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KR20170065636A - 트레프로스티닐의 제조 공정 - Google Patents

트레프로스티닐의 제조 공정 Download PDF

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KR20170065636A
KR20170065636A KR1020177012210A KR20177012210A KR20170065636A KR 20170065636 A KR20170065636 A KR 20170065636A KR 1020177012210 A KR1020177012210 A KR 1020177012210A KR 20177012210 A KR20177012210 A KR 20177012210A KR 20170065636 A KR20170065636 A KR 20170065636A
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이렌 호르토바지
터마시 얼처치
이슈트반 라슬로피
아그네시 너지네 보르코
임레 로줌베르스키
가보르 허버시
주전너 커르도시
페테르 부즈데르-을런토시
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키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티.
키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티.
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Abstract

본 발명은 고리 시스템의 구축 중에 몇 개의 새로운 중간체를 사용하여 화학식 (I)의 트레프로스티닐 및 그 염을 제조하기 위한 새로운 공정을 제공한다.
[화학식 I]

Description

트레프로스티닐의 제조 공정{PROCESS FOR THE PREPARATION OF TREPROSTINIL}
본 발명은, 화학식 I의 트레프로스티닐 및 염기와 함께 주어진 그 무정형, 무수물, 일수화물 및 다수화물 염의 제조, 일반 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 트레프로스티닐 중간체, 및 이들의 제조에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
트레프로스티닐은 혈소판 응집 억제 및 혈관 확장 작용을 가진 합성 프로스타사이클린 유도체로서, 피하, 정맥내, 흡입 또는 경구 형태로 투여될 수 있다.
그 치료 분야는 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료이다(Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363)
트레프로스티닐의 벤진덴 구조 부분의 구축을 위해 몇 가지 방법이 알려져 있다. 지금까지 설명된 합성 경로의 요약은 문헌[Drugs of the Future, 2001, 26 (4) 364-374]에 게재되어 있다.
합성 경로를 비교하면, 특허 명세서 WO99/21830 A1에 기재된 Pauson-Khand 고리화가 고리 시스템의 구축에 가장 효과적인 방법인 것 같다.
특허 명세서 WO 99/ 21830 A1 (US 6441245 B1)에 개시된 실시예에 따르면, 벤진덴 주요 중간체는 도 1에 개략적으로 나타낸 반응 경로에 의해 합성된다.
도 1은 실시예 이전 상세한 설명 부분 끝에 도시되어 있다.
이후 주요 중간체는, 실시예 이전 상세한 설명 부분 끝에 도시된 도 2에 나타낸 바와 같이 알려진 화학 반응에 의해 트레프로스티닐로 변환된다.
특허 명세서 WO 2009/158010 A1에 중수소화 트레프로스티닐 유도체의 제조가 개시되어 있다.
고리 닫힘은 Pauson-Khand 고리화에 의해 수행된다. 이 경우, 또한, 3중 결합을 가진 사슬은 적어도 7개의 탄소 원자로 이루어진다. Pauson-Khand 고리화로 인한 분자는 트레프로스티닐 측쇄를 이미 포함한다(도 3).
[도 3]
Figure pct00002
여기서, Z(1,3,4) 및 Y(1,2,3)는 수소 또는 중수소를 나타내고,
R1은 선택적으로 하나 이상의 중수소를 함유하는 펜틸기이다.
특허 명세서 WO WO 2011/153363 A1과 WO 99/21830 A1에 기재된 방법 간의 차이는 다음과 같다.
3중 결합을 포함하는 측쇄와 알데히드의 커플링은 키랄 촉매((+)-N-메틸에페드린)의 존재 하에서 수행되고, 이런 방식으로 라세미 알코올의 형성 없이 하나의 단계로 키랄 알코올이 얻어진다. 이런 방식으로, 하나의 산화 단계 및 입체선택적 환원이 제거된다.
디코발트 옥타카르보닐의 양은 감소하였고(등몰비 대신 2~15 몰%만 사용됨), 고리 닫힘은 일산화탄소 압력 하에서 수행된다.
전체 합성 경로는 실시예 이전 상세한 설명 부분 끝에서 도 4에 제시되어 있다.
특허 명세서 WO 2012/009816 A1에 기재된 합성도 벤진덴 고리 형성을 위해 Pauson-Khand 고리화를 이용한다. 이 합성의 신규성은 페놀성 수산기가 p-메톡시벤질(PMB) 보호기로 보호된다는 것이다.
3중 결합을 가진 측쇄는, 이 경우에도, 적어도 7개의 탄소 원자를 포함한다.
Pauson-Khand 고리화로 인한 분자는 트레프로스티닐 측쇄를 이미 포함할 것이다.
전체 합성 경로는 실시예 이전 상세한 설명 부분 끝에서 도 5에 제시되어 있다.
트레프로스티닐염의 합성은 특허 명세서 WO 2009/078965 (PCT/US2008/013686)(United Therapeutics)에 상세히 제시되어 있다. 이 특허 명세서는 결정질 디에탄올아민염의 제조를 기술하고 있다.
이 방법에 따르면, 벤진덴 구조의 방향족 수산기의 알킬화를 통해 벤진덴니트릴이 얻어진다(도 6).
[도 6]
Figure pct00003
벤진덴니트릴은 트레프로스티닐로 가수분해되고, 분리 없이, 결정질 디에탄올아민염으로 변환된다(도 7).
[도 7]
Figure pct00004
트레프로스티닐 디에탄올아민염으로부터 트레프로스티닐은 산 처리에 의해 유리된다(도 8).
[도 8]
Figure pct00005
상 분리 후, 아세트산에틸 상을 증발시키고, 잔여물을 수성 에탄올로 결정화하고, 여과하여 모아 건조시킨다.
디에탄올아민염을 통한 정제는 매우 효과적이어서 크로마토그래피에 의한 벤진덴니트릴 유도체의 정제는 필요하지 않다.
고순도 트레프로스티닐은 다양한 염기를 사용하여 원하는 고순도 염으로 변환될 수 있다.
나트륨염 형성에 대한 상세한 설명은 특허 명세서 WO 2012/088607에 기재되어 있다.
기재된 바에 따르면, 벤진덴 유도체는 브로모아세트산 메틸 에스테르로 알킬화되고, 생성된 트레프로스티닐 메틸 에스테르는 메탄올-물 용매 혼합물에서 수산화칼륨을 사용하여 정제 없이 트레프로스티닐로 가수분해된다.
반응 혼합물은 이후 염산으로 산성화되고, 침전된 백색 고체는 여과 제거되고, 메탄올-물 혼합물로 세척되고, 진공 건조되어 나트륨염으로 변환된다(도 9).
[도 9]
Figure pct00006
본 발명은 더 낮은 사슬의 키랄 중심이 합성의 마지막에서만 만들어지는 방법을 고안하는 것을 목표로 하며, 이 방법은 견고하고 확장성이 좋다.
본 발명의 대상은 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00007
의 트레프로스티닐 및 염기와 함께 주어진 그 무정형, 무수물 염, 뿐만 아니라 그 일수화물 및 다수화물의 제조 방법으로서,
a) 일반 화학식 XVII
[화학식 XVII]
Figure pct00008
(상기 화학식에서, R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함), x는 0 또는 2를 나타냄)
의 화합물과 일반 화학식 XVI
[화학식 XVI]
Figure pct00009
(상기 화학식에서, R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴- 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4를 나타냄)
의 화합물을,
a1) 그리나르 시약의 존재 하에서 반응시키고, 생성된 일반 화학식 XV
[화학식 XV]
Figure pct00010
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 산화시키고, 생성된 일반 화학식 XIV
[화학식 XIV]
Figure pct00011
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 선택적으로 환원시키거나,
a2) 키랄 염기 및 아연염의 존재 하에서 반응시키고,
단계 a1) 또는 a2)에서 얻은 일반 화학식 XIII
[화학식 XIII]
Figure pct00012
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을, 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R3 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고,
b) 생성된 일반 화학식 XII
[화학식 XII]
Figure pct00013
(상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 분자 내 고리화시키고,
c) 생성된 일반 화학식 XI
[화학식 XI]
Figure pct00014
(상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 촉매 반응으로 수소화하고, x=0인 경우, 이성화하고,
d) 생성된 일반 화학식 X
[화학식 X]
Figure pct00015
(상기 화학식에서, x, R1, R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 환원시키고,
e) 생성된 일반 화학식 IX
[화학식 IX]
Figure pct00016
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을, 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R4 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하며 R1은 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
f) 생성된 일반 화학식 VIII
[화학식 VIII]
Figure pct00017
(상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물로부터 R1 보호기를 산성 매질에서 절단하고,
g) 생성된 일반 화학식 VII
[화학식 VII]
Figure pct00018
(상기 화학식에서, x, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 산화시키고,
h) 생성된 일반 화학식 VI
[화학식 VI]
Figure pct00019
(상기 화학식에서, x, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을,
h1) x가 0을 의미하는 경우, 일반 화학식
CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2
(상기 화학식에서, R6는 C1-4 알킬- 또는 페닐- 기를 나타냄)
의 화합물과 비티히(Wittig) 반응으로 반응시키고, 생성된 일반 화학식 V
[화학식 V]
Figure pct00020
(상기 화학식에서, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 생성된 일반 화학식 IVa
[화학식 IVa]
Figure pct00021
(상기 화학식에서, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물의 보호기 R4를 제거하고, 생성된 일반 화학식 III
[화학식 III]
Figure pct00022
(상기 화학식에서, R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 수소화하거나,
h2) x가 2를 의미하는 경우, 키랄 촉매의 존재 하에서 유기 금속 시약과 반응시키고,
생성된 일반 화학식 IVb
[화학식 IVb]
Figure pct00023
(상기 화학식에서, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물의 보호기 R4를 그 다음 제거하고,
i) 단계 h1) 또는 h2)에서 얻은 일반 화학식 II
[화학식 II]
Figure pct00024
(상기 화학식에서, R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물을 공지의 방법에 의해 화학식 I의 트레프로스티닐로 변환시키고, 원하는 경우, 염기와 함께 주어진 그 무정형, 무수물, 일수화물 및 다수화물 염으로 변환시키는 것을 특징으로 한다.
R1 보호기로서 바람직하게 메톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸- 또는 테트라하이드로피라닐- 기, R2 보호기로서 메틸기, R3 보호기로서 규소 원자, 바람직하게는 3차-부틸디메틸실릴기를 함유하는 보호기, R4 보호기로서 p-페닐벤조일기가 적용될 수 있다.
본 발명은 또한, 일반 화학식 II의 선택적 활성 화합물의 제조에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pct00025
상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고, n은 1, 2, 3, 4를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 일반 화학식 II의 화합물은, 일반 화학식 III
[화학식 III]
Figure pct00026
(상기 화학식에서, R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물이 수소화되거나,
일반 화학식 IVb
[화학식 IVb]
Figure pct00027
(상기 화학식에서, R2의 의미는 상기 정의된 바와 같고, R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함)
의 화합물의 R4 보호기가 제거되도록 제조될 수 있다.
일반 화학식 III이 화합물의 수소화는 촉매의 존재 하에서 수행된다.
촉매로서, 산화백금, Pd/C 촉매, 바람직하게는 Pd/C 촉매가 적용될 수 있다.
일반 화학식 III의 화합물은 신규의 화합물이다.
[화학식 III]
Figure pct00028
상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)n Y를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고, n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, 단, -COOR5에서 R5는 C1-4 알킬을 유지할 수 없다.
일반 화학식 III의 화합물은 일반 화학식 IVa
[화학식 IVa]
Figure pct00029
(상기 화학식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며,
R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함)
의 화합물의 R4 보호기가 제거되도록 제조될 수 있다.
규소 원자를 함유하는 R4 보호기는 바람직하게 페닐디메틸실릴-, 트리에틸실릴-, 트리이소프로필실릴-, 3차-부틸디메틸실릴- 또는 3차-부틸디페닐실릴- 기이다.
R4 보호기의 제거는 염기의 존재 하에서 메탄올분해에 의해 수행된다.
일반 화학식 IV의 화합물은 신규의 화합물이다.
[화학식 IV]
Figure pct00030
상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
일반 화학식 IVa
[화학식 IVa]
Figure pct00031
(상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함)
의 신규 화합물은 일반 화학식 V
[화학식 V]
Figure pct00032
(상기 화학식에서, R2 및 R4의 의미는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물이 선택적으로 환원되도록 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 환원은 옥사자보롤리딘 촉매의 존재 하에서 보레인 화합물로 수행된다.
보레인 화합물로서, 카테콜보레인 또는 보레인-디에틸아닐린 착물, 보레인-디메틸 설파이드 착물, 바람직하게는 보레인-디메틸 설파이드 착물이 적용된다.
일반 화학식 V의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 V의 신규 화합물은 일반 화학식 VIa
[화학식 VIa]
Figure pct00033
(상기 화합물에서 R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)
의 화합물이 일반 화학식
CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2
(상기 화학식에서, R6는 C1-4 알킬- 또는 페닐- 기를 나타냄)
의 화합물과 비티히 반응으로 반응하도록 제조될 수 있다.
일반 화학식 IVb
[화학식 IVb]
Figure pct00034
(상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함)
의 신규 화합물은 일반 화학식 VIb
[화학식 VIb]
Figure pct00035
(상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 키랄 촉매의 존재 하에서 유기 금속 시약과 반응하도록 제조될 수 있다.
유기 금속 시약으로서, 디펜틸아연 또는 펜틸마그네슘 브로마이드가, 키랄 촉매로서, (2S)-3-엑소-(모르폴리노)이소보르네올이 적용될 수 있다.
일반 화학식 VIa 및 VIb의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 VI
[화학식 VI]
Figure pct00036
(상기 화학식에서,
R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하고,
x는 0 또는 2를 나타냄)
의 화합물은 일반 화학식 VII
[화학식 VII]
Figure pct00037
(상기 화학식에서, x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 산화되도록 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 산화는 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)로 또는 Swern 조건(염화옥살릴/DMSO/유기 염기) 하에서 또는 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼)로, 또는 Pfitzner-Moffat 조건(DCC(디사이클로헥실카르보디이미드)/DMSO/산) 하에서 수행된다.
일반 화학식 VII의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 VII의 신규 화합물은 일반 화학식 VIII
[화학식 VIII]
Figure pct00038
(상기 화학식에서,
R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하고,
x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물의 R1 보호기가 산성 매질에서 제거되도록 제조될 수 있다.
규소 원자를 함유하는 보호기 R1은 바람직하게 페닐디메틸실릴-, 트리에틸실릴-, 트리이소프로필실릴-, 3차-부틸디메틸실릴- 또는 3차-부틸디페닐실릴 기이다.
일반 화학식 VIII의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 VIII의 신규 화합물은 일반 화학식 IX
[화학식 IX]
Figure pct00039
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 R4 기의 도입에 적합한 화합물과 반응하도록 제조될 수 있다.
R4 기의 도입에 적합한 화합물로서, 바람직하게 p-페닐벤조일 클로라이드가 적용된다.
일반 화학식 IX의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 IX의 신규 화합물은 일반 화학식 X
[화학식 X]
Figure pct00040
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 환원되도록 제조될 수 있다.
일반 화학식 X의 화합물의 환원은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 이소프로필레이트, 또는 수소화붕소나트륨, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 수행될 수 있다.
일반 화학식 X의 신규 화합물은 일반 화학식 XI
[화학식 XI]
Figure pct00041
(상기 화학식에서,
x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며,
R3는 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타냄)
의 화합물이 촉매 반응으로 수소화되고,
x=0인 경우 이성화되도록 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물의 수소화를 위한 촉매로서, Pd/C 촉매 또는 산화백금, 바람직하게는 Pd/C 촉매가 사용될 수 있다.
일반 화학식 XI의 화합물은 신규의 화합물이다.
일반 화학식 XI의 신규 화합물은 일반 화학식 XII
[화학식 XII]
Figure pct00042
(상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 분자 내 고리화되도록 제조될 수 있다.
분자 내 고리화를 위해 유리하게는, Pauson-Khand 고리화 방법이 적용된다. Pauson-Khand 고리화는 디코발트 옥타카르보닐을 사용하여 수행된다.
디코발트 옥타카르보닐은 등몰량으로 또는 등몰량보다 적게 또는 등몰량보다 많게 적용될 수 있다.
반응은 바람직하게, 용매로서 아세트산에틸을 사용하여 일산화탄소 분위기에서 수행된다.
일반 화학식 XII의 신규 화합물은 일반 화학식 XIII
[화학식 XIII]
Figure pct00043
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 R3 기의 도입에 적합한 화합물과 반응하도록 제조될 수 있다.
일반 화학식 XIII의 신규 화합물은,
a) 일반 화학식 XIV
[화학식 XIV]
Figure pct00044
(상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 선택적으로 환원되거나,
b) 일반 화학식 XVI
[화학식 XVI]
(상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 키랄 염기 및 아연염의 존재 하에서 일반 화학식 XVII
[화학식 XVII]
Figure pct00046
(상기 화학식에서, R1 및 x는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물과 반응하도록 제조될 수 있다.
일반 화학식 XIV의 화합물의 환원은 키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 존재 하에서 보레인 화합물로 수행된다.
보레인 화합물로서, 보레인-디메틸 설파이드 착물, 카테콜보레인 또는 보레인-디에틸아닐린 착물, 바람직하게는 보레인-디메틸 설파이드 착물, 키랄 염기로서, 키랄 아미노알코올 또는 디아민, 바람직하게는 (+)-N-메틸에페드린이 적용될 수 있다.
일반 화학식 XVI 및 XVII의 화합물의 반응에서, 아연염으로서 바람직하게는 아연 트리플레이트가 적용될 수 있다.
일반 화학식 XIV의 신규 화합물은 일반 화학식 XV
[화학식 XV]
Figure pct00047
(상기 화학식에서 x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 산화되도록 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물의 산화는 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)로 또는 Swern 반응 조건(염화옥살릴/DMSO/유기 염기) 하에서 수행된다.
일반 화학식 XV의 신규 화합물은 일반 화학식 XVI
[화학식 XVI]
Figure pct00048
(상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
의 화합물이 그리나르 시약의 존재 하에서 일반 화학식 XVII
[화학식 XVII]
Figure pct00049
(상기 화학식에서 R1은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지고, x는 0 또는 2임)
의 화합물과 반응하도록 제조될 수 있다.
그리나르 시약으로서, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-, 사이클로헥실- 마그네슘 브로마이드, 바람직하게는 메틸마그네슘 브로마이드가 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 대상은 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 무정형, 무수물, 일수화물 및 다수화물 염의 제조를 위한 신규 방법이다.
[화학식 I]
Figure pct00050
트레프로스티닐 염들, 그 중 일반적 형태의 트레프로스티닐 나트륨 염은 WO99/25357(United Therapeutics)에 화학적-물리적 시기로 특성화하지 않고 기재되어 있다. EP1628654(United Therapeutics)에 출원인이 제출한 증거서류 1에 처음으로 트레프로스티닐 나트륨 염의 융점이 56℃로 언급된다.
WO 2012/088607(Alphora)은, 트레프로스티닐을 수혼화성 유기 용매에 용해시켜 트레프로스티닐 용액을 형성한 후, 이 용액을 알칼리 금속 양이온을 함유한 수용액과 반응시켜 트레프로스티닐 염을 함유한 반응 혼합물을 형성하고, 이 염을 결정화 되도록 하여 형성된 염을 모으는, 트레프로스티닐 나트륨 염의 제조를 위한 새로운 공정을 기술한다.
본 발명에 따르면, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 무정형, 무수물, 일수화물 및 다수화물 염은, 트레프로스티닐을 극성 용매에 용해시키고, 이 용액에 고체 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 염 형성이 완료되었을 때 용액을 여과, 농축하고, 농축액의 용매를 결정화의 유기 용매로 교체하고 트레프로스티닐 염을 결정화하는 방식으로 제조된다.
염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염을 제조하기 위해, 극석 용매로서, C1-5 개방 사슬 또는 분지형 유기 알코올, 바람직하게는 에탄올이 적용될 수 있고, 염기로서, 원하는 염의 양이온을 함유한 무용제 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온을 함유한 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨 일수화물, 탄산수소나트륨 또는 나트륨 메틸레이트, 바람직하게는 탄산나트륨 수화물이 적용될 수 있다.
