KR20010088795A

KR20010088795A - ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태

Info

Publication number: KR20010088795A
Application number: KR1020017002730A
Authority: KR
Inventors: 대니엘 에드바르드손; 레나 헤드스트롬; 아니타 룬드블라드; 우르술라 페터손
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 아베
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-09-02
Publication date: 2001-09-28
Also published as: NO20011083D0; US6888007B2; JP2004075687A; HUP0104330A2; CZ2001775A3; ES2192101T3; PL346544A1; AR029312A1; DE69905054T2; SA99200682B1; CN1325406A; UA66869C2; OA11908A; TWI247013B; US20050054579A9; US20010023244A1; DE69905054D1; ZA200101763B; JP2002524467A; US20060287249A1

Abstract

실질적으로 결정질 형태인, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH은 그 결정질 형태가 무정형 형태와 비교시 더 높은 화학 및 고체 상태 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Description

ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질 형태 {Crystalline Forms Of EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH}

약제 조성물을 제형화함에 있어, 약제 물질이 손쉽게 취급되고 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는 상업적으로 실행가능한 제조 방법의 관점에서 뿐 만 아니라, 후속하는 활성 화합물을 포함하는 약제(예를 들면, 정제 같은 경구 투여 형태)의 제조의 관점에서도 중요하다.

나아가, 경구용 약제 조성물을 제조함에 있어, 환자에게 투여한 후 약제의 혈장 농도 프로파일이 신뢰할 수 있고 재현성있고 또한 일정한 것이 중요하다. 이러한 점은 항혈전제를 포함하는 조성물을 제조함에 있어 특히 중요하다.

또한, 활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 유효기간도 매우 중요한 인자들이다. 약제 물질 및 이를 함유하는 조성물은 활성 성분의 물질화학적 특성(예를 들면, 활성성분의 화학 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)을 유의적으로 변화시키기 않고, 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.

또한, 가능한한 화학적으로 순수한 형태로 약제를 제공할 수 있는 것도 중요하다.

무정형 물질은 이러한 관점에서 중요한 문제를 야기할 수 있다. 예를 들자면, 이러한 물질은 취급하기가 일반적으로 곤란하고, 신뢰할만한 용해성을 제공하지 못하며, 종종 불안정하고 화학적으로 순수하지 못하다.

당업자들은 만약 약제를 안정한 결정질 형태로 제조할 수 있다면, 상기 문제들은 해소될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

따라서, 상업적으로 실행가능하고 약학적으로 허용가능한 약제 조성물을 제조함에 있어, 가능하면 약제를 실질적으로 결정질 형태이고 안정한 형태로 제공하는 것이 중요하다.

그러나, 주목할 점은 이러한 목표가 항상 달성될 수 있는 것은 아니라는 것이다. 실제로, 분자구조만으로는 화합물 자체 또는 그의 염 형태가 어떠한 결정화 거동을 나타낼 것이지 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이는 오직 실험적으로 결정될 수 있다.

선행 기술

국제특허출원 WO제97/23499호는 화학식이 R^aO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H(여기서, R^a는 H, 벤질 또는 C_1-6알킬을 나타내고, Cgl은 시클로헥실글리신을 나타내고, Aze는 S-아제티딘-2-카르복실산을 나타내고, Pab-H는 4-아미노메틸-아미디노벤젠을 나타냄)인 트롬빈 억제제의 프로드럭으로서 유용한 것으로 밝혀진 상당수의 화합물을 개시하고 있다. 활성 트롬빈 억제제는 이전에 출원된 국제특허출원 WO 제94/29336호에 개시된 것들이다.

국제특허출원 WO제97/23499호는 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(여기서, Pab-OH는 4-아미노메틸-벤젠아미독심을 나타냄)의 화합물를 구체적으로 개시하고 있다. 이 화합물의 합성방법은 상기 WO제97/23499호의 실시예 17에 개시되어 있고, 이 실시예에서 상기 화합물은 제조용 RPLC로 정제되고 무형성 형태로 단리된다.

상기 WO제97/23499호는 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 결정질 형태로 제공할 수 있을지에 대해서는 개시하고 있지 않다. 나아가, 이 화합물을 결정질 형태로 얻는 방법에 대해서는 아무런 정보도 제공하고 있지 않다.

본 발명의 개시 내용

놀랍게도, 본 발명자들은 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 실질적으로 결정질 인 1종 이상의 형태로 실제로 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 제1면에 의하면, 실질적으로 결정질 형태인 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하 "본 발명의 화합물" 이라 함)이 제공된다.

본 발명자들은 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 및 그의 염을 "실질적으로 결정질"이라는 표현을 사용하여 80% 보다 큰 결정질 형태로 제조할 수 있다는 것을 발견하였지만, 10% 보다 큰 결정화도(예, 20% 보다 큰 결정화도), 바람직하게는 30%보다 큰 결정화도, 더욱 바람직하게는 40% 보다 큰 결정화도를 갖는 상기 화합물도 포함한다. 당업자들은 X-선 분말 회절법(XRPD)에 의해 결정화도(%)를 결정할 수 있다. 또한, 다른 기술, 예를 들면 고체 상태 NMR, FT-IR, 라만 분광분석법, 시차주사열량법(DSC) 및 마이크로열계량법을 사용할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염으로서 적합한 것들을 예로 들자면, 무기 및 유기, 산성 및 염기성 부가염, 예를 들면 수소 할라이드염(예, HBr 염), 카르복실산염, 저급 알칸술포네이트염(예를 들어, 선형 또는 분지형 C_1-6알칸술포네이트, 바람직하게는 C_1-3알칸술포네이트(특히 에탄 및 메탄술포네이트) 염, 및 암모늄 및 아민 염을 들 수 있다. 그외에, 톨루엔술포네이트염을 더 들 수 있다(상기 염에 대한 전체 목록은 문헌(Berge et al, J. Pharm Sci., 66, 1(1997) 참조). 그러나, 염 형태가 아닌 본 발명의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 용매화물(수화물도 포함됨) 또는 다른 형태일 수 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 WO 제97/23499호에 기술된 것과 같이 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH에 비하여 안정성이 높다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 다른 면에서, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 안정한 형태로 제공된다.

본 명세서에서 정의된 "안정성"이라는 의미는 화학적 안정성 및 고상 안정성을 모두 포함하는 개념이다.

"화학적 안정성"이라 함은 화합물 또는 염이 유의적으로 화학 분해 또는 열화됨이 없이, 통상적인 저장 조건하에서 단리된 형태 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합된 형태로 제공되는 제형 형태(예를 들면, 정제, 캡슐 등과 같은 경구 투여 형태)로 저장될 수 있다는 것을 의미한다.

"고상 안정성"이라 함은 화합물 또는 염이 유의적인 정도의 고상 변형(예를 들면, 결정화, 재결정화, 고체 상태 상전이, 수화, 탈수화, 용매화(solvatisation) 또는 탈용매화(desolvatisation))없이, 통상적인 저장 조건하에서 단리된 고체 형태 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합되어 제공되는 고체 제형으로 저장될 수 있다는 것을 나타낸다.

