JP2011136913A

JP2011136913A - ２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP2011136913A
Application number: JP2009296088A
Authority: JP
Inventors: Munenobu Inoue; 宗宣井上; Keisuke Araki; 啓介荒木
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 2009-12-25
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2011-07-14

Abstract

【課題】単工程、高収率、高選択的かつ安価な、液晶組成物である２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造中間体である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）及びその製造方法を提供する。
【解決手段】
下記一般式（６）で表される２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体を、アリルエーテル誘導体から製造することができる。

【選択図】なし

Description

本発明は、液晶組成物の製造中間体として有用な２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体及びその製造方法に関する。

２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体は、液晶組成物として有用である（例えば、特許文献１）。
従来、２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法として、アルカール誘導体とアリール酢酸エステル誘導体を製造原料として用いた方法が開示されている（例えば、特許文献１）。この方法によると、４−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒドから７工程で２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体を製造しているが、総収率が３％と効率的な方法とはいえない。また、アルカール誘導体と２−アリール−３−ブテン−１−オール誘導体を製造原料として用いた２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法も開示されている（例えば、特許文献２）。
しかしながら、本発明の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体を製造中間体として用いた２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法はこれまでに報告されていない。

特開２０００−８０４０号公報国際公開第２００６／１２５５２６号

従来の２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法は、工程数が長く、かつ反応により副生成物が生じることから、総収率が悪く製造コストが高くなるという問題があった。本発明の課題は、単工程、高収率、高選択的かつ安価に２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体を製造できる製造中間体およびその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、本発明の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）が、単工程、高収率、高選択的かつ安価に２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体を製造できる重要製造中間体であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（６）

（式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ^３は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。ｍは１から４の整数を表し、ｍが２〜４の時は、複数のＲ^３は同一又は相異なっていてもよい。Ｘは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）で表される２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体に関する。

また本発明は、一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは前記と同じ意味を表す。Ｌは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）で表されるアリルエーテル誘導体を、ブレンステッド酸もしくはルイス酸存在下、反応させることを特徴とする、一般式（６）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘおよびｍは前記と同じ意味を表す。）で表される２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法に関するものである。

本発明により、２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）を簡便に製造でき、かつそれを用いて、液晶組成物である２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）を製造することができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。

〔Ｒ^１およびＲ^３について〕
Ｒ^１は、（ｉ）ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；（ｉｉ）炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；（ｉｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；または、（ｖ）炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
Ｒ^３は、（ｉ）ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；（ｉｉ）炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；（ｉｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；（ｖｉ）ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基；（ｖｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；（ｖｉｉｉ）ハロゲン原子；（ｖ）炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；または、（ｉｘ）炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。

Ｒ^１およびＲ^３で表される炭素数１から１０のアルキル基としては、直鎖状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を例示することができる。
これらの炭素数１から１０のアルキル基は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、１−ブロモ−１−メチルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等を例示することができる。

Ｒ^１およびＲ^３で表される炭素数３から８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等を例示することができる。
これらの炭素数３から８のシクロアルキル基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、４−メチルシクロヘキシル基、４−エチルシクロヘキシル基、４−プロピルシクロヘキシル基、４−ブチルシクロヘキシル基、４−ペンチルシクロヘキシル基、４−ビニルシクロヘキシル基、４−（１−ブテニル）シクロヘキシル基、４−（２−ブテニル）シクロヘキシル基、４−（３−ブテニル）シクロヘキシル基、４−（１−ペンテニル）シクロヘキシル基、４−（２−ペンテニル）シクロヘキシル基、４−（３−ペンテニル）シクロヘキシル基、４−（４−ペンテニル）シクロヘキシル基、３，３−ジフルオロ−４−プロピルシクロヘキシル基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、４−プロピルシクロヘキシル基を用いることが好ましい。

Ｒ^１およびＲ^３で表される炭素数２から１０のアルケニル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、１−シクロヘキセニル基、４−プロピル−１−シクロヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基等を例示することができる。
これらの炭素数２から１０のアルケニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、１，２，２−トリフルオロビニル基、２，３，３−トリフルオロアリル基、３，３，３−トリフルオロプロペニル基等を例示することができる。

Ｒ^１およびＲ^３で表される炭素数２から８のアルキニル基としては、直鎖状もしくは分岐状のいずれであってもよく、エチニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、１−オクチニル基等を例示することができる。
これらの炭素数２から８のアルキニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル基等を例示することができる。

Ｒ^１およびＲ^３で表されるフェニル基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、フェニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル基、３，５−ジエチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２，４−ジイソプロピルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ペンチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２，３−ジフルオロ―４−プロピルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、２−フルオロ−３−メチルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｍ−トリフルオロメチルフェニル基、ｏ−トリフルオロメチルフェニル基、２−ビニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェニル基、２−アリルフェニル基、３−アリルフェニル基、４−アリルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−（メチレンジオキシ）フェニル基、３，４−（メチレンジオキシ）フェニル基等を例示することができる。

Ｒ^３で表される炭素数１から４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等を例示することができる。
これらの炭素数１から４のアルコキシ基は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、エトキシ基を用いることが好ましい。

なお、後記するＲ^３−３で表される炭素数１から４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、エトキシ基を用いることが好ましい。

Ｒ^３で表される炭素数１から６のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基等を例示することができる。
これらの炭素数１から６のアシロキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、トリクロロアセトキシ基等を例示することができる。

