(2-모르폴리노에틸)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘, 3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴, 5-시아노-2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라지드, 5-시아노-2'-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라지드, 1',2-디메틸-2'-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1H-이미다졸-1-일)-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-디메틸아미노-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드 및 이들의 염.

본 발명의 화합물은 치환 그룹의 종류에 따라 기하이성질체나 호변이성질체가 존재할 수 있으며, 본 발명에는 이들 이성질체가 분리된 것 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는 경우가 있으며, 비대칭 탄소원자에 근거하는 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학이성질체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우가 있다. 약제학적으로 허용되는 염이면 특별한 제한은 없지만, 산 부가염으로서 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있으며, 염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기와의 염 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물과 이의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형 물질도 포함한다.

(제조법)

아래에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조방법을 설명한다. 또한, 관능 그룹의 종류에 따라서 당해 관능 그룹을 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호 그룹, 즉 용이하게 당해 관능 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로 치환하는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 그런 다음, 필요에 따라 보호 그룹을 제거하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능 그룹으로서는, 예를 들면, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹 등을 들 수 있으며, 이들 보호 그룹으로서는, 예를 들면, 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 제2판에 기재된 보호 그룹을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용할 수 있다.

위의 반응식 1에서,

B1 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 질소 함유 포화 헤테로 환이며, 당해 B1 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수 있으며, Y³이 N 원자이고, L은 이탈 그룹이다. 이하 동일.

본 발명의 화합물(Ia), 화합물(Ib) 및 화합물(Ic)는 화학식 II의 헤테로 환 유도체를 통상적인 방법에 따라 각각 설포닐화, 아미드화 또는 알킬화인 각종 수식반응으로 처리함으로써 합성할 수 있다.

위의 반응식 1에서, L인 이탈 그룹은 할로겐(불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 등)이며, 바람직하게는, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 이들 이탈 그룹은 원료 또는 반응의 종류에 따라 적절하게 선택된다.

설포닐화 반응은 통상적인 방법에 따라 화학식 II의 헤테로 환 유도체에 설폰산 반응성 유도체를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 설폰산의 반응성 유도체로서는 설폰산 클로라이드가 가장 일반적이지만, 이외로는 설폰산 브로마이드, 산 무수물(2분자의 설폰산으로부터 제조된 설폰산 무수물), 산 아지드 등을 들 수 있다. 이러한 설폰산 반응성 유도체는 통상적으로 실시되는 일반적인 방법에 따라 대응하는 설폰산으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 설폰산 클로라이드의 경우, 구체적으로, 예를 들면, 문헌[참조: J. Chem. Soc. Pak., 8(1), 11-17(1986), Bull. Chem. Soc. Jpn., 59(2), 465-70(1986)]에 기재된 방법을 들 수 있다. 설폰산 클로라이드를 합성하는 별도의 방법으로서는 클로로설폰산을 반응제로서 사용하는 방법[문헌 참조: 예를 들면, Org Synth., 1941, I, 85., J. Med. Chem., 33(9), 2569-78(1990)에 기재된 방법], 디아조늄염을 통한 샌드메이어(Sandmeyer) 반응[문헌 참조: 예를 들면, Tetrahedron Lett., 31(26), 3715-18(1990), J. Am. Chem. Soc., 112(12), 4976-7(1990)에 기재된 방법]을 들 수 있다.

반응성 유도체로서 산 할로겐화물을 사용하여 설포닐화를 실시하는 경우에는 염기(수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 피리딘, 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기)의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 산 무수물, 산 아지드 등의 반응성 유도체와 반응시키는 경우에는 염기의 비존재하에 반응을 실시할 수 있다. 경우에 따라서는 수소화나트륨, TEA, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 염기의 존재하에 반응을 실시할 수도 있다. 반응 온도는 설폰산 반응성 유도체의 종류 등에 따라서 적절하게 선택된다. 용매는 피리딘 등의 염기성 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 카보닐계 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용한다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택되어야 한다.

아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 바람직하게는 카복실산을 반응성 유도체, 예를 들면, 산 할로겐화물(산 클로라이드 등) 또는 산 무수물로 변환시킨 다음, 헤테로 환 유도체(화학식 II)와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 카복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 위에 언급한 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 아미드화는 카복실산을 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등]의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수도 있다. 이 때, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가제를 가할 수도 있다. 반응 온도는 원료 화합물에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 위에서 언급한 설포닐화에 사용된 것과 동일한 용매를 들 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택하며, 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용한다.

알킬화는 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 위에서 언급한 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 알킬화제로서는 할로겐화 알킬 또는 설폰산 에스테르(p-톨루엔설폰산 에스테르, 트리플루오로메탄설폰산 에스테르 등)등의 알킬화제를 사용할 수 있다. 반응은 냉각 내지 가열하에 실시할 수 있으며, 사용하는 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 위에서 언급한 설포닐화에 사용된 것과 동일한 상용의 용매를 들 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택하며, 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용한다. 또한, 알킬화 반응에서 수득된 화합물이 모노알킬체인 경우, 원하는 바에 따라 다시 통상적인 방법에 따른 알킬화 반응을 실시함으로써 디알킬화체로 유도할 수 있다. 또한, 기타 적절한 알킬화 방법으로서는, 예를 들면, 각종 알데히드 또는 케톤을 반응제로서 사용하는 경우, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 환원제로서 사용하는 환원적 알킬화, 또는 딘스타크 탈수장치 등을 사용하여 이민을 형성시킨 후에 환원제로서 수소화붕소나트륨 등을 작용시키는 방법을 들 수 있다.

헤테로 환 유도체인 원료 화합물(화학식 II)은 헤테로 환의 종류에 따라서 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 대표적인 제조방법을 아래에 기재한다.

위의 반응식에서,

Alk는 알킬 그룹이며,

R'는 알킬 또는 아릴 그룹이다.

피라졸 유도체(화학식 IIa)는 아실 화합물(화학식 3)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 등과 반응시켜 디메틸아미노에논 화합물 등으로 유도하고, 또한 여기에 하이드라진을 가하여 환화 반응으로 처리함으로써 합성한다. 반응은 용매의 부재하에 또는 반응에 관여하지 않은 유기 용매 중에서 냉각 내지 가열하에 실시할 수 있다. U가 CR³인 아실 화합물(화학식 3)은 아미노 화합물(화학식 1)과 디케톤 화합물(화학식 2)을 반응시키거나 문헌[참조: Synthesis, 263-265(1984)]에 기재된 바와 같이 N-피리딜아미딘을 할로겐화 케톤으로 알킬화하는 방법에 따라 합성할 수 있다. 또한, 아실 화합물(화학식 3)은 이미다조피리딘 유도체(화학식 5)에 프리델-크래프츠(Friede1-Crafts)형의 아실화 반응을 실시함으로써 합성할 수 있다. 아실화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 문헌[참조: 예를 들면, J. Med. Chem., 13, 1048(1970)]에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 화합물(화학식 5)은 통상적인 방법에 의해 아미노피리딘 유도체(화학식 1)와 α-할로겐화 카보닐 화합물(화학식 4)로부터 용이하게 합성된다.

U가 N인 아실 화합물(화학식 3)은 올레핀체(화학식 8)를, 예를 들면, 오존 분해에 의해 산화적으로 이중결합을 개열시킴으로써 합성할 수 있다. 이때, 원료 화합물 및 반응 조건에 따라서는, 예를 들면, 헤미케탈 등의 케톤 등가체 등으로서 단리되는 경우가 있다. 이 경우에는 적당한 반응 조건을 사용하여 목적하는 아실 화합물로 변환시키면 양호하다. 올레핀체(화학식 8)는 하이드라지드(화학식 7)를, 예를 들면, 아세트산 속에서 가열함으로써 합성할 수 있으며, 하이드라지드체(화학식 7)는 하이드라진체(화학식 6)에 대해 통상적인 방법에 따라 아실화를 실시함으로써 합성할 수 있다.

원료 화합물(화학식 IIb)은 하이드라지드 화합물(화학식 9)을, 예를 들면, 아세트산 속에서 가열하는 환화 반응에 의해 합성할 수 있으며, 하이드라지드 화합물(화학식 9)은 하이드라진체(화학식 6)를 통상적인 방법에 따라 아실화함으로써 합성할 수 있다.

