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TWI857250B - 單水合曲前列環素晶體及其製備方法 - Google Patents

單水合曲前列環素晶體及其製備方法 Download PDF

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TWI857250B
TWI857250B TW110140229A TW110140229A TWI857250B TW I857250 B TWI857250 B TW I857250B TW 110140229 A TW110140229 A TW 110140229A TW 110140229 A TW110140229 A TW 110140229A TW I857250 B TWI857250 B TW I857250B
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鄭建邦
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佳和桂科技股份有限公司
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Abstract

本發明提供新穎的單水合曲前列環素之結晶形式、包含其的混合物，及其製備方法。

Description

單水合曲前列環素晶體及其製備方法
本發明大體上係關於苯并茚前列環素(benzindene prostacyclin)衍生物之固體形式，且特定言之，關於新穎的單水合曲前列環素(Treprostinil monohydrate)之結晶形式及其製備方法。
曲前列環素(UT15)為具有以下結構式之苯并茚前列環素的合成類似物： 。
曲前列環素係用於治療肺動脈性高血壓(PAH)患者以改善其運動能力，其可製備成各種劑型，且可經口、吸入或注射投與。US 2015/148414揭示輸注型Tyvaso ®(曲前列環素)為用於治療肺高血壓以提供顯著較低血漿濃度之長效肺血管擴張劑。Remodulin ®(曲前列環素鈉)注射劑為美國食品與藥物管理局(FDA)批准用於治療PAH之另一種調配物，其為經調配用於皮下或靜脈內投與之無菌鈉鹽。US 8,232,316揭示經口投與之曲前列環素二乙醇胺，其可增加曲前列環素的口服生物可用性及循環濃度。US 6,521,212及US 6,756,033亦揭示藉由曲前列環素之吸入劑來治療肺高血壓。
曲前列環素為含有一個羧酸(-COOH)及兩個羥基(-OH)官能基的高極性化合物，且非常容易與醇(包括曲前列環素自身)發生酯化而形成其二聚體或酯。WO 2009/137066揭示比較性無水曲前列環素晶體(批號01 A07002)的製備。無水曲前列環素晶體最初含有0.5%曲前列環素二聚體(0.2% 750W93 + 0.3% 751W93)，其可能在高溫生產製程期間產生。WO 2009/137066亦揭示根據穩定性測試，二聚體在無水曲前列環素中在25℃下連續形成，且在較高溫度下，二聚體形成增加，而在5℃下可以忽略。因此，WO 2009/137066提供單水合曲前列環素晶體。相較於無水曲前列環素晶體，單水合曲前列環素晶體更穩定且可以在室溫下長期儲存。根據25℃、30℃及40℃下歷時6個月的加快式穩定性測試，單水合曲前列環素晶體的二聚體形成幾乎可以忽略(批號01M07033)。然而，在單水合曲前列環素結晶期間使用醇溶劑會產生曲前列環素酯化雜質。如WO 2009/137066所揭示，利用乙醇-水系統製備之具有約99.5%純度的單水合曲前列環素晶體(批號D-1007-089，容器2)最初包含0.2%曲前列環素乙酯或UT-15乙酯、0.1% 750W93、0.04% 751W93及0.05%雜質1及＜0.05%雜質2。WO 2009/137066另揭示，具有約99.6%純度的單水合曲前列環素晶體(批號01M07033)最初包含0.1% 3AU90、0.2%曲前列環素乙酯或UT-15乙酯、0.08% 750W93及＜0.05% 751W93。
基於上述問題，US 9,822,057及US 10,167,247揭示用於製備單水合曲前列環素的另一種方法，其使用除乙醇之外的溶劑以避免產生曲前列環素乙酯。US 9,822,057及US 10,167,247進一步揭示單水合曲前列環素的兩種結晶形式(形式A及形式B)，分別如圖1及圖3中所示。然而，單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的製備方法很複雜。單水合曲前列環素結晶形式A係由漿液試樣(包含500 mg曲前列環素與3.0 ml 1,4-二噁烷(dioxane)/水1:1 v/v溶液)製備，該漿液試樣需要在室溫下、在轉盤上長時間旋轉(約三天)且加以過濾以分離出固體。接著逐步地將固體碾成較小碎片以進一步乾燥(約一天)，從而獲得單水合曲前列環素結晶形式A。單水合曲前列環素結晶形式B亦由漿液試樣(包含1,019 mg曲前列環素與3.5 ml甲醇及3.5 ml水)製備，該漿液試樣需要在加蓋的小瓶中、在室溫下長時間置放(約三天)且加以過濾以分離出固體。接著逐步地將固體碾成較小碎片以進一步乾燥(約44小時)，從而獲得單水合曲前列環素結晶形式B。乾燥約兩天之後，單水合曲前列環素結晶形式B的水含量仍為12.24%。單水合曲前列環素結晶形式B的水含量似乎不容易降低至約4.41% (曲前列環素中之一莫耳水分子計算為4.41重量%)。US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的製備方法可獲得雜質更少的單水合曲前列環素結晶形式A及形式B；然而，此等複雜製備方法不適於工業規模的操作。
因此，需要以高效且經濟的方式製備單水合曲前列環素晶體，在該方式中亦可有效地避免在製備過程期間產生非所需的雜質。
有鑒於此，本案發明人進行了一系列實驗且驚人地發現，將磷酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中可以精確且簡單的方式獲得單水合曲前列環素晶體。該方法可在室溫下執行，用相對較短的時間(四至六小時)，且無需使用有機溶劑(例如醇)，從而可顯著減少曲前列環素二聚體及/或非所需酯化雜質形成的可能性。所得高產率(＞90%)及高純度(＞99%)的單水合曲前列環素晶體亦容易過濾且乾燥。
本發明的一方面提供單水合曲前列環素的兩種新穎結晶形式，「形式I及形式II」，以及彼等之製備方法。
在一個實施態樣中，本發明提供一種用於製備單水合曲前列環素結晶形式I之方法，其包含：提供曲前列環素鹼性水溶液；將磷酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中直至水溶液變成酸性(pH值為約2至約6)，其中pH值的降低速率為每分鐘小於約0.2；以及攪拌直至沈澱物形成。該方法進一步包含濾出沈澱物及/或添加水沖洗沈澱物的步驟，藉此分離出單水合曲前列環素結晶形式I，及視情況乾燥單水合曲前列環素結晶形式I。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式I，其X射線粉末繞射(XRPD)圖案在以下2θ反射角展現兩個最強特徵峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°。單水合曲前列環素結晶形式I基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式I，其差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有65.9±2℃的峰起始溫度及79.2±2℃的峰最大值，且另一個具有123.2±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。