반응 혼합물은 염 형성이 완료될 때까지 불활성 분위기에서 교반된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 결정화의 유기 용매로서, 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-형 수성 용매가, 즉 에테르-형 용매로서 개방 사슬 또는 분지형 순수 또는 혼합 에테르, 바람직하게는 3차-부틸 메틸 에테르가 적용될 수 있다.
결정화는 바람직하게 50℃ 내지 -40℃의 온도에서 수행된다.
나트륨 양이온을 함유한 유기 또는 무기 염기를 사용하는 상기 방법의 결과로서, 새로운 화합물인 백색 결정 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 A)이 얻어진다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 결정화의 유기 용매가 무수 에테르- 에스테르- 또는 케톤-형 용매인 경우, 새로운 화합물인 무정형 트레프로스티닐 나트륨 염이 얻어진다.
본 발명에 따르면, 결정화 단계까지 상기 공정을 수행하고 60~100℃에서 또는 진공에서 결정화를 수행함으로써 트레프로스티닐 나트륨 염 무수물(형태 B)이 제조될 수 있다. 가능한 다른 방법은, 염을 용해시키지 않거나 단지 조금만 용해시키는 용매에 나트륨 염 일수화물을 흡수시켜 1~6시간 동안 60~90℃에서 교반하는 것이다. 용매로서, 바람직하게 헥산, 헵탄, 톨루엔, 아세트산에틸이 적용될 수 있다.
트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물 또는 무수물을 60% 수분 함량의 분위기에서 48시간 동안, 또는 공기 중에서 5~8일 동안 유지하면, 신규의 트레프로스티닐 나트륨 염 다수화물(형태 C)이 얻어진다.
상이한 형태에 대한 DSC 및 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 도 14 내지 도 22에 나타내었다.
상기 언급된 이들 염 형태는 의약 제제의 제조에 적합한 안정성 및 적용성을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구현예에서,
프로파르길 알코올은 메톡시메틸기로 보호된다.
보호된 프로파르길 알코올(XVII)은 메틸마그네슘 브로마이드 그리나르 시약의 존재 하에서 2-알릴-3-메톡시벤즈알데히드(XVI)와 반응한다. 이렇게 얻은 라세미 알코올(XV)은 산화된다.
산화는, 예를 들어 Swern 산화 방법 또는 크롬(VI)을 이용한 산화에 의해 수행된다.
케톤 XIV의 입체선택적 환원은 키랄 알코올 XIII을 생성한다.
입체선택적 환원은, 예를 들어 코리(Corey) 촉매의 존재 하에서 보레인-디메틸 설파이드 착물로 수행될 수 있다.
키랄 알코올 XIII은, 보호된 프로파르길 알코올(XVII)을 키랄 염기, 예를 들어 (+)-N-메틸에페드린과 아연 트리플레이트의 존재 하에서 2-알릴-3-메톡시벤즈알데히드(XVI)와 반응시켜 직접 제조될 수 있다.
수산기는 3차-부틸디메틸실릴기로 보호되고, 실릴 에테르(XII)는 디코발트 옥타카르보닐의 존재 하에서 Pauson-Khand 반응으로 고리화된다. 반응의 결과, CO 분자의 결합에 의해 트리사이클(XI)이 형성된다.
고리화는 등몰량의 디코발트 옥타카르보닐을 사용하여, 또는 더 바람직하게 일산화탄소 분위기에서 촉매량의 디코발트 옥타카르보닐로 수행될 수 있다.
실릴옥시기는 촉매 수소화에 의해 제거되고 5원환의 이중 결합은 포화된다. 3환 케톤(X)의 입체구조는 염기로 이성화함으로써 형성된다(디아자비사이클로노난/에탄올).
옥소기는 환원되고(IX), 생성된 2차 수산기는 p-페닐벤조일(PPB) 기로 보호된다(VIII).
메톡시메틸 보호기는 산처리에 의해 절단된다(VII).
1차 수산기는 산화된다(VI).
생성된 알데히드 VI는 분리 없이 2-옥소-헵틸포스포네이트와 반응한다.
이렇게 얻어진 에논(enone) V은, 코리 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 보레인-디메틸 설파이드 착물로 선택적 환원법에 의해 환원된다.
생성된 화학식 IV의 화합물의 p-페닐벤조일 보호기는 염기의 존재하에서 메탄올분해에 의해 제거된다.
촉매 수소화에 의한 화학식 III의 에놀(enol)의 이중 결합의 포화는 화학식 II의 벤진덴 유도체를 생성한다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에 따르면, 출발 물질로서, 보호된 프로파르기닐 알코올 대신 2-펜트-4-인옥시테트라하이드로피란이 사용된다. 측쇄는 디펜틸아연 또는 펜틸마그네슘 브로마이드와의 반응에 의해 키랄 촉매의 존재 하에서 입체선택적으로 형성된다.
화학식 II의 벤진덴은 트레프로스티닐의 주요 중간체이며, 공지의 화학적 단계에 의해 트레프로스티닐로 변환된다.
첫 번째 화학적 단계는 메틸 에테르의 절단이다. 메틸기의 제거는 알루미늄 할라이드의 존재 하에서 메르캅탄으로 수행된다.
알루미늄 할라이드로서 삼염화알루미늄이, 메르캅탄으로서, 일반적으로 사용되는 에탄티올 대신, 트리하이드록시 유도체의 제조를 위해 무취의 도데칸티올이 선택되었다(도 10).
[도 10]
Figure pct00051
다음 단계는 할로아세트산 에스테르, 예를 들어 브로모- 또는 클로로아세트산 에틸- 또는 메틸 에스테르를 이용한 방향족 수산기의 알킬화이다. 본 공정에서, 트리하이드록시 유도체는 브로모아세트산 에틸 에스테르로 알킬화된다(도 11).
[도 11]
Figure pct00052
에틸 에스테르 유도체의 가수분해는 결정질 트레프로스티닐을 생성한다.
본 방법에서, 가수분해는 테트라하이드로퓨란 중의 수산화나트륨 수용액으로 수행된다.
반응이 완료되면, 반응 혼합물을 3차-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수상의 pH는 산성 수용액의 첨가에 의해 pH≤3으로 조정된다. 트레프로스티닐을 3차-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 생성 용액을 세척하고 증발시킨다(도 12).
[도 12]
Figure pct00053
염 형성을 위해, 트레프로스티닐을 에탄올에 용해시키고 여기에 고체 탄산나트륨 일수화물을 첨가한다(도 13).
[도 13]
Figure pct00054
마이크로필터를 통해 용액을 여과하고, 에탄올을 물로 포화된 3차-부틸 메틸 에테르로 교체하고 실온에서 트레프로스티닐 나트륨 염을 결정화한다.
본 발명에 따른 방법의 장점은 다음과 같다.
- 벤진덴 트리사이클의 형성은 고가의 키랄 출발 물질을 필요로 하지 않는다.
- 측쇄의 구축은 프로스타글라딘 화학에서 사용되는 확장성이 좋고 견고한 화학적 단계(비티히- 또는 변형된 비티히 반응)에 의해 실현되거나, 키랄 촉매의 존재 하에서, 유기 금속 화합물의 사용에 의해 입체선택적으로 수행된다.
- 비티히 반응에서 얻은 에논은 입체선택적 반응에서 우수한 수율로, 원하는 거울상 이성질체로 변환될 수 있다.
- 적용된 p-페닐벤조일기(PPB-기)는 UV에서 잘 검출된다.
- PPB-기는 중간체의 결정화 능력을 향상시키므로 중간체를 정제하는 데 도움이 된다.
도 1, 2, 4 및 5를 아래에 나타낸다.
[도 1]
Figure pct00055
[도 2]
Figure pct00056
[도 4]
Figure pct00057
여기서, P1 및 P2 = 알코올-보호기, R = (CH2)mCO2R1, m = 1, 2, 3,
R1 = 알킬 또는 THP 또는 TBDMS 또는 치환- 또는 비치환 벤질기
[도 5]
Figure pct00058
여기서, PMB = p-메톡시벤질, Bn = 벤질,
Z = 카르복실기 또는 카르복실산 유도체, X = 할로겐 원자
본 발명에 따른 공정의 보다 상세한 내용을 실시예에 의해 나타내지만, 본 발명을 실시예들로 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
1a) 3-(메톡시메톡시)-1-프로핀(MOM-프로피놀, TREPO-1)의 제조
Figure pct00059
2.27 ㎖의 프로파르길 알코올과 8 ㎖의 디메톡시메탄을 8 ㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액에 0.66 g의 p-톨루엔술폰산과 0.33 g의 브롬화리튬을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고 용액을 증발시키지 않고 다음 단계로 넘긴다.
수율: 용액 중 약 2 g(50%)의 생성물.
NMR 데이터: (DMSO-d6), 1H NMR (500 MHz): 4.62 ppm (H-4, 2), s; 4.16 ppm (H-3, 2), d, J=2.3 Hz; 3.41 ppm (H-1, 1), t, J=2.3 Hz; 3.26 ppm (H-5, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 94.15 ppm (C-4), 79.90 ppm (C-2), 76.97 ppm (C-1), 54.97 ppm (C-5), 53.60 ppm (C-3).
1b) 1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-4-메톡시메톡시-부트-2-인-1-올(TREP - 1)의 제조(비선택적 알키닐화)
Figure pct00060
64 g(0.64 몰)의 3-(메톡시메톡시)-1-프로핀(TREPO-1)을 600 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 질소 분위기에서 용해시키고, 이 용액을 60~65℃까지 가열한다. 반응 혼합물에 220 ㎖의 에틸마그네슘 브로마이드 용액(디에틸 에테르 중의 3 M 용액)(0.66 몰)을 서서히 첨가한다. 첨가 종료 시 반응 혼합물을 환류 온도에서 45분 동안 가열하고 나서, 0~5℃까지 냉각한 후, 무수 테트라하이드로퓨란 100 ㎖ 중의 2-알릴-3-메톡시벤즈알데히드(VPK-5) 100 g(0.57 몰) 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응이 완료되면, 혼합물을 0℃까지 냉각하고 여기에 NaHSO4(황산수소나트륨) 용액을 첨가한다. 교반 후 상들을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출한다. 합쳐진 유기산을 NaHCO3(탄산수소나트륨) 용액으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액 용액을 진공에서 증발시킨다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계로 넘긴다.
수율: 156.8 g(100%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz 및 0.8 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 7.9 Hz, 6.87 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz 및 약 1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz 및 5.8 Hz; 5.67 ppm (H-7, 1), m (dt), J=5.4 Hz 및 1.6 Hz; 4.985 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz 및 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz 및 1.8 Hz; 4.69 ppm (H-11, 2), s; 4.28 ppm (H-10, 2), d, J= 1.7 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz 및 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz 및 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-12, 3), s; 2.55 ppm (OH-7, 1), d, J= 5.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 157.75 ppm (C-3), 139.93 ppm (C-1), 136.99 ppm (C-14), 127.59 ppm (C-5), 125.97 pm (C-2), 119.31 ppm (C-6), 114.89 ppm (C-15), 110.93 ppm (C-4), 94.93 ppm (C-11); 86.25 ppm (C-8), 82.01 ppm (C-9), 61.98 ppm (C-7), 55.88 ppm (C-16); 55.63 ppm (C-12), 54.59 ppm (C-10), 29.53 ppm (C-13).
1c) 1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-4-메톡시메톡시-부트-2-인-1-온(TREP - 2)의 제조
1c1. 방법(PCC로 산화)
Figure pct00061
200 g의 실리카 겔을 1.5 ℓ의 아세트산에틸에 현탁시키고, 여기에 470 g(2.18 몰)의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 첨가한다. 주황색의 현탁액에, 아세트산에틸 0.5 ℓ 중의 TREP -1 150 g(0.54 몰) 용액을 25±5℃에서 교반 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 35±5℃에서 교반한다. 반응 말기에, 디이소프로필 에테르와 실리카 겔을 혼합물에 첨가한다. 현탁액을 여과하고, 고체 물질을 아세트산에틸로 세척한다. 액체 여과액을 진공에서 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 88.1 g(59.2%)의 밝은 갈색 오일.
1c2. 방법(Swern 산화)
Figure pct00062
93 ㎖의 염화옥살릴을 1.7 ℓ의 디클로로메탄에 용해시키고 -75/-85℃에서 148 ㎖의 디메틸 술폭시드(DMSO)와 반응시킨다. 혼합물에 179 g의 TREP -1을 -75/-85℃에서 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 621 ㎖의 트리에틸아민과 NaHSO4 용액으로 반응 혼합물을 ??칭한다. 유기상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 1 M NaHCO3 용액으로 세척한다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 140 g(79%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.75 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz 및 0.9 Hz; 7.305 ppm (H-5, 1), t, J=8.0 Hz; 7.08 ppm, (H-4, 1), d (dd), J=8.1 Hz 및 약 1.0 Hz; 5.96 ppm (H-14, 1), ddt, J=17.1 Hz, 10.1 Hz 및 6.2 Hz; 5.01-4.92 ppm (H-15, 2), m (in: 4.98 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.2 Hz 및 1.7 Hz 및 4.94 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz 및 1.6 Hz); 4.745 ppm (H-11, 2), s; 4.45 ppm (H-10, 2), s; 3.85 ppm (H-16, 3), s; 3.78 ppm (H-13, 2), dt, J=6.2 Hz 및 1.5 Hz; 3.40 ppm (H-12, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 179.21 ppm (C-7), 158.21 ppm (C-3), 136.66 ppm (C-14); 133.60 ppm (C-1); 130.29 ppm (C-2), 126.98 ppm (C-5), 124.98 ppm (C-6), 115.42 ppm (C-4), 114.93 ppm (C-15), 95.38 ppm (C-11), 88.69 ppm (C-9), 85.73 ppm (C-8), 56.16 ppm (C-16), 55.87 ppm (C-12), 54.32 ppm (C-10), 29.78 ppm (C-13).
1d) (1S)-1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-4-(메톡시메톡시)부트-2-인-1-올(TREP - 3)의 제조
1d1. 방법(선택적 환원)
Figure pct00063
600 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 85 g의 TREP -2(0.31 몰)를 질소 분위기에서 용해시킨다. 이 용액을 0~5℃까지 냉각하고, 여기에 370 ㎖(0.37 몰)의 옥사자보롤리딘 용액(톨루엔 중의 1 M 용액)을 첨가한다. 혼합물을 -30℃까지 냉각하고 여기에 50 ㎖(0.52 몰)의 보레인-디메틸 설파이드 착물을 -30℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 그 온도에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 -15℃까지 가온되도록 하고, 200 ㎖의 메탄올을 조심스럽게 첨가한다(강한 포밍 및 열 형성). 메탄올 첨가 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, NH4Cl 용액을 0~5℃에서 첨가하고, ??칭된 반응 혼합물을 3 x 2.5 ℓ의 아세트산에틸로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시킨다.
수율: 85.6 g(100%)의 밝은 갈색 오일.
1d2. 방법(선택적 알키닐화)
Figure pct00064
반응 용기에 216 mg(0.59 몰)의 아연 트리플레이트와 82 mg(0.45 몰)의 (+)-N-메틸에페드린을 장입하고, 10분 동안 질소 가스로 플러싱하고 나서, 1 ㎖의 증류 톨루엔과 63 ㎕(0.45 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 250 ㎕(0.45 mmol)의 TREPO -1 용액과 15분 동안 교반한 후 24 ㎕의 VPK -5(2-알릴-3-메톡시벤즈알데히드)(0.14 mmol)를 첨가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 ㎖의 포화 NH4Cl 용액으로 ??칭한다. 수상을 톨루엔으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 NaHCO3 용액과 포화 NaCl 용액으로 연속하여 세척하고 나서 증발시킨다.
수율: 30 mg(78%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz 및 0.9 Hz; 7.25 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.875 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz 및 약 1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz 및 5.8 Hz; 5.68 ppm (H-7, 1), 광폭; 4.99 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz 및 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz 및 1.8 Hz; 4.70 ppm (H-11, 2), s; 4.285 ppm (H-10, 2), d, J= 1.8 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz 및 1.6 Hz; 3.545 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz 및 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-12, 3), s; 2.34 ppm (OH-7, 1), 광폭; 13C NMR (125.8 MHz): 157.79 ppm (C-3), 139.90 ppm (C-1), 137.06 ppm (C-14), 127.67 ppm (C-5), 125.99 pm (C-2), 119.35 ppm (C-6), 114.96 ppm (C-15), 110.98 ppm (C-4), 94.99 ppm (C-11); 86.18 ppm (C-8), 82.13 ppm (C-9), 62.10 ppm (C-7), 55.93 ppm (C-16); 55.70 ppm (C-12), 54.62 ppm (C-10), 29.57 ppm (C-13).
1e) [(1S)-1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-4-(메톡시메톡시)부트-2-인옥시]-3차-부틸디메틸실란(TREP-4)의 제조
Figure pct00065
850 ㎖의 톨루엔에 85 g(0.31 몰)의 TREP - 3와 26.6 g(0.39 몰)의 이미다졸을 용해시킨다. 이 용액을 5~10℃까지 냉각하고, 56.8 g(0.38 몰)의 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 나서 500 ㎖의 물을 교반 하에 첨가한다. 상들을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 진공에서 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제한다.
수율: 104.2 g(86.7%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (dd), J=7.9 Hz 및 1.1 Hz, 7.225 ppm (H-5, 1), t, J=7.9 Hz; 6.83 ppm (H-4, 1), dd, J=7.9 Hz 및 1.0 Hz; 5.95 ppm (H-14, 1), dddd, J=17.0 Hz, 10.3 Hz, 6.5 Hz 및 5.3 Hz; 5.64 ppm (H-7, 1), t, J=1.5 Hz; 5.00-4.91 ppm (H-15, 2), m ( 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz 및 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz 및 1.8 Hz); 4.67 ppm (H-11, 2), s; 4.22 ppm (H-10, 2), m; 3.82 ppm (H-16, 3); s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.1 Hz 및 1.9 Hz; 3.49 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 6.5 Hz 및 1.5 Hz; 3.34 ppm (H-12, 3), s; 0.91 ppm (H-20, H-21 및 H-22, 9), s; 0.13 ppm, (H-17/H-18, 3), s; 0.085 (H-18/H-17, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 157.50 ppm (C-3), 141.44 ppm (C-1), 136.55 (C-14), 127.32 (C-5), 124.78 ppm (C-2), 118.73 ppm (C-6), 114.71 ppm (C-15), 110.10 ppm (C-4), 94.80 ppm (C-11), 87.16 (C-8), 80.71 ppm (C-9), 62.27 ppm (C-7), 55.82 ppm (C-16), 55.63 (C-12), 54.60 ppm (C-10), 29.59 ppm (C-13), 25.93 ppm (C-20, C-21 및 C-22), 18.40 ppm (C-19), -4.45 ppm (C-17/C-18), -4.74 ppm (C-18/C-17).
1f) (3aS,9R)-9-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-메톡시-1-(메톡시메톡시메틸)-3,3a,4,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]나프탈렌-2-온(TREP-5)의 제조
Figure pct00066
1f1. 방법(100 몰%의 디코발트 옥타카르보닐 이용)
93 g(0.24 몰)의 TREP -4를 질소 분위기에서 930 ㎖의 아세트산에틸에 용해시키고, 이 용액에 85.5 g(0.25 몰)의 디코발트 옥타카르보닐을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 나서 60~70℃까지 가온한다. 발생하는 일산화탄소 가스는 닫힌 시스템에서 빠져 나간다. 반응 말기에, 혼합물을 실온까지 냉각하고 12시간 동안에 걸쳐 공기를 버블링한다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 아세트산에틸로 세척한다. 합쳐진 여과액 용액을 진공에서 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제한다
수율: 64.6 g(64.8%)의 밝은 갈색 오일.
1f2. 방법(10 몰% 디코발트 옥타카르보닐 + 일산화탄소 가스 이용)
93 g(0.24 몰)의 TREP -4를 질소 분위기에서 930 ㎖의 아세트산에틸에 용해시키고, 여기에 8.55 g(0.025 몰)의 디코발트 옥타카르보닐을 첨가한다. 용기를 일산화탄소로 플러싱하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 나서, 60~70℃까지 가열한다. 반응 말기에, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 침전물을 아세트산에틸로 세척한다. 합쳐진 여과액 용액을 진공에서 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 용리제를 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제한다.
수율: 85 g(85%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.24 ppm (H-22, 1), m (t), J=8.0-7.4 Hz, 6.92 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, J=7.8 Hz; 5.775 ppm (H-7, 1), s; 4.68-.453 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.62 ppm (H-15a, 1), d, J=5.6 Hz 및 4.59 ppm (H-15b, 1), d, J=5.6 Hz); 4.30 ppm (H-13, 2), m; 3.815 ppm (H-2, 3), s; 3.55 ppm (H-4a, 1), dd, J=16.9 Hz 및 7.3 Hz; 3.45 ppm (H-9, 1), m (ddd), J= 약 7.8-7.0 Hz; 3.33 ppm (H-17, 3), s; 2.75 ppm (H-10a, 1), dd, J=18.7 Hz 및 5.8 Hz; 2.33-2.15 ppm (H-10b 및 H-4b, 2), m, (in: 2.27 ppm (H-10b, 1), d, J=약 19.5 Hz 및 2.22 ppm (H-4b, 1), dd, J=16.8 Hz 및 10.2 Hz); 0.82 ppm (H-27, H-28 및 H-29, 9), s; 0.15 ppm (H-24/H-25, 3), s; 0.10 ppm (H-24/H-25, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 208.44 ppm (C-11), 176.76 ppm (C-8), 156.93 ppm (C-3), 138.31 ppm (C-6), 132.99 ppm (C-12), 127.61 ppm (C-22), 124.88 ppm (C-5), 122.07 ppm (C-23), 109.41 ppm (C-21), 96.42 ppm (C-15), 65.25 ppm (C-7), 59.07 ppm (C-13), 55.55 ppm (C-17), 55.47 ppm (C-2), 42.32 ppm (C-10), 33.49 ppm (C-4), 32.61 ppm (C-9), 25.75 ppm (C-27, C-28 및 C-29), 18.20 ppm (C-26), -4.19 ppm (C-24/C-25), -4.32 ppm (C-25/C-24).
