[go: up one dir, main page]

EA014027B1 - Способ получения четвертичных аммониевых солей с кислотой - Google Patents

Способ получения четвертичных аммониевых солей с кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA014027B1
EA014027B1 EA200800861A EA200800861A EA014027B1 EA 014027 B1 EA014027 B1 EA 014027B1 EA 200800861 A EA200800861 A EA 200800861A EA 200800861 A EA200800861 A EA 200800861A EA 014027 B1 EA014027 B1 EA 014027B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
salt
linear
quaternary ammonium
Prior art date
Application number
EA200800861A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800861A1 (ru
Inventor
Филипп Делли
Камель Насар
Original Assignee
Фурнье Лабораториз Аеленд Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фурнье Лабораториз Аеленд Лтд. filed Critical Фурнье Лабораториз Аеленд Лтд.
Publication of EA200800861A1 publication Critical patent/EA200800861A1/ru
Publication of EA014027B1 publication Critical patent/EA014027B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается способа получения четвертичной аммониевой соли фиброевой кислоты. Этот способ, который может быть представлен следующей реакционной схемой:проводят в одну стадию, используя в качестве исходных веществ фенол формулы (I), α-гелогенированный сложный эфир формулы (II) и гидроксид четвертичного аммония формулы (III), как определено в формуле изобретения. В частности, этот способ дает возможность экономично получать соль холина и фенофиброевой кислоты с высокой чистотой, которая непосредственно может применяться в качестве активного вещества в лекарственных средствах для применения у человека.

Description

Изобретение касается нового способа получения соли органической кислоты и основания, в частности соли кислоты семейства фибратов и основания типа четвертичного аммония, и, более конкретно, соли фенофиброевой кислоты и холина.
Уровень техники
Фенофибрат
является известным активным веществом для лечения гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Это соединение представляет собой изопропиловый сложный эфир, но в биологической среде сложный эфир быстро гидролизуется и дает фенофиброевую кислоту, которая представляет собой активный метаболит фенофибрата.
Ранее было предложено (И8 2005/0148594) лечить эти заболевания с применением галенового препарата, содержащего фенофибриловую кислоту как таковую в качестве активного вещества, и особенно предпочтительно применяя соль фенофиброевой кислоты и органического основания, особенно холина. Получение соли холина описывается в примерах 17 А и 17В вышеупомянутого документа и состоит в применении фенофиброевой кислоты в качестве исходного вещества и образования ее соли с гидроксидом холина, который применяют в форме раствора в метаноле.
В настоящее время самый экономичный способ получения фенофиброевой кислоты состоит в гидролизе фенофибрата, который является коммерческим продуктом и может быть получен, например, взаимодействием 4-хлор-4'-гидроксибензофенона с изопропил-2-бром-2-метилпропаноатом (ЕР 0245156В1).
Получение солей холина также описывается в литературе. Например, патент И8 3897485 описывает получение соли с диалкилуксусной кислотой путем взаимодействия основания холина с кислотой. Также документ \νϋ 96/16016 описывает получение соли кетопрофена и холина и документ ЕР 521393 описывает получение соли диклофенака и холина, в способах, рекомендованных в этих документах, в качестве исходного материала также применяется кислота.
Настоящее изобретение касается нового экономичного способа получения четвертичной аммониевой соли фиброевой кислоты формулы (IV), как описано ниже, который дает возможность получать в одну стадию продукт высокой чистоты, которая подходит для применения в терапии у человека.
По существу, этот способ состоит в взаимодействии α-галогенированного сложного эфира 2-метилпропановой кислоты (II) с замещенным фенолом (I) и затем без выделения образовавшегося интермедиата с основанием четвертичного аммониевого типа (III), и может быть представлен следующей реакционной схемой:
где Р| представляет собой атом хлора, 2-(4-хлорбензоиламино)этильную группу, 4-хлорбензоильную группу или 2,2-дихлорциклопропильную группу и предпочтительно располагается в пара-положении по отношению к ОН-группе;
X представляет собой галоген, предпочтительно атом брома;
В,, представляет собой линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу;
Р2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу или линейную или разветвленную С1 -С4 гидроксиалкильную группу и
Р представляет собой линейную С1-С3 алкильную группу.
