CZ20031052A3 - Způsob čištění pravastinu - Google Patents
Způsob čištění pravastinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031052A3 CZ20031052A3 CZ20031052A CZ20031052A CZ20031052A3 CZ 20031052 A3 CZ20031052 A3 CZ 20031052A3 CZ 20031052 A CZ20031052 A CZ 20031052A CZ 20031052 A CZ20031052 A CZ 20031052A CZ 20031052 A3 CZ20031052 A3 CZ 20031052A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pravastatin
- purification
- isolation
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 title claims abstract description 251
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 160
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 160
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 123
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 claims abstract description 84
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 56
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 28
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- -1 and the like Chemical compound 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAMUTGXJAWDEA-UHFFFAOYSA-N Butynol Chemical compound CCC#CO DBAMUTGXJAWDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYGWXOKDNTLNI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)=O.CCCOC(C)=O.CCCCOC(C)=O Chemical compound CCOC(C)=O.CCCOC(C)=O.CCCCOC(C)=O CQYGWXOKDNTLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/60—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/33—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with hydroxy compounds having more than three hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob čištění pravastatinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká postupu izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje extrakci pravastatinu a jeho analogů za použití organického rozpouštědla majícího vzorec CH3CO2R (kde R je alkylová skupina obsahující tři nebo více atomů uhlíku); postupu izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli, kde postup zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické kyseliny; a postupu izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli, kde postup zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické báze.
Dále, předkládaný vynález se týká postupu izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje dva nebo více stupňů vybraných ze shora uvedených tří stupňů.
Dále se předkládaný vynález týká prostředku, který obsahuje pravastatin sodný, který se vyrábí průmyslově, kde sloučenina mající vzorec I je obsažena v množství 0,1 % nebo menším hmotnostně na pravastatin sodný.
Dosavadní stav techniky
Pravastatin je sloučenina, která je uváděna jako inhibitor HMG-CoA reduktázy v japonské publikované patentové přihlášce (Kokai) č. Sho 57-2240 (USP 4 346 227) a má následující vzorec II a pravastatin sodný je komerčně dostupný v současné době jako terapeutické činidlo hyperlipidemie.
• · · · · · • · · · · · · ··· · · · ·· ·
Je známa řada sloučenin,které jsou, vedle pravastatinu, známé jako inhibitory HMG-CoA reduktázy, například atorvastatin, fluvastatin itavastatin a podobně a které se připravují synteticky.
Na druhé straně, ačkoliv se lovastatin a simvastatin připravují fermentačně, podobně jako pravastatin, připravují se jednostupňovou fermentací, což se liší od pravastatinu, který se připravuje dvoustupňovou fermentací. Jmenovitě, pravastatin sodný se připraví mikrobiální transformací ve druhém stupni prekurzoru, který se získá v prvním stupni fermentace.
Penicillium citrinum
Při fermentační přípravě vzniká mnohem více neočekávaných nečistot, než v případě provádění syntézy chemickou reakcí. Dokonce i když se provede v každém stupni čištění, není možné odstranit všechny nečistoty úplně, zejména je zvlášť obtížné odstranit nečistoty při kultivaci ve velkém měřítku pro průmyslovou výrobu.
Na druhé straně, jeden z důležitých faktorů pro přípravu bezpečného a účinného farmaceutického prostředku je nutné získat vysoce čistý produkt. Chemická látka se získá produkčními postupy, jako je chemická syntéza z výchozího materiálu, izolace nebo čištění uvedené substance produkované organismem a izolace nebo čištění uvedené substance připravené za využití genetické rekombinace nebo buňky. Dokonce i když se použije produkční postup, který zahrnuje genetický rekombinační • · • ··· · · · · · · · · • ······· · · ··· · ·
Q ··· ········ ·· · ·· ·· ·· ·· postup, je často obtížné získat chemickou substanci mající 100% čistotu vzhledem k čistotě výchozích materiálů, nekompletnosti reakcí, rozkladu při izolačních stupních ve stupních čištění a podobně. Dále, v oboru farmaceutických látek je obecně známo, že diagnostická činidla a terapeutická činidla obsahující nečistoty mohou mít nepříznivý vliv na diagnózu a terapii. Na závěr, je důležité získat produkt, který je pokud možno nejčistší [Toky High Court: the 302nd čase in Heisei 9 (Gyo-ke); (schváleno 17. února 2000)]
Dále, inhibitor HMG-CoA reduktázy je farmaceutický produkt, jehož perioda podávání je dlouhodobá, aby se účinně snížila hladina cholesterolu v krvi a proto je požadováno, aby měl vysokou čistotu s cílem snížit na maximální míru jakékoliv nežádoucí reakce.
Proto, jak je popsáno shora, jelikož pravastatin, který se připraví dvoustupňovým fermentačním postupem obsahuje více nečistot než simvastatin a lovastatin, které se připraví jednostupňovou fermantací, čistící stupeň je velmi důležitý a studie pokračují nalézt postup pro izolaci nebo čištění za získání vysoce čistého pravastatinu odstraněním nečistot.
Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že když se pravastatin připraví dvoustupňovou fermentací získá se vždy společně následující sloučenina vzorce I
a dále, že množství vzniklé shora uvedené sloučeniny I je nejvyšší mezi nečistotami, vznikajícími během mikrobiální transformace na pravastatin. Nicméně, ačkoli vynálezci předkládaného vynálezu nalezli, že je velmi důležité striktně odstranit shora uvedenou sloučeninu I z nečistot vznikající během farmaceutické výroby s cílem získat vysoce čistý pravastatin, bylo velmi obtížné odstranit shora uvedenou sloučeninu vzorce I ve srovnání s ostatními nečistotami, jelikož je optickým • · izomerem, pokud se týká hydroxyskupiny na jednom z asymetrických atomů uhlíku pravastatinu.
Proto je žádoucí nalézt postup, který nebude mít uvedené problémy a nebude průmyslově nevýhodný jako chromatografie, nebude mít škodlivý vliv na produktivitu jednotlivých stupňů a povede při izolaci nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k čistotě, která je tak vysoká, jako by se dosáhla při použití chromatografie; a dále postup, který se bude vyznačovat jednoduchou izolací nebo jednoduchým čištěním, kdy dojde k odstranění shora uvedené sloučeniny I a k získání vysoce čistého pravastatinu.
Na druhé straně jsou známé následující postupy pro čištění inhibitoru HMG-CoA reduktázy.
(1) WO 92/16276 (publikovaná japonská patentová přihláška (Kohyo) Hei 6-506210)
Tato přihláška se týká „postupu pro čištění inhibitoru HMG-CoA reduktázy, který využívá vysoce účinné kapalinové chromatografie a inhibitorů HMG-CoA reduktázy získaných postupem čištění“.
Postup čištění používá vysoce účinné kapalinové chromatografie při čištění inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Na druhé straně, izolace a čištění podle předkládaného vynálezu se liší od postupu čištění uvedené publikace v tom, že poskytuje vysoce čistý pravastatin bez použití vysoce účinné kapalinové chromatografie, odstraněním nečistot z pravastatinu za použití organického rozpouštědla, které má vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu mající tři nebo více atomů uhlíku), jako je n-propylacetát nebo n-butylacetát a/nebo odstraněním nečistot jejich rozložením, za použití anorganické kyseliny a/nebo anorganické báze.