Ｒ^３で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、フッ素原子を用いること好ましい。

Ｒ^３で表されるビフェニリル基としては、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基等を例示することができる。
これらのビフェニリル基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、４’−メトキシビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル基、４’−エチル−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−プロピルビフェニル−４−イル基、４’−ブチル−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−ペンチルビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−ノニルビフェニル−４−イル基、４’−デシル−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、４’−（１−ブテニル）−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、４’−（２−ブテニル）−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、４’−（３−ブテニル）−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（１−ペンテニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（２−ペンテニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（３−ペンテニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（４−ペンテニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（１−ヘキセニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（２−ヘキセニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（２−ヘキセニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（４−ヘキセニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−（５−ヘキセニル）ビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル基、４’−エトキシ−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基、２’，３’−ジフルオロ−４’−プロポキシビフェニル−４−イル基、４’−ブトキシ−２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル基等を例示することができる。

Ｒ^１は、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基が好ましく、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基がより好ましく、４−プロピルシクロヘキシル基がさらにより好ましい。

〔ｍについて〕
ｍは１から４の整数を表し、ｍが２〜４の時は、複数のＲ^３は同一又は相異なっていてもよい。

ｍ個のＲ^３で置換されているフェニル基としては、収率が良い点で、４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル基を用いることが好ましい。

Ｒ^１とｍ個のＲ^３で置換されているフェニル基の組み合わせとして、収率が良い点で、Ｒ^１が４−プロピルシクロヘキシル基で、ｍ個のＲ^３で置換されているフェニル基が４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル基である組み合わせが好ましい。

〔Ｘについて〕
Ｘは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。

Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、塩素原子、臭素原子を用いることが好ましい。

Ｘで表される炭素数１から６のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。
これらの炭素数１から６のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。

Ｘで表される炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。
これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、メタンスルホニルオキシ基を用いることが好ましい。

Ｘで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、４−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。その中でも、収率が良い点で、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を用いることが好ましい。
Ｘは、塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基であることが好ましい。

〔Ｌについて〕
Ｌは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。
Ｌは、水酸基とＪを含むものである。

Ｌで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。

Ｌで表される炭素数１から６のアシロキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。
これらの炭素数１から６のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。

Ｌで表される炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。
これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。

Ｌで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよく、具体的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、４−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。

２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体及びその製造方法に関して、さらに好ましい態様として、以下の６態様が挙げられる。
（Ｉ）一般式（６）が一般式（６ａ）であること。
（ＩＩ）一般式（６ａ）が一般式（６ｂ）であること、
（ＩＩＩ）一般式（６ｂ）が一般式（６ｃ）であること。
（ＩＶ）一般式（４）が一般式（４ｃ）であり、一般式（６）が一般式（６ａ）であること。
（Ｖ）一般式（４ｃ）が一般式（４ｄ）であり、一般式（６ａ）が一般式（６ｂ）であること。
（ＶＩ）一般式（４ｄ）が一般式（４ｅ）であり、一般式（６ｂ）が一般式（６ｃ）であること。

（Ｉ）一般式（６）が、下記一般式（６ａ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。

（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ^３−１およびＲ^３−２は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ^３−３は炭素数１から４のアルコキシ基を表す。）

（ＩＩ）一般式（６ａ）が、下記一般式（６ｂ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−３およびＸは前記と同じ意味を表す。）

（ＩＩＩ）一般式（６ｂ）が、下記一般式（６ｃ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。

（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。）

（ＩＶ）一般式（４）が、下記一般式（４ｃ）であり、

（前記式中、Ｒ^１およびＬは前記と同じ意味を表す。Ｒ^３−１およびＲ^３−２は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ^３−３は炭素数１から４のアルコキシ基を表す）
一般式（６）が、下記一般式（６ａ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。

（前記式中、Ｒ^１、Ｒ^３−１、Ｒ^３−２、Ｒ^３−３およびＸは前記と同じ意味を表す。）

（Ｖ）一般式（４ｃ）が、下記一般式（４ｄ）であり、

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−３およびＬは前記と同じ意味を表す。）

一般式（６ａ）が、下記一般式（６ｂ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。

（ＶＩ）一般式（４ｂ）が、下記一般式（４ｃ）であり、

（式中、Ｒ^１およびＬは前記と同じ意味を表す。）

一般式（６ｂ）が、下記一般式（６ｃ）である２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。

（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。）

Ｌとブレンステッド酸／ルイス酸とＸとの組み合わせとしては、（Ｉ）Ｌが水酸基で、ブレンステッド酸がメタンスルホン酸で、Ｘがメタンスルホニルオキシ基、（ＩＩ）Ｌが水酸基で、ブレンステッド酸がｐ−トルエンスルホン酸で、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシ基、（ＩＩＩ）Ｌが水酸基で、ルイス酸が塩化アルミニウムで、Ｘが塩素原子、（ＩＶ）Ｌが水酸基または臭素原子で、ルイス酸が三臭化ビスマスで、Ｘが臭素原子、の組み合わせが好ましい。

