[go: up one dir, main page]

HU231186B1 - Új eljárás treprostinil és sói előállítására - Google Patents

Új eljárás treprostinil és sói előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231186B1
HU231186B1 HU1400475A HUP1400475A HU231186B1 HU 231186 B1 HU231186 B1 HU 231186B1 HU 1400475 A HU1400475 A HU 1400475A HU P1400475 A HUP1400475 A HU P1400475A HU 231186 B1 HU231186 B1 HU 231186B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
process according
protecting group
compound
Prior art date
Application number
HU1400475A
Other languages
English (en)
Inventor
Imre 31% Juhász
Irén 18% Hortobágyi
Tamás 15% Altsach
István 11% Lászlófi
Borkó Ágnes 8% Nagyné
Imre 8% Rozsumberszki
Gábor 5% Havasi
Zsuzsanna 2% Kardos
Péter 2% Buzder-Lantos
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1900346A priority Critical patent/HU231184B1/hu
Priority to HU1400475A priority patent/HU231186B1/hu
Priority to US15/518,096 priority patent/US10322990B2/en
Priority to BR112017007270-0A priority patent/BR112017007270B1/pt
Priority to RU2017115930A priority patent/RU2709200C2/ru
Priority to AU2015329740A priority patent/AU2015329740B2/en
Priority to JP2017518846A priority patent/JP6820255B2/ja
Priority to CN202110561010.2A priority patent/CN113292419A/zh
Priority to PCT/HU2015/000065 priority patent/WO2016055819A1/en
Priority to SG11201702790YA priority patent/SG11201702790YA/en
Priority to EP15787660.8A priority patent/EP3204349A1/en
Priority to CN201580066416.6A priority patent/CN107001221B/zh
Priority to KR1020247009377A priority patent/KR20240046264A/ko
Priority to CA2963844A priority patent/CA2963844C/en
Priority to MX2017004672A priority patent/MX2017004672A/es
Priority to KR1020177012210A priority patent/KR102651020B1/ko
Priority to TW108142477A priority patent/TWI761731B/zh
Priority to TW104132764A priority patent/TWI761299B/zh
Publication of HUP1400475A2 publication Critical patent/HUP1400475A2/hu
Priority to IL251613A priority patent/IL251613B/en
Priority to US16/397,139 priority patent/US11098001B2/en
Priority to JP2019165225A priority patent/JP6898401B2/ja
Publication of HU231186B1 publication Critical patent/HU231186B1/hu
Priority to US17/377,125 priority patent/US11724979B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/547—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings at least one ring not being six-membered, the other rings being at the most six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/05—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds
    • C07C41/06—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds by addition of organic compounds only
    • C07C41/08—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds by addition of organic compounds only to carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Új eljárás treprostinil és sói előállítására
A találmány I. képletű treprostinil és bázisokkal képzett amorf, vízmentes, monohidrát és polihidrát sóinak előállítására, valamint a III., IV., V., VI., VIL, VIII., IX., X., XL, XII., XIII., XIV. és XV. általános képletű treprostinil intermedierekre, valamint azok előállítására vonatkozik.
HOOC
2032687
Treprostinil vérlemezke aggregáció gátló és értágító hatású szintetikus prosztaciklin származék, amelyik subcutan, intravénás, inhalációs és orális formában is alkalmazható.
Terápiás alkalmazási területe a pulmonális artériás hipertenzió (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH). (Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363) kezelése.
A treprostinil benzindén szerkezeti egységének kialakítására több módszer ismert. Az eddig közzétett szintézisutak összefoglalása a Drugs of the Future, 2001, 26 (4) 364-374 közleményben található.
A szintézisutak összehasonlítása alapján a leghatékonyabb eljárás a gyűrürendszer kialakítására a Pauson-Khand ciklizáció, amit a WO99/21830 A1 számú szabadalmi leírás ismertet.
A WO 99/21830 A1 (US 6441245 Bl) számú szabadalmi leírásban ismertetett példa szerint a benzindén kulcsintermedier előállítása az 1. ábrában megadott reakciósor szerint történik. Az 1. ábra a leíró rész végén a kiviteli példák előtt található.
A kulcs intermediert ismert kémiai reakciókkal treprostinillé alakítják a 2. ábra szerint, melyet a leíró rész végén a kiviteli példák előtt ismertetünk.
A WO 2009/158010 A1 számú szabadalmi leírásban deuterizált treprostinil származékok előállítását lllllllllllllllllllllllllllllllllll
SZTNH-100280795 ismertetik.
A gyürüzárást Pauson-Khand ciklizációval valósítják meg. A hármas kötést tartalmazó lánc esetükben is legalább hét szénatomot tartalmaz. A Pauson-Khand gyürűzárással előállított molekula már tartalmazza a treprostinil oldalláncát. (3. ábra)
3. ábra
ahol Z (1,3,4) és Y (1,2,3) hidrogén vagy deutérium ahol RÍ pentil csoport, amely egy vagy több deutériumot tartalmazhat.
AWO 2011/153363 Al számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban a változtatások a WO 99/21830 Al számú szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest az alábbiak:
• A hármas kötést tartalmazó oldallánc felvitele az aldehidre királis katalizátor ((+)-N-metilefedrin) jelenlétében történik, így a racém alkohol kihagyásával egy lépésben kapják a királis alkoholt. Ezáltal egy oxidációs lépés és a sztereoszelektív redukció feleslegessé válik.
• A dikobalt-oktakarbonil mennyiségét lecsökkentették (mólnyi mennyiség helyett csak 2-15 mól %-ot használnak) és szénmonoxid nyomás alatt végzik a gyürüzárást.
A teljes szintézisutat a 4. ábrában a leíró rész végén, a kiviteli példák előtt ismertetjük.
A WO 2012/009816 Al számú szabadalmi leírásban leírt szintézisút is a Pauson-Khand ciklizációval alakítja ki a benzindén gyűrűt. Újdonsága az, hogy a fenolos hidroxilcsoportot pmetoxi-benzil (PMB) védőcsoporttal védi.
A hármas kötést tartalmazó lánc esetükben is legalább hét szénatomot tartalmaz.
A Pauson-Khand gyürűzárással előállított molekula már tartalmazza a treprostinil oldalláncát.
A teljes szintézisutat az 5. ábrán a leíró rész végén, a kiviteli példák előtt szemléltetjük.
© Treprostinil só előállításról a WO 2009/078965 (PCT/US2008/013686) (United Therapeutics) ©
ft ft!
© ft számú szabadalmi leírás ad részletes leírást. A leírásban a kristályos dietanol-amin só előállítását ismertetik. Az eljárás szerint a benzindén váz aromás hidroxilcsoportjának alkilezésével nyerik. (6.
ábra)
6. ábra
A benzindén-nitril hidrolízisével nyert treprostinilt izolálás nélkül a kristályos dietanol-amin sóvá alakítják. (7. ábra)
7. ábra
1. Dietanol-amin
EtOH, EtOAc
2. Heptán
A treprostinil dietanol-amin sóból a treprostinilt savval kezelve szabadítják fel. (8. ábra)
8. ábra ft w ©
PH ft ft
A fázisok elválasztása után az etil-acetátos fázist bepárolják, a maradékot vizes etanollal kristályosítják, szűrik, szárítják.
A dietanol-amin són keresztül olyan hatékony a tisztulás, hogy a benzindén-nitril származék kromatográfiás tisztítása elhagyható.
A nagytisztaságú treprostinil különböző bázisokkal tetszőleges nagy tisztaságú sóvá alakítható.
A nátrium sóképzésre vonatkozó részletes eljárást a WO 2012/088607 számú szabadalmi bejelentés ismerteti.
A leírás szerint a benzindén származékot brómecetsav-metilészterrel alkilezték, a treprostinilmetilésztert tisztítás nélkül treprostinillé hidrolizálták metanol-víz oldószerben kálium-hidroxiddal.
A reakcióelegyet sósavval savanyították, a kivált fehér szilárd anyagot szűrték, metanol-víz eleggyel mosták, vákuumban szárították, majd vizes nátrium-hidroxid oldattal nátrium sóvá alakították. (9. ábra)
9. ábra
1. Alkilezés
2. Hidrolízis
Sóképzés
NaOOC-CH2-O
OH
OH ©
ifW b
Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amelyben az alsó láncban lévő királis centrum kialakítására csak az eljárás végén kerül sor és az eljárás robusztus és jól méret növelhető.
A találmány tárgya eljárás I. képletű treprostinil és bázisokkal képzett amorf, vízmentes sói valamint ezek monohidrátjainak és polihidrátjainak előállítására
HOOC
I.
azzal jellemezve, hogy végrehajtjuk az alábbi a.) - i.) lépéseket:
a.) valamely XVII. általános képletű vegyületet /R1 ^^(CH2)x—O
XVII.
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport az alábbi f.) lépésben szelektíven eltávolítható a jelen lépésben bevitelre kerülő R2 és/vagy az e.) lépésben bevitelre kerülő R4 jelenlétében, és x jelentése 0 vagy 2, valamely XVI. általános képletű vegyülettel
o
R2
XVI.
2032037 mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport és n jelentése 1,2,3,4, al.) Grignard reagens jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott XV. általános képletű vegyületet
XV.
mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott - oxidáljuk, a kapott XIV általános képletű vegyületet
XIV.
mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott- szelektíven redukáljuk, vagy a2.) valamely királis bázis és cinksó jelenlétében reagáltatunk, és az al.) vagy a2.) lépés után kapott XIII. általános képletű vegyületet
0— R1
R2
XIII.
i*. W © bl fii © b!
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott-
3
R csoport bevitelére alkalmas vegyülettel - ahol R jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metiltiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport - reagáltatjuk,
b.) a kapott XII. általános képletű vegyületet
0— R1
R2
XII.
- mely képletben x, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá,
c.) a kapott XI. általános képletű vegyületet
XI.
- mely képletben x, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezzük, és x=0 esetén izomerizáljuk,
d.) a kapott Xa. vagy Xb. általános képletű vegyületet
Xa.
Xb.
mely képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadott és az Xa. képletü vegyületben x=0, az Xb. képletü vegyületben x=2 - redukáljuk és izomerizáljuk,
e.) a kapott IX. általános képletü vegyületet
IX.
7
- mely képletben x, R és R jelentése a fent megadott-
R4 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatunk - ahol R4jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, ρ-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxietoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében - , és R1 szelektíven eltávolítható R2 és/vagy R4 jelenlétében.
2032007
f.) a kapott VIII. általános képletü vegyület
VIII.
- mely képletben x, R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott - R1 védöcsoportját savas közegben lehasítjuk,
g) a kapott VII. általános képletü vegyületet
OH
VII.
-mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott- oxidáljuk,
h.) a kapott VI. általános képletü vegyületet
VI.
- mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott hl.) amennyiben x jelentése 0, Wittig reakcióban
CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2 általános képletü vegyülettel
- ahol a képletben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport - reagáltatjuk, és a kapott V. képletü vegyületet
- mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - szelektíven redukáljuk, a kapott IVa. általános képletü vegyület
IVa.
- mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - R4 védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott III. általános képletü vegyületet
III.
2032087
- mely képletben R jelentése a fent megadott -hidrogénezzük, vagy h2.) amennyiben x jelentése 2, királis katalizátor jelenlétében fémorganikus reagenssel reagáltatjuk, és a kapott IVb. általános képletű vegyület
IVb.
- mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - az R4 védőcsoportot eltávolítjuk,
i) a hl.) vagy h2.) lépésben kapott II. általános képletű vegyületet
- mely képletben R jelentése a fent megadott - ismert módon I. képletű treprostinillé, és kívánt esetben amorf, vízmentes monohidrát vagy polihidrát bázikus sójává alakítjuk oly módon, hogy a treprostinilt poláris oldószerben oldjuk, az oldathoz vízmentes bázist adagolunk, a reakcióelegyet kevertetjük, a sóképzés lejátszódása után az oldatot szűrjük és beszűkítjük, a koncentrátum oldószerét kristályosító szerves oldószerre cseréljük és a treprostinil sót kristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint R1 védőcsoportként metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, vagy tetrahidropiranil-csoportot, R védőcsoportként metil-csoportot, R védőcsoportként szilícium atomot tartalmazó védöcsoportot, előnyösen t-butil-dimetil-szililh< 4
Ö csoportot, R védöcsoportként p-fenil-benzoil-csoportot alkalmazunk.
©
N ©
2032007
Az al). szerinti eljárásban Grignard reagensként előnyösen metil-, etil-, propil-, butil-, ciklohexilmagnézium-bromidot, előnyösen etil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
A XV. képletű vegyület oxidációját a találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint piridínium-klór- kromáttal, vagy Swem oxidációval végezhetjük.
Az al). szerinti eljárásban a redukciót királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében borán vegyülettel végezhetjük, borán vegyületként borán-dimetil-szulfid komplexet, katecholboránt vagy Ν,Ν-dietilanilin-borán komplexet, előnyösen borán-dimetil-szulfid komplexet alkalmazhatunk.
Az a2.) szerinti eljárásban királis bázisként, királis aminoalkoholokat, vagy diaminokat, előnyösen (+)-N-metil-efedrint, cink sóként cinktriflátot alkalmazhatunk.
Az 1b). szerinti eljárásban intramolekuláris ciklizációként Pauson -Khand ciklizációt alkalmazhatunk. A Pauson-Khand ciklizációt előnyösen moláris vagy molárisnál kevesebb mennyiségben alkalmazott dikobalt-oktakarbonillal végezzük. A reakciót szénmonoxid atmoszférában, etil-acetátban végezzük.
A XI. képletű vegyület hidrogénezéséhez katalizátorként Pd/C katalizátort, vagy platina-oxidot, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazhatunk.
AXa. és Xb. képletű vegyületek redukcióját diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumíniumhidriddel, alumínium-izopropiláttal, vagy nátriumborohidriddel, előnyösen nátriumborohidriddel végezhetjük.
Az e. szerinti eljárásban R4 csoport bevitelére alkalmas vegyületként előnyösen p-fenil-benzoilkloridot, az If. szerinti eljárásban R1 szilíciumatomot tartalmazó védöcsoportként fenil- dimetilszilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, t-butil-dimetil-szilil- vagy t-butil-difenil-szilil- csoportot alkalmazhatunk.
A VII. képletű vegyület oxidációját Swem körülmények között, vagy TEMPO-val vagy PfitznerMoffat körülmények között végezhetjük.
Az V. képletű vegyület redukcióját oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, valamely borán vegyülettel végezhetjük, borán vegyületként, katecholboránt, Ν,Ν-dietilanilin-borán komplexet, borán-dimetil-szulfid komplexet, előnyösen borán-dimetil-szulfid komplexet alkalmazhatunk. Ah2). szerinti eljárásban fémorganikus reagensként dipentil-cinket vagy pentil-magnéziumbromidot, királis katalizátorként (2S)-3-exo-(morfolino)-izobomeolt alkalmazhatunk.
Alii, általános képletű vegyület hidrogénezését katalizátor jelenlétében végezhetjük, katalizátorként platina-oxid katalizátort, Pd/C katalizátort, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazhatunk.
A h. szerinti eljárásban R4 szilíciumatomot tartalmazó védőcsoportként, fenil-dimetil-szilil-, trietilszilil-, triizopropil-szilil-, t-butil-dimetil-szilil- vagy t-butil-difenil-szilil-csoportot alkalmazhatunk, az R4 védőcsoport eltávolítását bázis jelenlétében metanolízissel végezhetjük.
A
AII. általános képletű vegyület R csoportjának eltávolítását alumínium-halogenid jelenlétében dodekántiollal végezzük.
Az I. képletű treprostinil bázissal képzett sói előállítására poláris oldószerként 1-5 szénatomszámú, nyílt vagy elágazó láncú szerves alkoholt, bázisként az előállítandó só kationját tartalmazó oldószermentes szerves vagy szervetlen bázist alkalmazhatunk.
Bázisként előnyösen szerves alkálifém vagy alkáliföldfém kationt tartalmazó bázist, előnyösen nátrium-karbonát monohidrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-metilátot, előnyösen kristályvizet tartalmazó nátrium-karbonátot alkalmazunk.
A reakcióelegyet a sóképzés lejátszódásáig inert atmoszférában kevertetjük.
Kristályosító szerves oldószerként éter, észter vagy keton típusú oldószert, előnyösen éter típusú oldószert, így elágazó vagy nyílt láncú, egyszerű vagy vegyes étert, előnyösen metiltercier-butil-étert alkalmazhatunk.
Az I. képletű treprostinil bázissal képzett sói monohidrátja előállítására kristályosító szerves oldószerként vízzel telített szerves oldószert alkalmazunk, a kristályosítást 50°C - (- 40°C) hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A kristályokat 20-50°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Az I. képletű treprostinil bázissal képzett amorf só előállítására kristályosító szerves oldószerként vízmentes szerves oldószert alkalmazunk.
Az I. képletű treprostinil bázissal képzett vízmentes sói előállítására a kristályokat 60-100°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Az I. képletű treprostinil bázissal képzett sói polihidrátjai előállítására a kristályokat 20-80 %-os páratartalmú atmoszférában tartjuk minimum 48 órán át, vagy levegőn 5-10 napig.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új III. általános képletű vegyületek
mely képletben
R2 jelentése -(CH2)n Y, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-10 szénatomos)aril-szilil-csoport és n jelentése 1,2,3,4, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése a -COOR5 csoportban 1-4 szénatomos alkil-csoporttól, és ha n jelentése 1 Y jelentése nitril-csoporttól eltérő.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új IVA. általános képletü vegyületek
R4 IVA.
- mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l -4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, ha R4 jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport és n jelentése 1, akkor R5 jelentése a -COOR5 csoportban metil-csoporttól eltérő, továbbá azzal a megkötéssel, hogy az R4 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, a szaggatott vonal jelentése egyes vagy kettős kötés.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új V. általános képletü vegyületek t*.
Mi tN ©
mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4 és
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13 szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új VI. általános képletű vegyületek
2032007 mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, njelentése 1,2,3,4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13 szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új VII. általános képletű vegyületek
OH
VII.
mely képletben
R2 jelentése -(CFEjnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentés 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új VIII. általános képletű vegyületek
2032037 mely képletben
VIII.