Dále, postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu, „kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny I na množství 0,1 % nebo nižší vzhledem k hmotnosti pravastatinu sodného“ nebyl dosud ani popsán ani navržen.
Jelikož vysoce účinná kapalinová chromatografie vyžaduje velká množství rozpouštědel a malá množství netěkavých složek v nich obsažených, stává se toto • · • ··· · · · · · · · · • ······· ·· ··· · · ·· · · · · · · · · «
E) · · · · · · · · · · · vážným problémem v případě výroby v průmyslovém měřítku. Když se rozpouštědla odstraní, vzorek bude znečištěn těmito netěkavými nečistotami. Dále dochází k vážnému znečištění životního prostředí a náročná destilace je nákladná s ohledem na použití velkého množství rozpouštědel.
Podle toho, vysoko účinná kapalinová chromatografie působí komplikace a je průmyslově nevýhodná a nemůže být považována za postup, který by byl vhodný pro průmyslovou izolaci nebo čištění pravastatinu.
Dále, dokonce i když se použije vysoce účinná kapalinová chromatografie pro průmyslovou produkci pravastatinu je obtížné odstranit shora uvedenou sloučeninu I, která je optickým izomerem pravastatinu a získat pravastatin mající požadovanou čistotu.
(2) WO 99/42601
Tato publikace se týká „postupu izolace nebo čištění, při kterém se koncentrovaná kulturní živná půda obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy upraví na pH 4,5 až 7,5 s kyselinou a poté se inhibitor HMG-CoA reduktázy extrahuje s ethylacetátem a po laktonizaci, pokud to je žádoucí, se krystalizuje za získání inhibitoru HMG-CoA reduktázy, mající čistotu 99,6 % nebo vyšší.
Postup čištění v uvedené publikaci se liší od postupu izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu v tom, že postup čištění uvedené publikace používá ethylacetát jako organické rozpouštědlo ve stupni extrakce pravastatinu a jeho analogů z koncentrované kulturní živné půdy, která obsahuje pravastatin a jeho analogy produkované mikroorganismem, zatímco čištění podle předkládaného vynálezu používá organické rozpouštědlo, které má vzorec CH3CO2R (kde R představuje alkylovou skupinu mající tři nebo více atomů uhlíku), jako je n-propylacetát nebo n-butylacetát.
Dále, postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu vede k získání vysoce čistého pravastatinu, provedením stupně, při kterém dochází k rozkladu nečistot v pravastatinu, použitím anorganické kyseliny a/nebo anorganické
0000 • 0 · · ♦ · · • · · 0 0 0
000 · 000·
000000« 00 _ ······' g 00 0 0··· báze a stupeň rozkládající nečistoty inhibitoru HM-CoA reduktázy použitím anorganické kyseliny a/nebo anorganické báze nebyl dosud popsán nebo navržen.
Dále postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu, „kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny I na množství 0,1 % nebo menší na hmotnost pravastatinu sodného“ nebyl dosud popsán ani navržen.
Postup izolace nebo čištění pravastatinu je popsán v příkladu 3 uvedené publikace. Nicméně, v tomto příkladu čistota pravastatinu, který se extrahuje s ethylacetátem je pouze 70,3 % nebo nižší a také, ačkoliv je zde popsán postup čištění využívající chromatografii, tento postup se liší od postupu izolace a čištění podle vynálezu a čistota pravastatinu získaná ve finálním stupni není popsána. Podle toho není zřejmé, zda byl či nebyl získán vysoce čistý pravastatin a dále, neuvádí se, že shora se uvedená sloučenina I vyčistí na obsah 0,1 % nebo menší na hmotnost pravastatinu.
Dále, je obtížné uvěřit, že dokonce lovastatin, o kterém se píše, v příkladu uvedené publikace, byl získán v čistotě 99,6 % nebo vyšší posouzením záznamu HPLC (obrázek 4) finálního produktu a nemá žádnou důvěryhodnost.
(3) WO 00/17182
Tato publikace se týká „postupu čištění inhibitoru HMG-CoA reduktázy, který využívá vytěsňovací chromatografie a inhibitoru HMG-CoA reduktázy získaného postupem čištění.
Postup čištění podle této publikace zahrnuje využití vytěsňovací chromatografie ve stupni čištění inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Na druhé straně, postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu se liší od postupu čištění publikace v tom, že postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu poskytuje vysoce čistý pravastatin bez použití chromatografie, včetně vytěsňovací chromatografie, odstraněním nečistot z pravastatinu za použití organického rozpouštědla vzorce CH3CO2R (kde R představuje alkylovou supinu mající tři nebo více atomů uhlíku), jako je n-propylacetát a n-butylacetát a/nebo odstranění nečistot jejich rozkladem za použití anorganické kyseliny a/nebo anorganické báze.
·· 444« • · • 44 444 44 ·
444 4 4444 4 4 4
4444444 44 4·4 4 4
4 4444 4444 · 44 44 44 44
Dále postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu, „kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny I na množství 0,1 % nebo menší na hmotnost pravastatinu sodného“ nebyl dosud popsán ani navržen.
Dále, dokonce i když se použije vytěsňovací chromatografie pro průmyslovou produkci pravastatinu je obtížné odstranit shora uvedenou sloučeninu I, která je optickým izomerem pravastatinu.
Dále odborník může použít jiný postup izolace nebo čištění než jsou shora uvedené postupy. Jako příklad se uvádí analytická vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC), ale HPLC není vhodná jako praktický postup pro izolaci nebo čištění pravastatinu. Analytická HPLC používá náplňovou kolonu (průměr 4,6 mm x délka 25 cm), mající velmi úzký průměr a při každé analýze se přidá do vysokotlaké kolony okolo 10 pg (1 x 10'2 mg) vzorku, přičemž analýza vyžaduje okolo 30 minut. Ačkoliv vzorek vychází z kolony, jedná se o velmi zředěný roztok, a ačkoliv může být provedena v analytickém systému detekce jednotlivých složek, sběr není praktický. Dále sběrný systém není připojen k analytické HPLC a dokonce i kdyby byl instalován, vyžaduje se odstranění rozpouštědla, pokud se požaduje získání pevného vzorku. Pokud by se použila pro analýzu nebo čištění pravastatinu analytická HPLC pro přípravu pouze jedné 5 mg tablety by bylo nutné provést 500 analýz, což vyžaduje 250 hodin. Analytická HPLC je nerealistický postup pro izolaci nebo čištění pravastatinu a je zřejmé, že je průmyslově nevýhodný.
Dále, preparativní HPLC nemůže být uváděna jako postup vhodný pro izolaci nebo čištění pravastatinu v průmyslovém měřítku.
Silikagelová chromatografie může být celkově klasifikována jako sloupcová chromatografie a mžiková chromatografie, v závislosti na velikosti silikagelových částic, ale nelze očekávat, že bude vhodným postupem pro izolaci nebo čištění v průmyslovém měřítku.