1g) (1S,9aS)-5-메톡시-1-(메톡시메톡시메틸)-1,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[b]나프탈렌-2-온(TREP-6)의 제조
Figure pct00067
63 g(0.15 몰)의 TREP -5를 630 ㎖의 아세트산에틸에 용해시키고, 이 용액에 19 ㎖의 피리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 6 bar 압력 하에서 숯 촉매 상의 25 g의 10% 팔라듐 위에서 수소화한다. 반응 말기에, 촉매를 여과 제거하고 아세트산에틸로 세척한다. 여과액을 진공에서 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제한다. 증발된 주요 분획을 헥산-아세트산에틸 혼합물로부터 0℃에서 결정화시키고 여과에 의해 모은다. 증발된 모액은, 이성화를 위해, 톨루엔 100 ㎖와 에탄올 60 ㎖의 혼합물에 용해시킨다. 여기에 12 ㎖의 DBN 시약(2,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피리미딘)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이후 반응 혼합물을 NaHSO4 용액으로 ??칭하고, 3차-부틸 메틸 에테르로 추출하고 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 정제한다. 증발된 주요 분획을 헥산-아세트산에틸 혼합물로부터 0℃에서 결정화시킨다. 여과에 의해 결정을 모으고 먼저 얻은 결정과 합친다.
수율: 30.2 g(69.1%)의 백색 결정. Mp: 65~67℃.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.13 ppm (H-22, 1), m (t), J=7.9 Hz, 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.6 Hz; 6.71 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.62-4.56 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.60 ppm (H-15a, 1), d, J=6.5 Hz 및 4.58 ppm (H-15b, 1), d, J=6.5 Hz); 3.86 ppm (H-13a, 1), dd, J= 9.8 Hz 및 4.2 Hz; 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.67 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=9.8 Hz 및 3.6 Hz, 3.35 ppm (H-17, 3), s; 3.09 ppm (H-7a, 1), dd, J=16.6 Hz 및 6.5 Hz; 3.03 ppm (H-4a, 1), dd, J=17.3 Hz 및 7.1 Hz, 2.82 ppm (H-7b, 1), m (dd), J=16.6 Hz 및 3.6 Hz, 2.715 ppm (H-8, 1), m (dtd), J=10.3 Hz, 6.8 Hz 및 3.7 Hz, 2.605 ppm (H-9, 1), m (dqd), J= 약 8.7 Hz, 약 7.3 Hz 및 3.1 Hz; 2.47 ppm (H-10a, 1), m (dd), J=18.1 Hz 및 7.6 Hz, 2.29-2.205 ppm (H-4b 및 H-10b, 2), m; 2.07 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=10.5 Hz 및 약 3.6 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 218.28 ppm (C-11), 156.96 ppm (C-3), 136.27 ppm (C-6), 126.58 ppm (C-22), 124.50 ppm (C-5), 121.34 ppm (C-23), 107.60 ppm (C-21), 96.65 ppm (C-15), 64.64 ppm (C-13), 55.40 ppm (C-2), 55.31 ppm (C-17), 51.68 ppm (C-12), 46.46 ppm (C-10), 35.99 ppm (C-8), 31.06 ppm (C-7), 30.61 ppm (C-9), 25.59 ppm (C-4).
1h) (1S,2R,9aS)-5-메톡시-1-(메톡시메톡시메틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-올(TREP-7)의 제조
Figure pct00068
22 g(75.8 몰)의 TREP - 6를 100 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 여기에 100 ㎖의 에탄올을 첨가하고 이 용액을 -15 내지 -25℃까지 냉각한다. 이 용액에 3 g(79.3 mmol)의 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 첨가하고 상기 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 교반한다. 반응 말기에, NaHSO4 용액으로 pH를 pH=4~6으로 조정한다. 30분 동안 교반을 계속하고 나서 상을 분리한다. 수상을 톨루엔으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 NaHCO3 용액과 물로 연속하여 세척하고 나서 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액 용액을 진공에서 증발시킨다.
수율: 22.15 g(100%)의 무색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.79-6.73 ppm (H-21 및 H-22, 2), m (in: 6.765 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz 및 6.76 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz); 4.64 ppm (H-15, 2), s; 3.91 ppm (H-11, 1), td, J=9.8 Hz 및 6.4 Hz; 3.83-3.74 ppm (H-2 및 H-13a, 4), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s 및 3.80 ppm (H-13a, 1), dd, J=9.2 Hz 및 4.7 Hz); 3.59 ppm (H-13b, 1), t (dd), J=9.0 Hz; 3.38 ppm (H-17, 3), s; 2.79-2.69 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.76 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz 및 6.2 Hz 및 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz 및 6.2 Hz); 2.61-2.53 ppm (H-4b 및 OH-11, 2), m (in: 2.58 ppm (OH-11, 1), 광폭 및 2.56 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz 및 6.2 Hz); 2.45 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz 및 6.2 Hz; 2.31 ppm (H-9, 1), m (tdt), J=10.6 Hz, 7.4 Hz 및 6.3 Hz; 2.20 ppm (H-10a, 1), ddd, J=12.0 Hz, 7.3 Hz 및 6.4 Hz; 1.96 ppm (H-8, 1), tt, J=10.4 Hz 및 6.1 Hz; 1.60 ppm (H-12, 1), qd/dddd, J=9.2 Hz 및 4.8 Hz; 1.20 ppm (H-10b, 1), dt, J=11.9 Hz 및 10.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.72 ppm (C-3), 140.18 ppm (C-6), 126.89 (C-5), 126.34 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.64 ppm (21), 96.73 ppm (C-15), 76.30 ppm (C-11), 70.75 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 55.43 ppm (C-17), 51.91 ppm (C-12), 40.45 ppm (C-10), 37.82 ppm (C-8), 33.37 ppm (C-7), 33.20 ppm (C-9), 25.62 ppm (C-4).
1i) [(1S,2R,9aS)-5-메톡시-1-(메톡시메톡시메틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-일] 4-페닐벤조에이트(TREP-8)의 제조
Figure pct00069
22 g(75 mmol)의 TREP -7을 질소 분위기에서 50 ㎖의 피리딘에 용해시키고, 여기에 17.9 g(82 mmol)의 p-페닐벤조일 클로라이드(PPB-Cl)를 최고 50℃의 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물을 50~60℃에서 교반한다. 반응 말기에, 에탄올과 물을 첨가하고, 혼합물을 0/5℃ 범위까지 냉각한다. 3시간 동안 교반한 후, 결정을 여과 제거하고 에탄올-물 혼합물로 세척한다.
수율: 34.1 g(96%)의 백색 결정. Mp: 106~107℃.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-26 및 H-26', 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.65-7.59 ppm (H-27, H-27', H-30 및 H-30', 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 및 H-27', 2), m (d), J=8.5 Hz 및 7.61 ppm (H-30 및 H-30', 2), m (d), J= 약 7.5 Hz); 7.47 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (t), J= 약 7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.83 ppm (H-23, 1), d, J=7.5 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, J=8.1 Hz; 5.23 ppm (H-11, 1), td, J=8.7 Hz 및 6.2 Hz; 4.64 ppm (H-15, 2), m (s); 3.83 ppm (H-2, 3), s; 3.72-3.63 ppm (H-13, 2), m (in: 3.69 ppm (H-13a, 1), dd, J=9.9 Hz 및 4.8 Hz 및 3.66 ppm (H-13b, 1), dd, J=9.9 Hz 및 5.3 Hz); 3.35 ppm (H-17, 3), s; 2.87 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (dd), J=14.7 Hz 및 6.1 Hz; 2.68-2.58 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.65 ppm (H-7b, 1), dd, J=15.1 Hz 및 6.3 Hz 및 2.62 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.5 Hz 및 6.2 Hz); 2.53-2.40 ppm (H-9 및 H-10a, 2), m (in: 2.475 ppm (H-10a, 1), m 및 2.465 ppm (H-9, 1), m); 2.305 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.4 Hz 및 6.3 Hz; 2.01 ppm (H-12, 1), m (tt), J=8.9 Hz 및 4.9 Hz; 1.41 ppm (H-10b, 1), m; 13C NMR (125.8 MHz): 166.40 ppm (C-24), 156.74 ppm (C-3), 145.65 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 140.03 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-26 및 C-26', 2), 129.35 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 및 C-31', 2), 128.22 ppm (C-32), 127.39 ppm (C-30 및 C-30', 2), 127.10 ppm (C-27 및 C-27', 2), 126.69 (C-5), 126.38 ppm (C-22), 120.71 ppm (C-23), 108.46 ppm (21), 96.72 ppm (C-15), 76.16 ppm (C-11), 67.41 ppm (C-13), 55.65 ppm (C-2), 55.32 ppm (C-17), 50.16 ppm (C-12), 37.93 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-8), 33.70 ppm (C-9), 33.28 ppm (C-7), 25.72 ppm (C-4).
1j) [(1S,2R,9aS)-1-(하이드록시메틸)-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-일] 4-페닐벤조에이트(TREP-9)의 제조
Figure pct00070
28 g(59.2 mmol)의 TREP -8을 140 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 이 용액에 280 ㎖의 메탄올을 첨가한다.
방법 1i1에서, 140 ㎖의 5 M 염산을 혼합물에 첨가하고 45~50℃에서 교반한다.
방법 1i2에서, 14 g의 p-톨루엔 술폰산 일수화물을 혼합물에 첨가하고 45~50℃에서 교반한다.
반응 말기에, NaHCO3 용액으로 혼합물을 중화시키고, 유기 용매를 증류 제거한다. 잔여물을 아세트산에틸로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제한다.
수율: 23.4 g(92%)의 무색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-26 및 H-26', 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.65-7.58 ppm (H-27, H-27', H-30 및 H-30', 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 및 H-27', 2), m (d), J=8.5 Hz 및 7.60 ppm (H-30 및 H-30', 2), m (d), J= 약 7.4 Hz); 7.46 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (t), J= 약 7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.82-6.76 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.792 ppm (H-23, 1), d, J= 약 7.3 Hz 및 6.788 ppm (H-21, 1), d, J= 약 8.4 Hz); 5.21 ppm (H-11, 1), td, J=9.3 Hz 및 6.5 Hz; 3.84 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-13, 2), m; 2.86-2.76 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.82 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.6 Hz 및 6.3 Hz 및 2.80 ppm (H-4a, 1), dd, J=15.0 Hz 및 6.2 Hz); 2.73-2.64 ppm (H-4b 및 OH-13, 2), m (in: 2.70 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz 및 5.8 Hz 및 2.67 ppm (OH-13, 1), 광폭); 2.56 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz 및 5.6 Hz; 2.45 ppm (H-9, 1), m; 2.40-2.31 ppm (H-8 및 H-10a, 2), m (in: 2.365 ppm (H-10a, 1), m, J= 약 11.9 및 7.0 및 2.35 ppm (H-8, 1), m, J=10.4 Hz 및 7.1 Hz); 1.71 ppm (H-12, 1), m tt, J=9.2 Hz 및 4.1 Hz; 1.53 ppm (H-10b, 1), dt, J=12.1 Hz 및 9.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 167.40 ppm (C-24), 156.86 ppm (C-3), 146.01 ppm (C-28), 140.08 ppm (C-29), 139.79 ppm (C-6), 130.34 ppm (C-26 및 C-26', 2), 129.06 ppm (C-31 및 C-31', 2), 128.83 ppm (C-25), 128.32 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 및 C-30', 2), 127.16 ppm (C-27 및 C-27', 2), 126.51 (C-5), 126.42 ppm (C-22), 120.88 ppm (C-23), 108.52 ppm (C-21), 75.40 ppm (C-11), 61.16 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 52.83 ppm (C-12), 37.56 ppm (C-10), 36.32 ppm (C-8), 33.01 ppm (C-9), 32.71 ppm (C-7), 25.48 ppm (C-4).
1k) [(1R,2R,3aS,9aS)-5-메톡시-1-[(E)-3-옥소옥트-1-엔일]-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-일] 4-페닐벤조에이트(TREP-11)의 제조
Figure pct00071
20 g(46.7 mmol)의 TREP - 9을 200 ㎖의 무수 톨루엔에 불활성 분위기에서 용해시킨다. 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 30 g 및 인산 중의 디메틸 술폭시드 10 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 인산 중의 디메틸 술폭시드 5 ㎖를 부분적으로 더 첨가한다. 산화가 완료되면, 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각하고 그 온도에서 4 g(71 mmol)의 수산화칼륨을 첨가하고 나서 톨루엔 용액 중의 2-옥소-헵틸인산 디메틸 에스테르 10.9 g(49 mmol)을 첨가한다. 반응 말기에, 교반 하에서, 혼합물을 산성 용액에 붓는다. 침전된 결정을 여과 제거하고 세척한다. 여과액의 상들을 분리하고, 유기상을 1 M 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 나서 묽은 염산 용액으로 세척한다. 유기상을 증발시키고 톨루엔: 헥산 용리제를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 23 g(94.3%)의 밝은 갈색 오일.
1k/2의 대안적 방법
20 g(46.7 mmol)의 TREP-9을 200 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 이 용액에 0.9 g의 브롬화칼륨 및 0.2 g의 TEMPO/(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실/촉매를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 +10℃의 범위까지 냉각하고 150 ㎖의 차아염소산나트륨 용액을 첨가하고(활성 염소 함량은 6~14%임), 이 온도에서 혼합물을 교반한다. 산화가 완료되면 반응 혼합물의 상들을 분리하고, 유기상을 Na2S2O3 수용액으로, KBr 수용액으로, 최종적으로는 물로 세척한다.
2-옥소-헵틸인산 디메틸 에스테르 10.9 g(49 mmol)과 3 M 수산화칼륨 용액 100 ㎖를 유기상에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 완료 후, 상들을 분리하고 유기상을 1 M 황산수소나트륨 용액과 15% NaCl 용액으로 세척한다.
유기상을 증발시키고, 톨루엔: 헥산 용리제를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 23 g(94.35%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.00 ppm (H-26 및 H-26', 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.64-7.56 ppm (H-27, H-27', H-30 및 H-30', 4), m, (in: 7.61 ppm (H-27 및 H-27', 2), m (d), J=8.4 Hz 및 7.59 ppm (H-30 및 H-30', 2), m (d), J= 약 7.7 Hz); 7.45 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (t), J= 약 7.5 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.165 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-13, H-21 및 H-23, 3), m (in: 6.80 ppm (H-21 및 H-23, 2), d, J=7.9 Hz 및 6.80 ppm (H-13, 1), dd, J=15.8 Hz 및 8.3 Hz); 6.12 ppm (H-14, 1), d, J=15.8 Hz; 5.18 ppm (H-11, 1), td, J=9.6 Hz 및 6.2 Hz; 3.83 ppm (H-2, 3), m (s); 2.79-2.70 ppm (H-4 및 H-7a, 3), m (in: 2.75 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.7 Hz 및 5.9 Hz 및 2.73 ppm (H-4, 2), d, J=5.5 Hz); 2.62-2.48 ppm (H-7b, H-9, H-10a 및 H-16, 5), m (in: 2.565 ppm (H-9, 1), m; 2.55 ppm (H-16, 1), t, J=7.4 Hz; 2.53 ppm (H-10a, 1), m; 2.515 ppm (H-7b, 1), m); 2.40-2.27 ppm (H-8 및 H-12, 2), m (in: 2.36 ppm (H-12, 1), m 및 2.31 ppm (H-8, 1), m); 1.67-1.53 ppm (H-17, 2), m (tt), J=7.4 Hz, 1.38-1.22 ppm (H-10b, H-18 및 H-19, 5), m (in: 1.34 ppm (H-10b, 1), m (dt), J= 약 11.8 Hz 및 9.6 Hz; 1.29 ppm (H-19, 2) m 및 1.28 ppm (H-18, 2) m); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 200.85ppm (C-15), 166.23 ppm (C-24), 156.99 ppm (C-3), 146.53 ppm (C-13), 145.89 ppm (C-28), 140.14 ppm (C-29), 139.28 ppm (C-6), 131.85 ppm (C-14), 130.22 ppm (C-26 및 C-26', 2), 129.05 ppm (C-31 및 C-31', 2), 128.93 ppm (C-25), 128.28 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 및 C-31', 2), 127.14 ppm (C-27 및 C-27', 2), 126.70 (C-22), 126.23 ppm (C-5), 120.93 ppm (C-23), 108.76 ppm (C-21), 77.31 ppm (C-11), 55.69 ppm (C-2), 53.49 ppm (C-12), 40.24 ppm (C-8), 40.16 ppm (C-16), 37.89 ppm (C-10), 33.16 ppm (C-9), 31.88 ppm (C-7), 31.58 ppm (C-18), 25.32 ppm (C-4), 24.08 ppm (C-17), 22.60 ppm (C-19), 14.05 ppm (C-20).
2-옥소-헵틸인산 디메틸 에스테르의 제조
Figure pct00072
리튬 디이소프로필아미드(LDA)의 제조
질소 분위기에서, 교반 하에, 3.017 g의 디이소프로필아민을 13.6 ㎖의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고, 여기에 17.9 ㎖ 부틸 리튬(BuLi)의 헥산 용액(헥산 중의 1.6 M 용액)을 0±5℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
인산염 형성
질소 분위기에서, 1.85 g의 디메틸 메틸포스포네이트와 1.77 ㎖의 메틸 헥사노에이트를 10.2 ㎖의 테트라하이드로퓨란(THF)에 교반 하에 용해시킨다. 이 용액을 0/-5℃까지 냉각하고, 그 온도에서 약 30분의 기간에 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 0/-5℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 2 M NaHCO3 용액 37 ㎖를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 상들을 분리하고, 수상을 3차-부틸 메틸 에테르(TBME)로 추출한다. 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 진공에서 증발시키고, 위에 있는 톨루엔을 45±5℃의 수조 상의 회전식 증발기에서 증류하여 건조시킨다.