在一個實施態樣中，本發明提供一種用於製備單水合曲前列環素結晶形式II之方法，其包含：提供曲前列環素鹼性水溶液；將磷酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中直至水溶液變成酸性(pH值為約2至約6)，其中pH值的降低速率為每分鐘超過約0.6；以及攪拌直至沈澱物形成。該方法進一步包含濾出沈澱物及/或添加水沖洗沈澱物的步驟，藉此分離出單水合曲前列環素結晶形式II，及視情況乾燥單水合曲前列環素結晶形式II。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式II，其XRPD圖案在以下2θ反射角展現兩個最強特徵峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°。單水合曲前列環素結晶形式II基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式II，其DSC熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有58.8±2℃的峰起始溫度及73.8±2℃的峰最大值，且另一個具有123.9±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。
根據另一態樣，本發明提供一種包含單水合曲前列環素結晶形式I及單水合曲前列環素結晶形式II之混合物，該混合物之XRPD圖案展現位於以下2θ反射角的共同特徵峰：5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°，以及位於10.65±0.2°及12.20±0.2°之屬於形式I及位於10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°之屬於形式II的各別特徵峰。單水合曲前列環素晶體之混合物包含至少約10%的形式I或至少約10%的形式II。單水合曲前列環素晶體之混合物基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，本發明提供一種製備包含單水合曲前列環素結晶形式I及單水合曲前列環素結晶形式II之混合物的方法，其包含：提供曲前列環素鹼性水溶液；將磷酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中直至該水溶液變成酸性(pH值為約2至約6)，其中pH值的降低速率為每分鐘超過約0.2及小於約0.6；以及攪拌直至沈澱物形成。該方法進一步包含濾出沈澱物及/或添加水沖洗沈澱物的步驟，藉此分離出包含單水合曲前列環素結晶形式I與單水合曲前列環素結晶形式II的混合物。
當在本文中使用時，術語「基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式」或其類似術語意謂所討論之化合物或混合物不含有超過約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%的曲前列環素之任何其他結晶形式。在本文中，術語「約」用於表示用以測定數值之方法的固有偏差或研究個體當中存在的偏差。本文中所述之XRPD圖案之2θ反射角之數值可包含±0.2°的偏差。 曲前列環素鹼性水溶液的製備
曲前列環素鹼性水溶液可藉由任何適合的方法製備。曲前列環素的典型合成方法顯示於以下流程A中： 流程A 。
曲前列環素可得自曲前列環素酯或曲前列環素腈的水解，此水解係藉由將鹼(諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰)與水添加至有機溶劑(諸如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃及丙酮)中，或藉由將水解酶添加至鹼緩衝水溶液中來達成。水解反應之後，將所製成之曲前列環素溶解於水相中，且殘餘有機溶劑可藉由萃取或濃縮移除。使用水解酶時，可藉由過濾移除水解酶。所製成之不含有機溶劑及水解酶的水溶液為本文中所謂的「曲前列環素鹼性水溶液」。在一些實施態樣中，曲前列環素鹼性水溶液的pH值不限於約7至約14、約8至約13、約9至約12、約10至約11或約8至約12之間的值。
在一個實施態樣中，曲前列環素鹼性水溶液可藉由將曲前列環素鹼金屬鹽(諸如曲前列環素鈉、曲前列環素鉀及曲前列環素鋰)或曲前列環素胺鹽(諸如曲前列環素二乙醇胺及曲前列環素緩血酸胺)溶解於水中來獲得。
在一個實施態樣中，可藉由將曲前列環素溶解於有機溶劑(諸如乙酸乙酯)中且接著用鹼性水溶液(諸如碳酸氫鈉水溶液)萃取來獲得曲前列環素鹼性水溶液，接著收集經分離的水相以作為曲前列環素鹼性水溶液。 將曲前列環素鹼性水溶液酸化以獲得曲前列環素固體
在先前技術(諸如WO 2009/137066及 J . Org . Chem .69, 1890-1902 (2004))中，藉由將鹽酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中而獲得的曲前列環素為黃色膠狀固體或黏稠液體。因此，先前技術必須使用有機溶劑萃取懸浮於水溶液中的膠狀或黏稠曲前列環素。本案發明人驚訝地發現，藉由將磷酸添加至曲前列環素鹼性水溶液中而獲得的曲前列環素為白色結晶固體，其相較於膠狀固體或黏稠液體可容易過濾及乾燥。曲前列環素的白色結晶固體呈單水合形式，如熱解重量分析(TGA)及卡爾-費歇爾滴定法(Karl Fischer titration)所證明。此外，本發明之單水合曲前列環素顯示兩種新穎結晶形式(下文所述之形式I及形式II)，如X射線粉末繞射(XRPD)所證明。發明人亦發現磷酸的緩速添加有助於形式I的形成，而快速添加有助於形式II的形成。 單水合曲前列環素結晶形式I及其製備
在一些實施態樣中，用於製備單水合曲前列環素結晶形式I (單水合曲前列環素形式I晶體)的方法包含以下步驟： (a)提供曲前列環素鹼性水溶液； (b)將磷酸緩慢逐滴添加至曲前列環素鹼性水溶液中直至水溶液變成pH值為約2至約6的酸性水溶液，其中水溶液的pH值以每分鐘小於約0.2的速率降低； (c)攪拌直至沈澱物形成； (d)濾出該沈澱物及/或添加水沖洗該沈澱物，藉此分離出單水合曲前列環素結晶形式I；以及 (e)視情況乾燥單水合曲前列環素結晶形式I。
在一些實施態樣中，曲前列環素鹼性水溶液中之曲前列環素濃度的範圍可為(但不限於)約0.01 g/ml至約0.10 g/ml，較佳為約0.02 g/ml至約0.07 g/ml且更佳為約0.03 g/ml至約0.05 g/ml。曲前列環素鹼性水溶液可在約0℃至約60℃範圍內、較佳約10℃至約50℃範圍內且更佳在室溫至約40℃範圍內的溫度下製備，但本發明不限於此。
在一些實施態樣中，磷酸可製成磷酸水溶液形式。在一些實施態樣中，添加至曲前列環素鹼性水溶液中的磷酸水溶液係藉由將磷酸添加至水中來製備。磷酸水溶液濃度的範圍可為(但不限於)約0.1 N至約20 N，較佳約1 N至約15 N，且更佳約5 N至約10 N，但本發明不限於此。在一些實施態樣中，藉由添加磷酸水溶液來調節曲前列環素水溶液的pH值，但不限於約2至約6，較佳約2至約5，且更佳約2至約4。磷酸水溶液可在約0℃至約60℃、較佳約10℃至約50℃且更佳室溫至約40℃範圍內的溫度下添加至曲前列環素鹼性水溶液中，但本發明不限於此。用於製備形式I之曲前列環素水溶液pH值的降低速率應控制為每分鐘小於約0.2。用於製備形式I之曲前列環素水溶液之pH值降低速率的下限在本文中不受限制，且可為如所預定或確定的任何適合值。在一些實施態樣中，歷時超過約30分鐘將磷酸水溶液添加至曲前列環素鹼性水溶液中。