Byly činěny pokusy pro separaci shora uvedené sloučeniny vzorce I a dalších nečistot za použití různých chromatografií, ale sloučenina vzorce I nemohla být • 9
9999 • · · · · 9 9 9 9 · 9 9
9 9999 99 99 «99 9 9
9 9999 9999 g ·· · ·· »· .· ·· oddělena od pravastatinu, poněvadž uvedená sloučenina vzorce I je stereoizomerem pravastatinu.
Rekrystalizace je postup izolace nebo čištění, který se ve velkém měřítku používá v oboru farmaceutických látek. Nicméně, ačkoliv se rekrystalizace použila, neukázala se být účinná pro selektivní izolaci shora uvedené sloučeniny I, která je podobná pravastatinu pokud se týká struktury, od pravastatinu a pro zlepšení čistoty pravastatinu v kompozici na požadovanou úroveň.
Ačkoli jsou zvažovány další postupy pro čištění, jako je plynová chromatografie a destilace, obě tyto metody jsou separační metody, které jsou založeny na velikosti rozdílu vzorku molekul a obě vyžadují zahřívání vzorků. Vzhledem k tomu, že pravastatin je náchylný k rozkladu při teplotě tání, tyto metody nemohou být použity jako izolační nebo čistící postup.
Dále, dokonce i kdyby se kterýkoli ze shora uvedených postupů izolace a čištění opakoval pro odstranění shora uvedené sloučeniny I, výtěžek pravastatinu by se výrazně snížil.
Dále, i kdyby se kterýkoli ze shora uvedených postupů izolace a čištění použil v kombinaci, nemohly by být spolu postupem, který by odstranil shora uvedenou sloučeninu I na množství 0,1 % nebo nižší (hmotnostně) a nemohl by být aplikován pro průmyslovou výrobu pravastatinu sodného.
Proto dosud není znám způsob izolace nebo čištění pravastatinu, který by poskytoval vysoce čistý pravastatin odstraněním, zejména, sloučeniny shora uvedeného vzorce I, což je látka, která je blízká pravastatinu.
Podstata vynálezu
Vynálezci předkládaného vynálezu intenzivně studovali farmaceutický prostředek obsahující pravastatin a jako výsledek nalezli postup izolace nebo čištění pravastatinu, při kterém se získá vysoce čistý pravastatin (výhodně mající čistotu
99,5 % nebo více) a dále, postup izolace a čištění pro odstranění nečistot, které ·♦ ···· • 44 4 4 4 · · 4 • 4 · · 4 4 ♦ ·· · 4 4 • · 44·· 44 ·· 444 4 ·
4 4444 4444
Q · · · · 4 4 · ·· · · zahrnují sloučeninu shora uvedeného vzorce I, která je analogem pravastatinu, z uvedeného farmaceutického prostředku a zejména postup izolace nebo čištění pro odstranění shora uvedené sloučeniny I na množství 0,1 % nebo nižší hmotnosti pravastatinu a tak kompletovali předkládaný vynález.
Předkládaný vynález zahrnuje:
(1) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku).
(2) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické kyseliny; a (3) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické báze;
výhodně zahrnuje:
(4) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (1), kde R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku;
(5) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (1), kde R je n-propylová nebo n-butylová skupina;
(6) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (2), kde uvedená anorganická kyselina je kyselina fosforečná; a (7) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (2) nebo (6), kde pH v rozkladném stupni, používající anorganickou kyselinu je v rozsahu od 2 do 5.
Dále předkládaný vynález zahrnuje:
(8) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje kombinaci extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny;
«· · • · · • · · · • ···**·
4 4
9
9 • · • · •
• * 4 4 9
4 ·· 4994 • 4 ·
4 4 (9) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení kombinace rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a rozkladu za použití anorganické báze; a (10) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku); rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny; a rozkladu nečistot za použití anorganické báze;
výhodně vynález zahrnuje (11) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (8) nebo (10), kde R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku;
(12) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (8) nebo (10), kde R je n-propylová nebo n-butylová skupina;
(13) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv bodu (8) až (12), kde anorganická kyselina je kyselina fosforečná; a (14) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z bodů (8) až (13), kde pH při rozkladném stupni za použití anorganické kyseliny je od 2 do 5.
Dále předkládaný vynález zahrnuje:
(15) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze;
výhodně vynález zahrnuje (16) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (15), kde R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku;
4 «44 4
4 »· 44
4 4 · ·4 4
444 · 4444 4 4 4
4444 44 44 444 4 4
4 444· 4 · · 4
4 44 44 44 44 (17) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (15), kde R je n-propylová nebo n-butylová skupina.
Dále předkládaný vynález zahrnuje (18) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny;
(19) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a rozkladu nečistot za použití anorganické báze; a
(20) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R
« * »«··
4 • 444
4 4 • 4 4
4 (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze;
výhodně vynález zahrnuje:
(21) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle (18) nebo (20), kde R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku;
(22) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle (18) nebo (20), kde R je n-propylová nebo n-butylová skupina;
(23) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv bodu (18) až (22), kde anorganická kyselina je kyselina fosforečná; a (24) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z bodů (8) až (23), kde pH při rozkladném stupni za použití anorganické kyseliny je od 2 do 5; a (25) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z bodů (18) až (23), kde čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
Dále předkládaný vynález zahrnuje (26) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, kde postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze;
«» ·<4··
výhodně zahrnuje:
(27) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (26), kde R je alkylové skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku;
(28) Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle (26), kde R je n-propylová nebo n-butylová skupina; a (29) Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z bodů (26) až (28), kde čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
Dále předkládaný vynález zahrnuje:
(30) Prostředek, obsahující pravastatin sodný, který se vyrábí průmyslově a který obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 % nebo menší na hmotnost pravastatinu sodného;
výhodně vynález zahrnuje:
(31) Prostředek, obsahující pravastatin sodný podle (30), který se vyrábí průmyslově a který obsahuje 99,5 % nebo více pravastatinu sodného;
(32) Prostředek, obsahující pravastatin sodný, který se získá izolací nebo čištěním podle kteréhokoliv bodu (8) až (17), který obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 % nebo nižším na hmotnost pravastatinu sodného;
·· ··»·
(33) Prostředek obsahující pravastatin sodný podle (32), kde čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
V předkládaném vynálezu výraz „pravastatin a jeho analogy“ znamená pravastatin mající vzorec II nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a sloučeniny, které mají příbuznou strukturu ke shora uvedené sloučenině vzorce II, jmenovitě analog pravastatinu [například shora uvedená sloučenina I],
Izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se dosáhne postupy izolace nebo čištění popsané dále.
Nejprve se kultivační živná půda obsahující pravastatin, získaná po zakončení kultivace oddělí od mycelia filtrací a/nebo odstředěním obvyklými způsoby a poté se koncentruje za získání kultivačního filtrátu.
Poté se pH takto získaného koncentrovaného kultivačního filtrátu upraví za použití kyseliny, je-li to nezbytné, a pravastatin a jeho analogy se extrahují za použití organického rozpouštědla, jako je ethylacetát, které se obtížně mísí s vodou. Například v patentové přihlášce WO 99/42601 se pH koncentrovaného kultivačního filtrátu obsahující inhibitor HMG-CoA reduktázy upraví na 4,5 až 7,5 (výhodně 5,5 až 7,5), za použití kyseliny a poté se extrahuje s ethylacetátem.