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 és R4 jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4,
R4jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új IX. általános képletü vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi- metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R védöcsoport szelektíven eltávolítható R jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új X. általános képletü vegyületek ö’ fii w tó ró
0—R1 mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R védőcsoport szelektíven eltávolítható R jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új XI. általános képletü vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4,
R3 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy l-13-szénatomos acil-csoport, és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új XII. általános képletü vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -C00R5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4,
R jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi- metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acilcsoport és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új XIII. általános képletü vegyületek
2032087 R2 XIII.
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új XIV. általános képletű vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi- metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2,3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány tárgyát képezik továbbá az új XV. általános képletű vegyületek
® mely képletben ©
ft ft ©
ft
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R védöcsoport szelektíven eltávolítható R jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, njelentése 1,2,3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
A találmány előnyös foganatosítást módja szerint:
A propargil-alkoholt metoxi-metil-csoporttal védjük.
A védett propargil-alkoholt (XVII) 2-allil-3-metoxi-benzaldehiddel (XVI) reagáltatjuk Grignard reagens, etil-magnézium-bromid jelenlétében. Az így előállított racem alkoholt (XV) oxidáljuk.
Az oxidációt pl. Swem oxidációval vagy króm (VI)-os oxidációval végezhetjük.
A XIV. keton sztereoszelektív redukciója a királis XIII. alkoholt eredményezi.
A szelektív redukciót pl. Corey katalizátor jelenlétében a borán-dimetil-szulfid komplexszel végezhetjük.
A XIII. királis alkoholt közvetlenül is előállíthatjuk, ha a védett propargil-alkoholt (XVII) királis bázis, pl. (+)-N-metil-efedrin és cink-triflát jelenlétében reagáltatjuk 2-allil-3-metoxibenzaldehiddel (XVI).
A hidroxilcsoportot terc-butil-dimetilszilil csoporttal védjük, a szilil-étert (XII) Pauson-Khand reakcióval, dikobalt-oktakarbonil jelenlétében ciklizáljuk. A reakció során egy CO molekula beépülésével kialakul a triciklus (XI).
A ciklizációt végezhetjük mólnyi mennyiségű dikobalt-oktakarbonillal, vagy előnyösebben katalitikus mennyiségű dikobalt-oktakarbonillal szérunonoxid atmoszférában.
Katalitikus hidrogénezéssel a szililoxi-csoportot eltávolítjuk majd az öt-tagú gyűrű kettős kötését telítjük. Atriciklusos keton (X) térszerkezetének kialakítását bázikus izomerizációval (diazabiciklononán/etanol) végezzük.
Az oxocsoportot redukáljuk (IX), a kialakult szekunder hidroxilcsoportot p-fenil-benzoil- (PPB) csoporttal védjük (VIII).
A metoxi-metil védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítjuk (VII).
A primer hidroxilcsoportot oxidáljuk (VI).
A kapott VI. aldehidet izolálás nélkül tovább reagáltatjuk 2-oxo-heptil-foszfonáttal.
Az így nyert V. enont szelektív redukcióval, pl. Corey katalizátor jelenlétében borán-dimetil-szulfid komplexszel redukáljuk.
A kapott IV. képletű vegyület p-fenil-benzoil védöcsoportját bázis jelenlétében, metanolízissel eltávolítjuk.
AIII. képletű enol kettőskötését katalitikus hidrogénezéssel telítve II. képletű benzindén származékot kapjuk.
A találmány egy másik előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként a védett propargilalkohol helyett 2-pent-4-inoxi-tetrahidropiránt alkalmazunk.
Az oldallánc kialakítását sztereoszelektív módon, királis katalizátor jelenlétében, dipentil-cinkkel vagy pentil-magnézium-bromiddal végezzük.
AII. képletű benzindén a treprostinil molekula kulcsintermediere, amit ismert kémiai lépésekkel alakítunk treprostinillé.
Első kémiai átalakítás a metil-éter hasítása. A metil-csoport eltávolítását alumínium-halid jelenlétében valamilyen merkaptánnal végezzük.
Alumínium-halidként alumínium-trikloridot, merkaptánként pedig a szokásosan alkalmazott etántiol helyett szagtalan dodekántiolt választva állítjuk elő a trihidroxi-származékot (10. ábra)
10. ábra
A következő lépés az aromás hidroxilcsoport alkilezése haloecetsav észténél, bróm- vagy klórecetsav etil- vagy metilészterrel. Eljárásunkban a trihidroxi-származékot brómecetsavetilészterrel alkilezzük.(ll. ábra)
11. ábra
2032087
Az etil-észter származék hidrolízise kristályos treprostinilt eredményez.
Eljárásunkban a hidrolízist vizes nátrium-hidroxiddal, tetrahidrofuránban végezzük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet metil-tercier-butil-éterrel mossuk. A vizes fázist pH-ját vizes savoldat adagolásával pH< 3-ra állítjuk. A treprostinilt metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk, a termékoldatot mossuk, majd bepároljuk.(12. ábra)
12. ábra
A sóképzéshez a treprostinilt etanolban oldjuk, és szilárd nátrium-karbonát monohidrátot szórunk az oldathoz (13. ábra).
13. ábra
Az oldatot mikroszűrőn szűrjük, az etanolt vízzel telített metil-tercier-butil-éterre cseréljük, a treprostinil nátrium sót szobahőmérsékleten kristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyei:
2032037 • A benzindén triciklus kialakításához nincs szükség drága, királis kiindulási anyagra.
• Az oldallánc kialakítása a prosztaglandin kémiában használt jól méretnövelhető, robusztus kémiai lépésekkel (Wittig vagy módosított Wittig reakció), vagy sztereoszelektív módon királis katalizátor jelenlétében fémorganikus vegyülettel történik.
• A Wittig reakcióban nyert enon sztereoszelektív reakcióval, jó termeléssel alakítható a kívánt enantiomerré.
• Az alkalmazott p-fenil-benzoil-csoport (PPB-csoport) UV-ben jól detektálható.
• A PPB-csoport megnöveli az intermedierek kristályosodási hajlamát és ezáltal tisztíthatóságát.
Az 1., 2., 4. és 5. ábrákat a következőkben mutatjuk be:
2932987
Az 1., 2., 4., 5., ábrák:
1. ábra
OH Szililezés
OMe
Alkenilezés tert-BuMe2SiCI, imidazol n-BuLi, propargil-Br
TBDMS=tercier-butil-dimetil-szilil
PCC=piridínium-kloro-kromát
Corey katalizátor:
ft «5 © IN © ft
2. ábra
treprostinil © PM ft © PM
4. ábra
ahol, Pi és P2 alkohol védöcsoport, R=(CH2)mCO2Ri, m=l,2,3 és Ri=alkil vagy THP vagy TBDMS vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil csoport
5. ábra
W32W ahol, PMB = p-metoxi-benzil, Bn = benzil,
Z = karboxil csoport, vagy karbonsav származék, X = halogén atom
A találmány szerinti eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák
1. Példa la.)
3-(Metoximetoxi)-l-propin (MOM-propinol, TREPO-1) előállítása
Propargil-alkohol
M=56.06
C3H4O
Dimetoxi-metán
M=76.10
C0H0O, ο o 2 toluol Li-Br PTSA
TREPO-1
M=100.12 θδ^8θ2 ml toluolban feloldunk 2,27 ml propargil-alkoholt és 8 ml dimetoxi-metánt. Hozzáadunk 0,66 g p-toluol-szulfonsavat és 0,33 g lítium-bromidot. 20 órát kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd mossuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel. A szerves fázist szárítjuk, de nem pároljuk be, hanem az oldatot visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: kb. 2 g (50 %) hatóanyag az oldatban.
NMR adatok: (DMSO-d6), 1H NMR (500 MHz): 4.62 ppm (H-4, 2), s; 4.16 ppm (H-3, 2), d, J=2.3 Hz; 3.41 ppm (H-l, 1), t, J=2.3 Hz; 3.26 ppm (H-5, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 94.15 ppm (C-4), 79.90 ppm (C-2), 76.97 ppm (C-l), 54.97 ppm (C-5), 53.60 ppm (C-3).
lb.) l-(2-Allil-3-metoxi-fenil)-4-metoximetoxi-but-2-in-l-ol (TREP-1) előállítása (nem szelektív alkinilezés)
1% ©
ÍN © tN
2832887
VPK-5
M=176.22
C11H12O2
TREPO-1
M=100.12
C5H8O2
THF
EtMgBr
TREP-1
M=276.34
C16H20O4
600 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában feloldunk 64 g (0,64 mól) 3-(metoxi-metoxi)-l-propint (TREPO-1) és felmelegítjük az oldatot 60-65°C-ra. A reakcióelegyhez lassan adagolunk 220 ml etil-magnézium-bromid oldatot (3M-os dietiléterben) (0,66 mól). A beadagolás után forraljuk a reakcióelegyet 45 percet, majd lehűtjük 0-5°C-ra és csepegtetve hozzáadjuk 100 g 2-alkil-3-metoxi-benzaldehid (VPK-5) (0,57 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk NaHSO4 (nátrium-hidrogén-szulfát) oldatot. Kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk NaHCO3 (nátrium-hidrogén-karbonát) oldattal. A szerves fázist szárítjuk nátrium-szulfáttal. A szárítószert szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 156,8 g (100 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.8 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 7.9 Hz, 6.87 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz és ~1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.8 Hz; 5.67 ppm (H-7, 1), m (dt), J=5.4 Hz és 1.6 Hz; 4.985 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz és 1.8 Hz; 4.69 ppm (H-ll, 2), s; 4.28 ppm (H-10, 2), d, J= 1.7 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-l2, 3), s; 2.55 ppm (OH-7, 1), d, J= 5.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 157.75 ppm (C-3), 139.93 ppm (C-l), 136.99 ppm (C14), 127.59 ppm (C-5), 125.97 pm (C-2), 119.31 ppm (C-6), 114.89 ppm (C-15), 110.93 ppm (C-4), 94.93 ppm (C-ll); 86.25 ppm (C-8), 82.01 ppm (C-9), 61.98 ppm (C-7), 55.88 ppm (C-16); 55.63 ppm (C-12), 54.59 ppm (C-10), 29.53 ppm (C-13).
1c.) l-(2-Allil-3-metoxi-fenil)-4-metoximetoxi-but-2-in-l-on (TREP-2) előállítása lel. Módszer (oxidáció PCC-vel)
M=276.34 ^16^20^4
PCC, EtOAc
TREP-2
M=274.32 ^16^18^4
1,5 1 etil-acetátban 200 g szilikagélt szuszpendálunk, hozzáadunk 470 g (2,18 mól) piridínium-klór-kromátot (PCC). Kevertetés közben a narancssárga szuszpenzióhoz 25±5°C-on adagoljuk 150 g (0,54 mól) TREP-1 0,5 1 etil-acetáttal készült oldatát. Kevertetjük a reakciót 35±5°C-on. A reakció lejátszódása után diizopropil-étert és szilikagélt adunk a reakcióelegyhez. A szuszpenziót szűrjük, a szilárd részt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva hexán: etil-acetát eluenst használva tisztítjuk.
Termelés: 88,1 g (59,2 %) világosbarna olaj.
Ic2. Módszer
M=276.34 ^16^20^4
SWERN oxidáció
TREP-2
M=274.32 θ1βΗΐ8θ4 ml oxalil-kloridot 1,7 1 diklór-metánban oldunk és 148 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO) reagáltatjuk -75/-85°C-on, majd hozzáadunk 179 g TREP-l-et -75/-85 °C-on.
A reakcióelegyet 1 óra kevertetés után megbontjuk 621 ml trietil -aminnal és NaHSO4 © fM ft oldattal. A szerves fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1M NaHCOa-tal mossuk. A nyersterméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk.
Termelés: 140 g (82 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.75 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.9 Hz; 7.305 ppm (H-5, 1), t, >8.0 Hz; 7.08 ppm, (H-4, 1), d (dd), >8.1 Hz és ~1.0 Hz; 5.96 ppm (H-14, 1), ddt, >17.1 Hz, 10.1 Hz és 6.2 Hz; 5.01-4.92 ppm (H-15, 2), m (in: 4.98 ppm (H-15b, 1), dq, >17.2 Hz és 1.7 Hz és 4.94 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz); 4.745 ppm (H-l 1, 2), s; 4.45 ppm (H-10, 2), s; 3.85 ppm (H-16, 3), s; 3.78 ppm (H-13, 2), dt, >6.2 Hz és 1.5 Hz; 3.40 ppm (H-12, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 179.21 ppm (C-7), 158.21 ppm (C-3), 136.66 ppm (C-14); 133.60 ppm (C-l); 130.29 ppm (C-2), 126.98 ppm (C-5), 124.98 ppm (C-6), 115.42 ppm (C-4), 114.93 ppm (C-l5), 95.38 ppm (C-l 1), 88.69 ppm (C-9), 85.73 ppm (C-8), 56.16 ppm (C-16), 55.87 ppm (C12), 54.32 ppm (C-10), 29.78 ppm (C-13).
Id.) (lS)-l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-4-(metoximetoxi)but-2-in-l-ol (TREP-3) előállítása ldl. Módszer (szelektív redukcióval)
THF
TREP-2
M=274.32 ^16^18θ4
TREP-3
M=276.34 ^16^20θ4
600 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) nitrogén atmoszférában feloldunk 85 g TREP-2-t (0,31 mól) és lehűtjük 0-5°C-ra. A reakcióelegyhez hozzáadunk 370 ml (0,37 mól) oxazaborolidin oldatot (IM-os toluolos oldat). Lehűtjük (-30)°C-ra és hozzácsepegtetünk 50 ml (0,52 mól) borán-dimetil-szulfid komplexet (-30)°C-on. A hőfok tartásával kevertetjük a reakcióelegyet. Ha a reakció lejátszódott felmelegítjük (15) °C-ra és óvatosan hozzáadagolunk 200 ml metanolt (erős habzás és melegedés). Beadagolás után 30 percet kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 0-5°C-on NH4CI oldatot adagolunk. A megbontott reakcióelegyet 3 x 2,5 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert szűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 85,6 g (100 %) világosbarna olaj.
d2. Módszer (szelektív alkinilezéssel)
H
O
VPK-5
M=176.22
C11H12O2
TREPO-1
M=100.12
C5H8O2
Cink-triflát (+)-N-Me-efedrin
M=276.34
C16H20O4
2832887
Bemérünk 216 mg (0,59 mmol) cink-triflátot és 82 mg (0,45 mmol) (+)-N-metil-efedrint. 10 perces nitrogén öblítés után hozzáadunk 1 ml deszt. toluolt és 63 mikről (0,45 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten.
Hozzáadunk 250 mikről (0,45 mmol) TREPO-1 oldatot. 15 perc kevertetés után hozzáadunk 24 mikről VPK-5-öt (2-alkil-3-metoxi-benzaldehid) (0,14 mmol). 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten a reakcióelegyet, majd 1 ml telített NH4CI oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk NaHCCL oldattal és telített NaCl oldattal, majd bepároljuk.
Termelés: 30 mg (80 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.9 Hz; 7.25 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.875 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz és ~1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.8 Hz; 5.68 ppm (H-7, 1), széles; 4.99 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz és 1.8 Hz; 4.70 ppm (H-ll, 2), s; 4.285 ppm (H-10, 2), d, J= 1.8 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.545 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-12, 3), s; 2.34 ppm (OH-7, 1), széles; 13C NMR (125.8 MHz): 157.79 ppm (C-3), 139.90 ppm (C-l), 137.06 ppm (C-14), 127.67 ppm (C-5), 125.99 pm (C-2), 119.35 ppm (C-6), 114.96 ppm (C-15), 110.98 ppm (C-4),
94.99 ppm (C-l 1); 86.18 ppm (C-8), 82.13 ppm (C-9), 62.10 ppm (C-7), 55.93 ppm (C16); 55.70 ppm (C-12), 54.62 ppm (C-10), 29.57 ppm (C-l3).
e.) [(1S)-1 -(2-al 1 i 1 -3-metoxi-fenil)-4-(metoximetoxi)but-2-inoxi]-tert-butil-dimetilszilan (TREP-4) előállítása
M=276.34 ^ι6Η20Ο4
TBDMSCI imidazol toluol
O
TREP-4
M=390.60
850 ml toluolban feloldunk 85 g (0,31 mol) TREP-3-at és 26,6 g imidazolt (0,38 mol). Lehűtjük 5-10°C-ra a reakcióelegyet és hozzáadunk 56,8 g (0,37 mol) t-butil-dimetilklórszilánt (TBDMSCI). A beadagolás után 4 órát kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd kevertetés közben hozzáadunk 500 ml vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk hexán: etil-acetát eluenssel.
Termelés: 104,2 g (88,1 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (dd), J=7.9 Hz és 1.1 Hz, 7.225 ppm (H-5,1), t, >7.9 Hz; 6.83 ppm (H-4, 1), dd, >7.9 Hz és 1.0 Hz; 5.95 ppm (H-14, 1), dddd, >17.0 Hz, 10.3 Hz, 6.5 Hz és 5.3 Hz; 5.64 ppm (H-7, 1), t, >1.5 Hz; 5.00-4.91 ppm (H-15, 2), m ( 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, >10.1 Hz and 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, >17.1 Hz és 1.8 Hz); 4.67 ppm (H-ll, 2), s; 4.22 ppm (H-10, 2), m; 3.82 ppm (H-16, 3); s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, >15.7 Hz, 5.1 Hz és 1.9 Hz; 3.49 ppm (H-13b, 1), ddt, >15.7 Hz, 6.5 Hz és 1.5 Hz; 3.34 ppm (H-12, 3), s; 0.91 ppm (H-20, H21 and H-22, 9), s; 0.13 ppm, (H-17/H-18, 3), s; 0.085 (H-18/H-17, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 157.50 ppm (C-3), 141.44 ppm (C-l), 136.55 (C-14), 127.32 (C-5), 124.78 ppm (C-2), 118.73 ppm (C-6), 114.71 ppm (C-15), 110.10 ppm (C-4), 94.80 ppm (C-ll), 87.16 (C-8), 80.71 ppm (C-9), 62.27 ppm (C-7), 55.82 ppm (C-16), 55.63 (C12), 54.60 ppm (C-10), 29.59 ppm (C-13), 25.93 ppm (C-20, C-21 and C-22), 18.40 ppm (C-19), -4.45 ppm (C-17/C-18), -4.74 ppm (C-18/C-17).
