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CN1325406A - EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形 - Google Patents

EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形 Download PDF

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CN1325406A
CN1325406A CN99812838A CN99812838A CN1325406A CN 1325406 A CN1325406 A CN 1325406A CN 99812838 A CN99812838 A CN 99812838A CN 99812838 A CN99812838 A CN 99812838A CN 1325406 A CN1325406 A CN 1325406A
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Abstract

本发明提供EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH或其药用可接受的盐,其形式基本为晶体。我们已经发现:EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形与这种化合物的无定形相比具有高的化学和固态稳定性。

Description

EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的晶形
发明领域
本发明涉及药物的新的固态形式、包含它们的药用组合物以及获得它们的方法。
发明背景
在药物组合物的制剂中，对于药物而言重要的是它可以方便地处理和加工的形式存在。它的重要性不仅来源于获得工业可行的制备方法，还来源于包括活性化合物的药用制剂(例如口服形式如片剂)的后续制备。
另外，在口服药物组合物的制备中，重要的是在向病人给药后提供可靠、可重现和恒定的血浆浓度曲线。它在包含抗血栓形成药的组合物制备中显得尤其重要。
活性组分的化学稳定性、固态稳定性以及“货架期”也是非常重要的因素。药物以及含有它的组合物应可以在较长的时限内有效地贮存，而没有出现活性组分的生理-化学特性的明显变化(如它的化学组成、密度、吸湿性和溶解性)。
此外，重要的是可以提供尽可能化学纯形式的药物。
在这个方面，无定形物质可能产生明显的问题。例如，这些物质通常难以处理和配制，提供不可靠的溶解性以及经常发现不稳定并且化学不纯。
技术人员应当意识到：如果药物可以容易地以稳定的晶形获得，那么上面的问题可以得到解决。
因此，在工业可行、药学上可接受的药物组合物的制备中，重要的是，无论怎样，可以提供基本上为晶形并且稳定形式的药物。
然而应当意识到，并非经常可以实现这个目标。的确，通常不能单独由分子结构预测以这种形式或盐的形式的化合物的结晶行为。它只能通过经验来确定。
先有技术
国际专利申请WO 97/23499公开了许多化合物，人们发现它们适用作凝血酶抑制剂的前药，这些凝血酶抑制剂的通式如下：
RaO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H
其中Ra代表H、苄基或C1-6烷基，Cgl代表环己基甘氨酸、Aze代表S-氮杂环丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨甲基-脒基苯。活性凝血酶抑制剂本身公开于较早的国际专利申请WO 94/29336。
WO 97/23499还包括了以下化合物的具体公开：
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
其中Pab-OH代表4-氨甲基-苯酰胺肟。合成这种化合物的方法描述于WO 97/23499的实施例17中，在那里它被制备RPLC纯化并以无定形的形式分离出来。
在WO 97/23499中没有公开是否可以提供EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的晶形。此外，没有提供有关如何可以获得这种形式的这种化合物的信息。
本发明公开
令人惊奇的是，我们发现EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH可以基本晶体性质的一种或多种形式获得。
因此，根据本发明的第一方面，以基本晶体形式提供EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受的盐(此后称为“本发明化合物”)。
尽管我们发现可以大于80％的晶体生产EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH及其盐，但我们所指的“基本晶体”包括大于10％(如大于20％)，优选大于30％，更优选大于40％的晶体。结晶度(％)可以通过技术人员采用X-射线粉末衍射(XRPD)来确定。还可采用其它技术如固态NMR、FT-IR、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)和微量热法。
可以提及的合适的药学上可接受的盐包括无机和有机、酸和碱加成盐，如卤化氢盐(如HBr盐)、羧酸盐、低级链烷基磺酸盐(如直链或支化的C1-6链烷基磺酸盐，优选C1-3链烷基磺酸盐，尤其乙磺酸盐和甲磺酸盐)以及铵和胺盐。甲苯磺酸盐也可提及。对于可提及的完整的盐清单可以参见Berge等的J.Pharm.Sci.,66,1(1977)。然而，我们优选本发明化合物不是以盐的形式存在。
本发明化合物可以溶剂合物(其中我们包括水合物)或其它形式存在。
令人惊奇的是，我们发现：与如WO 97/23499所述制备的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH相比，本发明化合物具有改进的稳定性。
根据本发明的另一方面，由此提供EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的一种稳定形式或其药学上可接受的盐。
此处定义的术语“稳定性”包括化学稳定性和固态稳定性。
我们所指的“化学稳定性”包括可以分离形式或制剂形式在正常贮存条件下贮存的化合物或盐(化学降解或分解较少)，在制剂中它是以与药学上可接受的载体、稀释剂或辅料(如口服形式如片剂、胶囊等)相混合的形式提供。
我们所指的“固态稳定性”包括可以分离的固体形式、或以固体制剂的形式在正常贮存条件下贮存的化合物或盐，在制剂中它以与药学上可接受的载体、稀释剂或辅料(如以口服剂型如片剂、胶囊等的形式)相混合来提供，并且固态转化不明显(如结晶、重结晶、固相转变、水合、脱水、溶剂化或脱溶剂化)。
“正常贮存条件”的实例包括负80℃至正50℃的温度(优选为0-40℃，更优选为室温，如15-30℃),0.1-2巴的压力(优选大气压)、5-95％的相对湿度(优选为10-75％)，和/或暴露于460lux的紫外/可见光较长的时间(即大于或等于6个月)。在这些条件下，可以发现小于15％，更优选小于10％，尤其小于5％的本发明化合物发生化学降解/分解，或固态转化(如果合适的话)。技术人员应当意识到：温度、压力和相对湿度的上述上限和下限代表正常贮存条件的极限，并且这些极限的某些组合不会出现在正常贮存条件下(如50℃的温度和0.1巴的压力)。
本发明化合物可以有利地通过结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的盐来获得。
根据本发明的另一方面，提供生产本发明化合物的方法，其包括结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受的盐。
在溶剂系统的存在下或没有溶剂系统的条件下可以结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH和其药学上可接受的盐(例如结晶可以源于熔体，在超临界条件下，或通过升华)。然而，我们优选在合适的溶剂系统中结晶。