원료 화합물(화학식 IIc-1)은 통상적인 방법에 따라 에논체(화학식 11)에 대하여 토실메틸이소시아나이드(TosMIC)를 반응시킴으로써 합성할 수 있으며, 에논체(화학식 11)는 통상적인 방법에 따라 화합물(화학식 10)을 아너-에먼스-워즈워스(Horner-Emmons-Wadsworth) 반응으로 처리함으로써 합성할 수 있다. 화합물(화학식 10)은 위에 기재한 화합물(화학식 3)의 합성방법을 기본적으로는 참고로 할 수 있다. 차이점은, U가 C-R³인 경우, 화합물(화학식 5)의 아실화 반응 대신에 빌스메이어(Vilsmeier) 반응에 의한 포르밀화를 사용하는 점과 화합물(화학식 1)에 디케톤을 반응시켜 이미다조피리딘 환을 구축할 때, 반응제로서 할로겐화 말로노알데히드를 사용하는 점이다. 빌스메이어 반응의 예로서는 위에서 언급한 문헌[참조: J. Med. Chem., 13, 1048(1970)]에 기재된 방법을 들 수 있다. U가 N인 경우, 화합물(화학식 3)의 합성에서 R⁵가 H인 화합물을 원료로서 사용하면 화합물(화학식 10)을 합성할 수 있다. 원료 화합물(화학식 IIc-2)은 에스테르체(화학식 IIc-1)를 가수분해 반응과 가열 조건에 따른 탈탄산반응으로 처리함으로써 합성할 수 있다.

위의 반응식 2에서,

R⁶¹은 H 이외의 R⁶에서 정의된 그룹이다. 이하 동일.

본 제조법은 화학식 III의 하이드라존 유도체를 통상적인 방법에 따라 설포닐화 또는 아미드화의 수식반응으로 본 발명의 화합물(화학식 Id), 화합물(화학식 If)을 합성하는 방법이다. R⁶이 H인 경우, 본 발명의 화합물(화학식 Id), 화합물(화학식 If)을 원하는 바에 따라 알킬화 등의 공지된 치환 그룹의 변환 등을 적절하게 실시함으로써 본 발명의 화합물(화학식 Ie), 화합물(화학식 Ig)로 유도할 수도 있다.

이들 설포닐화, 아미드화 또는 알킬화는 반응식 1에 기재된 방법과 동일하게 실시할 수 있다.

하이드라존 유도체인 원료 화합물(화학식 III)은 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 아실 화합물(화학식 3) 또는 화합물(화학식 10)에 화학식 NH₂NHR⁶의 하이드라진 화합물 또는 이의 수화물을, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매 속에서 냉각 내지 가열하에 작용시킴으로써 합성할 수 있다.

본 제법은 화학식 IV의 α-할로겐화 케톤 등을 티오우레아와 환화 반응시킴으로써 아미노티아졸 유도체(화학식 Ih)를 수득하는 방법이다.

환화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면, 원료 화합물인 α-할로겐화 케톤 등(화학식 IV)에 용매 속에서 또는 용매를 사용하지 않고서 티오우레아 화합물 등을 냉각 내지 가열하에 반응시키는 방법을 들 수 있으며, 용매로서는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매 및 위에서 언급한 카보닐계 용매, 에테르계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 아미드계 용매 등을 사용할 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택하며, 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용한다. 반응시킬 때, 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, TEA 등)을 첨가함으로써 반응을 원활하게 진행시킬 수 있다.

α-할로겐화 케톤 유도체인 원료 화합물(IV)은 아실 화합물(화학식 3a)을 통상적인 방법에 따라 할로겐화함으로써 합성할 수 있다. 할로겐화 시약으로서는, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 브롬화구리(II), 요오드산칼륨, 3브롬화벤질트리메틸암모늄, 3브롬화페닐트리메틸암모늄, 3브롬화테트라부틸암모늄, 설푸릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 브로마이드, 5,5-디브로모바르비투르산 등을 들 수 있으며, 용매로서는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 아세트산, 브롬화수소산/아세트산 등의 산성 용매, 위에서 언급한 알콜계 용매 및 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 냉각 내지 가열하에 실시할 수 있다.

또한, 치환 그룹의 종류에 따라서는 공지된 치환 그룹의 변환 등을 적절하게 실시함으로써 목적하는 원료 화합물을 제조할 수 있다.

상기 제조방법은 화학식 V의 α-할로겐화 케톤 등과 티오우레아의 환화 반응에 의해 본 발명의 화합물(Ii)를 수득하는 방법이다. 환화 반응은 반응식 3과 동일하게 실시할 수 있다. 또한, 원료 화합물(V)도 원료 화합물(IV)와 동일한 방법으로 합성할 수 있다.

위의 반응식 5에서,

B2 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소 함유 포화 헤테로 환 또는 아릴 환이고, 당해 B2 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수 있으며, Y³이 C 원자이다. 이하 동일.

본 제법은 화학식 VI의 아미노 화합물을 알킬화 반응 또는 아릴화 반응시켜 본 발명의 화합물(화학식 Ij)을 수득하는 방법이다. 알킬화는 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 반응식 1과 동일하게 실시할 수 있다. 또한, 목적하는 바에 따라 N-알킬화 등의 공지된 치환 그룹의 변환 등을 적절하게 실시할 수도 있다. 아릴화 반응의 예로서는, 문헌[참조: 예를 들면, Acc. Chem. Res., 31, 805, (1998), ibid, 31, 852(1998)]에 기재된 커플링 반응이나, 문헌[참조: 예를 들면, J. 0rg. Chem., 63(18), 6338(1998)]에 기재된 입소 치환(ipso substitution) 등을 들 수 있다. 원료인 아미노 화합물(화학식 VI)은 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 예를 들면, B2 환이 이미다졸인 경우에는 위에서 언급한 α-할로겐화 케톤(화학식 IV)을 원료로 하여 통상적인 방법에 따라서 합성할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: J. 0rg. Chem. 59(24) 7299-7305(1994)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. B2 환이 티아졸 환인 경우에는 위에서 언급한 반응식 4에 기재된 방법을 사용하여 치환되지 않은 티오우레아를 반응제로서 작용시킴으로써 제조할 수 있다.

위의 반응식 6에서,

Y²¹은 NH 또는 CR^4aR^4b이다. 이하 동일.

본 제법은 화학식 VII의 아민 유도체를 통상적인 방법에 따라 설포닐화 또는 아미드화함으로써 본 발명의 화합물(Ik) 및 화합물(Im)을 합성하는 방법이다. 또한, 본 발명의 화합물(Ik) 및 화합물(Im)을 목적에 따라 알킬화 등의 공지된 치환 그룹의 변환 등을 적절하게 실시함으로써 본 발명의 화합물(In) 및 화합물(Ip)로 유도할 수도 있다. 설포닐화, 아미드화, 알킬화는, 예를 들면, 반응식 1에 기재된 방법과 동일하게 수행하여 실시할 수 있다. 원료 화합물(VII)은, 예를 들면, 아래 기재된 합성경로의 방법으로 용이하게 합성할 수 있다.

원료인 화합물(VIIa)는 니트릴체(화학식 15)를, 예를 들면, 일본화학회편 「실험화학강좌」(마루젠)에 기재된 환원반응으로 처리함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 니트릴체(화학식 15)는 위에서 언급한 아실 화합물(화학식 3)로부터 통상적인 방법, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem. 12, 122(1969)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(VIIb)는 에스테르체(화학식 16)에 하이드라진 화합물을 실온 내지 가열하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 화합물(VIIc)는 통상적인 방법에 따라 α-할로겐화 케톤 유도체(IV)를 수소화붕소나트륨 등으로 환원시켜, 에폭시드체 또는 할로하이드린체로 변환시킨 다음, 아미노화함으로써 합성할 수 있다.

위의 반응식 7에서,

B 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소 함유 포화 헤테로 환 또는 아릴 환이고, 당해 B 환은 1 내지 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수 있다. 이하 동일.