"통상적인 저장 조건"을 예로 들자면, -80 내지 50℃의 온도(바람직하게는, 0 내지 40℃의 온도, 더욱 바람직하게는 15 내지 30℃와 같은 실온), 0.1 내지 2 bar의 압력(바람직하게는, 대기압), 5 내지 95%(바람직하게는, 10 내지 75%)의 상대습도 및(또는) 장기간(즉, 6개월 이상), 460 lux의 UV/가시광선에의 노출을 들 수 있다. 이러한 조건하에서, 본 발명의 화합물은 적합하게 15% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만만이 화학 분해 및 열화되거나 고상 변형된다는 것이 밝혀졌다. 당업자들은 온도, 압력 및 상대습도의 상기 상한 및 하한선이 통상적인 저장의 극단적인 조건을 나타내고, 통상적인 저장 기간 동안에 이들 극단적인 조건의 어떤 조합(예를 들면, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력)을 경험하지 않을 것이라는 것을 인식할 것이다.

본 발명의 화합물은 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염을 결정화함으로써 유리하게 제조할 수 있다.

본 발명의 추가적인 면에서, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

용매계의 존재 또는 부재하에서, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화할 수 있다(예컨대, 결정화는 초임계적 조건하에서 용융체로부터 가능할 수 있거나, 또는 승화에 의해 달성할 수 있다). 그러나, 적합한 용매계로부터 결정화되는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염의 결정화는 유리하게는, 당해 화합물 또는 염의 용해에 이은 결정화에 의해, 더욱 유리하게는 당해 화합물 또는 염이 형성된 반응 용액으로부터 추출된 용액으로부터, 특히 유리하게는 당해 화합물 또는 염이 형성된 반응 용액으로부터 가능하다는 것을 발견하였다.

용매계은 균일하거나 비균일할 수 있고, 따라서 알킬 아세테이트(예, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6알킬 아세테이트), 저급(예, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6) 알킬 알코올(예, 에탄올, 이소-프로판올), 지방족(예, C_7-12와 같은 C_6-12지방족) 탄화수소(예, 이소-옥탄 및 n-헵탄) 및 방향족 탄화수소(예, 톨루엔), 디알킬 케톤(예, 아세톤, 메틸 이소-부틸 케톤), 아세토니트릴 및 디알킬 에테르(예, 디-이소-프로필 에테르)와 같은 1종 이상의 유기 용매 및(또는) 물과 같은 수성 용매를 포함할 수 있다. 상기 용매의 임의의 혼합물을 사용할 수 있다.

결정질 형태가 다르면 임의의 주어진 온도에서, 다른 유기 용매중에서의 용해성도 다를 수 있다. 이러한 점에서, 상기 용매들은 "역용매"(즉, 본 발명의 화합물을 실질적으로 용해시키지 않는 용매)로서 사용할 수 있고, 따라서 결정화 과정을 도울 수 있다.

따라서, 결정화가 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염이 형성되어 있는 반응 용매 또는 추출후의 용매로부터 일어나는 경우, 적합한 용매로는 알킬 아세테이트(예, 에틸 아세테이트), 톨루엔, 메틸 이소-부틸 케톤, 저급 알킬 알코올(예, 에탄올) 등을 들 수 있다.

적합한 용매계로부터 본 발명의 화합물을 결정화하는 방법으로는 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염을 포함하는 용매계중에서 과포화 상태를 얻거나[예를 들자면, 냉각시키거나, 용매를 증발시키고(거나) 역용매 즉, 본 발명의 화합물을 실질적으로 용해시키지 않는 용매, 예컨대 이소-옥탄, n-헵탄, 디-이소-프로필 에테르, 톨루엔, 아세톤을 가함으로써 수행함], 또는 염(예, NaCl 또는 트리에틸아민ㆍHCl)을 가하여 물질의 용해성을 감소시키는 방법을 들 수 있다.

결정화 온도 및 결정화 시간은 용액중의 화합물의 농도 및 사용되는 용매계의 종류에 따라 달라진다.

또한, 결정화는 본 발명의 적합한 결정질 화합물의 결정을 가하거나(seeding) 가하지 않고(거나) pH를 조정함으로써 개시되고(되거나) 달성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 용매화물(일수화물과 같은 수화물 형태도 포함함) 또는 다른 형태(예, 무수물 형태)로 제조할 수 있다. (여기서, "무수물"에는 "비용매화물(ansolvate)"도 포함됨).

무수물의 생성 여부를 확인하기 위해서는, 결정화가 일어나는 용매를 결정화 과정전 또는 결정화과정 중에 건조시켜 결정화과정 중 초과하지 않아야 할 바람직한 임계 수준이하로 수분 함량을 감소시키는 것이 바람직하다. 용매는 결정화 과정중에, 예를 들면 존재하는 유기 용매의 양을 증가시키고(거나) 연속적인 증류에 의해 공비를 형성하여 물을 제거함으로써, 결정화하고자 하는 화합물과 적합한 유기 용매/수성 용매계의 혼합물에서 수분 함량을 감소시켜 건조시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 무수물인 본 발명의 화합물중 어떤 화합물의 경우는, 무수물의 형성을 위해 용매 건조가 반드시 필요한 것은 아니라는 것을 발견하였다.

일수화물을 생성하기 위해서는, 결정화가 일어나는 용매중에 물이 존재하여야 한다. 수분함량은 결정화 과정중에 상기 임계 수준 이상으로 유지되는 것이 바람직하다.

물의 "임계 수준"은 여러 인자, 예를 들면 온도, 결정화하고자 하는 화합물의 용액중의 농도, 불순물 프로파일 및 사용하는 용매계에 따라 달라지나, 어렵지않게 결정할 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가적인 면에서, 무수물 형태인 본 발명의 화합물 및 일수화물 형태인 본 발명의 화합물이 제공된다.

결정질 무수물은 건조되었을 수 있는 1종 이상의 유기 용매(예, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 에탄올, 이소-프로판올, 이소-옥탄, 디-이소-프로필 에테르), 물 또는 그의 혼합물로부터의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 결정화함으로써 제조하고(거나) 수분함량이 상기 임계 수준 이하로 되도록 결정화과정중에 건조시킬 수 있다.

"실질적으로 물이 없는"이란 용매계중의 수분 함량이 어느 이하가 되어 임의의 특정 용매계 및 결정화 조건의 어떤 조합에 대해 10% 이하의 일수화물이 형성되는 것을 의미한다.

역으로, 물, 또는 물과 1종 이상의 유기용매[물을 용해시킬 수 있는 유기 용매(예, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소-프로판올)]의 조합을 포함하는 용매계로부터 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH를 결정화함으로써 제조할 수 있다.

또한, 결정질 일수화물은 pH가 낮은 수용액(예, 물 또는 물과 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올의 혼합물)중에 물질을 용해시킨 다음, 실온에서 pH가 약 5 내지 6의 값을 초과할(바람직하게는, 약 5 내지 6 보다 아주 약간 위) 때까지 약염기를 가함으로써 얻을 수 있다.

또한, 결정질 일수화물은 다른 결정질 형태(예, 무수 형태)를 통해 제조할수 있다. 이는 결정화 과정중에 상기 수분 함량이 임계점을 초과하는 경우 달성된다. 유사하게, 결정질 무수물은 결정화 과정중에 수분 함량을 상기 수분 함량의 임계점이하로 낮춤으로써 제조할 수 있다.