我们发现可以有利地结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH和其药学上可接受的盐：在溶解所述化合物或盐后，通过结晶，或者更有利地在从反应溶液(其中所述化合物或盐已经形成)萃取出的溶液，或者尤其有利地在反应溶液(其中所述化合物或盐已经形成)中进行结晶。
所述溶剂系统可以为多相或均相，由此可以包括一种或多种有机溶剂，如乙酸烷基酯(如直链或支链乙酸C1-6烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯)、低级(如直链或支链C1-6)烷基醇(如乙醇、异丙醇)、脂族(如C6-12如C7-12，脂族)烃(如异辛烷和正庚烷)和芳烃(如甲苯)、二烷基酮(如丙酮、甲基异丁基酮)、乙腈和二烷基醚(如二异丙醚)，和/或含水溶剂如水。可以采用上述溶剂任意的混合物。
在给定的温度下，不同的晶型在不同的有机溶剂中可以具有不同的溶解性。在这个方面，上述溶剂可以用作“反溶剂”(即本发明化合物在所述溶剂中具有差的溶解性)，并由此可能有助于结晶过程。
结晶在EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其盐已经形成的反应溶剂中进行，或在萃取后在溶剂中进行，因此合适的溶剂包括乙酸烷基酯(如乙酸乙酯)、甲苯、甲基异丁酮、较低级的醇(如乙醇)等。
通过在含有EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-pab-OH或其盐的溶剂系统中获得过饱和可以获得合适溶剂系统中的本发明化合物的结晶(如通过冷却、通过溶剂蒸发和/或通过加入反溶剂(即本发明化合物在其中的溶解性较差的溶剂(如异辛烷、正庚烷、二异丙醚、甲苯、丙酮)))，或通过加入盐(如NaCl或三乙胺.HCl)降低所述物质的溶解性。
结晶温度和结晶时间取决于溶液中化合物的浓度，并取决于所用的溶剂系统。
还可采用或不采用本发明合适晶体化合物的晶种，和/或调节pH来引发和/或完成所述结晶。
本发明化合物可以溶剂合物(包括水合物如一水合物的形式)的形式或者其它形式(如无水合物的形式)制备。(用于本文中的术语“无水合物”还包括无溶剂合物)。
为了确保生成无水合物，优选干燥用于结晶的溶剂(在结晶过程前或期间)，这是为了将水含量降至低于临界水平(在结晶过程中应优选不超过该临界水平)。可以在结晶过程中干燥溶剂，如通过减少待结晶的化合物和合适有机溶剂/含水溶剂系统的混合物中的水含量(例如通过增加存在的有机溶剂的量和/或通过形成共沸物除去水，随后进行蒸馏)。然而，我们已经发现：对于本发明的某些化合物(无水合物)，这种溶剂干燥对于确保形成不是必需的。
为了确保生成一水合物，水必需存在于用于结晶的溶剂中。在结晶过程中，水含量应优选保持高于上面提及的临界水平。
水的“临界水平”取决于一些因素如温度、待结晶的化合物在溶液中的浓度、杂质分布以及采用的但可能不具有创造性的溶剂系统。
因此，根据本发明的另一方面，提供以无水合物形式存在的本发明化合物以及以一水合物形式存在的本发明化合物。
晶体无水合物可以通过从一种或多种有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、异丙醇、异辛烷、二异丙醚)和水或其混合物中结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH来制备，所述晶体无水合物可以是已经干燥的和/或可以在结晶过程中进行干燥，使得水含量低于上述的临界水平。因此，无水合物可以通过从基本无水的溶剂系统中进行结晶来生产。
我们所指的“基本无水”包括溶剂系统中的水含量低于形成至多10％的一水合物的水含量(对于任意特定的溶剂系统和结晶条件系统而言)。
相反地，晶体一水合物可以通过从含有水或水和一种或多种有机溶剂(包括能溶解水的有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、异丙醇)组合的溶剂系统中结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH来制备。
晶体一水合物还可以通过在低pH的水溶液(如水或水和醇如乙醇或异丙醇的混合物)中溶解，随后加入弱碱直至pH大于(并优选刚好大于)约5-6(室温下)来制备。
晶体一水合物也可以由其它晶形(例如无水形式)来制备。如果在结晶过程中超过上述临界含水量时可以实现这一点。相似地，晶体无水合物可以通过在结晶过程中降低水含量至低于上述临界水含量由晶体一水合物来制备。
是无水合物还是一水合物晶体涉及在具体条件下各种形式的动力学和平衡条件。因此，正如本领域技术人员应当认识到的那样，所得晶体形式取决于结晶过程的动力学和热力学。在某种热力学条件下(溶剂系统、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶形可能比另一种更稳定(或实际上是任何其它)。然而，具有较低热力学稳定性的晶形可能在动力学上是有利的。因此，除此之外，动力学因素如时间、杂质分布、搅拌、晶种的存在与否等也可能影响哪种形式的出现。因此，如果合适，此处讨论的方法可以被本领域的技术人员所采用从而获得不同的晶形。
晶体一水合物也可以在水或水与一种或几种有机溶剂(如乙醇或异丙醇)的混合物通过淘析其它晶形(如无水形式)来形成。优选采用晶体一水合物的晶体对形成的淤浆进行种晶从而确保产生合适的转化。如前面的一样，存在临界水含量，它取决于所用的溶剂系统和温度。
因此，我们已经发现：本发明化合物的一种晶形可以通过重结晶相互转变成另一种晶形。
根据本发明的另一个方面，提供一种将本发明化合物的一种晶形转化为另一种晶形的方法，所述方法包括使本发明化合物在合适的溶剂系统中进行重结晶。
无水合物的本发明化合物含有不超过3％，优选2％，更优选1％，更加优选0.5％(w/w)的水，不管这种水是不是结合水(结晶水或其它形式)。水合物含有每摩尔EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH不少于0.5摩尔的水。
本发明的优选化合物为无水合物形式。根据本发明的另一个方面，提供含有不大于3％(w/w)，优选不大于2％(w/w)水的本发明化合物，不管这种水是不是结合水(结晶水或其它形式)。
当本发明化合物将以酸加成盐或碱加成盐的形式来生产时，可以在结晶前将适量的合适的酸或碱加入结晶混合物。或者，在加入盐后，可以蒸发所有溶剂并将盐的所得晶形和/或无定形形式重新溶于合适的溶剂系统(如甲酸乙酯或烷醇如正庚醇或正辛醇)，随后搅拌所得溶液来诱导结晶。
优选加入的盐包括酸加成盐如溴化氢盐和甲磺酸盐。
本发明化合物的各种形式(尤其无水合物和一水合物)的制备和表征将在后面进行描述。本发明化合物的不同晶形(如无水合物和一水合物)可以容易地采用X-射线粉末衍射(XRPD)法(如后面所述)进行表征。
为了确保此处所述的晶形在没有此处所述的其它晶形的存在下进行制备，结晶优选在完全没有此处所述其它晶形的亲核试剂和/或晶种的存在下通过用所需晶形的亲核试剂和/或晶种进行种晶。它尤其适用于各种特定的晶形，各种晶形的制备在此后的实施例中进行了描述。
可以采用本领域技术人员所熟知的技术(例如滗析、过滤或离心)来分离本发明化合物。
可以采用标准技术干燥各种化合物。技术人员应当认识到：干燥温度和干燥时间可以影响溶剂合物形式(如水合物(如在高温和/或减压下可能脱水))的化合物(或盐)的固态性质。例如，在形成晶体的一水合物后，存在一种临界湿度，低于它时不能进行干燥，因为可能失去结晶水并且可能发生固态转化，即如果在高温下或者在极低的压力下保持较长的时间干燥晶体，可能会失去结晶水。
我们已经发现：通过采用此处所述的结晶法，可以生产具有超过EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或盐的化学纯的本发明化合物，它首先被分离出来。