·· ·
Takto získaný pravastatin a jeho analogy se seberou ze shora uvedeného extraktu obvyklým způsobem. Například se shora uvedený extrakt promyje s vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a podobně, k extraktu se přidá hydroxid sodný a a provede se extrakce a separace za získání vodného roztoku soli pravastatinu jako reversní extraktovaná vodní vrstva. Takto získaná sůl pravastatinu se může, pokud to je žádoucí, krystalizovat.
Krystalizace, která se provede podle nezbytnosti, se může provést jak je popsáno dále, podle metod, které jsou obecně známé v technologii organické syntézy [například postup popsaný v Ulmann s Encyclopedia of Industrial chemistry, vol A24, 5. vydání (1993), str. 437-505],
Pokud se týká krystalizace, pravastatin se může získat v krystalické formě přidáním organického rozpouštědla a vody ke kompozici nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a jejich rozpuštěním zahřátím a očkováním malým množstvím pravastatinové soli.
Organické rozpouštědlo, které se použije ke krystalizaci je například alifatický uhlovodík, jako je hexan nebo heptan; aromatický uhlovodík, jako je toluen a xylen; ester, jako je metyhlacetát, ethylacetát, n-propylacetát a n-butylacetát; organická kyselina, jako je kyselina octová; alkohol, jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamylakohol, diethylenglykol, glycerol a oktanol; keton, jako je aceton a methylethylketon; ether, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether; amid, jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné; sulfoxid, jako je dimethylsulfoxid; nebo směsné rozpouštědlo vody a jednoho nebo více shora uvedených organických rozpouštědel. Směsné rozpouštědlo vody a jednoho nebo více shora uvedených organických rozpouštědel je výhodné, směsné rozpouštědlo vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel vybraných z alkoholů, esterů a ketonů je výhodnější a směsné rozpouštědlo vody, alkoholů a esterů je nejvýhodnější.
• ·· ·
Postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu vychází s koncentrovaného kultivačního filtrátu, získaného obvyklým způsobem a poté se extrahuje za použití nikoliv ethylacetátu ale za použití organického rozpouštědla majícího vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) ve stupni izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
„Alkylová skupina mající tři nebo více atomů uhlíku“ v definici R ve shora uvedeném vzorci je například skupina, jako je n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, 2-methylbutylová skupina, neopentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, hexylová skupina, izohexylová skupina, 4-methylpentylová skupina, 3-methylpentylová skupina, 2-methylpentylová skupina, 1-methylpentylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina, 2,2-dimethylbutylová skupina, 1,1-dimethylbutylová skupina, 1,2-dimethylbutylová skupina, 1,3-dimethylbutylová skupina, 2,3-dimethylbutylová skupina, 1-ethylbutylová skupina a 2ethylbutylová skupina. Dále je výhodná alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, přičemž n-propylová skupina a n-butylová skupina jsou nejvýhodnější.
Dále, postup izolace nebo čištění podle vynálezu je charakterizován tím, že zahrnuje stupeň rozkladu nečistot pravastatinu za použití anorganické kyseliny a/nebo stupeň rozkladu nečistot za použití anorganické báze při postupu izolace nebo čištění shora uvedeného pravastatinu.
Jestliže dva nebo více stupňů vybraných ze stupně extrakce pravastatinu používajícího organické rozpouštědlo, mající shora uvedený vzorec CH3CO2R, ze stupně rozkladu nečistot obsažených v pravastatinu za použití anorganické kyseliny a ze stupně rozkladu za použití anorganické báze, se použijí v kombinaci, žádané stupně mohou být vhodně provedeny náhodně v průběhu izolačního nebo čistícího postupu. Specifické příklady postupu izolace nebo čištění zahrnují:
(a) postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje kombinaci stupně extrakce pravastatinu a jeho analogů • · · ·
.........
organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a stupně rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny;
(b) postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení kombinace stupně extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku); a stupně rozkladu nečistot za použití anorganické báze;
(c) postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje provedení kombinace stupně rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a stupně rozkladu za použití anorganické báze; a (d) postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde postup zahrnuje kombinaci stupně extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku), stupně rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a stupně rozkladu nečistot za použití anorganické báze.
Stupeň rozkladu nečistot pravastatinu nebo jeho farmakologicky přístupné soli za použití anorganické kyseliny se provede v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti) za podmínek, kdy se pH roztoku pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli upraví na 2 až 5 (výhodně 3 až 4).
„Anorganická kyselina“, která se používá při rozkladu nečistot anorganickou kyselinou není specificky omezena, pokud se používá jako anorganická kyselina v obvyklých reakcích, například se mohou použít anorganické kyseliny, jako je kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná, kyselina dusičná. Výhodněji se používá kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, přičemž kyselina fosforečná je nejvýhodnější.
Reakční teplota a reakční doba reakce při rozkladu jsou závislé na hodnotě pH. Obecně, pokud je reakční teplota nízká, požadovaná reakční doba je dlouhá a když je reakční teplota vysoká, požadovaná reakční doba je krátká. Například • · · · • 9··· 9 9 reakční teplota je 20 °C až 80 °C (výhodně 40 °C až 60 °C) a reakční doba je jednu minutu až 6 hodin (výhodně 5 minut až 20 minut).
I když „inertní rozpouštědlo“ použité pro rozklad nečistot anorganickou kyselinou není nijak zvlášť omezeno, pokud se používá jako rozpouštědlo, příklady zahrnují alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butynol, izobutanol, terc-butanol, izoamylakohol, diethylenglykol, glycerol, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolve; vodu; nebo směsné rozpouštědlo vody se shora uvedenými alkoholy, výhodně vodu nebo směsné rozpouštědlo vody se shora uvedenými alkoholy a nejvýhodněji vodu nebo směsné rozpouštědlo vody s ethanolem.
Po reakci se pravastatin, který je žádanou sloučeninou, sebere z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se přidá organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, které však není mísitelné s vodou, vrstva organického rozpouštědla obsahující žádanou sloučeninu se oddělí, vrstva rozpouštědla se promyje s vodou a rozpouštědlo se odpaří a získá se požadovaná sloučenina. Dále, pokud to je nezbytné, vrstva rozpouštědla se odbarví přidáním aktivního uhlí, aktivní uhlí se odstraní filtrací a poté se přidá hydroxid sodný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný a vznikne sůl pravastatinu a vrstva se koncentruje na rotační odpařovačce a podobně a získá se sůl pravastatinu.
Stupeň rozkladu nečistot pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli za použití anorganické báze se provede v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti) za podmínek při kterých pH roztoku pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli se upraví na hodnotu 10 až 14.
„Anorganická báze“, která se použije k rozkladu nečistot anorganickou bází není nijak specificky omezena, pokud se používá jako anorganická báze v obvyklých reakcích. Příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid • · • · · · draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný, výhodně hydroxidy alkalických kovů, nejvýhodněji hydroxid sodný.