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式I的沈澱可在約0℃至約60℃、較佳約5℃至約50℃且更佳約10℃至約40℃範圍內的溫度下執行，但本發明不限於此。
在一些實施態樣中，濾出沈澱物的步驟包含使用水洗滌沈澱物。以1 g沈澱物計，洗滌水的體積可為約50ml至約400 ml，較佳為約75 ml至約350 ml且更佳為約100 ml至約300 ml，但本發明不限於此。由於不使用有機溶劑，所得單水合曲前列環素形式I晶體不含有任何殘餘有機溶劑。相較於如US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的漿液試樣或如WO 2009/137066及 J . Org . Chem . 69 ,1890-1902 (2004)製備的膠狀固體或黏稠液體，不含有殘餘有機溶劑的單水合曲前列環素形式I晶體非常容易過濾。濾得的單水合曲前列環素形式I晶體具有較低黏度，且由於其緊實的固體特徵而可容易自桶中剝離且乾燥。
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式I晶體的乾燥步驟可在約0.001托至約20托、較佳約0.01托至約10托且更佳約0.01托至約1托的減壓下進行，但本發明不限於此。單水合曲前列環素形式I晶體的乾燥步驟可在約0℃至約40℃、較佳約5℃至約30℃且更佳約10℃至室溫範圍內的溫度下進行，但本發明不限於此。
相較於US 9,822,057及US 10,167,247揭示的單水合曲前列環素製備方法(其耗時約四天且碾碎步驟複雜)，本發明方法(其耗時約四至六小時)不但較為簡單且時間效率較高。本發明方法亦可顯著減少曲前列環素二聚體及曲前列環素酯化雜質形成的可能性。此外，本發明所得之具有粒狀特徵的單水合曲前列環素形式I晶體在過濾、乾燥及稱重以進行工業處理方面更為簡便。 單水合曲前列環素結晶形式I的特徵
本發明提供新穎的單水合曲前列環素結晶形式I。單水合曲前列環素結晶形式I的特徵已藉由傅立葉變換紅外(Fourier transform infrared，FTIR)光譜法、卡爾-費歇爾滴定法及TGA驗證。在一個實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式I在約3513±4 cm - 1展現FTIR特徵峰，強調水合物之特徵，此表示曲前列環素的水合形式為獨特的分子實體。此外，曲前列環素中的一莫耳水分子計算為4.41重量%。卡爾-費歇爾滴定法及TGA量測的約4.41±1%水含量(如圖7中所示)證實本發明之曲前列環素的水合形式中存在一莫耳水。本發明方法得到的單水合曲前列環素結晶形式I基本上呈單水合形式。除殘餘溶劑之外，單水合曲前列環素結晶形式I具有至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%或至少約99.9%的純度。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式I的XRPD圖案在以下2θ反射角展現兩個最強特徵峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°。在一些實施態樣中，該XRPD圖案基本上不含2θ反射角為21.71°(形式A的最強峰)或21.56°(形式B的最強峰)的特徵峰。在較佳實施態樣中，形式I的XRPD圖案進一步包含位於以下2θ反射角的特徵峰：12.30±0.2°、16.34±0.2°及20.39±0.2°。更佳地，單水合曲前列環素結晶形式I的XRPD圖案與圖5一致。單水合曲前列環素結晶形式I的具體資料顯示於表1中。 表1
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
5.43 16.262 94
6.05 14.597 23
6.61 13.361 12
8.21 10.761 5
10.87 8.133 100
12.30 7.190 40
13.19 6.707 31
16.34 5.420 49
17.41 5.090 6
18.81 4.714 14
19.65 4.514 13
20.39 4.352 53
20.74 4.279 21
21.32 4.164 22
21.66 4.087 42
22.42 3.962 24
23.26 3.821 13
24.05 3.697 7
24.61 3.614 24
25.43 3.500 9
26.26 3.391 8
27.05 3.294 8
28.71 3.107 7
29.24 3.052 5
30.34 2.944 5
31.39 2.848 5
32.26 2.773 4
33.42 2.679 4
36.94 2.431 4
37.71 2.384 4
在一個實施態樣中，本發明提供具有基本上如圖5中所示之XRPD圖案的單水合曲前列環素結晶形式I。
根據XRPD特徵可知，單水合曲前列環素結晶形式I與US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的單水合曲前列環素結晶形式A或形式B不同。形式I的兩個最強特徵峰位於5.43°及10.87°，其與形式A位於10.36°及21.71及形式B位於20.56°及21.56°之兩個最強特徵峰明顯不同。單水合曲前列環素結晶形式I不具有位於21.71°或21.56°的最強特徵峰，此意謂形式I基本上不含形式A及形式B。在本發明中，單水合曲前列環素結晶形式I基本上不含2θ反射角為21.71°或21.56°的特徵峰。當在本文中使用時，術語「基本上不含特徵峰」意謂在單水合曲前列環素結晶形式I的XRPD圖案中，位於21.71°或21.56°的峰強度比位於10.87±0.2°的最強峰強度小約10%且較佳小約3%，但不限於此。另外，形式A在5至7°範圍內包含兩個位於5.17°及5.88°的峰，但形式I在5至7°範圍內包含三個位於5.43°、6.05°及6.61°的不同峰。形式A進一步在10至14°範圍內包含四個位於10.36°、11.62°、12.59°及13.15°的峰，但形式I在10至14°範圍內包含三個位於10.87°、12.30°及13.19°的不同峰。此外，形式B在10至14°範圍內包含四個位於10.66°、12.10°、12.90°及13.10°的峰，但形式I在10至14°範圍內包含三個位於10.87°、12.30°及13.19°的不同峰。形式B進一步在19至23.5°範圍內包含十個位於19.45°、19.80°、20.17°、20.56°、20.99°、21.22°、21.56°、22.26°、22.91°及23.10°的峰，但形式I在該範圍內包含七個位於19.65°、20.39°、20.74°、21.32°、21.66°、22.42°及23.26°的不同峰，該等七個峰具有明顯(且相對)的強度差異。另外，屬於形式A的10.36°峰及屬於形式B的10.66°峰不存在於形式I的XRPD圖案中，表明形式I為不包含形式A及/或形式B的獨立結晶形式，且形式I不同於形式A或形式B。基於XRPD峰在位置及相對強度上相較於單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的差異，儘管本發明不受任何理論限制，但咸信該等峰差異起因於結構差異，而非起因於樣品條件，諸如粒度。此證實單水合曲前列環素結晶形式I為新穎的結晶形式。