可以采用本领域技术人员熟知的技术来进一步纯化本发明化合物。例如杂质可以通过从合适的溶剂系统(如乙酸乙酯、异丙醇、异辛烷、乙醇、水或这些溶剂的组合)进行重结晶来脱除。重结晶的合适温度和时间取决于溶液中所述化合物或盐的浓度，以及所用的溶剂系统。
当本发明化合物进行结晶或重结晶时(如此处所述)，所得化合物或盐以具有改进的化学和固态稳定性(此前提及)的形式存在。药用制剂和医学应用
根据本发明，可以口服、静脉内、皮下、颊、直肠、表皮、鼻腔、气管、支气管、通过其它胃肠道或通过吸入以药学可接受剂量的含有本发明化合物的药用制剂的形式给予本发明化合物。然而，我们优选本发明化合物为适于口服的形式。
根据疾病、待治疗的病人以及给药的途径，可以变化的剂量给予所述化合物(参见下面)。
在配制成合适的药用制剂前，可以进一步处理本发明化合物。例如，可以将所述晶形磨成较小的粒子。
根据本发明的另一个方面，提供一种包括与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体相混合的本发明化合物的药用制剂。
用于这种制剂的本发明化合物的量取决于待治疗的病情和病人以及所用的但可能不具有创造性的化合物。
本发明化合物是有用的，因为给药后它们在体内新陈代谢形成具有药学活性的化合物。它们因此被视为药物，并具体被视为药学活性化合物的前药。
具体而言，本发明化合物尽管本身对凝血酶没有活性，但在体内代谢形成凝血酶的潜在抑制剂(如WO 97/23499所述的测试所说明的)。希望本发明化合物适用于需要抑制凝血酶的疾病的治疗(包括WO97/23499所述的那些，其公开部分在此加入以作参考)。
本发明化合物在哺乳动物，尤其人类患者的治疗和/或预防中的合适的剂量范围为经口给药每天2-200毫克，胃肠道给药为每天1-100毫克，和/或经口给药每天0.001-20毫克/千克，优选0.01-5毫克/千克体重和经胃肠给药为0.0005-10毫克/千克体重，优选为0.005-2.5毫克/千克体重。
根据本发明的另一个方面，提供一种要求或需要凝血酶抑制的病症治疗的方法，这种方法包括向需要治疗的患者给予治疗有效量的本发明化合物。
为了避免疑问，我们所指的“治疗”包括疾病的治疗剂治疗以及预防。
本发明化合物的优点在于：它们的存在形式提供了改进的易处理性。另外，本发明化合物的优点在于：它们生成的形式具有改进的化学和固态稳定性(包括较低的吸湿性)。因此，在延长的时限内贮存时所述化合物可以是稳定的。
本发明化合物也可以具有以下优点：它们可以良好的收率、以较高的纯度、在较少的时间内、更方便地并且以较低的成本(与以前制备EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的形式相比)结晶。
通过参考以下的附图，以非限制性的方式，通过下面的实施例对本发明进行举例说明，在这些附图中：
图1显示了由实施例1所得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的晶形的X-射线粉末衍射图。
图2显示了由实施例6所得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH一水合物的晶形的X-射线粉末衍射图。
图3显示了由实施例9所得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH溴化氢的晶形的X-射线粉末衍射图。
图4显示了由实施例12所得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH甲磺酸盐的晶形的X-射线粉末衍射图。
图5显示了由实施例14所得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的晶形的X-射线粉末衍射图。通用方法
对根据标准方法(如Giacovazzo,C.等(1995),Fundamentals ofCrystallography,Oxford University Press；Jenkins,R.和Snyder,R.L.(1996),Introductionto X-Ray Powder Diffractometry,JohnWiley&Sons,New York；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-rayDiffraction Procedures,John Wiley and Sons,New York所描述的那些方法)制备的样品进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)。采用SiemensD5000衍射仪和/或PhilipsX’PertMPD进行X-射线分析。
采用Mettler DSC820仪器，根据标准方法(如Hhne,G.W.H.等(1996),Differential Scanning Calorimetry,Springer,Berlin所述的方法)，进行差示扫描量热(DSC)。
采用Mettler Toledo TGA850仪器进行热重量分析(TGA)。
从与相同晶形已经形成的相关图形/差示热分析图(考虑到实验误差)可以清楚看出，由根据下面实施例制备的形式具有与下面描述的其它实施例“基本”相同XRPD衍射图形和/或DSC和/或TGA差示热分析图。因此，DSC起始温度的变化范围可以为±5℃(如±2℃)，并且XRPD距离的变化范围可以为小数点最后位的±2。
实施例1EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的结晶
将200毫克的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(无定形；由根据国际专利申请WO 97/23499中实施例17所述的方法获得的冻干产物获得)溶于二异丙醚∶异丙醇混合物(14毫升；1∶1)。最初形成均匀溶液，将其在室温下保持24小时。过滤并干燥(室温)获得160毫克的晶体产物。
通过XRPD对晶体进行分析，所得结果列于下面(表1，其中RI代表相对强度)并显示于图1。表1d-值/     RI    d-值/     RI    d-值/     RI12.0        vs    4.42        m     3.10        w10.0        m     4.22        w     3.03        w8.2         s     4.11        m7.2         m     4.06        m6.0         m     3.99        m5.5         m     3.78        w5.0         m     3.72        m4.92        s     3.62        m4.85        s     3.34        w4.80        m     3.11        w
由单个晶体的X-射线数据确定晶胞。其为三斜晶系，为P1对称，Z=1，并且具有以下尺寸：a=5.149(1),b=10.466(1),c=12.317(1),α=80.32(1)°,β=79.78(1)°,γ=75.57(1)°并且V=627.2(2)3。
DSC显示吸热，具有外推的初始温度约150℃(约113J/g)。TGA显示在约150℃时质量减少约0.6％(w/w)。
实施例2由萃取溶液制备晶体EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