If.) (3aS)-9-(tert-butil(dimetil)szilil)oxi-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)-3,3a,4,9tetrahidrociklopenta[b]naft-2-on (TREP-5) előállítása
TREP-4 TREP-5
M=390.60 M=418.61 θ22^34θ4$' θ23^34θ5θ' zsözeöz
Ifi. Módszer (100 mol% dikobalt-oktakarbonillal)
930 ml etil-acetátban nitrogén atmoszférában feloldunk 93 g (0,24 mól) TREP-4-et és hozzáadunk 85,5 g dikobalt-oktakarbonilt (0,25 mól). A reakcióelegyet 2,5 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd felmelegítjük 60-70°C-ra. A képződő szénmonoxidot zárt rendszerben elvezetjük. A reakció lejátszódása után lehűtjük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre és 12 órán át levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye.
Termelés: 64,6 g (64,8%) világosbarna olaj.
f2. Módszer (10 mol% dikobalt-oktakarbonillal + szénmonoxid gáz)
930 ml etil-acetátban nitrogén atmoszférában feloldunk 93 g (0,24 mól) TREP-4-et és hozzáadunk 8,55 g dikobalt-oktakarbonilt (0,025 mól). Átöblítjük a gázteret szénmonoxiddal. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük, majd felmelegítjük 60-70°C-ra. A reakció lejátszódása után szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán:
etil-acetát elegye.
Termelés: 85 g (85 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.24 ppm (H-22, 1), m (t), J=8.0-7.4 Hz, 6.92 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, J=7.8 Hz; 5.775 ppm (H-7, 1), s; 4.68-.453 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.62 ppm (H-15a, 1), d, J=5.6 Hz és 4.59 ppm (H15b, 1), d, J=5.6 Hz); 4.30 ppm (H-13, 2), m; 3.815 ppm (H-2, 3), s; 3.55 ppm (H-4a, 1), dd, J=16.9 Hz és 7.3 Hz; 3.45 ppm (H-9, 1), m (ddd), J~7.8-7.0 Hz; 3.33 ppm (H-17, 3), s; 2.75 ppm (H-lOa, 1), dd, J=18.7 Hz és 5.8 Hz; 2.33-2.15 ppm (H-lOb és H-4b, 2), m, (in: 2.27 ppm (H-lOb, 1), d, J-19.5 Hz és 2.22 ppm (H-4b, 1), dd, J=16.8 Hz és 10.2 Hz); 0.82 ppm (H-27, H-28 és H-29, 9), s; 0.15 ppm (H-24/H-25, 3), s; 0.10 ppm (H24/H-25, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 208.44 ppm (C-ll), 176.76 ppm (C-8), 156.93 ppm (C-3), 138.31 ppm (C-6), 132.99 ppm (C-12), 127.61 ppm (C-22), 124.88 ppm (C5), 122.07 ppm (C-23), 109.41 ppm (C-21), 96.42 ppm (C-15), 65.25 ppm (C-7), 59.07 ppm (C-13), 55.55 ppm (C-17), 55.47 ppm (C-2), 42.32 ppm (C-10), 33.49 ppm (C-4), 32.61 ppm (C-9), 25.75 ppm (C-27, C-28 and C-29), 18.20 ppm (C-26), -4.19 ppm (C24/C-25), -4.32 ppm (C-25/C-24).
h.
ró ró ró ró ró
g.) (1 S,3aS,9aS)-5-metoxi-1 -(metoximetoximetil)-1,3,3a,4,9,9a-hexahidrociklopenta[b]naft-2-on (TREP-6) előállítása
1) H2/Pd(C), piridin EtOAc
TREP-5
M: 418.61 ^23Η34θ5^ί
2) DBN EtOH izomerizáció
20329?7
630 ml etil-acetátban feloldunk 63 g (0,15 mol) TREP-5-öt, hozzáadunk 19 ml piridint. A reakcióelegyet 25 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátorral 6 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye. A bepárolt főfrakciót hexán: etil-acetát elegyböl 0°C-on kristályosítjuk és kiszűrjük. A bepárolt szűrletet izomerizálás céljából feloldjuk 100 ml toluol és 60 ml etanol elegyében majd hozzáadunk 12 ml DBN reagenst (2,3,4,6,7,8hexahidropirrolo[l,2-a]pirimidin) 0°C-on. 15 perc kevertetés után a reakcióelegyet NaHSO4 oldattal megbontjuk, majd t-butil-metil-éterrel extraháljuk. A bepárolt extraktumot szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye. A bepárolt főfrakciót hexán és etil-acetát elegyéből 0°C-on kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, szárítjuk és egyesítjük a korábban kiszűrt kristályokkal.
Termelés: 30,2 g (69,2%) fehér kristály. Op: 65-67 °C.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.13 ppm (H-22, 1), m (t), J=7.9 Hz, 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.6 Hz; 6.71 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.62-4.56 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.60 ppm (H-15a, 1), d, J=6.5 Hz és 4.58 ppm (H-15b, 1), d, J=6.5 Hz); 3.86 ppm (H-13a, 1), dd, J= 9.8 Hz és 4.2 Hz; 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.67 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=9.8 Hz és 3.6 Hz, 3.35 ppm (H-17, 3), s; 3.09 ppm (H-7a, 1), dd, J=16.6 Hz és 6.5 Hz;
3.03 ppm (H-4a, 1), dd, J-17.3 Hz and 7.1 Hz, 2.82 ppm (H-7b, 1), m (dd), J=16.6 Hz és 3.6 Hz, 2.715 ppm (H-8, 1), m (dtd), J=10.3 Hz, 6.8 Hz és 3.7 Hz, 2.605 ppm (H-9, 1), m (dqd), J-8.7 Hz, ~7.3 Hz és 3.1 Hz; 2.47 ppm (H-lOa, 1), m (dd), 1=18.1 Hz és 7.6 Hz, 2.29-2.205 ppm (H-4b és H-10b, 2), m; 2.07 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=10.5 Hz és ~3.6 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 218.28 ppm (C-ll), 156.96 ppm (C-3), 136.27 ppm (C-6), 126.58 ppm (C-22), 124.50 ppm (C-5), 121.34 ppm (C-23), 107.60 ppm (C-21), 96.65 ppm (C-15), 64.64 ppm (C-13), 55.40 ppm (C-2), 55.31 ppm (C-17), 51.68 ppm (C-12), 46.46 ppm (C-10), 35.99 ppm (C-8), 31.06 ppm (C-7), 30.61 ppm (C-9), 25.59 ppm (C-4).
Ih.) (lS,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-ol (TREP-7) előállítása
TREP-6
M=290.36
C17H22O4
TREP-7
M=292.38
Ο17Η24Ο4
100 ml toluolban feloldunk 22 g (75,8 mmol) TREP-6-ot, hozzáadunk 100 ml etanolt és lehűtjük (-)15-(-)25°C-ra. A reakcióelegyhez hozzáadunk 3 g (79,3 mmol) nátriumborohidridet (NaBH4) és kevertetjük a hőfok tartásával. A reakció lejátszódása után a pH=4-6 értéket beállítjuk NaHSO4 oldattal, majd 30 perc kevertetés után elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk NaHCO3 oldattal és vízzel, szárítjuk nátrium-szulfáttal. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Termelés: 22,15 g (100 %) színtelen olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.796.73 ppm (H-21 és H-22, 2), m (in: 6.765 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz és 6.76 ppm (H-21, © 1), d, J=8.2 Hz); 4.64 ppm (H-15, 2), s; 3.91 ppm (H-ll, 1), td, J=9.8 Hz és 6.4 Hz;
ft ft
3.83- 3.74 ppm (H-2 és H-13a, 4), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s és 3.80 ppm (H-13a, 1), dd, J=9.2 Hz és 4.7 Hz); 3.59 ppm (H-13b, 1), t (dd), J=9.0 Hz; 3.38 ppm (H-17, 3), s; 2.79-2.69 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.76 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz és 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.61-2.53 ppm (H-4b és OH-11, 2), m (in: 2.58 ppm (OH-11, 1), széles és 2.56 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz); 2.45 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz és 6.2 Hz; 2.31 ppm (H-9, 1), m (tdt), J=10.6 Hz, 7.4 Hz és 6.3 Hz; 2.20 ppm (H-lOa, 1), ddd, J=12.0 Hz, 7.3 Hz és 6.4 Hz; 1.96 ppm (H-8, 1), tt, J=10.4 Hz és 6.1 Hz; 1.60 ppm (H-12, 1), qd/dddd, J=9.2 Hz és 4.8 Hz; 1.20 ppm (H10b, 1), dt, J=11.9 Hz és 10.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.72 ppm (C-3), 140.18 ppm (C-6), 126.89 (C-5), 126.34 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.64 ppm (21), 96.73 ppm (C-15), 76.30 ppm (C-ll), 70.75 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 55.43 ppm (C-17), 51.91 ppm (C-12), 40.45 ppm (C-10), 37.82 ppm (C-8), 33.37 ppm (C-7), 33.20 ppm (C-9), 25.62 ppm (C-4).
li.) [(lS,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-8) előállítása
TREP-7
M=292.38
C17H24O4
TREP-8
M=472.59 θ30^32θ5 ml piridinben nitrogén atmoszférában feloldunk 22 g TREP-7-et (75 mmol) és hozzáadunk 17,9 g (82 mmol) p-fenil-benzoil-kloridot (PPB-C1) max. 50°C-on. A reakcióelegyet 50-60°C-on kevertetjük. A reakció lejátszódása után etanolt és vizet adunk hozzá, majd lehűtjük 0/5°C-ra. 3 óra kevertetés után a kristályokat szűrjük, mossuk etanol és víz elegyével.
Termelés: 34,1 g (96 %) fehér kristály. Op: 106-107 °C.
ft » NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.5 ft ©
ft
Hz; 7.65-7.59 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.5 Hz és 7.61 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.5 Hz); 7.47 ppm (H-31 és Η-3Γ, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.83 ppm (H-23, 1), d, J=7.5 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, J=8.1 Hz; 5.23 ppm (H-l 1, 1), td, J=8.7 Hz és 6.2 Hz; 4.64 ppm (H-15, 2), m (s); 3.83 ppm (H-2, 3), s; 3.723.63 ppm (H-13, 2), m (in: 3.69 ppm (H-13a, 1), dd, J=9.9 Hz és 4.8 Hz és 3.66 ppm (H13b, 1), dd, J=9.9 Hz és 5.3 Hz); 3.35 ppm (H-17, 3), s; 2.87 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (dd), J=14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.68-2.58 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.65 ppm (H-7b, 1), dd, J=15.1 Hz és 6.3 Hz és 2.62 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.5 Hz és 6.2 Hz); 2.53-2.40 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m (in: 2.475 ppm (H-lOa, 1), m és 2.465 ppm (H-9, 1), m); 2.305 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.4 Hz és 6.3 Hz; 2.01 ppm (H-12, 1), m (tt), J=8.9 Hz és 4.9 Hz; 1.41 ppm (H-lOb, 1), m; 13C NMR (125.8 MHz): 166.40 ppm (C-24), 156.74 ppm (C-3), 145.65 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 140.03 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.35 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.22 ppm (C-32), 127.39 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.10 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.69 (C-5), 126.38 ppm (C-22), 120.71 ppm (C-23), 108.46 ppm (21), 96.72 ppm (C-15), 76.16 ppm (C-11), 67.41 ppm (C-13), 55.65 ppm (C-2), 55.32 ppm (C-17), 50.16 ppm (C-12), 37.93 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-8), 33.70 ppm (C-9), 33.28 ppm (C-7), 25.72 ppm (C-4).
Íj.) [(lS,2R,3aS,9aS)-l-(hidroximetil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-9) előállítása
TREP-8
M=472.59 θ30^32θ5
TREP-9
M =428.53 θ28^28θ4
140 ml tetrahidrofuránban feloldunk 28 g (59,2 mmol) TREP-8-at, hozzáadunk 280 ml metanolt. Hozzáadunk ül. módszer szerint 140 ml 5 M sósavoldatot és kevertetjük 45-50°C-on
283-2087 i2. módszer szerint 14 g p-toluol-szulfonsav monohidrátot.
A reakció lejátszódása után semlegesítjük NaHCCh oldattal, és lepároljuk a szerves oldószereket. A párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen, hexán és etilacetát elegyével kromatografáljuk.
Termelés: 23,4 g (92 %) színtelen olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.65-7.58 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.5 Hz és 7.60 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.4 Hz); 7.46 ppm (H-31 és Η-3Γ, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.82-6.76 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.792 ppm (H-23,1), d, J-7.3 Hz és 6.788 ppm (H-21, 1), d, J-8.4 Hz); 5.21 ppm (H-ll, 1), td, J=9.3 Hz és 6.5 Hz; 3.84 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-13, 2), m; 2.86-2.76 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.82 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.3 Hz és 2.80 ppm (H-4a, 1), dd, J=15.0 Hz és 6.2 Hz);
2.73- 2.64 ppm (H-4b és OH-13, 2), m (in: 2.70 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz és 5.8 Hz és 2.67 ppm (OH-13, 1), széles); 2.56 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz és 5.6 Hz; 2.45 ppm (H-9, 1), m; 2.40-2.31 ppm (H-8 és H-lOa, 2), m (in: 2.365 ppm (H-lOa, 1), m, J-11.9 és 7.0 és 2.35 ppm (H-8, 1), m, J=10.4 Hz és 7.1 Hz); 1.71 ppm (H-12, 1), m tt, J=9.2 Hz és 4.1 Hz; 1.53 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.1 Hz és 9.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 167.40 ppm (C-24), 156.86 ppm (C-3), 146.01 ppm (C-28), 140.08 ppm (C-29), 139.79 ppm (C6), 130.34 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.06 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.83 ppm (C-25), 128.32 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.16 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.51 (C-5), 126.42 ppm (C-22), 120.88 ppm (C-23), 108.52 ppm (C-21), 75.40 ppm (C-l 1), 61.16 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 52.83 ppm (C-12), 37.56 ppm (C-10), 36.32 ppm (C-8), 33.01 ppm (C-9), 32.71 ppm (C-7), 25.48 ppm (C-4).
Ik.) [(lR,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-l-[(E)-3-oxookt-l-enil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-11) előállítása
2932907
TREP-9 TREP-10
M=428.53 M=426.52
C28H28O4 C28H26O4
TREP-11
M=522.69
C,sH,rO4
JO Jo 4 g (46,7 mmol) TREP-9-et inert atmoszférában feloldunk 200 ml vízmentes toluolban. Hozzáadunk 30 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és 10 ml foszforsavas dimetilszulfoxidot. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, és részletekben hozzáadunk további 5 ml foszforsavas dimetil-szulfoxidot. Az oxidáció teljessé válása után a reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, hozzáadunk 4 g (71 mmol) kálium-hidroxidot a hőmérséklet tartása mellett, majd beadagoljuk 10,9 g (49 mmol) 2-oxo-heptil-foszforsav-dimetil-észter toluolos oldatát. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet savoldatra öntjük, kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk. A szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist 1M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd híg sóoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk és szilikagél oszlopon toluol: hexán eluenssel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 23 g (95 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.00 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.64-7.56 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.61 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.4 Hz és 7.59 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.7 Hz); 7.45 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.165 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-13, H-21 és H-23, 3), m (in: 6.80 ppm (H-21 és H-23,2), d, J=7.9 Hz és 6.80 ppm (H-13, 1), dd, J=15.8 Hz és 8.3 Hz); 6.12 ppm (H-14, 1), d, J=15.8 Hz; 5.18 ppm (H-ll, 1), td, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.83 ppm (H-2, 3), m (s); 2.792.70 ppm (H-4 és H-7a, 3), m (in: 2.75 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.7 Hz és 5.9 Hz és 2.73 ppm (H-4, 2), d, J=5.5 Hz); 2.62-2.48 ppm (H-7b, H-9, H-lOa és H-16, 5), m (in: 2.565 ppm (H-9, 1), m; 2.55 ppm (H-16, 1), t, J=7.4 Hz; 2.53 ppm (H-lOa, 1), m; 2.515 ppm (H-7b, 1), m); 2.40-2.27 ppm (H-8 és H-12, 2), m (in: 2.36 ppm (H-12, 1), m és 2.31 ppm (H-8, 1), m); 1.67-1.53 ppm (H-17, 2), m (tt), J=7.4 Hz, 1.38-1.22 ppm (H-lOb, Hró 18 és H-19, 5), m (in: 1.34 ppm (H-lOb, 1), m (dt), J~11.8 Hz és 9.6 Hz; 1.29 ppm (H© ró © ró
19, 2) m és 1.28 ppm (H-18, 2) m); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 200.85ppm (C-15), 166.23 ppm (C-24), 156.99 ppm (C-3), 146.53 ppm (C-13), 145.89 ppm (C-28), 140.14 ppm (C-29), 139.28 ppm (C-6), 131.85 ppm (C-14), 130.22 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.05 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.93 ppm (C-25), 128.28 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 és C-31’, 2), 127.14 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.70 (C-22), 126.23 ppm (C-5), 120.93 ppm (C-23), 108.76 ppm (C-21), 77.31 ppm (C-l 1), 55.69 ppm (C-2), 53.49 ppm (C-12), 40.24 ppm (C-8), 40.16 ppm (C-16), 37.89 ppm (C-10), 33.16 ppm (C-9), 31.88 ppm (C-7), 31.58 ppm (C-18), 25.32 ppm (C-4), 24.08 ppm (C-l7), 22.60 ppm (C-l9), 14.05 ppm (C-20).
2-Oxo-heptil-foszforsav-dimetil-észter előállítása
Metil-hexanoát
Kapronsav-metilészter
M=130.19
C7H14O2
II /P-O— o—
LDA
Heotil-foszfonát 2-Oxo-heptil-foszforsav-dimetilészter
M=222.22
CgH !9θ4Ρ
2032037
LDA készítés
Nitrogén atmoszférában keveretetés közben feloldunk 13,6 ml tetrahidrofuránban (THF) 3,017 g diizopropil-amint, hozzáadagolunk 0±5°C-on 17,9 ml butil-lítium (BuLi) oldatot (l,6Mhexános oldat). 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten.