수율: 2.718 g(90%)의 황색 오일.
NMR 데이터: (DMSO), 1H NMR (500 MHz): 3.65 ppm (H-9 및 H-10, 6), d, J=11.2 Hz; 3.26 ppm (H-1, 2), m (d), J=22.1 Hz, 2.555 ppm (H-3, 2), t, J=7.2 Hz; 1.45 ppm (H-4, 2), qui (tt), J=7.3 Hz; 1.32-1.15 ppm (H-5 및 H-6, 4), m, (in: 1.26 ppm (H-6, 2), m 및 1.20 ppm (H-5, 2), m); 0.85 ppm (H-7, 3), t, J=7.2 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 202.23 ppm (C-2), d, J=5.9 Hz; 52.47 ppm (C-9 및 C-10, 2), d, J=6.3 Hz; 43.04 ppm (C-3), d, J=1.4 Hz; 40.21 ppm (C-1), d, J=125.5 Hz, 30.50 ppm (C-5); 22.40 ppm (C-4); 21.82 ppm (C-6), 13.72 ppm (C-7); 31P NMR (202.46 MHz): 23.52 ppm (P-8), m.
1l) [(1R,2R,3aS,9aS)-1-[(E,3S)-3-하이드록시옥트-1-엔일]-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일] 4-페닐벤조에이트(TREP-12)의 제조
Figure pct00073
19 g(36.3 mmol)의 TREP -11을 190 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 질소 분위기에서 용해시킨다. 이 용액을 0~5℃까지 냉각하고 36.3 ㎖(36.3 mmol)의 옥사자보롤리딘 용액(1 M 톨루엔 용액)을 첨가한다. 혼합물을 -30℃까지 냉각하고, 그 온도를 유지하면서, 여기에 9.5 ㎖(99 mmol)의 보레인-디메틸 설파이드 착물을 적가한다. 반응 혼합물을 그 온도에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 -15℃까지 가온되도록 하고, 여기에 메탄올을 조심스럽게 첨가한다(강한 포밍 및 열 형성). 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 여기에 NaHSO4 용액을 0~5℃에서 첨가한다. 침전된 결정을 여과 제거하고 톨루엔으로 세척한다. 액체 여과액을 3 x 50 ㎖의 톨루엔으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 건조 물질을 여과 제거하고 여과액을 증발시킨다.
수율: 18.2 g(95.4%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.02 ppm (H-26 및 H-26', 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.63-7.56 ppm (H-27, H-27', H-30 및 H-30', 4), m, (in: 7.60 ppm (H-27 및 H-27', 2), m (d), J=8.3 Hz 및 7.59 ppm (H-30 및 H-30', 2), m (d), J= 약 7.1 Hz); 7.45 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (t), J= 약 7.4 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), m (t), J=7.8 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.79 ppm (H-21 및 H-23, 2), m); 5.635 ppm (H-13, 1), dd, J=15.4 Hz 및 7.6 Hz; 5.54 ppm (H-14, 1), m (dd), J=15.4 Hz 및 6.4 Hz, 5.09 ppm (H-11, 1), td, J=9.5 Hz 및 6.1 Hz, 4.085 ppm (H-15, 1), m (q), J=6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), m (s), 2.79-2.70 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.74 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (dd), J= 약 13.8 Hz 및 약 5.5 Hz); 2.665 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.9 Hz 및 5.2 Hz, 2.57-2.41 ppm (H-7b, H-9 및 H-10a, 3), m (in: 2.51 ppm (H-7, 1), m (dd), J=14.6 Hz 및 4.6 Hz; 2.48 ppm (H-9, 1), m; 2.47 ppm (H-10a, 1), m); 2.25-2.11 ppm (H-8 및 H-12, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-12, 1), m 및 2.18 ppm (H-8, 1), m); 1.68 ppm (OH-15, 1), 광폭; 1.60-1.39 ppm (H-16, 2), m, (in: 1.51 ppm (H-16a, 1), m 및 1.45 ppm (H-16b, 1), m); 1.38-1.18 ppm (H-10b, H-17, H-18 및 H-19, 7), m, (in: 1.31 ppm (H-10b 및 H-17a, 2), m; 1.25 ppm (H-17b, H-18 및 H-19, 5) m); 0.85 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz 13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C-24), 156.90 ppm (C-3), 145.71 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 139.89 ppm (C-6), 135.69 ppm (C-13), 131.52 ppm (C-14), 130.18 ppm (C-26 및 C-26', 2), 129.26 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 및 C-31', 2), 128.22 ppm (C-32), 127.38 ppm (C-30 및 C-30', 2), 127.10 ppm (C-27 및 C-27', 2), 126.55 ppm (C-5), 126.49 (C-22), 120.87 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 77.84 ppm (C-11), 72.76 ppm (C-15), 55.68 ppm (C-2), 53.53 ppm (C-12), 40.14 ppm (C-8), 37.66 ppm (C-10), 37.26 ppm (C-16), 33.00 ppm (C-9), 32.02 ppm (C-7), 31.86 ppm (C-18), 25.53 ppm (C-4), 25.12 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.14 ppm (C-20).
1m) (1R,3aS,9aS)-1-[(E)-3-하이드록시옥트-1-엔일]-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-올(TREP-13)의 제조
Figure pct00074
17 g(32.4 mmol)의 TREP -12를 70 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 4.2 g(30.3 mmol)의 K2CO3를 첨가하고, 반응의 종료까지 혼합물 40℃에서 교반한다. 원하는 변환에 도달하면, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 여기에 인산 용액을 부분적으로 첨가한다. 침전된 p-페닐벤조일 메틸 에스테르(PPB-메틸 에스테르)를 여과 제거하고 세척한다. 여과액을 농축하고, 여기에 물과 톨루엔을 첨가하고, 상들을 분리한다. 수상을 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액을 증발시키고 (헥산: 3차-부틸 메틸 에테르 혼합물 용리제를 사용하여) 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 헥산과 3차-부틸 메틸 에테르의 혼합물로부터 주요 분획을 결정화한다. 침전된 결정을 여과 제거하고, 세척 및 건조시킨다.
수율: 8 g(72%)의 백색 결정. Mp: 75~77℃.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78-6.70 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-21, 1), m (d), J=8.3 Hz 및 6.73 ppm (H-23, 1), m (d), J=7.4 Hz); 5.52-5.42 ppm (H-13 및 H-14, 2), m (in: 5.47 ppm (H-13 및 H-14, 2), m); 4.04 ppm (H-15, 1), m, J=6.5 Hz 및 3.2 Hz; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.70 ppm (H-11, 1), td, J=10.1 Hz 및 6.1 Hz; 2.70-2.46 ppm (H-4a, H-7a, H-7b, OH-11 및 OH-15, 5), m (in: 2.66 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.9 Hz 및 6.2 Hz; 2.63 ppm (H-7a, 1), m (dd), J= 약 14.9 Hz 및 약 6.1 Hz; 2.59 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.7 Hz 및 5.6 Hz; 2.57 ppm (OH-11 및 OH-15, 2), m (광폭)); 2.40-2.27 ppm (H-7b 및 H-9, 2), m (in: 2.37 ppm (H-7b, 1), m (dd), J=14.3 Hz 및 5.4 Hz; 2.32 ppm (H-9, 1), m); 2.23-2.13 ppm (H-10a, 1), m, (in: 2.19 ppm (H-10a, 1), m (ddd), J=12.1 Hz, 7.4 Hz 및 6.4 Hz); 2.02 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.9 Hz 및 5.5 Hz; 1.71 ppm (H-12, 1), m; 1.57 ppm (H-16a, 1), m; 1.48 ppm (H-16b, 1), m; 1.43-1.23 ppm (H-17, H-18 및 H-19, 6), m, (in: 1.37 ppm (H-17a, 1), m; 1.33 ppm (H-19, 2), m; 1.325 ppm (H-17b, 1), m; 1.32 ppm (H-18, 2), m); 1.08 ppm (H-10b, 1) m(dt/q), J=11.7 Hz 및 10.5 Hz; 0.91 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.81 ppm (C-3), 140.33 ppm (C-6), 136.20 ppm (C-14), 133.38 ppm (C-13), 126.87 ppm (C-5), 126.38 (C-22), 120.77 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 75.87 ppm (C-11), 73.32 ppm (C-15), 56.94 ppm (C-12), 55.71 ppm (C-2), 40.61 ppm (C-8), 40.49 ppm (C-10), 37.29 ppm (C-16), 32.73 ppm (C-9), 32.21 ppm (C-7), 31.85 ppm (C-18), 25.54 ppm (C-4), 25.37 ppm (C-17), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
1n) (1R,3aS,9aS)-1-(3-하이드록시옥틸)-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-2-올(TREP-14)의 제조
Figure pct00075
메틸 에틸 케톤 77 ㎖와 에탄올 154 ㎖의 혼합물에 7.7 g(22.3 mmol)의 TREP-13을 용해시킨다. 아질산나트륨으로 비활성화된 숯 촉매 상의 10% 팔라듐 0.77 g 위에서 반응 혼합물을 6 bar의 압력 하에 수소화한다. 반응 말기에, 촉매를 여과 제거하고 아세트산에틸로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시키고, 헥산: 아세트산에틸 혼합물로부터 잔여물을 결정화한다.
수율: 6.4 g(8.3%)의 백색 결정. Mp: 71~72℃.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.09 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78-6.71 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-23, 1), m (d), J= 약 7.4 Hz 및 6.74 ppm (H-21, 1), m (d), J=8.1 Hz); 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-11, 1), td, J=9.6 Hz 및 6.1 Hz; 3.59 ppm (H-15, 1), m; 2.83-2.69 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.79 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.7 Hz 및 6.1 Hz; 2.74 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.3 Hz 및 6.2 Hz); 2.51-2.40 ppm (H-4b es H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.8 Hz 및 6.5 Hz; 2.44 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.4 Hz 및 6.6 Hz); 2.40-2.19 ppm (H-9 및 OH-11/OH-15, 2), m (in: 2.31 ppm (OH-11/OH-15, 1), 광폭 및 2.22 ppm (H-9, 1), m, J=10.2 Hz 및 약 7.0 Hz); 2.19-1.97 ppm (H-10a 및 OH-11/OH-15, 2), m, (in: 2.155 ppm (H-10a, 1), m (ddd), J=11.7 Hz, 7.4 Hz 및 6.1 Hz 및 2.08 ppm (OH-11/OH-15, 1), 광폭); 1.92-1.74 ppm (H-8 및 H-11/H-15/water, 2), m, (in: 1.87 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz 및 6.4 Hz 및 1.81 ppm (OH-11/OH-15, 1), 광폭); 1.69-1.50 ppm (H-13 및 H-14, 4), m (in: 1.62 ppm (H-13a 및 H-14a, 2) m; 1.57 ppm (H-13b, 1), m 및 1.55 ppm (H-14b, 1), m); 1.50-1.38 ppm (H-16 및 H-17a, 3), m (in: 1.47 ppm (H-16a, 1), m 및 1.435 ppm (H-16b, 1), m 및 1.43 ppm (H-17a, 1), m); 1.38-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 및 H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.30 ppm (H-12 및 H-18, 3), m); 1.14 ppm (H-10b, 1), m (dt), J=11.5 Hz 및 10.1 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.64 ppm (C-3), 140.65 ppm (C-6), 127.09 ppm (C-5), 126.26 (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.51 ppm (C-21), 77.51 ppm (C-11), 72.70 ppm (C-15), 55.72 ppm (C-2), 52.40 ppm (C-12), 41.54 ppm (C-10), 41.44 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.14 ppm (C-14), 33.82 ppm (C-7), 32.96 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.77 ppm (C-13), 25.88 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
1o) (1R,2R,3aS,9aS)-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인덴-2,5-디올(TREP-15)의 제조
Figure pct00076
질소 분위기에서 2.4 ℓ의 1-도데칸티올에 400 g의 무수 염화알루미늄을 첨가한다. 혼합물을 0~5℃까지 냉각하고, 여기에 디클로로메탄 560 ㎖ 중의 TREP -14 200 g의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 4 ℓ의 물 위에 붓고 나서, 2 M 황산수소나트륨 664 ㎖를 첨가한다. 상들을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출한다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발시킨다. 헥산으로부터 잔여물을 결정화한다. 결정을 여과 제거하고, 세척하고, 헥산: 아세트산에틸 혼합물로부터 재결정화한다.
수율: 182 g(95%)의 백색 결정. Mp: 113~115℃.
NMR 데이터: (CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 6.99 ppm (H-22, 1), t, J=7.7 Hz; 6.73 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.65 ppm (H-21, 1), d, J=8.0 Hz; 4.95 ppm (OH-3, 1), s; 3.75 ppm (H-11, 1), td, J=9.4 Hz 및 6.2 Hz; 3.62 ppm (H-15, 1), m; 2.78-2.675 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.735 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.0 Hz 및 7.0 Hz; 2.72 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.6 Hz 및 6.5 Hz); 2.51-2.42 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.6 Hz 및 6.3 Hz; 2.46 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.2 Hz 및 6.2 Hz); 2.28 ppm (H-9, 1), m, J=10.3 Hz, 약 7.3 Hz 및 약 6.5 Hz; 2.175 ppm (H-10a, 1), m (ddd/dt), J=12.0 Hz, 7.3 Hz 및 6.4 Hz; 1.95-1.85 ppm (H-8, 1), m (in: 1.90 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz 및 6.2 Hz); 1.72-1.61 ppm (H-13a 및 H-14a, 2), m (in: 1.655 ppm (H-14a, 1), m 및 1.65 ppm (H-14a, 1), m); 1.61-1.51 ppm (H-13b 및 H-14b, 2), m (in: 1.56 ppm (H-14b, 1), m 및 1.55 ppm (H-13b, 1), m); 1.51-1.385 ppm (H-16 및 H-17a, 3), m (in: 1.48 ppm (H-16a, 1), m 및 1.44 ppm (H-16b 및 H-17a, 2), m); 1.385-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 및 H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.305 ppm (H-18, 2), m; 1.285 ppm (H-12, 1), m); 1.16 ppm (H-10b, 1), dt, J=11.8 Hz 및 10.2 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 152.65 ppm (C-3), 141.00 ppm (C-6), 126.39 (C-22), 124.60 ppm (C-5), 120.67 ppm (C-23), 113.15 ppm (C-21), 77.56 ppm (C-11), 72.79 ppm (C-15), 52.30 ppm (C-12), 41.50 ppm (C-10), 41.41 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.09 ppm (C-14), 33.74 ppm (C-7), 33.00 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.78 ppm (C-13), 26.12 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.79 ppm (C-19), 14.20 ppm (C-20).
1p) 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 에틸 에스테르(TREP-16)의 제조
Figure pct00077
170 g(0.51 몰)의 TREP - 15을 3.4 ℓ의 아세톤에 용해시킨다. 이 용액에 340 g(2.46 몰)의 무수 탄산칼륨과 89.6 g(0.536 몰)의 브로모아세트산 에틸 에스테르를 첨가하고, 혼합물을 30~35℃에서 교반한다. 반응 말기에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 잔여물로부터 생성물을 TBME(3차-부틸 메틸 에테르): 헥산 혼합물로 결정화하고, 여과 제거하고, 세척하고, 건조시킨다.
수율: 203 g(95%)의 백색 결정. Mp: 53~55℃.
NMR 데이터:
(CDCl3, 1H NMR (500 MHz): 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.605 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.58 ppm (H-2, 2), s; 4.23 ppm (H-24, 2), q, J=7.1 Hz; 3.66 ppm (H-11, 1), td, J=9.6 Hz 및 6.2 Hz; 3.55 ppm (H-15, 1), m; 2.87 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz 및 6.1 Hz; 2.80-2.455 ppm (H-4b, H-7a, OH-11 및 OH-15, 4), m (in: 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz 및 6.2 Hz; 2.67 ppm (OH-11 및 OH-15, 2), 2.50 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz 및 6.7 Hz); 2.42 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.2 Hz 및 6.8 Hz; 2.25-2.07 ppm (H-9 및 H-10a, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-9, 1), m, J=10.2 Hz, 약 6.5-7.1 Hz; 2.125 ppm (H-10a, 1), m (ddd/dt), J= 약 12.0 Hz, 약 7.2 Hz 및 약 6.2 Hz), 1.83 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.9 Hz 및 6.6 Hz; 1.70-1.57 ppm (H-13a 및 H-14a, 2), m (in: 1.635 ppm (H-14a, 1), m 및 1.625 ppm (H-14a, 1), m); 1.57-1.36 ppm (H-13b , H-14b, H-16 및 H-17a, 5), m (in: 1.50 ppm (H-14b, 1), m; 1.48 ppm (H-13b, 1), m; 1.435 ppm (H-16a, 1), m; 1.415 ppm (H-17a, 1), m, 1.40 ppm (H-16b, 1), m); 1.36-1.19 ppm (H-12, H-17b, H-18, H-19 및 H-25, 9), m (in: 1.295 ppm (H-19, 2), m; 1.28 ppm (H-17b, 1), m; 1.275 ppm (H-18, 2), m; 1.27 ppm (H-25, 3), t, J=7.1 Hz; 1.24 ppm (H-12, 1), m); 1.14 ppm (H-10b, 1), dt, J=11.6 Hz 및 10.2 Hz; 0.88 ppm (H-20, 3), t, J=6.9 Hz;
13C NMR (125.8 MHz): 169.32 ppm (C-1), 154.94 ppm (C-3), 141.15 ppm (C-6), 127.92 (C-5), 126.11 ppm (C-22), 121.55 ppm (C-23), 109.76 ppm (C-21), 77.16 ppm (C-11), 72.47 ppm (C-15), 66.12 ppm (C-2), 61.26 ppm (C-24), 52.31 ppm (C-12), 41.27 ppm (C-8), 41.25 ppm (C-10), 37.49 ppm (C-16), 35.06 ppm (C-14), 33.88 ppm (C-7), 32.80 ppm (C-9), 31.99 ppm (C-18), 28.63 ppm (C-13), 26.08 ppm (C-4), 25.47 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.22 (C-25), 14.13 ppm (C-20).
1q) 2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산(트레프로스티닐)의 제조
Figure pct00078
180 g(0.43 몰)의 TREP -16(에틸 에스테르)을 650 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 질소 분위기 하에, 실온에서 0.5 M 수산화나트륨 용액 2.7 ℓ를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 증류 3차-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 수성 알칼리상에 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 1 M 황산수소나트륨 용액으로 혼합물의 pH를 pH≤3로 조정한다. 이후, 수성 산성상을 3차-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물로 세척하고 증발시킨다.