무수물 또는 일수화물이 결정화하는가의 여부는 특정 조건에서 각각의 형태의 동력학 및 평형 조건에 관계된다. 따라서, 당업자들이 인식하는 바와 같이, 어떤 결정질 형태가 얻어지는가의 여부는 결정화 과정의 동력학 및 열열학에 좌우된다. 어떤 열역학 조건(용매계, 온도, 압력 및 본 발명의 화합물의 농도)하에서, 어떤 결정질 형태는 다른(또는, 실재 임의의 다른) 형태보다 더 안정할 수 있다. 그러나, 비교적 낮은 열역학적 안정성을 갖는 결정질 형태가 동력학적으로 바람직하다. 따라서, 동력학적 인자, 예를 들면 시간, 불순물 프로파일, 교반, 결정액의 존재 또는 부재 등이 또한 결정질 형태에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 당업자들은 본 명세서에서 논의된 절차가 다른 결정질 형태를 얻는데 적합하다고 인정할 것이다.

또한, 결정질 일수화물은 물 또는 물과 1종 또는 그 이상의 유기용매(예, 에탄올 또는 이소-프로판올)의 혼합물중에서 다른 결정질 형태(예, 무수 형태)를 세광(elutriation)시킴으로서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 형성된 슬러리에는 적합한 변형의 발생 여부를 확인하기 위해 결정질 일수화물의 결정을 가하여야 한다. 전술한 바와 같이, 사용되는 용매계 및 온도에 좌우되는 임계 수분함량이 있다.

따라서, 본 발명자들은 어떤 결정질 형태의 본 발명의 화합물은 다른 결정질 형태로 재결정화함으로써 상호 전환될 수 있음을 발견하였다.

또한, 적합한 용매계로부터 본 발명의 화합물을 재결정화하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 어떤 결정질 형태를 다른 결정질 형태로 전환하는 방법이 제공된다.

무수물인 본 발명의 화합물은 물이 결합(결정수이든 아니든)되었는지에 관계 없이 물을 3% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 특히 바람직하게는 0.5중이하로 함유한다. 무수물은 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 1몰당 물을 0.5몰 이하로 함유한다.

본 발명의 화합물로서 바람직한 것으로는 무수물 형태인 것들이다. 본 발명의 추가적인 면에서, 물이 결합(결정수이든 아니든)되었는지 여부에 관계 없이 물을 3%(w/w) 이하, 바람직하게는 2%(w/w) 이하로 함유하는 본 발명의 화합물이 제공된다.

산성 또는 염기성 부가 염 형태로 본 발명의 화합물을 제조하는 경우, 결정화가 달성되기 전에, 적합한 산 또는 염기를 적합한 양으로 결정화 혼합물에 가할 수 있다. 별법으로, 염을 가한 다음, 모든 용매(들)를 증발시키고, 생성되는 염의 결정질 및(또는) 무정형 형태를 적합한 용매계, 예를 들면 에틸 포르메이트 또는 알킬 알코올(예, n-헵탄 또는 n-옥탄)중에 다시 용해시킨 다음, 결정화를 유발하기 위해 생성되는 용액을 교반할 수 있다.

부가 염으로서 바람직한 것으로는 산성 부가염, 예를 들어 하이드로브로마이드 및 메탄술포네이트 염이 있다.

이하에서는, 본 발명의 화합물을 특히 무수물 및 일수화물 형태로 제조하고 특성화하는 방법에 대해 기술한다. 본 발명의 화합물의 다른 결정질 형태(예, 무수물 및 일수화물)는 예를 들어 이하에서 기술된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)법을 사용하여 쉽게 특성화할 수 있다.

본 명세서 기술된 결정질 형태가 본 명세서에 기술된 다른 결정질 형태 없이 제조되는가의 여부를 확인하기 위하여, 본 명세서에 기술된 다른 결정질 형태의 핵 및(또는) 씨결정이 완전히 존재하지 않는 상태에서, 원하는 결정질 형태의 핵 및(또는) 씨결정을 가하여(seeding) 결정화를 수행하는 것이 바람직하다. 이것은 특히 특정 결정질 형태 각각에 적용되며, 결정질 형태의 제조법은 하기 실시예에 기술된다.

본 발명의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 기술, 예를 들면 경사분리법(decanting), 여과법 또는 원심분리법을 사용하여 단리할 수 있다.

표준 기술을 사용하여 화합물을 건조시킬 수 있다. 당업자들은 건조 온도 및 건조 시간이 용매화물, 예를 들어 수화물(예를 들자면, 탈수화는 승온 및(또는) 감압 조건하에서 일어날 수 있다) 형태인 화합물(또는 염)의 고체 상태 특성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 결정질 일수화물 형성후, 임계 습도 이하에서는 결정수가 손실되고 결정 상태 전환이 일어나기 때문에 건조를 수행하면 안되는 임계 습도가 있다(즉, 만약 오랜 시간 동안 고온 또는 매우 낮은 압력에서 결정을 건조시킨 다면, 결정수가 없어질 것이다).

본 발명자들은 본 명세서에 기술된 결정화 방법을 사용함으로써, 본 발명의화합물을 제1 실시예에서 단리된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염의 화학적 순도 이상의 화학적 순도를 갖도록 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 화합물의 추가적인 정제는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들자면, 적합한 용매계(예, 에틸 아세테이트, 이소-프로판올, 이소-옥탄, 에탄올, 물 또는 이들 용매들의 조합)로부터 재결정화함으로써 불순물을 제거할 수 있다. 재결정화에 적합한 온도 및 시간은 용액중의 화합물 또는 염의 농도 및 사용되는 용매계의 종류에 따라 다르다.

본 명세서에서 기술한 바대로, 본 발명의 화합물을 결정화하거나 재결정화할 때, 생성되는 화합물은 전술한 바와 같은 개선된 화학 및 고상 안정성을 갖는 형태이다.

약제 및 의학 용도

본 발명에 의하면, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 형태로 경구, 정맥, 피하, 구강, 직장, 경피, 경비, 기관, 기관지 투여하거나, 임의의 다른 비경구 경로 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 경구 투여에 적합한 형태인 것이 바람직하다.

투여 경로외에 질환 또는 치료하고자 하는 환자에 따라 투여량을 달리하여 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다(하기 기술 참조).

본 발명의 화합물은 적합한 약제로 제형화하기 전에 더 가공할 수 있다. 예를 들자면, 결정질 형태를 제분하거나 분쇄하여 작은 입자로 만들 수 있다.

본 발명의 추가적인 면에 의하면, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제가 제공된다.

이와 같은 제형으로 사용되는 본 발명의 화합물의 양은 사용되는 화합물(들)외에 처리하고자 하는 증상 및 환자에 따라 다르지만, 어렵지 않게 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 투여후 신체에서 대사작용을 하여 약리 활성을 갖는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약제 및 특히, 약리 활성 화합물의 프로드럭이라고도 칭한다.

특히, 본 발명의 화합물은 트롬빈 그 자체에는 불활성이지만, WO제97/23499호에 기재된 시험에서 입증된 바와 같이 신체에서 대사작용을하여 트롬빈의 강력한 억제제를 형성한다. 본 발명의 화합물은 그 내용이 전부 본 명세서에서 참고문헌으로 채택된 WO제97/23499호에 기술된 것들을 포함하여, 트롬빈의 억제가 필요하거나 바람직한 증상을 치료함에 있어 유용할 것으로 예측된다.

포유류, 특히 인간 환자의 치료적 및(또는) 예방적 치료에 적합한 본 발명의 화합물의 양은, 경구 투여의 경우는 하루에 2 내지 200 mg, 비경구 투여의 경우는 하루에 1 내지 100 mg이고(이거나), 경구 투여에서 체중을 기준으로 하루에 0.001 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 5 mg/kg, 비경구투여에서 체중을 기준으로 하루에 0.0005 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 0.005 내지 2.5 mg/kg이다.

