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CN101296894B - 制备酸的季铵盐的新方法 - Google Patents

制备酸的季铵盐的新方法 Download PDF

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CN101296894B CN2006800400281A CN200680040028A CN101296894B CN 101296894 B CN101296894 B CN 101296894B CN 2006800400281 A CN2006800400281 A CN 2006800400281A CN 200680040028 A CN200680040028 A CN 200680040028A CN 101296894 B CN101296894 B CN 101296894B
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Abstract

本发明涉及制备酸的季铵盐的新方法，具体而言，涉及纤维酸的季铵盐的制备方法。该方法可由下述反应式表示。所述方法从权利要求书中所定义的式(I)的酚、式(II)的α-卤代酯和式(III)的季铵氢氧化物开始以单一的操作进行。特别而言，该方法使得能够经济地制备高纯度的非诺贝特酸胆碱盐，该非诺贝特酸胆碱盐可直接用作人用药物的活性物质。

Description

制备酸的季铵盐的新方法
技术领域
本发明涉及合成由有机酸和碱构成的盐、特别是纤维酸(fibrate)类酸的季铵型碱盐的新方法，更具体而言，涉及合成非诺贝特酸(fenofibric acid)的胆碱盐的新方法。
背景技术
非诺贝特(fenofibrate)：
Figure S2006800400281D00011
是用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症的已知活性物质。该化合物是一种异丙酯，但在生物介质中，所述酯迅速水解从而提供非诺贝特酸，非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢物。
近来，美国专利US2005/0148594已提出使用包含非诺贝特酸自身作为活性物质的盖仑制剂来治疗这些疾病，特别优选的是使用非诺贝特酸和有机碱(尤其是胆碱)构成的盐。胆碱盐的制备在上面所引用的文献的实施例17A和17B中进行了描述，该制备方法包括采用非诺贝特酸作为起始化合物，并使其与胆碱成盐，其中胆碱以甲醇溶液的形式使用。
当前制备非诺贝特酸最有效的方法是将非诺贝特水解，非诺贝特是商品化的产品，其可通过例如使4-氯-4′-羟基二苯甲酮与2-溴-2-甲基丙酸异丙酯反应来制备(EP0245156B1)。
胆碱盐的制备在文献中也有描述。例如，专利US3897485描述了通过将胆碱与二烷基乙酸结合从而制备胆碱与所述酸的盐。同样，文献WO96/16016描述了由酮洛芬和胆碱构成的盐的制备，文献EP521393描述了由双氯芬酸和胆碱构成的盐的制备。这些文献中所介绍的方法也是使用酸作为起始原料。
发明内容
本发明涉及制备如下所示的式(IV)的纤维酸(fibric acid)季铵盐的新的经济的方法，该方法能在单一的操作中制得可用于人类治疗的高纯度的产品。
该方法主要包括：使2-甲基丙酸的α-卤代酯(II)与取代苯酚(I)反应，然后在不对所形成的中间体进行分离的情况下与季铵型碱(III)反应；所述方法可由下述反应式表示：
Figure S2006800400281D00021
其中：
R1是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲酰基或2，2-二氯环丙基，R1优选位于OH基团的对位。
X是卤素，优选为溴原子，
Ra是直链或支化的C1～C6烷基，
R2是直链或支化的C1～C4烷基，或者直链或支化的C1～C4羟烷基，和
R是直链的C1～C3烷基。
因此，本发明的方法的独创性在于以单一操作(即，在不分离所形成的中间体的情况下)使纤维酸前体与季铵氢氧化物反应。完全出乎意料的是，这样直接得到了超过99.5％的极高纯度的纤维酸季铵盐，所得到的产物无需进一步纯化即可用作人用药物的活性物质。
该方法对于制备非诺贝特酸的季铵盐、尤其是非诺贝特酸的胆碱盐特别有价值。
实际上，与当前已知的制备方法不同，在这种情况下不必使用源自非诺贝特水解的非诺贝特酸作为起始原料。因此所得的方法更易于实施，并且更加经济。
一般而言，本发明的方法使得特别是制备下式的纤维酸的季铵盐成为可能：