수율: 165 g(98%)의 결정화 오일.
NMR 데이터 (d6-DMSO), 1H NMR (400 MHz): 12.915 (COOH-1, 1), 광폭; 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.76 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.68 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.62 ppm (H-2, 2), s; 4.47 ppm (OH-11, 1), 광폭; 4.21 ppm (OH-15, 1), 광폭; 3.47 ppm (H-11, 1), m (q), J= 약 8.0 Hz; 3.35 ppm (H-15, 1), m, 2.80-2.60 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.725 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz 및 6.2 Hz; 2.67 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz 및 6.2 Hz); 2.48-2.34 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.49 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.6 Hz 및 6.6 Hz; 2.39 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.2 Hz 및 6.5 Hz); 2.11 ppm (H-9, 1), m (tq), J= 약 10.1 Hz 및 약 6.7 Hz; 1.955 ppm (H-10a, 1), m (ddd/dt), J=12.1 Hz 및 6.7 Hz; 1.76 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz 및 6.2 Hz; 1.61 ppm (H-13a, 1) m; 1.53-1.33 ppm (H-14, H-16a 및 H-17a, 4), m (in:1.46 ppm (H-14a, 1), m; 1.43 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.35 ppm (H-16a, 1), m); 1.33-1.15 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 및 H-19, 7), m (in: 1.32 ppm (H-13b, 1), m; 1.30 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-17b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.15-0.93 ppm (H-10b 및 H-13, 2), m (in: H-1.09 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz 및 6.1 Hz; 1.00 ppm (H-10b, 1), m (ddd/dt), J=11.7 Hz 및 10.2 Hz); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz;
13C NMR (100 MHz): 170.36 ppm (C-1), 154.63 ppm (C-3), 140.56 ppm (C-6), 126.75 ppm (C-5), 125.85 (C-22), 120.65 ppm (C-23), 109.37 ppm (C-21), 75.44 ppm (C-11), 70.13 ppm (C-15), 64,96 ppm (C-2), 51.49 ppm (C-12), 41.15 ppm (C-10), 40.48 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.03 ppm (C-14), 33.37 ppm (C-7), 32.42 ppm (C-9), 31.53 ppm (C-18), 28.36 ppm (C-13), 25.62 ppm (C-4), 24.96 ppm (C-17), 22.18 ppm (C-19), 13.96 ppm (C-20).
1s) (1R,2R,3aS,9aS)-2-[2-하이드록시-1-[3(S)-하이드록시옥틸]-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인덴-5-일옥시]아세트산 나트륨 염(트레프로스티닐 나트륨 염)
Figure pct00079
1s1) 150 g(0.384 몰)의 트레프로스티닐을 2 ℓ의 에탄올에 용해시킨다. 여기에 탄산나트륨 일수화물 26.2 g(0.211 몰)을 첨가하고, 불활성 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 교반한다. 여과된 샘플의 pH가 7~9의 값에 도달하면, 5 ㎛ 기공 크기의 필터를 통해 혼합물을 여과한다. 여과액 용액을 회전식 증발기에서 약 225 g까지 농축시킨다. 농축액을 물로 포화된 3차-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 실온에서 결정화되도록 한다. 결정을 실온에서 여과 제거, 세척하고, 20~50℃의 진공에서 건조시킨다.
수율: 158 g(100%)의 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A"), 백색 결정. Mp: 95~99℃.
1s2) 150 g(0.384 몰)의 트레프로스티닐을 2 ℓ의 에탄올에 용해시킨다. 여기에 35.5 g(0.422 몰)의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 불활성 분위기 하에, 혼합물을 실온에서 교반한다. 여과된 샘플의 pH가 7~8의 값에 도달하면, 5 ㎛ 기공 크기의 필터를 통해 혼합물을 여과하고, 여과액 용액을 회전식 증발기에서 약 225 g까지 농축시킨다. 농축액을 물로 포화된 3차-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 실온에서 결정화되도록 한다. 결정을 실온에서 여과 제거, 세척하고, 20~50℃의 진공에서 건조시킨다.
수율: 158 g(100%)의 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A"), 백색 결정. Mp: 95~99℃.
1s3) 150 g(0.384 몰)의 트레프로스티닐을 2 ℓ의 에탄올에 용해시킨다. 여기에 21 g(0.39 몰)의 나트륨 메틸레이트를 첨가하고, 불활성 분위기 하에, 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반한다. 이 용액을 5 ㎛ 기공 크기의 필터를 통해 여과한다. 여과액 용액을 회전식 증발기에서 약 225 g까지 농축시킨다. 농축액을 물로 포화된 3차-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 실온에서 결정화되도록 한다. 결정을 실온에서 여과 제거, 세척하고, 20~50℃의 진공에서 건조시킨다.
수율: 158 g(100%)의 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A"), 백색 결정. Mp: 95~99℃.
1s4) 24 g(61.45 mmol)의 트레프로스티닐을 360 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 여기에 7.62 g(61.45 mmol)의 탄산나트륨 일수화물을 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에 교반한다. 이후, 이 용액을 5 ㎛ 기공 크기의 필터를 통해 여과하고, 여과액 용액을 회전식 증발기에서 농축시킨다. 농축액에 에탄올을 첨가하고 용액을 다시 농축시킨다. 농축액을 3차-부틸 메틸 에테르에 용해시키고, 실온에서 결정화되도록 한다. 여과에 의해 결정을 모아 세척하고, 20~50℃의 진공에서 건조시킨다.
수율: 22.8 g(90%)의 트레프로스티닐 나트륨 염, 백색 고체(무정형).
Mp: 65~90℃.
트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A")의 분석 특성:
Mp: 81~109℃
DSC 피크: 94~99℃
순도: HPLC 면적%로 99.9
15-에피-트레프로스티닐: HPLC 면적%로 0.0
물 함량: 4.3%
비선광도(c = 1%, 메탄올 25℃): +41°
황산염 회분: 16.8%
NMR 데이터: (d6-DMSO), 1H NMR (500 MHz): 6.95 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.65 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.61 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.97-3.93 ppm (H-2, OH-11 및 OH-15, 4), m (in: 4.54 ppm (OH-11, 1), 광폭; 4.32 ppm (OH-15, 1), 광폭; 4.13 ppm (H-2, 2), s); 3.47 ppm (H-11, 1), td, J=9.4 Hz 및 6.2 Hz; 3.35 ppm (H-15, 1), m (tt), J= 약 7.0 Hz 및 4.3 Hz; 2.75 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.1 Hz; 2.65 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.1 Hz 및 6.1 Hz; 2.42-2.32 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.38 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.8 Hz; 2.355 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.1 Hz 및 6.9 Hz); 2.08 ppm (H-9, 1), m (tq), J= 약 10.1 Hz 및 약 7.0 Hz; 1.96 ppm (H-10a, 1), m (ddd/dt), J=12.1 Hz 및 6.6 Hz; 1.73 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.8 Hz 및 6.7 Hz; 1.61 ppm (H-13a, 1) m; 1.52-1.32 ppm (H-14, H-16a 및 H-17a, 4), m (in:1.455 ppm (H-14a, 1), m; 1.42 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.34 ppm (H-16a, 1), m); 1.32-1.16 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 및 H-19, 7), m (in: 1.31 ppm (H-13b, 1), m; 1.285 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-17b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.11 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz 및 6.3 Hz, 1.02 ppm (H-10b, 1), m (ddd/dt), J=11.3 Hz 및 10.3 Hz); 0.865 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz;
13C NMR (125.8 MHz): 171.55 ppm (C-1), 155.89 ppm (C-3), 139.91 ppm (C-6), 126.38 ppm (C-5), 125.52 (C-22), 119.30 ppm (C-23), 109.74 ppm (C-21), 75.53 ppm (C-11), 70.14 ppm (C-15), 68,29 ppm (C-2), 51.58 ppm (C-12), 41.26 ppm (C-10), 40.63 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.07 ppm (C-14), 33.59 ppm (C-7), 32.55 ppm (C-9), 31.54 ppm (C-18), 28.40 ppm (C-13), 25.82 ppm (C-4), 24.97 ppm (C-17), 22.19 ppm (C-19), 13.98 ppm (C-20).
트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A")의 DSC 다이어그램을 도 15 및 도 16에 나타내었다.
트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A")의 XRPD 다이어그램을 도 20에 나타내었다.
1t) 트레프로스티닐 나트륨 염 무수물(형태 "B", Mp: 125~129℃)의 제조
1t1) 얻어진 결정을 여과 제거하고 세척하고 60~100℃의 진공에서 건조시킨 것을 제외하고, 실시예 1s1, 1s2, 1s3의 어떤 공정을 따라도 된다.
1t2) 얻어진 결정을 60~100℃의 진공에서 건조시킨 것을 제외하고, 실시예 1s1, 1s2, 1s3의 어떤 공정을 따라도 된다.
1t3) 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물을 용해시키지 않거나 단지 조금만 용해시키는 용매에서, 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물을 60~90℃에서 1~6시간 동안 현탁 교반한다. 용매는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 톨루엔 또는 아세트산에틸일 수 있다.
트레프로스티닐 나트륨 염 무수물(형태 "B")의 DSC 다이어그램을 도 17 및 도 18에 나타내었다.
트레프로스티닐 나트륨 염 무수물(형태 "B")의 XRPD 다이어그램을 도 21에 나타내었다.
1v) 트레프로스티닐 나트륨 염 다수화물(형태 "C")의 제조
1v1) 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물(형태 "A")을 60% 수분 함량의 분위기 하의 조작기에서 48시간 동안 유지하거나, 트레프로스티닐 나트륨 염 일수화물을 공기 중에서 5~8일 유지한다.
1v2) 트레프로스티닐 나트륨 염 무수물(형태 "B")을 60% 수분 함량의 분위기 하의 조작기에서 48시간 동안 유지하거나, 공기 중에서 5~8일 유지한다.
트레프로스티닐 나트륨 염 다수화물(형태 "C")의 DSC 다이어그램을 도 19에 나타내었다.
트레프로스티닐 나트륨 염 다수화물(형태 "C")의 XRPD 다이어그램을 도 22에 나타내었다.
트레프로스티닐 나트륨 염(무정형)의 DSC 다이어그램을 도 14에 나타내었다.
트레프로스티닐 나트륨 염의 특성
Figure pct00080
열 중량 분석(TGA)은 TGA/SDTA851e(Mettler Toledo instrument)로 수행하였다.
시차 주사 열량 분석은 DSC 1 Stare System(Mettler Toledo)으로 수행하였다.
XRPD 분석은 XPERT-PRO-PANalytical instrument로 수행하였다.
다음의 실험 조건을 사용하였다.
X-선 튜브명: PW3373/10 Cu, 애노드 재료: Cu
사용 파장: 의도된 파장 형태: Kα, Kα1 (Å): 1.540598
스캔 범위(°): 2.0000-40.0014
실시예 2
2a) 2-펜트-4-인옥시-테트라하이드로피란(MPKO-1)의 제조
Figure pct00081
5.5 ℓ의 증류 톨루엔에 552 g의 4-펜틴-1-올을 용해시킨다. 이 용액에 677 ㎖의 디하이드로피란 및 테트라하이드로퓨란 120 ㎖ 중의 파라-톨루엔술폰산(PTSA) 19.5 g의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 트리에틸아민으로 ??칭하고, 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척한다. 유기상을 증발시킨다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘긴다.
수율: 1062 g(96%)의 무색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 4.59 ppm (H-6, 1), dd, J=4.0 Hz 및 3.1 Hz; 3.90-3.79 ppm (H-1a 및 H-10a, 2), m, (in: 3.86 ppm (H-10a, 1), ddd, J=11.3 Hz, 8.2 Hz 및 3.2 Hz; 3.82 ppm (H-1a, 1), dt, J=9.8 Hz 및 6.2 Hz); 3.54-3.44 ppm (H-1b 및 10Hb, 2), m, (in: 3.50 ppm (H-10b, 1), m; 3.48 ppm (H-1b, 1), dt, J=9.8 Hz 및 6.2 Hz); 2.31 ppm (H-3, 2), m (tdd), J=7.1 Hz, 2.5 Hz 및 1.5 Hz; 1.94 ppm (H-5, 1), t, J=2.6 Hz; 1.87-1.765 ppm (H-2 및 H-8a, 3), m (tt/qui), (in: 1.81 ppm (H-2, 2), qui/tt, J=6.6 Hz; 1.82 ppm (H-8a, 1), m); 1.70 ppm (H-7a, 1), m; 1.615-1.47 ppm (H-7a, H-8a, H-9, 4), m, (in: 1.58 ppm (H-7b, 1), m; 1.57 ppm (H-9a, 1), m, 1.525 ppm (H-9b, 1), m; 1.52 ppm (H-8b, 1), m);
13C NMR (125.8 MHz): 98.95 ppm (C-6), 84.13 ppm (C-4), 68.56 ppm (C-5), 65.93 ppm (C-1), 62.35 ppm (C-10), 30.81 ppm (C-7), 28.84 ppm (C-2), 25.61 ppm (C-9), 19.65 ppm (C-8), 15.48 ppm (C-3).
2b) 1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-헥스-2-인-1-올(MPK-1)의 제조
Figure pct00082
불활성 분위기에서, 1062 g의 MPKO-1을 8.5 ℓ의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 나서, 60~65℃에서, 1920 ㎖의 에틸 마그네슘 브로마이드 용액(에테르 중의 3 M 용액)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 냉각하고 나서, 여기에 테트라하이드로퓨란 930 ㎖ 중의 VPK -5(2-알릴-3-메톡시벤즈알데히드) 927 g의 용액을 첨가한다. 반응 말기에, 혼합물을 1 M NaHSO4 용액으로 ??칭하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 합쳐진 유기상을 0.5 M NaHCO3 용액과 15% NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 2.4 kg까지 농축한다. 농축된 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘긴다.
수율: 밝은 갈색 오일로서 100%(1812 g)의 MPK-1.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.34 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz 및 0.7 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 잔류 CDCl3 용매의 피크와 부분적으로 중첩; 6.86 ppm (H-4, 1), d (d광폭), J= 8.0 Hz; 5.985 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz 및 5.9 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), 광폭; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), J=10.1 Hz, 1.8 Hz 및 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), J=17.1 Hz, 1.8 Hz 및 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.5 Hz; 3.88-3.77 ppm (H-12a, H-16 es H-21a, 5), m, (in: 3.85 ppm (H-21a, 1), m; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.81 ppm (H-12a, 1), dd, 15.9 Hz 및 6.2 Hz); 3.625 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz 및 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.9 Hz 및 1.6 Hz; 3.505-3.43 ppm (H-12b 및 H-21b, 2), m, (in: 3.47 ppm (H-21b, 1), m; 3.46 ppm (H-12b, 1), m); 2.37 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz 및 1.8 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), 광폭; 1.87-1.75 ppm (H-11 및 H-19a, 3), m, (in: 1.815 ppm (H-11, 2), tt (qui), J=6.7 Hz; 1.81 ppm (H-19a, 1), m); 1.69 ppm (H-18a, 1), m; 1.62-1.45 ppm (H-18b, H-19b 및 H-20, 4), m, (in: 1.565 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.505 ppm (H-19b, 1) m);
13C NMR (125.8 MHz): 157.74 ppm (C-3), 140.75 ppm (C-1), 137.20 ppm (C-14), 127.52 ppm (C-5), 125.94 pm (C-2), 119.32 ppm (C-6), 114.86 ppm (C-15), 110.74 ppm (C-4), 98.90 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.55 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.23 ppm (C-7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.82 ppm (C-11), 25.57 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-19), 15.93 ppm (C-10).
2c) 1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-헥스-2-인-1-온(MPK-2)의 제조
Figure pct00083
불활성 분위기에서 12 ℓ의 아세트산에틸에 4 kg의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 첨가하고 나서 1.7 kg의 무수 아세트산나트륨을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고 나서, 이전 단계에서 얻은 MPK -1 용액 2.4 kg을 첨가한다. 반응 말기에, 혼합물에 디이소프로필 에테르와 실리카 겔을 첨가한다. 15~20분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 실리카 겔을 아세트산에틸로 세척하고, 여과액 용액을 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸의 구배 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유한 분획을 모아, 농축하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 건조 물질을 여과 제거하고, 여과액 용액을 증발시킨다.
수율: 1246 g(69%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.73 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz 및 0.7 Hz; 7.29 ppm (H-5, 1), t, J= 8.0 Hz; 7.04 ppm (H-4, 1), d (d광폭), J= 8.0 Hz; 5.97 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.1 Hz 및 6.2 Hz; 4.985 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), J=17.1 Hz 및 1.7 Hz; 4.94 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), J=10.1 Hz 및 1.6 Hz; 4.60 ppm (H-11, 1), m (dd), J=4.0 Hz 및 2.9 Hz; 3.91-3.81 ppm (H-12a, H-16 및 H-21a, 5), m, (in: 3.86 ppm (H-12a, 1), m, 3.855 ppm (H-21a, 1), m; 3.85 ppm (H-16, 3), s); 3.78 ppm (H-13, 2), dt, J=6.2 Hz 및 1.5 Hz; 3.55-3.46 ppm (H-12b 및 H-21b, 2), m, (in: 3.51 ppm (H-12b, 1), m (dt), J=9.9 Hz 및 6.0 Hz; 3.50 ppm (H-21b, 1), m); 2.585 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz 및 1.4 Hz; 1.925 ppm (H-11, 2), tt (qui), J=6.6 Hz; 1.82 ppm (H-19a, 1), m; 1.71 ppm (H-18a, 1), m; 1.64-1.46 ppm (H-18b, H-19b 및 H-20, 4), m, (in: 1.575 ppm (H-18b, 1), m; 1.57 ppm (H-20a, 1), m; 1.53 ppm (H-20b, 1), m; 1.52 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 180.21 ppm (C-7), 158.20 ppm (C-3), 137.53 ppm (C-1), 136.90 ppm (C-14), 130.04 pm (C-2), 126.85 ppm (C-5), 124.75 ppm (C-6), 115.01 ppm (C-4), 114.89 ppm (C-15), 99.05 ppm (C-17); 95.03 ppm (C-9), 81.97 ppm (C-8), 65.84 ppm (C-12), 62.46 ppm (C-21), 56.20 ppm (C-16); 30.78 ppm (C-18), 29.89 ppm (C-13), 28.23 ppm (C-11), 25.58 ppm (C-20), 19.68 ppm (C-19), 16.38 ppm (C-10).
2d) (1S)-1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-헥스-2-인-1-올(MPK-3)의 제조
Figure pct00084