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式I，其差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有65.9±2℃的峰起始溫度及79.2±2℃的峰最大值，且另一個具有123.2±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。在一個較佳實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式I，其具有基本上如圖6中所示之DSC熱譜圖案。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式I的DSC特徵不同於US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的單水合曲前列環素結晶形式A (圖2)及形式B (圖4)的DSC特徵。形式A包含兩個位於約61.94℃及78.30℃的峰以及一個位於約126.26℃的峰，且形式B包含兩個位於約60.08℃及74.79℃的峰以及一個位於約125.18℃的峰。然而，形式I僅包含位於約79.24℃的峰及位於約125.11℃的峰。形式I之79.24℃峰的起始溫度(65.85℃)高於形式A之61.94℃峰及形式B之60.08℃峰的峰最大溫度，表明單水合曲前列環素結晶形式I缺乏61.94℃及60.08℃峰。位於約79.24℃之峰之不同溫度的特徵及位於約60.08℃至61.94℃之峰的消失表明，單水合曲前列環素結晶形式I包含相較於單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的獨特結晶形式，且形式I不同於形式A或形式B。在一些實施態樣中單水合曲前列環素，結晶形式I基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素形式I晶體由於其晶體特徵而具有比US 9,822,057及US 10,167,247揭示之單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的漿液試樣或如WO 2009/137066及 J . Org . Chem .69, 1890-1902 (2004)製備之結晶型單水合曲前列環素的膠狀固體或黏稠液體優異的可過濾性。具有良好可過濾性之單水合曲前列環素形式I晶體的益處在於：(1)在過濾及沖洗單水合曲前列環素形式I晶體的同時，可容易移除溶解於濾液中的非所需雜質；(2)由於單水合曲前列環素形式I晶體的過濾時間較短，因此可避免由殘餘溶劑產生的雜質；及(3)可容易乾燥所濾得的單水合曲前列環素形式I晶體。基於上述優勢，可容易排除曲前列環素的酯化雜質且可避免曲前列環素二聚體形成。 單水合曲前列環素結晶形式II及其製備
在一個實施態樣中，用於製備單水合曲前列環素結晶形式II (單水合曲前列環素形式II晶體)的方法包含以下步驟： (a)提供曲前列環素鹼性水溶液； (b)將磷酸快速添加至曲前列環素鹼性水溶液中直至水溶液變成pH值為約2至約4的酸性水溶液，其中水溶液的pH值以每分鐘超過約0.6的速率降低； (c)攪拌直至沈澱物形成； (d)濾出該沈澱物及/或添加水沖洗該沈澱物，藉此分離出單水合曲前列環素結晶形式II；以及 (e)視情況乾燥該單水合曲前列環素結晶形式II。
在一些實施態樣中，曲前列環素鹼性水溶液中之曲前列環素濃度的範圍可為(但不限於)約0.01 g/ml至約0.10 g/ml，較佳為約0.02 g/ml至約0.07 g/ml且更佳為約0.03 g/ml至約0.05 g/ml。曲前列環素鹼性水溶液可在約0℃至約60℃範圍內、較佳約10℃至約50℃範圍內且更佳室溫至約40℃範圍內的溫度下製備，但本發明不限於此。
在一些實施態樣中，磷酸可製成磷酸水溶液形式。在一些實施態樣中，添加至曲前列環素鹼性水溶液中的磷酸水溶液係藉由將磷酸添加至水中來製備。磷酸水溶液濃度的範圍可為(但不限於)約0.1 N至約20 N，較佳約1 N至約15 N，且更佳約5 N至約10 N，但本發明不限於此。在一些實施態樣中，藉由添加磷酸水溶液來調節曲前列環素水溶液的pH值，但不限於約2至約6，較佳約2至約5，且更佳約2至約4。磷酸水溶液可在約0℃至約60℃、較佳約10℃至約50℃且更佳室溫至約40℃範圍內的溫度下添加至曲前列環素鹼性水溶液中，但本發明不限於此。用於製備形式II之曲前列環素水溶液pH值的降低速率應控制為每分鐘超過約0.6。用於製備形式II之曲前列環素水溶液之pH值降低速率的上限在本文中不受限制，且可為如所預定或確定的任何適合值。在一些實施態樣中，磷酸水溶液在約1至約10分鐘內添加至曲前列環素鹼性水溶液中。
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式II晶體的沈澱可在約0℃至約60℃、較佳約5℃至約50℃且更佳約10℃至約40℃範圍內的溫度下進行，但本發明不限於此。
在一些實施態樣中，濾出沈澱物的步驟包含使用水洗滌沈澱物。以1 g沈澱物計，洗滌水的體積可為約50ml至約400 ml，較佳為約75 ml至約350 ml且更佳為約100 ml至約300 ml，但本發明不限於此。由於不使用有機溶劑，所得單水合曲前列環素形式II晶體不含有任何殘餘有機溶劑。相較於如US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的漿液試樣及如WO 2009/137066及 J . Org . Chem .69, 1890-1902 (2004)製備的膠狀固體或黏稠液體，不含殘餘有機溶劑的單水合曲前列環素形式II晶體非常容易過濾。濾得的單水合曲前列環素形式II晶體具有較低黏度，且由於其緊實的固體特徵而可容易自桶中剝離且乾燥。
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式II晶體的乾燥步驟可在約0.001托至約20托、較佳約0.01托至約10托且更佳約0.01托至約1托的減壓下進行，但本發明不限於此。單水合曲前列環素形式II晶體的乾燥步驟可在約0℃至約40℃、較佳約5℃至約30℃且更佳約10℃至室溫範圍內的溫度下進行，但本發明不限於此。
相較於US 9,822,057及US 10,167,247揭示的單水合曲前列環素製備方法(其耗時約四天且碾碎步驟複雜)，本發明新穎方法(其耗時約四至六小時)不但較為簡單且時間效率較高。另外，本發明方法亦可顯著減少曲前列環素二聚體及曲前列環素酯化雜質形成的可能性。此外，本發明所得之具有粒狀特徵的單水合曲前列環素形式II晶體在過濾、乾燥及稱重以進行工業處理方面較為簡便。 單水合曲前列環素結晶形式II的特徵
本發明亦提供新穎的單水合曲前列環素結晶形式II。單水合曲前列環素結晶形式II的特徵已藉由FTIR光譜法、卡爾-費歇爾滴定法及TGA驗證。在一個實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式II在約3513±4 cm - 1展現FTIR特徵峰，強調水合物之特徵，此表示曲前列環素的水合形式為獨特的分子實體。此外，曲前列環素中的一莫耳水分子計算為4.41重量%。在一些實施態樣中，卡爾-費歇爾滴定法及TGA量測的約4.41±1%水含量(如圖10中所示)證實曲前列環素的水合形式中存在一莫耳水。本發明方法得到的單水合曲前列環素結晶形式II基本上呈單水合形式。除殘餘溶劑之外，單水合曲前列環素結晶形式II具有至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99.8%或至少約99.9%的純度。