Foszfonát képzés
Nitrogén atmoszférában kevertetés közben feloldunk 10,2 mL THF-ben 1,85 g dimetilmetilfoszfonátot és 1,77 ml metil-hexanoátot. Lehűtjük 0/-5°C-ra és hozzácsepegtetjük az LDA oldatot 0/-5°C-on kb. 30 perc alatt. 0/-5°C-on 1 órát kevertetjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 37 ml 2 M NaHCOj-oldatot. 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk terc-butilmetil-éterrel (TBME). Az egyesített szerves fázist mossuk telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, vízmentesítjük toluol ledesztillálásával rotán, 45±5°C-os vízfürdőben.
Termelés: 2,718 g (90%) sárga olaj.
NMR adatok: (DMSO), 1H NMR (500 MHz): 3.65 ppm (H-9 és H-10, 6), d, J=11.2 Hz; 3.26 ppm (H-l, 2), m (d), J=22.1 Hz, 2.555 ppm (H-3, 2), t, J=7.2 Hz; 1.45 ppm (H-4, 2), qui (tt), >7.3 Hz; 1.32-1.15 ppm (H-5 és H-6, 4), m, (in: 1.26 ppm (H-6, 2), m és 1.20 ppm (H-5, 2), m); 0.85 ppm (H-7, 3), t, >7.2 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 202.23 ppm (C-2), d, >5.9 Hz; 52.47 ppm (C-9 és C-10, 2), d, J=6.3 Hz; 43.04 ppm (C-3), d, >1.4 Hz; 40.21 ppm (C-l), d, >125.5 Hz, 30.50 ppm (C-5); 22.40 ppm (C-4); 21.82 ppm (C-6), 13.72 ppm (C-7); 31P NMR (202.46 MHz): 23.52 ppm (P-8), m.
11.) [(1 R,2R,3aS,9aS)-1 -[(E)-3-hidroxiokt-1 -enil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-12) előállítása
TREP-11
M=522.69 θ 35^38^4
TREP-12
M=524.71 ^35^40^4
Nitrogén atmoszférában 190 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 19 g TREP-11et (36,3 mmol), és lehűtjük az oldatot 0-5°C-ra. Hozzáadunk 36,3 ml (36,3 mmol) oxazaborolidin oldatot (IM-os toluolos oldat). Lehűtjük (-30)°C-ra és hozzácsepegtetünk 9,5 ml (99 mmol) borán-dimetil-szulfid komplexet (-30)°C-on. A hőfokot tartva kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után (-15)°C-ra melegítjük, és óvatosan hozzáadagolunk metanolt (erős habzás és melegedés). Beadagolás után kevertetjük 30 percet, majd hozzáadagolunk NaHSO4 oldatot 0-5°C-on. A kiváló kristályokat szűrjük, toluollal mossuk. A szűrletet 3 x 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer szűrése után bepároljuk.
Termelés: 18,2 g (95,8 %) világosbarna olaj, ft B ft
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.02 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.63-7.56 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.60 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.3 Hz és 7.59 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.1 Hz); 7.45 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (t), J-7.4 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), m (t), J=7.8 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.79 ppm (H-21 és H-23, 2), m); 5.635 ppm (H-13, 1), dd, J=15.4 Hz és 7.6 Hz; 5.54 ppm (H-14, 1), m (dd), J=15.4 Hz és 6.4 Hz, 5.09 ppm (H-ll, 1), td, J=9.5 Hz és 6.1 Hz, 4.085 ppm (H-15, 1), m (q), J=6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), m (s), 2.79-2.70 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.74 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (dd), J~13.8 Hz és ~5.5 Hz); 2.665 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.9 Hz és 5.2 Hz, 2.57-2.41 ppm (H-7b, H-9 és H-10a, 3), m (in: 2.51 ppm (H-7,1), m (dd), J=14.6 Hz és 4.6 Hz; 2.48 ppm (H-9, 1), m; 2.47 ppm (H-lOa, 1), m); 2.25-2.11 ppm (H-8 és H-12, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-12, 1), m és 2.18 ppm (H-8, 1), m); 1.68 ppm (OH-15, 1), broad; 1.60-1.39 ppm (H-16, 2), m, (in: 1.51 ppm (H-16a, 1), m és 1.45 ppm (H-16b, 1), m); 1.38-1.18 ppm (H-lOb, H-17, H-18 és H-19, 7), m, (in: 1.31 ppm (H-lOb és H-17a, 2), m; 1.25 ppm (H-17b, H-18 és H-19, 5) m); 0.85 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz 13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C-24), 156.90 ppm (C-3), 145.71 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 139.89 ppm (C-6), 135.69 ppm (C-13), 131.52 ppm (C-14), 130.18 ppm (C26 és C-26’, 2), 129.26 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.22 ppm (C-32), 127.38 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.10 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.55 ppm (C-5), 126.49 (C-22), 120.87 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 77.84 ppm (C-ll), 72.76 ppm (C-15), 55.68 ppm (C-2), 53.53 ppm (C-12), 40.14 ppm (C-8), 37.66 ppm (C-10), 37.26 ppm (C-l6), 33.00 ppm (C-9), 32.02 ppm (C-7), 31.86 ppm (C-l8), 25.53 ppm (C-4), 25.12 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.14 ppm (C-20).
Im) (lR,2R,3aS,9aS)-l-[(E,3S)-3-hidroxiokt-l-enil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidrolH-ciklopenta[b]naft-2-ol (TREP-13) előállítása
TREP-12
M=524.71 θ35^40θ4
K2CO3
MeOH
0H ÖH
TREP-13
M=344.50
C22H32O3 ft & ft ft & ft
Feloldunk 17 g (32,4 mmol) TREP-12-t 170 ml metanolban és hozzáadunk 4,2 g (30,3 mmol) K2CO2-ot és 40°C-n kevertetjük a reakció lejátszódásáig. A megfelelő konverzió elérése után lehűtjük a reakcióelegyet 0°C-ra, és részletekben foszforsav oldatot adunk hozzá. Az eközben kivált p-fenil-benzoil-metilészter (PPB-metilészter) kristályokat szűrjük és mossuk. A szűrletet beszűkítjük, vizet és toluolt adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk, majd Na2SO4-on szárítjuk, a szárítószert szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és szilikagél oszlopon (hexán: t-butil-metil-éter eleggyel) kromatografálva tisztítjuk. A föfrakciót hexán és t-butil-metil-éter: hexán elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk.
Termelés: 8 g (72 %) fehér kristály. Op: 75-77 °C.
h. e
B
R
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, >7.8 Hz; 6.786.70 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-21, 1), m (d), >8.3 Hz és 6.73 ppm (H23, 1), m (d), >7.4 Hz); 5.52-5.42 ppm (H-13 és H-14, 2), m (in: 5.47 ppm (H-13 és H14, 2), m); 4.04 ppm (H-15, 1), m, J=6.5 Hz és 3.2 Hz; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.70 ppm (H-ll, 1), td, >10.1 Hz és 6.1 Hz; 2.70-2.46 ppm (H-4a, H-7a, H-7b, OH-11 és OH-15, 5), m (in: 2.66 ppm (H-4a, 1), m (dd), >14.9 Hz és 6.2 Hz; 2.63 ppm (H-7a, 1), m (dd), >14.9 Hz és ~6.1 Hz; 2.59 ppm (H-4b, 1), m (dd), >14.7 Hz és 5.6 Hz; 2.57 ppm (OH11 és OH-15, 2), m (broad)); 2.40-2.27 ppm (H-7b és H-9, 2), m (in: 2.37 ppm (H-7b, 1), m (dd), >14.3 Hz és 5.4 Hz; 2.32 ppm (H-9, 1), m); 2.23-2.13 ppm (H-lOa, 1), m, (in: 2.19 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), >12.1 Hz, 7.4 Hz és 6.4 Hz); 2.02 ppm (H-8, 1), m (tt), >10.9 Hz és 5.5 Hz; 1.71 ppm (H-12, 1), m; 1.57 ppm (H-16a, 1), m; 1.48 ppm (H-16b, 1), m; 1.43-1.23 ppm (H-17, H-18 és H-19, 6), m, (in: 1.37 ppm (H-17a, 1), m; 1.33 ppm (H-19, 2), m; 1.325 ppm (H-17b, 1), m; 1.32 ppm (H-18, 2), m); 1.08 ppm (H-lOb, 1) m(dt/q), >11.7 Hz és 10.5 Hz; 0.91 ppm (H-20, 3), m (t), >6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.81 ppm (C-3), 140.33 ppm (C-6), 136.20 ppm (C-14), 133.38 ppm (C-13), 126.87 ppm (C-5), 126.38 (C-22), 120.77 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 75.87 ppm (C-ll), 73.32 ppm (C-15), 56.94 ppm (C-12), 55.71 ppm (C-2), 40.61 ppm (C-8), 40.49 ppm (C-10), 37.29 ppm (C-16), 32.73 ppm (C-9), 32.21 ppm (C-7), 31.85 ppm (C-18), 25.54 ppm (C-4), 25.37 ppm (C-17), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
In) (aS,lR,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-5-metoxi-a-pentil-lH46
Benz[f] inden-1-propanol (TREP-14) előállítása
TREP-13
M=344.50
C22H32O3
H^Pd/C
0H ÖH
TREP-14
M=346.51
C22H32O3
Feloldunk 77 ml metil-etil-keton és 154 ml etanol elegyében 7,7 g (22,3 mmol) TREP13-at. A reakcióelegyet 0,77 g nátrium-nitrittel dezaktívált 10%-os csontszenes palládium katalizátorral 6 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk.
Termelés: 6,4 g (83 %) fehér kristály. Op: 71-72 °C.
h* tt tt tt tt R
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.09 ppm (H-22, 1), t, >7.8 Hz; 6.786.71 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-23, 1), m (d), J-7.4 Hz és 6.74 ppm (H21, 1), m (d), >8.1 Hz); 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-ll, 1), td, >9.6 Hz és 6.1 Hz; 3.59 ppm (H-15, 1), m; 2.83-2.69 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.79 ppm (H-4a, 1), m (dd), >14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.74 ppm (H-7a, 1), m (dd), >14.3 Hz és 6.2 Hz); 2.512.40 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), >14.8 Hz és 6.5 Hz; 2.44 ppm (H-7b, 1), m (dd)), >14.4 Hz és 6.6 Hz); 2.40-2.19 ppm (H-9 és OH-ll/OH15, 2), m (in: 2.31 ppm (OH-ll/OH-15, 1), széles és 2.22 ppm (H-9, 1), m, >10.2 Hz és ~7.0 Hz); 2.19-1.97 ppm (H-lOa és OH-ll/OH-15, 2), m, (in: 2.155 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), >11.7 Hz, 7.4 Hz és 6.1 Hz és 2.08 ppm (OH-ll/OH-15, 1), széles); 1.92-1.74 ppm (H-8 és H-ll/H-15/vízr, 2), m, (in: 1.87 ppm (H-8, 1), m (tt), >10.0 Hz és 6.4 Hz és 1.81 ppm (OH-ll/OH-15, 1), broad); 1.69-1.50 ppm (H-13 és H-14, 4), m (in: 1.62 ppm (H-13a és H-14a, 2) m; 1.57 ppm (H-13b, 1), m és 1.55 ppm (H-14b, 1), m); 1.SOUS ppm (H-16 és H-17a, 3), m (in: 1.47 ppm (H-16a, 1), m és 1.435 ppm (H-16b, 1), m és 1.43 ppm (H-l7a, 1), m); 1.38-1.22 ppm (H-12, H-l7b, H-18 és H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.30 ppm (H-12 és H-18, 3), m); 1.14 ppm (H-lOb, 1), m (dt), >11.5 Hz és 10.1 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), >6.9 Hz; 13C
NMR (125.8 MHz): 156.64 ppm (C-3), 140.65 ppm (C-6), 127.09 ppm (C-5), 126.26 (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.51 ppm (C-21), 77.51 ppm (C-l 1), 72.70 ppm (C-15), 55.72 ppm (C-2), 52.40 ppm (C-12), 41.54 ppm (C-10), 41.44 ppm (C-8), 37.58 ppm (C16), 35.14 ppm (C-14), 33.82 ppm (C-7), 32.96 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.77 ppm (C-13), 25.88 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
o) (1 R,2R,3aS,9aS)- 1 -[(3S)-3-hidroxioktil]-2,3,3 a,4,9,9a-hexahidro-1 H-Benz[f]indene2,5-diol (TREP-15) előállítása
Nitrogén atmoszférában 2,4 1 1-dodekántiolhoz adunk 400 g vízmentes alumíniumkloridot és lehűtjük 0-5°C-ra. Hozzáadjuk 200 g TREP-14 560 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet kevertetés közben 4 1 vízre öntjük, és 664 ml 2M-os nátriumhidrogénszulfát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot hexánnal kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, hexán: etilacetát elegyböl átkristályosítjuk.
Termelés: 182 g (95%) fehér kristály. Op: 113-115 °C.
NMR adatok:(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 6.99 ppm (H-22, 1), t, J=7.7 Hz; 6.73 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.65 ppm (H-21, 1), d, J=8.0 Hz; 4.95 ppm (OH-3, 1), s; 3.75 ppm (H-ll, 1), td, J=9.4 Hz és 6.2 Hz; 3.62 ppm (H-15, 1), m; 2.78-2.675 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.735 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.0 Hz és 7.0 Hz; 2.72 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.6 Hz és 6.5 Hz); 2.51-2.42 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.6 Hz és 6.3 Hz; 2.46 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.28 ppm (H-9,1), m, J=10.3 Hz, ~7.3 Hz és ~6.5 Hz; 2.175 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.0 Hz, 7.3 Hz és 6.4 Hz; 1.95-1.85 ppm (H-8, 1), m (in: 1.90 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.2 Hz); 1.72-1.61 ppm (H-13a és H-14a, 2), m (in: 1.655 ppm (H-14a, 1), m és 1.65 ppm (H-14a, 1), m); 1.61-1.51 ppm (H-13b és H-14b, 2), m (in: 1.56 ppm (H14b, 1), m és 1.55 ppm (H-13b, 1), m); 1.51-1.385 ppm (H-16 és H-17a, 3), m (in: 1.48 ppm (H-16a, 1), m és 1.44 ppm (H-16b és H-17a, 2), m); 1.385-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 és H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.305 ppm (Hft 18, 2), m; 1.285 ppm (H-12, 1), m); 1.16 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.8 Hz és 10.2 Hz; 0.90
Öli © ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 152.65 ppm (C-3), 141.00 ppm ft © ft
20320S7 (C-6), 126.39 (C-22), 124.60 ppm (C-5), 120.67 ppm (C-23), 113.15 ppm (C-21), 77.56 ppm (C-ll), 72.79 ppm (C-15), 52.30 ppm (C-12), 41.50 ppm (C-10), 41.41 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.09 ppm (C-14), 33.74 ppm (C-7), 33.00 ppm (C-9), 32.05 ppm (C18), 28.78 ppm (C-13), 26.12 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.79 ppm (C-19), 14.20 ppm (C-20).
Ip.) 2-[[(lR,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-l-[(3S)-3-hidroxioktil]-lHbenz[f]inden-5-il]oxi]-ecetsav-etilészter (TREP-16 ) előállítása
170 g (0,51 mol) TREP-15-öt feloldunk 3,4 1 acetonban. Hozzáadunk 340 g (2,46 mol) vízmentes kálium-karbonátot, 89,6 g (0,536 mol) brómecetsav-etilésztert és kevertetjük a reakcióelegyet 30-35°C-on. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékból a terméket TBME (terc-butil-metil-éter)-hexán elegyből kristályosítjuk, szűrjük, mossuk, szárítjuk.
Termelés: 203 g (95%) fehér kristály. Op: 53-55 °C.
NMR adatok:
(CDC13, 1H NMR (500 MHz): 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.605 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.58 ppm (H-2, 2), s; 4.23 ppm (H-24, 2), q, J=7.1 Hz; 3.66 ppm (H-ll, 1), td, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.55 ppm (H-15, 1), m; 2.87 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.80-2.455 ppm (H-4b, H-7a, OH-11 és OH-15, 4), m (in: 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz; 2.67 ppm (OH-11 és OH-15, 2), 2.50 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.7 Hz); 2.42 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.8 Hz; 2.25-2.07 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-9, 1), m, J=10.2 Hz, ~6.5-7.1 Hz; 2.125 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J-12.0 Hz, ~7.2 Hz és ~6.2 Hz), 1.83 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.9 Hz és 6.6 Hz; 1.70-1.57 ppm (H-13a és H-14a, 2), m (in: 1.635 ppm (H-14a, 1), m és 1.625 ppm (H-14a, 1), m); 1.57-1.36 ppm (H-13b, H-14b, H-16 és H-17a, 5), m (in: 1.50 ppm (H-14b, 1), m; 1.48 ppm (H-13b, 1), m; 1.435 ppm (H-16a, 1), m; 1.415 ppm (H-17a, 1), m, 1.40 ppm (H-16b, 1), m); 1.36-1.19 ppm (H-12, H-17b, H-18, H-19 és H-25, 9), m (in: 1.295 ppm (H-19, 2), m; 1.28 ppm (H-17b, 1), m; 1.275 ppm (H-18, 2), m; 1.27 ppm (H-25, 3), t, J=7.1 Hz; 1.24 ppm (H-12, 1), m); 1.14 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.6 Hz és 10.2 Hz; 0.88 ppm (H-20, 3), t, J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 169.32 ppm (C-l), 154.94 ppm (C-3), 141.15 ppm (C-6), 127.92 (C-5), 126.11 ppm (C-22), 121.55 ppm (C-23), 109.76 ppm (C-21), 77.16 ppm (C-ll), 72.47 ppm (C-15), 66.12 ppm (C-2), 61.26 ppm (C-24), 52.31 ppm (C-12), 41.27 ppm (C-8), 41.25 ppm (C-10), 37.49 ppm (C-16), 35.06 ppm (C-14), 33.88 ppm (C-7), 32.80 ppm (C-9), 31.99 ppm (C-18), 28.63 ppm (C-13), 26.08 ppm (C-4), 25.47 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.22 (C-25), 14.13 ppm (C-20).
q.) 2- [ [(1 R,2R,3aS,9aS)-2,3,3 a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1 -[(3 S)-3-hidroxioktil]-1Hbenz[f]inden-5-il]oxi]- ecetsav (treprostinil) előállítása
180 g (0,43 mol) TREP-16-ot (etil-észter) feloldunk 650 ml tetrahidrofuránban. Nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,7 1 0,5 M-os nátrium-hidroxid oldatot és szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet desztillált metil-tercier-butil-éterrel mossuk, majd a lúgos vizes fázishoz metil-tercierbutil-étert adunk és ΙΜ-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal a pH-t <3-ra állítjuk. A savas vizes fázist metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk.