将70毫升乙酸乙酯加入140.3克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的萃取溶液(根据WO 97/23499所述的方法以相似的合成制备：采用乙醇作为溶剂、用丙酮骤冷，提浓所得溶液，并用乙酸乙酯进行萃取)。由此制备的溶液包括乙酸乙酯、乙醇和水(8.7％w/w)。浓缩所述溶液并通过随后的蒸馏(250毫巴，浴温为60℃)进行干燥。将70毫升乙酸乙酯加入初始溶液，将该溶液浓缩至溶液剩余46克。随后将103毫升的乙酸乙酯加入所述溶液，再次浓缩所述溶液至剩余70.5克。将由与实施例3相似的方法获得的晶种加入并在40℃下搅拌所得悬浮体3小时，冷却至20℃5小时，随后至5℃2.5小时，最后至-5℃1小时。然后在最后温度下搅拌淤浆过夜，滤掉晶体，用乙酸乙酯洗涤，并在40℃下减压干燥过夜。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例1获得的形式所显示的那样)。EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的重结晶
实施例3
在60℃下，将3.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制；根据上面实施例2所述方法获得)溶于49.5毫升异丙醇和4.5毫升净化水。浓缩所述溶液并通过随后的蒸馏(100毫巴，浴温为60℃)进行干燥。初次浓缩所述溶液直至剩余17.5克。然后将30毫升异丙醇加入产物，浓缩所述溶液直至剩余20克。然后将1.8克异丙醇和晶体EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(通过与下面实施例5相似的方法获得)的晶种加入所述溶液。在40℃下搅拌悬浮体3小时，然后冷却至20℃5小时，冷却至5℃2.5小时，冷却至-5℃1小时。然后将淤浆在最后温度下搅拌过夜。滤出晶体，用异丙醇洗涤并在40℃下减压干燥过夜。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例1获得的形式所显示的那样)。
实施例4
在55℃下，将4.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制；根据上面实施例2所述方法获得)溶于2毫升净化水、16毫升乙醇和45毫升乙酸乙酯。浓缩所述溶液并通过随后的蒸馏(250毫巴，浴温为55℃)进行干燥。初次浓缩所述溶液直至剩余30克。然后将32毫升乙酸乙酯加入产物，浓缩所述溶液直至剩余28克。再加入16毫升乙酸乙酯并浓缩溶液直至剩余33克。将晶体EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(通过上面实施例3获得)的晶种加入所述溶液。在40℃下搅拌悬浮体3小时，然后冷却至20℃5小时，冷却至5℃2.5小时，冷却至-5℃1小时。然后将淤浆在最后温度下搅拌过夜。滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤并在40℃下减压干燥过夜。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例1获得的形式所显示的那样)。
实施例5
在55-60℃下，将3.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制；根据上面实施例2所述方法获得)溶于4.5毫升净化水、49.5毫升异丙醇中。浓缩所述溶液并通过随后的蒸馏(100毫巴，浴温为60℃)进行干燥。初次浓缩所述溶液直至剩余16克。在40℃下搅拌所述溶液，然后将18毫升异辛烷加入产物，将晶体EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(通过上面实施例3获得)的晶种加入所述溶液。在40℃下搅拌悬浮体3小时，然后冷却至15℃6小时。然后将淤浆在最后温度下搅拌过夜。滤出晶体，用异丙醇∶异辛烷(1∶1)的混合物洗涤并在40℃下减压干燥过夜。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例1获得的形式所显示的那样)。ETO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH一水合物的结晶
实施例6
在55℃下，将3.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制；根据上面实施例2所述方法获得)溶于1.5毫升净化水、10.5毫升乙醇和36毫升乙酸乙酯。通过蒸馏(250毫巴，浴温为55℃)浓缩所述溶液直至剩余18克。然后将30毫升乙酸乙酯加入溶液中，浓缩所述溶液直至剩余21克。将3.7克乙酸乙酯、0.9克净化水和晶体EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(通过上面实施例3获得)的晶种加入所述溶液。在40℃下搅拌悬浮体3小时，然后冷却至20℃5小时，冷却至5℃2.5小时，冷却至-5℃1小时。然后将淤浆在最后温度下再搅拌1天。滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤并在40℃下减压(150毫巴)干燥过夜。
通过XRPD对晶体进行分析，结果列于下面的表(表2，其中RI代表相对强度)中并显示于图2。
DSC显示了吸热，外推初始温度为约94℃(约171J/g)。通过卡尔-费歇尔滴定和TGA对晶体进行分析。TGA显示在约85℃下质量减少约3.5％(w/w)(对应一水合物)并且分解起始温度约为210℃。表2d-值/  RI    d-值/     RI   d-值/     RI16.4     s     4.57        m    3.47        w13.7     s     4.48        m    3.34        m9.4      vs    4.27        s    3.26        w8.2      w     4.21        w    3.02        w7.1      m     4.11        m    2.61        w6.2      m     4.04        m    2.42        w5.5      w     3.93        w5.1      m     3.89        m4.98     w     3.83        m4.75     s     3.68        m4.68     s     3.52        w
实施例7
在40℃下将5.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于45毫升异丙醇和30毫升净化水。过滤溶液直至澄清，通过40℃下的减压蒸馏浓缩直至剩余45克。随后将所述溶液以10℃/小时从40℃冷却至-10℃。然后将淤浆在最终温度下搅拌1天并滤出晶体，用异丙醇洗涤并在40℃的减压下(150毫巴)干燥过夜。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例6获得的形式所显示的那样)。
实施例8
在70℃下将2.7克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于20毫升乙醇和30毫升净化水。搅拌所述溶液并用EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH晶体(通过与上面实施例6相似的方法获得)进行种晶。在两天内慢速蒸发乙醇。滤出晶体并在40℃的减压(200毫巴)下干燥一个周末。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形、初始温度和质量的减少(如根据上面实施例6获得的形式所显示的那样)。EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH·HBr晶体的制备
实施例9
在40℃下将7.08克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于200毫升异丙醇和2.52克47％的HBr。在40℃和减压下蒸发所述溶液至干。将另外120毫升异丙醇加入所得残余物以除去其中的水，并将所得溶液蒸发至干。然后将无定形物质在室温下溶于庚醇。经过一定的搅拌后，形成晶体。将淤浆搅拌过夜，滤出晶体，用庚烷洗涤并在80℃下减压干燥过夜。