在一個實施約中，單水合曲前列環素結晶形式II的XRPD圖案在以下2θ反射角展現兩個最強特徵峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°。在一些實施約中，該XRPD圖案基本上不含2θ反射角為21.71°(形式A的最強峰)或21.56°(形式B的最強峰)的特徵峰。在一個較佳實施約中，形式II的XRPD圖案進一步包含位於以下2θ反射角的特徵峰：11.62±0.2°、16.19±0.2°及20.14±0.2°。更佳地，單水合曲前列環素結晶形式II的XRPD圖案與圖8一致。單水合曲前列環素結晶形式II的具體資料顯示於表2中。 表2
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
5.19 17.013 73
5.93 14.892 3
7.64 11.562 2
8.10 10.907 3
10.40 8.499 100
11.62 7.609 23
12.61 7.014 8
13.19 6.707 8
15.27 5.798 3
15.58 5.683 7
16.19 5.470 30
16.99 5.214 2
18.22 4.865 4
18.81 4.714 3
20.14 4.399 44
20.82 4.263 5
21.13 4.201 8
21.29 4.170 6
21.69 4.094 2
22.71 3.912 1
23.77 3.740 2
24.40 3.645 2
26.11 3.410 5
28.32 3.149 2
32.38 2.763 2
在一個實施約中，本發明提供具有基本上如圖8中所示之XRPD圖案的單水合曲前列環素結晶形式II。
根據XRPD特徵可知，單水合曲前列環素結晶形式II與US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的單水合曲前列環素結晶形式A或形式B不同。形式II的兩個最強特徵峰位於5.2°及10.4°，其與形式A位於10.36°及21.71及形式B位於20.56°及21.56°之兩個最強特徵峰明顯不同。單水合曲前列環素結晶形式II基本上不含位於21.71°或21.56°的特徵峰，此意謂形式II基本上不含形式A及形式B。當在本文中使用時，術語「基本上不含特徵峰」意謂在單水合曲前列環素結晶形式II的XRPD圖案中，位於21.71°或21.56°的峰強度比位於10.40±0.2°的最強峰強度小約10%且較佳小約3%，但不限於此。另外，形式II包含五個位於5.19°、10.40°、11.62°、16.19°及20.14°的主峰；然而，形式A在範圍內包含五個位於5.17°、10.36°、11.62°、19.95°及21.71°的不同主峰。形式A在19至25°範圍內包含極強峰，但形式II在19至25°範圍內包含僅位於20.14°的主峰。值得注意的是，形式II包含位於21.13°的峰，而該峰不存在於形式A的XRPD圖案中。此外，形式B在5至7°範圍內包含三個位於5.32°、5.92°及6.44°的峰，但形式II在5至7°範圍內僅包含兩個位於5.19°及5.93°的峰。形式B進一步在10至14°範圍內包含四個位於10.66°、12.10°、12.90°及13.10°的峰，但形式II在10至14°範圍內包含四個位於10.40°、11.62°、12.61°及13.19°的不同峰。另外，屬於形式A的23.06°峰及屬於形式B的19.45°峰不存在於形式II的XRPD圖案中，表明形式II為不包含形式A及/或形式B的獨立結晶形式，且形式II不同於形式A或形式B。基於XRPD峰之位置及相對強度與單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的差異，儘管本發明不受任何理論限制，但咸信峰差異起因於結構差異，而非樣品條件，諸如粒度，此證實單水合曲前列環素結晶形式II為新穎的結晶形式。
在一個實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式II，其DSC熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有58.8±2℃的峰起始溫度及73.8±2℃的峰最大值，且另一個具有123.9±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。在一個較佳實施態樣中，本發明提供單水合曲前列環素結晶形式II，其具有基本上如圖9中所示之DSC熱譜圖案。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式II的DSC特徵不同於US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的單水合曲前列環素結晶形式A (圖2)及形式B (圖4) 的DSC特徵。形式A包含兩個位於約61.94℃及78.30℃的峰以及一個位於約126.26℃的峰，且形式B包含兩個位於約60.08℃及74.79℃的峰以及一個位於約125.18℃的峰。然而，形式II僅包含位於約73.79℃的峰及位於約125.10℃的峰。形式II之73.79℃峰的起始溫度為58.76℃。但形式II的DSC熱譜圖案未顯示61.94℃或60.08℃峰，表明形式II的單水合曲前列環素缺乏結晶形式A的61.94℃峰及形式B的60.08℃峰。位於約73.8℃之峰之不同溫度的特徵及位於約60.08℃至61.94℃之峰的消失表明，單水合曲前列環素結晶形式II包含相較於單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的獨特結晶形式，且形式II不同於形式A或形式B。在一些實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式II基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素形式II晶體由於其晶體特徵而具有比US 9,822,057及US 10,167,247揭示之單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的漿液試樣或如WO 2009/137066及 J . Org . Chem .69, 1890-1902 (2004)製備之結晶型單水合曲前列環素的膠狀固體或黏稠液體優異的可過濾性。具有良好可過濾性之單水合曲前列環素形式II晶體的益處在於：(1)在過濾及沖洗單水合曲前列環素形式II晶體的同時，可容易移除溶解於濾液中的非所需雜質；(2)由於單水合曲前列環素形式II晶體的過濾時間較短，因此可避免由殘餘溶劑產生的雜質；及(3)濾得的單水合曲前列環素形式II晶體容易乾燥。基於上述優勢，可容易排除曲前列環素的酯化雜質且可避免曲前列環素二聚體形成。 單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的製備
在本發明中，藉由在單水合曲前列環素晶體製備期間添加磷酸所調節的pH值降低速率為決定是否可獲得單水合曲前列環素結晶形式I或形式II的關鍵。當pH值降低速率控制為每分鐘超過約0.6時，形式II優先沈澱。然而，當pH值降低速率控制為每分鐘小於約0.2時，形式I優先沈澱。當pH值降低速率控制在每分鐘約0.2與約0.6之間時，可獲得單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物。用於製備單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的其他操作條件類似於用於製備形式I或形式II的彼等條件，且因此省略。單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的製備方法顯示於實例7中，且所得XRPD圖案顯示於圖11中。單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的具體資料顯示於表3中。 表3