Termelés: 165g (98%) magától kristályosodó olaj.
NMR adatok (d6-DMSO), 1H NMR (400 MHz): 12.915 (COOH-1,1), broad; 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.76 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.68 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.62 ppm (H-2, 2), s; 4.47 ppm (OH-11, 1), broad; 4.21 ppm (OH-15, 1), broad; 3.47 ppm (H-ll, 1), m (q), J-8.0 Hz; 3.35 ppm (H-15, 1), m, 2.80-2.60 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.725 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz; 2.67 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.48-2.34 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.49 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.6 Hz; 2.39 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.5 Hz); 2.11 ppm (H-9, 1), m (tq), J~10.1 Hz és ~6.7 Hz; 1.955 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.1 Hz és 6.7 Hz; 1.76 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.2 Hz; 1.61 ppm (H-13a, 1) m; 1.53-1.33 ppm (H-14, H-16a és H-17a, 4), m (in: 1.46 ppm (H-14a, 1), m; 1.43 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.35 ppm (H-16a, 1), m); 1.33-1.15 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 és H-19, 7), m (in: 1.32 ppm (H-13b, 1), m; 1.30 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-17b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.15-0.93 ppm (H-lOb és H-13, 2), m (in: H-1.09 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.1 Hz; 1.00 ppm (H-lOb, 1), m (ddd/dt), J=11.7 Hz és 10.2 Hz); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (100 MHz): 170.36 ppm (C-l), ft 154.63 ppm (C-3), 140.56 ppm (C-6), 126.75 ppm (C-5), 125.85 (C-22), 120.65 ppm (C© 23), 109.37 ppm (C-21), 75.44 ppm (C-ll), 70.13 ppm (C-15), 64,96 ppm (C-2), 51.49 ft © ft ppm (C-12), 41.15 ppm (C-10), 40.48 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.03 ppm (C-14), 33.37 ppm (C-7), 32.42 ppm (C-9), 31.53 ppm (C-18), 28.36 ppm (C-13), 25.62 ppm (C4), 24.96 ppm (C-l7), 22.18 ppm (C-l9), 13.96 ppm (C-20).
s.) (1 R,2R,3 aS,9aS)-2-[2-Hidroxi-1 -[3(S)-hidroxioktil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hbenz[f|inden-5-iloxi] ecetsav nátrium só (treprostinil nátrium só) előállítása
Isi.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 26,2 g (0,211 mól) nátriumkarbonát monohidrátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük. Ha a szűrt minta pH-ja eléri a 7-9 értéket 5 pm pórusméretű szűrőn szűrjük, a szürletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metiltercier-butil-éterben és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op: 95-99 °C.
s2.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 35,5 g (0,422 mól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük. Ha a szűrt minta pH-ja eléri a 7-8 értéket 5 pm pórusméretű szűrőn szűrjük, a szűrletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metiltercier-butil-éterben és szobahőn kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op: 95-99 °C.
Is3.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 21 g (0,39 mól) nátriummetilátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük oldódásig. Az oldatot 5 pm pórusméretű szűrőn szűrjük, a szűrletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metil-tercier-butil-éterben és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op:
í*. 95-99 °C.
ft ft
Μ ft ft ls4.) 24 g (61,45 mmol) treprostinilt feloldunk 360 ml etanolban, és hozzáadunk 7,62 g (61,45 mmol) nátrium-karbonát monohidrátot. Szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük teljes oldódásig. Az oldatot szűrjük 5 pm pórusméretű szűrőn, a szűrletet rotadeszten beszűkítjük, majd etanolt adunk a sűrítményhez és ismételten beszűkítjük. A sűrítményt metil-tercier-butil-éterben oldjuk, és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, majd vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 22,8g (90%), treprostinil nátrium fehér kristály (amorf forma). Op: 65-90 °C.
Treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) analitikai jellemzése:
Op: 95-99 °C
DSC peak: 94-99 °C
Tisztaság: 99,9 HPLC ter.%
15-epi-Treprostinil: 0,0 HPLC ter.%
Víztartalom: 4,3 %
Fajlagos optikai forgatás (c = 1 %, metanol 25 °C): + 41 0
Szulfáthamu: 16,8 %
NMR adatok: (d6-DMSO), 1H NMR (500 MHz): 6.95 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.65 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.61 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.97-3.93 ppm (H-2, OH-11 és OH-15, 4), m (in: 4.54 ppm (OH-11, 1), broad; 4.32 ppm (OH-15, 1), broad; 4.13 ppm (H-2, 2), s); 3.47 ppm (H-ll, 1), td, J=9.4 Hz és 6.2 Hz; 3.35 ppm (H-15, 1), m (tt), J-7.0 Hz és 4.3 Hz; 2.75 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.1 Hz; 2.65 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.1 Hz és 6.1 Hz; 2.42-2.32 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.38 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.8 Hz; 2.355 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.1 Hz és 6.9 Hz); 2.08 ppm (H-9, 1), m (tq), J~10.1 Hz és ~7.0 Hz; 1.96 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.1 Hz és 6.6 Hz; 1.73 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.8 Hz és 6.7 Hz; 1.61 ppm (H-13a, 1) m; 1.52-1.32 ppm (H-14, H-16a és H-17a, 4), m (in: 1.455 ppm (H-14a, 1), m; 1.42 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.34 ppm (H-16a, 1), m); 1.32-1.16 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 és H-19, 7), m (in: 1.31 ppm (H-13b, 1), m; 1.285 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-17b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.11 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.3 Hz, 1.02 ppm (H-lOb, 1), m (ddd/dt), J=11.3 Hz és 10.3 Hz); 0.865 ppm (H-20, 3), ró m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 171.55 ppm (C-l), 155.89 ppm (C-3), 139.91
O © ppm (C-6), 126.38 ppm (C-5), 125.52 (C-22), 119.30 ppm (C-23), 109.74 ppm (C-21), ró ró ró ró
75.53 ppm (C-ll), 70.14 ppm (C-15), 68,29 ppm (C-2), 51.58 ppm (C-12), 41.26 ppm (C-10), 40.63 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.07 ppm (C-14), 33.59 ppm (C-7), 32.55 ppm (C-9), 31.54 ppm (C-18), 28.40 ppm (C-l3), 25.82 ppm (C-4), 24.97 ppm (C-17), 22.19 ppm (C-l9), 13.98 ppm (C-20).
Treprostinil nátrium só monohidrát („A” forma) DSC felvétele (1. DSC felvétel) az 1/4es rajzoldalon látható.
Treprostinil nátrium só monohidrát („A” forma) XRPD felvétele (1. XRPD felvétel) az 1/4-es rajzoldalon látható.
It.) Vízmentes (125-129 °C-os op-ú „B” forma) treprostinil nátrium só előállítása:
Itl.) Az 1 sl-1 s2-l s3 példák valamelyike szerint járunk el az alábbi eltéréssel: A kapott kristályokat szűrjük, mossuk, vákuumban szárítjuk 60-100°C-on.
112.) Az 1 sl-1 s2-l s3 példák valamelyike szerint járunk el: előállított kristályokat szárítjuk vákuumban 60-100°C-on.
It3.) A treprostinil nátrium só monohidrátot nem vagy kevéssé oldó oldószerben szuszpendálva kevertetjük 60-90 °C-on 1-6 órán át. Az oldószer lehet például hexán, heptán, toluol vagy etil-acetát.
Vízmentes treprostinil nátrium só („B” forma) DSC felvétele (2. DSC felvétel) a 2/4-es rajzoldalon látható.
Vízmentes treprostinil nátrium só („B” forma) XRPD felvétele (2. XRPD felvétel) a 2/4es rajzoldalon látható.
Ív.) Treprostinil nátrium só polihidrát („C” forma) előállítása:
vl.) A treprostinil nátrium só monohidrátot („A” forma) manipulátorban 60 %-os páratartalmú atmoszférában tartjuk 48 órán át, vagy a treprostinil nátrium só monohidrátot levegőn tartjuk 5-8 napig.
Iv2.) A vízmentes treprostinil nátrium sót („B” forma) manipulátorban 60 %-os ft páratartalmú atmoszférában tartjuk 48 órán át, vagy levegőn tartjuk 5-8 napig.
t®
W ©
ft
Treprostinil nátrium só polihidrát („C” forma) DSC felvétele (3. DSC felvétel) a 3/4-es rajzoldalon látható.
Treprostinil nátrium só polihidrát („C” forma) XRPD felvétele (3. XRPD felvétel) a 3/4es rajzoldalon látható.
Treprostinil nátrium só (amorf forma) DSC felvétele (4. DSC felvétel) a 4/4-es rajzoldalon látható.
Treprostinil nátrium sók jellemzése:
Nátrium só Forma jelzése DSC (peak, °C) Tisztaság (HPLC ter%) Összes víztart. (%) Kristályvizek száma
monohidrát A 94-99 99,9 4,3-4,4 1
vízmentes B 125-129 99,8 max 0,5 0
polihidrát C 48-52 99,8 17-20 nem definiált (3-5)
vízmentes amorf - 99,9 max 0,5 0
2.) Példa
2a.) 2-pent-4-inoxi-tetrahidropirán (MPKO-1) előállítása
PTSA
Toluol
MPKO-1 θ1θΗιβθ2 M: 168.24
4-Pentin-1-ol
C5HaO
M: 84.12
3,4-Dihidro-2H-pirán
C5H8O
M: 84.12
2832S-S7
5,5 1 desztillált toluolban oldunk 552 g 4-pentin-l-ol-t, hozzáadunk 677 ml dihidropiránt és 19,5 g para-toluol-szulfonsav (PTSA) 120 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet trietil-aminnal megbontjuk, nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 1062 g (96%) színtelen olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 4.59 ppm (H-6, 1), dd, J=4.0 Hz és 3.1 Hz; 3.90-3.79 ppm (H-la és H-lOa, 2), m, (in: 3.86 ppm (H-lOa, 1), ddd, J=11.3 Hz, 8.2 Hz és 3.2 Hz; 3.82 ppm (H-la, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 3.54-3.44 ppm (H-lb és lOHb, 2), m, (in: 3.50 ppm (H-lOb, 1), m; 3.48 ppm (H-lb, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 2.31 ppm (H-3,2), m (tdd), >7.1 Hz, 2.5 Hz és 1.5 Hz; 1.94 ppm (H-5,1), t, >2.6 Hz; 1.87-1.765 ppm (H2 és H-8a, 3), m (tt/qui), (in: 1.81 ppm (H-2, 2), qui/tt, >6.6 Hz; 1.82 ppm (H-8a, 1), m); 1.70 ppm (H-7a, 1), m; 1.615-1.47 ppm (H-7a, H-8a, H-9, 4), m, (in: 1.58 ppm (H7b, 1), m; 1.57 ppm (H-9a, 1), m, 1.525 ppm (H-9b, 1), m; 1.52 ppm (H-8b, 1), m); 13C NMR (125.8 MHz): 98.95 ppm (C-6), 84.13 ppm (C-4), 68.56 ppm (C-5), 65.93 ppm (C-l), 62.35 ppm (C-10), 30.81 ppm (C-7), 28.84 ppm (C-2), 25.61 ppm (C-9), 19.65 ppm (C-8), 15.48 ppm (C-3).
2b.) 1 -(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-l-ol (MPK-1) előállítása
MPKO-1
CioH1602
M: 168.24
VPK-5
C,iH12O2 M: 176.22
MPK-1
C2i H2804
M: 344.45
2032087
8,5 1 vízmentes tetrahidrofuránban inert atmoszférában oldunk 1062 g MPKO-1-et. 6065°C-on lassan beadagolunk 1920 ml etil-magnézium-bromid oldatot (3M-os éteres oldat). A beadagolás után 45 percet kevertetjük a reakcióelegyet, majd lehűtjük és hozzáadjuk 927 g VPK-5 (2-alkil-3-metoxi-benzaldehid) 930 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakció lejátszódása után IM-os NaHSO4 oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist 0,5M-os NaHCOj oldattal és 15%-os NaCl oldattal mossuk, szárítjuk, majd beszűkítjük 2,4 kg-ra. A beszűkített nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 100% (1812 g MPK-1), világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.34 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.7 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, partly overlapped by the residual peak of the CDC13 solvent; 6.86 ppm (H-4, 1), d (dbroad), J= 8.0 Hz; 5.985 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.9 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), broad; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), J=10.1 Hz, 1.8 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), >17.1 Hz, 1.8 Hz és 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.5 Hz; 3.88-3.77 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.85 ppm (H-21a, 1), m; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.81 ppm (H-12a, 1), dd, 15.9 Hz és 6.2 Hz); 3.625 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, >15.7 Hz, 5.9 Hz és 1.6 Hz; 3.505-3.43 ppm (H-12b és H-21b, 2), m, (in: 3.47 ppm (H-21b, 1), m; 3.46 ppm (H12b, 1), m); 2.37 ppm (H-10, 2), td, >7.1 Hz és 1.8 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), broad; 1.87-1.75 ppm (H-ll és H-19a, 3), m, (in: 1.815 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.7 Hz; 1.81 ppm (H-19a, 1), m); 1.69 ppm (H-18a, 1), m; 1.62-1.45 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.565 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.505 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 157.74 ppm (C-3), 140.75 ppm (ΟΙ), 137.20 ppm (C-14), 127.52 ppm (C-5), 125.94 pm (C-2), 119.32 ppm (C-6), 114.86 ppm (C-15), 110.74 ppm (C-4), 98.90 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.55 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.23 ppm (C-7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.82 ppm (C-ll), 25.57 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-19), 15.93 ppm (C-10).
2c.) 1 -(2-allil-3 -metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-1 -on (MPK-2) előállítása
MPK-1
C21H28O4
M: 344.45
PCC
EtOAc
M: 342.44
1 etil-acetátba inert atmoszférában bemérünk 4 kg piridínium-klór-kromátot (PCC), hozzáadunk 1,7 kg vízmentes nátrium-acetátot és 15 percet kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk az előző lépésben előállított 2,4 kg MPK-1 oldatot. A reakció lejátszódása után diizopropil-étert és szilikagélt adunk a reakcióelegyhez. 15-20 perc kevertetés után szűrjük, a szilikagélt etil-acetáttal mossuk, a szürletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etil-acetát lépcsős gradiens eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, beszűkítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert szűrjük a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 1246 g (69%) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.73 ppm (H-6, 1), dd, >7.8 Hz és 0.7 Hz; 7.29 ppm (H-5,1), t, J= 8.0 Hz; 7.04 ppm (H-4, 1), d (dbroad), J= 8.0 Hz; 5.97 ppm (H-14,1), ddt, >17.1 Hz, 10.1 Hz és 6.2 Hz; 4.985 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), J=17.1 Hz és 1.7 Hz; 4.94 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), >10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.60 ppm (H-ll, 1), m (dd), J=4.0 Hz és 2.9 Hz; 3.91-3.81 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.86 ppm (H-12a, 1), m, 3.855 ppm (H-21a, 1), m; 3.85 ppm (H-16, 3), s); 3.78 ppm (H-13, 2), dt, J=6.2 Hz és 1.5 Hz; 3.55-3.46 ppm (H-12b és H-21b, 2), m, (in: 3.51 ppm (H-12b, 1), m (dt), >9.9 Hz és 6.0 Hz; 3.50 ppm (H-21b, 1), m); 2.585 ppm (H-10, 2), td, >7.1 Hz és 1.4 Hz; 1.925 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.6 Hz; 1.82 ppm (H-19a, 1), m; 1.71 ppm (H-18a, 1), m; 1.64-1.46 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.575 ppm (H-18b, 1), m; 1.57 ppm (H-20a, 1), m; 1.53 ppm (H-20b, 1), m; 1.52 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 180.21 ppm (C-7), 158.20 ppm (C-3), 137.53 ppm (C-l), 136.90 ppm (C-14), 130.04 pm (C-2), 126.85 ppm (C-5), 124.75 ppm (C-6), 115.01 ppm (C-4), 114.89 ppm (C-l5), 99.05 ppm (C-17); 95.03 ppm (C-9), 81.97 ppm (C-8), 65.84 ppm (C-12), 62.46 ppm (C-21), 56.20 ppm (C-16); 30.78 ppm (C-18), 29.89 ppm (C-13), 28.23 ppm (C11), 25.58 ppm (C-20), 19.68 ppm (C-19), 16.38 ppm (C-10).
2d.) (0)-1 -(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-l -ol (MPK-3) előállítása
2032087
ΜΡΚ-2 ΜΡΚ-3
C21H26O4 θ21^2βθ4
Μ: 342.44 Μ: 344.45
2832887
6,3 I vízmentes tetrahidrofuránban inert atmoszférában oldunk 1246 g MPK-2-t, lehűtjük az oldatot 0-5°C-ra, hozzáadjuk 5,73 1 R-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidin 1Mos toluolos oldatát, majd lehűtjük (-40)-(-3 5)°C-ra, és hozzáadunk 925 ml borán-dimetilszulfid komplexet. A reakció lejátszódása után metanollal és 5%-os NH4Cl-oldattal megbontjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etilacetát eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1178 g (94%) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.35 ppm (H-6, 1), d, J=7.8 Hz, 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.86 ppm (H-4,1), d, J= 8.1 Hz; 5.99 ppm (H-14,1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.3 Hz és 5.7 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), t, J=1.8 Hz; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.8 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.2 Hz és 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.4 Hz; 3.91-3.74 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.84 ppm (H-21a, 1), m; 3.82 ppm (H16, 3), s; 3.82 ppm (H-12a, 1), m); 3.63 ppm (H-l3a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz és 1.7 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz és 1.7 Hz; 3.51-3.41 ppm (H-12b és H21b, 2), m, (in: 3.475 ppm (H-21b, 1), m; 3.47 ppm (H-l2b, 1), m (dt), J=9.7 Hz és 6.1 Hz); 2.44-2.20 ppm (OH-7 és H-10, 3), m, (in: 2.37 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz és 1.6 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), broad); 1.90-1.75 ppm (H-l 1 és H-l9a, 3), m, (in: 1.815 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.7 Hz; 1.81 ppm (H-19a, 1), m); 1.69 ppm (H-18a, 1), m; 1.621.44 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.57 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.515 ppm (H-20b, 1), m; 1.51 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 157.76 ppm (C-3), 140.77 ppm (C-l), 137.20 ppm (C-14), 127.51 ppm (C-5), 125.96 pm (C-2), 119.33 ppm (C-6), 114.85 ppm (C-15), 110.75 ppm (C-4), 98.91 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.57 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.24 ppm (C7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.83 ppm (C-ll), 25.58 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-19), 15.93 ppm (C-10).