次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。

本発明の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）の製造方法、およびそれを製造中間体とする２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）の製造方法は、下記スキームに示すとおりである。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、ｍ、ＬおよびＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ^２ａは置換されていてもよいジ（炭素数１から３のアルコキシ）メチル基または置換されていてもよいビス（炭素数１から３のアルキルチオ）メチル基を表し、Ｚは脱離基を表す。ＭはＮａ、ＭｇＱ、ＺｎＱまたはＬｉを表し、Ｑはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を表す。Ｊは、ハロゲン原子；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）

〔工程１について〕
工程１は、アリルアルコール誘導体（２）とアセタール誘導体（３ａ）とを、塩基存在下反応させ、アリルエーテル誘導体（１ａ）を製造する工程である。

（Ｒ^２ａとＺについて）
Ｒ^２ａは置換されていてもよいジ（炭素数１から３のアルコキシ）メチル基または置換されていてもよいビス（炭素数１から３のアルキルチオ）メチル基を表し、Ｚは脱離基を表す。

Ｒ^２ａで表される「置換されていてもよいジ（炭素数１から３のアルコキシ）メチル基」としては、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基等を例示することができる。

Ｒ^２ａで表される「置換されていてもよいビス（炭素数１から３のアルキルチオ）メチル基」としては、ビス（メチルチオ）メチル基、ビス（エチルチオ）メチル基等を例示することができる。

Ｚで表される「脱離基」としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等を例示することができる。

具体的に、工程１の反応で用いることのできるアセタール誘導体（３ａ）としては、２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、２−クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール、２−ブロモアセトアルデヒドビス（エチルチオ）アセタール等を例示することができる。これらのアセタール誘導体（３ａ）は、使用に際して対応するアルデヒドから合成してもよいが（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．２９３−３６８，１９９９）、市販品を入手することもできる。

アリルアルコール誘導体（２）は、当該（２）に対応するアルデヒドとビニル金属試薬から簡便に調製できる。
前記（２）としては、例えば、１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペン−１−オール（２）などが挙げられる。

工程１の反応で用いることのできる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、水素化ナトリウムを用いることが好ましい。

また、工程１では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等を例示することができる。
なお、添加剤の使用量は、いわゆる触媒量でよく、アセタール誘導体（３ａ）に対して１〜１０モル％程度用いることが好ましい。

工程１の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、メタノール、エタノール、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンを用いることが好ましい。

アリルアルコール誘導体（２）とアセタール誘導体（３ａ）とのモル比は、１：１から１：５が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：１から１：３がさらに好ましい。

アリルアルコール誘導体（２）と塩基とのモル比は特に限定されるものではないが、通常１：１から１：５が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：１から１：３がさらに好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、通常、−７８℃から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、７０℃から１２０℃の範囲が好ましい。

反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。

このようにして得られるアリルエーテル誘導体（１ａ）としては、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール（１ａ）などを挙げることができる。

〔工程２について〕
工程２は、アリルエーテル誘導体（１ａ）のアセタール部位を脱保護することにより、アセトアルデヒド誘導体（１ｂ）を製造する工程である。

アセタール部位の脱保護反応には、公知の方法（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒｄ．ｅｄ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ＆Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，ｐｐ．２９３−３６８，１９９９）を利用することができる。置換基Ｒ^２ａによって望ましい反応条件が異なる。

置換基Ｒ^２ａが、ジメトキシメチル基のようなジ（炭素数１から３のアルコキシ）メチル基の場合は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アセトアルデヒド誘導体（１ｂ）を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から１００℃程度で実施することができる。
この場合、酸の使用量は、特に限定はないが、アリルエーテル誘導体（１ａ）に対して１０〜２００モル％程度用いることが好ましい。

置換基Ｒ^２ａが、ビス（エチルチオ）メチル基のようなビス（炭素数１から３のアルキルチオ）メチル基の場合は、水銀塩、銅塩、銀塩、タリウム塩などの無機塩、ヨウ化メチル、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素、高原子価ヨウ化物などの酸化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アセトアルデヒド誘導体（１ｂ）を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から１００℃程度で実施することができる。
この場合、前記無機塩の使用量は、特に限定はないが、アリルエーテル誘導体（１ａ）に対して１〜４等量程度用いることが好ましく、また、前記酸化剤の使用量は、アリルエーテル誘導体（１ａ）に対して１〜４等量程度用いることが好ましい。

これらいずれの場合においても、反応後の溶液から目的物を単離する方法は、特に限定はない。例えば、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
このようにして得られるアセトアルデヒド誘導体（１ｂ）としては、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド（１ｂ）などを挙げることができる。

〔工程３について〕
工程３は、アセトアルデヒド誘導体（１ｂ）とアリール金属試薬（５）とを反応させることで、ベンジルアルコール誘導体（４ａ）を製造する工程である。

工程３の反応で用いるアリール金属試薬（５）は、当該金属試薬（５）に対応するハロゲン化アリール化合物とブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬、またはリチウム、ナトリウム、マグネシウム、亜鉛などの金属を用いて、必要であれば塩化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等の無機塩存在下、ハロゲン−金属交換反応を行い調製できる。
ここで、一般式（５）中、ＭはＮａ、ＭｇＱ、ＺｎＱまたはＬｉを表し、Ｑはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を表す。
前記金属試薬（５）としては、例えば、臭化４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウム（５）などが挙げられる。

工程３の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、テトラヒドロフランを用いることが好ましい。

アセトアルデヒド誘導体（１ｂ）とアリール金属試薬（５）とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常１：１から１：１０が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：１から１：２がさらに好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、通常、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、−７８℃から室温の範囲が好ましい。