Reakční teplota a reakční doba při rozkladu nečistot anorganickou bází záleží na hodnotě pH. Obecně, pokud je reakční teplota nízká, požadovaná reakční doba je dlouhá a když je reakční teplota vysoká, požadovaná reakční doba je krátká. Například reakční teplota je -10 °C až 110 °C a reakční doba je 15 minut až 200 hodin.
„Inertní rozpouštědlo použité při rozkladu nečistot anorganickou bází není nijak specificky omezeno, pokud je inertní pro předkládanou reakci, použijí se podobná rozpouštědla jako v případě rozkladu nečistot anorganickou kyselinou.
Výhodné podmínky pro rozklad nečistot anorganickou bází, které jsou obsaženy v koncentrovaném kultivačním filtrátu obsahujícím pravastatin produkovaným mikroorganismem je pH 11 až 14 (výhodněji 11 až 12), reakční teplota 40 0 až 110 °C (výhodněji 95 °C až 105 °C) a reakční doba 2 hodiny až 24 hodin (výhodněji 2 až 5 hodin).
Na druhé straně, rozklad nečistot anorganickou bází, obsažených v reverzním extraktu získaném extrakcí s vodným alkalickým roztokem (výhodně při pH 8 až 9) z organického extraktu, který se získá extrakcí koncentrovaného kultivačního filtrátu obsahujícího pravastatin produkovaný mikroorganismem s organickým rozpouštědlem při kyselých podmínkách (výhodně při pH 4 až 6) se výhodně provede při pH 13 až 14 (výhodněji 13,5 až 14), při reakční teplotě -10 °C až 50 °C (výhodněji -5 °C až 5 °C) a reakční době 2 hodiny až 180 hodin (výhodněji 20 hodin až 50 hodin, a nejvýhodněji 25 hodin až 35 hodin).
Po reakci se pravastatin, který je žádanou sloučeninou, sebere ze shora uvedeného reakčního roztoku obvyklým způsobem. Například se přidá vodný kyselý roztok, jako je vodný roztok kyseliny sírové, organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát, které není misitelné s vodou, vrstva organického rozpouštědla obsahující • · 9 9 * · · • 99 9 9 9 • 999 9 9999
9999999 99
9 9 9 9 9 9 žádanou sloučeninu se oddělí, rozpouštědlo se promyje s vodou a podobně a rozpouštědlo se odpaří a získá se žádaná sloučenina. Dále, je-li to nezbytné, vrstva rozpouštědla se odbarví přidáním aktivního uhlí, aktivní uhlí se odstraní filtrací, přidá se reakční složka která tvoří sůl, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný nebo hydroxid sodný a vrstva se koncentruje za sníženého tlaku rotačním odpařením a podobně a získá se sůl pravasatinu.
Dále, postup izolace nebo čištění může zahrnovat stupeň krystalizace získaného pravastatinu a krystalizační postup se může provést za obvyklých podmínek.
Účinek vynálezu
Postup izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu je postup pro získání vysoce čistého pravastatinu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli (výhodně mající čistotu 99,5 0% nebo vyšší), bez použití postupu, který je problematický a průmyslově nevýhodný, jako je sloupcová chromatografie.
Dále, postupem izolace nebo čištění podle předkládaného vynálezu se shora uvedená sloučenina vzorce I odstraní na množství 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu.
Průmyslová využitelnost
Když se pravastatin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl použijí jako farmaceutický prostředek, pak se pravastatin samotný nebo příslušná směs pravastatinu s excipienty, ředidly a podobně, které jsou farmaceuticky přijatelné, mohou podávat orálně, například jako tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy, nebo parenterálně injekcí nebo čípky nebo podobně.
Dále, analýza čistoty podle předkládaného vynálezu se může provést za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Podmínky stanovení HPLC jsou následující:
·· 000 0 « · 0 · 0 0 · · ·
000 0 00·· · · ·
000000« ·· ··· · ·
Od ··· 00000···
Ζ I 00 0 00 00 00 00
A: Mobilní fáze: 20 % acetonitril, 30 % methanol, 50 % pufr TEAP (0,3% triethylamin-H3PO4 (pH 3,2));
Detekční vlnová délka: UV 238 nm;
Kolona: kolona s reverzními fázemi, vyrobená Waters Symetrie C18 3,5 pm φ 4,6 mm x 15 cm;
Průtoková rychlost: 1 ml/min,
B: Mobilní fáze: směsný roztok methanol:voda:ledová kyselina:triethylamin (600:400:1:1);
Detekční vlnová délka: UV 238 nm;
Kolona: kolona vyrobená ELMER OPTICS ERC-ODS-1262, φ 6 mm x 10 cm;
Teplota kolony: 30 °C;
Průtoková rychlost: 1 ml/min, nebo
C: Mobilní fáze: směsný roztok methanol:voda:ledová kyselina.triethylamin (450:550:1:1);
Detekční vlnová délka: UV 238 nm;
Kolona: kolona vyrobená BECKMAN ULTRASPHERE ODS, φ 4,6 mm x 15 cm; 5 pm;
Teplota kolony: 25 °C;
Průtoková rychlost: 1,3 ml/min.
Příklady uvedené dále jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklad 2
Extrakce z koncentrovaného kultivačního filtrátu za použití n-butylacetátu (1a) Koncentrace kultivačního roztoku
Po zakončení mikrobiální konverze se 10 I kultivační živné půdy obsahující pravastatin upraví na pH 12 použitím hydroxidu sodného, živná půda se zahřeje na
9 · • · · 9 9 9 • · 9 • 9 9
99 999 9 · • 99 9 9 99 9
99 99 99 teplotu 50 °C a míchá se 30 minut. Po ochlazení kultivačního roztoku na teplotu místnosti se přidá 500 g Celitu 545 (ochranná známka) (vyroben CELÍTE CORPORATION) jako filtrační pomůcky k provedení filtrace. Ke zbytkovému mycliu se přidají 3 I vody a opět se provede filtrace. Získané dva koncentrované roztoky se spojí a získá se 10 I koncentrovaného kultivačního filtrátu.
(1b) Extrakce za použití n-butylacetátu
Poté když se získá koncentrovaný kultivační filtrát se upraví pH na hodnotu 5,7 za použití 25% kyseliny sírové, přidá se 5 I butylacetátu a směs se míchá k extrakci pravastatinu. Poté se upraví pH oddělené vrstvy na hodnotu 5,7 použitím 75% kyseliny sírové a přidá se 5 I n-butylacetátu k extrakci pravastatinu. Výsledné dvě butylacetátové vrstvy se spojí a přidají se 2 I nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a směs se míchá. K 8 I extraktu získaného separací horní vrstvy se přidá 1 I vody, za míchání se přidá 25% hydroxid sodný, pH se upraví na 9,5 a poté se oddělí vodná vrstva a získá se 1 I roztoku obsahujícího pravastatin sodný. Čistota pravastatinu sodného podle HPLC (podmínka a) byla 90% nebo vyšší. Z výsledku předkládaného příkladu je jasné, že se získá vysoce čistý pravastatin sodný.
Příklad 2
Extrakce za použití propylacetátu z koncentrovaného kultivačního filtrátu
Provede se stejné zpracování jako v příkladu 1 za použití n-propylacetátu na místo n-butylacetátu a získá se vodný roztok sodné soli pravastatinu. Čistota pravastatinu sodného podle podmínek HPLC (podmínka A) byla 85% nebo vyšší.