Таким образом, оригинальность способа по настоящему изобретению состоит в том, что предшественник фиброевой кислоты реагирует с четвертичным гидроксидом аммония в одну стадию, то есть без выделения образующегося интермедиата. Совершенно неожиданным оказалось, что четвертичная аммониевая соль фиброевой кислоты, получаемая таким образом, имеет очень высокую чистоту, превышающую 99,5%, и может применяться без дальнейшей очистки в качестве активного вещества для применения у человека.
- 1 014027
Этот способ является особенно ценным для получения четвертичной аммониевой соли фенофиброевой кислоты, особенно соли фенофиброевой кислоты и холина.
Фактически, в этом случае в противоположность существующим в настоящее время препаративным способам нет необходимости применения в качестве исходного материала фенофиброевой кислоты, выделенной гидролизом фенофибрата. Разработанный способ, следовательно, является более простым для проведения и более экономичным.
В целом, способ по настоящему изобретению дает возможность, в частности, получать четвертичную аммониевую соль фиброевой кислоты формулы
СН-, пн
СН3 о в которой Аг представляет собой фенильную группу, замещенную атомом хлора в пара-положении (в этом случае это хлорфиброевая кислота), 4-хлорбензоильную группу (в этом случае это фенофиброевая кислота), 2-(4-хлорбензоиламино)этильную группу (в этом случае это безафибрат) или 2,2-дихлорциклопропильную группу (в этом случае это ципрофибрат).
В рамках настоящей патентной заявки под линейной или разветвленной С^С6 алкильной группой понимают линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, выбранную из, например, метильной, этильной, пропильной, бутильной, 1-метилэтильной,
1- метилпропильной, 2-метилпропильной, 1,1-диметилэтильной, пентильной и гексильной групп.
Под С1-С4 гидроксиалкильной группой понимают алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как определено выше и имеющую по меньшей мере одну ОН-группу, присоединенную непосредственно к одному из атомов углерода.
В целом, химические реакции, включенные в осуществление способа по настоящему изобретению, могут проводиться либо в присутствии растворителя или в отсутствии растворителя, или предпочтительно в присутствии растворителя для второй реакции. Фактически, заключительная стадия способа предпочтительно должна проводиться в присутствии растворителя, предпочтительно в присутствии спирта для получения соединения высокой чистоты.
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения для проведения заключительной реакции и очистки полученной соли должен применяться один растворитель. В частности, этот растворитель представляет собой линейный или разветвленный пропанол. В этих условиях чистота полученной соли составляет более чем 99,5% при анализе на содержание кислоты способом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и при анализе на содержание четвертичной аммониевой соли способом потенциометрии.
В соответствии с одним конкретным воплощением способ по изобретению состоит в взаимодействии фенола формулы (I) с α-галогенированным сложным эфиром формулы (II), предпочтительно применяемом в избытке относительно стехиометрических условий, в присутствии основания при температуре от 80 до 160°С в течение 1-8 ч; затем взаимодействии гидроксида четвертичного аммония формулы (III) с полученной реакционной средой в присутствии растворителя, предпочтительно после удаления нерастворимых минеральных веществ при температуре от 80 до 120°С в течение 1-5 ч; и выделении образовавшейся соли формулы (IV).
Предпочтительно, когда вышеупомянутый растворитель представляет собой линейный или разветвленный пропанол (н-пропанол или изопропанол).
Способ по настоящему изобретению дает возможность, в частности, получать четвертичную соль фенофиброевой кислоты с применением соединения формулы (I), в котором К1 представляет собой 4-хлорбензоильную группу в 4-положении относительно гидроксильной группы, соединения формулы (II), в котором К.а представляет собой линейную или разветвленную С1-С3 алкильную группу, и соединения формулы (III), в котором К. представляет собой метильную группу и К2 представляет собой
2- гидроксиэтильную группу.
Одно предпочтительное воплощение изобретения состоит в взаимодействии 4-хлор-4'гидроксибензофенона с этил- или изопропил-2-бром-2-метилпропаноатом и затем в прибавлении гидроксида холина с прямым получением соли холина фенофиброевой кислоты, то есть без выделения образующегося интермедиата, в одну стадию.
В одном общем воплощении данного способа по изобретению первая стадия представляет собой получение смеси фенола формулы (I), как определено выше, с по меньшей мере стехиометрически эквивалентным количеством сложного эфира формулы (II), в котором X представляет собой галоген, предпочтительно атом брома, и Ка представляет собой линейную или разветвленную С1 -С6 алкильную группу.