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
5.26 16.787 100
5.92 14.917 33
6.55 13.484 18
7.63 11.577 6
8.13 10.866 7
10.36 8.532 61
10.65 8.300 82
11.61 7.616 42
12.20 7.249 55
12.60 7.020 25
13.20 6.702 24
15.27 5.798 9
15.57 5.687 7
15.79 5.608 12
16.25 5.450 54
16.97 5.221 5
18.18 4.876 10
18.53 4.784 14
18.74 4.731 14
19.61 4.523 16
19.93 4.451 22
20.16 4.401 42
20.60 4.308 24
21.32 4.164 27
21.62 4.107 58
22.29 3.985 23
22.71 3.912 16
23.09 3.849 19
23.81 3.734 8
24.41 3.644 22
25.29 3.519 7
26.08 3.414 11
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素結晶形式I與單水合曲前列環素結晶形式II的混合物具有XRPD圖案，該XRPD圖案包含位於5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°之形式I與形式II共同特徵峰，以及位於10.65±0.2°及12.20±0.2°之屬於形式I及位於10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°之屬於形式II的分開的特徵峰。在一個實施態樣中，位於5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°的峰為形式I與形式II的共同特徵峰，該等共同特徵峰係由形式I之位於5.43±0.2°、13.20±0.2°及16.34±0.2°之峰與形式II之位於5.19±0.2°、13.20±0.2°及16.19±0.2°之峰發生鄰近區域重疊而產生。然而，在10至14°範圍內，分別地，在10.65°及12.20°出現分開的特徵峰係與形式I相關，且位於10.36°、11.61°及12.60°的峰與形式II相關。根據此等結果，咸信該試樣為單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物。缺乏位於21.71°或21.56°的最強特徵峰表明，單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物基本上不含單水合曲前列環素形式A或形式B晶體。除殘餘溶劑之外，單水合曲前列環素形式I與形式II的混合物具有至少99.5%、至少99.6%、至少99.7%、至少99.8%或至少99.9%的純度。
在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物包含至少約10%的形式I或形式II。在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物包含約10%至90%的形式I及約90%至10%的形式II，或約20%至80%的形式I及約80%至20%的形式II，但本發明不限於此。在一些實施態樣中，單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。
在一個實施態樣中，單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物由於其晶體特徵而具有比US 9,822,057及US 10,167,247揭示之單水合曲前列環素結晶形式A及形式B的漿液試樣或如WO 2009/137066及 J . Org . Chem. 69, 1890-1902 (2004)製備之結晶型單水合曲前列環素的膠狀固體或黏稠液體優異的可過濾性。具有良好可過濾性之單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的益處在於：(1)在過濾及沖洗單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的同時，可容易移除溶解於濾液中的非所需雜質；(2)由於單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的過濾時間較短，因此可避免由殘餘溶劑產生的雜質；及(3)濾得之單水合曲前列環素形式I與形式II晶體的混合物容易乾燥。基於上述優勢，可容易排除曲前列環素的酯化雜質且可避免曲前列環素二聚體形成。 實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖案。將樣品(約100 mg)平坦置放於樣品固持器上。使用CuK α輻射、在10 mA及30 kV之功率下、使用0.02度的步長及1秒的步進時間、在4°至40°之2θ範圍內分析所製備之樣品。藉由發散束鎳濾波器移除CuK β輻射。
差示掃描量熱法(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25儀器上收集DSC熱譜圖案。稱取樣品置入具有捲邊封閉之鋁蓋的鋁盤中。在氮氣流動(約50 ml/min)下，自25℃至200℃以10℃/min之掃描速率分析所製備之樣品。量測之前藉由銦(In)校準熔融溫度及熔化熱。
熱解重量分析(TGA)：在TA Q500儀器上收集TGA熱譜圖案。稱取樣品置於鉑盤上。在氮氣下，自環境溫度至500℃以10℃/min的掃描速率分析所製備的樣品。溫度與重量校準均在量測之前進行。
超高效液相層析(UPLC)分析：在Waters ACQUITY UPLC儀器上收集UPLC光譜。條件如下所示：樣品用50/50 (v/v)乙腈/H 2O稀釋至1 mg/ml。管柱為Waters BEH C18，1.7 μm，2.1*150 mm。移動相為60/40 (v/v)緩衝液/乙腈：0至10分鐘；緩衝液/乙腈之梯度變化60/40至5/95 (v/v)(曲線6)：10至20分鐘；5/95 (v/v)緩衝液/乙腈：20至25分鐘；緩衝液/乙腈之梯度變化5/95至0/100 (v/v)(曲線6)：25至30分鐘；0/100 (v/v)緩衝液/乙腈：30至35分鐘。緩衝溶液為用三氟乙酸調節的pH 3.0水溶液。流量設定為0.42 ml/min。管柱溫度設定為45℃，樣品溫度設定為25℃。注射1.5 μL。運作時間為35分鐘。UV偵測器設定為210 nm。 實例1 單水合曲前列環素形式I晶體的製備