본 발명의 추가적인 면에 따르면, 본 발명의 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 필요하거나 요구되는 증상을 치료하는 방법이 제공된다.

의심의 여지를 없애기 위해, "치료"에는 증상의 예방외에 치료적 치료가 포함된다는 것을 명확히 하는 바이다.

본 발명의 화합물은 취급이 용이한 형태라는 이점이 있다. 나아가, 본 발명의 화합물은 개선된 화학적 및 고상 안정성(낮은 흡습성도 포함)을 갖는 형태로 제조될 수 있다는 이점이 있다. 따라서, 화합물은 장기간에 걸쳐 저장될 경우에도 안정할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 이전에 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 형태 보다 더 높은 수율로, 더 높은 순도로, 더 단시간에, 더욱 편리하게, 그리고 더 낮은 비용으로 결정화될 수 있다는 이점이 있다.

본 발명은 첨부 도면을 참조하여 하기 실시예에 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

도 1은 실시예 1의 방법에 의해 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도(diffractogram)를 나타낸다.

도 2는 실시예 6의 방법에 의해 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 일수화물의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.

도 3은 실시예 9의 방법에 의해 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 하이드로브로마이드의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.

도 4는 실시예 12의 방법에 의해 제조된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 메탄술포네이트의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.

도 5는 실시예 14의 방법에 의해 제도된 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절분석도를 나타낸다.

일반 절차

X-선 분말 회절 분석(XRPD)은 예를 들면, 문헌들[Giacovazzo, C. et al(1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L.(1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E.(1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기술된 것들과 같은 표준 기술에 따라 제조된 샘플에 대해 수행할 수 있다. X-선 분석은 시에멘스(Siemens) D5000 회절분석계 및(또는) 필립스(Philips) X'Pert MPD를 사용하여 수행할 수 있다.

시차주사열량계(DSC)는 예를 들어 문헌[Hohne, G. W. et al(1996), Differential Scanning Calrimetry, Springer, Berlin]에 기술된 것들과 같은 표준 기술에 따라 메틀러(Mettler) DSC820을 사용하여 수행할 수 있다.

열무게측정 분석법(TGA)은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA850 기구를 사용하여 수행할 수 있다.

아래 실시예에 따라 제조된 형태는, 실험 오차를 고려하더라도 상관 패턴/열분석도로부터 동일한 결정질 형태가 형성되었다는 것이 명확할 때, 하기 다른 실시예와 본질적으로 동일한 XPRP 회절 패턴 및(또는) DSC 및(또는) TGA 열분석도를 나타냈다. 따라서, DSC 개시 온도는 ±5℃(예, ±2℃)의 오차 범위에서 달라질 수 있고, XRPD 거리값(distance value)은 소수 마지막 자리에서 ±2의 오차 범위로 달라질 수 있다.

실시예 1

EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH의 결정화

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(무정형이고, 국제특허출원 WO제97/23499호의 실시예 17에 기술된 방법에 따라 얻어진 냉동 건조 생성물에 의해 얻어짐) 200 mg을 디-이소-프로필에테르과 이소-프로판올의 혼합물(14 mL, 1:1)에 용해시켰다. 균일 용액을 먼저 형성한 다음, 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 여과 및 건조(주위 온도)하여 결정질 생성물 160 mg을 얻었다.

결정을 XRPD로 분석하였고, 그 결과가 아래 표 1(여기서, RI는 상대 강도를 나타냄)에 나타나있고, 도 1에 나타나있다.

d-값/Å	RI	d-값/Å	RI	d-값/Å	RI
12.0	vs	4.42	m	3.10	w
10.0	m	4.22	w	3.03	w
8.2	s	4.11	m
7.2	m	4.06	m
6.0	m	3.99	m
5.5	m	3.78	w
5.0	m	3.72	m
4.92	s	3.62	m
4.85	s	3.34	w
4.80	m	3.11	w

단위 셀은 단일 결정 X-선 데이터로부터 결정되었다. P1 등방성, Z = 1인 삼사정계이었고, 하기 차원을 갖는다: a = 5.149(1) Å, b = 10.466(1) Å, c = 12.317(1) Å, α = 80.32(1)°, β = 79.78(1)°, γ = 75.57(1)°, V = 627.2(2)Å³.

DSC는 외삽된 개시 온도가 약 150℃(약, 113J/g)인 흡열성을 나타냈다. TGA는 150℃ 주위에서 약 0.6 중량%의 질량 감소를 나타냈다.

실시예 2

추출된 용액으로부터 결정질 EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH의 제조

추출된 용액

에틸 아세테에트 70 mL를 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 추출 용액 140.3 g(용매로서 에탄올을 사용하고, 아세톤으로 켄칭하고, 생성 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하는, WO제97/23499호에 기술된 절차와 유사한 합성법을 따라 제조됨)에 채웠다. 이렇게 제조된 용액은 에틸 아세테이트, 에탄올 및 물(8.7% w/w)을 포함하였다. 용액을 농축시키고, 250 mbar 및 60℃의 욕조 온도에서 연속적인 증류에 의해 건조시켰다. 에틸 아세테이트 70 mL를 최초 용액에 넣고, 용액 46g이 남을때 까지 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 103 mL를 용액에 넣고, 70.5 g이 남을때 까지 다시 농축시켰다. 실시예 3에 기술된 방법과 유사하게 제조된 결정의 씨를 가하고, 생성되는 현탁액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하고, 5 시간 동안 20℃로 냉각시키고, 이어서 2.5 시간 동안 5℃로 냉각시키고, 최종적으로 1시간 동안 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 밤새 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 씻고, 40℃의 온도 및 감압하에서 밤새 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA를 사용하여 결정을 분석한 결과, 상기 실시예에 따라 얻어진 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절 패턴, 개시 온도 및 질량 감소를 나타냈다.

EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH의 재결정화

실시예 3

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH[조제(粗製)함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨] 3.0 g을 60℃에서 이소프로판올 49.5 mL 및 정제수 4.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 100 mbar 및 60℃의 욕조 온도에서 연속적으로 증류하여 건조시켰다. 처음에, 17.5 g이 남을때 까지 용액을 농축시켰다. 이어서, 이소-프로판올 30 mL를 생성물에 넣고, 용액을 농축시켜 20g을 만들었다. 이어서, 이소-프로판올 1.8g 및 결정질 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(하기 실시예 5에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)의 씨를 용액에 넣었다. 현탁액을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 20℃로, 2.5 시간 동안 5℃로, 1 시간 동안 -5℃로 각각 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올로 씻고, 40℃의 온도 및 감압 조건하에서 밤새 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA에 의해 결정을 분석한 결과, 실시예 1에 따라 제조된 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절 패턴, 개시 온도 및 질량 감소를 나타냈다.

실시예 4

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 4.0 g을 55℃에서 정제수 2 mL, 에탄올 16 mL 및 에틸 아세테이트 45 mL 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 250 mbar 및 55℃의 욕조 온도에서 연속적으로 증류하여 건조시켰다. 처음에, 30g이 남을때 까지 용액을 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 32 mL를 생성물에 넣고, 용액을 농축시켜 28g을 만들었다. 아틸 아세테이트 16 mL를 더 가하고, 용액을 농축시켜 33 g을 얻었다. 결정질 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(상기 실시예 3에 의해 제조됨)의 씨를 용액에 가하였다. 현탁액을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 20℃로, 2.5 시간 동안 5℃로, 1 시간 동안 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 씻고, 40℃의 온도 및 감압조건하에서 밤새 건조시켰다.