Поскольку сложный эфир формулы (II) при комнатной температуре представляет собой жидкость, обычно нет необходимости применять растворитель на этой стадии способа. Однако если реактор не обеспечивает достаточного перемешивания, вполне возможно проводить реакцию в присутствии раство
- 2 014027 рителя, такого как спирт или кетон; однако эти два примера не рассматривают как ограничения. Тем не менее, в этом случае будет предпочтительным применять растворитель, точка кипения которого составляет по меньшей мере 80°С при атмосферном давлении.
Смесь исходных реагентов затем нагревают до температуры от 80 до 160°С и постепенно прибавляют минеральное основание предпочтительно в эквимолярном количестве относительно соединения формулы (I). Это основание представляет собой, например, карбонат или бикарбонат натрия или калия, или карбонат кальция. Это основание может быть прибавлено в форме порошка или гранул, упомянутые продукты обычно являются твердыми, но также могут быть прибавлены в форме высококонцентрированного раствора или суспензии в воде. Скорость прибавления обычно является довольно высокой и ограничивается только выделением диоксида углерода, который выделяется в результате реакции.
Время реакции составляет от 1 до 8 ч, в течение которого введенную или образующуюся в процессе реакции воду предпочтительно удаляют дистилляцией.
В соответствии с конкретным воплощением растворитель для органических соединений, содержащийся в среде, затем прибавляют и предпочтительно проводят горячую фильтрацию для удаления нерастворимых минеральных соединений. Этот растворитель, например, представляет собой спирт, предпочтительно линейный или разветвленный пропанол.
Раствор выдерживают при той же температуре и затем вводят в взаимодействие с соединением формулы (III), в котором В2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4 гидроксиалкильную группу, и В представляет собой линейную С1-С3 алкильную группу. Это соединение может быть введено в чистом виде или в растворе в подходящем растворителе, таком как предпочтительно вода или спирт.
Реакционную смесь перемешивают при температуре от 80 до 120°С в течение 1-5 ч.
Если соединение формулы (III) было введено в форме водного раствора, воду затем удаляют азеотропной дистилляцией.
Затем полученную смесь в форме раствора фильтруют в горячем виде и охлаждают в условиях, позволяющих полученной соли кристаллизоваться, после чего кристаллы отфильтровывают на фильтр или аспиратор и высушивают.
Если этот способ по изобретению осуществляют как следует, требуемая соль обычно получается с требуемой чистотой для прямого применения в терапии, то есть с чистотой по меньшей мере 99,5%.
Изобретение также касается соли с чистотой свыше 99,5%, которую получают способом по изобретению, и ее применения в терапии для изготовления лекарственных средств для человека. Эти лекарственные средства изготавливают для перорального введения, например, в форме капсул или таблеток. Эти сухие препараты в форме лепешек, обычных таблеток или таблеток с пленочным покрытием, или капсул получают способами, известными специалистам в данной области, например смешиванием соли с эксципиентами с образованием, например, гранул, которые могут быть спрессованы или введены в капсулы. В одном предпочтительном воплощении чистая соль представляет собой четвертичную аммониевую соль фенофиброевой кислоты, присутствующую в количестве от 40 до 180 мг на лекарственную форму. Предпочтительно когда четвертичное аммониевое соединение, которое образует соль с фенофиброевой кислотой, представляет собой холин.
Настоящее изобретение будет более понятным из описания следующих вариантов осуществления, которые приводятся для иллюстрирования изобретения и не должны рассматриваться как предполагающие ограничения.
Пример 1. Соль холина с 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислотой.