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00 g，2.7 mmol)溶解於10 ml 2-丙醇中，隨後添加4 ml氫氧化鉀溶液(16% w/v)且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫，用鹽酸溶液淬滅且濃縮以移除2-丙醇，再添加30 ml飽和碳酸氫鈉水溶液與30 ml乙酸乙酯用於萃取。所得曲前列環素接著在20℃下用碳酸氫鈉溶液(pH值約8.3)萃取而形成均質溶液。之後，藉由以每分鐘約0.15的降低速率緩慢添加9 N磷酸水溶液以將pH值調節至約3而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且接著在20℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。隨後過濾所得沈澱物晶體且用180 ml水沖洗，接著在高真空(約0.01托)下、在20℃下乾燥2小時，得到1.01 g單水合曲前列環素形式I晶體(產率：91.9%)。XRPD及DSC結果與圖5及圖6中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例2 單水合曲前列環素形式I晶體的製備
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00 g，2.7 mmol)溶解於10 ml 2-丙醇中且隨後添加4 ml氫氧化鉀溶液(16% w/v)且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫，用鹽酸溶液淬滅且濃縮以移除2-丙醇，再添加25 ml飽和碳酸氫鈉水溶液與25 ml乙酸乙酯用於萃取。所得曲前列環素接著在30℃下用碳酸氫鈉溶液(pH值約8.3)萃取而形成均質溶液。之後，藉由以每分鐘約0.17的降低速率緩慢添加7 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2.5而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且接著在30℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。隨後過濾所得沈澱物晶體且用200 ml水沖洗，接著在高真空(約0.01托)下、在30℃下乾燥2小時，得到1.03 g單水合曲前列環素形式I晶體(產率：93.7%)。XRPD及DSC結果與圖5及圖6中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例3 單水合曲前列環素形式I晶體的製備
在25℃下，將2,2'-氮二基二乙醇2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸酯(1.00 g,2.0 mmol)溶解於20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液(pH值約8.3)中而形成均質溶液。隨後，藉由以每分鐘約0.16的降低速率緩慢添加9 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且接著在25℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。過濾所得沈澱物晶體且用180 ml水沖洗，且接著在高真空(約0.1托)下、在25℃下乾燥3小時，得到0.80 g單水合曲前列環素形式I晶體(產率：97.2%)。XRPD及DSC結果與圖5及圖6中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例4 單水合曲前列環素形式II晶體的製備
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00 g，2.7 mmol)溶解於10 ml 2-丙醇中，隨後添加4 ml氫氧化鉀溶液(16% w/v)且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫且用鹽酸溶液淬滅且濃縮以移除2-丙醇，添加30 ml氫氧化鉀溶液與30 ml乙酸乙酯用於萃取。所得曲前列環素接著在20℃下用氫氧化鉀水溶液(pH值約14)萃取而形成均質溶液。隨後，藉由以每分鐘約1.2的降低速率快速添加9 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且在20℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。過濾所得沈澱物晶體且用200 ml水沖洗，且接著在高真空(約0.01托)下、在20℃下乾燥2小時，得到1.03 g單水合曲前列環素形式II晶體(產率：93.7%)。XRPD及DSC結果與圖8及圖9中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例5 單水合曲前列環素形式II晶體的製備
將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00 g，2.7 mmol)溶解於10 ml 2-丙醇中，隨後添加4 ml氫氧化鉀溶液(16% w/v)且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物緩慢冷卻至室溫且用鹽酸溶液淬滅且濃縮以移除2-丙醇，添加20 ml氫氧化鈉溶液與20 ml乙酸乙酯用於萃取。所得曲前列環素接著在10℃下用氫氧化鈉水溶液(pH值約12)萃取而形成均質溶液。隨後，藉由以每分鐘約1.9的降低速率快速添加10 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2.5而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且在10℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。過濾所得沈澱物晶體且用250 ml水沖洗，且接著在高真空(約0.01托)下、在25℃下乾燥2小時，得到1.02 g單水合曲前列環素形式II晶體(產率：92.8%)。XRPD及DSC結果與圖8及圖9中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例6 單水合曲前列環素形式II晶體的製備
在10℃下，將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉(1.00 g,2.4 mmol)溶解於20 ml氫氧化鈉水溶液(pH值約14)中而形成均質曲前列環素水溶液。隨後，藉由以每分鐘約2.4的降低速率快速添加10 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且在10℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。過濾所得沈澱物晶體且用180 ml水沖洗，且接著在高真空(約0.1托)下、在20℃下乾燥3小時，得到0.97 g單水合曲前列環素形式II晶體(產率：97.9%)。XRPD及DSC結果與圖8及圖9中所示之結果相同。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。 實例7 單水合曲前列環素形式I與形式II晶體之混合物的製備
