CN113454084B - 醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式A‑N所示的醛糖还原酶抑制剂的盐。该盐可以制备成晶型，相对于式A化合物的溶解度有显著改善，且吸湿性小能够稳定存在，因此相对于式A化合物或其他盐更易于成药。A‑N。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及到醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是最普通的慢性病症之一。高的血糖水平起因于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性。具有高血糖的个体经由葡萄糖至山梨糖醇至果糖途径在胰岛素不敏感细胞例如晶状体、末梢神经和肾小球中代谢更多的葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过剩，其不易于扩散通过细胞膜。增加浓度的山梨糖醇触发水流入细胞中，造成肿胀和潜在的损伤。
醛糖还原酶，是存在于身体的许多部分中的酶，催化葡萄糖至山梨糖醇的还原，该还原是负责由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途径中的步骤之一。当葡萄糖浓度在组织不再是胰岛素敏感的糖尿病条件中上升时，醛糖还原酶活性增加。这些组织包括，例如，晶状体、末梢神经和肾小球。山梨糖醇不能够容易地扩散通过细胞膜且因此累积，造成渗透损伤，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可以防止山梨糖醇在糖尿病患者中的胰岛素不敏感细胞中累积，且提出了预防糖尿病患者中的巨血管和微血管并发症的新方法。此外，醛糖还原酶抑制剂例如唑泊司他可以帮助治疗或改善这样的效应，且已在糖尿病动物模型的角膜上皮的伤口愈合上显示出功效。
中国发明专利CN201180034944.5公开了如下式I所示的醛糖还原酶抑制剂：
其中实施例1和2公开了如下结构的化合物：
发明内容
本发明人发现，式A化合物不溶于水，这严重影响了其成药性。因此，有必要对式A化合物结构进行改进，使其满足制药需求。
为解决上述问题，本发明提供了式A-N所示的化合物，
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物，其红外光谱，以波长的倒数表示(cm-1)，在1675.5、1611.0、1379.6、1333.4、1152.6、1119.1处具有吸收峰。
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物为结晶形式。
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在17.2±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、12.5±0.2°、17.2±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.2±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.2±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°、27.6±0.2°、30.6±0.2°处具有特征峰。
在一些实施方案中，所述式A-N所示的化合物的结晶形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射谱图(XRPD)。
在一些实施方案中，所述式A-N所示的化合物的结晶形式在260～270℃开始明显分解。
在一些实施方案中，所述式A-N所示的化合物的结晶形式具有基本如图2所示的DSC-TGA图。
本发明还提供了上述式A-N所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式A所示化合物混悬于水中，加入碱性钠化合物的水溶液进行成盐反应，分离固体，干燥即得式A-N所示的化合物。
本发明中式A化合物的制备可参考专利文献CN201180034944.5中实施例1和2所记载的方法制备。
根据本发明的制备方法，所述碱性钠化合物选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、甲酸钠，优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，更优选为碳酸钠、碳酸氢钠。
根据本发明的制备方法，所述碱性钠化合物水溶液可为任何适宜浓度，优选为质量体积浓度1～50％，更优选为5～20％，例如为5％，10％，20％。
根据本发明的制备方法，所述碱性钠化合物与式A化合物的摩尔比为1～3∶1，优选为1～1.5∶1，更优选为1～1.2∶1，所述碱性钠的摩尔数以单价计。
根据本发明的制备方法，所述碱性钠化合物水溶液的加入温度为0～50℃，优选为10～40℃，更优选为10～25℃。
根据本发明的制备方法，所述成盐反应的反应温度为20～80℃，优选为40～70℃，更优选为60～65℃。
根据本发明的制备方法，所述式A化合物与水的质量体积比为1∶5～50，优选为1∶5～20，更优选为1∶10～20。
根据本发明的制备方法，所述反应进行完毕，降温至-5～10℃，静置析晶8～24h，分离固体，干燥，获得上述式A-N所示的化合物的结晶形式。
根据本发明的制备方法，所述分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得式A-N所示的化合物的结晶从结晶液中分离出来。
根据本发明的制备方法，所述干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选40～70℃，更优选为45～65℃；压力优选为真空度＞0.090Mpa；干燥时间优选为10～50h，更优选为20～40h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。
在另一个方面，本发明还涉及包含上述式A-N所示化合物的药物组合物。
在又一个方面，本发明还涉及上述式A-N所示化合物或上述包含式A-N所示化合物的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制受试者的醛糖还原酶活性，例如促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症。这样的病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