본 제법은, 화학식 VIII의 티올체로부터 본 발명의 화합물(Iq)를 유도하며 필요에 따라 산화반응을 실시함으로써 화학식 Ir 또는 화학식 Is의 설폭시드 유도체 또는 설폰 유도체를 합성하는 방법이다. 티올체(화학식 VIII)를 원료로 하여 설파이드체(화학식 Iq)를 합성하는 방법으로서는, 그룹 -A-R²가 알킬 또는 아르알킬인 경우, 통상적인 방법에 따라 염기의 존재하에 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 아르알킬을 반응시키는 방법을 들 수 있다. 그룹 -A-R²가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 할로겐화 아릴과의 커플링 반응을 사용하여 설파이드체(화학식 Iq)를 수득할 수 있다. 커플링 반응은, 할로겐이 불소인 경우, 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. 1993, 58(12), 3229-3230, Synth Commun. 1982, 12(13), 1071]에 기재된 방법, 브롬인 경우, 예를 들면, 문헌[참조: Synthesis 11, 892(1981)]에 기재된 방법, 요오드인 경우, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Lett. 11, 1363(1980)]에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 또한, 화학식 VIII의 티올레이트염에 대하여 디아조늄염을 반응시키는 방법 및 적당한 이탈 그룹을 갖는 아릴 그룹에 대해 티올레이트염을 실온하 내지 가열하에 작용시키는 입소 치환반응을 사용할 수 있다. 반응 조건은, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제2000-53635호 또는 문헌[참조: Tetrahedron Lett., 26, 6365(1985)]에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다.

화합물(Iq)로부터 화합물(Ir) 및 화합물(Is)를 유도하는 산화반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, m-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 과아세트산, 과망간산칼륨, 옥손, 과요오드산나트륨 등을 산화제로 사용할 수 있다. 산화가 진행되기 어려운 화합물의 경우, 예를 들면, 문헌[참조: J. Heterocyclic Chem., 28, 577(1991), Tetrahedron Lett., 35, 4955(1994)]에 기재된 반응 조건을 참고로 할 수 있다. 또한, 산화반응을 시킬 때, 목적하는 설파이드 이외의 부위가 산화되어, 예를 들면, N-옥사이드 등의 산화체로 변환되는 경우, 통상적인 방법에 따라서 적당한 환원제를 사용하여 탈산소화하면 양호하다.

원료 화합물(화학식 VIII)은 통상적인 방법에 따라서 합성할 수 있으며, B 환이 헤테로아릴인 경우, 문헌{예를 들면, 티아졸[참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, 601(1997), J. Org. Chem, 13, 722(1948)], 이미다졸[참조: J. Am. Chem. Soc., 71, 4000(1949), J. Indian Chem. Soc., 52(12), 1117(1981), Chem. Pharm. Bull., 32(7), 2536(1984)], 옥사졸[참조: Fr1450443(1965), JCS Perkin Trans. 1, 3, 435(1984), Chem. Pharm. Bull., 40, 245(1992), Bull. Soc. Chim. Belges, 70, 745(1961)], 티아디아졸[참조: Chem. Ber., 94, 2043(1961)]}에 기재된 방법을 참고로 하여 합성할 수 있다. 기타 환의 경우에는, 예를 들면, 문헌[참조: Katritzky, Rees편 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」, A. Weissberger, E.C. Taylor편 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds」 또는 A.R. Katritzky편 「Advanced in Heterocyclic Chemistry」]에 기재된 환화 반응에 의해 B 환을 구축하여 합성할 수 있다.

위의 반응식 8에서,

Hal은 할로겐이다.

본 제법은 화학식 IX과 화학식 X의 할로겐화 아릴 화합물을 통상적인 방법에 따라서 커플링 반응을 실시하여 본 발명의 화합물(It)를 수득하는 방법이다. 커플링 반응은 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다. 커플링 반응시킬 때에는 화합물(IX) 또는 화합물(X) 중의 어느 하나를 통상적인 방법에 따라 아릴 금속 시약, 아릴보론산 유도체, 아릴주석 화합물 등의 반응성 유도체로 변환한 다음, 팔라듐, 니켈, 구리 등의 촉매 존재하에 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 이들 커플링 반응의 예로서는, 예를 들면, 위에서 언급한 「실험화학강좌」에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다. 원료 화합물(화학식 IX)은, 예를 들면, 위에서 언급한 문헌[참조: 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」, 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds」 또는 「Advanced in Heterocyclic Chemistry」]에 기재된 환화 반응에 의해 B 환을 구축하며, 필요에 따라, 반응식 7에서 사용한 알킬화 반응, 커플링 반응, 산화반응, 탈산소화 반응도 적절하게 사용하여 합성할 수 있다.

또한, 치환 그룹의 종류에 따라서는 공지된 치환 그룹의 변환 등을 적절하게 실시함으로써, 목적하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 순서 등은 목적 화합물, 채용하는 반응의 종류에 따라서 적절하게 변경될 수도 있다.

기타 본 발명의 화합물 및 원료 화합물도 위에서 언급한 제법과 동일하게 수행하거나, 당해 기술분야의 숙련가에 공지된 방법으로 적당한 원료로부터 용이하게 제조할 수 있다.

이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 유리체 그대로 또는 통상적인 방법에 따른 조염(造鹽)처리를 실시하여 이의 염으로서 단리·정제한다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적용하여 실시한다.

각종 이성질체는 이성질체간의 물리화학적인 성질의 차이를 이용하여 통상적인 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학분할법[예를 들면, 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 부분 입체 이성질체를 유 도하여 광학분할하는 방법 등]에 의해 입체적으로 순수한 이성질체로 유도할 수 있다. 또한, 부분 입체 이성질체의 혼합물은 예를 들면, 분별결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적당한 광학 활성 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 키나제 억제 활성, 특히 PI3K 억제 활성을 갖는 점에서 PI3K가 관여하는 비정상적인 세포 증식을 억제하기 위해 사용된다. 따라서, PI3K에 의한 비정상적인 세포 증식이 관여하는 질환, 예를 들면, 재협착, 동맥 경화, 뼈질환, 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선, 전립선 비대, 아테롬성 동맥 경화증, 염증, 혈관 신생, 면역질환, 췌장염, 신장 질환, 암 등의 치료제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 양호한 암세포 증식 억제작용을 갖고 있으며, 암, 바람직하게는, 모든 고형암 및 림프종, 특히 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 대장암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌종양 등의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 약리작용은 아래의 약리시험에 의해 확인된다.

시험예 1 PI3K(p110 α서브타입)의 억제시험

바쿨로바이러스(baculovirus) 발현계에서 조제한 효소(bovine p11Oα)를 사용하여 억제도를 측정한다. 효소의 조제는 문헌[참조: I Hiles et al., Cell, 70, 419, 1992]에 따라 실시한다. 평가 화합물을 10mM의 디메틸설폭시드(DMS0) 용액으로 조제하고 DMSO에서 연속적으로 희석시킨다. 평가 화합물(0.5㎕)과 효소를 25㎕의 완충액[40mM Tris-HCl (pH 7.4), 200mM NaCl, 2mM 디티오트레이톨, 5mM MgCl₂] 속에서 혼합한 다음, 10㎍ PI[시그마(Sigma)], 2μCi[γ-³²P]ATP[아머샴 파마시아(Amersham Pharmacia)], 80μM 비-방사표지된 ATP(시그마)를 함유하는 5mM Tris-HCl(pH 7.4) 완충액을 25㎕ 가하여 반응을 개시한다. 37℃에서 15분 동안 반응시킨 다음, 1M HC1 200㎕, CHCl₃/MeOH(1:1) 400㎕를 가하여 교반, 원심분리한다. 유기 층을 150㎕의 MeOH/1M HC1(1:1)로 2회 재추출하고, 이의 방사활성을 세렌코브(Cerenkov) 광으로 측정한다.

화합물의 억제 활성의 IC₅₀은 DMSO만 첨가할 때의 방사 활성을 100%로 하고 효소가 없을 때의 방사 활성을 0%로 하여 50% 억제하는 시험 화합물의 농도로서 산출한다.

본 발명의 화합물은 양호한 억제 활성을 갖고 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 6은 공지된 PI3K 억제제인 LY294002보다 10배 이상 우수한 억제 활성을 갖고 있다.