Figure S2006800400281D00031
其中Ar是在对位上取代有氯原子的苯基(在该情况下，它是对氯苯氧异丁酸(氯贝酸；clofibric acid))、在对位上取代有4-氯苯甲酰基的苯基(在该情况下，它是非诺贝特酸)、在对位上取代有2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基的苯基(在该情况下，它是苯扎贝特)或在对位上取代有2，2-二氯环丙基的苯基(在该情况下，它是环丙贝特)。
在本专利申请的范围内，将“直链或支化的C1～C6烷基”理解为包含1～6个碳原子的直链或支化的饱和烃链，其选自，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基和己基。
将“C1～C4羟烷基”理解为如上所定义的包含1～4个碳原子并带有至少一个直接连接在任何一个碳原子上的OH基团的烷基链。
一般而言，实现本发明的方法所包含的化学反应可在溶剂的存在下进行，也可以在没有溶剂的情况下进行，或者，有利的是第二步反应在溶剂的存在下进行。实际上，有利的是，所述方法的最终步骤在溶剂的存在下进行，优选在醇的存在下进行，从而给出高纯度的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，将单一溶剂用于最终反应以及所产生的盐的纯化。特别而言，该溶剂是直链或支化的丙醇。在这些条件下，当用HPLC(高效液相色谱)检测酸含量并通过电位测定法检测季铵含量时，所得到的盐的纯度大于99.5％。
根据一个特定特征，本发明的方法包括：
-使式(I)的酚与式(II)的α-卤代酯在碱的存在下在80℃～160℃反应1～8小时，优选采用相对于化学计量条件过量的式(II)的α-卤代酯；然后
-使式(III)的季铵氢氧化物与所得的反应中间物在溶剂的存在下在80℃～120℃反应1～5小时，该反应优选在除去不溶的无机化合物后进行；和
-将所形成的式(IV)的盐分离。
有利的是，上述溶剂是直链或支化的丙醇(正丙醇或异丙醇)。
本发明的方法使得可以特别是通过利用式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物来制备非诺贝特酸季铵盐，其中式(I)中R1是在相对于羟基的4位上的4-氯苯甲酰基，式(II)中Ra是直链或支化的C1～C3烷基，式(III)中R是甲基且R2是2-羟基乙基。
本发明的一个优选实施方式包括：使4-氯-4′-羟基二苯甲酮与2-溴-2-甲基丙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸(异)丙酯反应，然后添加胆碱，从而在一锅法(one-pot)操作中直接(即，无需对所形成的中间体进行分离)得到非诺贝特酸胆碱盐。
在本发明的方法的一个通常的实施方式中，第一步是制备如上定义的式I的酚与化学计量上至少等量的式II的酯的混合物，其中式II中X是卤素，优选为溴原子，Ra是直链或支化的C1～C6烷基。由于式II的酯在室温时是液体，因此在所述方法的该步骤通常不需要使用溶剂。然而，如果所用的反应器不能进行充分搅拌，则完全可能在诸如醇或酮(并不局限于这两个实例)等溶剂的存在下进行所述反应。不过，在这种情况下，优选使用大气压下沸点为至少80℃的溶剂。
然后将起始反应物的混合物加热到80℃～160℃，并逐渐加入优选为相对于式I化合物基本等摩尔量的无机碱。该碱是例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钙。可以以粉末或颗粒状物的形式加入该碱，所述产物通常是固体，但也可以将其以高浓度溶液或水中悬浮物的形式添加。添加速度通常相当快，并仅受反应所产生的二氧化碳的发展的限制。
反应时间为1小时～8小时，在此期间优选通过蒸馏除去反应所引入或形成的水。
根据一个特定特征，然后添加用于中间物中所包含的有机化合物的溶剂，并有利地进行热过滤以去除不溶的无机化合物。该溶剂例如是醇，优选为直链或支化的丙醇。
然后使保持在相同温度的溶液与式III化合物接触，在式III中R2是直链或支化的C1～C4烷基，或者直链或支化的C1～C4羟烷基，R是直链的C1～C3烷基。可以引入纯的该化合物，或者引入该化合物在合适的溶剂(例如，优选为水或醇)中的溶液。
将反应混合物在80℃～120℃搅拌1小时～5小时。
如果已将式III化合物以水溶液的形式引入，则然后通过共沸蒸馏将水去除。
然后将溶液形式的最终的混合物热过滤，随后在能使所期望的盐结晶的条件下进行冷却，此后将晶体在过滤器上或抽吸器上过滤并干燥。
如果遵循本发明的方法，则通常可得到符合直接用于治疗的纯度(即，至少99.5％的纯度)的所期望的盐。