在20℃下，將2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉(1.00 g,2.4 mmol)溶解於20 ml氫氧化鈉溶液(pH值約8.3)中而形成均質曲前列環素水溶液。隨後，藉由以每分鐘約0.32的降低速率添加9 N磷酸水溶液以將pH值調節至約2而使曲前列環素鹼性水溶液酸化，且在20℃下攪拌1小時直至大部分晶體沈澱。過濾所得沈澱物晶體且用200 ml水沖洗，且接著在20℃下、在高真空(約0.1托)下乾燥2小時，得到0.99 g單水合曲前列環素晶體(產率：90.1%)，該晶體包含約60%的形式I及40%的形式II且基本上不含曲前列環素的任何其他結晶形式。XRPD結果顯示於圖11中。UPLC對產物的分析顯示純度為100.0%，未偵測到曲前列環素乙酯及曲前列環素二聚體，且未發現其他雜質。
圖1顯示單水合曲前列環素結晶形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示單水合曲前列環素結晶形式A之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案。
圖3顯示單水合曲前列環素結晶形式B之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖4顯示單水合曲前列環素結晶形式B之差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案。
圖5顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式I的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖6顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式I的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案。
圖7顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式I的熱解重量分析(TGA)圖案。
圖8顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式II的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖9顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式II的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案。
圖10顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式II的熱解重量分析(TGA)圖案。
圖11顯示本發明之單水合曲前列環素結晶形式I與單水合曲前列環素結晶形式II之混合物的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

Claims (19)

  1. 一種單水合曲前列環素結晶形式I，其特徵在於其X射線粉末繞射(XRPD)圖案包含兩個位於以下2θ反射角的最強特徵峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°，並進一步包含位於以下2θ反射角的特徵峰：12.30±0.2°、16.34±0.2°及20.39±0.2°。
  2. 如請求項1之單水合曲前列環素結晶形式I，其中該XRPD圖案基本上顯示於圖5中。
  3. 如請求項1之單水合曲前列環素結晶形式I，其進一步具有差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖案，該熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有65.9±2℃的峰起始溫度及79.2±2℃的峰最大值，且另一個具有123.2±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。
  4. 如請求項3之單水合曲前列環素結晶形式I，其中該DSC熱譜圖案基本上顯示於圖6中。
  5. 如請求項1之單水合曲前列環素結晶形式I，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.8%的純度。
  6. 如請求項5之單水合曲前列環素結晶形式I，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.9%的純度。
  7. 一種用於製備如請求項1之單水合曲前列環素結晶形式I之方法，其包含以下步驟：提供曲前列環素鹼性水溶液；將磷酸添加至該曲前列環素鹼性水溶液中直至該水溶液變成pH值為約2至約6的酸性，其中該pH值的降低速率為每分鐘小於約0.2；以及攪拌直至沈澱物形成。
  8. 如請求項7之方法，其進一步包含以下步驟：濾出該沈澱物及/或添加水沖洗該沈澱物，藉此分離出該單水合曲前列環素結晶形式I；以及視情況乾燥該單水合曲前列環素結晶形式I。
  9. 一種單水合曲前列環素結晶形式II，其特徵在於其XRPD圖案包含兩個位於以下2θ反射角的最強特徵峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°，並進一步包含位於以下2θ反射角的特徵峰：11.62±0.2°、16.19±0.2°及20.14±0.2°。
  10. 如請求項9之單水合曲前列環素結晶形式II，其中該XRPD圖案基本上顯示於圖8中。
  11. 如請求項9之單水合曲前列環素結晶形式II，其進一步具有DSC熱譜圖案，該熱譜圖案包含兩個主吸熱峰：一個具有58.8±2℃的峰起始溫度及 73.8±2℃的峰最大值，且另一個具有123.9±2℃的峰起始溫度及125.1±2℃的峰最大值。
  12. 如請求項11之單水合曲前列環素結晶形式II，其中該DSC熱譜圖案基本上顯示於圖9中。
  13. 如請求項9之單水合曲前列環素結晶形式II，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.8%的純度。
  14. 如請求項13之單水合曲前列環素結晶形式II，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.9%的純度。
  15. 一種用於製備如請求項9之單水合曲前列環素結晶形式II之方法，其包含以下步驟：提供曲前列環素鹼性水溶液；將磷酸添加至該曲前列環素鹼性水溶液中直至該水溶液變成pH值為約2至約6的酸性，其中該pH值的降低速率為每分鐘超過約0.6；以及攪拌直至沈澱物形成。
  16. 如請求項15之方法，其進一步包含以下步驟：濾出該沈澱物及/或添加水沖洗該沈澱物，藉此分離出該單水合曲前列環素結晶形式II；以及視情況乾燥該單水合曲前列環素結晶形式II。
  17. 一種單水合曲前列環素結晶形式I與單水合曲前列環素結晶形式II之混合物，其特徵在於該混合物之XRPD圖案包含位於5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°的共同特徵峰，以及位於10.65±0.2°及12.20±0.2°之屬於形式I及位於10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°之屬於形式II的各別特徵峰，且該混合物包含至少約10%的形式I或形式II。
  18. 如請求項17之混合物，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.8%的純度。
  19. 如請求項18之混合物，除殘餘溶劑之外，其具有至少99.9%的純度。
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