このようにして得られるベンジルアルコール誘導体（４ａ）としては、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）などを挙げることができる。

〔工程４について〕
工程４は、ベンジルアルコール誘導体（４ａ）をアリルエーテル誘導体（４ｂ）に変換する工程である。

工程４で用いる試薬は、製造する（４ｂ）の置換基Ｊによって異なる。
Ｊは、ハロゲン原子；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。

Ｊで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。

Ｊで表される「炭素数１から６のアシロキシ基」としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基を例示することができる。これらの炭素数１から６のアシロキシ基は、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等を例示することができる。

Ｊで表される「炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基」としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。これらのアルキルスルホニルオキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基等を例示することができる。

Ｊで表されるフェニルスルホニルオキシ基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。具体的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルオキシ基、４−フルオロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。

置換基Ｊがハロゲン原子の場合、フッ化水素水、塩化水素水、臭化水素水、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化イリジウム、塩化鉄、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、三臭化ビスマス、三臭化りん、五塩化りん、三塩化りん、四塩化炭素−トリフェニルホスフェイン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体（４ｂ）を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から１００℃程度で実施することができる。
この中でも、五塩化りん、三臭化りんを用いることが好ましい。
この場合、ハロゲン化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体（４ａ）に対して１等量から４等量用いることが好ましい。

置換基Ｊが、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基の場合、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水安息香酸、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチル等のアシル化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体（４ｂ）を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から１００℃程度で実施することができる。
この中でも、塩化アセチルまたは無水酢酸を用いることが好ましい。
この場合、アシル化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体（４ａ）に対して１等量から４等量用いることが好ましい。

置換基Ｊが、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基の場合、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等のスルホニル化剤を用いる。これを、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、アリルエーテル誘導体（４ｂ）を収率よく得ることができる。反応温度は、特に限定はないが、通常、常温から１００℃程度で実施することができる。
この中でも、メタンスルホン酸クロリドまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドを用いることが好ましい。
この場合、スルホニル化剤の使用量は、特に制限はないが、ベンジルアルコール誘導体（４ａ）に対して１等量から４等量用いることが好ましい。

このようにして得られるアリルエーテル誘導体（４ｂ）としては、（３ＲＳ）−３−〔（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）エチルオキシ〕−３−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）プロペン（４ｂ）などを挙げることができる。

〔工程５について〕
工程５は、アリルエーテル誘導体（４）をブレンステッド酸もしくはルイス酸存在下反応させることで、２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）を製造する工程である。

Ｌは、前記で説明したとおりである。Ｌは、水酸基とＪを含むものである。

工程５の反応で用いることのできるブレンステッド酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いることが好ましい。メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いることが更に好ましい。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用いることができる。

工程５の反応で用いることのできるルイス酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化イリジウム、塩化鉄、臭化亜鉛、臭化マグネシウム、三臭化ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウムまたは三臭化ビスマスを用いることが好ましい。塩化アルミニウムまたは三臭化ビスマスを用いることが更に好ましい。

工程５の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良い。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、ジクロロメタンを用いることが好ましい。

アリルエーテル誘導体（４）とブレンステッド酸もしくはルイス酸とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常１：１から１：１０が好ましいその中でも、収率が良い点で１：１から１：３がさらに好ましい。

反応温度は、特に制限はないが、通常、−７８℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で、−７８℃から室温の範囲が好ましい。

このようにして得られる２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）としては、酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、ベンゼンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、トリフルオロ酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−クロロ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）などを挙げることができる。

〔工程６について〕
工程６は、２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）を還元し、２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）を製造する工程である。

工程６の還元反応で用いることのできる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアンモニウム、トリエチルシラン等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムが好ましい。

また、工程６では収率向上のために添加剤を加えてもよい。添加剤として、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅、塩化コバルト、水素化ナトリウム、及び１−ペンテン、１−デセン、１−ウンデセン等のアルケン類等を例示できる。
なお、添加剤の使用量は、特に制限はないが、２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）に対して１０〜１００モル％用いることが好ましい。

工程６の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホラミド、メタノール、エタノール、酢酸、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。

２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）と還元剤とのモル比は、特に限定はないが、通常、１：０．２から１：１５が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：０．２５から１：５がさらに好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、通常、−７８℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。その中でも、収率が良い点で６０℃から１２０℃の範囲が好ましい。

このようにして得られる２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）としては、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）などを挙げることができる。

〔工程７について〕
工程７は、２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）を脱ＨＸ（Ｘは前記と同じ意味を表す。）することにより、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）を製造する工程である。

工程７の反応で用いることのできる脱ＨＸ（Ｘは前記と同じ意味を表す。）剤としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、塩化リチウム等の無機塩、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基、テトラメチルグアニジン等のグアニジン塩基を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、塩化リチウムまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンを用いることが好ましい。

工程７の反応で用いることのできる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば良く、具体的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、水等を例示することができる。これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。この中でも、収率が良い点で、ジメチルスルホキシドが好ましい。

２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）と脱ＨＸ（Ｘは前記と同じ意味を表す。）剤とのモル比は、特に限定されるものではないが、通常、１：１から１：１０が好ましい。この中でも、収率が良い点で１：１から１：５がさらに好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、通常、−７８℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。この中でも、収率が良い点で８０℃から１２０℃の範囲が好ましい。