用0.1M的NaOH滴定和0.1Mr AgNO3滴定来分析晶体。根据NaOH滴定的物质的浓度为96.6％(w/w)。根据AgNO3滴定的Br量为13.9％(w/w)，它是盐浓度96.4％(w/w)的指标(假设为单溴化氢盐)。剩余的为溶剂残余物。
通过XRPD对晶体进行分析，结果列于下面的表中(表3，其中RI代表相对强度)并且显示于图3。表3d-值/    RI    d-值/     RI    d-值/    RI12.0       vs    4.35        m     3.25        w10.1       s     4.17        w     3.06        w9.5        m     4.07        m     2.92        w6.0        m     4.03        m     2.86        w5.7        s     3.92        m     2.71        w5.6        m     3.82        m     2.53        w5.2        m     3.72        w     2.33        w5.1        s     3.69        m4.95       s     3.62        w4.74       w     3.51        w4.57       w     3.48        m4.41       m     3.38        m
DSC显示吸热，其外推起始温度为约166℃(约69J/g)。
实施例10
在40-50℃下将8克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于120毫升异丙醇和2.9克47％的HBr。蒸发溶液至干，得到无定形物质，将该物质溶于1-辛醇。在室温下搅拌所述溶液，过了一会出现结晶。搅拌淤浆过夜，滤出晶体，用1-辛醇洗涤并在80℃的减压下干燥一个周末。
通过XRPD和DSC对晶体进行分析，并显示出基本相同的图形、起始温度(与根据上面实施例9获得的形式所显示的那样)。
实施例11
在45℃下将1克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于22毫升异丙醇和0.36克47％的HBr。过滤所述溶液直至澄清，并减压蒸馏浓缩直至剩余3.85克。在40℃下搅拌溶液并慢慢加入6毫升甲苯。用HBr盐的晶体(由与上面实施例9所述相似的方法获得)对溶液种晶。当悬浮体变白时，再加入9毫升甲苯。搅拌淤浆并将温度降至20℃。搅拌淤浆过夜，滤出晶体，用甲苯洗涤并在40℃下减压干燥。
通过XRPD和DSC对晶体进行分析，并显示出基本相同的图形、起始温度(与根据上面实施例9获得的形式所显示的那样)。EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH·CH3SO3H晶体的制备
实施例12
在50℃下将10克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(粗制：根据上面实施例2所述的方法获得)溶于500毫升异丙醇和2.03克甲磺酸(1当量)。在50℃下减压蒸发所述溶液至干从而形成无定形固体物。将1.5克这种物质溶于15毫升甲酸乙酯，在室温下搅拌溶液过夜。滤出形成的晶体，用甲酸乙酯洗涤并在40℃下减压干燥过夜。采用0.1M的NaOH的两相滴定分析晶体。基于形成单甲磺酸盐(mono-mesylate)的假设计算出浓度(99.9％)。
通过XRPD对晶体进行分析，结果列于下面的表中(表4，其中RI代表相对强度)并显示于图4。
DSC显示吸热，其外推起始温度为约134℃(约93J/g)。表4d-值/     RI     d-值/     RI   d-值/     RI12.0        s      4.63        m    2.88        m11.7        vs     4.54        m    2.76        m10.4        s      4.46        s    2.74        m10.2        s      4.15        s    2.69        w8.3         w      4.06        s    2.65        m7.8         s      3.92        s    2.54        w6.0         m      3.84        s    2.52        w5.6         s      3.74        m    2.49        w5.5         s      3.65        s    2.27        w5.2         s      3.56        s    2.21        w5.1         m      3.47        m    2.04        w5.0         s      3.39        m    2.02        w4.98        s      3.22        m4.90        s      3.12        m4.75        m      2.95        w
实施例13
将来自上面实施例12第一部分的3.0克无定形物质溶于15毫升辛醇。在室温下搅拌所述溶液过夜。滤出形成的晶体，用辛醇洗涤并在40℃下减压干燥过夜。
通过XRPD和DSC对晶体进行分析，并显示出基本相同的衍射图形和起始温度(与根据上面实施例12获得的形式所显示的那样)。由EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN制备EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的其它晶形
实施例14
将0.0029克EDTA溶于16.4克含水的羟基胺(50％(w/w))和110毫升乙醇，随后加入温度保持在32℃的夹套玻璃反应器。将乙酸丁酯中的118.5克甘氨酸、N-[l-环己基-2[2-[[[[4-[氰基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-2-氧代乙基]-、乙酯、(S-(R*,S*))(EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN)(浓度约为36％(w/w)加入反应器。搅拌18小时后，所述溶液/悬浮体变得不透明。取出样品并通过HPLC检测转化率。通过加入14.4毫升丙酮，然后加入307毫升乙酸丁酯来骤冷所述反应。设定夹套温度为70℃，并在70℃的温度下搅拌悬浮体1小时以溶解沉淀物。然后将恒温浴的温度设定为40℃并另外搅拌溶液78小时。仍然存在颗粒。滤出沉淀物。将滤液加入夹套玻璃反应器并在40℃下搅拌。启动萃取程序。所有的萃取均在40℃下实施。将110毫升Na2CO3/NaCl(10％/10％(w/w))加入反应器，混合所述溶液10-20分钟。随后停止搅拌，进行相分离。除去水相。加入12.5克乙醇和另外110毫升Na2CO3/NaCl(10％/10％(w/w))的水溶液。搅拌所得溶液几分钟，然后进行两相分离。除去水相。加入12.5克乙醇和110毫升Na2CO3/NaCl(10％/10％(w/w))的水溶液。搅拌所得溶液几分钟，然后进行两相分离。除去水相。将4克乙醇和31毫升水加入搅拌的有机相。通过加入HCl(8％(w/w))调节pH值至7。混合所述溶液，进行两相分离并除去水相。将包含约4克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的52.9克萃取溶液加入圆底烧瓶。将4毫升35∶65(v/v)的乙酸丁酯和乙醇的混合物加入同一烧瓶中。采用旋转蒸发器在100-200毫巴和73℃的浴温下蒸发溶剂直至剩余53.1克溶液。然后另外加入4毫升上述溶剂混合物，蒸发更多溶剂直至剩余54.74克溶液。重复所述方法几次：加入4毫升，通过蒸发浓缩溶液直至剩余溶液56.02克，加入4毫升，再次浓缩溶液直至剩余56.04克，另外加入4毫升，再次浓缩溶液直至剩余33.43克。取出2.2克溶液通过GC进行溶剂组成分析和通过卡尔费歇尔滴定测定水含量。水含量为1.0％(w/w)。将0.34毫升水加入置于保持在40℃的恒温浴中的烧瓶中。采用teflon叶轮搅拌所述溶液3小时，然后在5小时内冷却至20℃，在2.5小时内冷却至5℃，在1小时内冷却至-5℃。然后在-5℃下搅拌所述溶液2小时。溶液仍然基本澄清。随后在1.5小时内将溶液冷却-20℃，并另外在这个温度下搅拌20小时。形成极其粘稠的白色淤浆。通过真空过滤滤出晶体，然后在150毫巴和40℃下干燥过夜。