실시예 5

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 3.0 g을 55 내지 60℃에서 정제수 4.5 mL 및 이소-프로판올 49.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 100 mbar 및 60℃의 욕조 온도에서 연속적으로 증류하여 건조시켰다. 처음에, 16g이 남을 때까지 용액을 농축시켰다. 용액을 40℃에서 교반하고, 이소-옥탄 18 mL를 생성물에 넣고, 결정질 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(상기 실시예 3에 의해 제조됨)의 씨를 용액에 가하였다. 현탁액을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 6 시간 동안 15℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올/이소-옥탄(1:1)의 혼합물로 씻고, 40℃의 온도 및 감압 조건하에서 밤새 건조시켰다.

EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH 일수화물의 결정화

실시예 6

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에서 기술된 방법에 따라 제조됨) 3.0 g을 55℃에서 정제수 1.5 mL, 에탄올 10.5mL 및 에틸 아세테이트 36 mL 중에 용해시켰다. 용액을 250 mbar 및 55℃의 욕조 온도에서 증류하여 농축시켜 18g을 얻었다. 이어서, 에틸 아세테이트 30 mL를 용액에 가한 다음, 21g이 남을 때까지 농축시켰다. 에틸 아세테이트 3.7 g, 정제수 0.9 g 및 결정질 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(상기 실시예 3에 의해 제조됨)의 씨를 용액에 가하였다. 현탁액을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 5 시간 동안 20℃로, 2.5 시간 동안 5℃로, 1시간 동안 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 하루 더교반하였다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 씻고, 40℃의 온도 및 감압(150 mbar)조건하에서 밤새 건조시켰다.

XRPD에 의해 결정을 분석한 결과를 표2(여기서, RI는 상대 강도를 나타냄)에서 나타냈고, 도 2에서 보여진다.

DSC는 외삽 개시 온도가 약 94℃(약, 171 J/g)인 흡열성을 나타냈다. 칼-피처 적정 및 TGA에 의해 결정을 분석하였다. TGA는 85℃ 부분에서 약 3.5 %(w/w)의 질량 감소를 나타냈는데, 이것은 일수화물에 해당하고, 분해는 약 210℃에서 시작하였다.

d-값/Å	RI	d-값/Å	RI	d-값/Å	RI
16.4	s	4.57	m	3.47	w
13.7	s	4.48	m	3.34	m
9.4	vs	4.27	s	3.26	w
8.2	w	4.21	w	3.02	w
7.1	m	4.11	m	2.61	w
6.2	m	4.04	m	2.42	w
5.5	w	3.93	w
5.1	m	3.89	m
4.98	w	3.83	m
4.75	s	3.68	m
4.68	s	3.52	w

실시예 7

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 5.0 g을 40℃에서 정제수 30 mL 및 이소-프로판올 45 mL 중에 용해시켰다. 용액을 맑아질 때까지 여과하고, 40℃의 온도 및 감압하에서 증류하여 농축시켜 45 g을 얻었다. 용액을 시간당 10℃의 냉각 속도로 40 내지 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 슬러리를 최종 온도에서 하루 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 이소-프로판올로 씻고, 40℃의 온도 및 감압(150℃)하에서 밤새 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA에 의해 결정을 분석한 결과, 실시예 6에 따라 제조된 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절 패턴, 개시 온도 및 질량 감소를 나타냈다.

실시예 8

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 2.7 g을 70℃에서 정제수 30 mL 및 에탄올 20 mL 중에 용해시켰다. 용액을 교반하고, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(상기 실시예 6에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조됨)의 결정을 가하였다(seeding). 에탄올을 2일간에 걸쳐 천천히 증발시켰다. 결정을 여과하고, 40℃(200 mbar)에서 주말에 걸쳐 건조시켰다.

결정질 EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OHㆍHBr의 제조

실시예 9

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에서 기술된 방법에 따라 제조됨) 7.08 g을 40℃에서 이소-프로판올 200 mL 및 47%의 HBr 2.52 g 중에 용해시켰다. 용액을 40℃의 온도 및 감압하에서 증발시켜 건조시켰다. 수분 함량을 제거하기 위해, 이소-프로판올 120 mL를 생성되는 잔액에 더 가하고, 생성 용액을 증발시켜 건조시켰다. 이어서, 무정형 물질을 주위 온도에서 헵탄올 중에 용해시켰다. 약간의 교반 후에, 결정이 형성되었다. 슬러리를 밤새 교반하고, 결정을 여과하고, 헵탄올로 씻고, 80℃의 온도 및 감압하에서 밤새 건조시켰다.

NaOH(0.1 M)로 적정하고 AgNO₃(0.1 M)로 적정하여 결정을 분석하였다. NaOH에 의한 적정에 따른 물질의 농도는 96.6%(w/w)이었다. AgNO₃적정에 따른 Br의 양은 13.9%(w/w)이었는데, 이러한 결과는 모노 HBr 염을 가정할 경우 96/4%(w/w)의염 농도를 나타내는 것이다. 나머지는 용매 잔액이었다.

XRPD에 의해 결정을 분석한 결과를 표3(여기서, RI는 상대 강도를 나타냄)에서 나타냈고, 도 3에서 보여진다.

d-값/Å	RI	d-값/Å	RI	d-값/Å	RI
12.0	vs	4.35	m	3.25	w
10.1	s	4.17	w	3.06	w
9.5	m	4.07	m	2.92	w
6.0	m	4.03	m	2.86	w
5.7	s	3.92	m	2.71	w
5.6	m	3.82	m	2.53	w
5.2	m	3.72	w	2.33	w
5.1	s	3.69	m
4.95	s	3.62	w
4.74	w	3.51	w
4.57	w	3.48	m
4.41	m	3.38	m

DSC는 외삽 개시 온도가 약 166℃(약, 69 J/g)인 흡열성을 나타냈다.

실시예 10

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 8 g을 40 내지 50℃에서 이소-프로판올 120 mL 및 HBr(47%) 2.9g 중에 용해시켰다. 용액을 증발시켜 건조시킨 결과, 무정형 물질을 얻었고, 이것을 1-옥탄올에 용해시켰다. 용액을 주위온도에서 교반하였더니 잠시 후 결정화가 일어났다. 슬러리를 밤새 교반하고, 결정을 여과하고, 1-옥탄올로 씻고, 80℃의 온도 및 감압하에서 주말에 걸쳐 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA에 의해 결정을 분석한 결과, 실시예 9에 따라 제조된 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절 패턴, 개시 온도 및 질량 감소를 나타냈다.

실시예 11

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조됨) 1 g을 45℃에서 이소-프로판올 22 mL 및 HBr(47%) 0.36 g중에 용해시켰다. 용액이 투명해질 때가지 여과하고, 감압하에서 증류하여 농축시켜 3.85 g을 얻었다. 용액을 40℃에서 교반하고, 톨루엔 6 mL를 천천히 가하였다. 용액에 상기 실시예 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된 HBr 염의 결정을 가하였다. 현탁액이 백색으로 되었을 때, 톨루엔 9 mL를 더 가하였다. 슬러리를 교반하고, 온도를 20℃로 감소시켰다. 슬러리를 밤새 교반하고, 결정을 여과하고, 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

결정질 EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OHㆍCH ₃ SO ₃ H의 제조

실시예 12

EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(조제함, 상기 실시예 2에서 기술된 방법에 따라 제조됨) 10 g을 50℃에서 이소-프로판올 500 mL 및 메탄술폰산(1당량) 2.03 g 중에 용해시켰다. 용액을 50℃의 온도 및 감압하에서 증발시켜 건조시켰고, 그 결과 무정형 고체 물질이 형성되었다. 이 물질 1.5g을 에틸 포르메이트 15 mL에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 결정이 형성되었고, 이 결정을 여과하고, 에틸 포르메이트로 씻고, 40℃의 온도 및 감압하에서 밤새 건조시켰다. 0.1M의 NaOH으로 적정(2상 적정)하여 결정을 분석하였다. 모노-메실레이트가 형성되었다고 가정하여 농도(99.9%)를 계산하였다.