このようにして得られる５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）としては、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）などを挙げることができる。

〔工程８について〕
工程８は、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）を還元し、２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）を製造する工程である。

工程８の還元反応は、金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下または水素供与体の存在下に行うことができる。
金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができる。この中でも、収率が良い点で、汎用触媒であるパラジウム炭素を用いることが好ましい。
溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することができる。
水素供与体としては、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。

金属触媒の添加量は、特に限定はないが、通常、いわゆる触媒量でよく、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）に対して０．１〜１モル％程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から１０気圧程度の低圧で反応を行うことができる。

また、水素ガスの使用量は、特に制限はないが、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）に対して等量以上用いることが好ましい。
さらに、水素供与体を用いる場合には、該水素供与体の使用量は、特に制限はないが、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体（１０）に対して等量以上用いることが好ましい。

反応温度は、特に制限はなく、通常、室温から１００℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して等量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。

本発明によれば、出発物質（２）から化合物（１１）を約４０％以上の収率で製造できる。また、中間体（６）から工程６を経由した場合、約７０％以上の収率で、化合物（１１）を製造できる。

次に、本発明を実験例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実験例１〜２５に関しては、実験例１はアリルアルコール誘導体（２）の製造方法、実験例２は工程１、実験例３は工程２、実験例４は工程３、実験例５は工程４、実験例６〜１４は工程５、実験例１５〜２２は工程６、実験例２３〜２４は工程７、実験例２５は工程８を示す。

以下の実験例で用いた主な試薬の詳細は、次のとおりである。
塩化ビニルマグネシウム（ビニル金属試薬）；関東化学社製、塩化ビニルマグネシウム、１．４Ｍテトラヒドロフラン溶液（商品名）
ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒド（アルデヒド）は公知文献（ＣＮ１０１３２３５６３）に従って調製した。
２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３ａ）：ナカライテスク社製、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（商品名）
１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼンは公知文献（ＣＮ１０１００３４６７）に従って調製した。
金属マグネシウム：和光純薬工業社製、試薬名マグネシウム、削り状（商品名）
ヨウ素：関東化学社製、試薬名ヨウ素（商品名）
三臭化リン：和光純薬工業社製、三臭化りん（商品名）
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ルイス酸）：和光純薬工業社製、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（商品名）
メタンスルホン酸（ブレンステッド酸）：東京化成社製、メタンスルホン酸（商品名）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ブレンステッド酸）：関東化学社製、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（商品名）
ベンゼンスルホン酸（ブレンステッド酸）：アルドリッチ社製、ベンゼンスルホン酸（テクニカルグレード９０％）（商品名）
トリフルオロ酢酸（ブレンステッド酸）；東京化成社製、トリフルオロ酢酸（商品名）
トリフルオロメタンスルホン酸（ブレンステッド酸）：キシダ化学社製、トリフルオロメタンスルホン酸（商品名）
塩化アルミニウム（ルイス酸）：和光純薬工業社製、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（商品名）
三臭化ビスマス（ルイス酸）：アルドリッチ社製、三臭化ビスマス（商品名）
水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）：アルドリッチ社製、水素化ホウ素ナトリウム（商品名）
水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアンモニウム（還元剤）：アクロス社製、水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアンモニウム（商品名）
トリエチルシラン（還元剤）：信越化学工業社製、トリエチルシラン（商品名）
水素化アルミニルムリチウム（還元剤）：和光純薬工業社製、水素化アルミニルムリチウム（商品名）
塩化リチウム（脱ＨＸ剤）：関東化学社製、塩化リチウム（商品名）
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（脱ＨＸ剤）：和光純薬工業社製、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（商品名）
１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（金属触媒）：アルドリッチ社製、パラジウム１０ｗｔ％ｏｎ活性炭（商品名）

なお、実験例においては、以下の方法により、分析を行った。
＜^１Ｈ−ＮＭＲ＞
^１Ｈ−ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ２５０（２５０ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００（５００ＭＨｚ）を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定した。
＜^１９Ｆ−ＮＭＲ＞
^１９Ｆ−ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ２５０（２３５ＭＨｚ）を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を用い、内部標準物質としてベンゾトリフルオリドを用いて測定した。
＜^１３Ｃ−ＮＭＲ＞
^１３Ｃ−ＮＭＲは、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００（１２５ＭＨｚ）を用いて測定した。測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定した。
＜ＧＣＥＩＭＳ（ＧａｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＥｌｅｃｔｒｏｎＩｏｎｉｚａｔｉｏｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）＞
ＧＣＥＩＭＳは、島津社製ガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣ−２０１０）を用いて測定した。測定条件として、インジェクト温度８０℃にて、初期温度８０℃にて３分間、その後３００℃まで１１分間かけて昇温し、２９分間同温度にてイオン化して行った。

実験例１〔アリルアルコール誘導体（２）の製造方法について〕
実験例１では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、０℃で、塩化ビニルマグネシウム（ビニル金属試薬）の１．４６Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）に、ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキサンカルバルデヒド（アルデヒド）（３．６５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、３０分間かけて滴下し、さらに０℃にて３０分間攪拌した。
この反応混合物に、１３％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温にて２０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（３００ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製し、１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペン−１−オール（２）（４．１７ｇ，収率：９２％）を無色油状物として得た。