Смесь 1108 г (5,28 моль) изопропил-2-бром-2-метилпропаноата и 650 г (2,79 моль) (4-хлорфенил)(4гидроксифенил)метанона нагревают при 145°С в атмосфере азота с тщательным перемешиванием в 5-литровом реакторе, оборудованном для проведения кипячения или дистилляции. Затем прибавляют 448 г (3,24 моль) карбоната калия и температуру реакционной среды поднимают до 155°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. В течение этого периода получаемую водную фазу собирают в дистилляте. Температуру реакционной среды снижают до 145°С и внутреннее давление в реакторе постепенно понижают таким образом, чтобы удалить избыток бромированного реагента дистилляцией. Эти условия поддерживают в течение примерно 2 ч, в течение этого времени все дистилляты собирают в резервуар. Температуру смеси затем снижают до 120°С и в реактор при атмосферном давлении прибавляют 1,95 л пропанола. Затем температуру смеси снижают до около 80-90°С и смесь фильтруют под давлением азота. Твердый остаток промывают на фильтре около 0,75 л горячего пропанола. Фильтраты, в которых поддерживают ту же температуру, объединяют в 5-литровом реакторе и постепенно прибавляют 790 г (2,93 моль) 45% водного раствора гидроксида холина, затем 0,80 л пропанола. Затем реакционную смесь кипятят при атмосферном давлении и полученный дистиллят собирают до тех пор, пока не получают около 1,60 л смеси пропанол/вода/изопропанол. Смесь фильтруют через осветляющий фильтр, и фильтрат при перемешивании постепенно охлаждают до температуры около 10°С для кристаллизации соли. Кристаллическую соль отделяют и промывают 0,65 л холодного пропанола на аспираторе и затем высушивают в сушильной камере при пониженном давлении.
Таким образом получают 824 г требуемой соли в виде белых кристаллов (выход = 70%).
- 3 014027
Чистоту полученной соли проверяют ВЭЖХ, анализ проводят в соответствии с способом, описанном для фенофибрата в Европейской Фармакопее или Американской Фармакопее. Фенофиброевая кислота может анализироваться хроматографически по отношению к стандартному образцу. Присутствующий в соли холин анализируют потенциометрически.
Анализ соединения показывает чистоту свыше 99,5% и отсутствие примесей в количестве более чем 0,1%. Т.пл. = 213°С.
Пример 2. Соль холина с 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислотой.
Смесь 100 г (0,43 моль) (4-хлорфенил)(4-гидроксифенил)метанона и 148 г (0,82 моль) метил-2бром-2-метилпропаноата получают в 1-л реакторе, в котором поддерживают атмосферу азота. Смесь нагревают до 145°С при тщательном перемешивании и прибавляют 69 г (0,5 моль) карбоната кальция. Реакционную смесь выдерживают при 145°С в течение 3 ч при тщательном перемешивании, в течение этого времени образующуюся в реакции воду собирают в виде дистиллята. Затем давление в реакторе постепенно снижают для того, чтобы удалить избыток бромированного реагента дистилляцией. Затем смесь охлаждают до примерно 100°С и прибавляют 300 мл н-пропанола. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 90°С и затем фильтруют при этой температуре для удаления нерастворимых минеральных солей. Твердый остаток промывают 100 мл горячего н-пропанола, который объединяют с предыдущими фильтратами.
Полученный раствор помещают в 1-л реактор в атмосфере азота и прибавляют 121,5 г (0,45 моль) 45% водного раствора гидроксида холина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч в слабокипящем растворителе и затем отгоняют около 240 мл растворителя, в реактор прибавляют 130 мл н-пропанола. Содержимое реактора последовательно фильтруют через осветляющий фильтр и медленно охлаждают до примерно 15°С. Полученную суспензию отфильтровывают под вакуумом и выделенный твердый продукт промывают 100 мл холодного н-пропанола, затем высушивают в сушильной камере под вакуумом.
Таким образом получают 122 г требуемой соли в виде белого кристаллического твердого вещества (выход = 67,5%).
Чистота полученной соли составляет свыше 99,5%.
Пример 3. Соль холина с 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислотой.
Реакцию проводят аналогично реакции, описанной в примере 2, за исключением того, что используют 159 г этил-2-бром-2-метилпропаноата.
Таким образом получают 127 г требуемой соли в виде белого кристаллического порошка, выход составляет 70%. Чистота соли составляет свыше 99,8%.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения четвертичной аммониевой соли фиброевой кислоты формулы (IV) (IV) в которой Кд представляет собой атом хлора, 2-(4-хлорбензоиламино)этильную группу, 4хлорбензоильную группу или 2,2-дихлорциклопропильную группу и предпочтительно расположен в пара-положении относительно кислорода,
    К2 представляет собой линейную или разветвленную С1-С4 алкильную группу или линейную или разветвленную С1 -С4 гидроксиалкильную группу и
    К представляет собой линейную С1-С3 алкильную группу;
    который может быть представлен следующей реакционной схемой:
    и который проводят в одну стадию, используя в качестве исходных веществ фенол формулы (I), где Кд определен выше, α-галогенированный сложный эфир формулы (II), где X представляет собой галоген и Ка представляет собой линейную или разветвленную С1-С6 алкильную группу, и гидроксид четвертич
    - 4 014027 ного аммония формулы (III), где В и В2 определены выше.