불활성 분위기에서 1246 g의 MPK -2를 6.3 ℓ의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 이 용액을 0~5℃까지 냉각하고, 1 M 톨루엔 용액 중의 R-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 5.73 ℓ를 첨가한다. 이후, 혼합물을 -40~-35℃까지 냉각하고, 925 ㎖의 보레인-디메틸 설파이드 착물을 첨가한다. 반응 말기에, 혼합물을 메탄올과 5% NH4Cl 용액으로 ??칭하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물 용리제를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1178 g(94%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.35 ppm (H-6, 1), d, J=7.8 Hz, 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.86 ppm (H-4, 1), d, J= 8.1 Hz; 5.99 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.3 Hz 및 5.7 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), t, J=1.8 Hz; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz es 1.8 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.2 Hz 및 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.4 Hz; 3.91-3.74 ppm (H-12a, H-16 및 H-21a, 5), m, (in: 3.84 ppm (H-21a, 1), m; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.82 ppm (H-12a, 1), m); 3.63 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz 및 1.7 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz 및 1.7 Hz; 3.51-3.41 ppm (H-12b 및 H-21b, 2), m, (in: 3.475 ppm (H-21b, 1), m; 3.47 ppm (H-12b, 1), m (dt), J=9.7 Hz 및 6.1 Hz); 2.44-2.20 ppm (OH-7 및 H-10, 3), m, (in: 2.37 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz 및 1.6 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), 광폭); 1.90-1.75 ppm (H-11 및 H-19a, 3), m, (in: 1.815 ppm (H-11, 2), tt (qui), J=6.7 Hz; 1.81 ppm (H-19a, 1), m); 1.69 ppm (H-18a, 1), m; 1.62-1.44 ppm (H-18b, H-19b 및 H-20, 4), m, (in: 1.57 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.515 ppm (H-20b, 1), m; 1.51 ppm (H-19b, 1) m);
13C NMR (125.8 MHz): 157.76 ppm (C-3), 140.77 ppm (C-1), 137.20 ppm (C-14), 127.51 ppm (C-5), 125.96 pm (C-2), 119.33 ppm (C-6), 114.85 ppm (C-15), 110.75 ppm (C-4), 98.91 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.57 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.24 ppm (C-7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.83 ppm (C-11), 25.58 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-19), 15.93 ppm (C-10).
2e) [(1S)-1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-6-테트라하이드로피란-2-일옥시-헥스-2-인-1-옥시]3차-부틸디메틸실란(MPK-4)의 제조
Figure pct00085
이전 단계에서 얻은 원료 MPK - 3(이론적 양 1253 g)를 10 ℓ의 톨루엔에 용해시키고, 이 용액에 409 g의 이미다졸을 첨가한다. 반응 혼합물을 5~10℃까지 냉각하고 50% 톨루엔 용액 중의 3차-부틸디메틸클로로실란(TBDMS-Cl) 2.02 ℓ를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 말기에, 혼합물에 물을 첨가하고, 불용성 불순물을 여과 제거한다. 여과액 잔사를 톨루엔으로 세척하고, 여과액의 상들을 분리하고, 유기상을 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1515 g(91%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (d/dd), J=8.0 Hz 및 1.0 Hz, 7.21 ppm (H-5, 1), t, J= 8.0 Hz; 6.81 ppm (H-4, 1), d(dd), J= 8.1 Hz 및 0.7 Hz; 5.95 ppm (H-14, 1), dddd, J= 16.9 Hz, 10.3 Hz, 6.4 Hz 및 5.4 Hz; 5.575 ppm (H-7, 1), t, J=1.7 Hz; 5.00-4.90 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.97 ppm (H-15a, 1), dq, J= 약 10.2 Hz 및 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J= 약 16.9 Hz 및 1.8 Hz); 4.55 ppm (H-17, 1), m; 3.87-3.73 ppm (H-12 2개의 부분입체 이성질체, H-16 및 H-21a, 5), m, (in: 3.83 ppm (H-21a, 1), m; 3.81 ppm (H-16, 3), s; 3.780 ppm 및 3.778 ppm (H-12a, 1), dt, J=9.8 Hz 및 6.3 Hz); 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.2 Hz 및 1.8 Hz; 3.55-3.38 ppm (H-12b, H-13b 및 H-21b, 3), m, (in: 3.505 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=15.6 Hz 및 6.4 Hz; 3.46 ppm (H-21b, 1), m; 3.42 ppm (H-12b, 1), dt, J=9.8 Hz 및 6.3 Hz); 2.295 ppm (H-10, 2), m (td), J=7.2 Hz 및 1.9 Hz; 1.86-1.73 ppm (H-11 및 H-19a, 3), m, (in: 1.805 ppm (H-19a, 1), m; 1.77 ppm (H-11, 2), tt (qui), J=6.7 Hz); 1.68 ppm (H-18a, 1), m; 1.64-1.45 ppm (H-18b, H-19b es H-20, 4), m, (in: 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.55 ppm (H-18b, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.50 ppm (H-19b, 1) m); 0.91 ppm (H-24, H-25 및 H-26, 9), m (s), 0.12 ppm (H-22/H-23, 3), s, 0.09 ppm (H-23/H-22, 3), s.
13C NMR (125.8 MHz): 157.47 ppm (C-3), 142.27 ppm (C-1), 136.71 ppm (C-14), 127.20 ppm (C-5), 124.75 pm (C-2), 118.64 ppm (C-6), 114.61 ppm (C-15), 109.88 ppm (C-4), 98.95 ppm (C-17); 85.12 ppm (C-9), 81.51 ppm 및 81.50 ppm (C-8), 66.15 ppm 및 66.13 ppm (C-12), 62.45 ppm (C-21), 62.30 ppm (C-7), 55.81 ppm (C-16); 30.79 ppm (C-18), 29.58 ppm (C-13), 28.86 ppm 및 28.84 (C-11), 25.99 ppm (C-25, C-26 및 C-27, 3), 25.60 ppm (C-20), 19.67 ppm (C-19), 18.45 ppm (C-24), 15.93 ppm (C-10), -4.36 ppm (C-22/C-23), -4.69 ppm (C-23/C-22).
2f) (9R)-9-[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-메톡시-1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-3,3a,4,9-테트라하이드로사이클로펜타[b]나프탈렌-2-온(MPK-5)의 제조
Figure pct00086
불활성 분위기에서, 11.5 ℓ의 디메톡시에탄에 1427 g의 MPK -4를 용해시키고 나서, 1070 g의 디코발트 옥타카르보닐을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 나서, 60~70℃까지 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응 말기에, 혼합물을 통해 공기를 버블링한다. 버블링은 밤새 계속한다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸로 세척하고 증발시킨다. 헥산: 디이소프로필 에테르 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1363 g(90%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.22 ppm (H-22, 1), t, J= 7.9 Hz; 6.96-6.87 ppm (H-23, 1), m (in: 6.93 ppm (H-23, 0.5) d, J=7.7 Hz; 6.90 ppm (H-23, 0.5), d, J=7.7 Hz); 6.78 ppm (H-21, 1), d, J= 8.1 Hz; 5.55 ppm (H-7, 0.5), s; 5.21 ppm (H-7, 0.5), s; 4.50 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz 및 2.9 Hz; 4.26 ppm (H-24, 0.5) , m (dd), J=4.1 Hz 및 2.9 Hz; 3.84-3.74 ppm (H-2, H-28, 3.5), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.78 ppm (H-28, 0.5), m (ddd), J=11.3 Hz, 8.2 Hz 및 3.2 Hz); 3.70 ppmn (H-28, 0.5), ddd, J=11.3 Hz, 8.0 Hz 및 3.2 Hz; 3.66-3.55 ppm (H-15a, 1), m (in: 3.63 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.9 Hz 및 5.3 Hz; 3.58 ppm (H-15a, 0.5), ddd, J=9.9 Hz, 7.4 Hz 및 5.6 Hz); 3.55-3.47 ppm (H-4a, 1), m (in: 3.52 ppm (H-4a, 0.5), dd, J=17.1 Hz 및 7.4 Hz; 3.51 ppm (H-4a, 0.5), dd, J=17.0 및 7.4 Hz); 3.43-3.27 ppm (H-9, H-15b, H-28b, 2.5), m (in: 3.38 ppm (H-28b, 1), m; 3.35 ppm (H-9, 1), m; 3.315 ppm (H-15b, 0.5), m(dt), J=9.9 Hz 및 5.9 Hz); 3.06 ppm (H-15b, 0.5), ddd, J=9.5 Hz, 8.6 Hz 및 4.8 Hz; 2.745-2.65 ppm (H-10a, 1), m (in: 2.702 ppm (H-10a, 0.5), dd, J=18.8 Hz 및 6.4 Hz; 2.700 ppm (H-10a, 0.5), dd, J=18.8 Hz 및 6.4 Hz); 2.46-2.30 ppm (H-13, 2), m (in: 2.42 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.40 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.385 ppm (H-13b, 0.5), m; 2.34 ppm (H-13b, 0.5), m); 2.25-2.18 ppm (H-10b, 1), m (in: 2.212 ppm (H-10b, 0.5), dd, J=18.8 Hz 및 1.3 Hz; 2.210 ppm (H-10b, 0.5), dd, J=18.8 Hz 및 1.3 Hz); 2.175-2.07 ppm (H-4b, 1), m (in: 2.13 ppm (H-4b, 0.5), dd, J=17.1 Hz 및 8.9 Hz; 2.115 ppm (H-4b, 0.5), dd, J=17.1 및 8.9 Hz); 1.875-1.72 ppm (H-14a 및 H-26, 2), m (in: 1.80 ppm (H-26, 1), m; 1.78 ppm (H-14a, 0.5), m; 1.75 ppm (H-14a, 0.5), m); 1.72-1.58 ppm (H-14b 및 H-25a, 2), m (in: 1.64 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-14b, 1), m); 1.58-1.38 ppm (H-25b, H-26b 및 H-27, 4), m (in: 1.53 ppm (H-25b, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1) m; 1.48 ppm (H-26b, 1), m; 1.41 ppm (H-27b, 1), m); 0.82 ppm (H-32, H-33 및 H-34, 9), s; 0.16-0.12 ppm (H-29/H-30, 3), m (s) (in: 0.143 ppm (H-29/H-30, 1.5), s; 0.135 ppm (H-29/H-30, 1.5), s); 0.10-0.055 ppm (H-30/H-29, 3), m (in: 0.082 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 0.077 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 13C NMR (125.8 MHz): 209.78 ppm (C-11), 173.52 ppm 및 173.25 ppm (C-8), 156.95 ppm 및 156.92 ppm (C-3), 138.43 ppm 및 138.36 ppm (C-6), 136.94 ppm 및 136.64 ppm (C-12), 127.45 ppm 및 127.39 ppm (C-22), 125.11 pm 및 125.10 ppm (C-5), 122.25 ppm 및 122.12 ppm (C-23), 109.32 ppm 및 109.31 ppm (C-21), 98.82 ppm 및 98.73 ppm (C-24), 66.64 ppm 및 65.97 ppm (C-15), 65.34 ppm 및 65.23 ppm (C-7), 62.36 ppm 및 62.26 ppm (C-28), 55.45 ppm (C-2); 42.32 ppm 및 42.29 ppm (C-10) , 33.76 ppm 및 33.50 ppm (C-4), 32.33 ppm 및 32.31 ppm (C-9), 30.87 ppm 및 30.84 ppm (C-25), 28.56 ppm 및 28.21 ppm (C-14), 25.77 ppm (C-32, C-33 및 C-34, 3), 25.58 ppm (C-27), 19.80 ppm 및 19.68 ppm (C-26), 18.21 ppm 및 18.20 ppm (C-31), -4.01 ppm 및 -4.03 ppm (C-29/C-30), -4.15 ppm (C-30/C-29).
2g) (9aS)-5-메톡시-1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-1,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[b]나프트-2-온(MPK-6)의 제조
Figure pct00087
1363 g의 MPK -5를 5.5 ℓ의 에틸 알코올에 용해시키고, 60 g의 탄산칼륨 및 480 g의 10% Pd(C) 촉매를 첨가하고, 적절한 불활성화 후, 6 bar 수소 압력 하에 실온에서 반응 혼합물을 교반한다. 반응 말기에, 촉매를 여과 제거하고, 에틸 알코올로 세척하고 여과액 용액을 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 703 g(70%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz, 6.74-6.64 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.69 ppm (H-21, 1) d, J= 약 8.4 Hz; 6.71 ppm (H-23, 1), d, J= 약 8.3 Hz), 4.60 ppm (H-24, 1), m (dd), J=4.1 Hz 및 3.0 Hz; 3.93-3.76 ppm (H-2, H-15a 및 H-28a, 5), m (in: 3.87 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 3.805 ppm (H-15a, 1), m), 3.575-3.335 ppm (H-15b 및 H-28b, 2), m (in: 3.51 ppm (H-28b, 1), m; 3.44 ppm (H-15b, 1), m), 2.95 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=18.3 Hz 및 7.4 Hz, 2.80 ppm (H-4b, 1), d, J=18.2 Hz; 2.77-2.625 ppm (H-7a 및 H-9, 2), m (in: 2.74 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz 및 5.9 Hz; 2.73 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz 및 5.9 Hz; 2.68 ppm (H-9, 1), m), 2.56 ppm (H-8, 1), m (tt/qui), J=5.9 Hz 및 5.5 Hz, 2.50-2.37 ppm (H-10a 및 H-12, 2), m (in: 2.44 ppm (H-10a, 1), dd, J=18.8 Hz 및 8.2 Hz; 2.41 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=5.5 Hz), 2.23 ppm (H-7b, 1), dd, J=16.5 Hz 및 11.7 Hz, 2.00-1.79 ppm (H-10b, H-13a 및 H-26a, 3), m (in: 1.93 ppm (H-10b, 1), dd, J=18.9 Hz 및 12.1 Hz; 1.905 ppm (H-13a, 1), m; 1.84 ppm (H-26a, 1), m), 1.79-1.64 ppm (H-14 및 H-25a, 3), m (in: 1.79 ppm (H-25a, 1), m; 1.76 ppm (H-14a, 1), m; 1.71 ppm (H-14b, 1), m), 1.64-1.39 ppm (H-13b, H-25b, H-26b 및 H-27, 5), m (in: 1.59 ppm (H-25b, 1), m; 1.57 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b, 1), m; 1.52 ppm (H-27b, 1), m; 1.45 ppm (H-13b, 1), m), 13C NMR (125.8 MHz): 219.34 ppm (C-11), 157.72 ppm (C-3), 136.06 및 136.04 ppm (C-6) 126.29 ppm (C-22), 123.37 ppm (C-5), 121.19 ppm (C-23), 107.46 ppm (C-21), 99.09 ppm 및 98.96 ppm (C-24), 67.57 ppm 및 67.45 ppm (C-15), 62.48 ppm (C-28), 56.82 ppm (C-12), 55.34 ppm (C-2), 41.86 ppm (C-10), 35.51 ppm (C-8), 31.69 ppm (C-9), 30.90 ppm 및 30.87 ppm (C-25), 28.32 ppm 및 28.28 ppm (C-14), 26.65 ppm (C-7), 25.60 ppm (C-27), 24.55 ppm (C-4), 21.48 ppm 및 21.43 ppm (C-13), 19.77 ppm (C-26).
2h) o(1R,2R,9aS)-5-메톡시-1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-올(MPK-7)의 제조
Figure pct00088
703 g의 MPK-6를 14 ℓ의 에틸 알코올에 용해시키고, 이 용액을 냉각하고, -15~-10℃에서 42 g의 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반한다. 반응 말기에, 아세트산으로 혼합물을 ??칭하고, 에틸 알코올을 증류 제거한다. 물과 아세트산에틸을 첨가한 후, 상들을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출한다. 합쳐진 유기상을 1 M NaHCO3 용액과 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계로 넘긴다.
수율: 636 g(90%)의 밝은 갈색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 7.125-7.04 ppm (H-22, 1), m (in: 7.09 ppm (H-22, 0.5), t, J=7.8 Hz; 7.08 ppm (H-22, 0.5), t, J=7.8 Hz); 6.79-6.71 ppm (H-21 및 H-23, 2), m (in: 6.760 ppm (H-21, 0.5), m (d), J=7.6 Hz; 6.754 ppm (H-21, 0.5), m (d), J=7.6 Hz; 6.738 ppm (H-23, 0.5), m (d), J= 약 8.3 Hz; 6.735 ppm (H-23, 0.5), m (d), J=7.8 Hz); 4.63-4.52 ppm (H-24, 1), m (in: 4.585 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz 및 3.1 Hz; 4.56 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.3 Hz 및 2.9 Hz); 3.87 ppm (H-28a, 0.5), m (ddd); 3.84-3.67 ppm (H-2, H-11, H-15a 및 H-28a, 5.5), m (in: 3.805 ppm (H-28a, 0.5), m; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.795 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.75 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.715 ppm (H-11, 1), td, J=9.8 Hz 및 6.2 Hz); 3.54-3.46 ppm (H-28b, 1), m (in: 3.50 ppm (H-28b, 0.5), m; 3.48 ppm (H-28b, 0.5), m); 3.46-3.36 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.43 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz 및 6.2 Hz; 3.40 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz 및 6.5 Hz); 2.82-2.70 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.775 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.6 Hz 및 6.1 Hz; 2.746 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.1 Hz 및 6.2; 2.741 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.3 Hz 및 6.2); 2.54-2.41 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.497 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz 및 6.5 Hz; 2.492 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz 및 6.4 Hz; 2.455 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz 및 6.4 Hz); 2.30-2.04 ppm (H-9, H-10 및 OH-11, 2.5), m (in: 2.249 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.3 Hz 및 6.9 Hz; 2.214 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.0 Hz 및 6.8 Hz; 2.16 ppm (H-10a, 1), m (dt/ddd), J=12.0 Hz, 7.1 Hz 및 6.3 Hz; 2.15 ppm (OH-11, 0.5), 광폭); 2.00 ppm (OH-11, 0.5), 1.93-1.64 ppm (H-8, H-14, H-25a 및 H-26a, 5), m (in: 1.88 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz 및 6.3 Hz; 1.82 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.795 ppm (H-14a, 1), m; 1.79 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.755 ppm (H-14b, 1), m; 1.695 ppm (H-25a, 1), m); 1.64-1.44 ppm (H-13, H25b, H-26b 및 H-27, 6), m (in: 1.58 ppm (H-13a, 1), m; 1.565 ppm (H-25b, 1), m; 1.56 ppm (H-13b, 1), m; 1.555 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b, 0.5), m; 1.505 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H-26b, 0.5), m); 1.38-1.20 ppm (H-12, 1), m (in: 1.32 ppm (H-12, 0.5), m, J= 약 9.2 Hz 및 6.6 Hz; 1.29 ppm (H-12, 0.5), m; J= 약 9.2 Hz 및 6.6 Hz), 1.19-1.08 ppm (H-10, 1), m (in: 1.16 ppm (H-10b, 0.5), m (ddd), J= 약 10.0 Hz; 1.12 ppm (H-10b, 0.5), m (ddd), J= 약 10.0 Hz);