１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペン−１−オール（２）の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−０．７８（ｍ，１５Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実験例２〔工程１について〕
実験例２では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン気流下、室温で、１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペン−１−オール（２）（７．３８ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３ａ）（１６．０ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．６１ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて８時間攪拌した。放冷後、水素化ナトリウム（１．６１ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１４時間３０分攪拌した。室温まで放冷後、水素化ナトリウム（１．６１ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて６時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、０℃に冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬに注ぎ、室温にて１０分間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（３００ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製し、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール（１ａ）（１０．８ｇ，収率：８９％）を無色油状物として得た。

２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール（１ａ）の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−０．７６（ｍ，１７Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実験例３〔工程２について〕
実験例３では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒドジエチルアセタール（１ａ）（４．９９ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２２時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、ジエチルエーテル（４０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（３００ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製し、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド（１ｂ）（３．５６ｇ，収率：９５％）を無色油状物として得た。

２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド（１ｂ）の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５−０．７５（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実験例４〔工程３について〕
実験例４では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下室温で、金属マグネシウム（５４５ｍｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（１５ｍＬ）に、ヨウ素（１０ｍｇ）を加え、続いて、１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）の１ｍＬを滴下した。ヨウ素の色が消失した後、１０℃にて、残りの１−ブロモ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を、３０分間かけて滴下し、その後室温にて２時間攪拌することで、臭化４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウムの０．８１Ｍテトラヒドロフラン溶液を調製した。
アルゴン雰囲気下、０℃で、臭化４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルマグネシウム（５）の０．８１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３．６ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）に、２−〔１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕アセトアルデヒド（１ｂ）（４２７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、さらに０℃にて３０分間攪拌した。
この反応混合物に、１．２Ｍ塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、ジエチルエーテル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）、飽和食塩水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（７２ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］により精製し、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（５５０ｍｇ，収率：７５％）を白色固体として得た。

（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．３，２．３，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３，１．８，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．３８Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．６２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−０．８２（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４３．３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３８Ｆ），−１４３．６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６２Ｆ），−１６０．１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３８Ｆ），−１６０．２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６２Ｆ）．

実験例５〔工程４について〕
実験例５では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、０℃で、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３９．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、三臭化リン（０．０８０ｍＬ，０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌し、その後室温にて２０時間攪拌した。
この反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した後、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］により精製し、（３ＲＳ）−３−〔（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）エチルオキシ〕−３−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）プロペン（４ｂ）（１４．４ｍｇ，収率３２％）を無色油状物として得た。

（３ＲＳ）−３−〔（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）エチルオキシ〕−３−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）プロペン（４ｂ）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．１０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．０１（ｍ，１３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４０．３２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．５Ｆ），−１４０．３４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．５Ｆ），−１５９．０９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．５Ｆ），−１５９．１４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．５Ｆ）．

実験例６〔工程５について（Ｉ）〕
実験例６では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ルイス酸）（０．２６ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８．２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、室温までゆっくり昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（８：１）］により精製し、酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（６２．３ｍｇ，収率：７３％）と（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（１０．５ｍｇ，収率：１４％）をそれぞれ白色固体として得た。

酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．１１（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４１．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン：融点：８４．５〜８７．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４９．０，１０．０，１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．０９（ｍ，７Ｈ），１．０４−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４１．９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１８４．７（ｓ，１Ｆ）．

実験例７〔工程５について（ＩＩ）〕
実験例７では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、メタンスルホン酸（ブレンステッド酸）（０．１３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃にて６時間攪拌し、その後−４０℃からゆっくり室温まで昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４２ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製することで、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４１５ｍｇ，収率９０％）を白色固体として得た。

メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
融点：１１０．５〜１１４．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．０７（ｍ，６Ｈ），１．０４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４１．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

実験例８〔工程５について（ＩＩＩ）〕
実験例８では、下記の反応式で示された反応を行った。

ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ブレンステッド酸）（３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、真空減圧下１００℃にて４時間攪拌した。室温に放冷後、アルゴン雰囲気下、そのｐ−トルエンスルホン酸一水和物をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた後、−７８℃にて、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて２時間攪拌した。その後、−５５℃まで一気に昇温し、−５５℃からゆっくり−４０℃まで３０分かけて昇温し、さらに室温まで一気に昇温して３０分間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４２ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製することで、ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（３９７ｍｇ，収率７４％）を白色固体として得た。

ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
融点：１１６．５〜１２１．５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−０．９５（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４１．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

実験例９〔工程５について（ＩＶ）〕
実験例９では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ベンゼンスルホン酸（ブレンステッド酸）（３５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４．０ｍＬ）に、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃からゆっくり室温まで昇温した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４２ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製することで、ベンゼンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（２７５ｍｇ，収率４３％）を白色固体として得た。

ベンゼンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
融点：１１６．０〜１１９．５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−０．９５（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ）．

実験例１０〔工程５について（Ｖ）〕
実験例１０では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、０℃で、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（ブレンステッド酸）（０．０５０ｍＬ，０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌し、その後室温にて８時間攪拌した。
この反応混合物に８％炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄層クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｘ２５０ｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（１２：１）］により精製することで、トリフルオロ酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（２５．９ｍｇ，収率５４％）を白色固体として得た。

トリフルオロ酢酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．０５（ｍ，１２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７５．４（ｓ，３Ｆ），−１４１．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