XRPD에 의해 결정을 분석한 결과를 표 4(여기서, RI는 상대 강도를 나타냄)에서 나타냈고, 도 4에서 보여진다.

DSC는 외삽에 얻어진 개시 온도가 134℃(약, 93J/g)인 흡열 피크를 나타냈다.

d-값/Å	RI	d-값/Å	RI	d-값/Å	RI
12.0	s	4.63	m	2.88	m
11.7	vs	4.54	m	2.76	m
10.4	s	4.46	s	2.74	m
10.2	s	4.15	s	2.69	w
8.3	w	4.06	s	2.65	m
7.8	s	3.92	s	2.54	w
6.0	m	3.84	s	2.52	w
5.6	s	3.74	m	2.49	w
5.5	s	3.65	s	2.27	w
5.2	s	3.56	s	2.21	w
5.1	m	3.47	m	2.04	w
5.0	s	3.39	m	2.02	w
4.98	s	3.22	m
4.90	s	3.12	m
4.75	m	2.95	w

실시예 13

상기 실시예 12의 제1부로부터 얻은 무정형 물질 3.0g을 옥탄올 15 mL 중에 용해시켰다. 용액을 주위온도에서 밤새 교반하였다. 형성된 결정을 여과하고, 옥탄올로 씻고, 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA에 의해 결정을 분석한 결과, 실시예 12에 따라 제조된 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절 패턴, 개시 온도 및 질량 감소를 나타냈다.

EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-NH-CH ₂ -C ₆ H ₄ -CN으로부터의 EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH의 추가의 결정질 형태의 제조

실시예 14

EDTA 0.0029g을 수성 히드록실아민(50%(w/w)) 16.4 g 및 에탄올 110 mL중에 용해시킨 다음, 32℃의 온도로 유지된 재킷 유리 반응기에 채웠다. 부틸 아세테이트(약 36%(w/w)의 농도) 중의 글리신, N-[1-시클로헥실-2-[2-[[[[4-[시아노]페닐]메틸]-아미노]카르보닐]-1-아제티디닐]-2-옥소에틸], 에틸 에스테르, (S-(R*, S*))(EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN)의 용액 118.5 g을 반응기에 채웠다. 18시간 동안 교반한 결과, 용액/현탁액이 불투명하게 되었다. HPLC를 사용하여 전환여부를 확인하기 위해 시료를 수거하였다. 아세톤 14.4 mL를 가하여 반응을 정지시키고, 이어서 부틸 아세테이트 307 mL를 가하였다. 재킷 온도를 70℃로 맞추었고, 현탁액을 70℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하여 침전물을 용해시켰다. 이어서, 항온조의 온도를 40℃로 맞추고, 용액을 78 시간 동안 더 교반시켰다. 입자가 여전히 존재하였다. 침전물을 여과하였다. 침전물을 재킷 유리 반응기에 넣고, 40℃에서 교반하였다. 추출 프로그램을 시작하였다. 모든 추출은 40℃에서 수행하였다. Na₂CO₃/NaCl(10%/10%(w/w)) 110 mL를 반응기에 넣고, 용액을 10 내지 20분간 혼합하였다. 이어서, 교반을 멈추고, 상 분리를 시작하였다. 수상을 제거하였다. 에탄올 12.5 g 및 추가로 수성 Na₂CO₃/NaCl(10%/10%(w/w)) 110 mL를 가하고, 용액을 수분간 교반하고, 이어서 상이 분리되도록 하였다. 수상을 제거하였고, 에탄올 12.5g 및 수성 Na₂CO₃/NaCl(10%/10%(w/w)) 용액 110mL를 가하였다. 생성되는 용액을 수분간 교반하고, 이어서 2개의 상이 분리되도록 하였다. 수상을 제거하였다. 에탄올 4g 및 물 31 mL를 유기상에 가하고, 교반하였다. HCl(8%(w/w))을 가하여 pH를 7로 조정하였다. 용액을 혼합하고, 2개의 상이 분리되도록하고, 수상을 제거하였다. EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 약 4g으로 이루어진 추출 용액 52.95g을 환저 플라스크에 넣었다. 부틸 아세테이트와 에탄올(35:65(v/v))의 혼합물 4mL를 같은 플라스크에 넣었다. 100-200 mbar의 압력 및 73℃의 온도에서 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시켜 용액 53.1 g을 얻었다. 이어서, 상기 용매 혼합물 4 mL를 더 가하고, 용매를 더 증발시켜 용액 54.74 g을 얻었다. 이 절차를 수회 반복하였다: 4 mL를 가하고, 용액을 증발 농축시켜 56.02 g을 얻고, 3 mL를 가하고, 용액을 다시 농축시켜 56.04 g을 얻고, 4 mL를 더 가하고, 용액을 다시 농축시켜 33.43 g을 얻었다. GC에 의해 용매 조성을 분석하고 칼 퍼처 적정에 의해 수분 함량을 분석하기 위해 용액 2.2 g을 취하였다. 수분 함량은 1.0%(w/w)이었다. 물 0.34 mL를 온도가 40℃에서 유지되는 항온조에 위치한 플라스크에 넣었다. 테플론 임펠러를 사용하여 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 5 시간에 걸쳐 20℃로, 2.5 시간에 걸쳐 5℃로, 1시간에 걸쳐 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, -5℃에서 2시간 동안 용액을 교반하였다. 용액은 여전히 실질적으로 투명하였다. 이어서, 용액을 1.5 시간에 걸쳐 -20℃로 냉각시키고, 같은 온도에서 20분간 더 교반하였다. 매우 끈적끈적한 백색 슬러리가 형성되었다. 결정을 진공 여과하고, 이어서 150 mbar 및 40℃에서 밤새 건조시켰다.

GC, XRPD, TGA, DSC 및 칼 피처 적정에 의해 결정을 분석하였다. XRPD에 의해 결정을 분석한 결과를 표 5(여기서, RI는 상대 강도를 나타냄)에서 나타냈고, 도 5에서 보여진다.

d-값/Å	RI	d-값/Å	RI	d-값/Å	RI
12.0	s	4.31	w	3.25	w
11.1	vs	4.29	m	3.22	vw
8.8	m	4.25	m	3.10	w
7.2	m	4.06	w	3.03	w
6.8	vw	4.00	vw	3.00	vw
6.6	m	3.82	w	2.91	w
6.5	vw	3.73	w	2.78	w
6.4	vw	3.71	m	2.73	w
6.0	w	3.69	w	2.62	vw
5.8	m	3.66	w	2.51	vw
5.6	w	3.59	m	2.46	w
5.3	m	3.55	w	2.40	w
5.2	s	3.41	w	2.38	w
4.75	m	3.37	w	2.34	vw
4.52	w	3.34	w	2.29	vw
4.39	m	3.29	vw	2.26	vw

DSC는 외삽 개시 온도가 약 169℃(약, 142 J/g)인 흡열성을 나타냈다. TGA는 170℃ 주위에서 약 0.7%(w/w)의 질량 감소를 나타냈다.