通过GC、XRPD、TGA、DSC和卡尔费歇尔滴定对晶体进行分析。XRPD的结果列于下表(表5，其中RI代表相对强度)并显示于图5。表5d-值/    RI    d-值/     RI   d-值   RI12.0       s     4.31        w    3.25     w11.1       vs    4.29        m    3.22     vw8.8        m     4.25        m    3.10     w7.2        m     4.06        w    3.03     w6.8        vw    4.00        vw   3.00     vw6.6        m     3.82        w    2.91     w6.5        vw    3.73        w    2.78     w6.4        vw    3.71        m    2.73     w6.0        w     3.69        w    2.62     vw5.8        m     3.66        w    2.51     vw5.6     w    3.59    w     2.46    w5.3     m    3.55    w     2.40    w5.2     s    3.41    w     2.38    w4.75    m    3.37    w     2.34    vw4.52    w    3.34    w     2.29    vw4.39    m    3.29    vw    2.26    vw
DSC显示吸热，其外推起始温度为约169℃(约142J/g)。TGA显示在约170℃下质量减少约0.7％(w/w)。
由单晶X-射线数据确定晶胞。它呈正方晶，具有P212121对称，Z=4，以及下面尺寸：a=7.753(1),b=14.331(1),c=22.276(1),α=β=γ=90°，并且V=2471.6(4)3。
实施例15
往乙酸乙酯/净化水混合物中约9克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN(溶质的浓度为约23％(w/v总计)，水浓度为约10％(w/w总计))的溶液中加入50毫升乙醇。将溶液温度调至39℃并将0.61毫克EDTA和3.62克羟基胺(水溶液；50％(w/w))的混合物加入反应器。1小时50分钟后，将EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH无水合物的晶种(由上面实施例14所述的相似方法制备)加入。搅拌悬浮体21小时。然后将3.18克丙酮加入反应器，另外搅拌悬浮体30分钟。然后在3小时内将悬浮体加热至60℃。温度保持60℃6小时，然后通过以10℃/小时降低夹套温度来冷却，直至温度达到-10℃。然后另外老化晶体2小时。通过过滤从母液分离出晶体，用20毫升、然后再用10毫升乙醇进行洗涤，随后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图以及重量的减少(如根据上面实施例14获得的形式显示的那样)。实施例16
往乙酸乙酯/净化水混合物中约4.5克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN(溶质的浓度为约24％(w/v总计)，水浓度为约10％(w/w总计))的溶液中加入9毫升乙酸乙酯和11.2毫升乙醇。将溶液温度调至41℃并将0.3毫克EDTA和1.78克羟基胺(水溶液；50％(w/w))的混合物加入圆底烧瓶。1小时40分钟后，将EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH无水合物的晶种(由上面实施例14所述的相似方法制备)加入。搅拌悬浮体22小时。然后将2.79克丙酮加入圆底烧瓶，另外搅拌悬浮体19小时。通过过滤从母液分离出晶体，用2×10毫升的乙醇进行洗涤，随后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图以及重量的减少(如根据上面实施例14获得的形式显示的那样)。
实施例17
往130升中的乙酸乙酯/水混合物中约30公斤EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN的溶液中加入151公斤乙醇。将溶液温度调至38℃并将2.1克EDTA和12.0公斤羟基胺(水溶液；51％(w/w))的混合物加入反应器。1.5-2小时后，将171克的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH无水合物的晶种(由上面实施例14所述的相似方法制备)加入。搅拌悬浮体约23小时。然后将约19公斤丙酮加入反应器，另外搅拌悬浮体30分钟。然后将悬浮体加热至73℃直至所有的晶体全部溶解。然后通过以10℃/小时降低夹套温度来冷却溶液。当温度为约61℃时，加入172克另外相同的晶种，继续冷却直至温度接近-10℃。然后另外老化晶体11小时。通过离心从母液分离出晶体，用90公斤异丙醇进行洗涤，随后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图以及重量的减少(如根据上面实施例14获得的形式显示的那样)。
实施例18
往乙酸乙酯/水混合物中约5克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN(溶质的浓度为约26％(w/v总计)，水浓度为约10％(w/w总计))的溶液中加入12.5毫升乙醇。将溶液温度调至41℃并将0.3毫克EDTA和7.49克羟基胺(水溶液；50％(w/w))的混合物加入圆底烧瓶。1小时40分钟后，将EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH无水合物的晶种(由上面实施例14所述的相似方法制备)加入。搅拌悬浮体22小时。然后将2.79克丙酮加入圆底烧瓶，另外搅拌悬浮体19小时。通过过滤从母液分离出晶体，用2×10毫升的乙醇进行洗涤，随后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图以及重量的减少(如根据上面实施例14获得的形式显示的那样)。
实施例19
往乙酸乙酯/净化水混合物中约9克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-NH-CH2-C6H4-CN(溶质的浓度为约23％(w/v总计)，水浓度为约10％(w/w总计))的溶液中加入56毫升乙醇。将溶液温度调至50℃并将0.6毫克EDTA和3.49克羟基胺(水溶液；50％(w/w))的混合物加入圆底烧瓶。1小时40分钟后，将50毫克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH无水合物的晶种(由上面实施例14所述的相似方法制备)加入。搅拌悬浮体18小时。然后将3.1克丙酮加入圆底烧瓶，另外搅拌悬浮体30分钟。然后在0.5小时内将悬浮体加热至75℃。40分钟后，将浴温降至25℃(即晶体悬浮体自然冷却)。21小时后，将晶体通过过滤从母液分离出来，随后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图以及重量的减少(如根据上面实施例14获得的形式显示的那样)。由与实施例14-19相似的方法获得的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的重结晶