在再一个方面，本发明还涉及上述式A-N所示化合物或上述包含式A-N所示化合物的药物组合物，其用于抑制受试者的醛糖还原酶活性，例如促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症。这样的病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
在再一个方面，本发明还涉及一种治疗患者病症的方法，通过向患者施用上述式A-N所示化合物或上述包含式A-N所示化合物的药物组合物，所述治疗患者病症为抑制受试者的醛糖还原酶活性，例如促进皮肤的健康老化、治疗皮肤病症、治疗血管生成病症例如癌症、治疗组织损伤、治疗心血管病症、治疗肾病症、治疗正在逐渐形成的心肌梗塞、治疗各种其他病症例如由于糖尿病而产生的并发症。这样的病症可以包括但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、皮肤感染、周围性血管疾病、中风等。
上述的“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猫、猴子、狗、马、猪等)和人。
有益效果
本发明提供了式A化合物的钠盐。发明人意外地发现，该盐可以制备成晶型，相对于式A化合物的溶解度有显著改善，且吸湿性小能够稳定存在，因此相对于式A化合物或式A化合物的其他盐更易于成药。
附图说明
图1为式A化合物钠盐的XRPD谱图。
图2为式A化合物钠盐的差热-热重联用分析(DSC-TGA)图。
图3为式A化合物钠盐的红外吸收光谱。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例中，XRPD谱图、DSC-TGA图和红外吸收光谱的检测条件如下：
XRPD检测条件：
仪器：德国BRUKER D2 PHASER粉末X射线衍射仪
条件：Cu-Kα1辐射，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围1.5-40°，扫描速度0.15°/秒，步长0.02°。
DSC-TGA检测条件：
仪器：Mettler Toledo热分析仪
条件：初始温度30℃，以10℃/分钟的速率升温至300℃，保持27.5分钟，以10℃/分钟的速率升温至400℃。
红外吸收光谱：
仪器：PerkinElmer Spectrum100红外分光光度计。
制备例1、式A化合物的制备
参考专利文献CN201180034944.5中实施例1所记载的方法，制备得到式A所示化合物23.0g。
实施例1：式A化合物钠盐(式A-N所示的化合物)的制备
将式A化合物(5.2g，12.35mmol)和水(52mL)加入反应瓶中，搅拌20分钟，10-25℃下加入10％碳酸钠溶液(7.2mL，6.79mmol)，将反应液加热至60～65℃，搅拌反应2h。过滤，将滤液降温至0～5℃，保温静置12h，过滤，滤饼在45～60℃真空干燥20h，得式A化合物的钠盐(4.5g，收率82.2％)。
1H NMR(600MHz，d6-DMSO)δ：3.664(s，2H)，5.828(s，2H)，7.767～7.781(d，1H)，8.332～8.346(d，1H)，8.372(s，1H)，9.135～9.138(d，1H)，9.215～9.218(d，1H)；[M+H]+：444.0353，[M+Na]+：466.0177；钠含量为5.03％(理论值5.19％)。红外吸收光谱如图3所示，在1675.5、1611.0、1379.6、1333.4、1152.6、1119.1处具有强吸收峰(cm-1)。
所得钠盐呈现良好的结晶性，其XRPD表征谱图如图1所示。DSC-TGA检测结果如图2所示，测试结果显示样品不含结晶水或结晶溶剂，在260～270℃开始明显分解。
实施例2：式A化合物钠盐(式A-N所示的化合物)的制备
将式A化合物(5.2g，12.35mmol)和水(52mL)加入反应瓶中，搅拌20分钟，10-25℃下加入5％氢氧化钠溶液(10mL，12.5mmol)，将反应液加热至60～～65℃，搅拌反应2h。过滤，将滤液降温至0～5℃，保温静置12h，过滤，滤饼在45～60℃真空干燥20h，得式A化合物的钠盐(4.2g，收率76.7％)。所得钠盐呈现良好的结晶性，其XRPD表征谱图基本如图1所示。
实施例3：式A化合物钠盐(式A-N所示的化合物)的制备
将式A化合物(5.2g，12.35mmol)和水(52mL)加入反应瓶中，搅拌20分钟，10-25℃下加入20％碳酸氢钠溶液(5.7mL，13.57mmol)，将反应液加热至60～65℃，搅拌反应2h。过滤，将滤液降温至0～5℃，保温静置12h，过滤，滤饼在45～60℃真空干燥20h，得式A化合物的钠盐(4.4g，收率80.4％)。所得钠盐呈现良好的结晶性，其XRPD表征谱图基本如图1所示。
对比例1-5：式A化合物其他盐的制备
(1)钙盐的制备
将式A化合物(5.2g)和水(52mL)加入反应瓶中，搅拌20分钟，10-25℃下加入10％碳酸钠溶液(7.2mL)，将反应液加热至60～65℃，加入10％氯化钙水溶液(9.5mL)，搅拌反应2h。降温至0～5℃，过滤，滤饼在45～60℃真空干燥20h，得式A化合物的钙盐。
(2)镁盐的制备
将式A化合物(5.2g)和水(52mL)加入反应瓶中，搅拌20分钟，10-25℃下加入10％碳酸钠溶液(7.2mL)，将反应液加热至60～65℃，加入10％氯化镁水溶液(8.1mL)，搅拌反应2h。降温至0～5℃，过滤，滤饼在45～60℃真空干燥20h，得式A化合物的钙盐。
(3)碱性氨基酸盐的制备
参照实施例1制备方法，进行式A化合物的碱性氨基酸盐：赖氨酸盐、精氨酸盐、脯氨酸盐的制备，反应溶剂为甲醇。
(4)钾盐的制备
参照实施例1制备方法，只是将碱替换为碳酸钾，得式A化合物的钾盐。
上述对比例实验结果如下：
对比例7-14：式A化合物钠盐的制备方法的考察
参照实施例1制备方法，只是将反应溶剂水替换为其它溶剂，适当调整碱的种类和反应温度，实验结果如下：
测试例1：溶解度测试
将实施例1、对比例1、2和6所得盐与式A化合物在水中进行溶解度测试，测试方法为：试验方法：取一定量的供试样品，分别逐量加入纯化水中，不断震摇，直至达到饱和状态，记录供试品称样量及溶剂用量，记算溶解样品时的浓度，测试结果如下表所示：
测试例2：稳定性测试
将实施例1所得式A化合物钠盐(包装条件：低密度聚乙烯袋+聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋)在40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下，进行加速试验，结果如下：
综上，本发明式A化合物钠盐溶解性好、引湿性小、质量稳定，相对于式A化合物或其他盐更易于成药。
Claims (39)
1.式A-N所示的化合物的结晶形式，
（A-N），其特征在于，所述化合物为结晶形式，