Z výsledku předkládaného příkladu je jasné, že za použití n-propylacetátu se získá vysoce čistý pravastatin sodný.
Příklad 3
Rozklad nečistot kyselinou fosforečnou
Vodný roztok získaný v příkladu 1 [poměr sloučeniny l/pravastatin sodný byl 9,3 % podle HPLC (podmínka A) se přidá k 350 ml ethanolu, pH se upraví pomocí •· 9 99 9
9 9 »* ♦ 99 ♦·♦ · 9
999 9 9999 9 9 9
999999· ·9 999 9
9 9999 999 ·· · ·· ·♦ ·· ♦· kyseliny fosforečné na 3,0 a směs se míchá při 50 °C po dobu 30 minut. Poměr sloučenina l/pravastatin sodný byl 0,9 %, podle HPLC (podmínka A). Z výsledku příkladu je jasné, že se sloučenina I podstatným způsobem odstraní za použití kyseliny fosforečné.
Příklad 4
Rozklad nečistot za použití kyseliny sírové
Zpracování se provede podobným způsobem jako v příkladu 3, místo kyseliny fosforečné se použije kyselina sírová. Poměr sloučenina l/pravastatin sodný byl 3 % podle HPLC (podmínka A). Z výsledku příkladu je jasné, že se sloučenina I podstatným způsobem odstraní za použití kyseliny sírové.
Příklad 5
Rozklad nečistot za použití hydroxidu sodného, extrakce a krystalizace (5a) Rozklad nečistot za použití hydroxidu sodného
500 ml koncentrovaného kultivačního filtrátu pravastatinu [poměr sloučeniny l/pravastatin sodný byl 12,1 % podle HPLC (podmínka B)] se zahřívá na 100 °C, přidají se dva ekvivalenty hydroxidu sodného jako vodný roztok (pH = 11,3). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 3 hodiny, ochladí se, pH se upraví na 8,5 použitím 20% roztoku kyseliny sírové při teplotě místnosti a získá se alkalicky ošetřený roztok s hydroxidem sodným (obsah pravastatinu sodného: 56,6 g). Poměr sloučenina l/pravastatin sodný byl 0,41 %, podle HPLC (podmína B). Z výsledku příkladu je jasné, že se sloučenina I podstatným způsobem odstraní za použití hydroxidu sodného.
(5b) Extrakce a krystalizace po rozkladu nečistot hydroxidem sodným
Vodná vrstva se oddělí podobným způsobem jako v příkladu (1b) za použití nbutylacetátu a získá se 260 g alkalicky ošetřeného roztoku (obsah pravastatinu • 4
4 •4 4444
4 4
4 4 4
444444
4 4
4 4 • 44 sodného 19 g) s hydroxidem sodným, který se získal v 5a a vodný roztok pravastatinu sodného.
Vodný roztok pravastatinu sodného se koncentruje na polovinu svého množství za sníženého tlaku, přidá se 77 ml vody a roztok se koncentruje opět za sníženého tlaku. Kapalný podíl se upraví s vodou tak, že objem koncentrovaného roku tvoří šestinásobek vzhledem k hmotnosti pravastatinu (volná forma) a směs se ochladí na 0 až 5 °C, po kapkách se přidá 20% roztok kyseliny sírové, volná krystalická forma pravastatinu se vysráží při pH 4,6, načež následuje míchání směsi přes noc. Krystaly se promyjí ochlazenou zředěnou kyselinou sírovou (pH 4) a získají se vlhké krystaly pravastatinu (volná forma).
K vlhkým krystalům (volná forma) se přidá 63 ml ethylacetátu, krystaly se rozpustí při teplotě místnosti a pH se upraví za míchání při teplotě místnosti na hodnotu 4,5 s 20% kyselinou sírovou. K ethylacetátové vrstvě se po míchání, extrakci a separaci kapalin přidá 21 ml vody a opět se provede separace kapalin po extrakci a promytí. Poté se přidá k ethylacetátové vrstvě, která byla extrahována a promyta, ml ethanolu, pH se upraví za míchání a při teplotě místnosti na 8,7 pomocí 6% roztoku hydroxid sodný-ethanol a získá se roztok pravastatinu sodného. Ten se poté krystalizuje obvyklým způsobem a získá se 8,95 g pravastatinu sodného. Čistota pravastatinu sodného, který se získal tímto postupem byla 99,67 % podle HPLC (podmínka C) a poměr sloučeniny l/pravastatin sodný byl 0,1 % hmotnostních.
Z výsledku předkládaného příkladu je jasné, že se sloučenina vzorce I výrazně odstraní stupněm rozkladu nečistot hydroxidem sodným a stupněm extrakce za použití n-butylacetátu.
Příklad 6
Extrakce s n-butylacetátem, rozklad nečistot za použití kyseliny fosforečné a krystal izace.
Ke kyselinou ošetřenému roztoku, který se získal v příkladu 3 se přidá 25% roztok hydroxidu sodného, pH se upraví na 12 a reakční roztok se dále míchá při 50
999
9
9999
9999 • · 4 ·
9 9 9
99 °C po dobu 30 minut. Roztok se koncentruje na 1 litr rotačním odpařením za sníženého tlaku a získá se koncentrovaný roztok, který obsahuje pravastatin sodný. Poté se upraví pH získaného koncentrovaného roztoku pomocí kyseliny sírové na pH 4,0, pravastatin se extrahuje s 0,5 I ethylacetátu a extrakt se promyje s 0,2 I vody.
K extrahovanému roztoku se přidá 5 g aktivního uhlí, směs se nechá stát 10 minut, poté se filtruje přes filtrační papír, pH roztoku se upraví za použití 25% hydroxidu sodného na hodnotu 8,7 a roztok se odpaří do sucha rotačním odpařením a získá se 50 g pravastatinu sodného. Ten se poté krystalizuje za použití obvyklé metody a získá se 34 g surového krystalického pravastatinu sodného. Surové krystaly se rekrystalizují za použití rozpouštědla majícího stejné složení a získá se 32 g čistých krystalů pravastatinu sodného.
Tímto způsobem byla čistota pravastatinu sodného podle HPLC 99,7% nebo vyšší a poměr sloučenina l/pravastatin sodný byl 0,1 % hmotnostních.
Z výsledku předkládaného vynálezu je jasné, že sloučenina vzorce I se odstraní, za použití stupně extrakce za použití n-butylacetátu a stupně rozkladu nečistot kyselinou fosforečnou na 0,1 % nebo méně a získá se tak vysoce čistý pravastatin sodný.
Dále je jasné, že sloučenina I se dále odstraní přidáním stupně rozkladu nečistot za použití hydroxidu sodného, ke stupni extrakce za použití n-butylacetátu a stupni rozkladu nečistot za použití kyseliny fosforečné a že se tak získá vysoce čistý pravastatin sodný.