实施例20
在70℃下将2.0克粗制的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于13毫升异丙醇、5毫升净化水和0.65克乙醇的混合物。搅拌溶液并在1.5小时内从70℃冷却至55℃。然后加入2毫升丙酮，继续冷却，在5小时内从55℃降至30℃，在3小时内从30℃降至0℃。然后在最终温度下搅拌悬浮体340分钟。滤出晶体并用4毫升异丙醇洗涤，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
实施例21
在70℃下将2.0克粗制的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于1.5毫升异丙醇、4.8毫升净化水和0.001克溶于0.2毫升净化水的氢氧化钠的混合物。在70℃下搅拌溶液1.5小时，此后在7小时内从70℃冷却至0℃。在最终温度下搅拌悬浮体55分钟。滤出晶体并用5毫升异丙醇洗涤，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
实施例22
在70℃下将1.5克粗制的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于10.13毫升异丙醇、3.75毫升净化水和1.13毫升乙酸乙酯的混合物。将溶液冷却至55℃，此后在5.5小时内冷却至0℃。在最终温度下搅拌悬浮体695分钟。滤出晶体并用3毫升异丙醇洗涤，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
实施例23
在71℃下将31.0公斤粗制的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于158公斤异丙醇和78公斤净化水的混合物。净化过滤后再加入24公斤异丙醇。此后将溶液冷却至57℃并通过加入78克晶种(由与上面实施例14所述相似的方法获得)启动结晶。搅拌悬浮体，同时以10℃/小时冷却至0℃。然后在最终温度下搅拌悬浮体11小时。离心所述淤浆后，用84公斤的异丙醇洗涤晶体，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
实施例24
在70℃下将3.0克粗制的EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于22.5毫升异丙醇、7.5毫升净化水和37.1毫克盐酸(32％)的混合物。在70℃下搅拌溶液3小时，此后在0.5小时内冷却至55℃，此时不用晶种开始结晶。然后将悬浮体在5.5小时内冷却至0℃。在最终温度下搅拌悬浮体740分钟。滤出晶体并用7.5毫升异丙醇洗涤，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
实施例25
在70℃下将3.0克EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(由与上面实施例14-19所述相似的方法获得)溶于22.5毫升异丙醇和7.5毫升净化水的混合物。在70℃下搅拌溶液3小时，此后在0.5小时内冷却至55℃，此时不用晶种开始结晶。然后将悬浮体在5.5小时内冷却至0℃。在最终温度下搅拌悬浮体760分钟。滤出晶体并用7.5毫升异丙醇洗涤，此后在40℃下减压干燥。
通过XRPD、DSC和TGA对晶体进行分析。分析显示基本相同的XRPD图形、DSC差示热分析图和质量的减少(如根据上面实施例14获得的形式所显示的那样)。
缩写
vs=很强
s=强
m=中等
w=弱
vw=极弱

Claims (28)

1．EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受盐的基本晶形。
2．EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受盐的稳定形式。
3．EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受的盐，其以高稳定性的形式存在。
4．权利要求1-3中任一项的化合物，其不以盐的形式，而以无水合物的形式存在。
5．权利要求1-4中任一项的化合物，其含有不超过2％(w/w)的水。
6．权利要求4或权利要求5的化合物，用差示扫描量热曲线和/或X-射线粉末衍射图形表征：在氮气流过具有针孔的密封杯中，以5℃/分钟的加热速率得到的差示扫描量热曲线显示吸热，外推起始温度为约150℃，峰值温度为约151℃，对应热量为约113J/g，此后为190-280℃的放热区；X-射线粉末衍射图形用以下的d-值峰进行表征：12.0、10.0、8.2、7.2、6.0、5.5、5.0、4.92、4.85、4.80、4.42、4.22、4.11、4.06、3.99、3.78、3.72、3.62、3.34、3.11、3.10和3.03。
7.权利要求4或权利要求5的化合物，用差示扫描量热曲线和/或X-射线粉末衍射图形表征：在氮气流过具有针孔的密封杯中，以5℃/分钟的加热速率得到的差示扫描量热曲线显示吸热，外推起始温度为约169℃，峰值温度为约170℃，对应热量为约142J/g，此后为180-280℃的放热区；X-射线粉末衍射图形用以下的d-值峰进行表征：12.0、11.1、8.8、7.2、6.8、6.6、6.5、6.4、6.0、5.8、5.6、5.3、5.2、4.75、4.52、4.39、4.31、4.29、4.25、4.06、4.00、3.82、3.73、3.71、3.69、3.66、3.59、3.55、3.41、3.37、3.34、3.29、3.25、3.22、3.10、3.03、3.00、2.91、2.78、2.73、2.62、2.51、2.46、2.40、2.38、2.34、2.29、2.26。
8．权利要求1-3中任一项的化合物，其不以盐的形式，而以一水合物的形式存在。
9．权利要求8的化合物，用差示扫描量热曲线和/或X-射线粉末衍射图形表征：在氮气流过具有针孔的密封杯中，以5℃/分钟的加热速率得到的差示扫描量热曲线显示吸热，外推起始温度为约94℃，峰值温度为约109℃，对应热量为约171J/g，此后为170-290℃的放热区；X-射线粉末衍射图形用以下的d-值峰进行表征：16.4、13.7、9.4、8.2、7.1、6.2、5.5、5.1、4.98、4.75、4.68、4.57、4.48、4.27、4.21、4.11、4.04、3.93、3.89、3.83、3.68、3.52、3.47、3.34、3.26、3.02、2.61和2.42。
10．权利要求1-3中任一项的化合物，其为溴化氢盐的形式。
11．权利要求10的化合物，用差示扫描量热曲线和/或X-射线粉末衍射图形表征：在氮气流过具有针孔的密封杯中，以5℃/分钟的加热速率得到的差示扫描量热曲线显示吸热，外推起始温度为约166℃，峰值温度为约167℃，对应热量为约69J/g，此后为170-220℃的放热区；X-射线粉末衍射图形用以下的d-值峰进行表征：12.0、10.1、9.5、6.0、5.7、5.6、5.2、5.1、4.95、4.74、4.57、4.41、4.35、4.17、4.07、4.03、3.92、3.82、3.72、3.69、3.62、3.51、3.48、3.38、3.25、3.06、2.92、2.86、2.71、2.53和2.33。
12．权利要求1-3中任一项的化合物，其为甲磺酸盐的形式。