所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、12.5±0.2°、17.2±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其特征在于，所述化合物的红外光谱，以波长的倒数表示cm-1，在1675.5、1611.0、1379.6、1333.4、1152.6、1119.1处具有吸收峰。
3.根据权利要求1所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其特征在于
所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.2±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其特征在于，所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射谱图。
5.根据权利要求1所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其特征在于，所述式A-N所示的化合物的结晶形式在260~270℃开始明显分解。
6.根据权利要求1所述式A-N所示的化合物的结晶形式，其特征在于，所述式A-N所示的化合物的结晶形式具有基本如图2所示的DSC-TGA图。
7.根据权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式A化合物混悬于水中，加入碱性钠化合物的水溶液进行成盐反应，分离固体，干燥即得式A-N所示的化合物的结晶形式。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、甲酸钠。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物选自：碳酸钠、碳酸氢钠。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物水溶液的质量体积浓度为1~50%。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物水溶液的质量体积浓度为5~20%。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物与式A化合物的摩尔比为1~3:1。
14.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物与式A化合物的摩尔比为1~1.5:1。
15.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物与式A化合物的摩尔比为1~1.1:1。
16.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物水溶液的加入温度为0~50℃；所述成盐反应的反应温度为20~80℃。
17.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物水溶液的加入温度为10~40℃；所述成盐反应的反应温度为40~70℃。
18.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性钠化合物水溶液的加入温度为10~25℃；所述成盐反应的反应温度为60~65℃。
19.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物与水的质量体积比为1:5~50。
20.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物与水的质量体积比为1:5~20。
21.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式A化合物与水的质量体积比为1:10~20。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式。
23.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于抑制受试者的醛糖还原酶活性的药物中的用途。
24.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于促进皮肤的健康老化的药物中的用途。
25.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤病症的药物中的用途。
26.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗血管生成病症的药物中的用途。
27.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
28.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗组织损伤的药物中的用途。
29.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗心血管病症的药物中的用途。
30.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗肾病症的药物中的用途。
31.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗正在逐渐形成的心肌梗塞的药物中的用途。
32.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
33.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗冠状动脉病的药物中的用途。
34.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
35.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病神经病变的药物中的用途。
36.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病视网膜病变的药物中的用途。
37.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤感染的药物中的用途。
38.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗周围性血管疾病的药物中的用途。
39.权利要求1-6任一项所述式A-N所示的化合物的结晶形式或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。
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