시험예 2 대장암 세포의 증식 억제시험

대장암 세포주 HCT116 세포는 10% 소 태아 혈청(Fetal bovine serum)을 함유하는 맥코이즈(McCoy's) 5A 배지[지브코(GIBCO)]에서 배양한다. HCT116(5000세포/웰)을 96웰 플레이트에 파종한 다음 밤새 배양한다. 여기에 배지로 희석시킨 화합물을 최종 농도가 0.1 내지 30μM(최종 DMSO 농도, 1%)로 되도록 첨가하고 72시간 동안 배양한 다음, 아라마 블루 시약(Alamar Blue reagent)을 가한다. 2시간 후, 여기 파장 530nm, 소광(消光) 파장 590nm의 형광 강도의 비로 억제 활성의 IC₅₀을 구한다.

본 발명의 화합물 5, 화합물 6, 화합물 8 및 화합물 9는 양호한 암세포 증식 억제작용을 갖고 있다.

시험예 3 멜라노머 세포의 증식 억제시험

멜라노머 세포주 A375 세포는 10% 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지(지브코)에서 배양한다. A375 세포를 미리 시험 화합물 1㎕/웰(최종 농도 0.001 내지 30μM)을 포함하는 96웰 플레이트에 10,000세포/100㎕로 파종한다. 46시간 동안 배양한 다음, 아라마 블루 시약(10㎕/웰)을 가한다. 2시간 후, 여기 파장 530nm, 소광 파장 590nm의 형광 강도의 비를 측정하고, 위에 기재한 방법과 동일하게 시험 화합물의 IC₅₀을 구한다.

본 발명의 화합물 6, 화합물 30, 화합물 43, 화합물 53, 화합물 54, 화합물 57, 화합물 59, 화합물 60, 화합물 65, 화합물 77, 화합물 88, 화합물 93, 화합물 95, 화합물 96, 화합물 99, 화합물 112 및 화합물 113은 양호한 멜라노머 세포 증식 억제작용을 갖고 있으며, 이의 IC₅₀값은 1μM 미만이었다. 한편, 공지된 PI3K 억제제인 LY294002의 값은 8.39μM이었다.

본 발명의 화합물은 위에서 언급한 암세포주 이외에 자궁 경부암 세포주 HeLa 세포, 폐암 세포주 A549 및 H460 세포, 대장암 세포주 COLO205, WiDr 및 Lovo 세포, 전립선암 세포주 PC3 및 LNCaP 세포, 난소암 세포주 SKOV-3, OVCAR-3 및 CH1 세포, 글리오머 세포주 U87MG 세포, 췌장암 세포주 BxPC-3 세포에 대하여도 양호한 암세포 증식 억제작용을 갖고 있다.

시험예 4 시험관 내 암 증식 억제시험

인간 자궁 경부암 세포주인 HeLaS3 세포 5×10⁶개를 암컷 Balb/c 누드 마우스의 등쪽 부분 피하에 이식한다. 평가 화합물은 종양 용량이 100 내지 200mm³에 도달하는 시점부터 2주간 1일 1회 복강내 투여한다. 또한, 대조군에는 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린/염수를 복강내 투여한다. 종양 직경의 측정에는 노기스를 사용하며 최종 투여의 다음날까지 경시적으로 측정한다. 종양 용량은 아래의 계산식으로 산출한다.

종양 용량(mm³)= 1/2 ×단직경(mm)²×장직경(mm)

본 시험에서, 본 발명의 화합물은 대조군과 비교하여 양호한 암 증식 억제작용을 나타낸다.

본 발명의 의약은 본 발명의 화학식 I의 화합물 하나 이상과 통상적인 제제화에 사용되는 약제용 담체, 부형제 및 기타 첨가제를 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라서 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구투여, 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제 또는 좌제, 경비, 경점막, 경피 등에 의한 비경구투여의 어떤 형태라도 양호하다.

본 발명에 따른 경구투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제를 필요에 따라 수크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 등의 당의, 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피복시킬 수도 있다.

경구투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.

비경구투여용 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 및 유탁제를 함유한다. 수성 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 체류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물로 제조되어 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.

통상적인 경구투여의 경우, 1일 투여량은 kg 체중당 약 0.0001 내지 50mg, 바람직하게는 약 O.OO1 내지 1Omg/kg, 보다 바람직하게는 약 O.O1 내지 1mg/kg이 적당하며, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥투여되는 경우에는 1일 투여량이 kg 체중당 약 O.OOO1 내지 1mg, 바람직하게는 약 O.OOO1 내지 O.1mg/kg이 적당하며, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료방법(예: 방사선 요법이나 외과수술)과 병행하여 사용할 수 있다. 또한, 다른 항암제, 예를 들면, 알킬화제[시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 등], 대사길항제[메토트렉세이트(methotrexate), 5-FU 등], 항암성 항생물질[아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin) 등], 항암성 식물 알칼로이드[탁솔(taxo1), 에토포사이드(etoposide) 등], 항암성 호르몬제[덱사메타손(dexamethasone), 타목시펜(tamoxifen) 등], 항암성 면역계 약제(인터페론 α, β, γ 등) 등과 병용할 수도 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 실시예에 근거하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 화합물이 아래에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다.

표 1 내지 표 3에는 실시예에서 사용한 원료 화합물을, 표 4 내지 표 19에는 대표적인 본 발명의 화합물을 물리화학적 성상과 함께 기재한다. 또한, 표 17 내지 표 19에 화학식이 기재된 본 발명의 화합물은 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 수행하거나 이들에 당해 기술분야의 숙련가에 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조된다.

표 중의 약어는 Rco: 원료 화합물의 화합물 번호, Co: 본 발명의 화합물의 화합물 번호, Str: 구조식, Sal: 염, Syn: 제조법(숫자는 아래 실시예의 번호를 나타내며, 당해 화합물을 본 실시예에 기재된 방법 또는 이와 동일한 방법으로 제조하는 것을 나타낸다), Dat: 물리화학적 성상[(F: FAB-MS(M+H)⁺, FN: FAB-MS(M-H)^- , E: EI-MS, M: 융점[℃], N1: NMR(DMSO-d₆, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm, N2: NMR(CDCl₃, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm, HPLC: HPLC 분석시의 화합물의 유지시간[min]{HPLC 조건, 칼럼: 와코실(Wakosil)-II 5C18AR, 4.6×30mm, 검출 파장: 254nm, 칼럼 온도: 35℃, 유속: 1.0mL/min, 용리액: 5mM TFA 메탄올 용액/5mM TFA 수용액 = 5/95<0min> -100/0<30min: 직선 구배> -100/0<35min>}], Ph: 페닐, Naph: 2-나프틸, Ac:아세틸, Bn: 벤질, 3,5-CF₃-Ph: 3,5-비스(트리플루오로)페닐, Boc: t-부톡시카보닐, Bz: 벤조일 및 iPr: 이소프로필을 각각 나타낸다. 또한, 치환 그룹의 앞의 숫자는 치환 위치를 의미하며, 예를 들면, 4-OMe는 4위치에 메톡시 그룹이 치환되어 있는 것을 나타낸다.

위의 표 1 내지 표 3에 기재한 원료 화합물의 제조법을 이하에 설명한다.

화합물 a1: 2-아미노-5-브로모피리딘의 에탄올 용액에 3-클로로아세틸아세톤을 가하여 17시간 동안 환류 가열한다. 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 a1을 수득한다.

화합물 b1: 화합물 a1, 페닐붕산, 탄산나트륨, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 물과 디메톡시에탄의 혼합 용매 속에서 5시간 동안 환류 가열한다. 방냉 후, 물, 식염수를 가하고 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 층을 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 b1을 수득한다.

화합물 c1: 화합물 a1에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 가하고 유욕(油浴) 온도 130℃에서 2일 동안 가열 교반한다. 방냉 후, 불용성 물질을 여과하여 분리시키고 여액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 하이드라진 1수화물 및 에탄올을 가하고 1.5시간 동안 환류 가열한다. 방냉 후, 석출된 결정을 여과하여 화합물 c1을 수득한다.

화합물 d1: 2-아미노-5-메틸피리딘의 에탄올 용액에 3-클로로아세틸아세톤을 가하여 환류 가열한다. 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 가한 후, 가열 교반한다. 방냉 후, 불용성 물질을 여과하여 분리시키고 여액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 하이드라진 1수화물 및 에탄올을 가하여 환류 가열한다. 방냉 후, 석출된 결정을 여과하여 화합물 d1을 수득한다.