13C NMR (125.8 MHz): 156.23 ppm (C-3), 140.64 ppm 및 140.55 ppm (C-6), 127.04 ppm 및 127.02 ppm(C-5) 126.20 ppm (C-22), 120.58 ppm (C-23), 108.43 ppm 및 108.41 ppm (C-21), 99.09 ppm 및 99.07 ppm (C-24), 77.37 ppm (C-11), 68.39 ppm 및 68.36 ppm (C-15), 62.52 ppm 및 62.42 ppm (C-28), 55.67 ppm (C-2), 51.96 ppm (C-12), 41.61 ppm 및 41.41 ppm (C-8), 41.56 ppm 및 41.53 ppm (C-10), 33.81 ppm 및 33.76 ppm (C-7), 32.94 ppm (C-9), 30.81 ppm 및 30.76 ppm (C-25), 29.90 ppm 및 29.74 ppm (C-13), 27.73 ppm 및 27.66 ppm (C-14), 25.83 ppm (C-4), 25.55 ppm 및 25.52 ppm (C-27), 19.79 ppm 및 19.69 ppm (C-26).
2i) [(1R,9aS)-5-메톡시-1-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프타-2-일] 4-페닐벤조에이트(MPK-8)의 제조
Figure pct00089
불활성 분위기에서, 636 g의 MPK-7을 1.4 ℓ의 피리딘에 용해시키고, 이 용액에 508 g의 p-페닐벤조일 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 50~60℃에서 교반한다. 반응 말기에, 물과 3차-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 상들을 분리하고, 수상을 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한다. 합쳐진 유기상을 NaHSO4 용액, K2CO3 용액 및 물로 연속하여 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 763 g(80%)의 백색 결정. Mp: 140~143℃
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-31 및 H-31', 2), d, J=8.4 Hz; 7.66-7.58 ppm (H-32, H-32', H-35 및 H-35', 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 및 H-32', 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 및 H-35', 2), m (d), J=7.3 Hz); 7.46 ppm (H-36 및 H-36', 2), m (t), J=7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.4 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.82 ppm (H-23, 1), m (d/d광폭), J=7.4 Hz; 6.77 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 5.03 ppm (H-11, 1), td, J=8.4 Hz 및 6.3 Hz; 4.565 ppm (H-24, 1), m; 3.895-3.79 ppm (H-2 및 H-28a, 4), m (in: 3.85 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s); 3.79-3.72 ppm (H-15a, 1), m (in: 3.758 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.7 Hz 및 6.6 Hz; 3.752 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.7 Hz 및 6.5 Hz); 3.48 ppm (H-28b, 1), m; 3.45-3.375 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.416 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz 및 6.6 Hz; 3.410 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz 및 6.4 Hz); 2.95-2.81 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.91 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz 및 6.2 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.3); 2.635-2.34 ppm (H-4b, H-7b, H-9 및 H-10a, 4), m (in: 2.589 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), J=14.4 Hz 및 6.9 Hz; 2.587 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), J=14.6 Hz 및 7.0 Hz; 2.535 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.9 Hz 및 7.2 Hz; 2.48 ppm (H-10a, 1), m (ddd), J=6.4 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, J= 약 7.7 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.1 Hz 및 6.8 Hz; 1.88-1.45 ppm (H-12, H-13, H-14, H-25, H-26 및 H-27, 11), m (in: 1.83 ppm (H-12, 1), m; 1.81 ppm (H-26a, 1), m; 1.77 ppm (H-14a, 1), m; 1.74 ppm (H-14b, 1), m; 1.69 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-13a, 1), m; 1.60 ppm (H-13b, 1), m; 1.57 ppm (H-25b, 1), m; 1.55 ppm (H-27a, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H-26b, 1), m); 1.385 ppm (H-10b, 1), dt, J=12.3 Hz 및 8.7 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 166.44 ppm (C-29), 156.64 ppm (C-3), 145.64 ppm (C-33), 140.26 ppm (C-6); 140.21 ppm (C-34) ,130.20 ppm (C-31 es C-31', 2), 129.44 ppm (C-30), 129.03 ppm (C-36 및 C-36', 2), 128.21 ppm (C-37), 127.39 ppm (C-35 및 C-35', 2), 127.12 ppm (C-32 및 C-32', 2), 126.83 ppm (C-5), 126.33 ppm (C-22), 120.58 ppm 및 120.57 ppm (C-23), 108.42 ppm (C-21), 99.02 ppm (C-24), 80.04 ppm 및 80.00 ppm
(C-11), 67.88 ppm 및 67.84 ppm (C-15), 62.51 ppm 및 62.49 ppm (C-28), 55.65 ppm (C-2), 49.58 ppm (C-12), 41.00 ppm 및 40.99 ppm (C-8), 38.00 ppm (C-10), 33.85 ppm (C-9), 33.80 ppm (C-7), 30.89 ppm 및 30.88 ppm (C-25), 29.61 ppm 및 29.58 ppm (C-13), 27.91 ppm 및 27.89 ppm (C-14), 25.92 ppm (C-4), 25.61 ppm (C-27), 19.81 ppm 및 19.80 ppm (C-26).
2j) [(1R,2R,9aS)-1-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일] 4-페닐벤조에이트(MPK-9)의 제조
Figure pct00090
574 g의 MPK -8을 1.2 ℓ의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨다. 이후, 4.6 ℓ의 메탄올을 첨가하고 나서, 진한 염산 145 ㎖와 물 145 ㎖의 혼합물을 조심스럽게 첨가한다. 반응 말기에, 혼합물을 1 M NaHCO3 용액으로 ??칭하고, 용매를 증류 제거한다. 잔류 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 증발된 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 376 g(78%)의 무색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 및 H-31', 2), d, J=8.4 Hz; 7.67-7.57 ppm (H-32, H-32', H-35 및 H-35', 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 및 H-32', 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.605 ppm (H-35 및 H-35', 2), m (d), J=7.2 Hz); 7.46 ppm (H-36 및 H-36', 2), m (t), J=7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.81 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 5.05 ppm (H-11, 1), td, J=8.3 Hz 및 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.66 ppm (H-15, 2), m; 2.94-2.80 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.90 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz 및 6.1 Hz; 2.845 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.3); 2.63-2.50 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.58 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz 및 6.8 Hz; 2.55 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.0 Hz 및 7.0 Hz); 2.50-2.35 ppm (H-9 및 H-10a, 2), m (in: 2.465 ppm (H-10a, 1), m (ddd), J=12.3 Hz, 7.6 Hz 및 6.3 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, J= 약 7.6 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=8.9 Hz 및 6.9 Hz, 1.81 ppm (H-12, 1), m (tt), J=8.2 Hz 및 6.7 Hz; 1.77-1.45 ppm (H-13 및 H-14, 4), m (in: 1.73 ppm (H-14a, 1), m; 1.70 ppm (H-14b, 1), m; 1.625 ppm (H-13a, 1), m; 1.60 ppm (H-13b, 1), m), 1.39 ppm (H-10b, 1), dt, J=12.2 Hz 및 8.6 Hz,
13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C-29), 156.66 ppm (C-3), 145.72 ppm (C-33), 140.16 ppm (C-6 및 C-34, 2); 130.20 ppm (C-31 및 C-31', 2), 129.33 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 및 C-36', 2), 128.24 ppm (C-37), 127.39 ppm (C-35 및 C-35', 2), 127.16 ppm (C-32 및 C-32', 2), 126.78 ppm (C-5), 126.37 ppm (C-22), 120.58 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.86 ppm (C-11), 63.29 ppm (C-15), 55.65 ppm (C-2), 49.36 ppm (C-12), 40.96 ppm (C-8), 37.98 ppm (C-10), 33.76 ppm (C-9), 33.69 ppm (C-7), 30.77 ppm (C-14), 28.98 ppm (C-13), 25.88 ppm (C-4).
2k) [(1R,9aS)-5-메톡시-1-(3-옥소프로필)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-yl] 4-페닐벤조에이트(MPK-10)의 제조
Figure pct00091
불활성 분위기에서, 140 ㎖의 염화옥살릴을 4.2 ℓ의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 -60℃까지 냉각하고, 디클로로메탄 용액 1130 ㎖ 중의 디메틸 술폭시드 227 ㎖를 첨가하고 나서, 교반한 후, 디클로로메탄 용액 690 ㎖ 중의 MPK-9 376 g을 첨가한다. -60℃에서 교반을 계속한다. 반응 말기에, 트리에틸아민 830 ㎖를 첨가하여 혼합물을 ??칭한다. 냉각 없이 1시간 동안 혼합물을 교반하고 나서, 온도를 10℃까지 올리고, 1 M NaHSO4 용액을 첨가한다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 미정제 생성물을 우선 정제하고 나서, 톨루엔: 헥산 혼합물로부터 결정화에 의해 정제한다.
수율: 374 g(100%)의 백색 결정. Mp: 94~96℃.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 9.78 ppm (H-15, 1), t, J=1.3 Hz; 8.05 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.68-7.57 ppm (H-32, H-32', H-35 및 H-35', 4), m (in: 7.64 ppm (H-32 및 H-32', 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 및 H-35', 2), m (d), J=7.0 Hz); 7.46 ppm (H-36 및 H-36', 2), m (t), J=7.6 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz, 5.02 ppm (H-11, 1), td, J=8.3 Hz 및 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 2.935-2.79 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.865 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz 및 6.1 Hz; 2.835 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.4 Hz 및 6.3); 2.65-2.53 ppm (H-4b, H-7b 및 H-14, 4), m (in: 2.61 ppm (H-14, 2), ddd, J=7.6 Hz, 6.5 Hz 및 1.1 Hz; 2.576 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.3 Hz; 2.568 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.9 Hz 및 6.5 Hz); 2.53-2.36 ppm (H-9 및 H-10β, 2), m (in: 2.485 ppm (H-10β, 1), ddd, J=12.1 Hz, 7.6 Hz 및 6.4 Hz; 2.42 ppm (H-9, 1), m); 2.075-1.89 ppm (H-8 및 H-13a, 2), m (in: 2.02 ppm (H-8, 1), m, 1.94 ppm (H-13a, 1), m); 1.85-1.73 ppm (H-12 및 H-13b, 2), m (in: 1.80 ppm (H-14b, 1), m; 1.79 ppm (H-12, 1), m); 1.345 ppm (H-10α, 1), dt, J=12.2 Hz 및 8.8 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 202.22 ppm (C-15), 166.33 ppm (C-29), 156.71 ppm (C-3), 145.85 ppm (C-33), 140.11 ppm (C-34); 139.82 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-31 및 C-31', 2), 129.11 ppm (C-30), 129.06 ppm (C-36 및 C-36', 2), 128.28 ppm (C-37), 127.40 ppm (C-35 및 C-35', 2), 127.21 ppm (C-32 및 C-32', 2), 126.60 ppm (C-5), 126.46 ppm (C-22), 120.66 ppm (C-23), 108.54 ppm (C-21), 79.48 ppm (C-11), 55.65 ppm (C-2), 48.70 ppm (C-12), 41.95 ppm (C-14), 40.79 ppm (C-8), 37.91 ppm (C-10), 33.53 ppm (C-9), 33.29 ppm (C-7), 25.73 ppm (C-4), 24.69 ppm (C-13).
2l1) [(1R,2R,9aS)-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일] 4-페닐벤조에이트(PPB-TREP-14)의 제조
Figure pct00092
불활성 분위기에서, 4.5 ℓ의 증류 톨루엔에 7.5 g의 MIB* 촉매를 첨가하고 나서 1800 ㎖의 디펜틸아연을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 동안 교반한 후, 증류 톨루엔 1.5 ℓ 중의 MPK -10 300 g의 용액을 실온에서 첨가하고, 커플링 반응이 진행될 때가지 혼합물을 교반한다. 이후, 강하게 교반하면서, 반응 혼합물을 염산 용액에 붓는다. 아연염이 완전히 분해될 때까지 교반을 계속하고 나서, 생성물을 아세트산에틸로 추출한다. 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 나서 증발시킨다. 톨루엔: 3차-부틸 메틸 에테르 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 구배 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 300 g(86%)의 황색 오일.
NMR 데이터:
(CDCl3), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 및 H-31', 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.68-7.53 ppm (H-32, H-32', H-35 및 H-35', 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 및 H-32', 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.605 ppm (H-35 및 H-35', 2), m (d), J=7.5 Hz), 7.46 ppm (H-36 및 H-36', 2), m (t), J=7.6 Hz, 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.3 Hz, 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz, 5.05 ppm (H-11, 1), td, J=8.2 Hz 및 6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.61 ppm (H-15, 1), m; 2.955-2.80 ppm (H-4a 및 H-7a, 2), m (in: 2.905 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz 및 6.1 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.3), 2.66-2.51 ppm (H-4b 및 H-7b, 2), m (in: 2.585 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz 및 6.8 Hz; 2.54 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz 및 7.0 Hz), 2.51-2.35 ppm (H-9 및 H-10a, 2), m (in: 2.47 ppm (H-10a, 1), ddd, J=12.3 Hz, 7.6 Hz 및 6.4 Hz; 2.41 ppm (H-9, 1), m), 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.0 Hz 및 6.8 Hz, 1.81 ppm (H-12, 1), m, 1.75-1.48 ppm (H-13 및 H-14, 4), m (in: 1.675 ppm (H-13a, 1), m; 1.62 ppm (H-14a, 1), m; 1.59 ppm (H-13b, 1), m; 1.545 ppm (H-14b, 1), m); 1.48-1.33 ppm (H-10b, H-16, H-17a 및 OH-15, 5), m (in: 1.43 ppm (H-16a, 1), m; 1.41 ppm (H-17a, 1), m; 1.40 ppm (H-16b, 1), m; 1.39 ppm (H-10b, 1), m), 1.33-1.17 ppm (H-17b, H-18 및 H-19, 5), m (in: 1.28 ppm (H-19, 2), m; 1.27 ppm (H-17b, 1), m; 1.26 ppm (H-18, 2), m), 0.86 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz,
13C NMR (125.8 MHz): 166.46 ppm (C-29), 156.67 ppm (C-3), 145.70 ppm (C-33), 140.21 ppm/140.14 ppm (C-6/C-34), 130.20 ppm (C-31 및 C-31', 2), 129.39 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 및 C-36', 2), 128.24 ppm (C-37), 127.40 ppm (C-35 및 C-35', 2), 127.13 ppm (C-32 및 C-32', 2), 126.82 ppm (C-5), 126.36 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.83 ppm (C-11), 73.13 ppm (C-15), 55.66 ppm (C-2), 49.41 ppm (C-12), 40.94 ppm (C-8), 38.03 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-16), 35.11 ppm (C-14), 33.78 ppm (C-9), 33.67 ppm (C-7), 32.02 ppm (C-18), 28.53 ppm (C-13), 25.92 ppm (C-4), 25.43 ppm (C-17), 22.76 ppm (C-19), 14.16 ppm (C-20).
*MIB 촉매: (2S)-3-엑소-(모르폴리노)이소보르네올, M: 239.35, C14H25NO2
Figure pct00093
디펜틸아연의 제조
550 g의 바셀린에 267 g의 아연-구리 합금(10% 구리, 90% 아연)을 첨가한다. 불활성 분위기에서, 혼합물을 약 60℃까지 가열하고 나서, 교반을 시작하고, 혼합물을 160℃까지 가열한다. 연속적인 환류 및 집중 냉각 하에서, 1-펜틸 아이오다이드 188 ㎖와 1-펜틸 브로마이드 186 ㎖의 혼합물을 첨가한다. 첨가 후, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이후, 혼합물을 약 60℃까지 냉각한다. 0.5~1.5 mbar 진공 하에 110~150℃의 내부 온도에서 생성물을 증류 제거한다.
2l.2) [(1R,2R,9aS)-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-일] 4-페닐벤조에이트(PPB-TREP-14)의 제조
16 ㎖의 디클로로메탄에 1.3 ㎖의 Ti(OiPr)4를 용해시키고, -70℃까지 냉각한 후, 1.1 ㎖(2.2 mmol)의 펜틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 2 M 용액)를 혼합물에 첨가한다. 4 ㎖의 디클로로메탄에 MPK -10 100 mg(0.22 mmol), ( R )-(+)-1,1'-바이(2-나프톨) 10 mg 및 Ti(OiPr)4 0.4 ㎖를 용해시키고, 이 용액을 0/+5℃까지 냉각하고, 여기에 펜틸마그네슘 브로마이드 시약 용액을 첨가한다. 0/+5℃에서 교반을 계속한다. 반응 말기에, 1:1 염산-물 혼합물 2 ㎖를 조심스럽게 첨가한다. 상들을 분리하고, 유기상을 5 ㎖의 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 미정제 생성물은 0~20%의 15- epi - PPB - TREP -14 이성질체를 함유한다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 상에서 생성물을 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 90 mg(77%)의 황색 오일.
2m) (1R,2R,3aS,9aS)-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프트-2-올(TREP-14)의 제조
Figure pct00094
1 ℓ의 테트라하이드로퓨란에 250 g의 PPB-TREP-14을 용해시키고, 이 용액에 2.5 ℓ의 메탄올과 150 g의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 교반한다. 반응 말기에, 묽은 인산으로 혼합물의 pH를 2~4로 조정하고, 침전된 결정을 여과 제거하고 메탄올로 세척한다. 여과액 용액을 농축하고, 농축된 생성물 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고 증발시킨다. 헥산: 아세트산에틸 혼합물을 용리제로 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 증발된 주요 분획을 디이소프로필 에테르: 헥산 혼합물에서 결정화한다.
수율: 125 g(76%)의 백색 결정. Mp: 71~72℃.