단위 셀은 단일 결정 X-선 데이터로부터 결정되었다. P2₁2₁2₁등방성, Z = 4인 사방정계이었고, 하기 차원을 갖는다: a = 7.753(1) Å, b = 14.331(1) Å, c =22.276(1) Å, α = β = γ = 90°, V = 2471.6(4)Å³.

실시예 15

에탄올 50 mL를 에틸 아세테이트와 정제수의 혼합물(용질의 농도는 약 23%(전체 w/v), 물 농도는 약 10%(전체 w/w))중의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN 약 9g의 용액에 가하였다. 용액의 온도를 39℃로 맞추고, EDTA 0.61 mg 및 하이드록실아민(수성(aq): 50%(w/w)) 3.62 g의 혼합물을 반응기에 넣었다. 1시간 50분 후, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 무수물(상기 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조)의 씨결정을 가하였다. 현탁액을 21 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 3.18g을 반응기에 넣고, 현탁액을 30분 더 교반하였다. 이어서, 현탁액을 3시간에 걸쳐 60℃로 가열하였다. 6 시간 동안 60℃의 온도로 유지시킨 다음, 시간당 10℃의 냉각 속도로 재킷 온도를 감소시킴으로써 냉각시켜 온도를 약 -10℃로 하였다. 이어서, 결정을 2시간 더 숙성(aging)시켰다. 결정을 여과하여 모액으로부터 분리시키고, 에탄올 20 mL로 씻고, 이어서 에탄올 10 mL로 더 씻은 다음, 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

XRPD, DSC 및 TGA에 의해 결정을 분석하였다. 분석 결과 상기 실시예 14에 따라 제조된 형태가 나타낸 것과 본질적으로 동일한 XRPD 패턴, DSC 열분석도 및 질량 감소를 나타냈다.

실시예 16

에틸 아세테이트 9 mL 및 에탄올 11.2 mL를 에틸 아세테이트와 정제수의 혼합물(용질의 농도는 약 24%(전체 w/v), 물 농도는 약 10%(전체 w/w))중의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN 약 4.5 g의 용액에 가하였다. 용액의 온도를 41℃로 맞추고, EDTA 0.3 mg과 하이드록실아민(수성(aq): 50%(w/w)) 178 g의 혼합물을 환저 플라스크에 넣었다. 1시간 40분 후, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 무수물(상기 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조)의 씨결정을 가하였다. 현탁액을 22 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 2.79g을 환저 플라스크에 넣고, 현탁액을 19시간 동안 더 교반하였다. 결정을 여과하여 모액으로부터 분리시키고, 에탄올 10 mL로 2번 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 17

에탄올 151 kg을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물(130 L) 중의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN 약 30 kg의 용액에 가하였다. 용액의 온도를 38℃로 맞추고, EDTA 2.1 g과 하이드록실아민(수성(aq): 51%(w/w)) 12.0 kg의 혼합물을 반응기에 넣었다. 1.5 내지 2 시간 후, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 무수물(상기 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조)의 씨결정 171 g을 가하였다. 현탁액을 약 23 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 19 kg을 반응기에 넣고, 현탁액을 30분 더 교반하였다. 이어서, 모든 결정이 용해될 때까지 현탁액을 73℃로 가열하였다. 시간당 10℃의 냉각 속도로 재킷 온도를 감소시킴으로써 용액을 냉각시켰다. 온도가 61℃ 정도되었을 때, 동일한 씨결정 172 g을 더 가하고, 온도가 -10℃에 접근할 때까지 냉각을 계속하였다. 이어서, 결정을 11시간 더 숙성시켰다. 결정을 여과하여 모액으로부터 분리시키고, 이소프로판올 90 kg으로 씻고, 이어서, 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 18

에탄올 12.5 mL를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물(용질의 농도는 약 26%(전체 w/v), 물 농도는 약 10%(전체 w/w))중의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN 약 5g의 용액에 가하였다. 용액의 온도를 41℃로 맞추고, EDTA 0.3 mg과 하이드록실아민(수성(aq): 50%(w/w)) 7.49 g의 혼합물을 환저 플라스크에 넣었다. 1시간 40분 후, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 무수물(상기 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조)의 씨결정을 가하였다. 현탁액을 22 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 2.79 g을 환저 플라스크에 넣고, 현탁액을 19 시간 더 교반하였다. 결정을 여과하여 모액으로부터 분리시키고, 에탄올 10 mL로 2번 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 19

에탄올 56 mL를 에틸 아세테이트와 정제수의 혼합물(용질의 농도는 약 23%(전체 w/v), 물 농도는 약 10%(전체 w/w))중의 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-NH-CH₂-C₆H₄-CN 약 9g의 용액에 가하였다. 용액의 온도를 50℃로 맞추고, EDTA(0.6 mg)와 하이드록실아민(수성(aq): 50%(w/w))(3.49 g)의 혼합물을 환저 플라스크에 넣었다. 1시간 40분 후, EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 무수물(상기 실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조)의 씨결정 50 mg을 가하였다. 현탁액을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤 3.1 g을 환저 플라스크에 넣고, 현탁액을 30분 더 교반하였다. 이어서, 현탁액을 0.5시간에 걸쳐 75℃로 가열하였다. 40 분 후, 욕조의 온도를 25℃로 낮추었다(즉, 결정 현탁액을 자연 냉각에 의해 냉각시켰다). 이어서, 21 시간 후, 결정을 여과하여 모액으로부터 분리시키고, 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 14 내지 19의 방법과 유사한 방법에 의해 제조된 EtO ₂ C-CH ₂ -( R )Cgl-Aze-Pab-OH의 재결정화

실시예 20

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한(crude) EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 2.0 g을 70℃에서 이소-프로판올 13 mL, 정제수 5 mL 및 에탄올 0.65 g의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 교반하고, 1.5 시간에 걸쳐 70 내지 55℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세톤 2 mL를 가하고, 55 내지 30℃로의 냉각을 5 시간에 걸쳐 계속하고, 30 내지 0℃로의 냉각을 3 시간에 걸쳐 계속하였다. 이어서, 현탁액을 최종 온도에서 340분간 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올 4 mL로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 21

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 2.0 g을 70℃에서 이소-프로판올 1.5 mL, 정제수 4.8 mL 및 정제수 0.2 mL 중에 용해된 수산화나트륨 0.001 g의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 7 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 최종 온도에서 55분간 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올 5 mL로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 22

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 1.5 g을 70℃에서 이소-프로판올 10.13 mL, 정제수 3.75 mL 및 에틸 아세테이트 1.13 mL의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 55℃로 냉각시킨 다음, 5.5 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 최종 온도에서 695분간 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올 3 mL로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 23

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 31.0 kg을 71℃에서 이소-프로판올 158 kg과 정제수 78 kg의 혼합물에 용해시켰다. 깨끗하게 여과한 다음, 이소-프로판올 24 kg을 더 가하였다. 이어서, 용액을 57℃로 냉각시키고, 상기 실시예 14의 방법과 유사한 방법에 의해 제조된 씨결정 78 g을 가하여 결정화를 개시하였다. 10℃/시간의 속도록 0℃로 냉각시키면서, 현탁액을 교반하였다. 이어서, 현탁액을 최종 온도에서 11 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 원심분리하고, 결정을 이소-프로판올 84 kg으로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 24

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 3.0 g을 70℃에서 이소-프로판올 22.5 mL, 정제수 7.5 mL 및 염산 37.1 mg(32%)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 30분에 걸쳐 55℃로 냉각시켰고, 그 결과 씨 결정을 가하지 않고도 결정화가 시작되었다. 이어서, 현탁액을 5.5 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 최종 온도에서 740분간 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올 7.5 mL로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

실시예 25

상기 실시예 14 내지 19에 기재된 방법과 유사하게 제조된 조제한 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 3.0 g을 70℃에서 이소-프로판올 22.5 mL와 정제수 7.5 m의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 3 시간에 걸쳐 교반하고, 이어서 30분에 걸쳐 55℃로 냉각시켰고, 그 결과 씨 결정을 가하지 않고도 결정화가 시작되었다. 이어서, 현탁액을 5.5 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 현탁액을 최종 온도에서 760분간 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소-프로판올 7.5 mL로 씻고, 이어서 40℃의 온도 및 감압하에서 건조시켰다.