화합물 e1: 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘의 DMF 용액을 옥시염화인과 DMF의 혼합액에 적가한다. 반응 혼합물을 유욕 온도 125℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 유욕 온도 80℃에서 3시간 동안, 유욕 온도 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 주입하고, 수산화나트륨으로 중화시킨다. 에틸 아세테이트와 소량의 THF로 추출하여 유기 층을 감압 농축시킨다. 수득된 고체를 클로로포름으로 세정하여 화합물 e1을 수득한다.

화합물 f1: 아르곤 분위기하에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘과 염화알루미늄(III)의 혼합물에 아세틸 클로라이드를 빙냉하에 적가하고 4℃에서 4시간 동안 교반한다. 이러한 반응 용액을 클로로포름으로 희석시킨 다음, 물을 천천히 가한다. 용액을 염기성화한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 f1을 수득한다.

화합물 g1: 화합물 f1의 25% 브롬화수소/아세트산 현탁액에 브롬을 실온에서 적가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과하여 화합물 g1을 수득한다.

화합물 h1: 화합물 a1, 에탄올 및 하이드라진 1수화물의 혼합물을 2일 동안 환류 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고, 클로로포름으로 희석시킨 다음, 물로 세정한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 h1을 수득한다.

화합물 i1: N-이소프로필-2-메틸-5--니트로아닐린의 클로로포름 용액에 벤조일 이소티오시아네이트를 빙냉하에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 감압 농축시킨다. 잔사를 40% 메틸아민/메탄올에 용해시키고 밀봉된 튜브 속에서 100℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 i1을 수득한다.

화합물 j1: 6-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌의 클로로포름 용액에 벤조일 이소티오시아네이트를 빙냉하에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 불용성 물질을 여과한다. 수득된 고체에 40% 메틸아민/메탄올을 가하고, 실온에서 3시간 동안, 50℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응액을 실온에서 냉각하고 불용성 물질을 여과하여 화합물 j1을 수득한다.

화합물 k1: 클로로설폰산에 메틸 4-메틸-벤조에이트를 빙냉하에 가하고, 5시간 동안 교반한다. 반응액을 빙수에 주입한 후에 침전물을 여과하여 화합물 k1을 수득한다.

화합물 m1: 메틸 4-시아노-2-메틸 벤조에이트를 진한 황산에 가하고 -10℃에서 아질산나트륨의 수용액을 가하여 30분 동안 교반한다. 이러한 반응액을 빙냉하에 미리 염화제2구리의 존재하에 아황산 가스로 포화시킨 아세트산에 가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응액을 3분의 1정도로 감압 농축시키고, 물을 가하여 생성된 침전물을 여과하여 화합물 m1을 수득한다.

화합물 n1: 피롤-3-카복실산의 메틸렌 클로라이드 용액에 3-클로로-6-하이드라지노피라진과 EDCI 염산염을 가하고 20시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 물로 세정하여 화합물 n1을 수득한다.

화합물 p1: 화합물 n1의 아세트산 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고 물로 세정하여 화합물 p1을 수득한다.

화합물 q1: 화합물 n3의 아세트산 용액을 2일 동안 환류 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고 잔사를 에탄올에 용해시킨 후, 4M 염화수소/에틸 아세테이트를 가하여 생성된 침전물을 여과한다. 이것을 메탄올에 용해시켜 -78℃에서 오존 가스를 1시간 동안 블로잉한 다음, 디메틸 설파이드를 가하고, 실온에서 다시 10시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 q1을 수득한다.

화합물 r1: 화합물 n5의 아세트산 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 농축시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정한 후, 메탄올에 용해시켜 -78℃에서 오존 가스를 1시간 동안 블로잉한 다음, 디메틸 설파이드를 가하고 실온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 계내에 생성된 침전물을 여과하여 화합물 r1을 수득한다.

화합물 s1: 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보알데히드의 DMF 용액에 메틸디에틸포스포노아세테이트, 탄산칼륨의 순서로 가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 반응액을 물에 주입하여 생성된 침전물을 여과하여 화합물 s1을 수득한다.

화합물 t1: 60% 수소화나트륨의 디에틸 에테르 현탁액에 화합물 s1과 토실메틸이소시아나이드의 DMSO-디에틸 에테르 혼합 용액을 실온에서 천천히 적가한다. 반응액을 1시간 동안 교반한 다음, 감압 농축시키고 잔사를 물, 에테르의 순서로 세정하여 화합물 t1을 수득한다.

화합물 u1: 화합물 g2의 메탄올 현탁액에 수소화붕소나트륨을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하고 잔사에 에틸 아세테이트, 물을 가한다. 분액 후, 유기 층을 농축시키고 잔사를 에테르, 클로로포름으로 결정화시킨다. 여기에 40% 메틸아민/메탄올 용액을 가하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 농축시킨 다음, 잔사를 클로로포름과 소량의 메탄올에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 유기 층을 농축시킨다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 u1을 수득한다.

화합물 v1: 에틸 6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트에 에탄올과 하이드라진 1수화물을 가하여 19시간 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 농축시키고 물을 가하여 생성된 고체를 여과하여 화합물 v1을 수득한다.

화합물 w1: t-부톡시칼륨의 THF 현탁액에 토실메틸이소시아나이드를 -70℃에서 서서히 가하고 30분 동안 교반한 다음, -60℃에서 6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보알데히드를 단숨에 가한다. 드라이 아이스-아세토니트릴에서 냉각하에 0.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올을 가하고 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 용액을 농축시킨 다음, 아세트산으로 중화시키고, 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 w1을 수득한다.

화합물 x1: 화합물 v1의 THF, 클로로포름 현탁액에 메틸 이소티오시아네이트를 가한다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응액을 농축시키고, 잔사에 2M 수산화나트륨을 가한 후, 3시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시킨 다음, 12M 염산으로 중화시키고, 생성된 고체를 여과하여 화합물 x1을 수득한다.

화합물 y1: 화합물 g1의 메탄올 현탁액에 암모늄 디티오카바메이트를 가하여 실온에서 15분 동안 교반한다. 여과하여 취한 고체에 아세트산을 가하고 2.5시간 동안 환류 가열한다. 방냉 후, 여과하여 취한 고체를 열 메탄올로 세정한 다음, 여과하여 화합물 y1을 수득한다.

표 1 내지 표 3에 기재된 원료 화합물 중에서 화합물 a2 내지 화합물 a6은 화합물 a1과, 화합물 c2 내지 화합물 c8은 화합물 c1과, 화합물 g2 내지 화합물 g4은 화합물 g1과, 화합물 j2는 화합물 j1과, 화합물 m2 내지 화합물 m4는 화합물 m1과, 화합물 n2 내지 화합물 n5는 화합물 n1과, 화합물 p2는 화합물 p1과, 화합물 y2 내지 화합물 y3는 화합물 y1과, 화합물 b2는 화합물 b1과 각각 동일하게 수행하여 수득한다.

실시예 1:

화합물 c4(0.10g)와 피리딘(2.5ml)의 혼합물에 벤젠설포닐 클로라이드(O.1Og)를 가하고 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시킨 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 100:0 내지 99:1)로 정제하여 화합물 1(0.11g)을 수득한다.

실시예 2:

2-메틸-5-니트로벤조산(500mg)에 티오닐 클로라이드(5ml)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 감압 농축시키고, 진공 건조시킨다. 수득된 고체에 THF(10ml), 클로로포름(10ml), TEA(2g), 화합물 c1(440mg)을 가하여 실 온에서 3시간 동안 교반한다. 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 200:1)로 정제하여 화합물 31(72mg)을 수득한다.

실시예 3:

화합물 h1(1.2g)에 피리딘(10ml), 5-니트로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.1g)를 실온에서 가하고 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 잔사를 클로로포름으로 희석시킨 후, 물로 세정한다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 클로로포름으로 결정화하고 조 결정을 여과한다. 수득된 조 결정을 열 메탄올로 세정하여 화합물 32(1.47g)를 수득한다.

실시예 4:

(2-메틸-5-니트로페닐)티오우레아(350mg), 화합물 g2(430mg), 에탄올(10ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 방냉 후, 에탄올(5ml)을 가하고 불용성 물질을 여과한다. 수득된 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 화합물 33(181mg)을 수득한다.