実験例１１〔工程５について（ＶＩ）〕
実験例１１では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（ブレンステッド酸）（０．０５０ｍＬ，０．５６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて１時間攪拌した。
この反応混合物に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物の^１９Ｆ−ＮＭＲ測定により、トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）が７０％生成していることを確認した。

トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−０．７８（ｍ，１４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７５．６（ｓ，３Ｆ），−１４１．５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

実験例１２〔工程５について（ＶＩＩ）〕
実験例１２では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、−７８℃で、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、塩化アルミニウム（ルイス酸）（１３３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて１時間３０分攪拌し、その後−４０℃にて２時間３０分攪拌した。
この反応混合物に、８％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４２ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製することで、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−クロロ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（１９１ｍｇ，収率４８％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−クロロ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。
融点：８２．０〜８６．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．１１（ｍ，６Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４１．９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

実験例１３〔工程５について（ＶＩＩＩ）〕
実験例１３では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、０℃で、（１ＲＳ）−１−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−〔（１ＲＳ）−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペニルオキシ〕エタノール（４ａ）（３８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に、三臭化ビスマス（ルイス酸）（６７３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌し、その後室温にて６時間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、不溶物をろ過し、クロロホルム（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄し、クロロホルム（５．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（７４ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精製することで、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（２９７ｍｇ，収率６７％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の融点、^１Ｈ−ＮＭＲ及び、^１９Ｆ−ＮＭＲの結果を以下に示す。

融点：７８．０〜８１．０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１２．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．０７（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．７７（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

実験例１４〔工程５について（ＩＸ）〕
実験例１４では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、室温で、（１ＲＳ）−１−〔（２ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）エチルオキシ〕−１−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−２−プロペン（４ｂ）（４４．３ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、三臭化ビスマス（ルイス酸）（２．５ｍｇ，０．００５５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。
この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて５分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（３．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（３０．５ｍｇ，収率６９％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）の^１Ｈ−ＮＭＲ及び、^１９Ｆ−ＮＭＲの結果は、実験例１３と同様であった。

実験例１５〔工程６について（Ｉ）〕
実験例１５〜１９では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、８５℃で、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（３２．６ｍｇ，０．０７０９ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（２７．０ｍｇ，７０９ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、４９時間３０分攪拌した。この反応混合物を放冷後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（２７．０ｍｇ，７０９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃にて４３時間３０分攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（１６．７ｍｇ，収率６４％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）の^１Ｈ−ＮＭＲ、^１９Ｆ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ及び、ＧＣＥＩＭＳの結果を以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４２．２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．５（ｄｄ，Ｊ＝２４６，１１Ｈｚ），１４６．８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．１Ｈｚ），１４１．６（ｄｄ，Ｊ＝２４７，１５Ｈｚ），１２３．１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１２１．１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．９Ｈｚ），１０９．５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８２．２，７２．４，６５．４，４３．２，３９．７，３７．５，３６．２，３３．１，３３．０，２９．７，２９．１，２８．６４，２８．６１，２０．０，１４．８，１４．４．

ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）ｍ／Ｚ１４３（４７），１５６（４６），１８４（３３），１９７（１００），２４１（７５），３６６（Ｍ，６）．

実験例１６〔工程６について（ＩＩ）〕

アルゴン雰囲気下、８５℃で、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４６．３ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（１９．０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、９９時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（６：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（１５．０ｍｇ，収率４１％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）の^１Ｈ−ＮＭＲ、^１９Ｆ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ及び、ＧＣＥＩＭＳの結果は、実験例１５と同様であった。

実験例１７〔工程６について（ＩＩＩ）〕

アルゴン雰囲気下、１００℃で、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４６．３ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（１９．０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、３６時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（１８．０ｍｇ，収率５１％）を白色固体として得た。

実験例１８〔工程６について（ＶＩ）〕

アルゴン雰囲気下、１００℃で、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４６．６ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素テトラｎ−ブチルアンモニウム（還元剤）（１３１ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、２１時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（２２．３ｍｇ，収率６１％）を白色固体として得た。

実験例１９〔工程６について（Ｖ）〕

アルゴン雰囲気下、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４６．６ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（還元剤）（２４．４ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（０．５０ｍＬ）に、メタンスルホン酸（０．０１５ｍＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２２時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（２．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物の^１９Ｆ−ＮＭＲ測定により、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）が２０％生成していることを確認した。

実験例２０〔工程６について（ＶＩ）〕
実験例２０では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、８５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（５３．６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（１９．０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、６８時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（２２．１ｍｇ，収率６０％）を白色固体として得た。

実験例２１〔工程６について（ＶＩＩ）〕
実験例２１では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−クロロ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（２６．１ｍｇ，０．０６５３ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）（添加剤）（８．４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）に、水素化アルミニルムリチウム（還元剤）（４．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、クロロホルム（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（９．５ｍｇ，収率３６％）を白色固体として得た。

実験例２２〔工程６について（ＶＩＩＩ）〕
実験例２２では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、１００℃で、（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−３−ブロモ−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（６）（４４．５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（還元剤）（１９．０ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１．０ｍＬ）を、１７時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌し、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（２４．３ｍｇ，収率６６％）を白色固体として得た。