2e.) [(lS)-l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-inoxi]-tert-butildimetil-szilán (MPK-4) előállítása
2832887
1 toluolban oldjuk az előző kémiai lépésben keletkezett MPK-3-at (elméleti mennyiség 1253 g), hozzáadunk 409 g imidazolt. Lehűtjük a reakcióelegyet 5-10 °C-ra, és hozzáadjuk 2,02 1 terc-butil-dimetil-klórszilán (TBDMS-C1) 50 % toluolos oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után vizet adunk a reakcióelegyhez, az oldhatatlan szennyezőket szűrjük, a szűrési maradékot toluollal mossuk. A szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát lépcsős gradiensü eluens eleggyel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1515 g (91 %) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (d/dd), J=8.0 Hz és 1.0 Hz, 7.21 ppm (H-5, 1), t, J= 8.0 Hz; 6.81 ppm (H-4, 1), d(dd), J= 8.1 Hz és 0.7 Hz; 5.95 ppm (H14, 1), dddd, > 16.9 Hz, 10.3 Hz, 6.4 Hz és 5.4 Hz; 5.575 ppm (H-7, 1), t, J=1.7 Hz; 5.00-4.90 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.97 ppm (H-15a, 1), dq, J-10.2 Hz és 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J-16.9 Hz és 1.8 Hz); 4.55 ppm (H-17, 1), m; 3.87-3.73 ppm (H12a két diasztereomer, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.83 ppm (H-21a, 1), m; 3.81 ppm (H16, 3), s; 3.780 ppm és 3.778 ppm (H-12a, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.3 Hz); 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.2 Hz és 1.8 Hz; 3.55-3.38 ppm (H-12b, H-13b és H-21b, 3), m, (in: 3.505 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=15.6 Hz és 6.4 Hz; 3.46 ppm (H-21b, 1), m; 3.42 ppm (H-12b, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.3 Hz); 2.295 ppm (H-10, 2), m (td), J=7.2 Hz és 1.9 Hz;
1.86-1.73 ppm (H-l 1 és H-19a, 3), m, (in: 1.805 ppm (H-19a, 1), m; 1.77 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.7 Hz); 1.68 ppm (H-l8a, 1), m; 1.64-1.45 ppm (H-l8b, H-l9b és H-20, 4), m, (in: 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.55 ppm (H-l8b, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.50 ppm (H-19b, 1) m); 0.91 ppm (H-24, H-25 és H-26, 9), m (s), 0.12 ppm (H-22/H-23, 3), s, 0.09 ppm (H-23/H-22, 3), s, 13C NMR (125.8 MHz): 157.47 ppm (C-3), 142.27 ppm (C-l), 136.71 ppm (C-14), 127.20 ppm (C-5), 124.75 pm (C-2), 118.64 ppm (C-6), 114.61 ppm (C-15), 109.88 ppm (C-4), 98.95 ppm (C-17); 85.12 ppm (C-9), 81.51 ppm és 81.50 ppm (C-8), 66.15 ppm és 66.13 ppm (C-12), 62.45 ppm (C-21), 62.30 ppm (C7), 55.81 ppm (C-16); 30.79 ppm (C-18), 29.58 ppm (C-13), 28.86 ppm és 28.84 (C-ll), 25.99 ppm (C-25, C-26 és C-27, 3), 25.60 ppm (C-20), 19.67 ppm (C-19), 18.45 ppm (C-24), 15.93 ppm (C-10), -4.36 ppm (C-22/C-23), -4.69 ppm (C-23/C-22).
2f.) (9R)-9-[tert-butil(dimetil)szilil]oxi-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)3,3a,4,9-tetrahidrociklopenta[b]naft-2-on (MPK-5) előállítása
MPK-4
C27H42O4Si
M: 458.72
11,5 1 dimetoxi-etánban inert atmoszférában oldunk 1427 g MPK-4-et, hozzáadunk 1070 g dikobalt-oktakarbonilt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órát, 6070°C-ra melegítjük és további 3 órát kevertetjük. A reakció lejátszódása után egész éjjel levegőt buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: diizopropil-éter eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1363 g (90 %) világosbarna olaj.
NMR adatok.
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.22 ppm (H-22, 1), t, J= 7.9 Hz; 6.96-6.87 ppm (H-23, ft ® 1), m (in: 6.93 ppm (H-23, 0.5) d, J=7.7 Hz; 6.90 ppm (H-23, 0.5), d, J=7.7 Hz); 6.78 ft ft ft ppm (H-21, 1), d, J= 8.1 Hz; 5.55 ppm (H-7, 0.5), s; 5.21 ppm (H-7, 0.5), s; 4.50 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz és 2.9 Hz; 4.26 ppm (H-24, 0.5), m (dd), >4.1 Hz és 2.9 Hz; 3.84-3.74 ppm (H-2, H-28, 3.5), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.78 ppm (H-28, 0.5), m (ddd), J=11.3 Hz, 8.2 Hz és 3.2 Hz); 3.70 ppmn (H-28, 0.5), ddd, >11.3 Hz, 8.0 Hz és 3.2 Hz; 3.66-3.55 ppm (H-15a, 1), m (in: 3.63 ppm (H-15a, 0.5), dt, >9.9 Hz és 5.3 Hz; 3.58 ppm (H-15a, 0.5), ddd, >9.9 Hz, 7.4 Hz és 5.6 Hz); 3.55-3.47 ppm (H-4a, 1), m (in: 3.52 ppm (H-4a, 0.5), dd, J=17.1 Hz és 7.4 Hz; 3.51 ppm (H-4a, 0.5), dd, 1=17.0 és 7.4 Hz); 3.43-3.27 ppm (H-9, H-15b, H-28b, 2.5), m (in: 3.38 ppm (H-28b, 1), m; 3.35 ppm (H-9, 1), m; 3.315 ppm (H-15b, 0.5), m(dt), J=9.9 Hz és 5.9 Hz); 3.06 ppm (H-15b, 0.5), ddd, J=9.5 Hz, 8.6 Hz és 4.8 Hz; 2.745-2.65 ppm (H-lOa, 1), m (in: 2.702 ppm (H10a, 0.5), dd, J=18.8 Hz és 6.4 Hz; 2.700 ppm (H-lOa, 0.5), dd, >18.8 Hz és 6.4 Hz); 2.46-2.30 ppm (H-13, 2), m (in: 2.42 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.40 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.385 ppm (H-13b, 0.5), m; 2.34 ppm (H-13b, 0.5), m); 2.25-2.18 ppm (H-lOb, 1), m (in: 2.212 ppm (H-lOb, 0.5), dd, J=18.8 Hz és 1.3 Hz; 2.210 ppm (H-lOb, 0.5), dd, J=18.8 Hz és 1.3 Hz); 2.175-2.07 ppm (H-4b, 1), m (in: 2.13 ppm (H-4b, 0.5), dd, J=17.1 Hz és 8.9 Hz; 2.115 ppm (H-4b, 0.5), dd, >17.1 és 8.9 Hz); 1.875-1.72 ppm (H14a és H-26, 2), m (in: 1.80 ppm (H-26, 1), m; 1.78 ppm (H-14a, 0.5), m; 1.75 ppm (H14a, 0.5), m); 1.72-1.58 ppm (H-14b és H-25a, 2), m (in: 1.64 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-14b, 1), m); 1.58-1.38 ppm (H-25b, H-26b és H-27, 4), m (in: 1.53 ppm (H-25b, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1) m; 1.48 ppm (H-26b, 1), m; 1.41 ppm (H-27b, 1), m); 0.82 ppm (H-32, H-33 és H-34, 9), s; 0.16-0.12 ppm (H-29/H-30, 3), m (s) (in: 0.143 ppm (H29/H-30, 1.5), s; 0.135 ppm (H-29/H-30, 1.5), s); 0.10-0.055 ppm (H-30/H-29, 3), m (in: 0.082 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 0.077 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 13C NMR (125.8 MHz): 209.78 ppm (C-ll), 173.52 ppm és 173.25 ppm (C-8), 156.95 ppm és 156.92 ppm (C-3), 138.43 ppm és 138.36 ppm (C-6), 136.94 ppm és 136.64 ppm (C-12), 127.45 ppm és 127.39 ppm (C-22), 125.11 pm és 125.10 ppm (C-5), 122.25 ppm és 122.12 ppm (C-23), 109.32 ppm és 109.31 ppm (C-21), 98.82 ppm és 98.73 ppm (C-24), 66.64 ppm és 65.97 ppm (C-15), 65.34 ppm és 65.23 ppm (C-7), 62.36 ppm és 62.26 ppm (C-28), 55.45 ppm (C-2); 42.32 ppm és 42.29 ppm (C-10), 33.76 ppm és 33.50 ppm (C-4), 32.33 ppm és 32.31 ppm (C-9), 30.87 ppm és 30.84 ppm (C-25), 28.56 ppm és 28.21 ppm (C-14), 25.77 ppm (C-32, C-33 és C-34, 3), 25.58 ppm (C-27), 19.80 ppm és 19.68 ppm (C-26), 18.21 ppm és 18.20 ppm (C-31), -4.01 ppm és -4.03 ppm (C-29/C-30), -4.15 ppm (Cft 30/C-29).
® © ft ft ft
2g.) (9aS)-5-metoxi-1 -(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)-1,3,3a,4,9,9ahexahidrociklopenta[b]naft-2-one (MPK-6) előállítása
5,5 1 etil-alkoholban oldunk 1363g ΜΡΚ-5-öt, hozzáadunk 60 g kálium-karbonátot és 480 g 10% Pd(C) katalizátort, majd alapos inertizálás után 6 bar hidrogén nyomáson kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után kiszűrjük a katalizátort, etil-alkohollal mossuk, bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 703 g (70 %) világosbarna olaj.
ft © ft ft ft ft
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz, 6.74-6.64 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.69 ppm (H-21, 1) d, J-8.4 Hz; 6.71 ppm (H-23, 1), d, J-8.3 Hz), 4.60 ppm (H-24, 1), m (dd), J=4.1 Hz és 3.0 Hz; 3.93-3.76 ppm (H-2, H-15a és H-28a, 5), m (in: 3.87 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 3.805 ppm (H-15a, 1), m), 3.575-3.335 ppm (H-15b és H-28b, 2), m (in: 3.51 ppm (H-28b, 1), m; 3.44 ppm (H-15b, 1), m), 2.95 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=18.3 Hz és 7.4 Hz, 2.80 ppm (H-4b, 1), d, J=18.2 Hz; 2.77-2.625 ppm (H-7a és H-9, 2), m (in: 2.74 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz és 5.9 Hz; 2.73 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz és 5.9 Hz; 2.68 ppm (H-9, 1), m), 2.56 ppm (H-8, 1), m (tt/qui), J=5.9 Hz és 5.5 Hz, 2.50-2.37 ppm (H-lOa és H-12, 2), m (in: 2.44 ppm (H-lOa, 1), dd, J=18.8 Hz és 8.2 Hz; 2.41 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=5.5 Hz), 2.23 ppm (H-7b, 1), dd, J=16.5 Hz és 11.7 Hz, 2.00-1.79 ppm (H-lOb, H-13a és H-26a, 3), m (in: 1.93 ppm (H-lOb, 1), dd, J=18.9 Hz és 12.1 Hz; 1.905 ppm (H-13a, 1), m; 1.84 ppm (H-26a, 1), m), 1.79-1.64 ppm (H-14 és H-25a, 3), m (in: 1.79 ppm (H-25a, 1), m; 1.76 ppm (H-14a, 1), m; 1.71 ppm (H-14b, 1), m), 1.64-1.39 ppm (H-13b, H-25b, H-26b és H-27, 5), m (in: 1.59 ppm (H-25b, 1), m; 1.57 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b,
1), m; 1.52 ppm (H-27b, 1), m; 1.45 ppm (H-13b, 1), m), 13C NMR (125.8 MHz): 219.34 ppm (C-l 1), 157.72 ppm (C-3), 136.06 és 136.04 ppm (C-6) 126.29 ppm (C-22), 123.37 ppm (C-5), 121.19 ppm (C-23), 107.46 ppm (C-21), 99.09 ppm és 98.96 ppm (C24), 67.57 ppm és 67.45 ppm (C-15), 62.48 ppm (C-28), 56.82 ppm (C-12), 55.34 ppm (C-2), 41.86 ppm (C-10), 35.51 ppm (C-8), 31.69 ppm (C-9), 30.90 ppm és 30.87 ppm (C-25), 28.32 ppm és 28.28 ppm (C-14), 26.65 ppm (C-7), 25.60 ppm (C-27), 24.55 ppm (C-4), 21.48 ppm és 21.43 ppm (C-13), 19.77 ppm (C-26).
2h.) (lR,2R,9aS)-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidrolH-ciklopenta[b]naft-2-ol (MPK-7) előállítása
MPK-6
C22H30O4
M: 358.48
MPK-7
C22H32O4
M: 360.50
2032®»?
1 etil-alkoholban oldunk 703 g MPK-6-ot, lehűtjük a reakcióelegyet (-)15-(-)10°C-ra, hozzáadunk 42 g nátrium-borohidridet és kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után ecetsavval megbontjuk, az etil-alkoholt lepároljuk. Víz és etil-acetát hozzáadása után elválasztjuk a fázisokat és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist IM-os NaHCOa-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe. Termelés: 636 g (90 %) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.125-7.04 ppm (H-22, 1), m (in: 7.09 ppm (H-22, 0.5), t, >7.8 Hz; 7.08 ppm (H-22, 0.5), t, >7.8 Hz); 6.79-6.71 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.760 ppm (H-21, 0.5), m (d), >7.6 Hz; 6.754 ppm (H-21, 0.5), m (d), >7.6 Hz; 6.738 ppm (H-23, 0.5), m (d), >8.3 Hz; 6.735 ppm (H-23, 0.5), m (d), >7.8 Hz); 4.63-4.52 ppm (H-24, 1), m (in: 4.585 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz és 3.1 Hz; 4.56 ppm (H24, 0.5), m (dd), J=4.3 Hz és 2.9 Hz); 3.87 ppm (H-28a, 0.5), m (ddd); 3.84-3.67 ppm (H-2, H-ll, H-15a és H-28a, 5.5), m (in: 3.805 ppm (H-28a, 0.5), m; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.795 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.75 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.715 ppm (Η-Π, 1), td, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 3.54-3.46 ppm (H-28b, 1), m (in: 3.50 ppm (H-28b, 0.5), m; 3.48 ppm (H-28b, 0.5), m); 3.46-3.36 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.43 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.40 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.5 Hz); 2.82-2.70 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.775 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.1 Hz; 2.746 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.1 Hz és 6.2; 2.741 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.3 Hz és 6.2); 2.54-2.41 ppm (H4b és H-7b, 2), m (in: 2.497 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz és 6.5 Hz; 2.492 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz és 6.4 Hz; 2.455 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz és 6.4 Hz); 2.30-2.04 ppm (H-9, H-10 és OH-11, 2.5), m (in: 2.249 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.3 Hz és 6.9 Hz; 2.214 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.0 Hz és 6.8 Hz; 2.16 ppm (H10a, 1), m (dt/ddd), J=12.0 Hz, 7.1 Hz és 6.3 Hz; 2.15 ppm (OH-11, 0.5), broad); 2.00 ppm (OH-11, 0.5), 1.93-1.64 ppm (H-8, H-14, H-25a és H-26a, 5), m (in: 1.88 ppm (H8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.3 Hz; 1.82 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.795 ppm (H-14a, 1), m; 1.79 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.755 ppm (H-14b, 1), m; 1.695 ppm (H-25a, 1), m); 1.641.44 ppm (H-13, H25b, H-26b és H-27, 6), m (in: 1.58 ppm (H-13a, 1), m; 1.565 ppm (H-25b, 1), m; 1.56 ppm (H-13b, 1), m; 1.555 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b, 0.5), m; 1.505 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H-26b, 0.5), m); 1.38-1.20 ppm (H-12, 1), m (in: 1.32 ppm (H-12, 0.5), m, J-9.2 Hz és 6.6 Hz; 1.29 ppm (H-12, 0.5), m; J-9.2 Hz és 6.6 Hz), 1.19-1.08 ppm (H-10, 1), m (in: 1.16 ppm (H-lOb, 0.5), m (ddd), J—10.0 Hz; 1.12 ppm (H-lOb, 0.5), m (ddd), J-10.0 Hz); 13C NMR (125.8 MHz): 156.23 ppm (C3), 140.64 ppm és 140.55 ppm (C-6), 127.04 ppm és 127.02 ppm(C-5) 126.20 ppm (C22), 120.58 ppm (C-23), 108.43 ppm és 108.41 ppm (C-21), 99.09 ppm és 99.07 ppm (C-24), 77.37 ppm (C-ll), 68.39 ppm és 68.36 ppm (C-15), 62.52 ppm és 62.42 ppm (C28), 55.67 ppm (C-2), 51.96 ppm (C-12), 41.61 ppm és 41.41 ppm (C-8), 41.56 ppm és 41.53 ppm (C-10), 33.81 ppm és 33.76 ppm (C-7), 32.94 ppm (C-9), 30.81 ppm és 30.76 ppm (C-25), 29.90 ppm és 29.74 ppm (C-13), 27.73 ppm és 27.66 ppm (C-14), 25.83 ppm (C-4), 25.55 ppm és 25.52 ppm (C-27), 19.79 ppm és 19.69 ppm (C-26).