本发明进一步涉及通过本发明的方法得到的纯度超过99.5％的所述盐，及其在人用药物的制备和治疗方面的用途。优选将这些药物配制成口服吸收形式，例如，胶囊或片剂形式。可通过本领域技术人员已知的方法(例如，通过将所述盐与赋形剂混合从而得到例如颗粒，可将所述颗粒压缩或引入胶囊中)获得这些锭剂、普通片剂或膜涂布的片剂或胶囊形式的干态盖仑制剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述纯盐是其存在量为每剂量单位40mg～180mg的非诺贝特酸季铵盐。优选的是，与非诺贝特酸形成所述盐的季铵化合物是胆碱。
具体实施方式
从下述实施方式的描述中将更清楚地了解本发明，下述实施方式是为了解释本发明，而不应当认为本发明局限于此。
实施例I
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐
在配置成用于在回流或蒸馏条件下进行操作的5L反应器中，将1108g(5.28mol)2-溴-2-甲基丙酸异丙酯和650g(2.79mol)(4-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮的混合物在145℃在氮气氛围下加热，同时进行彻底搅拌。然后添加448g(3.24mol)碳酸钾，将反应介质的温度升高到155℃。将反应混合物在此温度搅拌4小时。在此期间，将所产生的水相收集在蒸馏器中。将反应介质的温度降低到145℃，并将反应器的内压逐渐降低，从而通过蒸馏除去过量的溴化反应物。将这些条件维持约2小时，在这段时间内将所有的蒸馏物都收集在贮液器中。然后将混合物的温度降低到120℃，并使反应器处于常压下，添加1.95L丙醇。然后使混合物的温度为约80℃～90℃，并在氮气压下进行过滤。将残留固体在过滤器上用约0.75L的热丙醇洗涤。在5L反应器中将保持在相同温度下的滤液合并，并逐步添加790g(2.93mol)45％的胆碱水溶液，然后添加0.80L的丙醇。然后使反应混合物在常压下沸腾，并收集所产生的蒸馏物，直到得到约1.60L的丙醇/水/异丙醇混合物。将所述混合物在净化过滤器上过滤，将滤液边搅拌边逐渐冷却到约10℃，从而结晶出所述盐。将晶体盐分离并用0.65L的冷丙醇在抽吸器上进行洗涤，然后在减压条件下在烘箱内干燥。
这样得到824g所期望的白色晶体形式的盐(产率＝70％)。
通过HPLC检测所得到的盐的纯度，通过欧洲药典(EuropeanPharmacopeia)或美国药典(US Pharmacopeia)中所描述的用于非诺贝特的方法进行所述检测。可通过相对于参比样品的色谱来检测非诺贝特酸。通过电位测定法检测所述盐中存在的胆碱。
化合物的分析表明纯度超过99.5％，且不存在比例大于0.1％的杂质。M.p.＝213℃。
实施例II
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐
在保持在氮气氛围下的1L反应器中，制备100g(0.43mol)(4-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮和148g(0.82mol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯的混合物。将该混合物加热到145℃，同时进行彻底搅拌，并添加69g(0.5mol)碳酸钾。将反应介质在145℃保持3小时，同时进行彻底搅拌，在此期间，将反应所形成的水收集在蒸馏器中。然后将反应器中的压力逐渐降低，从而通过蒸馏除去过量的溴化反应物。然后将所述混合物冷却到约100℃，并添加300ml正丙醇。将所得的混合物在90℃搅拌10分钟，然后在此温度过滤，从而去除不溶的无机盐。将残留固体用100ml的热正丙醇洗涤，将洗涤液与前面的滤液合并。将所得的溶液放入氮气氛围下的1L反应器中，并添加121.5g(0.45mol)45％的胆碱水溶液。将反应混合物在溶剂的温和回流条件下搅拌3小时，然后蒸出约240ml的溶剂，将130ml的正丙醇添加到反应器中。随后将反应器内容物在净化过滤器上过滤，然后缓慢冷却到约15℃。将所得的悬浮物在抽吸器上过滤，并用100ml的冷正丙醇洗涤所分离的固体，然后在真空烘箱中进行干燥。
这样得到122g所期望的白色结晶固体形式的盐(产率＝67.5％)。
所得盐的纯度大于99.5％。
实施例III
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐
除了采用159g的2-溴-2-甲基丙酸乙酯外，采用与实施例II所述类似的方法进行反应。
这样得到127g所期望的白色晶体粉末形式的盐，产率为70％。所述盐的纯度大于99.8％。