실시예 5:

화합물 f1(2.01g), 하이드라진 1수화물(5.0g), 에탄올(20ml)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 식염수로 세정한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켜 1-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에틸리덴하이드라진의 조 정제물을 고체로서 수득한다. 수득된 고체에 실온에서 피리딘(20ml), 5-니트로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(2.4g)를 순차적으로 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 수득된 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제하여 고체를 1.06g 수득한다. 이 중에서 320mg을 열 에탄올로 세정하여 화합물 34(205mg)를 수득한다.

실시예 6:

화합물 il(390mg), 화합물 g1(590mg), 에탄올(5ml), 메탄올(3ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 농축시켜 수득된 포말상 잔사에 에탄올을 가한다. 불용성 물질을 여과 분리시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에탄올과 에틸 아세테이트로 결정화시키고 에탄올과 에테르로 재결정시킨다. 결정성이 높은 불순물을 분해하기 위해, 수득된 조 결정을 메탄올(50ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(100mg)을 실온에서 가한다. 반응액을 15분 동안 교반하고 감압 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제하여 수집된 목적 화합물을 함유하는 용출액에 4M 염산/에틸 아세테이트(0.3ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올-에테르로부터 결정화하여 화합물 35(146mg)를 수득한다.

실시예 7:

60% 수소화나트륨(50mg)의 DMF(10ml) 현탁액에 화합물 32(500mg), 요오드화 메틸(198mg)을 순차적으로 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하여 수득된 고체를 열 메탄올로 세정하여 화합물 36(230mg)을 수득한다.

실시예 8:

화합물 c1(698mg)의 DMF(10ml) 용액에 3-브로모메틸벤조니트릴(543mg)과 탄산칼륨(383mg)을 가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 3-브로모메틸벤조니트릴(270mg)과 탄산칼륨(200mg)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 반응 용액을 증류 제거하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 식염수로 세정한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하고 재결정화(에탄올)하여 화합물 37(439mg)을 수득한다.

실시예 9:

화합물 c1(698mg)의 DMF(20ml) 용액에 3-니트로페닐아세트산(375mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(280mg)과 EDCI 염산염(397mg)을 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이러한 반응 용액에 물을 가하고 조 결정을 여과하여 취한 후, 물과 디에틸 에테르로 결정을 세정한다. 수득된 조 결정을 재결정화(클로로포름)하여 화합물 38을 0.2수화물(93mg)로서 수득한다.

실시예 10:

60% 수소화나트륨(165mg)의 DMF(30ml) 현탁액에 화합물 41(1.5g)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 요오드화메틸(540mg)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 물, 에틸 아세테이트를 가하고 분리시킨 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제하고 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(0.9ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올로 재결정화하여 화합물 46(982mg)을 수득한다.

실시예 11:

화합물 u1(1.15g)의 피리딘(10ml) 용액에 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(950mg)를 가하여 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제한다. 수득된 450mg의 포말상 물질 중에서 250mg을 클로로포름-에테르로 결정화하여 화합물 47(146mg)을 수득한다.

실시예 12:

화합물 w1(450mg)의 메탄올(20ml), THF(20ml) 용액에 라네이 니켈의 에탄올(20ml) 현탁액 및 진한 암모니아수(5ml)를 가하고 상압 수소 분위기 하에 9시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 분리한 후 농축시킨다. 수득된 잔사를 피리딘(20ml)에 용해시키고 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(400mg)를 가하여 실온에서 밤새 교반한 후 반응액을 농축시킨다. 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 분액한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 50:1)로 정제한다. 수득된 잔사를 THF, 메탄올에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(0.2ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 잔사를 메탄올로 재결정화하여 화합물 48(156mg)을 수득한다.

실시예 13:

화합물 41(200mg)의 DMF(2ml) 용액에 탄산세슘(400mg)과 알릴 브로마이드(110mg)를 가하여 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 20:1)로 정제하여 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로 세정하여 화합물 49(150mg)를 수득한다.

실시예 14:

화합물 e1(1.0g)의 에탄올(20ml) 용액에 하이드라진 1수화물(3.5ml)을 가하고 1시간 동안 환류 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고, 수득된 잔사를 피리딘(15ml)에 용해시키고 메틸 3-클로로설포닐-4-메틸벤조에이트(1.2g)를 가하여 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제한 다음, DMF(2.0ml)에 용해시키고 탄산칼륨(140mg)과 요오드화메틸(100mg)을 가하여 18시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 50(98mg)을 수득한다.

실시예 15:

화합물 50(1.1g)에 메탄올(30ml)과 10M 수산화나트륨 수용액(4.0ml)을 가하여 18시간 동안 교반한다. 계내에 생성된 불용성 물질을 여과하고, 에탄올로 세정하여 화합물 51(260mg)을 수득한다.

실시예 16:

화합물 51(700mg)에 메탄올(10ml)과 4M 염화수소/에틸 아세테이트(5.0ml)를 가하고 생성된 침전물을 여과한다. 여기에 THF(5.0ml)와 CDI(330mg)를 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 진한 암모니아수(1.0ml)를 가한다. 반응액을 농축시킨 다음, 물로 세정한 후 메탄올(10ml)에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로 세정하여 화합물 52(190mg)를 수득한다.

실시예 17:

화합물 85(670mg)의 DMF(3.0ml) 용액에 탄산칼륨(410mg)과 요오드화메틸(230mg)을 가하여 2시간 동안 교반한다. 반응액을 물에 주입하고 생성된 침전물을 여과한 다음, 메탄올(10ml)에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로 세정하여 화합물 53(64mg)을 수득한다.

실시예 18:

화합물 52의 유리체(free form)(300mg)에 옥시염화인(5.0ml)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시킨 다음, 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 54(118mg)를 수득한다.

실시예 19:

화합물 83(300mg)의 THF(10ml) 용액에 트리메틸실록시칼륨(130mg)을 가하고 12시간 동안 교반한다. 반응액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시키고 수득된 잔사를 메탄올, 물의 순서로 세정하여 화합물 55(250mg)를 수득한다.

실시예 20:

6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보알데히드(400mg)의 에탄올(5.0ml) 용액에 메틸하이드라진(80mg)을 가하고 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고 수득된 잔사를 피리딘(5.0ml)에 용해시킨 후, 2-메틸-5-설파모일벤젠설포닐 클로라이드(590mg)를 가하여 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 수득된 잔사에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가한 다음, 감압 농축시키고, 에탄올로 세정하여 화합물 56(740mg)을 수득한다.

실시예 21:

2-아미노-5-플루오로피리딘(500mg)의 에탄올(5.0ml) 용액에 2-브로모말로노알데히드(1.4g)를 가하여 2시간 동안 환류 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로 세정한 다음, 에탄올(10ml), 메틸하이드라진(140mg)을 가하여 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응액을 감압 농축시키고, 수득된 잔사를 피리딘(5.0ml)에 용해시킨 다음, 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(800mg)를 가하여 12시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 수득된 잔사에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가한 다음, 감압 농축시키고, 에탄올로 세정하여 화합물 57(150mg)을 수득한다.

실시예 22:

화합물 100(220mg)에 메탄올(10ml)과 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 생성된 침전물을 여과하여 취한다. 여기에 THF(5.0ml)와 CDI(330mg)를 가하여 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 t-부틸-2-아미노에틸카바메이트(160mg)를 가한다. 반응액을 농축시킨 다음, 메탄올(2.0ml)에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(2.0ml)를 가한 후, 0.5시간 동안 교반한다. 계내에 생성된 침전물을 여과하고, 메탄올, 에테르의 순서로 세정하여 화합물 58(230mg)을 수득한다.

실시예 23:

화합물 108의 유리체(150mg)의 THF(5.0ml) 용액에 진한 암모니아수(1.0ml)를 가하여 60℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 물로 세정한 다음, 메탄올(2.0ml)에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨 후, 잔사를 메탄올로 세정하여 화합물 59(69mg)를 수득한다.

실시예 24:

화합물 108(130mg)의 THF(5.0ml) 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올(50mg), 60% 수소화나트륨(20mg)을 가하여 2시간 동안 교반한 다음, 반응액을 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 물로 세정한 다음, 메탄올(2.0ml)에 용해시켜 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하고 감압 농축시킨 후, 잔사를 메탄올로 세정하여 화합물 60(61mg)을 수득한다.