2i.) [(lR,2R,9aS)-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro lH-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (MPK-8) előállítása © ró ró ró
ΜΡΚ'7 ΜΡΚ-8 C22H32°4 C35H40Os
M: 360.50 Μ· Μ071
2032887
1,4 1 piridinben inert atmoszférában oldunk 636g MPK-7-et, hozzáadunk 508 g p-fenilbenzoil-kloridot, és 50-60°C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után vizet és metil-tercier-butil-étert adunk a reakcióelegyhez. Elválasztjuk a fázisokat és a vizes fázist metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist NaHSO4oldattal, K2CO3 oldattal majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket hexán: etil-acetát eluens eleggyel szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk.
Termelés: 763 g (80 %) fehér kristály. Op: 140-143 °C.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-31 és H-31’, 2), d, J=8.4 Hz; 7.66-7.58 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), >8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), >7.3 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), >7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), >7.4 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, >7.8 Hz; 6.82 ppm (H-23, 1), m (d/dbroad), >7.4 Hz; 6.77 ppm (H-21, 1), d, >8.2 Hz; 5.03 ppm (H11, 1), td, >8.4 Hz és 6.3 Hz; 4.565 ppm (H-24, 1), m; 3.895-3.79 ppm (H-2 és H-28a, 4), m (in: 3.85 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s); 3.79-3.72 ppm (H-l5a, 1), m (in: 3.758 ppm (H-l5a, 0.5), dt, >9.7 Hz és 6.6 Hz; 3.752 ppm (H-l5a, 0.5), dt, >9.7 Hz és 6.5 Hz); 3.48 ppm (H-28b, 1), m; 3.45-3.375 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.416 ppm (H-15b, 0.5), dt, >9.6 Hz és 6.6 Hz; 3.410 ppm (H-15b, 0.5), dt, >9.6 Hz és 6.4 Hz); 2.95-2.81 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.91 ppm (H-4a, 1), dd, >14.9 Hz és 6.2 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, >14.5 Hz és 6.3); 2.635-2.34 ppm (H-4b, H-7b, H-9 és H-lOa, 4), m (in: 2.589 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), >14.4 Hz és 6.9 Hz; 2.587 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), >14.6 Hz és 7.0 Hz; 2.535 ppm (H-4b, 1), dd, >14.9 Hz és 7.2 Hz; 2.48 ppm (H10a, 1), m (ddd), >6.4 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, >7.7 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), >9.1 Hz és 6.8 Hz; 1.88-1.45 ppm (H-12, H-13, H-14, H-25, H-26 és H-27, 11), m (in:
1.83 ppm (H-12, 1), m; 1.81 ppm (H-26a, 1), m; 1.77 ppm (H-14a, 1), m; 1.74 ppm (H14b, 1), m; 1.69 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-13a, 1), m; 1.60 ppm (H-13b, 1), m; 1.57 ppm (H-25b, 1), m; 1.55 ppm (H-27a, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H26b, 1), m); 1.385 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.3 Hz és 8.7 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 166.44 ppm (C-29), 156.64 ppm (C-3), 145.64 ppm (C-33), 140.26 ppm (C-6); 140.21 ppm (C-34), 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.44 ppm (C-30), 129.03 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.21 ppm (C-37), 127.39 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.12 ppm (C-32 és C32’, 2), 126.83 ppm (C-5), 126.33 ppm (C-22), 120.58 ppm és 120.57 ppm (C23),108.42 ppm (C-21), 99.02 ppm (C-24), 80.04 ppm és 80.00 ppm (C-l 1), 67.88 ppm és 67.84 ppm (C-l5), 62.51 ppm és 62.49 ppm (C-28), 55.65 ppm (C-2), 49.58 ppm (C12), 41.00 ppm és 40.99 ppm (C-8), 38.00 ppm (C-10), 33.85 ppm (C-9), 33.80 ppm (C7), 30.89 ppm és 30.88 ppm (C-25), 29.61 ppm és 29.58 ppm (C-l3), 27.91 ppm és 27.89 ppm (C-14), 25.92 ppm (C-4), 25.61 ppm (C-27), 19.81 ppm és 19.80 ppm (C-26).
2j.) [(1 R,2R,9aS)-1 -(3 -hidroxipropil)-5 -metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (MPK-9) előállítása
1,2 1 tetrahidrofuránban oldunk 574 g MPK-8-at, hozzáadunk 4,6 1 metanolt, majd óvatosan hozzáadagoljuk 145 ml cc. HC1 és 145 ml víz elegyét. A reakció lejátszódása után lM-os NaHCOs oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, majd az oldószert lepároljuk. A maradék vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárolt nyersterméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk.
Termelés: 376 g (78 %) színtelen olaj.
NMR adatok:
í© φ ' (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 és H-31’, 2), d, J=8.4 Hz; 7.67-7.57 ft ft $
ft ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.605 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.2 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.81 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 5.05 ppm (H-ll, 1), td, J=8.3 Hz és 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.66 ppm (H-l5, 2), m; 2.94-2.80 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.90 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.845 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3); 2.63-2.50 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.58 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.8 Hz; 2.55 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.0 Hz és 7.0 Hz); 2.50-2.35 ppm (H-9 és H-10a, 2), m (in: 2.465 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), J=12.3 Hz, 7.6 Hz és 6.3 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, J-7.6 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=8.9 Hz és 6.9 Hz, 1.81 ppm (H12, 1), m (tt), J=8.2 Hz és 6.7 Hz; 1.77-1.45 ppm (H-13 és H-14, 4), m (in: 1.73 ppm (H14a, 1), m; 1.70 ppm (H-14b, 1), m; 1.625 ppm (H-13a, 1), m; 1.60 ppm (H-13b, 1), m), 1.39 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.2 Hz és 8.6 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C29), 156.66 ppm (C-3), 145.72 ppm (C-33), 140.16 ppm (C-6 és C-34, 2); 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.33 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.24 ppm (C37), 127.39 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.16 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.78 ppm (C-5), 126.37 ppm (C-22), 120.58 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.86 ppm (C-11), 63.29 ppm (C-15), 55.65 ppm (C-2), 49.36 ppm (C-12), 40.96 ppm (C-8), 37.98 ppm (C-10), 33.76 ppm (C-9), 33.69 ppm (C-7), 30.77 ppm (C-14), 28.98 ppm (C-13), 25.88 ppm (C4)·
2k.) [(1 R,2R,9aS)-5-metoxi-1 -(3-oxopropil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (MPK-10) előállítása
cmh32o4
M: 456.59
MPK-10 θ30^30θ4 M: 454.57
140 ml oxalil-kloridot 4,2 1 diklór-metánban oldunk inert atmoszférában. Az oldatot (-)
60°C-ra hütjük, és hozzáadjuk 227 ml dimetil-szulfoxid 1130 ml diklór-metánnal
h.
©
W
Λ ©
PH készített oldatát. Kevertetés után hozzáadjuk 376 g MPK-9 690 ml diklór-metánnal készített oldatát és (-)-60°C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után
830 ml trietil-amin hozzáadásával megbontjuk a reakcióelegyet, és a hűtést megszüntetve kevertetjük 1 órát, majd felmelegítjük 10°C-ra, 1 M-os NaHSO4 oldatot adunk hozzá, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát eluens eleggyel kromatografálva, majd toluol: hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk.
Termelés: 374 g (100 %) fehér kristály. Op: 94-96 °C.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 9.78 ppm (H-15, 1), t, J=1.3 Hz; 8.05 ppm (H-31 és H31’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.68-7.57 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.64 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.0 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.6 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz, 5.02 ppm (H-ll, 1), td, J=8.3 Hz és 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 2.935-2.79 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.865 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.835 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.4 Hz és 6.3); 2.65-2.53 ppm (H-4b, H-7b és H-14, 4), m (in: 2.61 ppm (H-14, 2), ddd, J=7.6 Hz, 6.5 Hz és 1.1 Hz; 2.576 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3 Hz; 2.568 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.5 Hz); 2.53-2.36 ppm (H-9 és Η-10β, 2), m (in: 2.485 ppm (Η-10β, 1), ddd, J=12.1 Hz, 7.6 Hz és 6.4 Hz; 2.42 ppm (H-9, 1), m); 2.075-1.89 ppm (H-8 és H-13a, 2), m (in: 2.02 ppm (H-8, 1), m, 1.94 ppm (H-13a, 1), m); 1.85-1.73 ppm (H-12 és H-13b, 2), m (in: 1.80 ppm (H-14b, 1), m; 1.79 ppm (H12, 1), m); 1.345 ppm (Η-10α, 1), dt, J=12.2 Hz és 8.8 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 202.22 ppm (C-15), 166.33 ppm (C-29), 156.71 ppm (C-3), 145.85 ppm (C-33), 140.11 ppm (C-34); 139.82 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.11 ppm (C-30), 129.06 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.28 ppm (C-37), 127.40 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.21 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.60 ppm (C-5), 126.46 ppm (C-22), 120.66 ppm (C23), 108.54 ppm (C-21), 79.48 ppm (C-ll), 55.65 ppm (C-2), 48.70 ppm (C-12), 41.95 ppm (C-14), 40.79 ppm (C-8), 37.91 ppm (C-10), 33.53 ppm (C-9), 33.29 ppm (C-7), 25.73 ppm (C-4), 24.69 ppm (C-l3).
211.) [(lR,2R,9aS)-l-[(3S)-3-hidroxioktil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (PPB-Trep-14) előállítása ft © ft
Μ: 454.57
MIB, toluol dlpentll-clnk
CiohbzZn Μ: 207.66
alkoholét komplex”
alkoholét komplex
K hbO • CsHtz, - Zn(OH)2
reagens felesleg dlpentll-cink
Mr: 207.66
2Θ32087
4,5 1 desztillált toluolhoz inert atmoszférában adunk 7,5g MIB* katalizátort majd 1800 ml dipentil-cinket és kevertetjük szobahőmérsékleten. 1 óra kevertetés után beadagoljuk 300 g MPK-10 1,5 1 desztillált toluollal készített oldatát és szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a kapcsolás lejátszódik. A reakció végén a reakcióelegyet intenzív kevertetés és hűtés közben sósavoldatra öntjük, a cink sók teljes elbomlásáig kevertetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon toluol: metil-tercier-butil-éter lépcsős gradiensű eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 300 g (86%) sárga olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (d), >8.3 Hz; 7.68-7.53 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.605 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), >7.5 Hz), 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), >7.6 Hz, 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), >7.3 Hz, 7.14 ppm (H-22, 1), t, >7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, >7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, >8.2 Hz, 5.05 ppm (H-ll, 1), td,
J=8.2 Hz és 6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.61 ppm (H-15, 1), m; 2.955-2.80 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.905 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3), 2.66-2.51 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.585 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.8 Hz; 2.54 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz és 7.0 Hz), 2.51-2.35 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m (in: 2.47 ppm (H-lOa, 1), ddd, J=12.3 Hz, 7.6 Hz és 6.4 Hz; 2.41 ppm (H-9, 1), m), 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.8 Hz, 1.81 ppm (H-12, 1), m, 1.751.48 ppm (H-13 és H-14, 4), m (in: 1.675 ppm (H-13a, 1), m; 1.62 ppm (H-14a, 1), m; 1.59 ppm (H-13b, 1), m; 1.545 ppm (H-14b, 1), m); 1.48-1.33 ppm (H-lOb, H-16, H-17a és OH-15, 5), m (in: 1.43 ppm (H-16a, 1), m; 1.41 ppm (H-17a, 1), m; 1.40 ppm (H-16b, 1), m; 1.39 ppm (H-lOb, 1), m), 1.33-1.17 ppm (H-17b, H-18 és H-19, 5), m (in: 1.28 ppm (H-19, 2), m; 1.27 ppm (H-17b, 1), m; 1.26 ppm (H-18, 2), m), 0.86 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 166.46 ppm (C-29), 156.67 ppm (C-3), 145.70 ppm (C-33), 140.21 ppm/140.14 ppm (C-6/C-34), 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.39 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.24 ppm (C-37), 127.40 ppm (C35 és C-35’, 2), 127.13 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.82 ppm (C-5), 126.36 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.83 ppm (C-ll), 73.13 ppm (C-15), 55.66 ppm (C-2), 49.41 ppm (C-12), 40.94 ppm (C-8), 38.03 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-l6), 35.11 ppm (C-14), 33.78 ppm (C-9), 33.67 ppm (C-7), 32.02 ppm (C-l8), 28.53 ppm (C13), 25.92 ppm (C-4), 25.43 ppm (C-17), 22.76 ppm (C-19), 14.16 ppm (C-20).
*MIB katalizátor: (2S)-3-exo-(morfolino)izobomeol, Mr: 239,35, C14H25NO2
HjC
2032087
Dipentil-cink előállítása
550 g vazelinbe bemérünk 267 g cink-réz ötvözetet (10% réz, 90% cink). Inert atmoszférában kb. 60°C-ra melegítjük az elegyet, ekkor elindítjuk a kevertetést, majd 160°C-ra melegítjük. Folyamatos forrás és intenzív hűtés közben beadagoljuk 188 ml 1-pentil-jodid és 186 ml 1-pentil-bromid elegyét. Az adagolás befejezése után további 1 órát kevertetjük a reakcióelegyet höfoktartással, majd visszahűtjük kb. 60°C-ra és ledesztilláljuk a terméket 110-150°C belső hőmérsékleten, 0,5-1,5 mbar vákuumban.
21.2) [(lR,2R,9aS)-l-[(3S)-3-hidroxioktil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lHciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (PPB-Trep-14) előállítása
Feloldunk 16 mL diklór-metánban 1,3 mL Ti(OiPr)4-et, lehűtjük (-)70°C-ra és hozzáadunk 1,1 mL (2,2 mmol) pentil-magnézium-bromidot (2M oldat dietil-éterben).
Oldunk 4 mL diklór-metánban 100 mg (0,22 mmol) MPK-10-et, 10 mg (Λ)-(+)-1,1 'Bi(2-naftol)-t és 0,4 mL Ti(OiPr)4-et, lehűtjük 0/+5°C-ra. Hozzáadjuk a fenti pentilmagnézium-bromidos reagens oldatot, kevertetjük 0/+5°C-on. Ha lement a reakció hozzáadunk óvatosan 2 mL sósav-víz 1:1 elegyet, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist mossuk 5 mL vízzel, szárítjuk, bepároljuk. A nyerstermékben a 15-epi-PPB-Trep14 izomer mennyisége 0-20 %. A terméket szilikagélen hexán: etil-acetát eluenssel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 90 mg (77%) PPB-Trep-14 sárga olaj.
2m.) (aS,lR,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-5-metoxi-a-pentil-lHBenz[f]inden-1-propanol (Trep-14) előállítása
C35H42O4
M: 526.72
OH OH
Trep-14
C22H34O3
M: 346.51
2032087
1 tetrahidrofuránban feloldunk 250 g PPB-Trep-14-et, hozzáadunk 2,5 1 metanolt, 150 g kálium-karbonátot és 45°C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-ját híg foszforsavval 2-4-es értékre állítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, a szürletet beszűkítjük. A beszűkített termék oldathoz etilacetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etil-acetát eluens elegyekkel kromatografáljuk, a bepárolt föfrakciót diizopropil-éter: hexán eleggyel kristályosítjuk.
Termelés: 125 g (76 %) fehér kristály. Op: 71-72 °C.

Claims (54)

1. Eljárás I. képletű treprostinil és bázisokkal képzett, amorf, vízmentes sói valamint ezek, monohidrátjainak és polihidrátjainak
HOOC
I.
előállítására, azzal jellemezve, hogy végrehajtjuk az alábbi a.) - i.) lépéseket: a.) valamely XVII. általános képletű vegyületet
R1
CH2)x—O
XVII.
- mely képletben
Rl jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil, metil-tiometil-, benziloxi-metil-csoport,azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport az alábbi f.) lépésben szelektíven eltávolítható a jelen lépésben bevitelre kerülő R2 és/vagy az e.) lépésben bevitelre kerülő R4 jelenlétében, x jelentése 0 vagy 2, valamely XVI. általános képletű vegyülettel
XVI.
2932987 mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport és n jelentése 1, 2, 3, 4 al.) Grignard reagens jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott XV. általános képletű vegyületet
R2
XV.
mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott - oxidáljuk, a kapott XIV. általános képletű vegyületet
R2
XIV mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott - szelektíven redukáljuk, vagy a2.) valamely királis bázis és cinksó jelenlétében reagáltatunk, és az al.) vagy a2.) lépés után kapott XIII. általános képletű vegyületet ft
Ki ft ft ft
R2
XIII.
ft © ft ft ft β» ft mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott R csoport bevitelére alkalmas vegyülettel - ahol RJ jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metiltiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport - reagáltatjuk,
b.) a kapott XII. általános képletű vegyületet
mely képletben x, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá,
c.) a kapott XI. általános képletű vegyületet
mely képletben x, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezzük, és x=0 esetén izomerizáljuk,
d.) a kapott Xa. vagy Xb. általános képletű vegyületet
Xa.
Xb.
mely képletekben R1 és R2 jelentése a fent megadott és az Xa. képletű vegyületben x=0, az Xb. képletű vegyületben x=2 - redukáljuk és izomerizáljuk,
e.) a kapott IX. általános képletű vegyületet
0—R1
IX.
mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott R4 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatunk - ahol R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, ρ-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxietoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében és R1 szelektíven eltávolítható R2 és/vagy R4 jelenlétében,
f.) a kapott VIII. általános képletű vegyület ft ft ft ft
V III.
mely képletben x, R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott R1 védőcsoportját savas közegben lehasítjuk,
g.) a kapott VII. általános képletű vegyületet
V II.
mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott - oxidáljuk,
h.) a kapott VI. általános képletű vegyületet
V I.
mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott hl.) amennyiben x jelentése 0, Wittig reakcióban tt tt tt tt tt
CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2 általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport - reagáltatjuk, és a kapott V. képletű vegyületet
mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - szelektíven redukáljuk, a kapott IVa. általános képletű vegyület
IVa.
mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott R4 védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott III. általános képletű vegyületet
III.
ft 2 ft mely képletben R jelentése a fent megadott - hidrogénezzük, vagy ft ft ft ft h2.) amennyiben x jelentése 2, királis katalizátor jelenlétében fémorganikus reagenssel reagáltatjuk, és a kapott IVb. általános képletü vegyület
IVb.
mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - R4 védőcsoportját eltávolítjuk,
i) a hl.) vagy h2.) reakció során kapott II. általános képletü vegyületet
II.
mely képletben R jelentése a fent megadott ismert módon I. képletü treprostinillé alakítjuk és kívánt esetben amorf, vízmentes bázikus sójává, vagy annak monohidrátjává vagy polihidrátjává alakítjuk oly módon, hogy a treprostinilt poláris oldószerben oldjuk, az oldathoz bázist adagolunk, a reakcióelegyet kevertetjük, a sóképzés lejátszódása után az oldatot szűrjük és beszűkítjük, koncentrátum oldószerét kristályosító szerves oldószerre cseréljük és a treprostinil sót kristályosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 védőcsoportként metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, vagy tetrahidropiranil-csoportot, R2 védőcsoportként metil-csoportot, R3 védőcsoportként szilícium atomot tartalmazó védőcsoportot, előnyösen t-butil-dimetil-szililcsoportot, R4 védőcsoportként p-fenil-benzoil-csoportot alkalmazunk.
w fi
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az al.) szerinti eljárásban Grignard reagensként metil-, etil-, propil-, butil-, ciklohexil-magnézium-bromidot, előnyösen etil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az al.) szerinti eljárásban a XV. képletű vegyület oxidációját piridínium-klór-kromáttal végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az al.) szerinti eljárásban a XV. képletű vegyület oxidációját Swem oxidációval végezzük.