Claims (60)

  1. 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure pct00095

    의 트레프로스티닐 및 염기와 함께 주어진 그 무정형 염 형태, 염 무수물, 및 염의 일수화물 및 다수화물의 제조 방법으로서,
    일반 화학식 XVII
    [화학식 XVII]
    Figure pct00096

    (상기 화학식에서, R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하고, x는 0 또는 2를 나타냄)
    의 화합물을 일반 화학식 XVI
    [화학식 XVI]
    Figure pct00097

    (상기 화학식에서, R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴- 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타냄)
    의 화합물과,

    a1) 그리나르 시약의 존재 하에서 반응시키고, 생성된 일반 화학식 XV
    [화학식 XV]
    Figure pct00098

    (상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 산화시키고, 생성된 일반 화학식 XIV
    [화학식 XIV]
    Figure pct00099

    (상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 선택적으로 환원시키거나,

    a2) 키랄 염기 및 아연염의 존재 하에서 반응시키고,

    단계 a1) 또는 a2)에서 얻은 일반 화학식 XIII
    [화학식 XIII]
    Figure pct00100

    (상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을, 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R3 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고,

    b) 생성된 일반 화학식 XII
    [화학식 XII]
    Figure pct00101

    (상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 분자 내 고리화시키고,

    c) 생성된 일반 화학식 XI
    [화학식 XI]
    Figure pct00102

    (상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 촉매 반응으로 수소화하고, x=0인 경우, 이성화하고,

    d) 생성된 일반 화학식 Xa 또는 Xb
    [화학식 Xa]
    Figure pct00103

    [화학식 Xb]
    Figure pct00104

    (상기 화학식에서, R1, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, 화학식 Xa의 화합물에서 x=0이고, 화학식 Xb의 화합물에서 x=2임)
    의 화합물을 환원시키고,

    e) 생성된 일반 화학식 IX
    [화학식 IX]
    Figure pct00105

    (상기 화학식에서, x, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을, 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내는 R4 기의 도입에 적합한 화합물과 반응시키고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하며 R1은 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),

    f) 생성된 일반 화학식 VIII
    [화학식 VIII]
    Figure pct00106

    (상기 화학식에서, x, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물로부터 R1 보호기를 산성 매질에서 절단하고,

    g) 생성된 일반 화학식 VII
    [화학식 VII]
    Figure pct00107

    (상기 화학식에서, x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 산화시키고,

    h) 생성된 일반 화학식 VI
    [화학식 VI]
    Figure pct00108

    (상기 화학식에서, x, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을,

    h1) x가 0을 의미하는 경우, 일반 화학식
    CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2
    (여기서, R6는 C1-4 알킬- 또는 페닐- 기를 나타냄)
    의 화합물과 비티히(Wittig) 반응으로 반응시키고, 생성된 일반 화학식 V
    [화학식 V]
    Figure pct00109

    (상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 생성된 일반 화학식 IVa
    [화학식 IVa]
    Figure pct00110

    (상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물의 R4 보호기를 제거하고, 생성된 일반 화학식 III
    [화학식 III]
    Figure pct00111

    (상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 수소화하거나,

    h2) x가 2를 의미하는 경우, 키랄 촉매의 존재 하에서 유기 금속 시약과 반응시키고, 생성된 일반 화학식 IVb
    [화학식 IVb]
    Figure pct00112

    (상기 화학식에서, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물의 보호기 R4를 제거하고,

    i) 단계 h1) 또는 h2)에서 얻은 일반 화학식 II
    [화학식 II]
    Figure pct00113

    (상기 화학식에서, R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)
    의 화합물을 공지의 방법에 의해 화학식 I의 트레프로스티닐로 변환시키고, 원하는 경우, 염기와 함께 주어진 그 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, R1 보호기로서 메톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸- 또는 테트라하이드로피라닐- 기, R2 보호기로서 메틸기, R3 보호기로서 규소 원자, 바람직하게는 3차-부틸디메틸실릴기를 함유하는 보호기, R4 보호기로서 p-페닐벤조일기가 적용되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항 a1에 있어서, 그리나르 시약으로서 메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-, 사이클로헥실-, 마그네슘 브로마이드, 바람직하게는 메틸마그네슘 브로마이드가 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  4. 제1항 a1에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물의 산화는 피리디늄 클로로크로메이트로 수행되는, 공정.
  5. 제1항 a1에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물의 산화는 Swern 산화에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  6. 제1항 a1에 있어서, 상기 환원은 키랄 옥사자보롤리딘 촉매의 존재 하에서, 보레인 화합물로 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  7. 제6항에 있어서, 보레인 화합물로서 보레인-디메틸 설파이드 착물, 카테콜보레인 또는 보레인-디에틸아닐린 착물, 바람직하게는 보레인-디메틸 설파이드 착물이 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  8. 제1항 a2에 있어서, 키랄 염기로서 키랄 아미노알코올 또는 디아민, 바람직하게는 (+)-N-메틸에페드린이 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  9. 제1항 a2에 있어서, 아연염으로서 아연 트리플레이트가 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  10. 제1항 b에 있어서, 상기 분자 내 고리화는 Pauson-Khand 고리화 방법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  11. 제10항에 있어서, 상기 Pauson-Khand 고리화는 디코발트 옥타카르보닐을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  12. 제11항에 있어서, 디코발트 옥타카르보닐은 등몰량으로 또는 등몰량보다 적게 또는 등몰량보다 많게 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 일산화탄소 분위기에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 아세트산에틸에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  15. 제1항 c에 있어서, 상기 화학식 XI의 화합물의 수소화를 위한 촉매로서 Pd/C 또는 산화백금 촉매, 바람직하게는 Pd/C 촉매가 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  16. 제1항 d에 있어서, 상기 화학식 X의 화합물의 환원은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 이소프로필레이트 또는 수소화붕소나트륨, 바람직하게는 수소화붕소나트륨으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  17. 제1항 e에 있어서, R4 기의 도입에 적합한 화합물로서 p-페닐벤조일 클로라이드가 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  18. 제1항 f에 있어서, 규소 원자를 함유한 R1 보호기는 페닐디메틸실릴-, 트리에틸실릴-, 트리이소프로필실릴-, 3차-부틸디메틸실릴- 또는 3차-부틸디페닐실릴- 기인 것을 특징으로 하는, 공정.
  19. 제1항 g에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물의 산화는 Swern 조건 하에서, 또는 TEMPO로, 또는 Pfitzner-Moffat 조건 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  20. 제1항 h1에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물의 환원은 옥사자보롤리딘 촉매의 존재 하에서 보레인 화합물로 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  21. 제20항에 있어서, 보레인 화합물로서 카테콜보레인 또는 보레인-디에틸아닐린 착물, 보레인-디메틸 설파이드 착물, 바람직하게는 보레인-디메틸 설파이드 착물이 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  22. 제1항 h2에 있어서, 유기 금속 시약으로서 디펜틸아연 또는 펜틸마그네슘 브로마이드가 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  23. 제1항 h2에 있어서, 키랄 촉매로서 (2S)-3-엑소-(모르폴리노)이소보르네올이 적용되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  24. 제1항 i에 있어서, 상기 일반 화학식 III의 화합물의 수소화는 촉매의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  25. 제24항에 있어서, 적용되는 상기 촉매는 산화백금 촉매, Pd/C 촉매, 바람직하게는 Pd/C 촉매인 것을 특징으로 하는, 공정.
  26. 제1항 i에 있어서, R4 보호기는 규소 원자(페닐디메틸실릴-, 트리에틸실릴-, 트리이소프로필실릴-, 3차-부틸디메틸실릴- 또는 3차-부틸디페닐실릴- 기), 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 것을 특징으로 하는(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 하고, R1은 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함), 공정.
  27. 제1항 i에 있어서, R4 보호기의 절단은 염기의 존재 하에서 메탄올분해에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
  28. 염기와 함께 주어진 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure pct00114

    의 트레프로스티닐의 무정형, 무수물 염, 및 그 일수화물 및 다수화물의 제조 공정으로서,
    트레프로스티닐을 극성 용매에 용해시키고, 이 용액에 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 염 형성의 마지막에 상기 용액을 여과, 농축하고, 농축액의 용매를 결정화의 유기 용매로 교체하고, 상기 트레프로스티닐 염을 결정화하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  29. 제1항 또는 제28항에 있어서, 극성 용매로서 C1-5 개방 사슬 또는 분지형 유기 알코올, 바람직하게는 에탄올이 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  30. 제1항 또는 제28항에 있어서, 염기로서, 원하는 염의 양이온을 함유한 무용제 유기 또는 무기 염기가 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  31. 제30항에 있어서, 염기로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온을 함유한 유기 또는 무기 염기가 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  32. 제31항에 있어서, 염기로서 탄산나트륨 일수화물, 탄산수소나트륨, 나트륨 메틸레이트, 바람직하게는 탄산나트륨 수화물이 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  33. 제1항 또는 제28항에 있어서, 상기 반응 혼합물은 염 형성이 진행될 때까지 불활성 분위기에서 교반되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  34. 제1항 또는 제28항에 있어서, 결정화의 유기 용매로서 에테르-, 에스테르- 또는 케톤-형 용매가 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  35. 제1항 또는 제28항에 있어서, 에테르-형 용매로서 분지형 또는 개방 사슬 순수 또는 혼합 에테르, 바람직하게는 3차-부틸 메틸 에테르가 적용되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 염 제조 공정.
  36. 제1항 또는 제28항에 있어서, 결정화는 50℃ 내지 -40℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 일수화물 염 제조 공정.
  37. 제36항에 있어서, 결정은 진공 중 20~50℃의 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 일수화물 염 제조 공정.
  38. 제34항 또는 제37항에 있어서, 상기 결정화의 유기 용매는 물로 포화된 유기 용매인 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 일수화물 염 제조 공정.
  39. 제34항 또는 제37항에 있어서, 상기 결정화의 유기 용매는 무수 유기 용매인 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 무정형 염 제조 공정.
  40. 제1항 또는 제28항에 있어서, 결정은 진공 중 60~100℃의 온도에서 건조되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 무수물 염 제조 공정.
  41. 제1항 또는 제28항에 있어서, 결정은 20~80% 수분 함량의 분위기에서 적어도 48시간 동안, 또는 공기 중에서 5~10일 동안 유지되는 것을 특징으로 하는, 염기와 함께 주어진 화학식 I의 트레프로스티닐의 다수화물 염 제조 공정.
  42. 일반 화학식 III의 화합물.
    [화학식 III]
    Figure pct00115

    상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)n Y를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고, n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    단, -COOR5에서 R5는 C1-4 알킬을 유지할 수 없음.
  43. 일반 화학식 IV의 화합물.
    [화학식 IV]
    Figure pct00116

    상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)n Y를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고, n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타냄.
  44. 일반 화학식 V의 화합물.
    [화학식 V]
    Figure pct00117

    상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)n Y를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고, n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고, 단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함.
  45. 일반 화학식 VI의 화합물.
    [화학식 VI]
    Figure pct00118

    상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    x는 0 또는 2를 나타냄.
  46. 일반 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VII]
    Figure pct00119

    상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    x는 0 또는 2를 나타냄.
  47. 일반 화학식 VIII의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure pct00120

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    x는 0 또는 2를 나타냄.
  48. 일반 화학식 IX의 화합물.
    [화학식 IX]
    Figure pct00121

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, x는 0 또는 2를 나타냄.
  49. 일반 화학식 X의 화합물.
    [화학식 X]
    Figure pct00122

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, x는 0 또는 2를 나타냄.
  50. 일반 화학식 XI의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure pct00123

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R3는 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고,
    x는 0 또는 2를 나타냄.
  51. 일반 화학식 XII의 화합물.
    [화학식 XII]
    Figure pct00124

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R3는 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고,
    x는 0 또는 2를 나타냄.
  52. 일반 화학식 XIII의 화합물.
    [화학식 XIII]
    Figure pct00125

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, x는 0 또는 2를 나타냄.
  53. 일반 화학식 XIV의 화합물.
    [화학식 XIV]
    Figure pct00126

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, x는 0 또는 2를 나타냄.
  54. 일반 화학식 XV의 화합물.
    [화학식 XV]
    Figure pct00127

    상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고, x는 0 또는 2를 나타냄.
  55. 화학식 I의 트레프로스티닐의 나트륨 염 일수화물.
  56. 화학식 I의 트레프로스티닐의 무정형 나트륨 염.
  57. 화학식 I의 트레프로스티닐의 나트륨 염 무수물.
  58. 화학식 I의 트레프로스티닐의 나트륨 염 다수화물(3~5 몰의 물 함량).
  59. 일반 화학식 III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV의 트레프로스티닐 중간체.
    (상기 화학식에서,
    R1은 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R1 보호기는 R2 및 R4로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타내고,
    R3는 규소 원자, 테트라하이드로피라닐-, 트리틸-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고,
    R4는 규소 원자, 트리틸-, 메톡시트리틸-, p-메톡시벤질-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸-, 메톡시에톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 벤질옥시메틸- 또는 C1-13 아실- 기를 함유하는 보호기를 나타내고(단, R4 보호기는 R2로부터 선택적으로 제거될 수 있어야 함),
    x는 0 또는 2를 나타내고,
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    단, 일반 화학식 III의 화합물에서 Y는 니트릴 또는 -COOR5를 유지할 수 없고, R5는 C1-4 알킬을 유지함.)
  60. 제1항에 있어서, 일반 화학식 II
    [화학식 II]
    Figure pct00128

    (상기 화학식에서,
    R2는 -(CH2)nY를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐-, 니트릴-, -OR5 또는 -COOR5 기를 나타내고,
    R5는 C1-4 알킬-, 테트라하이드로피라닐-, 트리(C1-4)알킬실릴-, 또는 (C1- 4)알킬-디(C6-10)아릴실릴- 기를 의미하고,
    n은 1, 2, 3, 4를 나타냄)
    의 화합물의 R2 기의 제거가 알칼리 할로겐화물의 존재 하에서 도데칸티올로 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
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