실시예 25:

60% 수소화나트륨(110mg)의 DMF(20ml) 현탁액에 화합물 x1(808mg) 및 2-플루오로-5-니트로톨루엔(430mg)을 가한다. 70℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 2-플루오로-5-니트로톨루엔(400mg)을 가하고 90℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 층을 분리시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 다음, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제한다. 수득된 잔사 730mg 중에서 215mg을 클로로포름, 메탄올에 용해시키고, 4M 염화수소/에틸 아세테이트(0.125ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 잔사를 에탄올로 결정화하고 메탄올-에탄올로 세정하여 화합물 61(143mg)을 수득한다.

실시예 26:

화합물 117의 유리체(561mg)에 에탄올(20ml), THF(10ml), 메탄올(10ml), 1M 수산화나트륨 수용액(2.0ml)을 가하고 30분 동안 환류 가열한다. 1M 염산(2.0ml)으로 중화하여 농축시킨다. 생성된 결정을 여과하여 취한 다음, 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 10:1)로 정제한다. 먼저 여과하여 분리한 결정과 합한 것에 THF(10ml) 및 1M 보란·THF 용액(2ml)을 가하고 1시간 동안 환류 가열한다. 방냉 후, 빙냉하에 메탄올과 물로 반응을 정지시키고, 반응액을 농축시킨다. 수득된 잔사에 메탄올(50ml) 및 1M 염산(20ml)을 가하고 80℃에서 가열한다. 방냉 후, 용매를 증류 제거하고 잔사를 메탄올, 클로로포름으로 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(75㎕)를 가한 후, 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로 결정화하여 화합물 62(100mg)를 수득한다.

실시예 27:

2-메틸-5-니트로아닐린(2g)의 6M 염산 현탁액에 아질산나트륨(930mg)의 수용액(5ml)을 0℃ 이하로 냉각시키면서 적가한다. 동일 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 테트라플루오로보레이트(2g)의 수용액(10ml)을 가하고, 30분 동안 빙냉으로 교반한 다음, 생성된 디아조늄염을 여과한다. 60% 수소화나트륨(192mg)의 DMSO(30ml) 현탁액에 화합물 x1(1.5g)과 먼저 여과하여 취한 디아조늄염을 가한다. 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물의 점성이 증가됨에 따라 DMSO(20ml)를 가한다. 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트, 물을 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. 생성된 결정을 여과하여 취하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름 → 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제한다. 수득된 고체를 클로로포름과 메탄올로 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(0.25ml)를 가한 후, 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올로 재결정화하여 화합물 63(180mg)을 수득한다.

실시예 28:

화합물 118의 유리체(200mg)의 메탄올(20ml) 현탁액에 옥손[상품명: 알드리치(aldrich)사 제품](300mg)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름 → 클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제한다. 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(0.25ml)를 가하여 농축시킨다. 수득된 고체를 열 메탄올로 세정하여 화합물 64(87mg)를 수득한다.

실시예 29:

화합물 127의 유리체(900mg)의 아세트산(20ml) 용액에 30% 과산화수소수(20ml)를 가하고 70℃에서 11시간 동안 가열 교반한다. 방냉 후, 클로로포름으로 희석시키고, 물, 5% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기 층에 실리카 겔(9ml)을 가하고 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 100:1)로 정제한다. 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올-에테르로 세정하여 화합물 65(350mg)를 수득한다.

실시예 30:

화합물 y2(400mg)의 DMF(10ml) 용액에 탄산칼륨(450mg) 및 2-메톡시-5-니트로벤질 브로마이드(480mg)를 가하고 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고 물로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수득된 유기 층을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르-헥산으로 결정화하여 화합물 66(558mg)을 수득한다.

실시예 31:

화합물 r1(1.8g)의 메탄올(30ml) 용액에 메틸하이드라진(460mg)을 가하여 6시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 수득된 잔사를 물로 세정한 다음, 피리딘(5.0ml)에 용해시키고, 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(700mg)를 가하여 18시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하고, 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(3.0ml)를 가한 다음, 생성된 침전물을 여과하여 화합물 67(150mg)을 수득한다.

실시예 32:

트리플루오로아세트산(1.5ml)에 화합물 p2(250mg)를 가하고 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 에탄올로 공비시킨다. 여기에 THF(3.0ml)와 60% 수소화나트륨(80mg)을 가하여 15분 동안 교반한 다음, 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(240mg)를 가하고 4시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고 물로 세정한 다음, 메탄올(2.0ml)에 용해시키고 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨 후, 잔사를 메탄올로 세정하여 화합물 68(140mg)을 수득한다.

실시예 33:

화합물 t1(800mg)의 물-메탄올(5.0-5.0ml) 혼합 용액에 수산화칼륨(1.6g)을 가하고 90℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 1M 염산을 가하여 중화시킨 후, 감압 농축시킨다. 수득된 잔사에 에탄올을 가하고 불용성 물질을 여과 분리한 다음, 여액을 감압 농축하는 조작을 3회 반복한다. 수득된 잔사를 에탄올아민(5.0ml)에 용해시키고, 200℃에서 1시간 동안 교반한 후에 물에 주입하여 생성된 침전물을 여과하여 취한다. 이러한 THF(5.0ml) 용액에 60% 수소화나트륨(60mg), 2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(350mg)의 순서로 가하고 4시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올= 20:1)로 정제하고, 수집된 목적 화합물을 함유하는 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트(1.0ml)를 가하여 감압 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로 세정하여 화합물 69(170mg)를 수득한다.

실시예 34:

화합물 n4(1.45g)에 아세트산(15ml)을 가하고 75℃에서 밤새 교반한다. 방냉 후, 반응액을 농축시키고 에탄올로 결정화하여 화합물 70(1.17g)을 수득한다.

Claims

화학식 I의 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 -H, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, -C_3-8 사이클로알킬, -C_3-8 사이클로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 C_1-6 알킬, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -SOR^a, -CO₂R^a, -CO-R^a, -C_6-14 아릴, -C_1-6 알킬렌-C_6-14 아릴, -O-C_1-6 알킬렌-C_6-14 아릴, -CONR^aR^b, -CO-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₂NR^aR^b, -SO₂-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₃H, -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NR^aR^b, -CONR^a-C_1-6 알킬렌-OR^b, -CONR^a-C_1-6 알킬렌-NR^bR^c, -CONR^a-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-C_1-6 알킬렌-OR^a, -O-C_1-6 알킬렌-O-C_1-6 알킬렌-OR^a, -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -O-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-C_1-6 알킬렌-O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -O-C_1-6 알킬렌-0-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -O-C_1-6 알킬렌-NR^c-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -O-C_1-6 알킬렌-NR^c-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -OCO-NR^aR^b, -OCO-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NR^a-SO₂R^b, -NR^c-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -NR^c-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -N(C_1-6 알킬렌-NR^aR^b)₂, -N(C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환))₂, -CONR^a-OR^b, -NR^a-COR^b, -NR^a-CO-NR^bR^c, -NR^a-CO-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 또는 -OCOR^a이고,

R^a, R^b 및 R^c는 동일하거나 상이하며, -H, -C_1-6 알킬 또는 -C_6-14 아릴이고,

T는 N 또는 CR^1a이고,

U는 N 또는 CR³이고,

n은 1 내지 3이며,

Y¹…Y²…Y³은 i) …는 한쪽은 단일결합, 다른 쪽은 단일결합 또는 이중결합이고, Y¹은 CR⁵ 또는 CR^5aR^5b이고, Y²는 N, NH, CR^4a 또는 CR^4bR^4c이고, Y³은 NR⁶, CR^4d 또는 CR^4eR^4f이고, 단 Y²가 CR^4a 또는 CR^4bR^4c인 경우, Y³은 NR⁶이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성할 수 있고, 여기서, B 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소 함유 포화 헤테로 환 또는 C_6-14 아릴 환이고 B 환은 1 또는 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있으며,

X는 S, SO 또는 SO₂이고, 단 Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성하는 경우, X는 또한 NR⁷, CO 또는 메틸렌 그룹일 수도 있으며,

A는 직접 결합, C_1-6 알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 알키닐렌이고,

R²는 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬, 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6 알케닐, 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6 알키닐, 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_3-8 사이클로알킬, 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_3-8 사이클로알케닐, -N=0, 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-14 아릴 또는 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로아릴이고,

여기서, D 그룹은 -할로겐, -NO₂, -CN, -OH, -O-C_1-6 알킬, -O-할로게노 C_1-6 알킬, -SH, -S-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -SO-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -C_6-14 아릴, -헤테로아릴, -C_3-8 사이클로알킬 또는 -C_3-8 사이클로알케닐이고,