実験例２３〔工程７について（Ｉ）〕
実験例２３では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、１００℃で、メタンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（４６．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（脱ＨＸ剤）（２１．２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．５０ｍＬ）を、２５時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、水（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）（２３．６ｍｇ，収率６５％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）の^１Ｈ−ＮＭＲ、^１９Ｆ−ＮＭＲ及び、ＧＣＥＩＭＳの結果を以下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．０２（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．７５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

^１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１４３．２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ），−１５９．４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｆ）．

ＧＣＥＩＭＳ（相対強度）ｍ／Ｚ４１（１３），５５（１８），６９（２０），８３（１０），１４３（６４），１７１（１００），１８４（２５），３３４（１１），３６４（Ｍ，２）．

実験例２４〔工程７について（ＩＩ）〕
実験例２４では、下記の反応式で示された反応を行った。

アルゴン雰囲気下、１２０℃で、トルエンスルホン酸（２Ｒ^＊，３Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン−３−イル（６）（５３．６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（脱ＨＸ剤）（３３．０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（１．０ｍＬ）を、６８時間攪拌した。
この反応混合物を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３．０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を得た。得られた有機層を合わせ、その有機層を、水（２．０ｍＬ）、飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を中圧カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２８ｇ），ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］により精製し、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）（２６．７ｍｇ，収率７３％）を白色固体として得た。

（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）の^１Ｈ−ＮＭＲ、^１９Ｆ−ＮＭＲ及び、ＧＣＥＩＭＳの結果は、実験例２３と同様であった。

実験例２５〔工程８について〕
実験例２５では、下記の反応式で示された反応を行った。

水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０）（２２．４ｍｇ，０．０６１５ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（金属触媒）（２．２ｍｇ）を含む酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を、１６時間攪拌した。
この反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、油状物を得た。得られた油状物を分取薄相クロマトグラフィー［シリカゲルプレート（２５０ｍｍｘ２５０ｍｍｘ０．５０ｍｍ），ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）］により精製することで、（２Ｒ^＊，５Ｒ^＊）−５−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）テトラヒドロピラン（１１）（１７．２ｍｇ，収率７６％）を白色固体として得た。

本発明の新規な２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体（６）は、液晶組成物として有用な２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体（１１）の製造に利用可能である。

Claims

一般式（６）
（式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ^３は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。ｍは１から４の整数を表し、ｍが２〜４の時は、複数のＲ^３は同一又は相異なっていてもよい。Ｘは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）で表される２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
Ｒ^１が、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基である請求項１に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
Ｒ^１が、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項１に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
Ｒ^１が４−プロピルシクロヘキシル基である請求項１に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
Ｘが塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基である請求項１〜４のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
一般式（６）が、下記一般式（６ａ）
（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。Ｒ^３−１およびＲ^３−２は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ^３−３は炭素数１から４のアルコキシ基を表す。）である請求項１〜５のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
一般式（６ａ）が、下記一般式（６ｂ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−３およびＸは前記と同じ意味を表す。）である請求項６に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
一般式（６ｂ）が、下記一般式（６ｃ）
（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。）である請求項７に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体。
一般式（４）
（式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｒ^３は、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から１０のアルキル基；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から１０のアルケニル基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２から８のアルキニル基；ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子；炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基で置換されていてもよいビフェニリル基を表す。ｍは１から４の整数を表し、ｍが２〜４の時は、複数のＲ^３は同一又は相異なっていてもよい。Ｌは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）で表されるアリルエーテル誘導体を、ブレンステッド酸もしくはルイス酸存在下、反応させることを特徴とする、一般式（６）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびｍは前記と同じ意味を表す。Ｘは、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアシロキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基；または、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基を表す。）で表される２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｒ^１が、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルキル基である請求項９に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｒ^１が、炭素数１から１０のアルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項９に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｒ^１が４−プロピルシクロヘキシル基である請求項９に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｘが塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基である請求項９〜１２のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
一般式（４）が、下記一般式（４ｃ）
（式中、Ｒ^１およびＬは前記と同じ意味を表す。Ｒ^３−１およびＲ^３−２は各々独立に水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ^３−３は炭素数１から４のアルコキシ基を表す）であり、一般式（６）が下記一般式（６ａ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−１、Ｒ^３−２、Ｒ^３−３およびＸは前記と同じ意味を表す。）である請求項９〜１３のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
一般式（４ｃ）が、下記一般式（４ｄ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−３およびＬは前記と同じ意味を表す。）であり、一般式（６ａ）が、下記一般式（６ｂ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３−３およびＸは前記と同じ意味を表す。）である請求項１４に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
一般式（４ｄ）が、下記一般式（４ｅ）
（式中、Ｒ^１およびＬは前記と同じ意味を表す。）であり、一般式（６ｂ）が、下記一般式（６ｃ）
（式中、Ｒ^１およびＸは前記と同じ意味を表す。）である請求項１５に記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
ブレンステッド酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはメタンスルホン酸である請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
ルイス酸が三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウムまたは三臭化ビスマスである請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｌが水酸基で、ブレンステッド酸がメタンスルホン酸で、Ｘがメタンスルホニルオキシ基である請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｌが水酸基で、ブレンステッド酸がｐ−トルエンスルホン酸で、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシ基である請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｌが水酸基で、ルイス酸が塩化アルミニウムで、Ｘが塩素原子である請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。
Ｌが水酸基または臭素原子で、ルイス酸が三臭化ビスマスで、Ｘが臭素原子である請求項９〜１６のいずれかに記載の２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法。