Příklad 7
Rozklad nečistot hydroxidem sodným, rozklad kyselinou sírovou a krystalizace
Extrakce se provede podobným způsobem jako v příkladu 5b, za použití ethylacetátu z alkalicky ošetřeného roztoku s hydroxidem sodným, který se získal v příkladu 5a a získá se vodný roztok pravastatinu sodného. K výslednému vodnému roztoku se přidá 350 ml ethanolu, pH se upraví za použití kyseliny sírové na 1,5 a následuje míchání při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Směs se krystalizuje obvyklým • 4
4444 ·
<·· 444 44 4
4 4 4 4 4 444 4 4 4
4 4444 44 44 444 4 4
Q<? 44 4 · 4 4 4 «444
ZD 44 4 44 44 44 4« způsobem a získají se krystaly pravastatinu sodného. Poměr sloučenina l/pravastatin sodný podle HPLC (podmínka C), byl 0,1 % hmotnostních nebo nižší.
Z výsledků příkladu je jasné, že sloučenina vzorce I se odstraní za použití stupně rozkladu nečistot použitím kyseliny sírové a stupněm rozkladu nečistot za použití hydroxidu sodného hmotnostně na 0,1 % nebo méně a získá se tak vysoce čistý pravastatin sodný.
Srovnávací příklad 1
Extrakce pravastatinu s ethylacetátem
Provede se podobné zpracování jako v příkladu 1a za použití ethylacetátu místo n-butylacetátu a získá se vodný roztok pravastatinu sodného. Čistota sodné soli pravastatinu sodného podle HPLC (podmínka A) byla okolo 70 %.
Pokud organická rozpouštědla extrahující pravastatin a jeho analogy z koncentrovaného filtrátu jsou ethylacetát, n-propylacetát a n-butylacetát, čistota pravastatinu sodného (%) je jak je uvedeno dále. Z výsledků uvedených dále je jasné, že se vysoce čistý pravastatin získá extrakcí za použití n-propylacetátu nebo n-butylacetátu, spíše než za použití extrakce s etyhlacetátm.
Tabulka 1
| Příklad 1a | Příklad 2 | Srovnávací příklad | |
| Extrakční rozpouštědlo | n-butylacetát | n-propylacetát | ethylacetát |
čistota pravastatinu (%) >90 >85 okolo 70 T*« '<· ···· • · · • 9 9 9 • 99999
9 9 ·· 9 · *
9 999
9 9 9 · 9 ·
99
9 9
9 9 • 9 9 • · · 9 ·9
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku).
- 2. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické kyseliny.
- 3. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje rozklad nečistot za použití anorganické báze.
- 4. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 5. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačující se tím, že R je n-propylová nebo n-butylová skupina.
- 6. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená anorganická kyselina je kyselina fosforečná.
- 7. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2 nebo 6, vyznačující se tím, že pH v rozkladném stupni, používající anorganickou kyselinu je v rozsahu od 2 do 5.
- 8. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že postup zahrnuje kombinaci extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R • · φφφ φ • φ · · • · φ φ φ • · »♦♦· φ φ • · φφ znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny.
- 9. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že postup zahrnuje provedení kombinace rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a rozkladu za použití anorganické báze.
- 10. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že postup zahrnuje provedení kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku); rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny; a rozkladu nečistot za použití anorganické báze.
- 11. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 8 nebo 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 12. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 8 nebo 10, vyznačující se tím, že R je n-propylová nebo n-butylová skupina.
- 13. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv nároku 8 až 12, vyznačující se tím, že anorganická kyselina je kyselina fosforečná.
- 14. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 8 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že pH při rozkladném stupni za použití anorganické kyseliny je od 2 do 5.
- 15. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se tím, že postup zahrnuje provedení kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R ♦ 44 4*44 4 4 4 · 4 444 • 4444444 44 4QQ 44 4 4444 «· 4 44 ·· (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze.
- 16. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 15, vyznačující se tím, že R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 17. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 15, vyznačující se tím, že R je n-propylová nebo nbutylová skupina.
- 18. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, vyznačující se t í m, že postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny.• 4 44«·
- 19. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, vyznačující se t í m, že postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace rozkladu nečistot za použití anorganické kyseliny a rozkladu nečistot za použití anorganické báze.99 9999 • 49 99999 h3c (I)
- 20. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, vyznačující se t í m, že postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze.h3c £H3 .a\°H (I)
- 21. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle nároku 18 nebo 20, vyznačující se t í m, že R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 22. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle nároku 18 nebo 20, vyznačující se t í m, že R je n-propylová nebo n-butylová skupina.
- 23. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoliv nároku 18 až 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že anorganická kyselina je kyselina fosforečná.
- 24. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z nároků 18 až 23, v y z n a č u j i c i se t i m, že pH při rozkladném stupni za použití anorganické kyseliny je od 2 do 5.44 ···« • 4 4 **4 44 »444 4 4 4 4 · ··' • 4 44·· 4 · · 4 · • 4 4 4 4 4 4 « « 4 4 4 4 4
- 25. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z nároků 18 až 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
- 26. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného, vyznačující se t í m, že postup zahrnuje odstranění sloučeniny vzorce I, tak, že množství sloučeniny vzorce I se sníží na 0,1 % nebo méně na hmotnost pravastatinu sodného provedením kombinace extrakce pravastatinu a jeho analogů organickým rozpouštědlem majícím vzorec CH3CO2R (kde R znamená alkylovou skupinu obsahující tři nebo více atomů uhlíku) a rozkladu nečistot za použití anorganické báze.
- 27. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku.
- 28. Postup izolace nebo čištění pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je n-propylová nebo nbutylová skupina.
- 29. Postup izolace nebo čištění pravastatinu sodného podle kteréhokoliv z z nároků 26 až 28, v y z n a č u j í c í se t í m, že čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
- 30. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pravastatin sodný, který se vyrábí průmyslově a který obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 % nebo menší na hmotnost pravastatinu sodného.► · • « • 4 4 • 444· 4 44 4 4 ·« 444 · • 4 444 • 4 • 44« 4«44 44*4 »4 4 • 444 44 4 444 44 (I)
- 31. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pravastatin sodný podle nároku 30, který se vyrábí průmyslově a který obsahuje 99,5 % nebo více pravastatinu sodného.
