CN119264125A - 艾沙康唑水解杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾沙康唑水解杂质的制备方法，属于化学合成技术领域。包括以下步骤：（1）以艾沙康唑为原料，与碱性试剂在第一溶剂和水的混合溶液中进行反应；（2）除去第一溶剂；（3）用第二溶剂反萃，浓缩水相；（4）水相用酸性试剂解盐、过滤固体；（5）固体用第三溶剂和正己烷的混合溶液打浆，得到水解杂质。本发明合成路线较为简单、易操作；原料易得，反应条件温和、易于实现、合成难度小，成本低；反应转化率高，脱羧副反应少，目标产物收率及纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种艾沙康唑水解杂质的制备方法。
背景技术
艾沙康唑为硫酸艾沙康唑鎓重要中间体，药物制备过程中可能会产生的艾沙康唑水解杂质，若超过标准，可能引发副作用，威胁患者生命，影响用药安全。
艾沙康唑水解杂质为4-(2-((2R，3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸。该杂质结构如下：
现有技术中关于上述艾沙康唑水解杂质的研究未见报道。因此，如何简单、高收率、高纯度的得到上述杂质，值得进一步研究。
发明内容
本发明针对以上不足，提供一种艾沙康唑水解杂质的制备方法，本发明合成路线较为简单、易操作；原料易得，反应条件温和、易于实现、合成难度小，成本低；反应转化率高，脱羧副反应少，目标产物收率及纯度较高。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
艾沙康唑水解杂质的制备方法，水解杂质为4-(2-((2R，3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸，包括以下步骤：
（1）以艾沙康唑为原料，与碱性试剂在第一溶剂和水的混合溶液中进行反应；
（2）除去第一溶剂；
（3）用第二溶剂反萃，浓缩水相；
（4）水相用酸性试剂解盐、过滤固体；
（5）固体用第三溶剂和正己烷的混合溶液打浆，得到水解杂质。
步骤（1）中碱性试剂为固体氢氧化钠、叔丁醇钠或/和氢氧化钾；艾沙康唑与碱性试剂的摩尔比为1:4-7。
步骤（1）中所述第一溶剂为乙醇或/和甲醇，艾沙康唑与第一溶剂和水的质量体积比为1:5-10:15(g/ml/ml)。
步骤（1）中反应条件为加热至回流，反应至艾沙康唑水解完全，反应时间约5-10小时。
步骤（2）中除去第一溶剂的方法为旋蒸，设置水浴锅温度为30-40℃。
步骤（3）中第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑与第二溶剂的质量体积比为1:3-5(g/ml)。
步骤（4）中酸性试剂为盐酸、硫酸或/和磷酸，酸性试剂调节pH至2-3。
步骤（5）中第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑与第三溶剂和正己烷的质量体积比为1:1-3:8(g/ml/ml)。
步骤（5）中所述打浆处理的具体步骤为：（1）向盛有过滤固体的打浆瓶中加入第三溶剂和正己烷，室温搅拌至充分析晶，大约1.5h；（2）过滤，用正己烷淋洗滤饼，滤饼于45℃减压干燥12h。
本发明由于采用了上述的发明，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明制备得到艾沙康唑水解杂质，合成路线较为简单、易操作；原料易得，反应条件温和、易于实现、合成难度小，成本低；反应转化率高，脱羧副反应少，目标产物收率及纯度较高。本发明高效制备有利于硫酸艾沙康唑进行杂质的定性及定量研究，对原料药的质量研究有着重要的价值。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
图1为实施例1样品的液相色谱图及峰表。
图2为艾沙康唑水解杂质4-(2-((2R，3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-基)噻唑-4-基)苯甲酸的结构式。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、11g氢氧化钠、180ml乙醇、450g水磁力搅拌下，升温至回流，反应5h，使用40℃旋蒸浓缩去除乙醇，之后用乙酸乙酯90ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓盐酸调节pH=2，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体25.8g，收率：82.4%，HPLC：99.10%。
实施例2
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、36.2g叔丁醇钠、240ml甲醇、450g水磁力搅拌下，升温至回流，反应8h，使用40℃旋蒸浓缩去除甲醇，之后用二氯甲烷120ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓硫酸调节pH=2.5，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用90ml二氯甲烷和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体20.3g，收率：64.8%，HPLC：98.05%。
实施例3