  2. 2. Способ по п.1, где в соединении формулы (I), определенном выше, В! представляет собой 4хлорбензоильную группу, расположенную в пара-положении относительно кислорода.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, где в соединении формулы (III), определенном выше, В представляет собой метильную группу и В2 представляет собой 2-гидроксиэтильную группу.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где в соединении формулы (II), определенном выше, X представляет собой атом брома.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, включающий взаимодействие фенола формулы (I) с α-галогенированным сложным эфиром формулы (II), предпочтительно используемому в избытке относительно стехиометрических условий, в присутствии основания при температуре от 80 до 160°С в течение 1-8 ч; затем взаимодействие гидроксида четвертичного аммония формулы (III) с полученной реакционной средой в присутствии растворителя, предпочтительно после удаления нерастворимых неорганических соединений при температуре от 80 до 120°С в течение 1-5 ч; и отделение образовавшейся соли формулы (IV).
  6. 6. Способ по п.5, включающий взаимодействие фенола формулы (I) по меньшей мере со стехиометрически эквивалентным количеством сложного эфира формулы (II) при температуре от 80 до 160°С в присутствии минерального основания в течение 1-8 ч, добавление растворителя, например спирта, к реакционной среде, осуществление горячего фильтрования для удаления нерастворимых минеральных соединений, взаимодействие полученного раствора с гидроксидом четвертичного аммония формулы (III) при температуре от 80 до 120°С в течение 1-5 ч и фильтрование горячей смеси с последующим охлаждением смеси в условиях, позволяющих образовавшейся соли кристаллизоваться, после которого проводят отделение и высушивание кристаллов с получением требуемой соли с чистотой по меньшей мере 99,5%.
  7. 7. Способ по п.5 или 6, где вышеупомянутый растворитель представляет собой линейный или разветвленный пропанол.
  8. 8. Способ по любому из пп.5-7, где вышеупомянутое минеральное основание выбирают из карбоната натрия или калия или бикарбоната или карбоната кальция.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800861A 2005-10-28 2006-10-27 Способ получения четвертичных аммониевых солей с кислотой EA014027B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0511103A FR2892721B1 (fr) 2005-10-28 2005-10-28 Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires
PCT/FR2006/051118 WO2007048986A1 (fr) 2005-10-28 2006-10-27 Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800861A1 EA200800861A1 (ru) 2008-10-30
EA014027B1 true EA014027B1 (ru) 2010-08-30

Family

ID=36699110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800861A EA014027B1 (ru) 2005-10-28 2006-10-27 Способ получения четвертичных аммониевых солей с кислотой

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7714163B2 (ru)
EP (1) EP1940772B1 (ru)
JP (1) JP5069690B2 (ru)
CN (1) CN101296894B (ru)
AT (1) ATE438612T1 (ru)
CA (1) CA2627419C (ru)
DE (1) DE602006008335D1 (ru)
DK (1) DK1940772T3 (ru)
EA (1) EA014027B1 (ru)
ES (1) ES2331337T3 (ru)
FR (1) FR2892721B1 (ru)
HK (1) HK1123275A1 (ru)
HR (1) HRP20090514T1 (ru)
IL (1) IL190399A (ru)
PL (1) PL1940772T3 (ru)
PT (1) PT1940772E (ru)
SI (1) SI1940772T1 (ru)
WO (1) WO2007048986A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITGE20090020A1 (it) * 2009-04-15 2010-10-16 Chemelectiva Processo per la sintesi di farmaci
WO2016046671A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of lipid disorders
CN109369425B (zh) * 2018-11-05 2022-01-04 陕西威信制药有限公司 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法
CN111138427B (zh) * 2018-12-05 2021-09-17 江西富祥药业股份有限公司 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用
CN118813080A (zh) * 2024-09-14 2024-10-22 国科先材(合肥)科技有限公司 一种金属基防腐涂料及其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245156A1 (fr) * 1986-04-30 1987-11-11 Fournier Innovation Et Synergie Nouveau procédé de préparation de fibrates
WO2002090307A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. 2-[4-(2, 2-dihalocyclopropyl)phenoxy]-alkanoic acids and esters thereof production process
US20050148594A1 (en) * 2002-12-17 2005-07-07 Cink Russell D. Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US387486A (en) * 1888-08-07 Baling-press
US3897485A (en) 1966-10-18 1975-07-29 J Berthier Lab Choline compounds
IT1250636B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Ricerche Di Schiena Del Dr Mic Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
ES2109858B1 (es) * 1994-11-23 1998-08-16 Menarini Lab Nuevos derivados del acido (+)-(s)-2-(3-benzoilfenil) propionico con accion analgesica y procedimiento para su obtencion.