약어

vs = 매우 강함

s = 강함

m = 중간

w = 약함

vw = 매우 약함

본 발명은 신규한 고상 형태의 약제, 이를 함유하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims

실질적으로 결정질 형태인 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
안정한 형태인 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
높은 안정성을 갖는 형태인 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 형태가 아니고 무수물 형태인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2 중량% 미만의 물을 함유하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 시차주사열량계(유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서의 가열 속도가 5℃/분임) 커브가 약 150℃의 외삽된 개시 온도, 약151℃의 피크 온도 및 약 113 J/gram의 연관 열량(associated heat)을 갖는 흡열성을 나타내고, 이어서 190 내지 280℃ 근방에서 발열성을 나타내는 것을 특징으로 하고(하거나) X-선 분말 회절 패턴이 12.0, 10.0, 8.2, 7.2, 6.0, 5.5, 5.0, 4.92, 4.85, 4.80, 4.42, 4.22, 4.11, 4.06, 3.99, 3.78, 3.72, 3.62, 3.34, 3.11, 3.10 및 3.03Å에서 d-값을 갖는 피크로 특징지워지는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 시차주사열량계(유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서의 가열 속도가 5℃/분임) 커브가 약 169℃의 외삽된 개시 온도, 약 170℃의 피크 온도 및 약 142 J/gram의 연관 열량을 갖는 흡열성을 나타내고 이어서 180 내지 280℃ 근방에서 발열성을 나타내는 것을 특징으로 하고(하거나) X-선 분말 회절 패턴이 12.0, 11.1, 8.8, 7.2, 6.8, 6.6, 6.5, 6.4, 6.0, 5.8, 5.6, 5.3, 5.2, 4.75, 4.52, 4.39, 4.31, 4.29, 4.25, 4.06, 4.00, 3.82, 3.73, 3.71, 3.69, 3.66, 3.59, 3.55, 3.41, 3.37, 3.34, 3.29, 3.25, 3.22, 3.10, 3.03, 3.00, 2.91, 2.78, 2.73, 2.62, 2.51, 2.46, 2.40, 2.38, 2.34, 2.29, 2.26Å에서 d-값을 갖는 피크로 특징지워지는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염의 형태가 아니고 일수화물의 형태인 화합물.
제8항에 있어서, 시차주사열량계(유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서의 가열 속도가 5℃/분임) 커브가 약 94℃의 외삽된 개시 온도, 약 109℃의 피크 온도 및 약 171 J/gram의 연관 열량을 갖는 흡열성을 나타내고 이어서 170 내지 290℃ 근방에서 발열성을 나타내는 것을 특징으로 하고(하거나) X-선 분말 회절 패턴이 16.4, 13.7, 9.4, 8.2, 7.1, 6.2, 5.5, 5.1, 4.98, 4.75, 4.68, 4.57, 4.48, 4.27, 4.21, 4.11, 4.04, 3.93, 3.89, 3.83, 3.68, 3.52, 3.47, 3.34, 3.26, 3.02, 2.61 및 2.42Å에서 d-값을 갖는 피크로 특징지워지는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로브로마이드 염의 형태인 화합물.
제10항에 있어서, 시차주사열량계(유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서의 가열 속도가 5℃/분임) 커브가 약 166℃의 외삽된 개시 온도, 약 167℃의 피크 온도 및 약 69 J/gram의 연관 열량을 갖는 흡열성을 나타내고 이어서 170 내지 220℃ 근방에서 발열성을 나타내는 것을 특징으로 하고(하거나) X-선 분말 회절 패턴이 12.0, 10.1, 9.5, 6.0, 5.7, 5.6, 5.2, 5.1, 4.95, 4.74, 4.57, 4.41, 4.35, 4.17, 4.07, 4.03, 3.92, 3.82, 3.72, 3.69, 3.62, 3.51, 3.48, 3.38, 3.25, 3.06, 2.92, 2.86, 2.71, 2.53 및 2.33Å에서 d-값을 갖는 피크로 특징지워지는 화합물.
제1항 내지 제3항에 있어서, 메탄술포네이트 염 형태인 화합물.
제12항에 있어서, 시차주사열량계(유동 질소하에서 핀홀을 갖는 밀폐된 컵에서의 가열 속도가 5℃/분임) 커브가 약 134℃의 외삽된 개시 온도, 약 137℃의 피크 온도 및 약 93 J/gram의 연관 열량을 갖는 흡열성을 나타내고 이어서 140 내지 220℃ 근방에서 발열성을 나타내는 것을 특징으로 하고(하거나) X-선 분말 회절 패턴이 12.0, 11.7, 10.4, 10.2, 8.3, 7.8, 6.0, 5.6, 5.5, 5.2, 5.1, 5.0, 4.98, 4.90, 4.75, 4.63, 4.54, 4.46, 4.15, 4.06, 3.92, 3.84, 3.74, 3.65, 3.56, 3.47, 3.39, 3.22, 3.12, 2.95, 2.88, 2.76, 2.74, 2.69, 2.65, 2.54, 2.52, 2.49, 2.27, 2.21, 2.04 및 2.02Å에서 d-값을 갖는 피크로 특징지워지는 화합물.
EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
제14항에 있어서, 용매로부터 EtO₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 또는 그의 염을 결정화시키는 것을 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 용매가 아세테이트, 저급 알킬 알코올, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 디알킬 에테르, 디알킬 케톤, 아세토니트릴, 수성 용매 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 용매가 C_1-6알킬 아세테이트, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-6알킬 알코올, C_6-12지방족 탄화수소, C_6-10방향족 탄화수소, 디-C_1-6알킬 에테르, 디-C_1-6알킬 케톤, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 용매가 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에탄올, 이소-프로판올, 이소-옥탄, n-헵탄, 톨루엔, 디-이소-프로필 에테르, 아세톤, 메틸 이소-부틸 케톤, 아세토니트릴, 물 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
용매가 실질적으로 물을 함유하지 않은 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 제4항, 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
용매가 물을 함유하는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 제4항, 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
용매가 물을 함유하는 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는, 제8항 또는 제9항에 따른 화합물의 제조 방법.
적합한 용매계로부터 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 재결정화시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 한 결정질 형태를 다른 결정질 형태로 전환시키는 방법.
제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물.
약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른화합물.
프로드럭으로 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제1항 내지 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제.
트롬빈 억제가 필요하거나 요구되는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제13항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈 억제가 필요하거나 요구되는 증상을 치료하는 방법.