13．权利要求12的化合物，用差示扫描量热曲线和/或X-射线粉末衍射图形表征：在氮气流过具有针孔的密封杯中，以5℃/分钟的加热速率得到的差示扫描量热曲线显示吸热，外推起始温度为约134℃，峰值温度为约137℃，对应热量为约93J/g，此后为140-220℃的放热区；X-射线粉末衍射图形用以下的d-值峰进行表征：12.0、11.7、10.4、10.2、8.3、7.8、6.0、5.6、5.5、5.2、5.1、5.0、4.98、4.90、4.75、4.63、4.54、4.46、4.15、4.06、3.92、3.84、3.74、3.65、3.56、3.47、3.39、3.22、3.12、2.95、2.88、2.76、2.74、2.69、2.65、2.54、2.52、2.49、2.27、2.21、2.04和2.02。
14．制备前述权利要求1-13中任一项的化合物的方法，其包括结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或其药学上可接受的盐。
15．权利要求14的方法，其包括从溶剂结晶EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH或盐。
16．权利要求15的方法，其中溶剂选自乙酸酯、低级烷基醇、脂族和芳族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈和含水溶剂或其混合物。
17．权利要求16的方法，其中溶剂选自乙酸C1-6烷基酯、直链或支链C1-6烷基醇、C6-12脂族烃、C6-10芳族烃、二C1-6烷基醚、二C1-6烷基酮、乙腈、水或其混合物。
18．权利要求17的方法，其中溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醇、异丙醇、异辛烷、正庚烷、甲苯、二异丙醚、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈、水或其混合物。
19．制备权利要求4-7中任一项的化合物的方法，其包括根据权利要求15-18中任一项的方法，其中溶剂基本无水。
20．制备权利要求4、5或7中任一项的化合物的方法，其包括根据权利要求15-18中任一项的方法，其中溶剂含有水。
21．制备权利要求8或9的化合物的方法，其包括根据权利要求15-18中任一项的方法，其中溶剂含有水。
22．将权利要求1-3中任一项的化合物从一种晶形转化为另一种晶形的方法，其包括由合适的溶剂系统重结晶权利要求1-3中任一项的化合物。
23．一种化合物，由权利要求14-22中任一项的方法获得。
24．权利要求1-13或23中任一项的化合物，其用作药物。
25．权利要求1-13或23中任一项的化合物，其用作前药。
26．一种药物制剂，包括与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体相掺杂的权利要求1-13或23中任一项的化合物。
27．权利要求1-13或23中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用来治疗要求或需要抑制凝血酶的病症。
28．治疗要求或需要抑制凝血酶的病症的方法，这种方法包括将治疗有效量的权利要求1-13或23中任一项的化合物给予需要这种治疗的病人。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005091696A1 (fr) * 2004-03-29 2005-10-06 Quanta Display Inc. Structure a cadres pour module retroeclaire

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
SE9902550D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
US20020115603A1 (en) * 2000-06-22 2002-08-22 Chiron Corporation Methods and compositions for the treatment of peripheral artery disease
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
US7645864B2 (en) * 2000-10-12 2010-01-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
DE50310038D1 (de) 2002-03-11 2008-08-07 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
WO2005031397A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Zetetic Institute Catoptric and catadioptric imaging systems with pellicle and aperture-array beam-splitters and non-adaptive and adaptive catoptric surfaces
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
EP2062909A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 SOLVAY (Société Anonyme) Peptide production and purification process
EP2361572B1 (en) * 2010-02-26 2013-04-17 Biedermann Technologies GmbH & Co. KG Implant for stabilizing bones or vertebrae
US9550585B2 (en) 2014-06-09 2017-01-24 Space Systems/Loral, Llc Highly inclined elliptical orbit de-orbit techniques

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
US4315011A (en) * 1978-07-12 1982-02-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow
GB2096988B (en) * 1980-11-20 1984-08-01 Beecham Group Ltd Aromatic hydroxyamines
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US5830805A (en) * 1996-11-18 1998-11-03 Cornell Research Foundation Electroless deposition equipment or apparatus and method of performing electroless deposition
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005091696A1 (fr) * 2004-03-29 2005-10-06 Quanta Display Inc. Structure a cadres pour module retroeclaire

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Publication number Publication date
NO20011083D0 (no) 2001-03-02
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