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、26.9g氢氧化钾、300ml甲醇、450g水，磁力搅拌下，升温至回流，反应10h，使用40℃旋蒸浓缩去除甲醇，之后用氯仿150ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓磷酸调节pH=3，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用90ml氯仿和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体21.6g，收率：69%，HPLC：98.52%。
对比例1（碱性试剂用量不同于本发明，其它条件同实施例1）
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、5.5g氢氧化钠、180ml乙醇、450g水，磁力搅拌下，升温至回流，反应5h，使用40℃旋蒸浓缩去除乙醇，之后用乙酸乙酯90ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓盐酸调节pH=2，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体20.0g，收率：64%，HPLC：84.73%。
对比例2（第一溶剂种类不同于本发明，其它条件同实施例1）
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、11g氢氧化钠、180ml乙腈、450g水，磁力搅拌下，升温至回流，反应5h，使用40℃旋蒸浓缩去除乙腈，之后用乙酸乙酯90ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓盐酸调节pH=2，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体18.8g，收率：60%，HPLC：78.25%。
对比例3（未反萃，其它条件同实施例1）
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、11g氢氧化钠、180ml乙醇、450g水，磁力搅拌下，升温至回流，反应5h，使用40℃旋蒸浓缩去除乙醇，水相再用浓盐酸调节pH=2，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯和240ml正己烷进行打浆，过滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体26.0g，收率：73.8%，HPLC：89.38%。
对比例4（未打浆，其它条件同实施例1）
干燥的三口瓶中加入30g艾沙康唑、11g氢氧化钠、180ml乙醇、450g水，磁力搅拌下，升温至回流，反应5h，使用40℃旋蒸浓缩去除乙醇，之后用乙酸乙酯90ml反萃水相2次，在30℃下浓缩水相15min，水相再用浓盐酸调节pH=2，有白色固体析出，继续搅拌2h，抽滤，滤饼45℃下减压干燥12h，得白色固体26.6g，收率：85%，HPLC：97.38%。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求保护的范围之内。
Claims (9)
1.艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以艾沙康唑为原料，与碱性试剂在第一溶剂和水的混合溶液中进行反应；
（2）除去第一溶剂；
（3）用第二溶剂反萃，浓缩水相；
（4）水相用酸性试剂解盐、过滤固体；
（5）固体用第三溶剂和正己烷的混合溶液打浆，得到水解杂质。
2.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中碱性试剂为氢氧化钠、叔丁醇钠或/和氢氧化钾；艾沙康唑与碱性试剂的摩尔比为1:4-7。
3.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述第一溶剂为乙醇或/和甲醇，艾沙康唑与第一溶剂和水的质量体积比为1:5-10:15(g/ml/ml)。
4.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应条件为加热至回流，反应至艾沙康唑水解完全。
5.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）中除去第一溶剂的方法为旋蒸，设置水浴锅温度为30-40℃。
6.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（3）中第二溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑与第二溶剂的质量体积比为1:3-5(g/ml)。
7.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（4）中酸性试剂为盐酸、硫酸或/和磷酸，酸性试剂调节pH至2-3。
8.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（5）中第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或/和氯仿，艾沙康唑与第三溶剂和正己烷的质量体积比为1:1-3:8(g/ml/ml)。
9.根据权利要求1所述的艾沙康唑水解杂质的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述打浆处理的具体步骤为：（1）向盛有过滤固体的打浆瓶中加入第三溶剂和正己烷，室温搅拌至充分析晶；（2）过滤，用正己烷淋洗滤饼，滤饼于45℃减压干燥12h。
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