- 32. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pravastatin sodný, který se získá izolací nebo čištěním podle kteréhokoliv z nároků 8 až 17, který obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 % nebo nižším na hmotnost pravastatinu sodného.(I)
- 33. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje pravastatin sodný podle nároku 32, kde čistota pravastatinu je 99,5 % nebo vyšší.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000315256A JP3236282B1 (ja) | 2000-10-16 | 2000-10-16 | プラバスタチンを精製する方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031052A3 true CZ20031052A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=18794392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031052A CZ20031052A3 (cs) | 2000-10-16 | 2001-10-15 | Způsob čištění pravastinu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030216596A1 (cs) |
| EP (4) | EP1514863A1 (cs) |
| JP (1) | JP3236282B1 (cs) |
| KR (1) | KR20030042018A (cs) |
| CN (4) | CN1481353A (cs) |
| AU (1) | AU2001294258A1 (cs) |
| BR (1) | BR0114681A (cs) |
| CA (1) | CA2425883A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031052A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303106A3 (cs) |
| IL (1) | IL155360A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003347A (cs) |
| NO (1) | NO20031739L (cs) |
| NZ (3) | NZ536891A (cs) |
| PL (1) | PL360934A1 (cs) |
| RU (2) | RU2260582C2 (cs) |
| SK (1) | SK4532003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002032848A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302966B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW589178B (en) * | 2003-02-21 | 2004-06-01 | China Chemical & Pharmaceutica | A novel industrial process to obtain pravastatin sodium of high purity |
| EP1452519A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | Balkanpharma-Razgrad AD | Method for the isolation and purification of pravastatin sodium |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| KR20070052760A (ko) * | 2004-08-06 | 2007-05-22 | 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 | 신규한 페노피브레이트 제제 및 관련된 치료방법 |
| WO2006017698A2 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
| CN100361954C (zh) * | 2005-05-16 | 2008-01-16 | 天津市冠东科技有限公司 | 制备普伐他汀结晶体的干燥方法 |
| JP4813841B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-11-09 | キユーピー株式会社 | プラバスタチンナトリウムの製造方法 |
| JP2012507299A (ja) * | 2008-10-31 | 2012-03-29 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｌｉｇｈｔ標的分子およびその使用 |
| CN109796333B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-04-09 | 北大方正集团有限公司 | 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法 |
| CN112778120B (zh) * | 2019-11-08 | 2024-05-17 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种降血脂类药物氧化杂质的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| JPS5889191A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Sankyo Co Ltd | ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| NZ250609A (en) * | 1992-12-28 | 1995-07-26 | Sankyo Co | Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments |
| AU6820096A (en) * | 1995-08-03 | 1997-03-05 | Gist-Brocades B.V. | Selective process for the deacylation of acylated compounds |
| SI20305A (sl) * | 1999-08-06 | 2001-02-28 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristali natrijeve soli pravastatina |
| HUP9902352A1 (hu) * | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
| MXPA03002963A (es) * | 2000-10-05 | 2005-01-25 | Biogal Gyogyszergyar | Pravastatina de sodio sustancialmente libre de pravastatina lactona y epi-pravastatina, y composiciones que la contienen. |
-
2000
- 2000-10-16 JP JP2000315256A patent/JP3236282B1/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-15 RU RU2003110580/04A patent/RU2260582C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 MX MXPA03003347A patent/MXPA03003347A/es unknown
- 2001-10-15 CA CA002425883A patent/CA2425883A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-15 KR KR10-2003-7005271A patent/KR20030042018A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 HU HU0303106A patent/HUP0303106A3/hu unknown
- 2001-10-15 CZ CZ20031052A patent/CZ20031052A3/cs unknown
- 2001-10-15 EP EP04027246A patent/EP1514863A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-15 SK SK453-2003A patent/SK4532003A3/sk unknown
- 2001-10-15 EP EP04027244A patent/EP1522589A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-15 EP EP01974858A patent/EP1327626A4/en not_active Withdrawn
- 2001-10-15 EP EP04027245A patent/EP1514862A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-15 NZ NZ536891A patent/NZ536891A/en unknown
- 2001-10-15 PL PL01360934A patent/PL360934A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 AU AU2001294258A patent/AU2001294258A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-15 CN CNA01820712XA patent/CN1481353A/zh active Pending
- 2001-10-15 CN CNA2005100700673A patent/CN1868996A/zh active Pending
- 2001-10-15 NZ NZ525256A patent/NZ525256A/en unknown
- 2001-10-15 NZ NZ536892A patent/NZ536892A/en unknown
- 2001-10-15 CN CNA2005100712967A patent/CN1690037A/zh active Pending
- 2001-10-15 IL IL15536001A patent/IL155360A0/xx unknown
- 2001-10-15 CN CNA2005100700688A patent/CN1679535A/zh active Pending
- 2001-10-15 BR BR0114681-5A patent/BR0114681A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 WO PCT/JP2001/009045 patent/WO2002032848A1/ja not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-15 NO NO20031739A patent/NO20031739L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-15 ZA ZA200302966A patent/ZA200302966B/en unknown
- 2003-04-16 US US10/417,062 patent/US20030216596A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-04 RU RU2005113661/04A patent/RU2005113661A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2002121174A (ja) | 2002-04-23 |
| NO20031739L (no) | 2003-06-13 |
| CN1481353A (zh) | 2004-03-10 |
| KR20030042018A (ko) | 2003-05-27 |
| CN1690037A (zh) | 2005-11-02 |
| HUP0303106A2 (hu) | 2003-12-29 |
| SK4532003A3 (en) | 2003-10-07 |
| NZ536891A (en) | 2005-05-27 |
| PL360934A1 (en) | 2004-09-20 |
| EP1327626A1 (en) | 2003-07-16 |
| EP1327626A4 (en) | 2004-08-18 |
| CA2425883A1 (en) | 2003-04-15 |
| AU2001294258A1 (en) | 2002-04-29 |
| ZA200302966B (en) | 2004-07-15 |
| RU2005113661A (ru) | 2006-11-10 |
| EP1514863A1 (en) | 2005-03-16 |
| NZ525256A (en) | 2005-01-28 |
| NZ536892A (en) | 2005-05-27 |
| BR0114681A (pt) | 2003-12-09 |
| EP1514862A1 (en) | 2005-03-16 |
| CN1868996A (zh) | 2006-11-29 |
| EP1522589A1 (en) | 2005-04-13 |
| NO20031739D0 (no) | 2003-04-15 |
| MXPA03003347A (es) | 2003-06-19 |
| WO2002032848A1 (fr) | 2002-04-25 |
| US20030216596A1 (en) | 2003-11-20 |
| RU2260582C2 (ru) | 2005-09-20 |
| HUP0303106A3 (en) | 2004-10-28 |
| CN1679535A (zh) | 2005-10-12 |
| JP3236282B1 (ja) | 2001-12-10 |
| IL155360A0 (en) | 2003-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
| CZ20022779A3 (cs) | Způsob purifikace fermentačního bujónu | |
| SK7342002A3 (en) | Process for recovering statin compounds from a fermentation broth | |
| CZ20031052A3 (cs) | Způsob čištění pravastinu | |
| CZ297093B6 (cs) | Zpusob izolace a cistení inhibitoru HMG-CoA reduktasy | |
| JP5357226B2 (ja) | ヒドロキシカルボン酸の結晶化法 | |
| CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
| CZ2003956A3 (cs) | Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli | |
| EP3110791B1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide 2,4-diamino-3-hydroxybutyrique | |
| EP0539460B1 (fr) | Sels derives de la dialcoylaminoalcoylsulfonyl-26 pristinamycine ii b | |
| JP3422791B2 (ja) | プラバスタチンの単離・精製方法 | |
| JP3463881B2 (ja) | プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の単離・精製方法 | |
| JP3463875B2 (ja) | プラバスタチンを精製する方法 | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| EP3943482B1 (en) | Process for the preparation of latanoprostene bunod and intermediate thereof | |
| JP2004002447A (ja) | 工業的に生産されたプラバスタチンナトリウム含有組成物 | |
| CN111909136A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
| CZ172596A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED HEXAHYDRO-2N-CYCLOPENTA/b/FURAN-2-ONES |