6. A z 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az al.) szerinti eljárásban a redukciót királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében borán vegyülettel végezzük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy borán vegyületként borán-dimetil-szulfid komplexet, katecholboránt vagy Ν,Ν-dietilanilin-borán komplexet, előnyösen borán-dimetil-szulfid komplexet alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a2.) szerinti eljárásban királis bázisként, királis aminoalkoholokat, vagy diaminokat, előnyösen (+)-N-metil-efedrint alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a2.) szerinti eljárásban cink sóként cink-triflátot alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b.) szerinti eljárásban intramolekuláris ciklizációként Pauson -Khand ciklizációt alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Pauson-Khand ciklizációt dikobaltoktakarbonillal végezzük.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dikobalt-oktakarbonilt moláris vagy molárisnál kevesebb mennyiségben alkalmazzuk.
©
13. A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót ft ft ft
2932997 szénmonoxid atmoszférában végezzük.
14. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót etilacetátban végezzük.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c.) szerinti eljárásban a XI. képletű vegyület hidrogénezéséhez katalizátorként Pd/C katalizátort, vagy platina-oxidot, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d.) szerinti eljárásban a Xa. és Xb. képletű vegyületek redukcióját diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-izopropiláttal, vagy nátriumborohidriddel, előnyösen nátriumborohidriddel végezzük.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az e.) szerinti eljárásban R4 csoport bevitelére alkalmas vegyületként p-fenil-benzoil-kloridot alkalmazunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az f.) szerinti eljárásban az R1 szilíciumatomot tartalmazó védőcsoport fenil-dimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, t-butildimetil-szilil- vagy t-butil-difenil-szilil-csoport.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a g.) szerinti eljárásban a VII. képletű vegyület oxidációját Swem körülmények között, vagy TEMPO-val vagy Pfítzner-Moffat körülmények között végezzük.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hl.) szerinti eljárásban az V. képletű vegyület redukcióját oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, valamely borán vegyülettel végezzük.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy borán-vegyületként, katecholboránt, Ν,Ν-dietilanilin-borán komplexet, borán-dimetil-szulfid komplexet, előnyösen borán-dimetilszulfíd komplexet alkalmazunk.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a h2.) szerinti eljárásban fémorganikus reagensként dipentil-cinket vagy pentil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a h2.) szerinti eljárásban királis katalizátorként (2S)-3-exo-(morfolino)-izobomeolt alkalmazunk.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i.) szerinti eljárásban a III. általános képletű vegyület hidrogénezését katalizátor jelenlétében végezzük.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként platina-oxid katalizátort, Pd/C katalizátort, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazunk.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a h.) szerinti eljárásban az R4 szilíciumatomot tartalmazó védőcsoport fenil-dimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, t-butildimetil-szilil- vagy t-butil-difenil-szilil-csoport.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a h.) szerinti eljárásban az R4 védőcsoport eltávolítását bázis jelenlétében metanolízissel végezzük.
28. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletű treprostinil bázissal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként 1-5 szénatomszámú, nyílt vagy elágazó láncú szerves alkoholt, előnyösen etanolt alkalmazunk.
29. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletű treprostinil bázissal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy bázisként az előállítandó só kationját tartalmazó oldószermentes szerves vagy szervetlen bázist alkalmazunk.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként szerves alkálifém vagy alkáliföldfém kationt tartalmazó bázist alkalmazunk.
31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-karbonát monohidrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-metilátot, előnyösen kristályvizet tartalmazó nátrium-karbonátot alkalmazunk.
32. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletű treprostinil bázissal képzett sói előállítására, azzal h
tt jellemezve, hogy a reakcióelegyet a sóképzés lejátszódásáig inert atmoszférában kevertetjük.
© tt tt tt tt
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az i.) szerinti eljárásban I. képletü treprostinil bázissal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályosító szerves oldószerként éter, észter vagy keton típusú oldószert alkalmazunk.
34. A 33. igénypont szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy éter típusú oldószerként elágazó vagy nyílt láncú, egyszerű vagy vegyes étert, előnyösen metil-tercier-butil-étert alkalmazunk.
35. Az 1. vagy 33. igénypontok szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett sói monohidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályosító szerves oldószerként vízzel telített szerves oldószert alkalmazunk.
36. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett sói monohidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 50°C - (- 40°C) hőmérsékleten végezzük előnyösen szobahőmérsékleten.
37. Az 1 vagy 36. igénypontok szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett sói monohidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályokat 20-50°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
38. Az 1. vagy 33. igénypontok szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett amorf só előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályosító szerves oldószerként vízmentes szerves oldószert alkalmazunk.
39. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett vízmentes sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályokat 60-100°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
40. Az 1. igénypont szerinti eljárás I. képletü treprostinil bázissal képzett sói polihidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályokat 20-80 %-os páratartalmú atmoszférában tartjuk minimum 48 órán át, vagy levegőn 5-10 napig.
41. III. általános képletü vegyületek
2032887
mely képletben
R2 jelentése -(CH2)n Y, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport és n jelentése 1,2,3,4, azzal a megkötéssel, hogy R5 jelentése a -COOR5 csoportban 1-4 szénatomos alkil-csoporttól, és ha n jelentése 1 Y jelentése nitril-csoporttól eltérő.
42. IVA. általános képletű vegyületek
IVA.
© ft m & ο mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, ha R4 jelentése t-butil-dimetil-szilil-csoport,és n jelentése 1, akkor R5 jelentése a -COOR5 csoportban metil-csoporttól eltérő, továbbá azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, a szaggatott vonal jelentése egyes vagy kettős kötés.
43. V. általános képletű vegyületek
mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3,4 és
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13 szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében.
44. VI. általános képletű vegyületek
mely képletben
R2 jelentése -(CHijnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy
I*.
Hí
W & Pl (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R4jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentése 0 vagy 2.
45. VII. általános képletü vegyületek
mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l 0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentés 0 vagy 2.
46. VIII. általános képletü vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 és R4jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l 0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p-metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, és x jelentése 0 vagy 2.
47. IX. általános képletü vegyületek
IX.
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi- metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, &
fi
R2 jelentése -(CHjjnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l0 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
48. X. általános képletü vegyületek
O—R1 mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében,
R2 jelentése -(CHjjnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-di(6-10 szénatomos)aril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4 és x jelentése 0 vagy 2.
49. XI. általános képletü vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenik, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R3 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport, és x jelentése 0 vagy 2.
50. XII. általános képletű vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében, R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenii-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4,
R3 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport és x jelentése 0 vagy 2.
51. XIII. általános képletű vegyületek ft
o— R1
R2
XIII.
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l -4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1,2, 3,4 és x jelentése 0 vagy 2.
52. XIV. általános képletű vegyületek
O— R1
XIV.
ft mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R védőcsoport szelektíven eltávolítható R jelenlétében,
R2 jelentése -(CHjjnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-l0 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4 és x jelentése 0 vagy 2.
53. XV. általános képletű vegyületek
mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoximetil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R1 védőcsoport szelektíven eltávolítható R2 jelenlétében,
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomosjalkil- di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport, n jelentése 1, 2, 3, 4 és x jelentése 0 vagy 2.
54. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II. általános képletű vegyület
mely képletben
R2 jelentése -(CHijnY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri(l-4 szénatomosjalkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-di(6-10 szénatomosjaril-szilil-csoport és n jelentése 1, 2, 3, 4 R csoportjának eltávolítását alumínium-halogenid jelenlétében dodekántiollal végezzük.
HU1400475A 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására HU231186B1 (hu)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására
CN201580066416.6A CN107001221B (zh) 2014-10-08 2015-09-28 用于制备曲前列尼尔的方法
CA2963844A CA2963844C (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
RU2017115930A RU2709200C2 (ru) 2014-10-08 2015-09-28 Способ получения трепростинила
AU2015329740A AU2015329740B2 (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
JP2017518846A JP6820255B2 (ja) 2014-10-08 2015-09-28 トレプロスチニルの製造方法
CN202110561010.2A CN113292419A (zh) 2014-10-08 2015-09-28 用于制备曲前列尼尔的方法
PCT/HU2015/000065 WO2016055819A1 (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
SG11201702790YA SG11201702790YA (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
EP15787660.8A EP3204349A1 (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
US15/518,096 US10322990B2 (en) 2014-10-08 2015-09-28 Process for the preparation of treprostinil
KR1020247009377A KR20240046264A (ko) 2014-10-08 2015-09-28 트레프로스티닐의 제조 공정
BR112017007270-0A BR112017007270B1 (pt) 2014-10-08 2015-09-28 Compostos e mono-hidrato de sal sódico de treprostinila e processos para preparar os mesmos
MX2017004672A MX2017004672A (es) 2014-10-08 2015-09-28 Proceso para la preparacion de treprostinil.
KR1020177012210A KR102651020B1 (ko) 2014-10-08 2015-09-28 트레프로스티닐의 제조 공정
TW108142477A TWI761731B (zh) 2014-10-08 2015-10-06 曲前列環素（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）的鈉鹽單水合物及其製法
TW104132764A TWI761299B (zh) 2014-10-08 2015-10-06 製備曲前列環素（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）之方法
IL251613A IL251613B (en) 2014-10-08 2017-04-06 A process for the preparation of terprostinil
US16/397,139 US11098001B2 (en) 2014-10-08 2019-04-29 Process for the preparation of treprostinil
JP2019165225A JP6898401B2 (ja) 2014-10-08 2019-09-11 トレプロスチニルの製造方法
US17/377,125 US11724979B2 (en) 2014-10-08 2021-07-15 Process for the preparation of treprostinil

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1400475A2 HUP1400475A2 (en) 2016-04-28
HU231186B1 true HU231186B1 (hu) 2021-06-28

Family

ID=89991608

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10322990B2 (hu)
EP (1) EP3204349A1 (hu)
JP (2) JP6820255B2 (hu)
KR (2) KR20240046264A (hu)
CN (2) CN113292419A (hu)
AU (1) AU2015329740B2 (hu)
CA (1) CA2963844C (hu)
HU (2) HU231186B1 (hu)
IL (1) IL251613B (hu)
MX (1) MX2017004672A (hu)
RU (1) RU2709200C2 (hu)
SG (1) SG11201702790YA (hu)
TW (2) TWI761731B (hu)
WO (1) WO2016055819A1 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2805367T3 (es) 2013-01-11 2021-02-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
EP3408252B1 (en) 2016-01-27 2022-03-02 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of prostacyclin derivatives
KR101830693B1 (ko) * 2016-04-28 2018-02-21 연성정밀화학(주) 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체
JP7220650B2 (ja) 2016-09-26 2023-02-10 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルプロドラッグ
HU231296B1 (hu) * 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
KR102084044B1 (ko) * 2018-12-24 2020-03-03 주식회사 세미부스터 인산용액 중의 실리콘 농도 분석방법
CA3141164C (en) * 2019-05-21 2023-09-05 Jiangsu Forefront Pharmaceutical Co., Ltd. New crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor
EP4017588A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US10781160B1 (en) * 2019-10-04 2020-09-22 Chirogate International Inc. Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof
US11339110B2 (en) * 2019-12-19 2022-05-24 Chirogate International Inc. Efficient crystallization process for preparing ultrapure Treprostinil and crystal prepared therefrom
JP2023523557A (ja) 2020-04-17 2023-06-06 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
US11447440B2 (en) * 2020-10-29 2022-09-20 Chirogate International Inc. Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
AU2021401921A1 (en) 2020-12-14 2023-07-06 United Therapeutics Corporation Methods of treating disease with treprostinil prodrugs
IL305510A (en) 2021-03-03 2023-10-01 United Therapeutics Corp A dry powder preparation of terprostinil and its prodrug that will additionally contain (E)-3,6-bis[4-(N-carbonyl-2-propenyl)amidobiotyl]-2,5-dictopiperazine (FDKP)
AU2023219692A1 (en) 2022-02-08 2024-08-01 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy
WO2024155752A1 (en) 2023-01-19 2024-07-25 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338457A (en) 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
CA1313670C (en) 1980-02-28 1993-02-16 Robert Charles Kelly Carbacyclin analogs
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CA2847985C (en) 1997-10-24 2015-02-03 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
JP3701870B2 (ja) 1997-11-14 2005-10-05 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション 末梢血管疾患治療のための９−デオキシ−２’，９−α−メタノ−３−オキサ−４，５，６−トリノール−３，７−（１’，３’−インターフェニ
CN101265226B (zh) * 2003-05-22 2013-04-24 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
JP5038031B2 (ja) 2006-07-11 2012-10-03 キヤノン株式会社 放射線撮影装置、その駆動方法及び放射線撮影システム
KR101898407B1 (ko) 2007-12-17 2018-09-12 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
JP6219016B2 (ja) * 2008-05-08 2017-10-25 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション トレプロスチニル一水和物
WO2009158010A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin analogs
CN102040618B (zh) 2009-04-30 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种PGF2a类似物的制备方法及其相关中间体
EP2576492B1 (en) * 2010-06-03 2017-09-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
CA2710726C (en) 2010-07-22 2016-02-23 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein
CN102906520B (zh) 2010-11-19 2014-11-12 岛产业株式会社 干燥减容处理装置
CA2726599C (en) * 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
EP2495235B1 (en) * 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
US8524939B2 (en) * 2011-08-24 2013-09-03 Chirogate International Inc. Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof
CN103193627B (zh) * 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
SI2674413T1 (sl) 2012-06-15 2017-10-30 Scipharm Sarl Postopek za pripravo treprostinila in derivatov le-tega
CA2893604A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Cayman Chemical Company Incorporated Methods of synthesizing a prostacyclin analog
ES2805367T3 (es) * 2013-01-11 2021-02-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
WO2014150203A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 United Therapeutics Corporation Salts of treprostinil
JP6561109B2 (ja) * 2014-07-16 2019-08-14 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2963844A1 (en) 2016-04-14
US11098001B2 (en) 2021-08-24
US10322990B2 (en) 2019-06-18
HUP1400475A2 (en) 2016-04-28
JP6898401B2 (ja) 2021-07-07
KR102651020B1 (ko) 2024-03-26
KR20240046264A (ko) 2024-04-08
CN113292419A (zh) 2021-08-24
CN107001221B (zh) 2021-05-25
HUP1900346A1 (hu) 2016-04-28
HU231184B1 (hu) 2021-07-28
US11724979B2 (en) 2023-08-15
TWI761299B (zh) 2022-04-21
JP6820255B2 (ja) 2021-01-27
TW202012350A (zh) 2020-04-01
JP2020011973A (ja) 2020-01-23
TW201636320A (zh) 2016-10-16
BR112017007270A2 (pt) 2017-12-26
US20190248725A1 (en) 2019-08-15
JP2017531661A (ja) 2017-10-26
US20210340093A1 (en) 2021-11-04
RU2709200C2 (ru) 2019-12-17
MX2017004672A (es) 2017-07-17
CA2963844C (en) 2023-09-26
AU2015329740A1 (en) 2017-05-25
SG11201702790YA (en) 2017-05-30
RU2017115930A3 (hu) 2019-04-30
CN107001221A (zh) 2017-08-01
TWI761731B (zh) 2022-04-21
WO2016055819A1 (en) 2016-04-14
US20170313643A1 (en) 2017-11-02
RU2017115930A (ru) 2018-11-15
EP3204349A1 (en) 2017-08-16
IL251613B (en) 2020-08-31
IL251613A0 (en) 2017-06-29
AU2015329740B2 (en) 2019-10-17
KR20170065636A (ko) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231186B1 (hu) Új eljárás treprostinil és sói előállítására
Solé et al. Enantioselective Total Synthesis of Wieland‐Gumlich Aldehyde and (−)‐Strychnine
AU2014268086A1 (en) 3-((2S,5S)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
US4758383A (en) Ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol and its use as an intermediate for 1α-hydroxy vitamin D2
Muratake et al. Synthetic study of hetisine-type aconite alkaloids. Part 2: Preparation of hexacyclic compound lacking the C-ring of the hetisan skeleton
US4129599A (en) A-Norsteroids
US4298537A (en) Process for producing steroid compounds having an oxo group in the side chain
BR112017007270B1 (pt) Compostos e mono-hidrato de sal sódico de treprostinila e processos para preparar os mesmos
JP4366013B2 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物
HU196430B (en) Process for producing 17-alpha-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one
JP3410492B2 (ja) ７−オクチン−１−エン誘導体およびその製造方法
JP2011136913A (ja) ２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体及びその製造方法
JP2011136914A (ja) ２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法
US6310225B1 (en) Processes for the preparation of steroid derivatives, intermediates therefor and processes for the preparation of the intermediates
JP2975704B2 (ja) ステロイド誘導体
Ding et al. Stereoselective synthesis of (5R, 6S)‐6‐acetoxy hexadecanolide—The major component of the oviposition attractant pheromone of the mosquito Culex pipens fatigans and its enantiomer from L‐glutamic acid
JPH06321850A (ja) （２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−６−置換アルケニルナフタレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALAMI ES JOGI IRODA KFT., HU