US20060148594A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-06 Microsoft Corporation Smart communicating sports equipment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245156A1 (fr) * 1986-04-30 1987-11-11 Fournier Innovation Et Synergie Nouveau procédé de préparation de fibrates
WO2002090307A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. 2-[4-(2, 2-dihalocyclopropyl)phenoxy]-alkanoic acids and esters thereof production process
US20050148594A1 (en) * 2002-12-17 2005-07-07 Cink Russell D. Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2627419A1 (fr) 2007-05-03
JP5069690B2 (ja) 2012-11-07
BRPI0616434A2 (pt) 2012-12-25
EP1940772B1 (fr) 2009-08-05
HK1123275A1 (en) 2009-06-12
CN101296894A (zh) 2008-10-29
PL1940772T3 (pl) 2010-01-29
US20080275270A1 (en) 2008-11-06
JP2009513613A (ja) 2009-04-02
IL190399A0 (en) 2008-11-03
CA2627419C (fr) 2014-08-19
FR2892721A1 (fr) 2007-05-04
HRP20090514T1 (hr) 2010-02-28
EA200800861A1 (ru) 2008-10-30
ATE438612T1 (de) 2009-08-15
WO2007048986A1 (fr) 2007-05-03
DK1940772T3 (da) 2009-10-26
SI1940772T1 (sl) 2009-12-31
PT1940772E (pt) 2009-11-11
ES2331337T3 (es) 2009-12-29
IL190399A (en) 2013-07-31
EP1940772A1 (fr) 2008-07-09
US7714163B2 (en) 2010-05-11
FR2892721B1 (fr) 2009-07-24
DE602006008335D1 (de) 2009-09-17
CN101296894B (zh) 2012-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104803891B (zh) 胰高血糖素拮抗剂
EA014027B1 (ru) Способ получения четвертичных аммониевых солей с кислотой
CN1325406A (zh) EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形
EP0755398B1 (en) Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives
EP0349432B1 (fr) Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
EP3362433B1 (en) Industrial process for the preparation of (5s,10s)-10-benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium (e)-3-carboxyacrylate salt
EA016448B1 (ru) Способ синтеза фенофибрата
CZ20031052A3 (cs) Způsob čištění pravastinu
WO2010122682A1 (ja) Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法
EP2393771A1 (en) Method for the synthesis of chiral alpha-aryl propionic acid derivatives
CN113454084B (zh) 醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用
BRPI0616434B1 (pt) Processo para a preparação de sais quaternários de ácidos e de amônio
JP4104319B2 (ja) 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造方法
EP0544740B1 (fr) Procede de transformation de l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-r(-) en isomere s(+)
EP3752482A1 (en) Process for preparation of bis-choline tetrathiomolybdate
RU2824994C1 (ru) Способ получения дексмедетомидина и его фармацевтически приемлемых солей
CN110885300A (zh) 羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺
JPS59110656A (ja) 光学活性な１―フェニル―２―（パラ―トリル）エチルアミンの製造方法
JP2006527750A (ja) （−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のカリウムまたはナトリウム塩および医薬におけるそれらの使用
WO2025055949A1 (zh) 一种制备(R)-1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪的方法
CN103539724B (zh) 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
CN119264125A (zh) 艾沙康唑水解杂质的制备方法
JP2008524187A (ja) （−）−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）チオ）−３−（４−（２−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）フェノキシ）エチル）フェニル）プロパン酸のアミン塩。
RU2196765C2 (ru) Способ выделения и очистки (rr,ss)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола (трамадола) гидрохлорида
JP2016064988A (ja) １‐（３‐ベンゾイルオキシプロピル）‐７‐シアノ‐５‐［（２ｒ）‐２‐（｛２‐［２‐（２，２，２‐トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンの酒石酸塩を製造する方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent