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KR102702468B1 - 트레프로스티닐 일수화물 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents

트레프로스티닐 일수화물 결정 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR102702468B1
KR102702468B1 KR1020210135824A KR20210135824A KR102702468B1 KR 102702468 B1 KR102702468 B1 KR 102702468B1 KR 1020210135824 A KR1020210135824 A KR 1020210135824A KR 20210135824 A KR20210135824 A KR 20210135824A KR 102702468 B1 KR102702468 B1 KR 102702468B1
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Abstract

본 발명은 트레프로스티닐 일수화물의 신규한 결정형, 이를 혼합물, 및 그 제조 방법을 제공한다.

Description

트레프로스티닐 일수화물 결정 및 그 제조 방법{TREPROSTINIL MONOHYDRATE CRYSTALS AND METHODS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 일반적으로 벤진덴 프로스타사이클린 유도체(benzindene prostacyclin derivatives)의 고체 형태, 특히, 트레프로스티닐 일수화물(Treprostinil monohydrate)의 신규한 결정형 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
트레프로스티닐(Treprostinil, UT15)은 하기 구조를 갖는 벤진덴 프로스타사이클린의 합성 유사체이다.
트레프로스티닐은 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)을 앓는 환자의 운동 능력 향상을 위한 치료에 사용되며, 다양한 제형의 의약으로 제조될 수 있으며, 경구, 흡입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. US 2015/148414는 주입된 Tyvaso®(트레프로스티닐)이 폐 고혈압 치료를 위하여 상당히 낮은 혈장 수준을 제공하는 장기간 작용하는 폐 혈관 확장제(pulmonary vasodilator)임을 보여준다. Remodulin®(트레프로스티닐 나트륨) 주사는 PAH 치료를 위하여 미국 식품의약국(U.S. Food 및 Drug Administration, FDA)에 의해 승인된 다른 제형이다. Remodulin®은 피하 또는 정맥 투여용으로 제형화된 멸균 나트륨염이다. US 8232316는 트레프로스티닐 디에탄올아민의 경구 투여가 트레프로스티닐의 경구 생체이용률(oral bioavailability) 및 순환 농도(circulating concentrations)를 증가시킬 수 있음을 개시한다. US 6521212 및 US 6756033도 트레프로스티닐의 흡입에 의한 폐동맥 고혈압의 치료를 개시한다.
트레프로스티닐은 1개의 카르복실산(-COOH) 및 2개의 하이드록실(-OH) 기능기를 함유하는 극성이 높은 화합물이며, 트레프로스티닐 자체를 포함하는 알코올에 의해 매우 쉽게 에스테르화되어 그의 다이머(dimers) 또는 에스테르를 형성한다. WO 2009/137066는 비교 무수 트레프로스티닐 결정(Lot No. 01 A07002)의 제조를 개시한다. 무수 트레프로스티닐 결정은 초기에 0.5%의 트레프로스티닐 다이머(0.2% 750W93 + 0.3% 751W93)를 함유하며, 이는 고온 제조 과정 중에 생성될 수 있다. WO 2009/137066도 안정성 테스트에 따라 25℃에서 방치된 무수 트레프로스티닐에서 다이머가 계속 형성되는 것을 개시하며, 다이머 형성은 더 높은 온도에서 증가하고, 5℃에서는 무시할 만하다. 따라서, WO 2009/137066은 트레프로스티닐 일수화물 결정을 제공한다. 무수 트레프로스티닐 결정과 비교하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정은 더 안정적이며, 장기간 실온에서 보관될 수 있다. 트레프로스티닐 일수화물 결정의 다이머 형성은 6개월 동안 25℃, 30℃ 및 40℃에서의 가속 안정성 테스트(accelerated stability tests)에 따라 거의 무시할 수 있다(Lot No. 01M07033). 그러나, 트레프로스티닐의 에스테르화 불순물이 알코올 용매를 이용하는 트레프로스티닌 일수화물의 결정화 중에 생성될 것이다. WO 2009/137066에 개시된 바와 같이, 약 99.5%의 순도로 에탄올-물 시스템으로부터 제조된 트레프로스티닐 일수화물 결정(Lot No. D-1007-089, 컨테이너 2)은 초기에 0.2%의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 또는 UT-15 에틸 에스테르, 0.1%의 750W93, 0.04%의 751W93, 및 0.05%의 불순물 1 및 0.05% 미만의 불순물 2를 포함한다. WO 2009/137066에 개시된 바와 같이, 약 99.6%의 순도를 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정(Lot No. 01M07033)은 초기에 0.1%의 3AU90, 0.2%의 트레프로스티닐 에틸 에스테르 또는 UT-15 에틸 에스테르, 0.08%의 750W93 및 0.05% 미만의 751W93을 포함한다.
상기 문제와 관련하여, US 9822057 및 US 10167247은 트레프로스티닐 에틸 에스테르의 생성을 피하기 위하여, 에탄올 외의 다른 용매를 이용하여 트레프로스티닐 일수화물을 제조하는 다른 방법을 개시한다. US 9822057 및 US 10167247은 각각 도 1 및 도 3에 도시된 바와 같이, 트레프로스티닐 일수화물의 2개의 결정형(결정형 A 및 결정형 B)을 더 개시한다. 그러나, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A 및 결정형 B의 제조 과정은 복잡하다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A는 슬러리 표본(3.0 ml 1,4-디옥산/물 1:1 v/v 용액과 함께 500 mg 트레프로스티닐을 포함)으로부터 제조되며, 이는 실온에서 장기간(약 3일) 동안 휠에서 회전하게 두고, 여과하여 고체를 분리하여야 한다. 이어서, 고체를 단계적으로 더 작은 조각으로 분쇄하고 추가 건조(약 1일)시켜, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A를 수득한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 B도 슬러리 표본(3.5 ml 메탄올 및 3.5 ml 물과 함께 1019 mg 트레프로스티닐을 포함)으로부터 제조되며, 이는 실온에서 장기간(약 3일) 동안 뚜껑이 있는 유리병에 두고 여과하여 고체를 분리하여야 한다. 이어서, 고체를 더 작은 조각으로 분쇄하고 추가 건조(약 44시간)시켜, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 B를 수득한다. 약 2일의 건조 후에, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 B의 수분 함량은 여전히 12.24%이다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 B의 수분 함량이 약 4.41%로 쉽게 감소되지 않는 것으로 보인다(트레프로스티닐 중의 물 분자 1몰이 4.41중량%로 계산됨). US 9822057 및 US 10167247에 개시된 제조 방법에 의해 더 적은 불순물을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 B를 얻을 수 있으나, 이러한 복잡한 제조 과정은 산업적 규보의 작업에는 적합하지 않다.
결과적으로, 제조 과정 중에 바람직하지 않은 불순물도 효과적으로 피할 수 있는 효율적으로 경제적인 방법으로 트레프로스티닐 일수화물 결정을 제조하기 위한 요구가 있다.
상기에 기초하여, 본 발명자는 일련의 실험을 수행하였으며, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산(phosphoric acid)을 첨가하면 정확하고 간단한 방법으로 트레프로스티닐 일수화물 결정을 얻을 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 이 방법은 유기 용매(예를 들어, 알코올)를 사용하지 않고, 비교적 짧은 시간(4 내지 6시간)에 실온에서 구현될 수 있으며, 트레프로스티닐 다이머 및/또는 원치 않는 에스테르화 불순물의 형성 가능성을 크게 낮출 수 있다. 높은 수율(>90%) 및 높은 순도(>99%)로 수득된 트레프로스티닐 일수화물 결정은 또한, 쉽게 여과 및 건조될 수 있다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 트레프로스티닐 일수화물의 신규한 2개의 결정형, "결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ" 및 그 제조 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ(crystalline Treprostinil monohydrate Form Ⅰ)의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계; 수용액이 약 2 내지 약 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하며, pH 값의 감소 속도는 분당 약 0.2 미만이다. 본 방법은 침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계, 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 선택적으로 건조하는 단계를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 5.43±0.2°, 및 10.87±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 나타내는 X선 분말 회절(X-ray power diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 2개의 주요 흡열 피크(endothermic peaks), 65.9±2℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 79.2±2℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크, 및 123.2±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ(crystalline Treprostinil monohydrate Form Ⅱ)의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계; 수용액이 약 2 내지 약 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하며, pH 값의 감소 속도는 분당 약 0.6을 초과한다. 본 방법은 침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계, 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 선택적으로 건조하는 단계를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 5.19±0.2° 및 10.40±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 결정질 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 2개의 주요 흡열 피크, 58.8±2℃의 피크 개시 온도 및 73.8±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크, 및 123.9±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 5.26±0.2°, 13.20±0.2°, 및 16.25±0.2°에서 공동 특징 피크(jointly characteristic peaks), 결정형 Ⅰ에 속하는 10.65±0.2°, 및 12.20±0.2°에서 및 결정형 Ⅱ에 속하는 10.36±0.2°, 11.61±0.2°, 및 12.60±0.2°에서 분리된 특징 피크(separated characteristic peaks)를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 포함하는 혼합물을 제공한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정의 혼합물은 적어도 약 10%의 결정형 Ⅰ 또는 적어도 약 10%의 결정형 Ⅱ를 포함한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정의 혼합물은 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 본 발명은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 포함하는 혼합물의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계; 수용액이 약 2 내지 약 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하며, pH 값의 감소 속도는 분당 약 0.2 초과 약 0.6 미만이다. 본 방법은 침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 포함하는 혼합물을 분리하는 단계를 더 포함한다.
도 1은 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 B의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 4는 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 B의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA) 패턴을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낸다.
도 11은 본 발명의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 혼합물의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는" 등은 문제의 화합물 또는 혼합물이 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1%가 넘는 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 함유하지 않는 것을 의미한다.
염기성 트레프로스티닐 수용액의 제조
염기성 트레프로스티닐 수용액은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 트레프로스티닐의 전형적 합성 방법은 하기 반응식 A에 나타내어진다.
트레프로스티닐은 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬과 같은 염기를 물과 함께 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤과 같은 용매에 첨가함으로써, 또는 염기 버퍼 수용액에 가수 분해 효소(hydrolase)를 첨가함으로써, 트레프로스티닐 에스테르 또는 트레프로스티닐 니트릴의 가수 분해로부터 수득될 수 있다. 가수 분해 반응 후에, 제조된 트레프로스티닐은 수상에 용해되고, 잔류 유기 용매는 추출 또는 농축에 의해 제거될 수 있다. 가수 분해 효소를 사용하는 경우, 가수 분해 효소는 여과에 의해 제거될 수 있다. 유기 용매 및 가수 분해 효소가 없는, 제조된 수용액은 전술한 바와 같이 소위 "염기성 트레프로스티닐 수용액"이다. 일부 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액의 pH 값은 약 7 내지 약 14, 약 8 내지 약 13, 약 9 내지 약 12, 약 10 내지 약 11, 또는 약 8 내지 약 12의 값으로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액은 물에, 트레프로스티닐 나트륨염, 트레프로스티닐 칼륨염 및 트레프로스티닐 리튬염, 또는 트레프로스티닐 디에탄올아민 및 트레프로스티닐 트로메타민과 같은 트레프로스티닐 아민염을 용해시킴으로써 수득될 수 있다.
일 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에 트레프로스티닐을 용해시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액과 같은 염기성 수용액에 의해 추출함으로써 수득될 수 있다. 따라서, 분리된 수상은 염기성 트레프로스티닐 수용액으로 수집된다.
트레프로스티닐 고체를 얻기 위한 염기성 트레프로스티닐 수용액의 산성화
WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)과 같은 종래 기술에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 염산을 첨가함으로써 수득되는 트레프로스티닐은 황색의 진득진득한(gummy) 고체 또는 끈적끈적한(sticky) 액체이다. 따라서, 종래 기술은 수용액에 현탁된 진득진득한 또는 끈적끈적한 트레프로스티닐을 추출하기 위하여 유기 용매를 사용해야만 한다. 놀랍게도, 본 발명자는 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가함으로써 수득된 트레프로스티닐이 흰색 결정질 고체이며, 이는 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체에 비하여 쉽게 여과 및 건조될 수 있음을 발견하였다. 트레프로스티닐의 흰색 결정질 고체는 열중량 분석(TGA) 및 칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)에 의하여 확인된 일수화물 형태이다. 또한, 수득된 트레프로스티닐 일수화물은 X선 분말 회절(XRPD)에 의해 확인된 2개의 신규한 결정형(결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ)을 나타낸다. 본 발명자는 또한 인산의 느린 첨가 속도가 결정형 Ⅰ의 형성에 좋고, 빠른 첨가 속도는 결정형 Ⅱ의 형성에 좋음을 발견하였다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 그 제조
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ(crystalline Treprostinil monohydrate Form I) 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정(Treprostinil monohydrate Form I crystal)의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계;
(b) 수용액이 약 2 내지 약 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 천천히 적가하는 단계 - 여기에서, 수용액의 pH 값은 분당 약 0.2 미만의 속도로 감소됨 -;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계; 및
(e) 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 선택적으로 건조시키는 단계.
일부 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 0.01 g/ml 내지 약 0.10 g/ml, 바람직하게 약 0.02 g/ml 내지 약 0.07 g/ml, 더욱 바람직하게 약 0.03 g/ml 내지 약 0.05 g/m의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염기성 트레프로스티닐 수용액은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 제조될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 인산은 인산 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가된 인산 수용액은 물에 인산을 첨가함으로써 제조된다. 인산 수용액의 농도는 약 0.1 N 내지 약 20 N, 바람직하게 약 1 N 내지 약 15 N, 더욱 바람직하게 약 5 N 내지 약 10 N의 범위일 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 수용액의 pH 값은 인산 수용액의 첨가에 의해 약 2 내지 약 6, 바람직하게 약 2 내지 약 5, 더욱 바람직하게 약 2 내지 약 4로 조절되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인산 수용액은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 트레프로스티닐 수용액의 pH 값의 감소 속도는 분당 약 0.2 미만으로 조절되어야 한다. 트레프로스티닐 수용액의 pH 값의 감소 속도의 하한은 본원에서 제한되지 않으며, 미리 결정되거나, 결정된 임의의 적합한 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인산 수용액은 약 30분이 넘는 동안 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 침전은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 5℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 물을 이용하여 침전을 세척하는 단계를 포함한다. 세척수의 부피는 침전 1 g 당 약 50 ml 내지 약 400 ml, 바람직하게 약 75 ml 내지 약 350 ml, 더욱 바람직하게 약 100 ml 내지 약 300 ml의 범위일 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 용매를 사용하지 않은 결과로, 수득된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 임의의 잔류 유기 용매를 함유하지 않는다. 잔류 유기 용매가 없는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 슬러리 표본, 또는 WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 개시된 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체에 비하여 매우 쉽게 여과된다. 여과된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 낮은 점도를 가지며, 그의 조밀한(compact) 고체 특성으로 인해 버켓(bucket)으로부터 쉽게 벗겨지고 건조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정을 건조시키는 단계는 약 0.001 Torr 내지 약 20 Torr, 바람직하게 약 0.01 Torr 내지 약 10 Torr, 더욱 바람직하게 약 0.01 torr 내지 약 1 torr의 감압 하에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정을 건조시키는 단계는 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 5℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 10℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 제조 방법(이들은 복잡한 분쇄 단계로 약 4일이 소요됨)과 비교하여, 본 발명에 의해 제공되는 방법(이는 약 4시간 내지 6시간이 소요됨)은 훨씬 간단하고, 더욱 시간 효율적이다. 또한, 본 방법은 트레프로스티닐 다이머 및 트레프로스티닐 에스테르화 불순물의 형성 가능성을 크게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 수득된 입상 특징(granular characteristics)을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 산업적 취급을 위하여 여과, 건조 및 칭량하기가 훨씬 더 용이하다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 특성화
본 발명은 신규한 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 특성화는 퓨리에 변환 적외선(Fourier transform infrared, FTIR), 칼 피셔 적정 및 TGA에 의해 검증되었다. 일 실시형태에서, 약 3513±4 cm-1에서 특징적인 FTIR 피크를 나타내는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 수화물의 특징을 강조하며, 이는 트레프로스티닐의 수화된 형태가 별개의 분자 실체(molecular entity)임을 나타내는 것이다. 또한, 트레프로스티닐 중의 물 분자 1몰은 4.41중량%로 계산된다. 칼 피셔 적정 및 TGA에 의해 측정된 약 4.41±1% 물의 함량(도 7에 도시된 바와 같이)은 1몰의 물이 트레프로스티닐의 수화된 형태에 존재하는 것을 확인한다. 본 발명의 방법에 의해 수득된 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 본질적으로 일수화물 형태이다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 잔류 용매를 제외하고, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 또는 적어도 99.9%의 순도를 갖는다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 하기 2θ 반사각: 5.43±0.2°, 및 10.87±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시형태에서, XRPD 패턴은 21.71°(결정형 A의 가장 강한 피크) 또는 21.56°(결정형 B의 가장 강한 피크)의 2θ 반사각에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 12.30±0.2°, 16.34±0.2°, 및 20.39±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 XRPD 패턴은 도 5와 일치한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 특정 데이터는 표 1에 나타내어진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 5에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 XRPD 특징에 따라 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 또는 결정형 B와 상이하다. 결정형 Ⅰ의 2개의 가장 강한 특징 피크는 5.43° 및 10.87°에 위치하며, 이는 결정형 A에 있어서 10.36° 및 21.71°, 결정형 B에 있어서 20.56° 및 21.56°에서의 2개의 가장 강한 특징 피크와 비교하여 명백하게 다르다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 21.71° 또는 21.56°에서 가장 강한 특징 피크를 갖지 않으며, 이는 결정형 Ⅰ이 결정형 A 및 결정형 B를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 본 발명에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ은 21.71° 또는 21.56°의 2θ 반사각에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는" 것은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 XRPD 패턴에 있어서, 21.71° 또는 21.56°에서의 피크 강도(peak intensity)가 10.87±0.2°에서의 가장 강한 피크 강도의 10% 미만, 바람직하게 3% 미만임을 의미한다. 또한, 결정형 A는 5 내지 7° 범위에 있어서, 5.17° 및 5.88°에서 2개의 피크를 포함하나, 결정형 Ⅰ은 5 내지 7° 범위에 있어서, 5.43°, 6.05° 및 6.61°에서 3개의 상이한 피크를 포함한다. 결정형 A는 10 내지 14° 범위에 있어서, 10.36°, 11.62°, 12.59° 및 13.15°에서 4개의 피크를 더 포함하나, 결정형 Ⅰ은 10 내지 14° 범위에 있어서, 10.87°, 12.30°, 및 13.19°에서 3개의 상이한 피크를 포함한다. 그러나, 결정형 B는 10 내지 14° 범위에 있어서, 10.66°, 12.10°, 12.90° 및 13.10°에서 4개의 피크를 포함하나, 결정형 Ⅰ은 10 내지 14° 범위에 있어서, 10.87°, 12.30°, 및 13.19°에서 3개의 상이한 피크를 포함한다. 결정형 B는 19 내지 23.5° 범위에 있어서, 19.45°, 19.80°, 20.17°, 20.56°, 20.99°, 21.22°, 21.56°, 22.26°, 22.91° 및 23.10°에서 10개의 피크를 더 포함하나, 결정형 Ⅰ은 19.65°, 20.39°, 20.74°, 21.32°, 21.66°, 22.42° 및 23.26°에서 7개의 상이한 피크를 포함하며, 상기 범위 내에서 명백한(상대적인) 강도 차이가 있다. 또한, 결정형 A에 속하는 10.36°에서의 피크 및 결정형 B에 속하는 10.66°에서의 피크가 결정형 Ⅰ의 XRPD 패턴에서 존재하지 않으며, 이는 결정형 Ⅰ이 결정형 A 및/또는 결정형 B를 포함하지 않는 독립적인 결정형이며, 결정형 Ⅰ이 결정형 A 또는 결정형 B와 상이한 것을 나타낸다. 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 및 결정형 B와 비교하여, XRPD 피크의 위치 및 상대 강도(relative intensity)의 차이에 기초하여, 본 발명이 임의의 이론에 제한되지는 않지만, 이러한 피크 차이는 입자 크기와 같은 샘플 조건보다는 구조적 차이에서 기인하는 것으로 믿어진다. 이는, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ이 신규한 결정형임을 확인시켜준다.
일 실시형태에서, 본 발명은 2개의 주요 흡열 피크, 65.9±2℃의 피크 개시 온도 및 79.2±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크, 및 123.2±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 6에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 DSC 특징은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A(도 2) 및 결정형 B(도 4)와 비교하여 상이하다. 결정형 A는 약 61.94℃ 및 78.30℃에서의 2개의 피크, 및 약 126.26℃에서의 피크를 포함하며, 결정형 B는 약 60.08℃ 및 74.79℃에서의 2개의 피크, 및 약 125.18℃에서의 피크를 포함한다. 그러나, 결정형 Ⅰ은 약 79.24℃에서의 피크, 및 약 125.11℃에서의 피크만을 포함한다. 결정형 Ⅰ에 있어서 79.24℃ 피크의 개시 온도(65.85℃)는 결정형 A에 있어서 61.94℃ 피크의 피크 최대 온도 및 결정형 B에 있어서 60.08℃ 피크의 피크 최대 온도보다 높으며, 이는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ에 61.94℃ 피크 및 60.08℃ 피크가 없음을 나타낸다. 약 79.24℃에서의 피크의 상이한 온도 및 약 60.08℃ 내지 61.94℃에서의 피크의 소실 특징은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ이 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 및 결정형 B와 비교하여 독특한 결정형을 포함하며, 결정형 Ⅰ이 결정형 A 또는 결정형 B와 상이한 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A 및 결정형 B의 슬러리 표본, 또는 WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 의해 제조된 결정질 트레프로스티닐 일수화물의 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체에 비하여, 그 결정 특성으로 인해 훨씬 더 우수한 여과성(filterability)을 갖는다. 우수한 여과성을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정의 이점은 다음과 같다: (1) 여액에 용해된 원치 않는 불순물이 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정의 여과 및 헹굼 중에 쉽게 제거될 수 있다, (2) 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정에 대한 여과 시간이 짧기 때문에 잔류 용매로부터 야기되는 불순물을 피할 수 있다, (3) 여과된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정이 쉽게 건조될 수 있다. 상기 이점에 기초하여, 트레프로스티닐의 에스테르화 불순물이 쉽게 제거될 수 있으며, 트레프로스티닐 다이머의 형성이 방지될 수 있다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ 및 그 제조
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ(crystalline Treprostinil monohydrate Form Ⅱ) 또는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정(Treprostinil monohydrate Form Ⅱ crystal)의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계;
(b) 수용액이 약 2 내지 약 4의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 인산을 염기성 트레프로스티닐 수용액에 빠르게 첨가하는 단계 - 여기에서, 수용액의 pH 값은 분당 약 0.6 초과의 속도로 감소됨 -;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
(e) 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 선택적으로 건조시키는 단계.
일부 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 0.01 g/ml 내지 약 0.10 g/ml, 바람직하게 약 0.02 g/ml 내지 약 0.07 g/ml, 더욱 바람직하게 약 0.03 g/ml 내지 약 0.05 g/ml의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염기성 트레프로스티닐 수용액은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 제조될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 인산은 인산 수용액 형태로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가된 인산 수용액은 물에 인산을 첨가함으로써 제조된다. 인산 수용액의 농도는 약 0.1 N 내지 약 20 N, 바람직하게 약 1 N 내지 약 15 N, 더욱 바람직하게 약 5 N 내지 약 10 N의 범위일 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 수용액의 pH 값은 인산 수용액의 첨가에 의해 약 2 내지 약 6, 바람직하게 약 2 내지 약 5, 더욱 바람직하게 약 2 내지 약 4로 조절되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인산 수용액은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가되나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 트레프로스티닐 수용액의 pH 값의 감소 속도는 분당 약 0.6 초과로 조절되어야 한다. 트레프로스티닐 수용액의 pH 값의 감소 속도의 상한은 본원에서 제한되지 않으며, 미리 결정된 또는 결정된 임의의 적합한 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 인산 수용액은 약 1 내지 약 10분 내에 염기성 트레프로스티닐 수용액에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 침전은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 5℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 from 10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 물을 이용하여 침전을 세척하는 단계를 포함한다. 세척수의 부피는 침전 1 g 당 약 50 ml 내지 약 400 ml, 바람직하게 약 75 ml 내지 약 350 ml, 더욱 바람직하게 약 100 ml 내지 약 300 ml의 범위일 수 있다. 유기 용매를 이용하지 않은 결과로, 수득된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정은 임의의 잔류 유기 용매를 함유하지 않는다. 잔류 유기 용매가 없는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정은 US 9822057 및 US 10167247에 의해 개시된 슬러리 표본, 또는 WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 의해 제조된 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체와 비교하여 매우 쉽게 여과된다. 여과된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정은 낮은 점도를 가지며, 그의 조밀한 고체 특성으로 인해 버켓으로부터 쉽게 벗겨지고, 건조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정을 건조시키는 단계는 약 0.001 Torr 내지 약 20 Torr, 바람직하게 약 0.01 Torr 내지 약 10 Torr, 더욱 바람직하게 약 0.01 torr 내지 약 1 torr 범위의 감압 하에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 건조 단계는 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 5℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 10℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행될 수 있으나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다.
US 9822057 및 US 10167247에 의해 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 제조 방법(이들은 복잡한 분쇄 단계로 약 4일이 소유됨)과 비교하여, 본 발명에 의해 제공되는 신규한 방법(이는 약 4 내지 6시간이 소요됨)은 훨씬 간단하고 더욱 비용 효율적이다. 또한, 본 방법은 트레프로스티닐 다이머 및 트레프로스티닐 에스테르화 불순물의 형성 가능성을 크게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 수득된 입상 특징을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정은 산업적 취급을 위하여 여과, 건조 및 칭량하기가 훨씬 쉽다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 특성화
또한, 본 발명은 신규한 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 특성화는 FTIR 분광학(spectroscopy), 칼 피셔 적정 및 TGA에 의해 검증되었다. 일 실시형태에서, 약 3513±4 cm-1에서 특징적 FTIR 피크를 나타내는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 수화물의 특징을 강조하며, 이는 트레프로스티닐의 수화된 형태가 별개의 분자 실체임을 나타낸다. 또한, 트레프로스티닐 중의 물 분자 1몰은 4.41중량%로 계산된다. 일부 실시형태에서, 칼 피셔 적정 및 TGA(도 10에 나타내어진 바와 같이)에 의해 측정된 약 4.41±1% 물의 함량은 트레프로스티닐의 수화된 형태에 1몰의 물이 존재하는 것을 확인해준다. 본 발명의 방법에 의해 수득된 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 본질적으로 일수화물 형태이다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 잔류 용매를 제외하고, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 또는 적어도 99.9%의 순도를 갖는다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 하기 2θ 반사각: 5.19±0.2°, 및 10.40±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시형태에서, XRPD 패턴은 21.71°(결정형 A의 가장 강한 피크) 또는 21.56°(결정형 B의 가장 강한 피크)의 2θ 반사각에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 11.62±0.2°, 16.19±0.2° 및 20.14±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴은 도 8과 일치한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 특정 데이터는 표 2에 나타내어진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 8에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 XRPD 특징에 따라 US 9822057 및 US 10167247에 의해 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 또는 결정형 B와 상이하다. 결정형 Ⅱ의 가장 강한 2개의 특징 피크는 5.2° 및 10.4°에 위치하며, 이는 결정형 A에 있어서 10.36° 및 21.71°에서의 2개의 가장 강한 피크, 및 결정형 B에 있어서 20.56° 및 21.56°에서의 2개의 가장 강한 피크와 비교하여 명백하게 상이하다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 21.71° 또는 21.56°에서 특징 피크를 실질적으로 함유하지 않으며, 이는 결정형 Ⅱ가 결정형 A 및 결정형 B를 실질적으로 함유하지 않음을 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "특징 피크를 실질적으로 함유하지 않는" 것은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴에 있어서, 21.71° 또는 21.56°에서의 피크 강도가 10.40±0.2°에서의 가장 강한 피크 강도의 10% 미만, 바람직하게 3% 미만인 것을 의미한다. 또한, 결정형 Ⅱ는 5.19°, 10.40°, 11.62°, 16.19° 및 20.14°에서 5개의 주요 피크를 포함하나, 결정형 A는 이 범위에 있어서 5.17°, 10.36°, 11.62°, 19.95° 및 21.71°에서 상이한 5개의 주요 피크를 포함한다. 결정형 A는 19 내지 25° 범위에서 매우 강한 피크를 포함하나, 결정형 Ⅱ는 19 내지 25°의 범위에 있어서 20.14°에서의 주요 피크만을 포함한다. 특히, 결정형 Ⅱ는 결정형 A의 XRPD 패턴에서는 존재하지 않는 21.13°에서의 피크를 포함한다. 그러나, 결정형 B는 5 내지 7° 범위에 있어서 5.32°, 5.92° 및 6.44°에서의 3개의 피크를 포함하나, 결정형 Ⅱ는 5 내지 7° 범위에 있어서 5.19° 및 5.93°에서의 2개의 피크만을 포함한다. 결정형 B는 10 내지 14° 범위에 있어서 10.66°, 12.10°, 12.90° 및 13.10°에서의 4개의 피크를 포함하나, 결정형 Ⅱ는 10 내지 14° 범위에 있어서 10.40°, 11.62°, 12.61° 및 13.19°에서의 4개의 상이한 피크를 포함한다. 또한, 결정형 A에 속하는 23.06°에서의 피크 및 결정형 B에 속하는 19.45°에서의 피크가 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴에 존재하지 않으며, 이는 결정형 Ⅱ가 결정형 A 및/또는 결정형 B를 포함하지 않는 독립적인 결정형이며, 결정형 A 또는 결정형 B와 상이하다는 것을 나타낸다. 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 및 결정형 B와 비교하여 XRPD 피크의 위치 및 상대 강도의 차이에 기초하여, 본 발명이 임의의 이론에 제한되는 것은 아니지만, 피크 차이가 입자 크기와 같은 샘플 조건 대신에 구조적 차이로부터 기인하는 것으로 믿어지며, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ가 신규한 결정형임을 확인해준다.
일 실시형태에서, 본 발명은 2개의 주요 흡열 피크, 58.8±2℃의 피크 개시 온도 및 73.8±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크 및 123.9±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 9에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 DSC 특징은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A(도 2) 및 결정형 B(도 4)와 비교하여 상이하다. 결정형 A는 약 61.94℃ 및 78.30℃에서의 2개의 피크, 및 약 126.26℃에서의 피크를 포함하며, 결정형 B는 약 60.08℃ 및 74.79℃에서의 2개의 피크, 및 약 125.18℃에서의 피크를 포함한다. 그러나, 결정형 Ⅱ는 약 73.79℃에서의 피크 및 약 125.10℃에서의 피크만을 포함한다. 결정형 Ⅱ에 있어서 73.79℃ 피크의 개시 온도는 58.76℃이다. 그러나, 결정형 Ⅱ의 DSC 써모그램 패턴은 61.94℃ 또는 60.08℃에서의 피크를 나타내지 않으며, 이는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ에 결정형 A에 있어서의 61.94℃ 피크 및 결정형 B에 있어서의 60.08℃ 피크가 없음을 나타낸다. 약 73.8℃에서의 피크의 상이한 온도 및 약 60.08℃ 내지 61.94℃에서의 피크의 소실 특징은 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ가 트레프로스티닐 일수화물의 결정형 A 및 결정형 B와 비교하여 독특한 결정형을 포함하며, 결정형 A 또는 결정형 B와 상이한 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ는 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A 및 결정형 B의 슬러리 표본, 또는 WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 의해 제조된 결정질 트레프로스티닐 일수화물의 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체에 비하여, 그 결정 특성으로 인해 훨씬 더 우수한 여과성을 갖는다. 우수한 여과성을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 이점은 다음과 같다: (1) 여액에 용해된 원치 않는 불순물이 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 여과 및 헹굼 중에 쉽게 제거될 수 있다, (2) 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정에 대한 여과 시간이 짧기 때문에 잔류 용매로부터 야기되는 불순물을 피할 수 있다, (3) 여과된 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정이 쉽게 건조될 수 있다. 상기 이점에 기초하여, 트레프로스티닐의 에스테르화 불순물이 쉽게 제거될 수 있으며, 트레프로스티닐 다이머의 형성이 방지될 수 있다.
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 제조
본 발명에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정의 제조 중에 인산의 첨가에 의해 조절되는 pH 값의 감소 속도는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 또는 결정형 Ⅱ를 수득할 수 있는지 여부를 결정하는 핵심이다. pH 값의 감소 속도가 분당 약 0.6 초과가 되도록 조절되는 경우, 결정형 Ⅱ가 우선적으로 침전된다. 그러나, pH 값의 감소 속도가 분당 약 0.2 미만으로 조절되는 경우, 결정형 Ⅰ이 우선적으로 침전된다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 pH 값의 감소 속도가 분당 약 0.2 내지 약 0.6으로 조절되는 경우 수득될 수 있다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물을 제조하기 위한 다른 작업 조건은 결정형 Ⅰ 또는 결정형 Ⅱ를 제조하기 위한 것과 유사하므로 생략한다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 제조 방법은 실시예 7에 나타내어지며, 수득된 XRPD 패턴은 도 11에 나타내어진다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 특정 데이터는 표 3에 나타내어진다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 혼합물은 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ에 대한 5.26±0.2°, 13.20±0.2° 및 16.25±0.2°에서의 공동 특징 피크, 및 결정형 Ⅰ에 속하는 10.65±0.2° 및 12.20±0.2 °, 및 결정형 Ⅱ에 속하는 10.36±0.2°, 11.61±0.2°, 및 12.60±0.2°에서의 분리된 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일 실시형태에서, 5.26±0.2°, 13.20±0.2° 및 16.25±0.2°에서의 피크는, 5.43±0.2°, 13.20±0.2°, 및 16.34±0.2°에서의 결정형 Ⅰ에 대한 인접하는 피크 및 5.19±0.2°, 13.20±0.2°, 및 16.19±0.2°에서의 결정형 Ⅱ에 대한 피크의 중첩으로 인한 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ에 대한 공동 특징 피크이다. 그러나, 10 내지 14° 범위에 있어서, 10.65° 및 12.20°에서의 분리된 특징 피크의 출현은 결정형 Ⅰ에 관련되고, 10.36°, 11.61° 및 12.60°에서의 분리된 특징 피크의 출현은 결정형 Ⅱ에 관련된다. 이 결과에 따르면, 표본이 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물인 것으로 믿어진다. 21.71°또는 21.56°에서의 가장 강한 특징 피크의 소실은, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물이 트레프로스티닐 일수화물 형태 A 결정 또는 형태 B 결정을 실질적으로 함유하지 않음을 나타낸다. 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 잔류 용매를 제외하고, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 또는 적어도 99.9%의 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 적어도 약 10%의 결정형 Ⅰ 또는 결정형 Ⅱ를 포함한다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 약 10% 내지 90%의 결정형 Ⅰ 및 약 90% 내지 10%의 결정형 Ⅱ, 또는 약 20% 내지 80%의 결정형 Ⅰ 및 약 80% 내지 20%의 결정형 Ⅱ를 포함하나, 본 개시가 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
일 실시형태에서, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물은 US 9822057 및 US 10167247에 개시된 트레프로스티닐 일수화물 결정형 A 및 결정형 B의 슬러리 표본, 또는 WO 2009/137066 및 J. Org. Chem. 69, 1890-1902 (2004)에 의해 제조된 결정질 트레프로스티닐 일수화물의 진득진득한 고체 또는 끈적끈적한 액체에 비하여, 그 결정 특성으로 인해 훨씬 더 우수한 여과성을 갖는다. 우수한 여과성을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 이점은 다음과 같다: (1) 여액에 용해된 원치 않는 불순물이 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 여과 및 헹굼 중에 쉽게 제거될 수 있다, (2) 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물에 대한 여과 시간이 짧기 때문에 잔류 용매로부터 야기되는 불순물을 피할 수 있다, (3) 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 여과된 혼합물이 쉽게 건조될 수 있다. 상기 이점에 기초하여, 트레프로스티닐의 에스테르화 불순물이 쉽게 제거될 수 있으며, 트레프로스티닐 다이머의 형성이 방지될 수 있다.
실시예
X선 분말 회절(XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정 발산 슬릿(fixed divergence slits) 및 1D LYNXEYE 검출기를 구비한 Bruker D2 PHASER 회절계(diffractometer)에서 수집되었다. 샘플(약 100 mg)을 샘플 홀더 상에 평평하게 놓았다. 준비된 샘플을 10 mA 및 30 kV의 전력에서 CuKα 방사선을 이용하여 0.02도의 스텝 사이즈 및 1초의 스텝 시간으로 4° 내지 40°의 2θ 범위에 걸쳐 분석하였다. CuKβ 방사선은 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
시차 주사 열량 측정(DSC) 분석: DSC 써모그램 패턴은 TA DISCOVERY DSC25 기기에서 수집되었다. 샘플을 크림핑 밀폐 알루미늄 뚜껑을 구비한 팬에 칭량하였다. 준비된 샘플을 질소 흐름(약 50 ml/min) 하, 10℃/min의 스캔 속도로 25℃ 내지 200℃에서 분석하였다. 용융 온도 및 융해열(heat of fusion)은 측정 전에 인듐(In)에 의해 보정되었다.
열중량 분석(TGA): TGA 써모그램 패턴은 TA Q500 기기에서 수집되었다. 샘플을 백금 팬에 칭량하였다. 준비된 샘플을 질소 하, 10℃/min의 스캔 속도로 주위 온도 내지 500℃에서 분석하였다. 온도 및 중량 보정은 측정 전에 수행되었다.
초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC) 분석: UPLC 스펙트럼은 Waters ACQUITY UPLC 기기에서 수집되었다. 조건은 하기와 같이 나타내어진다: 샘플을 50/50 (v/v) 아세토니트릴/H2O에 의해 1 mg/ml로 희석한다. 컬럼은 Waters BEH C18, 1.7 μm, 2.1*150 mm이다. 이동상은 0에서 10분까지 60/40 (v/v) 버퍼/아세토니트릴, 10분에서 20분까지 60/40에서 5/95 (v/v) (curve 6)로 버퍼/아세토니트릴의 구배 변화, 25분에서 30분까지 5/95에서 0/100 (v/v) (curve 6)로 버퍼/아세토니트릴의 구배 변화, 30분에서 35분까지 0/100 (v/v) 버퍼/아세토니트릴이다. 버퍼 용액은 트리플루오로아세트산에 의해 조절된 pH 3.0 수용액이다. 유속은 0.42 ml/min로 설정된다. 컬럼 온도는 45℃로 설정되고, 샘플 온도는 25℃로 설정된다. 주입은 1.5 ㎕이다. 실행 시간(Run time)은 35분이다. UV 검출기는 210 nm로 설정된다.
실시예 1
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴(1.00 g, 2.7 mmol)을 10 ml 2-프로판올에 용해시킨 후, 4 ml 수산화칼륨 용액(16% w/v)을 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고, 염산 용액으로 켄치하고, 농축하여 2-프로판올을 제거하고, 추출을 위하여 30 ml 에틸 아세테이트를 갖는 30 ml 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 수득된 트레프로스피닐은 탄산수소나트륨 용액(pH 값 약 8.3)에 추출되어, 20℃에서 균질한 용액을 형성하였다. 그 후, 9N 인산 수용액을 천천히 첨가함으로써 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화하여 분당 약 0.15의 감소 속도로 pH 값을 약 3으로 조절한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 180 ml 물로 헹군 후, 2시간 동안 20℃에서 고진공 하(약 0.01 Torr) 건조하여, 1.01 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정을 수득하였다(수율: 91.9%). XRPD 및 DSC 결과는 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 2
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴(1.00 g, 2.7 mmol을 10 ml 2-프로판올에 용해시키고, 4 ml 수산화칼륨 용액(16% w/v)을 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고, 염산 용액으로 켄치하고, 농축하여 2-프로판올을 제거하고, 추출을 위하여 25 ml 에틸 아세테이트를 갖는 25 ml 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 수득된 트레프로스피닐은 탄산수소나트륨 용액(pH 값 약 8.3)에 추출되어, 30℃에서 균질한 용액을 형성하였다. 그 후, 7N 인산 수용액을 천천히 첨가하는 것에 의해 분당 약 0.17의 감소 속도로 pH 값을 약 2.5로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 30℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 200 ml 물로 헹군 후, 2시간 동안 30℃에서 고진공 하(약 0.01 Torr) 건조하여, 1.03 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정(수율: 93.7%)을 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 3
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정의 제조
2,2'-아잔디일디에탄올 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세테이트(1.00 g, 2.0 mmol)를 20 ml 포화 탄산수소나트륨 수용액(pH 값 약 8.3)에 용해시켜, 25℃에서 균질한 용액을 형성하였다. 그 후, 9N 인산 수용액을 천천히 첨가하는 것에 의해 분당 약 0.16의 감소 속도로 pH 값을 약 2로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 180 ml 물로 헹군 후, 3시간 동안 25℃에서 고진공 하(약 0.1 Torr) 건조하여, 0.80 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅰ 결정을 수득하였다(수율: 97.2%). XRPD 및 DSC 결과는 도 5 및 도 6에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 4
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴(1.00 g, 2.7 mmol을 10 ml 2-프로판올에 용해시킨 후, 4 ml 수산화칼륨 용액(16% w/v)을 첨가하고 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고, 염산 용액으로 켄치하고, 농축하여 2-프로판올을 제거하고, 추출을 위하여 30 ml 에틸 아세테이트를 갖는 30 ml 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 수득된 트레프로스티닐은 수산화칼륨 수용액(pH 값 약 14)에 추출되어, 20℃에서 균질한 용액을 형성하였다. 그 후, 9N 인산 수용액을 빠르게 첨가하는 것에 의해 분당 약 1.2의 감소 속도로 pH 값을 약 2로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 200 ml 물로 헹구고, 2시간 동안 20℃에서 고진공 하(약 0.01 Torr) 건조하여, 1.03 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정을 수득하였다(수율: 93.7%). XRPD 및 DSC 결과는 도 8 및 도 9에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 5
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 제조
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-6-일)옥시)아세토니트릴(1.00 g, 2.7 mmol을 10 ml 2-프로판올에 용해시킨 후, 4 ml 수산화칼륨 용액(16% w/v)을 첨가하고, 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각하고, 염산 용액으로 켄치하고, 농축하여 2-프로판올을 제거하고, 추출을 위하여 20 ml 에틸 아세테이트를 갖는 20 ml 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 이어서, 수득된 트레프로스티닐이 수산화나트륨 수용액(pH 값 약 12)에 추출되어, 10℃에서 균질한 용액을 형성하였다. 그 후, 10N 인산 수용액을 빠르게 첨가하는 것에 의해 분당 약 1.9의 감소 속도로 pH 값을 약 2.5로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 10℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 250 ml 물로 헹군 후, 2시간 동안 25℃에서 고진공 하(약 0.01 Torr) 건조하여, 1.02 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정을 수득하였다(수율: 92.8%). XRPD 및 DSC 결과는 도 8 및 도 9에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 6
트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정의 제조
나트륨 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세테이트(1.00 g, 2.4 mmol)를 20 ml 수산화나트륨 수용액(pH 값 약 14)에 용해시켜, 10℃에서 균질한 트레프로스티닐 수용액을 형성하였다. 그 후, 10N 인산 수용액을 빠르게 첨가하는 것에 의해 분당 약 2.4의 감소 속도로 pH 값을 약 2로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 10℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 180 ml 물로 헹군 후, 3시간 동안 20℃에서 고진공 하(약 0.1 Torr) 건조하여, 0.97 g 트레프로스티닐 일수화물 형태 Ⅱ 결정을 수득하였다(수율: 97.9%). XRPD 및 DSC 결과는 도 8 및 도 9에 나타내어진 것과 동일하다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.
실시예 7
트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ의 혼합물의 제조
나트륨 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세테이트(1.00 g, 2.4 mmol)를 20 ml 탄산수소나트륨 용액(pH 값 약 8.3)에 용해시켜, 20℃에서 균질한 트레프로스티닐 수용액을 형성하였다. 그 후, 9N 인산 수용액을 첨가하는 것에 의해 분당 약 0.32의 감소 속도로 pH 값을 약 2로 조절하여 염기성 트레프로스티닐 수용액을 산성화한 후, 결정의 대부분이 침전될 때까지 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 그 후, 수득된 침전 결정을 여과하고, 200 ml 물로 헹군 후, 2시간 동안 20℃에서 고진공 하(약 0.1 Torr) 건조하여, 0.99 g 트레프로스티닐 일수화물 결정을 수득하였으며(수율: 90.1%), 이는 약 60%의 결정형 Ⅰ 및 40%의 결정형 Ⅱ를 포함하고, 결정질 트레프로스티닐의 임의의 다른 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. XRPD 결과는 도 11에 나타내어진다. 생성물의 UPLC 분석은 순도가 100.0%임을 나타낸다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 및 트레프로스티닐 다이머는 검출이 불가능하며, 다른 불순물이 발견되지 않는다.

Claims (21)

  1. 하기 2θ 반사각: 5.43±0.2° 및 10.87±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ(crystalline Treprostinil monohydrate Form Ⅰ).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 12.30±0.2°, 16.34±0.2° 및 20.39±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 5에 나타내어지는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  4. 제1항에 있어서,
    65.9±2℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 79.2±2℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 하나의 흡열 피크(endothermic peak), 및 123.2±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 다른 하나의 흡열 피크인 2개의 주요 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 더 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 실질적으로 도 6에 나타내어지는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  6. 제1항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피) 분석에 의해 측정된 적어도 99.8%의 순도를 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  7. 제6항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC 분석에 의해 측정된 적어도 99.9%의 순도를 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ.
  8. 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계;
    수용액이 2 내지 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가하는 단계 - 여기에서, pH 값의 감소 속도는 분당 0.2 미만임 -; 및
    침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    제1항의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계; 및
    선택적으로 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ을 건조하는 단계를 더 포함하는
    제조 방법.
  10. 하기 2θ 반사각: 5.19±0.2° 및 10.40±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ(crystalline Treprostinil monohydrate Form Ⅱ).
  11. 제10항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 11.62±0.2°, 16.19±0.2° 및 20.14±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 실질적으로 도 8에 나타내어지는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  13. 제10항에 있어서,
    58.8±2℃의 피크 개시 온도 및 73.8±2℃의 최대 피크를 갖는 하나의 흡열 피크, 및 123.9±2℃의 피크 개시 온도 및 125.1±2℃의 최대 피크를 갖는 다른 하나의 흡열 피크인 2개의 주요 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 DSC 써모그램 패턴은 실질적으로 도 9에 나타내어지는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  15. 제10항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC 분석에 의해 측정된 적어도 99.8%의 순도를 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  16. 제15항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC 분석에 의해 측정된 적어도 99.9%의 순도를 갖는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ.
  17. 염기성 트레프로스티닐 수용액을 제공하는 단계;
    수용액이 2 내지 6의 pH 값을 갖는 산성이 될 때까지, 염기성 트레프로스티닐 수용액에 인산을 첨가하는 단계 - 여기에서, pH 값의 감소 속도는 분당 0.6을 초과함 -; 및
    침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    제10항의 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    침전을 여과하고, 및/또는 침전을 헹구기 위하여 물을 첨가하여, 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
    선택적으로 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ를 건조하는 단계를 더 포함하는
    제조 방법.
  19. 5.26±0.2°, 13.20±0.2° 및 16.25±0.2°에서 공동 특징 피크(jointly characteristic peaks), 및 결정형 Ⅰ에 속하는 10.65±0.2° 및 12.20±0.2°에서, 및 결정형 Ⅱ에 속하는 10.36±0.2°, 11.61±0.2° 및 12.60±0.2°에서 분리된 특징 피크(separated characteristic peaks)를 포함하는 XRPD 패턴을 가지며,
    적어도 10 중량%의 결정형 Ⅰ 또는 결정형 Ⅱ를 포함하는
    트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅰ 및 트레프로스티닐 일수화물 결정형 Ⅱ의 혼합물.
  20. 제19항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC 분석에 의해 측정된 적어도 99.8%의 순도를 갖는
    혼합물.
  21. 제20항에 있어서,
    잔류 용매를 제외하고, UPLC 분석에 의해 측정된 적어도 99.9%의 순도를 갖는
    혼합물.
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