Claims (13)

1.式IV的纤维酸季铵盐的制备方法：
Figure FSB00000409510200011
其中：
R1是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲酰基或2，2-二氯环丙基，
R2是直链或支化的C1～C4烷基，或者直链或支化的C1～C4羟烷基，而且
R是直链的C1～C3烷基，
其特征在于，所述方法由下述反应式表示：
Figure FSB00000409510200012
所述方法从式(I)的酚、式(II)的α-卤代酯和式(III)的季铵氢氧化物开始以单一的操作进行，式(I)中R1如上所定义，式(II)中X是卤素，Ra是直链或支化的C1～C6烷基，式(III)中R和R2如上所定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(I)的化合物中，R1位于氧的对位。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(I)的化合物中，R1是位于氧的对位的4-氯苯甲酰基。
4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(III)的化合物中，R是甲基，R2是2-羟基乙基。
5.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(II)的化合物中，X是溴原子。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(II)的化合物中，X是溴原子。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
-使式(I)的酚与式(II)的α-卤代酯在碱的存在下在80℃～160℃反应1～8小时；然后
-使式(III)的季铵氢氧化物与所得的反应中间物在溶剂的存在下在80℃～120℃反应1～5小时；和
-将所形成的式(IV)的盐分离。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
-使式(I)的酚与式(II)的α-卤代酯在碱的存在下在80℃～160℃反应1～8小时；然后
-除去不溶的无机化合物；
-使式(III)的季铵氢氧化物与所得的反应中间物在溶剂的存在下在80℃～120℃反应1～5小时；和
-将所形成的式(IV)的盐分离。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述方法采用相对于化学计量条件过量的式(II)的所述α-卤代酯。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
-使式(I)的酚与化学计量上至少等量的式(II)的酯在无机碱的存在下在80℃～160℃反应1～8小时，
-将溶剂添加到所述反应中间物中，
-进行热过滤以除去所述不溶的无机化合物，
-使所得溶液与式(III)的季铵氢氧化物在80℃～120℃反应1～5小时，和
-将所述混合物热过滤，随后在能使所期望的盐结晶的条件下冷却，然后将晶体滤出并干燥，从而得到所期望的纯度至少为99.5％的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述溶剂为醇。
12.如权利要求7或10所述的方法，其特征在于，所述溶剂是直链或支化的丙醇。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钙。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITGE20090020A1 (it) * 2009-04-15 2010-10-16 Chemelectiva Processo per la sintesi di farmaci
WO2016046671A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of lipid disorders
CN109369425B (zh) * 2018-11-05 2022-01-04 陕西威信制药有限公司 非诺贝特酸胆碱盐的制备方法
CN111138427B (zh) * 2018-12-05 2021-09-17 江西富祥药业股份有限公司 黄连素及其类似物的非诺贝特酸盐、晶型、制备方法及应用
CN118813080A (zh) * 2024-09-14 2024-10-22 国科先材(合肥)科技有限公司 一种金属基防腐涂料及其制备方法及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1514819A (zh) * 2001-05-08 2004-07-21 ���ʻ�ѧʵ�������޹�˾ 2-[4-(2,2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US387486A (en) * 1888-08-07 Baling-press
US3897485A (en) 1966-10-18 1975-07-29 J Berthier Lab Choline compounds
FR2598146B1 (fr) 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
IT1250636B (it) * 1991-07-04 1995-04-21 Ricerche Di Schiena Del Dr Mic Sale del diclofenac, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
ES2109858B1 (es) * 1994-11-23 1998-08-16 Menarini Lab Nuevos derivados del acido (+)-(s)-2-(3-benzoilfenil) propionico con accion analgesica y procedimiento para su obtencion.
US7259186B2 (en) * 2002-12-17 2007-08-21 Abbott Laboratories Salts of fenofibric acid and pharmaceutical formulations thereof
US20060148594A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-06 Microsoft Corporation Smart communicating sports equipment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1514819A (zh) * 2001-05-08 2004-07-21 ���ʻ�ѧʵ�������޹�˾ 2-[4-(2,2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的生产方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2627419A1 (fr) 2007-05-03
JP5069690B2 (ja) 2012-11-07
BRPI0616434A2 (pt) 2012-12-25
EP1940772B1 (fr) 2009-08-05
HK1123275A1 (en) 2009-06-12
CN101296894A (zh) 2008-10-29
PL1940772T3 (pl) 2010-01-29
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