G 그룹은 -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬, -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_2-6 알케닐, -D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_2-6 알키닐, -E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_3-8 사이클로알킬, -E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_3-8 사이클로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 C_1-6 알킬, -O-할로게노 C_1-6 알킬, -OH, -O-C_1-6 알킬, -SH, -S-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -SO-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CHO, -CO-C_1-6 알킬, -SO₃H, -Ar¹, -O-Ar¹, -S-Ar¹, -CO-Ar¹, -SO₂-Ar¹, -SO-Ar¹, -C_1-6 알킬렌-Ar¹, -O-C_1-6 알킬렌-Ar¹, -CONH₂, -CONH-C_1-6 알킬, -CON(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C_1-6 알킬, -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -CO-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -SO₂-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NH₂, -NH-C_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, -NHCO-C_1-6 알킬, -NHCO-Ar¹, -NHSO₂-C_1-6 알킬, -NHSO₂-Ar¹, -아지도 및 -N=N-Ar¹이고, 여기서, E 그룹은 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐 또는 위의 D 그룹의 치환 그룹이며, Ar¹은 E 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_6-14 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R^1a, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^5a 및 R^5b는 동일하거나 상이하며, R¹로 정의된 그룹이거나, R^4b와 R^4c, R^4e와 R^4f 또는 R^5a와 R^5b는 일체가 되어 옥소 그룹(=O)을 형성하고,

R⁴는 R¹로 정의된 그룹 또는 옥소 그룹(=O)이며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 동일하거나 상이하며, -H, 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬, 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6 알케닐, 그룹 D로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6 알키닐이고, 단, X가 NR⁷이고 R²가 오르토 위치에 상기 정의된 치환 그룹을 갖는 C_6-14 아릴인 경우, R⁷은 아릴의 오르토 위치의 상기 정의된 치환 그룹과 일체가 되어 C_2-3알킬렌 쇄를 형성하고 R²의 아릴 환과 축합하여 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로 환을 형성할 수도 있으며,

단,

(1) 그룹 Y¹…Y²…Y³이 N 원자를 개재시켜 X와 결합하는 경우, 또는 Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 1,3,5-트리아진, 1,3,4-옥사디아졸 또는 벤젠 환을 형성하는 경우, X는 NR⁷ 이외의 그룹이며,

(2) Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 피리미딘 환을 형성하는 경우, X는 SO, SO₂, CO 또는 메틸렌 그룹이고,

(3) X가 S, SO 또는 SO₂이고, Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 벤젠 환을 형성하는 경우, R²는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬 이외의 그룹이고,

(4) Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 티아졸 환을 형성하는 경우, X는 NH 이외의 그룹이다.
제1항에 있어서, R¹이 -H, -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, -C_3-8 사이클로알킬, -C_3-8 사이클로알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 C_1-6 알킬, -OH, -O-C_1-6 알킬, -O-C_6-14 아릴, -SH, -S-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -SO-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬, -C_6-14 아릴, -C0-C_6-14 아릴, -C_1-6 알킬렌-C_6-14 아릴, -O-C_1-6 알킬렌-C_6-14 아릴, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₃H, -질소 함유 포화 헤테로 환, -NH₂, -NH-C_1-6 알킬 또는 -N(C_1-6 알킬)₂이고, T가 CR^1a이고, U가 CR³이고, Y¹…Y²…Y³이 i) …의 한쪽은 단일결합, 다른 쪽은 단일결합 또는 이중결합이고, Y¹이 CR⁵ 또는 CHR^5a이고, Y²가 N, CR^4a 또는 CHR^4b이며, Y³이 NR⁷, CR^4d 또는 CHR^4e이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 B 환을 형성할 수 있고, 여기서, B 환은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 C_6-14 아릴 환이고, B 환은 1 또는 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있으며, R²가 -할로게노 C_1-6 알킬, -N=O, 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-14 아릴 또는 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로아릴이고, 여기서, 그룹 G는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R^1a, R³, R⁴, R^4a, R^4b, R^4d및 R^4e가 동일하거나 상이하며 R¹로 정의된 그룹이고, R⁵, R^5a, R⁶ 및 R⁷이 동일하거나 상이하며, -H 또는 -C_1-6 알킬이고, 단, X가 NR⁷이고 R²가 오르토 위치에 상기 정의된 치환 그룹을 갖는 C_6-14 아릴인 경우, R⁷은 아릴의 오르토 위치의 상기 정의된 치환 그룹과 일체가 되어 C_2-3알킬렌 쇄를 형성하고 R²의 아릴 환과 축합하여 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로 환을 형성할 수도 있는 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, n이 1이고 R¹이 -C_1-6 알킬, -할로겐, -CN, -NO₂, -할로게노 C_1-6 알킬, -OR^a, -O-C_1-6 알킬렌-C_6-14 아릴, -CO₂R^a, -CONR^a-C_1-6 알킬렌-OR^b, -CONR^aR^b, -CO-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -CONR^a-C_1-6 알킬렌-NR^bR^c, -CONR^a-C_1-6 알킬렌-(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 또는 -C_6-14 아릴인 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, A가 결합이고 R²가 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-14 아릴 또는 그룹 G로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로아릴이고, 여기서, 그룹 G는 제1항에서 정의된 바와 같은 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제4항에 있어서, R²가 -(OH로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬), -C_2-6 알케닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -할로게노 C_1-6 알킬, -O-할로게노 C_1-6 알킬, -OH, -O-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CO-C_6-14 아릴, -SO₂-C_6-14 아릴, -NH₂, -NH-C_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -NHCO-C_1-6 알킬, -E 그룹의 치환 그룹 1 내지 5개로 치환될 수 있는 C_6-14 아릴 및 -E 그룹의 치환 그룹 1 내지 5개로 치환될 수 있는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환 그룹을 가질 수 있는 페닐이고, 여기서, E 그룹은 -C_1-6 알킬, -C_2-6 알케닐, -C_2-6 알키닐, -할로겐, -NO₂, -CN, -OH, -O-C_1-6 알킬, -O-할로게노 C_1-6 알킬, -SH, -S-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -SO-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환), -C_6-14 아릴, -헤테로아릴, -C_3-8 사이클로알킬 또는 -C_3-8 사이클로알케닐인 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, X가 SO₂인 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 그룹 Y¹…Y²…Y³이 i) CR⁵=N-NR⁶, CR^5aR^5b-NH-NR⁶, CR^5aR^5b-CR^4bR^4c-NR⁶이거나, ii) Y¹과 Y³이 2 또는 3개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하며, 당해 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 1 또는 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있는 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제7항에 있어서, 그룹 Y¹…Y²…Y³이 CR⁵=N-NR⁶이고, 여기서, R⁵는 -H 또는 -C_1-6 알킬이고, R⁶은 -H, 또는 -O-C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -SO₂-C_1-6 알킬, -SO-C_1-6 알킬, -COOH, -COO-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6 알킬, -N(C_1-6 알킬)₂, -(C_1-6 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로 환) 및 -C_6-14 아릴로부터 선택된 치환 그룹으로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐인 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제7항에 있어서, 그룹 Y¹…Y²…Y³에서 Y¹과 Y³이 2개의 원자를 개재시켜 결합하여 인접하는 Y²와 일체가 되어 5원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 5원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 -C_1-6 알킬, -C0OH, -COO-C_1-6 알킬, -CO-C_1-6 알킬 및 -SO₃H로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹 R⁴로 치환될 수도 있는 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 3-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰, 3-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰, 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-에틸-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 3-({2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1-메틸하이드라지노}설포닐)-4-메틸벤조니트릴, 2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2-아미노-2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠설포노하이드라지드, 6-클로로-3-[2-(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)티아졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘, 6-브로모-3-{[(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)(2-모르폴리노에틸)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘, 6-클로로-3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘, 3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-6-카보니트릴, 5-시아노-2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라지드, 5-시아노-2'-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라지드, 1',2-디메틸-2'-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-5-니트로벤젠설포노하이 드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1H-이미다졸-1-일)-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드, 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-디메틸아미노-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라지드 및 이들의 염으로부터 선택된 화합물인 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 항암제로서 유용한 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 이미다조피리딘 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제에 의한 암의 치료에 유용한 의약 조성물.
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